CZ196898A3

CZ196898A3 - Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ196898A3
Application number: CZ981968A
Authority: CZ
Inventors: Elmar Bosies; Angelika Esswein; Frank Grams; Hans-Willi Krell; Ernesto Menta
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1995-12-23
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-09-16
Also published as: ATE226575T1; CN1209123A; RU2177475C2; KR19990076734A; AU722513B2; JP2000505069A; DE19548624A1; PL327466A1; HUP9901065A2; ES2184903T3; HUP9901065A3; PT869947E; MX9805063A; WO1997023465A1; KR100440035B1; NO982901D0; CN1318406C; AU1303697A; NO311572B1; DE69624500D1

Description

Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

V normálních tkáních existuje rovnováha mezi syntézou a degradací. Extracellulární matrice se degraduje proteázami, které patří k alespoň třem skupinám matricových metalloproteáz. Jsou to kolagenázy, želatinázy a stromelysiny. Normálně jsou zde specifické inhibitory pro tyto katabolické enzymy, jako jsou a₂ roakroglobuliny a MMP (= tkáňový inhibitor metaloproteáz (MMP)), takže nedochází k nadměrné degradaci extracellulárních matric. Příbuzná skupina proteáz jsou adamalysiny. Prominentním členem adamalysinú je TÁCE (TNF-a-konvertující enzym).

Bylo popsáno alespoň 11 různých a přitom vysoce homologních MMP druhů, včetně intersticiální fibroblastové kolagenázy (MMP-1, HFC), neurofilní kolagenázy (MMP-8, HNC), dvou želatináz, stromelysinů (jako je HSL-1) a HPUMP (nejnovější přehled viz. Birkedal-Hansen, H., Moore, W.G.I, Bodden, M.K., Windsdor, L.J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo,

A, Engler, J.A, Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197 250. Tyto proteinázy sdílejí řadu strukturních a funkčních rysů, ale liší se poněkud ve své substrátové specifitš. Pouze HNC a HFC jsou způsobilé štěpit typ I, II a III původních kolagenů s trojitou spirálou v jednoduché vazbě, za vzniku fragmentů 3/4 a 1/4 původní délky řetězce. Toto snižuje bod tání kolagenu a činí je přístupné dalšímu napadnutí jinými matricovými degradačními enzymy.

Nicméně nekontrolovaná nadměrná degradace této matrice je charakteristickým rysem mnoha patologických stavů, jako je například klinický obraz revmatické artritidy, osteoartritidy, násobné sklerózy, při tvoření rakovinových metastáz, korneální ulcerace, zánětlivých nemocí a záchvatů a nemocí kostí • · a zubů.

Dá se předpokládat, že patogenéze těchto klinických stavů mohou být příznivě ovlivněny podáním inhibitorů matricové metalloproteázy. V literatuře je známa řada sloučenin (viz například přehledný článek autorů Nigel RA Beeley a kol. Curr. Opin. ther. Patents 4 (1), 7 (1994)) nebo y

jsou popsány v patentové literatuře, přičemž se jedná zejména o peptidy se zbytkem kyseliny hydroxamové, thiolovou nebo fosfinovou skupinou jako skupinou vázající zinek (viz například WO-A-9209563, Glycomed, EP-A-497 192, Hoffmann-La Roche, ^:WO-A-90057119, British Biotechnology, EP-A-489 577, Celltech, EP-A-320 118, Beecham, US-A-4 595 700, Searle).

Některé z těchto sloučenin mají vysokou účinnost jako inhibitory matricových metalloproteáz, mají však velmi nízkou orální dostupnost.

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů kyseliny barbiturové obecného vzorce I

ve kterých

X, Y a Z znamenají nezávisle kyslík, síru nebo NH,

X • · ·· · ·· * · · · · • · · ·· ·· · ···· ·

D ··· · · · · · · “ J * ···· ·· · ·· ··

R-^ znamená skupinu obecného vzorce W-V

W znamená vazbu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně jednou nebo několikrát substituována,

V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat několik heteroatomů, nebo

W-V znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být přerušena heteroatomy, přičemž je jeden nebo několik atomů uhlíku substituováno,

R₂ a R₂ znamenají atom vodíku nebo jeden nebo dva znamenají nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,

R₄ a R5 znamenají nezávisle navzájem A-D, kde A znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, které jsou jednou nebo několikrát substituované,

D znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušený heteroatomy a kde monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, nebo

R₄ a R₅ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány znamená kruh, který může být přerušen dalším atomem dusíku, kde uvedený kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému kruhu a kde uvedený kruh může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky • · vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitril, nebo skupinou obecného vzorce E-G, kde E znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, který je případně substituován, G znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušen heteroatomy a monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů léčiv a rovněž použití těchto sloučenin k přípravě farmaceutických prostředků.

Monocyklický kruh uvedený v případě Rj, R₄ a R_s je nasycený nebo nenasycený kruhový systém s 3 až 8, výhodně 5 až 7 atomy uhlíku, které mohou být přerušeny jednou nebo několikrát heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, zejména, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl nebo

1,2,4-triazolyl. Nižší alkyl, alkoxy a halogen přicházejí v úvahu jako substituenty.

Bicyklické kruhy uvedené shora jako R₁₍ R₄ a R₅ mohou být kondenzované bicyklické kruhy nebo bicyklické kruhy typu monocyklus₁-L-monocyklus2, kde L znamená vazebnou C-_L-C₄alkylovou skupinu, C₂-C₄ alkenylovou skupinu, atom kyslíku nebo -C(0)- skupinu.

Bicyklický kruh je výhodně zbytek jako je naftyl, tetrahydronaftyl,dekalinyl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, indolyl, • · • · · · • · • · • ·· · ···· • ·· · · · e · · · • · · · · benzimidazolyl, indazolyl, oxindolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, purinyl, bifenyl nebo (4-fenoxy)fenyl, zejména naftyl, bifenyl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, indolyl nebo benzimidazolyl.

Zbytky uvedené shora jako R₄, R₄ a R₅ mohou být případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, thio, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, karboxyl, karboxamido, alkoxykarbonyl, amino nebo aminokarbonyl, případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nitrii, oxo, thiokarboxamido, alkoxythiokarbonyl, alkmerkaptokarbonyl, fosfono, alkylfosfono, dialkylfosfono, alkylsulfonylamido, arylamino, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl nebo acyl.

V tomto případě jsou výhodné halogen, hydroxy, oxo, thio, alkoxy, alkylthio, amino, aminokarbonyl, karboxyl a acylové skupiny.

Nižší alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.butyl.

Nižší acyl ve zbytcích R₂ a Rg shora znamená -C(0)-C^-Cg-alkyl nebo -C(O)H, výhodně acetylovou skupinu.

Alkylový zbytek v R₁₍ R₄ a R₅ může být případně přerušen jednou nebo několikrát heteroatomy (0, S, NH).

Alkyl ve zbytcích R₄ a R₅ označuje buď samotné nebo kombinaci se skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje alkoxy, alkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, • ·

alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, arylaminothiokarbonyl, které mohou být s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem,' nasycené nebo nenasycené s 1 až 11, výhodně 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, pentyl, oktyl, allyl, propargyl, 2,4-pentadienyl, isopropyl, sek.butyl, 3-methylbutyl, 2-hydroxyhexyl, zejména methyl, propyl, isopropyl, pentyl, oktyl, allyl, 3-methylbutyl,

2- hydroxyhexyl a propargyl.

Aryl, a také v kombinaci se skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, arylaminokarbonyl, aryloxykarbonyl, arylaminothiokarbonyl znamená fenylový nebo naftylový zbytek, který je případně substituován zejména halogenem, nižším alkylem nebo alkoxylem.

Alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku ve význam R^ znamená přímý nebo rozvětvený zbytek, jako je methyl, ethyl propyl, butyl, pentyl, oktyl, decyl, undecyl, isobutyl,

3- methylbutyl nebo 7-methyloktyl. Hydroxylové a aminové zbytky přicházejí v úvahu jako substituenty. Alkylové řetězce mohou být přerušeny jednou nebo několikrát kyslíkem, dusíkem nebo sírou. Výhodný atom pro přerušení je kyslík (etherová vazba) nebo skupina -C(O)NH- (amidová vazba). Nejvýhodnějším přerušením je zbytek (CH₂CH₂O)_n- (CH₂)_mH, kde n=2 nebo 3 a m=l nebo 2.

W ve významu R^ znamená výhodně methyl, ethyl, butyl nebo hexyl; V znamená zejména fenyl, pyridyl, imidazolyl, které mohou být případně substituovány skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, hydroxy, alkoxamid, sulfonamid nebo halogen. Nejvýhodnější zbytek R-j_ ^C6-^C12 alkyl nebo zbytek -(CH₂)_n_CgH₄~(CH₂) _mH, kde man jsou rovné nebo menší než 8, skupina (CH₂) je případně přerušena kyslíkem, sírou nebo NH a jeden nebo dva atomy uhlíku • ·

fenylového kruhu jsou substituovány N-heteroatomy. Alkylové, arylové heteroarylové skupiny jsou případně subsituovány menšími polárními substituenty.

Nej výhodněji zbytek R.^ znamená n-oktyl, n-decyl, bifenyl nebo oktylový nebo decylový zbytek se dvěma nebo třemi atomy kyslíku, jako je 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl,

2-(2-ethoxyethoxy)ethyl nebo bifenylový zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku. Můstkový monocyklický zbytek je případně ortho substituovaný a temrinální monocyklus bifenylu nebo bifenylového typu je případně ortho nebo para substituován menším polárním substituentem, jako je NH₂,

-N0₂, -SO₂NH₂, -SO₂CH₃, acetyl, hydroxy, methoxy, ethoxy nebo nitrilová skupina. Para substituce terminálního monocyklu je výhodněj ší.

Halogen znamená chlor, brom, jod, výhodně chlor.

Heteroarylový zbytek ve významu R₄ a R₅ znamená výhodně pyridinový, pyrazinový, piperazinový, imidazolový, thiazolový, thiofenový nebo indolový kruh, výhodně pyridinový, imidazolový a thiofenový kruh.

Acylový zbytek ve ve významu zbytků R₄ a R₅ je zbytek s 1 až 10, výhodně 6 až 10 atomy uhlíku, jako je hexanoylový nebo oktanoylový zbytek. Alkylová skupina může být přerušena jednou nebo několikrát heteroatomy nebo skupinou heteroatomů, jako je S, O, NH, S0₂, amido nebo karbonyl. Tyto zbytky mohou být substituovány aminoskupinami, alkylovými skupinami, arylovými skupinami, arylalkylovými skupinami, alkylaminovými skupinami, dialkylaminovými skupinami, alkoxyskupinami a aromatickými sloučeninami. Potom se jedná o zbytky aminokyselin, výhodně fenylalaninové a triptofanové zbytky.

Jestliže R₄ a R₅ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány kruh, pak se jedná o 5 až 7-členné kruhy, výhodně • · « · • · šestičlenný kruh. Výhodný je piperidinový, piperazinový, tetrahydrochinolinový, tetrahydroisochinolinový, bicyklo(9.4.0)pentadecylový a 1,2,3,4-tetrahydrobenzo(g)isochinolinový kruh.

Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.

Nezávisle každý z výhodných významů X, Y, Z znamená kyslík, pro R₂ a Rg znamená vodík. Výhodná kombinace X, Y a Z znamená kyslík a R₂ a Rg oba znamenají vodík.

Je rovněž výhodné, když R₄ a Rg neznamenají oba vodík.

Pojem několik znamená ve spojení s heteroatomy v monocyklických nebo bicyklických kruzích jeden, dva, nebo tři, výhodněji jeden nebo dva, přičemž nejvýhodnější heteroatom je dusík.

Pojem několik znamená ve spojení se substituenty nebo substitucí výhodně jeden až pět, výhodněji jeden, dva nebo tři, nejvýhodněji jeden nebo dva.

Pojem heteroatom znamená ve spojení s alkylovými nebo acylovými skupinami výhodně kyslík nebo NH, výhodněji kyslík.

Substituce monocyklických nebo bicyklických kruhů ve významu R-p R₄ a Rg znamená halogen, nitro, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, halogenmethyl, dihalogenmethyl, trihalogenmethyl, fosfono, alkylfosfono, dialkylfosfono, SO₂NH₂, SO₂NH(alkyl), SO₂N(alkyl)₂, SO₂(alkyl), acetyl, formyl, nitril, COOH, COOalkyl,

-OC(O)alkyl, -NHC(O)Oalkyl, OC(O)O-aryl, -NHC(S)NH₂, -NHC(S)NHalkyl, -NHC(O)-aryl.

• · · · • ·

Výhodná kruhová struktura tvořená společně s dusíkem, ^r4 ^{a r}5 ^znamená piperazin nebo piperidin, přičemž oba jsou výhodně substituovány ve 4-poloze. V případě piperidinů je 4 poloha případně substituována hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino nebo alkoxy. 4 poloha piperidinů může také tvořit dvojnou vazbu se substituentem ve 4 poloze.

Výhodnou substitucí 4 polohy piperidinů nebo piperazinu jsou 6-členné aromatické monocyklické kruhy, které jsou výhodněji substituovány v para poloze malými polárními substituenty, jako je hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší dialkylamino, nitro, nitrilo, SO2NH2, SO₂NH nižší alkyl, S0₂ nižší alkyl. 6-členný aromatický monocyklický kruh je výhodně vázán ke 4 poloze vazbou nebo nižším alkylem.

V případě, že R₄ znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkylaryl, potom R₅ znamená výhodně acylový derivát, výhodně substituovaný monocyklickým nebo nižším alkylarylem nebo -CHR₅q-CHR₅₁-NR₅₂“^R53/ kde R_5Q a R₅₁ znamenají každý nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, R₅₂ znamená vodík nebo nižší alkyl, R₅₃ znamená 6-členný aromatický monocyklický kruh, který je případně jednou nebo několikrát substituovaný a vázaný k dusíku, výhodně valenční vazbou nebo nižším alkylem.

Nejvýhodnější kombinace ve významu sloučeniny obecného vzorce I jsou X = Y = Z = kyslík R2 = R3 = vodík a

R₁ = n-oktyl, n-decyl, bifenyl nebo oktyl nebo decyl se dvěma až třemi heteroatomy kyslíku, jako je 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl, 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl nebo bifenylový zbytek s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, kde můstkový monocyklický zbytek je případně ortho substituovaný a terminální monocykl bifenylu nebo bifenylového typu je případně ortho nebo para substituován menším polárním • · substituentem, jako je NH₂, -N0₂, -SO₂NH₂, -SO₂CHg, acetyl, hydroxy, methoxy, ethoxy nebo nitril a

R₄ a Rg tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány piperazin nebo piperidin, přičemž oba jsou substituovány ve 4 poloze fenylovým, pyridylovým nebo pyrazidylovým kruhem, který je výhodně para substituován malým polárním substituentem; v případě piperidinu může být 4 poloha dále substituována hydroxy, nižší alkoxy, nitrilem nebo aminem, který může být mono- nebo disubstituován nižším alkylem.

Sloučeniny obecného vzorce I se připraví známými způsoby, výhodně

a) sloučenina obecného vzorce II

X (Π) kde X, Y, Z, R-j_, R₂ a R^ mají význam uvedený shora a T znamená odcházející skupinu, jako je halogen nebo skupina OSO₂Rg, halogen označuje chlor, brom nebo jod a Rg znamená arylový nebo methylový zbytek, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III

HN

(III) • · • · · · • · · · • · • · kde R₄ a R^ mají význam uvedený shora a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo

b) sloučenina obecného vzorce IV

(IV) kde Rj, R₄ a R^ mají význam uvedený shora, Y a Z nezávisle znamenají kyslík, síru nebo NH a R_? = methyl, ethyl nebo fenyl, reaguje se sloučeninou obecného vzorce V r;

(V) kde R₂, R-j a X maj i význam uvedený shora a a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo v případě, že R₄ a/nebo R₅ znamená acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, nebo arylaminothiokarbonyl

c) sloučenina obecného vzorce VI • · • · · ·

Y (VI)

X kde X, Y, Z, R_lř R₂ a R₃ mají význam uvedený shora, reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII nebo VIII

R_g-d-Hal (VII) RgN=C=A (Vffl) kde Rg znamená případně substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, D = C(0), 0-C(0), S0₂ nebo vazbu, Hal = chlor, brom nebo jod a A znamená kyslík nebo síru a získaná sloučenina se případně převede na farmakologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou v literatuře známé. Například 2,4,6-pyrimidintriony brómované v 5-poloze mohou být připraveny reakcí příslušného dialkylesteru brommalonové kyseliny s močovinou (například Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 107 (2), 139 (1981)). Odpovídající brómované nebo chlorované sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány reakcí 2,4,6-pyrimidin-trionů substituovaných R-j^ v 5-poloze bromem (analogicky k J. pr. Chemie 13 6, 329 (1993) nebo J. Chem.

Soc. 1931, 1870) nebo sulfurylchloridem (J. Chem. Soc. 1938, 1622). Stejným způsobem mohou být připraveny 2-imino-4,6pyrimidindiony obecného vzorce II halogenované v 5-poloze jak je popsáno v Collect. Czech. Comm. 48 (1), 299 (1933). Reakce 2-thia-4,6-pyrimidin-dionů substituovaných R^ v 5-poloze bromem v ledové kyselině octové (analogicky k Am. Chem. J.

34, 186) vede ke sloučeninám obecného vzorce II příslušně brómovaných v 5-poloze.

Aminy obecného vzorce III jsou komerčně dostupné nebo jsou známé v literatuře.

Sloučeniny obecného vzorce IV reagují podle známých metod s močovinami (viz například J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) nebo Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959) nebo Pharmacie 38 (1), 65 (1983)), thiomočovinami (viz. například Indián J. Chem. 24 (10), 1094 (1985) nebo J. Het. Chem. 18 (3), 635 (1981)) nebo guanidiny (viz. například Colect.

Czech. Chem. Comm. 45 (12), 3583 (1980)) obecného vzorce V.

Reakce se obvykle provádějí v alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo butanol v přítomnosti vhodného alkoholátu sodného při teplotě mezi 40 °C a 100 °C a v případě guanidinů také při teplotě do 200 °C (pod tlakem). V případě thiomočovin se postup často provádí v přítomnosti acetylchloridu (jako rozpouštědlo).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z literatury známé nebo se mohou připravit podle postupů známých z literatury. Mohou být syntetizovány například hydrolýzou slabou kyselinou odpovídajících bislaktimetherů (viz. J. Chem. Soc. Chem.

Comm. 5, 400 (1990)). Jiné methody přpravy jsou popsány ve Farmaco Ed. Sci. 31 (7), 478 (1976) nebo Aust. J. Chem. 23 (6), 1229 (1970).

Močoviny, thiomočoviny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být snadno připraveny reakcí příslušného esteru acetamidomalonové kyseliny podle postupu b) a následným hydrolytickým štěpením acetylové skupiny (viz. Can. J. Chem. 42 (3), 605 (1964)).

φ φ φ φ

Chloridy karboxylové kyseliny obecného vzorce VII jsou známé nebo mohou být připraveny obecně známými metodami z odpovídajících karboxylových kyselin. Reakce se obvykle provádí s thionylchloridem nebo bromidem fosforitým nebo bromidem fosforečným v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 °C až 50 °C, výhodně při teplotě mezi 20 °C a 40 °C.

Estery kyseliny chloromravenči obecného vzorce VII jsou v literatuře známé nebo mohou být připraveny obecně známými postupy z odpovídajících alkoholů reakcí s fosgenem nebo difosgenem. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen při teplotě mezi -20 °C a 20 °C. V případě fosgenu se reakce provádí v přítomnosti báze, obvykle terciárního aminu, jako je triethylamin nebo pyridin.

Chloridy kyseliny sulfonové obecného vzorce VII jsou známé nebo se mohou připravit analogicky k popsaným metodám z odpovídajících sulfonových kyselin reakcí s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo také bez rozpouštědla při teplotě 20 °C až 180 °C, výhodně při teplotě 50 °C až 100 °C.

Isokyanáty obecného vzorce VIII jsou známé nebo se mohou připravit metodami popsanými v literatuře, například příslušné alkylhalogenidy obecného vzorce Rg-hal mohou reagovat s kyanátem draselným analogicky jak je popsáno v Synthesis 1978, 760. Další metody spočívají v reakci amidu kyseliny obecného vzorce Rg-CONH₂ s oxalylchloridem, termálním štěpení azidu kyseliny obecného vzorce Rg-CONg nebo reakcí aminu obecného vzorce R_g-NH₂ s fosgenem (analogicky jak je popsáno v Ann. Chem. 562, 110) .

* · • · • ·

Isotiokyanáty obecného vzorce VIII jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými postupy. Amin obecného vzorce Rg-NH₂ se nechá výhodně reagovat se sulfidem uhličitým při alkalických podmínkách, analogicky jak je popsáno v Chem. Ber. 74, 1375.

Reakce halogenidů karboxylových kyselin, halogenidů sulfonových kyselin nebo esterů kyseliny chlormravenčí obecného vzorce VII s aminy obecného vzorce VI se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo pyridin s přídavkem pomocné báze, jako je triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin při teplotě mezi -10° C a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik chirálních center a mohou být přítomné v racemické nebo opticky aktivní formě. Racemáty mohou být separovány podle známých metod v enantiomery. Výhodně vznikají diastereomerní soli, které mohou být separovány krystalizací, z racemických směsí reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako je například D- nebo L-vinná kyselina, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyseliny kafrosulfonová nebo s opticky aktivním aminem, jako je například D- nebo L-ce-f enyl ethy lamin, efedrin, chinidin nebo cinchonidin.

Alkalické soli, soli alkalických zemin, jako vápenaté

Z nebo hořečnaté soli, amonné soli, acetáty nebo hydrochloridy se zejména používají jako farmaceuticky přijatelné soli, které se získají obvyklým způsobem nebo titrací sloučenin s anorganickou nebo organickou bází nebo anoraganickou kyselinou, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, vodný amoniak, C-^-C^-alkylaminy, jako je například triethylamin nebo s kyselinou chlorovodíkovou. Soli jsou obvykle čištěny přesrážením ze směsi vody a acetonu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu se mohou podávat enterálně, parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Připadají v úvahu všechny obvyklé formy podání, například tablety, kapsle, povlečené tablety, sirupy, roztoky, suspenze atd. Voda, která obsahuje aditiva jako stabilizátory, solubilizéry a pufry, které jsou obvykle v injekčních roztocích se výhodně používá jako injekční medium.

Tato aditiva jsou například vinanové a citrátové pufry, ethanol, komplexní činidla (jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako je kapalný polyethylenoxid) regulující viskositu. Kapalné nosičové substance pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou výhodně dávkovány do ampulí. Pevné nosičové substance jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, talek, vysoce dispersní kyselina křemičitá, výše molekulární mastné kyseliny (jako je kyselina stearová), želatiny, agaragar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné oleje, pevné vysokomolekulární polymery (jako jsou polyethylenglykoly) . Vhodné prostředky pro orální aplikaci mohou také obsahovat aromáty a sladidla.

Dávka závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podání, druh, věk a/nebo individuální zdravotní stav. Dávky, které se podávají denně jsou okolo 10 až 1000 mg/člověka, výhodně 100 až 500 mg/člověka a mohou být podány jednotlivě nebo rozděleny do několika dávek.

Prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou takové, které jsou přeměněny in vivo na farmakologicky aktivní sloučeniny. Nejvýhodnějším prekurzorem léčiv jsou estery karboxylových kyselin.

Ve smyslu předkládaného vynálezu jsou vedle sloučenin, • * * · ·· · · · · · · · ·

které jsou uvedeny v příkladech a sloučenin, které mohou být odvozeny kombinací všech možností substituentů uvedených v nárocích, výhodné následující deriváty kyseliny barbiturové:

1. 5-(N-benzyl-N-oktyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

2. 5-(N-benzyl-N-fenethyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

3. 5-(N-benzyl-N-[2-(4-pyridyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

4. 5-(N-benzyl-N-[2-(3-pyridyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-(N-benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl] -5-fenylbarbiturová kyselina

6. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-thiofenyl)ethyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

7. 5- [N-(3-methylbutyl)-N-(3-fenylpropyl) ] - 5-fenylbarbiturová kyselina

8. 5-(N-benzyl-N-[3-(4-pyridyl)propyl] ) -5-fenylbarbiturová kyselina

9. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-imidazolyl)ethyl] ) -5-fenylbarbiturová kyselina

10. 5-(N-benzyl-N-[2-(1-imidazolyl)ethyl] )-5-fenylbarbiturová kyselina

11. 5-(N-butyl-N-fenylalaninyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

12. 5-(N-butyl-N-tryptofanyl)-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-(N-benzyl-N-cyklohexyl)-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-[N-benzyl-N-(2-pyridyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina

15. 5-[N-butyl-N-(4-piperidinyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina

16. 5-[N-benzyl-N-(2 -imidazolyl)]-5 -fenylbarbiturová kyselina

17. 5-(N-oktyl-N-fenyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

9 ·»»·

9 • 9 · 1 · · 9*9· • · 9 ·· · · · 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 * ·

18. 5-[N-(2-naftyl)-N-propyl]-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-[N-(4-tetrahydrochinolinyl)-N-propyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

20. 5-[N-benzyl-N-(2-thiofenyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina

21. 5-[N-(3-methylbutyl)-N-[3-(4-pyridyl)propyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina

22. 5-(N-(7-methyloktyl)-N-[3-(2-pyridyl)propyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-(N-(2-hydroxyhexyl)-N-[3-(3-pyridyl)propyl])-5-fenylbarbiturová kyselina

24. 5-(N-benzyl-N-hexanoyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

25. 5-(N-benzyl-N-oktanoyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

26. 5-(N-benzyl-N-oktansulfonyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

27. 5-[N-butyl-N-(2-naftylsulfonyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

28. 5-(N-hexyloxykarbonyl-N-propyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

29. 5-(N-4-methoxy-fenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-fenylbarbiturová kyselina . 5-[N-4-butoxy-fenylsulfonyl)-N-hexyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

31. 5-[N-benzyl-N-(2-fenethyl)]-5-(4-pyridyl)barbiturová kyselina

32. 5-[N-benzyl-N-(2-fenethyl)]-5-(2-pyridyl)barbiturová kyselina

33. 5-(N,N-dipentyl)-5-(4-piperidinyl)barbiturová kyselina

34. 5-(N,N-dioktyl)-5-(2-thiofenyl)barbiturová kyselina

35. 5-(N-benzyl-N-[2-(2-pyridyl)ethyl] -5-(3-imidazolyl) barbiturová kyselina

36. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-pyridyl)barbiturová kyselina

37. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(3-pyridyl)barbiturová kyselina

38. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-pyridyl)barbiturová ·· ·· ·· • · · · · • · ·» kyselina

39. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-piperidnyl)barbiturová kyselina

40. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-thiofenyl)barbiturová kyselina

41. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-imidazolyl)barbiturová kyselina

42. 5-benzyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

43. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-fenethyl)barbiturová kyselina

44. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(1-naftyl)barbiturová kyselina

45. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-naftyl)barbiturová kyselina

46. 5-(2-chinolinyl)-5- [1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

47. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(1-isochinolinyl) barbiturová kyselina

48. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(2-tetrahydrochinolinyl) barbiturová kyselina

49. 5-(2-indolyl)-5- [1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

50. 5-(2-benzimidazolyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

51. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-oktylbarbiturová kyselina

52. 5-decyl-5-(1-[4- (2-hydroxyethyl)piperazinyl])barbiturová kyselina

53. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] )-5-undecylbarbiturová kyselina

54. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(7-methyloktyl) barbiturová kyselina

55. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(8-hydroxyoktyl)barbiturová kyselina

56. 5-(8-aminooktyl)-5-(1- [4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])- 20 • · · » · · · · · ·

Μ · · · · · · · ···· · ·«« ··· · · * ·· ···· »4 k ·· · · barbiturová kyselina . 5-(1- [4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(2-fenethyl)barbiturová kyselina

58. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-fenylbutyl)barbiturová kyselina . 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(6-fenylhexyl)barbiturová kyselina

60. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(6-(4-methylfenyl)hexyl]barbiturová kyselina

61. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(2-pyridylmethyl) barbiturová kyselina

62. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(4-imidazolylmethyl)barbiturová kyselina

63. 5-(1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl])-5-(1-imidazolylmethyl)barbiturová kyselina

64. 5-fenyl-5-(1-(4-propyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

65. 5-fenyl-5-(1-tetrahydrochynolin)barbiturová kyselina

66. 5-fenyl-5-(l-tetrahydroisochynolin)barbiturová kyselina

67. 5-fenyl-5-[2-(1,2,3,4-tetrahydrobenzo(g)iso-chinolin]barbiturová kyselina . 5- [2-(2-aza-bicyklo[9.4.0]pentadecyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina . 5 - [2-(2,11-diaza-12-oxo-bicyklo[9.4.0]pentadecyl)]-5-fenylbarbiturová kyselina

70. 5- (1- [4-(1-oxo-propyl)piperidinyl)-5-fenylbarbiturová kyselina

71. 5-[1-(3-oxo-4-propyl)]piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

72. 5-fenyl-5-[1-(4-propyl)]piperazinyl]barbiturová kyselina

73. 5-[1-(3,5-dihydroxy-4-propyl)]piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

74. 5-(4-chlorofenyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

75. 5-(4-chlorobenzyl)-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina • · e · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · ··· * · · ··· ·· ···· ·· · · · ··

76. 5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-(4-metoxybenzyl) barbiturová kyselina

77. 3-methyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

78. 1-isopropyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

79. 3-acetyl-5-[1-(4-hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

80. 5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2-thiobarbiturová kyselina

81. 2-imino-5-[1-(4methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

82. 5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2,4,6-triiminobarbiturová kyselina

83. 4,6-diimino-5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

84. 5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]-5-fenyl-2,4,6-trithiobarbiturová kyselina

85. 5-(6-aminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

86. 5-(6-formy1aminohexyl)-5-[N-(hydroxyethyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

87. 5-(6-acetylaminohexyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

88. 5-[7-(ethoxykarbonyl)heptyl]-5[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

89. 5-(8-hydroxyoktyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

90. 5-(7-carboxyheptyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

91. 5-[7-(aminokarbonyl)heptyl]-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

92. 5-[3-((aminokarbonylmethyl)aminokarbonyl)propyl]-5[N-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]barbiturová kyselina

93. 5-[6-(methylamino)hexyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

94. 5-[4-(n-propyloxy)butyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

95. 5-[2-(2-(2-methoxyethoxy)etoxy)ethyl]-5-[N-(4nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

96. 5-[2-(2-(ethoxy)etoxy)ethyl]-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

97. 5-decyl-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

98. 5-okzxl-5-[N-(4-(hydroxysulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

99. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminosulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

100. 5-oktyl-5-(N-(4-kyanofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

101. 5-oktyl-5-[N-(4-karboxyfenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

102. 5-oktyl-5-[N-(4-butoxykarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

103. 5-oktyl-5-[N-(4-(amidino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

104. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminothiokarbonyl)fenyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

105. 5-oktyl-5-[N-(4-(methylsulfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

106. 5-oktyl-5-[N-(4-(aminokarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

107. 5-oktyl-5-[N-(4-(methylkarbonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

108. 5-oktyl-5-[N-(4-(dimethylfosfonyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

109. 5-oktyl-5-[N-(4-(amino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

110. 5-oktyl-5-[N-(4-(acetylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

111. 5-oktyl-5-[N-(4-(trifluoroacetylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

112. 5-oktyí-5-[N-(4-(methylsulfonylamino)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

113. 5-oktyl-5-[N-(5-(5-nitropyrid-2-yl)piperazinyl]barbiturová kyselina

114. 5-oktyl-5-[N-(N-oxypyrid-4-yl)piperazinyl]barbiturová kyselina

115. 5-oktyl-5-[N-(4-(5-triazolyl)fenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

116. 5-oktyl-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina .

117. 5-[4-(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina

118. 5-(4-[4-nitrofenyl)piperazinyl])-5-oktylbarbiturová kyselina

119. N-benzyl-3-(4-nitrofenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)akrylamid

120. 5-[4-(fenyl)fenyl]-5-[(N-benzoyl-N-benzyl)amino]barbiturová kyselina

121. N-benzyl-2-(3-bromfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)acetamid

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazinyl])-5-fenylbarbiturová kyselina

5-Brom-5-fenylbarbiturová kyselina (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107, 139 až 145 (1981)) (7 mmol) a N-(2-hydroxyethyl)-piperazin (8 mmol) se suspendují ve 40 ml absolutního ethanolu. Po 3 hodinách pod zpětným chladičem se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát/methanol 3:1). Bezbarvé krystaly se získají rekrystalizací z isopropanolu. Výtěžek 56 %. Teplota tání 238 až 240 °C (rozklad).

Příklad 2

5-(1-[-4-(4-Methylfenyl)methyl]piperazinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

5-Brom-5-fenylbarbiturová kyselina (7 mmol) a N-(methyl-p-tolyl)piperazin (8 mmol) se suspendují ve 40 ml absolutního ethanolu. Po 2 hodinách pod zpětným chladičem se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozetře s diethyletherem, odsaje se, znovu se promyje 20 ml diethyletheru a suší se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (aceton). Získají se bezbarvé krystaly. Výtěžek 72 %. Teplota tání 247 až 248 °C.

Příklad 3

5- (1-[4-(4-(4-Methylfenyl))butyl]piperazinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

4-(p-Tolyl)butylbromid

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v literatuře Synth. Commun. 22 (20) 2945-8 (1992) . Výtěžek 91 % ve formě bezbarvého oleje.

Diethylester fenyl-(4-(p-tolyl)butyl)malonové kyseliny

Diethylester fenylmalonové kyseliny (8,8 mmol) rozpuštěný v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a hydridu sodného (9,7 mmol). Potom se přidá během 15 minut

4-p-tolylbutylbromid (8,8 mmol) rozpuštěný v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá po dobu 3 dnů pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu a extrahuje se 2

- 25 x 50 ml vody. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se odpařením. Potom se čistí chromatografií na silikagelu (heptan/ethylacetát 9:1).

Výtěžek 55 % bezbarvého oleje.

5-(1-[4-4-(4-Methylfenyl)methyl]piperazinyl] -5-fenylbarbiturová kyselina

Močovina (4,6 mmol) a diethylester fenyl-(4-(p-tolyl)butyl)malonové kyseliny (3,1 mmol) se přidají k roztoku ethylátu sodného (6,2 mmol) v absolutním ethanolu. Směs se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem a potom se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do 15 ml vody. Potom se pH směsi upraví pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové na 1 až 2 a extrahuje se 2 x 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje odpařením. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (heptan/ethylacetát 3:1) . Výtěžek 46 % bezbarvých krystalů, teplota tání 163 až 165 °C.

Příklad 4

5-(1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidinyl])-5-fenylbarbiturová kyselina

14,6 g (50 mmol) diethylesteru fenylmalonové kyseliny a následně 10 g (166 mmol) močoviny se pomalu přidá za míchání k 1,3 g sodíku ve 40 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin za slabého varu. Během tohoto postupu se tvoří sraženina. Sraženina se ochladí na 10 až 15 °C, potom se pomalu smíchá s 12,9 g (100 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu, 13,8 g (100 mmol) uhličitanu draselného a 2,87 ml (112,3 mmol) bromu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 10 až 15 °C, potom se zahřívá k varu a vaří se po dobu 1 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vlije do do 240 ml IN kyseliny dusičné, roztok se promyje jedenkrát toluenem a neutralizuje • · v · · · · ·· » ···· · •· ···· «· · se nasyceným roztokem octanu sodného. Vysrážená mastná hmota se převede do horkého ethanolu. Horký roztok se zpracuje aktivním uhlím a smíchá se s teplou vodou dokud se nezačne zakalovat. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují. Výtěžek 7,3 g = 44 %. Teplota tání 222 až 223 °C.

Příklad 5

5-Fenyl-5-(1-piperidinyl)barbiturová kyselina

5-Fenyl-5-(1-piperidinyl)barbiturová kyselina se ve výtěžku 92 %, teploty tání 244 až 246 °C připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití piperidinu místo

4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.

Příklad 6

5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

5-[1-(4-Hydroxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 39 %, teploty tání 241 až 242 °C (z ethanolu) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití

4- hydroxypiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.

Příklad 7

5- [1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

5-[1-(4,4-Dimethyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 69 %, teploty tání 230 až 240 °C (ze směsi ethanolu a vody) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití 4,4-dimethylpiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.

Příklad 8

5-[1-(4-Methyl)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

5-[1-(4-Methyl)piperidinyl] -5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 87 %, teploty tání 208 až 209 °C (ze směsi methanolu a vody) získá analogicky jako v příkladu 4 za použití 4-methylpiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.

Příklad 9

5-[1-(4-Methoxy)piperidinyl]-5-fenylbarbiturová kyselina

5-[1-(4-Methoxy)piperidinyl] -5-fenylbarbiturová kyselina se ve výtěžku 67 %, teploty tání 184 až 185 °C (ze směsi ethanolu a vody) připraví analogicky jako v příkladu 4 za použití 4-methoxypiperidinu místo 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu.

Příklad 10

5-Ethyl-5-[1-(4-methyl)piperidinyl]barbiturová kyselina

14,1 g (75 mmol) diethylesteru kyseliny ethylmalonové a následně 15 g (264 mmol) močoviny se pomalu a za míchání přidá k 1,95 g sodíku v 60 ml ethanolu. Po varu po dobu 2 hodin se vytvoří sraženina. Směs se ochladí na teplotu 10 až 15 °C a potom se pomalu smíchá s 15 g (15 mmol)

4-methylpiperidinu, 21 g (150 mmol) uhličitanu draselného a 4,3 ml (168 mmol) bromu. Směs se míchá 2 hodiny při této teplotě, pomalu se ohřeje k varu a při této teplotě se zahřívá 1 hodinu pod refluxem. Po ochlazení se vlije do 360 ml kyseliny dusičné, roztok se promyje jednou toluenem a smíchá se s přebytkem nasyceného roztoku octanu sodného. Vysrážená sraženina se rekrystaluje z ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Výtěžek: 4,4 g = 23 %, teplota tání 194 až

195 °C.

Příklad 11

5-Ethyl-5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

5-Ethyl-5-[1-(4-methoxy)piperidinyl]barbiturová kyselina se ve výtěžku 15 %, teploty tání 201 až 202 °C (z ethanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití 4-methoxypiperidinu místo 4-methylpiperidinu.

Příklad 12

5-Ethyl-5-(1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina

5-Ethyl-5-(1-(4-hydroxy)piperidinyl]barbiturová kyselina se ve výtěžku 5 %, teploty tání 110 až 112 °C (z ethanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití 4-hydroxypiperidinu místo 4-methoxypiperidinu.

Příklad 13

5-Ethyl-5-[1-(4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbiturová kyselina

5-Ethyl-5-[1-(4-(2-hydroxyethyl)piperidinyl)]barbiturová kyselina se ve výtěžku 17 %, teploty tání 238 až 240 °C (z methanolu) získá analogickým způsobem jako v příkladu 10 za použití 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu místo 4-methylpiperidinu.

Příklad 14

5- (4-Methoxyfenyl) -5- [N- (2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava ethyl 4-methoxyfenylacetátu

Roztok 4-methoxyfenyloctové kyseliny (2 g) a para-toluensulfonové kyseliny (230 mg) ve 30 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se seberou, promyji se vodou a suší se nad síranem sodným a získá se, po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku, 2,14 g produktu.

b) příprava ethyl 4-methoxyfenylmalonátu

Směs ethyl 4-methoxyfenylacetátu (27,8 g) a sodíku (3,68 g) v 90 ml diethylkarbonátu se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny, potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou a neutralizuje se kyselinou octovou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje etherem. Organické extrakty se spojí a promyji se dvakrát 1 N hydroxidem sodným a jednou vodou, potom se organická fáze suší nad síranem sodným a koncentruje se do sucha. Získá se 34,2 produktu.

c) příprava 5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny

K roztoku 660 mg sodíku v 50 ml ethanolu se přidá 3,86 g ethyl 4-methoxyfenylmalonátu a 1,28 g močoviny. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtrací a znovu se rozpustí v 15 ml vody. Roztok se okyselí na pH 1 až 2 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná látka se filtruje a promyje se na filtru vodou. Po sušení ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu několika hodin se získá 2,28 g produktu.

d) příprava 5-brom-5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-(4-(methoxyfenyl)barbiturové kyseliny (222 mg) ve 3 ml vody, ochlazené na 0 až 5 °C v ledové lázni se přidá po kapkách 136 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové a 56 μΐ bromu. Po 1 hodině při teplotě 10 °C se pevná látka oddělí a sebere se filtrací a promyje se na filtru vodou. Pevná látka se suší několik hodin ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se

283 mg produktu.

e) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Roztok 5-brom-5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny (11,5 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (15,755 g) v 260 ml methanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se pevná látka oddělí filtrací, znovu se rozpustí ve 100 ml methanolu a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Pevná látka se opět filtruje a suší se při teplotě 80 °C ve vakuu a získá se 9 g produktu obsahujícího 8 až 9 % methanolu. Pevná látka se rozpustí ve 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové a potom se roztok alkalizuje 3,42 g hydrogenuhličitanu sodného a ochladí se na 4 hodiny na teplotu 0 až 5 °C. Produkt se získá filtrací, suší se ve vakuu po dobu několika hodin při teplotě 80 °C a získá se 8,55 g čistého produktu, teploty tání 247 až 248 °C.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,36 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,44 ppm (q, 2H), 3,74 ppm (s, 3H), 4,33 ppm (t, IH), 6,95 ppm (d, 2H) , 7,3 ppm (d, 2H) , 11,54 ppm (šs, 2H) .

Příklad 15

5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava 3-(4-methoxyfenyl)propionylchloridu

K suspenzi 3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny (10 g) ve 150 ml toluenu se přidá 8 ml thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v toluenu a koncentruje se do sucha. Tento stupeň se opakuje dvakrát a získá se 11 g produktu jako žlutý olej.

b) příprava 5-[3-(4-methoxyfenyl)propionyl]barbiturové kyseliny • · · · • ·

K suspenzi barbiturové kyseliny (6,4 g) v 48 ml pyridinu se přidá po kapkách 11 g 3-(4-methoxyfenyl)propionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se vlije na led a okyselí se na pH = 1 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Pevná sraženina se filtruje a znovu se suspenduje v methanolu. Suspenze se míchá 15 minut a potom se pevná látka odfiltruje a získá se 12,2 g produktu, teploty tání 248 až 250 °C.

c) příprava 5-[3 -(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny

K suspenzi 10 g 5-[3-(4-methoxyfenyl)propionyl]barbiturové kyseliny ve 100 ml kyseliny octové se přidá po částech 4,5 g kyanborohydridu sodného a směs se zahřívá na 60 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Po 30 minutách se pevná látka odfiltruje, suší se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 8,74 produktu teploty tání 195 až 197 °C

d) příprava 5-brom-5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny

Směs 5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny (2,5 g), N-bromsukcinimidu (2 g) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) ve 110 ml chloridu uhličitého se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se pevná látka, která se oddělí filtruje. Pevná látka se znovu rozpustí v ethylacetátu a filtruje se přes silikagel, aby se odstranil zbytek sukcinimidu. Organická fáze se koncentruje do sucha a zbytek se rekrystalizuje ze směsi diethylether chlorid uhličitý. Světle žlutá pevná látka se oddělí a filtruje se a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá

2,8 g produktu, teploty tání 113 až 114 °C.

e) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Směs 5-brom-5-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]barbiturové kyseliny (710 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (281 mg) v 25 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.

• · • · · · ·· · · · · · • · · ··· ···· • · · · · ·· · ···· ·

-JQ · · · ··· «·· — O 2, ~ ·· ···· ·· · ·· ··

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná fáze se alkalizuje na pH 6 až 7 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se koncentruje do sucha a zbytek se krystaluje z ethylacetátu a získá se 30 mg produktu.

^H-NMR v d6-DMSO: 1,32 ppm (m, 2H) , 1,86 ppm (m, 2H) , 2,33 ppm (m, 6H), 2,45 ppm (m, 2H), 2,53 ppm (m, 4H), 3,43 ppm (q, 2H) , 3,7 ppm (s, 3H) , 4,35 ppm (t, ÍH) , 6,8 ppm (d, 2H) , 7,04 ppm (d, 2H) , 11,53 ppm (šs, 2H) .

Příklad 16

5-Fenyl-5-[4-(2-hydroxyethyliden)piperidinyl]barbiturová kyselina

a) příprava 4-(ethoxykarbonylmethyliden)piperidinů Ke suspenzi hydridu sodného (2,6 g) v 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 0 °C a udržované pod atmosférou dusíku se přidá po kapkách 13 ml triethylfosfonacetátu, rozpuštěném v 10 ml tetrahydrofuranu. Teplota se potom upraví na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá k roztoku získanému přidáním hydridu sodného k roztoku monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (10 g) v THF, s následným odfiltrováním vznikajícího NaCI. Ke konci přidávání se teplota změní na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a chloroformem, potom se alkalizuje na pH 9 až 10 přidáním 20% hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Vodná fáze se osolí a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a po odpaření se získá 7,1 g produktu jako žlutý olej.

b) příprava 4-(hydroxyethyliden)piperidinů

• ·

Roztok 15 ml DIBAL (1,5 M roztok v toluenu) ve 20 ml toluenu se přidá po kapkách k 0,976 g 4-(ethoxykarbony1methyliden)piperidinu rozpuštěném v několika mililitrech toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a po kapkách se přidá k methanolu dokud se vyvíjí plyn. Směs se koncentruje na malý objem a přidá se diethylether. Bílá pevná látka se odfiltruje. Organická fáze se koncentruje do sucha, znovu se rozpustí v diethyletheru a opět se filtruje. Čirý roztok se koncentruje do sucha a získá se 500 mg produktu.

c) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Směs 5-brom-5-fenylbarbiturové kyseliny (2,45 g),

4- (hydroxyethyliden)piperidinu (1,053 g) a triethylaminu (1,15 ml) v 50 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (40 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a petroletheru 8:2) a získá se 450 mg produktu.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,13 ppm (Μ, 4H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,89 ppm (d, 2H), 4,46 ppm (šs, ÍH), 5,24 ppm (t, ÍH), 7,42 ppm (m, 5H), 11,6 ppm (šs, 2H).

Jako vedlejší produkt se rovněž získá 50 mg 5-fenyl5- [4-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl]barbiturové kyseliny.

¹H-NMR v d6-DMSO: 1,96 ppm (m, 2H), 2,09 ppm (t, 2H), 2,64 ppm (t, 2H), 3,00 ppm (m, 2H), 3,47 ppm (q, 2H), 4,43 ppm (t, ÍH), 5,3 ppm (m, ÍH), 7,4 ppm (ε, 5H), 11,63 ppm (šs, 2H).

Příklad 17

5-Fenyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-2-thiobarbiturová kyselina

a) příprava diethyl 2-brom-2-fenylmalonátu

K roztoku diethyl 2-fenylmalonátu (15 ml) v 200 ml tetrahydrofuranu udržovaném při teplotě 0 °C se pod atmosférou dusíku přidá 3,475 g hydridu sodného a směs se udržuje 30 minut za míchání na teplotě 0 °C a potom se teplota směsi upraví na teplotu místnosti. Po opětovném ochlazení se k reakční směsi přidá 14,3 g N-bromsukcinimidu. Po 15 minutách se pevná látka odfiltruje a filtrát se koncentruje do sucha a získá se zbytek, který se znovu rozpustí v chloroformu a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 15,66 g produktu.

b) příprava diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]malonátu

Roztok diethyl 2-brom-2-fenylmalonátu (16,8 g) ve 150 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 90 až 100 °C a potom se přidá N-(2-hydroxyethyl)piperazin (27,9 g) a reakční směs se zahřívá další 4 hodiny. Směs se vlije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se alkalizuje 1 N hydroxidem sodným na pH = 8 až 9 a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se seberou a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek krystaluje ze směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 1:1 a získá se 6,5 g produktu teploty tání 63 až 64 °C.

c) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K roztoku sodíku (27 mg) ve 3 ml ethanolu se přidá 218 mg diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] malonátu a 288 mg thiomočoviny a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 13 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 140 μΐ kyseliny octové a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1.

Pevná látka se oddělí a filtruje a filtrát se koncentruje do sucha a čistí se chromatografií na silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát ke směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1) a po krystalizaci z ethylacetátu se získá 30 mg produktu teploty tání >250 °C.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,4 ppm (m, 6H) , 2,59 ppm (m, 4H), 3,46 ppm (q, 2H), 4,4 ppm (t, IH), 7,4 ppm (m, 5H), 12,5 ppm (šs, 2H).

Příklad 18

5-Fenyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-2-azobarbiturová kyselina

K roztoku sodíku (70 mg) v 5 ml ethanolu se přidá 218 mg diethyl 2-fenyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]malonátu (příklad 4 - stupeň b) a 172 mg hydrochloridu guanidinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se přidá dalších 57 mg hydrochloridu guanidinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 6 hodin. Teplota směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se neutralizuje kyselinou octovou a vzniklá pevná látka se odfiltruje.

Filtrát se koncentruje do sucha a znovu se rozpustí v ethanolu a po přidání ethylacetátu se pevná látka oddělí. Po 1 hodině při teplotě -4 °C se bílá pevná látka odfiltruje a rekrystaluje se z methanolu (2 ml) a získá se, po vysušení ve vakuu při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin, 78 mg produktu teploty tání >250 °C.

^H-NMR v d6-DMSO: 2,33 ppm (m, 6H) , 2,54 ppm (m, 4H) , 3,41 ppm (t, 2H), 4,33 ppm (šs, IH), 7,00 ppm (šs, IH), 7,33 ppm (m, 5H), 7,5 ppm (šs, IH), 11,4 ppm (šs, IH).

Příklad 19

5-Benzyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava 5-benzylidenbarbiturové kyseliny • · • · · · • · · · · · · · · · · • · · ti · · * · · • · · · · ·· · ···· ·

Suspenze 5 g barbiturové kyseliny v 50 ml vody se zahřívá do kompletního rozpuštění a potom se přidá 4,3 ml benzaldehydu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom se pevná látka odfiltruje, promyje se několikrát vodou a suší se ve vakuu při teplotě 100 °C a získá se 8,17 g produktu teploty tání >258 °C.

b) příprava 5-benzylbarbiturové kyseliny

K suspenzi 5-benzylidenbarbiturové kyseliny (4 g) v 200 ml methanolu se přidá po částech 1,4 g borohydridu sodného. Po 10 minutách od konce přidávání se přidá 100 ml vody a směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Rozpouštědlo se odpaří a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Po krystalizací se získá produkt teploty tání 207 až 209 °C.

c) příprava 5-brom-5-benzylbarbiturové kyseliny

K suspenzi 5-benzylbarbiturové kyseliny (1,7 g) v 15 ml vody, ochlazené na 0 až 5 °C se přidá 1 ml 48% kyseliny bromovodíkové a potom se přidá do reakční směsi po kapkách 0,437 ml bromu. Po 1 hodině míchání při teplotě pod 10 °C se vzniklá pevná látka oddělí filtrací a promyje se vodou. Získá se 2,17 g produktu teploty tání 164 až 166 °C.

d) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Roztok 5-brom-5-benzylbarbiturové kyseliny (2,15 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 50 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidají se 4 ml triethylaminu.

Rozpouštědlo se odpaří a bílý zbytek se znovu rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1. Filtrací se získají oranžové krystaly. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 0,62 g produktu, teploty tání 243 až 246 °C.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,43 ppm (t, 2H), 2,58 ppm (m, 4H), 3,03 ppm (m, 4H), 3,34 ppm (s, 2H), 3,49 ppm (q, 2H), 4,5 ppm (t, • · • · » ·

1H), 7,13 ppm (m, 5H), 8,8 ppm (šs, 2H) .

Příklad 20

5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-hydroxyfenyl)barbiturová kyselina

a) příprava 5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-(4-methoxyfenyl)barbiturové kyseliny (222 mg) v 5 ml methylenchloridu udržované při teplotě -5/-10 °C a pod atmosférou dusíku se přidá při po kapkách roztok bromidu boritého (473 μΐ) ve 2 ml methylenchloridu. Míchání pokračuje další 2 hodiny při teplotě -5 °C, potom se teplota upraví na teplotu místnosti a míchání pokračuje dalších 20 hodin.

Reakční směs se opět ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni a alkalizuje se na pH 9 až 10 tak, že se po kapkách přidá 5% hydroxid sodný. Vodná fáze se oddělí, filtruje se přes celitovou zátku, ochladí se v ledové lázni a okyselí se na pH = 1 s 37% kyselinou chlorovodíkovou. Bílá pevná látka se po 1 hodině oddělí filtrací a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 215 mg produktu.

b) příprava 5-[4-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny

K roztoku 5-(4-hydroxyfenyl)barbiturové kyseliny (1,9 g) a terč.butyl dimethylsilylchloridu (4,68 g) v 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 4,4 g imidazolu a směs se zahřívá na 55 °C po dobu 5 hodin. Teplota se potom upraví na teplotu místnosti a reakční směs se vlije do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným. Koncentrací roztoku se oddělí bílá pevná látka, která se udržuje při teplotě 0 °C a potom se filtruje a získá se 2,185 g produktu.

c) příprava 5-brom-5- [ (4-terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]• · • · ·· *· 99·· • · · 9 · ··«· • · · · ···· • · · ·· Φ ···· « • · · · · · · * · · « · · β ·· » · barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-[4-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturová kyseliny (330 mg) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) v 10 ml chloridu uhličitého se přidá 210 mg N-bromsukcinimidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: směs petroletheru a ethylacetátu v pomněru 8:2) a získá se 260 mg produktu.

d) příprava 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny

Roztok 5-brom-5-[(4-terc.butyldimethylsiyloxy)fenyl]barbiturová kyseliny a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (98 mg) v 5 ml ethanolu se zahřívá po dobu 1 hodiny a potom se upraví teplota na teplotu místnosti a přidá se 0,3 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (25 g, eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po krystalizaci z ethylacetátu se získá 170 mg produktu, teploty tání 220 až 221 °C.

e) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Směs 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[(4terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (148 mg), tetrabutylamoniumfluoridu (1,1 M v THF, 0,6 ml) a kyseliny octové (290 μΐ) v 10 ml tetrahydrofuranu se udržuje při teplotě 0 °C a potom se míchá 2 hodiny a 30 minut, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (12 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po krystalizaci z ethylacetátu a rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu se získá 40 mg produktu, teploty tání >25 °C.

•^H-NMR v d6-DMSO: 2,3 7 ppm (m, 6H) , 2,55 ppm (m, ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, IH), 6,76 ppm (d, 2H),

2H), 9,72 ppm (s, IH), 11,47 ppm (ŠS, 2H).

4H), 3,45 7,17 ppm (d,

• · · · · · • · ···· ·ň ·

Přiklad 21

5- [N- (2-hydroxyethyl) piperazinyl] -5- (3-hydroxyfenyl) barbiturová kyselina

a) příprava ethyl 3-hydroxyfenylacetátu

Suspenze 3-hydroxyfenyloctové kyseliny (5,4 g) a para-toluensulfonové kyseliny (650 mg) v 80 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá 6,08 g produktu jako žlutý olej.

b) příprava ethyl 3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenylacetátu

K roztoku ethyl 3-hydroxyfenylacetátu (6 g) a terč .butyldimethylsilylchloridu (6 g) v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 5,66 g imidazolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha a získá se 10 g produktu jako žlutý olej .

c) příprava diethyl 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenylmalonátu

K roztoku ethyl 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenylacetátu (10 g) v 25 ml diethylkarbonátu se přidá po částech 0,86 g sodíku a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vlije do vody (90 ml) . Potom se upraví pH směsi na 6 pomocí kyseliny octové a směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se 10 g oranžového oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: směs petroletheru a ethylacetátu • · • · · · ·· · · -» · ···· • · · · · · « · · · · · λ η ··· ··· ·· ” *± U ~ ·· ···· ·· · ·· ·· v poměru 95:5) a získá se 2,45 g produktu.

d) příprava 5-[3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl] barbiturové kyseliny

K roztoku diethyl 3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenylmalonátu (1,5 g) v 15 ml ethanolu se přidá 0,445 g ethoxidu sodného a 0,295 g močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí ve vodě, pH se upraví na 1 až 2 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové a vysražená pevná látka se odfiltruje. Filtrát se koncentruje eliminací ethanolu a potom se roztok alkalizuje a extrahuje vinylacetátem. Organická fáze se koncentruje do sucha a získá se 250 mg zbytku, který se spojí s dříve získanou pevnou látkou (350 mg). Takto získaný zbytek obsahuje směs produktu s desilylovánými deriváty.

Tento zbytek (550 mg) se rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se postupně 790 mg tetrabutyldimethylsilylchloridu a 745 mg imidazolu. Směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 5 hodin. Přidá se dalších 75 mg imidazolu a 79 mg tetrabutyldimethylsilylchloridu a zahřívání pokračuje po další hodinu. Reakční směs se vlije do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji vodou a suší se nad síranem sodným. Roztok se koncentruje a filtrací se získá 710 mg produktu.

e) příprava 5-[3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl]-5brombarbiturové kyseliny

Směs 5-[3-(terč.butyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (680 mg), N-bromsukcinimidu (432 mg) a dibenzoylperoxidu (katalytické množství) v 10 ml chloridu uhličitého se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v • · • · · · · poměru 7:3) a získá se 550 mg produktu, teploty tání 170 až

172 °C.

f) příprava 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny

Roztok 5-[3-(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl] -5brombarbiturové kyseliny (444 mg) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (420 mg) v 10 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (13 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a získá se 70 mg produktu.

g) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K roztoku 5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-[3(tetrabutyldimethylsilyloxy)fenyl]barbiturové kyseliny (170 mg) v 12 ml tetrahydrofuranu, udržovaném při teplotě 0 °C pod dusíkem se přidá 333 μΐ kyseliny octové a 0,69 ml tetrabutylamoniumfluoridu. Směs se míchá 3 hodiny a potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (15 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1) a po krystalizaci z methanolu se získá 35 mg produktu, teploty tání 219 až 221 °C.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,37 ppm (m, 6H) , 2,59 ppm (m, 4H) , 3,45 ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, ÍH), 6,74 ppm (m, 2H), 6,92 ppm (t, ÍH) , 7,18 ppm (t, ÍH) , 9,62 ppm (s, ÍH) , 11,54 ppm (šs, 2H) .

Příklad 22

5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-5-(4-methylfenyl) barbiturová kyselina

a) příprava 5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny

K roztoku sodíku (184 mg) ve 12 ml ethanolu se přidá

0,95 ml diethyl 2-(4-methylfenyl)malonátu a 360 mg močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin Bílá • · • · • · · · · · ···· • · · · · ·· · · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · · ·· · ·· · · pevná látka se oddělí, filtruje a znovu se rozpustí ve 4 ml vody. Roztok se okyselí na pH = 1 až 2 přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se 15 ml vody a suší se ve vakuu. Tak se získá 619 mg produktu teploty tání 271 °C.

b) příprava 5-brom-5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny (218 mg) ve 2 ml vody, udržované při teplotě 10 °C se za míchání přidá 136 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové, potom po kapkách 56 μΐ bromu a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Sraženina, která se vytvoří se odfiltruje a promyje se vodou, potom se suší ve vakuu a získá se 270 mg produktu, teploty tání 210 až 213 °C.

c) příprava sloučeniny uvedené v názvu

Roztok 5-brom-5-(4-methylfenyl)barbiturové kyseliny (3,1 g) a N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (1,53 g) v 60 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se dvakrát ethylacetátem. Vodná fáze se alkalizuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se koncentrují do sucha a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (100 g, eluční činidlo směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) a po odpaření rozpouštědla se získá 1,97 g produktu jako hydrobromid.

Volná báze se získá zpracováním ethylacetátové (200 ml) soli s 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrakcí vodné fáze ethylacetátem. Koncentrací spojených organických extraktů do sucha se získá 1,18 g produktu.

-'-H-NMR v d6-DMSO: 2,3 ppm (s, 3H) , 2,35 ppm (m, 6H) , 2,57 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (q, 2H), 4,35 ppm (t, IH), 7,19 ppm (d,

2H), 7,28 ppm (d, 2H), 11,55 ppm (ŠS, 2H).

Příklad 23

5-Oktyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava diethyl 2-oktylmalonátu

K roztoku 2,63 g sodíku ve 100 ml ethanolu se přidá po kapkách roztok 19,1 ml diethylmalonátu v 10 ml ethanolu. Ke směsi se postupně přidá 20,4 ml 1-bromoctanu rozpuštěném v 10 ml ethanolu a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje na malý objem a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenfosforečnanu sodného (200 ml) a ethylacetát (200 ml) . Organická fáze se promyje 75 ml vody a 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se přes síran sodný a koncentruje se do sucha a získá se 31,8 g produktu jako olej. ¹H-NMR v CDClg: 0,80 - 0,95 ppm (m, 3H) , 1,15 - 1,40 ppm (m, 18H), 1,88 ppm (q, 2H), 3,33 ppm (t, IH), 4,19 ppm (q, 4H).

b) příprava 5-oktylbarbiturové kyseliny

K roztoku sodíku (5,32 g) v 400 ml bezvodého ethanolu se přidá roztok diethyl 2-oktylmalonátu (31,5 g) v 50 ml ethanolu a potom 10,27 g močoviny a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut. Směs se rychle ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Pevná látka se rozpustí v 200 ml vody a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou do dosažení pH 1,5 až 2. Pevná látka se oddělí. Ke směsi se přidá 200 ml ethylacetátu a míchá se 2 hodiny a potom se přidá dalších 800 ml teplého ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Získá se 21,03 g produktu.

¹H-NMR v d6-DMSO: 0,77 - 0,80 ppm (m, 3H), 1,23 ppm (s, 12H), 1,80 - 1,95 ppm (m, 2H), 3,52 ppm (t, IH) , 11,15 ppm (s, 2H) .

c) příprava 5-brom-5-oktylbarbiturové kyseliny

K suspenzi 5-oktylbarbiturové kyseliny (20 g) ve 120 ml vody, ochlazené na teplotu 0 až 5 °C se přidá 12 ml 48% kyseliny bromovodíkové a potom po kapkách 4,72 ml bromu. Po 2 hodinovém míchání se pevná látka oddělí filtrací, promyje se vodou a rozdělí se mezi 200 ml diethyletheru a 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje dalšími 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Tak se získá 25,8 g produktu jako bílá pevná látka. ¹H-NMR v d6-DMSO: 0,78 - 0,90 ppm (m, 3H), 1,10 - 1,38 ppm (m, 12H) , 2,20 - 2,34 ppm (m, 2H) , 11,80 ppm (s, 2H) .

d) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K roztoku 5-brom-5-oktylbarbiturové kyseliny (23,52 g) v 70 ml dimethylsulfoxidu, udržovaném pod atmosférou dusíku při teplotě 5 až 10 °C se přikape N-(2-hydroxyethyl)piperazin (36,2 ml) a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se vlije za míchání do vody (11) a potom se ochladí v ledové lázni. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C a po krystalizaci z ethanolu (140 ml) se získá 10,91 g produktu jako bílá pevná látka, teploty tání 183 až 184 °C. ¹H-NMR v d6-DMSO: 0,75 - 0,88 ppm (m, 3H), 0,90 - 1,10 ppm (m, 2H) , 1,12 - 1,30 ppm (m, 10H), 1,75 - 1,90 ppm (m, 2H), 2,23 - 2,40 ppm (m, 6H), 2,45 - 2,60 ppm (m, 4H), 3,45 ppm š t, 2H), 4,35 ppm (š s, IH), 11,55 ppm (s, 2H).

Příklad 24

5-Naftyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturové kyselina

a) příprava ethyl 2-naftylacetátu

K roztoku 2-naftyloctové kyseliny (5 g) v 50 ml • ·

ethanolu se přidá 0,5 g para-toluensulfonové kyseliny a potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v diethyletheru, promyje se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a jednou solankou a potom se spojené organické extrakty suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Tak se získá 5,64 g produktu jako žlutý olej.

b) příprava diethyl 2-naftylmalonátu

K roztoku ethyl 2-naftylacetátu (2 g) v 23,3 ml diethylkarbonátu, udržovaném za míchání při teplotě místnosti se přidá po částech 0,232 g sodíku. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a 30 minut a potom se koncentruje aby se eliminoval nezreagovaný diethylkarbonát a přidá se 2 0 ml studené vody. Vzniklá směs se okyselí kyselinou octovou dokud se nedosáhne slabé kyselosti a potom se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a po rekrystalizaci z diethyletheru (19 ml) se získá 1,015 g produktu jako bílá pevná látka.

c) příprava 5-naftylbarbiturově kyseliny

K roztoku sodíku (0,32 g) ve 30 ml bezvodého ethanolu se přidá diethyl 2-naftylmalonát (2 g) a následně k močovině (0,63 g) . Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, pevná látka se odfiltruje, potom se rozpustí v 7 ml vody a okyselí se na pH = 1 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové. Bílá pevná sraženina se po 30 minutách míchání filtruje a promyje se vodou. Pevná látka se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C a získá se 0,96 g produktu.

d) příprava 5-brom-5-naftylbarbiturově kyseliny

K suspenzi 5-naftylbarbiturově kyseliny (0,2 g) v 1,5 ml 95% ethanolu ochlazené na 0 °C, se za míchání se přidá po kapkách 48% kyselina bromovodíková (0,5 ml) a následně 4,4 μΐ • · • · · · • · • · ··· ···· • · ·· · · · ···· · • · ··· · · · • · ···· · · · ·· · · bromu. Po 4 hodinách za míchání při teplotě místnosti se pevná látka odfiltruje a promyje se vodou, potom se suší ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc a získá se 0,25 g produktu.

e) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K suspenzi 5-brom-5-naftylbarbiturové kyseliny (0,24

g) v 3,5 ml ethanolu se přidá roztok

N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (0,112 g) v 1,5 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a odfiltruje. K filtrátu se přidá 100 μΐ triethylaminu, potom se odpaří rozpouštědlo a získá se 0,364 g pevné látky, která rekrystaluje ze směsi methanolu (4,5 ml) a ethylacetátu (10 ml). Získaná pevná látka (70 mg) se promývá za míchání směsí ethylacetátu a vody po dobu 2 hodin a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C po dobu 8 hodin a získá se 60 mg produktu.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,3 - 2,5 ppm (m, 6H), 2,6 ppm (m, 4H),

3,45 ppm (m, 2H) , 4,35 ppm (t, IH), 7,4 - 8,1 ppm (m, 7H) ,

11,65 ppm (s, 2H).

Příklad 25

5-(4 ' -Bifenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava ethyl(4'-bifenyl)acetátu

K suspenzi (4'-bifenyl)octové kyseliny (6,4 g) v 60 ml ethanolu se přidá 1,1 g para-toluensulfonové kyseliny reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethyletheru a vzniklá organická fáze se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organická fáze se potom suší nad síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá 7,1 g produktu jako žlutý olej .

• ·

b) příprava diethyl(4'-bifenyl)malonátu

K roztoku ethyl(4'-bifenyl)acetátu (7,1 g) v 60 ml diethylkarbonátu udržovaného pod atmosférou dusíku se přidá po částech sodík (0,734 g) a potom se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 65 ml studené vody a okyselí se kyselinou octovou na pH 5 až 6. Vodná fáze se extrahuje třikrát diethyletherem a spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo směs petroletheru a diethyletheru v poměru 9,4:0,6) a získá se 7,05 g produktu, teploty tání 51 až 53 °C.

c) příprava 5-(4¹-bifenyl)barbiturové kyseliny

K roztoku sodíku (0,322 g) v 40 ml bezvodého ethanolu se přidá diethyl(4'-bifenyl)malonát (2,2 g) a následně močovina (0,63 g) . Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se odfiltruje. Získaná pevná látka se znovu rozpustí v 40 ml teplé vody a vzniklá vodná fáze se okyselí na pH = 1 pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka, která se vyloučí se udržuje 15 minut při míchání, potom se odfiltruje a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 1,1 g produktu, teploty tání >240 °C.

d) příprava 5-brom-5-(4¹-bifenyl)barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-(4¹-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,28 g) v 1,4 ml vody, ochlazené na teplotu 0 °C a udržované při míchání se přidá po kapkách 0,14 ml 48% kyseliny bromovodíkové a následně 55,5 μΐ bromu. Teplota se potom zvýší na teplotu místnosti a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Suspendovaná pevná látka se získá filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a získá se 0,336 g produktu, teploty tání 203 až 205 °C.

• · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · · · · ·· ·

e) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K suspenzi 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,323 g) v 4,4 ml ethanolu se přidá 0,14 g

N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Suspendovaná pevná látka se odfiltruje a vzniklý čirý roztok se zpracuje 125 μΐ triethylaminu a potom se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se znovu rozpustí ve 2 ml ethanolu, ze kterého krystaluje pevná látka, směs se míchá 30 minut a potom se filtruje. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu a získá se 100 mg čistého produktu, teploty tání 225 až 226 °C.

¹H-NMR v d6-DMSO: 2,3 - 2,5 ppm (m, 6H), 2,65 ppm (m, 4H),

3,45 ppm (m, 2H), 4,4 ppm (s, IH), 7,3 - 7,8 ppm (m, 9H),

11,6 ppm (s, 2H).

Příklad 26

5-(4¹-Bifenyl)-5-[N-(4-nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

K roztoku 5-brom-5-(4'-bifenyl)barbiturové kyseliny (0,359 g, příklad 25, stupeň d) v 9 ml methanolu se přidá 0,622 g N-(4-nitrofenyl)piperazinu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu okolo 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,74 g zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo směs methylenchloridu a acetonu v poměru 9:1) a získá se 400 mg produktu, teploty tání 181 °C.

•^H-NMR v d6-DMSO: 2,8 ppm (m, 4H) , 3,5 ppm (m, 4H) , 7,00 ppm (d, 2H), 7,3 - 7,85 ppm (m, 9H), 8,05 ppm (d, 2H), 11,7 ppm (s, 2H).

Příklad 27 • ·

5-(4'-Fenoxyfenyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]barbiturová kyselina

a) příprava N-[(4'-fenoxybenzyl)thiokarbonyl]morfolinu

Směs (4'-fenoxyfenyl)methylketonu (19,1 g) , morfolinu (20 ml) a síry (4,32 g) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a potom se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se koncentruje do sucha a po krystalizací ze směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 8:2 (600 ml) se získá 12,2 g produktu, teploty tání 75 až 77 °C.

b) příprava (4'-fenoxyfenyl)octové kyseliny

Suspenze N-[(4'-fenoxybenzyl)thiokarbonyl]morfolinu (1,725 g) v 87 ml 10% hydroxidu draselného se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin 30 minut, teplota reakční směsi se upraví na teplotu místnosti a směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá pevná látka se oddělí a směs se potom míchá 30 minut a filtruje se. Pevná látka se promyje vodou a po vysušení ve vakuu se získá 1,095 g produktu, teploty tání 70 až 72 °C.

c) příprava ethyl (4'-fenoxyfenyl)acetátu

K suspenzi (4'-fenoxyfenyl)octové kyseliny (0,456 g) ve 4 ml ethanolu se přidá para-toluensulfonová kyselina (0,076 g) a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethylethereu a organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se 0,458 g produktu jako hnědý olej.

d) příprava 5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny

K roztoku ethoxidu sodného (0,27 g) v 3 ml bezvodého ethanolu se přidá 0,657 g ethyl (4¹-fenoxyfenyl)acetátu rozpuštěném v 5 ml ethanolu a potom močovina (0,18 g).

Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin • ·

a 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a suspendovaná pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se znovu rozpustí v 8 ml vody a roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka, která se oddělí se získá filtrací a získá se 0,165 g produktu teploty tání >240 °C.

e) příprava 5-brom-5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny

K suspenzi 5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny (48 mg) v 0,23 ml vody ochlazené na 0 °C a za míchání se přidá 23 μΐ 48% kyseliny bromovodíkové a následně 9 μΐ bromu. Po 2 hodinách se při teplotě místnosti přidá dalších 9 μΐ bromu a míchání pokračuje po dobu 2 hodin. Suspendovaná pevná látka se potom filtruje a promyje se vodou a po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 57 mg produktu, teploty tání 125 až 127 °C.

f) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K roztoku 5-brom-5-(4'-fenoxyfenyl)barbiturové kyseliny (50 mg) v 0,2 ml methanolu se přidá po kapkách roztok N-(2-hydroxyethyl)piperazinu (52 mg) v 0,6 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Bílá sraženina se získá filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C přes noc a získá se 42,6 mg produktu, teploty tání >240 °C.

•'-H-NMR v d6-DMSO: 2,2 - 2,45 ppm (m, 6H) , 2,55 ppm (m, 4H) ,

3,45 ppm (m, 2H) , 4,4 ppm (t, 1H) , 6,9 - 7,7 ppm (m, 9H),

11,6 ppm (s, 2H).

Příklad 28

5-Decyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl] barbiturová kyselina

a) příprava diethyldecylmalonátu

K roztoku sodíku (0,46 g) v 10 ml bezvodého ethanolu se přidá 3,35 ml diethylmalonátu v 3 ml ethanolu a následně se přidá roztok decylbromidu (4,15 ml) ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, • · · · • · · · · • · · · ·· ···· · · sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje se ethylacetátem.

Organický extrakt se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý zbytek se použije jako takový v následující reakci.

b) příprava 5-decylbarbiturové kyseliny

K roztoku diethyldecylmalonátu ze stupně a) ve 40 ml ethanolu se přidá 2,72 g roztoku ethoxidu sodného a potom 1,8 g močoviny. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a znovu se rozpustí ve 40 ml vody. Vzniklý vodný roztok se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka, která se oddělí se odfiltruje a po vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C přes noc se získá 2,152 g produktu, teploty tání 190 °C.

c) příprava 5-brom-5-decylbarbiturové kyseliny

K suspenzi 5-decylbarbiturové kyseliny (0,537 g) v 2,9 ml vody se přidá za míchání při teplotě místnosti 0,29 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 0,113 ml bromu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut a potom se bílá sraženina odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka se rozdělí mezi vodu a diethylether, organická fáze se oddělí, promyje se solankou a konečně se suší nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,62 g produktu.

d) příprava sloučeniny uvedené v názvu

K roztoku 5-brom-5-decylbarbiturové kyseliny (0,619 g) v 1,3 ml dimethylsulfoxidu, udržovaném za míchání při teplotě 0 °C se po kapkách přidá roztok 0,93 g

N-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 0,7 ml dimethylsulfoxidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 30 ml vody. Bílá · · · · t · · · 9 9 · · · 9 » » · • · · · · · · · · « · · · · · · · · ·· * · pevná látka se oddělí a míchá se 1 hodinu, odfiltruje se ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 0,309 g produktu, teploty tání 181 až 182 °C.

¹H-NMR v D6-DMSO: 0,85 ppm (t, 3H), 0,9 - 1,1 ppm (m, 2H),

1,15 - 1,4 ppm (m, 14H), 1,8 - 1,9 ppm (m, 2H), 2,2 - 2,45 ppm (m, 6H) , 2,55 ppm (m, 4H), 3,45 ppm (m, 2H), 4,35 ppm (t, IH), 11,55 ppm (s, 2H).

Příklad 29

5-Hexadecyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazin]barbiturová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 28

Příklad 30

5-Eikoxyl-5-[N-(2-hydroxyethyl)piperazin]barbiturová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina příkladu 28.

Příklad 31

5-(4-Butoxyfenyl)-5-[4-(2-hydroxyfenyl)piperazinyl]barbiturová kyselina teplota tání 184 až 185 °C

H-NMR v d6-DMSO: 0,91 ppm (t, 3H), 1,4 ppm (m, 2H), 1,67 ppm (m, 2H), 2,36 ppm (m, 6H), 2,55 ppm (m, 4H), 3,44 ppm (q, 2H), 3,95 ppm (t, 2H), 4,37 ppm (t, IH), 6,95 ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 2H), 11,5 ppm (šs, 2H).

Sloučenina se připraví jak je popsáno v příkladu 14. Jediný rozdíl spočívá v přípravě výchozího materiálu ethyl

4-butoxyfenylacetátu, který se může připravit z

4-hydroxyfenyloctové kyseliny esterifikací s ethanolem (viz příklad 14a) a následně alkylací ethyl 4-hydroxyfenylacetátu butylbromidem podle známých metodologií.

Příklad 32

Následující sloučeniny se připraví jak je popsáno v popisu vynálezu a v předchozích příkladech. Sloučeniny jsou charakterizovány hmotovou spektroskopií.

	Název mikrovlna	exp. hmot
01	N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin5-yl)benzamid	323,3	323
02	3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5fenylhexahydropyrimidin-5-yl)akrylamid	409,4	409
03	3 -(3,4,5-Trimethoxyfenyl)-N-(2,4,6 -trioxo5 -fenylhexahydropyrimidin-5-yl)akrylamid	439,4	439
04	3-Fenyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5 -yl) propionamid	351,4	351
05	(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin5-yl)amid 5-fenylpentanové kyseliny	379,4	379
06	2-(4-Nitrofenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin - 5 -yl)acetamid	382,3	382
07	3-Benzensulfonyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5 -yl)propionamid	415,4	415
08	2-(4-Brommethyl-fenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5fenylhexahydropyrimidin-5-yl)acetamid	430	429
09	2-Naftalen-2-yl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)acetamid	387,4	387
10	2-(3-Chlorfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)acetamid	371,8	371
11	3-(2-Methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)propionamid	381,4	381

3-(4-Methoxyfenyl)-Ν-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)propionamid	381,4	381
2-(3-Bromfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)acetamid	416,2	415
3-Fenyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)akrylamid	349,3	349
4-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	402,2	401
3-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyro-	337,3	337
pyrimidin-5-yl)benzamid
4-Methylsulfanyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	369,4	369
3-Chlor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	357,8	357
4-Chlor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	357,8	357
3,4-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	351,4	351
3,5-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	351,4	351
4-Ethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	367,4	367
4-Kyano-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	348,3	348
3-Methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	353,3	353
4-Methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	353,3	353
2-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	337,3	337
2,4-Difluor-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)benzamid	359,3	359
N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5yl)isonikotinamid	324,3	324
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)amid kyseliny naftalen-l-karboxylové	373,4	373

1-(4-Fluorfenyl)-3 -(2,4,6-trioxo-5-fenyl-	356,3	356
hexahyropyrimidin- 5-yl)močovina
3-(4-Methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)akrylamid	379,4	379
1-(3-Trifluormethylfenyl)-3-(2,4,6-trioxo5 -fenylhexahyropyrimidin-5-yl)močovina	406,3	406
3-(4-Chlorfenyl)-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin - 5 -yl)akrylamid	383,8	383
1-(2,4-Dichlorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin- 5 -yl )močovina	407,2	406
1-(3,4-Dichlorfenyl)-3 -(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin- 5 -yl )močovina	407,2	406
1-(Chlorfenyl)-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)močovina	372,7	372
1-(4-Methoxyfenyl)-3 -(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin- 5 -yl )močovina	368,4	368
l-Fenyl-3-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahyropyrimidin-5-yl)močovina	338,3	338
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)amid kyseliny naftalen-2-karboxylové	373,4	373
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)amid kyseliny 1-H-Indol-5-karboxylové	362,3	362
N-(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5 yl)tereftalamid	366,3	366
4-Sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid	402,4	402
4-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)benzamid	337,3	337
4-Ethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro- pyrimidin-5-yl)benzamid	351,4	351
4-Methyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzensulfonamid	373,4	373
4-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzesulfonamid	438,3	437
2-Trifluormethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzensulfonamid	427,4	427

• · · ·

5-Fenyl-5-(4-fenylpiperidin-l-yl)pyrimidin- 2,4,6-trion	363,4	363
2,3-Dimethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid	383,4	383
2,3-Dimethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid	351,4	351
4-Hydroxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-	339,3	411
hexahydropyrimidin-5-yl)benzamid		silyl
3,4-Dimethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-	383,4	383
hexahydropyrimidin-5-yl)benzamid
3-Dimethylamino-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid	366,4	366
3-terč.Butyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid	379,4	379
3,4-Dimethoxy-2-nitro-N-(2,4,6-trioxo-5-	428,4	428 +
fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid		FAB
4-Butoxy-3-methoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-	425,4	425 +
fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid		FAB
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-	379,4	379 +
yl)amid 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7karboxylové kyseliny		FAB
(2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5yl)amid IH-indol-4-karboxylové kyseliny	362,2	362
4-Methyl-3-sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5-yl)benzamid	416,4	416
6-Methyl-2-nitro-3-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-	440,4	440 +
hexahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové		FAB
Ethylester kyseliny uhličité 2-methoxy-4-	441,4	441 +
(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5ylkarbamoyl)fenylester		FAB
2-Brom-3-nitro-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5 -yl)benzamid	447,2	446
4-Chlor-3-sulfamoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin- 5 -yl)benzamid	436,8	436
3-terc.Butyl-2-hydroxy-N-(2,4,6-trioxo-5-	395,4	395

cn * · * - 57 - .....	• · » • · · ·	• · • ·
fenylhexahydropyrimidin-5-yl)benzamid (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-	505,5	505 +
yl)amid 4'-benzyloxybifenyl-3-karboxylové		FAB
kyseliny 3-Kyano-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro-	348,3	348
pyrimidin-5-yl)benzamid 3-Brom-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro-	402,2	401
pyrimidin- 5-yl)benzamid 3-Fenoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro-	415,4	415 +
pyrimidin- 5-yl)benzamid		. FAB
3-Benzoyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro-	427,4	427
pyrimidin- 5-yl)benzamid 3-Trifluormethyl-N-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-	391,3	391
hexahydropyrimidin- 5 -yl )benzamid Methylester N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexahydro-	381,3	381
pyrimidin- 5-yl) isoftalamové kyseliny (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-	411,4	411
yl)amid 9H-fluoren-l-kyrboxylové kyseliny (2,4,6-Trioxo-5-fenylhexahydropyrimidin-5-	425,4	425
yl)amid 9-oxo-9H-fluoren-1-karboxylové kyseliny 5-Fenyl-5 -(4 -fenylpiperaz in-1-yl)pyrimidin-	364,4	364
2,4,6-trion 5-Fenyl-5[4-(2-trifluormethylfenyl)piperazin-	432,4	432
1-yl]pyrimidin-2,4,6-trion 5-[4-(4-Nitrofenyl)piperazin-l-yl]-5-fenyl-	409,4	409
2,4,6-trion 5-(4-Fenethylpiperazin-l-yl)-5-fenylpyrimi-	392,5	392
din-2,4,6-trion 5-[4-(3-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl] -5-	394,4	394
fenylpyrimidin-2,4,6-trion 3-Acetylamino-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexa-	380,4	380
hydropyrimidin- 5-yl) benzamid Fenylester 3-(2,4,6-trioxo-5-fenyl-hexa-	381,3	381
hydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)octové kyseliny 3-Ethoxy-N-(2,4,6-trioxo-5-fenylhexa-	367,4	367

	• · · · • · · • · · - 58 -	• · * · ·
• · · · • · · «· ·	• · · · · • · • ·
83	hydropyrimidin-5-yl)benzamid 5-Fenyl-5-(4-pyridin-4-ylpiperazin-l-yl)-	365,4	365
84	pyrimidin-2,4,6-trion 5-Fenyl-5-[4-(3-trifluormethylfenyl)-	432,4	432
85	piperazin-l-yl]pyrimidin-2,4,6-trion 5-[4-(4-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-5-	394,4	394
86	fenylpyrimidin-2,4,6-trion 5-(4-Benzhydrylpiperazin-l-yl]-5-	454,5	454 +
87	fenylpyrimidin-2,4,6-trion 5-Fenyl-5-[4-(3-fenylallyl)piperazin-l-yl]-	404,5	FAB 404 +
88	pyrimidin-2,4,6-trion 5-Fenyl-5-(2-pyrrolidin-l-ylethylamino)-	316,4	FAB 316
89	pyrimidin-2,4,6-trion 5-[3-(3H-Imidazol-4-yl)ethylamino]-5-fenyl-	313,3	313 +
	pyrimidin-2,4,6-trion		FAB

Přiklad 33

Za účelem určení inhibice MMP, například HNC se inkubuje katalytická doména (izolace a čištění viz. například Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knauper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319 - 326) s inhibitory různé koncentrace. Následně se měří počáteční reakční rychlost konverze standartního substrátu způsobem, který popsali Grams F. a kol., FEBS 335 (1993) 76-80).

Výsledky se hodnotí zmapováním reciproční reakční rychlosti proti koncentraci inhibitoru. Inhibiční konstanta (KjJ se získá jako negativní sekce úsečky grafickým způsobem podle Dixona, M., Biochiem. J. (1953) 55, 170 - 202.

Syntetický kolagenový substrát je heptapeptid, který se kopuluje na terminální uhlík pomocí DNP (dinitrofenol). Uvedený zbytek DNP zháší fluorescenci sousedícího triptofanonu heptapeptidu z důvodů stérických zábran. Po odštěpení tripeptidu, který zahrnuje skupinu DNP, se fluorescence tryptofanu zvýší. Proteolytické štěpení substrátu může tak být měřeno hodnotou fluorescence.

a) První způsob

Zkouška se provede v 25 °C teplém, čerstvě připraveném 50 mM Tris pufru (pH 8,0) zpracovaném dithiozonem k odstranění stop těžkých kovů. 4 mM CaCl₂ se přidá k pufru a pufr se nasytí argonem. Připraví se zásobní roztok ^: adamalysinu II odstředěním proteinu ze suspenze síranu amonného a následně se rozpustí v zkušebním pufru. Zásobní roztok kolagenázy se zředí zkoušeným pufrem. Koncentrace enzymu se stanoví pomocí uv měření (£₂θθ ⁼ 2,8.10⁴ M¹ cm¹, &288^: 2,2.1⁴ M¹.cm¹) a zásobní roztok se uschová v chladu. Tento roztok se zředí 1:100 a získá se konečná 16 nM koncentrace k provedení zkoušky. Fluorogenní substrát DNP-ProLeu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH₂ s 1^ 52 μΜ se použije při koncentraci 21,4 μΜ; pro stanovení Kj_ se použije koncentrace 12,8 μΜ. Fluorescence substrátu se měří při excitační a emisní vlnové délce X = 320 a 420 nm na spektrofluorimetru (Perkin Elmer, Model 650-40) opatřený termostatováným držákem kyvety. Hydrolýza substrátu se pozoruje 10 minut ihned po přidání enzymu. Všechny reakce se provedou alespoň třikrát. Hodnota Kj_ inhibitorů se počítá z průsečíku bodu přímé čáry získané z diagramů νθ/ν^ [koncentrace inhibitoru] , zatímco hodnoty IC₅q se vypočítají z diagramu ν^/νθ [koncentrace inhibitoru] pomocí nelineární regrese.

b) Druhý způsob

Zkušební pufr:

mM Tris/HCl pH 7,6 (Tris = tris-(hydroxymethyl) aminomethan 100 mM NaCl/10 mM CaCl₂/5 % MeOH

Enzym: 8nM katalytická doména (Met-Gly242) lidské neurofilní kolagenázy

Substrát: 10 microM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-N^ Celkový objem zkoušky: 1 ml

Připraví se roztok enzymu a inhibitoru ve zkušebním pufru (25 °C). Reakce začne ihned, jakmile se substrát dá do roztoku. Štěpení fluorogenního substrátu se sleduje fluorescenční spektroskopií s excitační a emisní vlnovou délkou 180 resp. 350 nm. Hodnota IC_5Q se počítá jako . koncentrace inhibitoru, která je nezbytná ke snížení rychlosti reakce na polovinu ve srovnání s reakcí bez inhibitoru

Tabulka I ukazuje nalezené hodnoty IC_5Q

Tabulka I: IC_5Q hodnoty MMP-Inhibitor (MMP-8)

Sloučenina IC-50 [nM]

příklad	32, 74	890
prefer.	č. 120	150
příklad	25	140
příklad	23	110
příklad	20	860
příklad	32, 77	160
prefer.	č. 118	60
příklad	28	320
příklad	26	15

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I

X kde

X, Y a Z znamenají všechny kyslík,

Rj znamená skupinu obecného vzorce W-V,

W znamená vazbu nebo alkylovou skupinu s l až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně jednou nebo několikrát substituována,

V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat několik heteroatomů, nebo

W-V znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být přerušena heteroatomy, přičemž je jeden nebo několik atomů uhlíku substituováno,

R₂ a R₃ znamenají oba atom vodíku,

R₄ a R₅ znamenají nezávisle navzájem A-D, kde A znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, • ·

-62alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, které jsou jednou nebo několikrát substituované,

D znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušený heteroatomy a kde monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, nebo

R₄ a R₅ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány znamená kruh, který může být přerušen dalším atomem dusíku, kde uvedený kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému kruhu a kde uvedený kruh může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitril, nebo skupinou obecného vzorce E-G, kde E znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, který je případně substituován, G znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušen heteroatomy a monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, monocyklický kruh uvedený v R-p R₄ a Rg je nasycený nebo nenasycený kruhový systém s 3 až 8 atomy uhlíku, které mohou být přerušeny jednou nebo několikrát heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, bicyklický kruh uvedený v R-p R₄ a Rg je kondenzovaný bicyklický kruh nebo bicyklický kruh typu monocyklus₁-L-monocyklus₂, kde L znamená vazbu, Ci“C₄alkylovou skupinu, C₂-C₄ alkenylovou skupinu, atom kyslíku

-63nebo -C(O)- skupinu, zbytky R_lř R₄ a R₅ uvedené shora mohou být případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, thio, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, karboxyl, karboxamido, alkoxykarbonyl, amino nebo aminokarbonyl, případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nitril, oxo, thiokarboxamido, alkoxythiokarbonyl, alkmerkaptokarbonyl, fosfono, alkylfosfono, dialkylfosfono, alkylsulfonylamido, arylamino, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl nebo acyl, jejich farmakologicky přijatelné soli, jejich opticky aktivní formy nebo jejich prekurzory léčiv, s tím, že když -NR₄R₅znamená nesubstituovaný piperidinový kruh, pak R-^ nemůže být methyl, ethyl, propyl, allyl nebo krotonyl a když -NR₄R₅znamená N,N-diethylaminovou skupinu, pak R₄ nebůže být methyl, ethyl nebo krotonyl.
2. Derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I, podle nároku 1, kde monocyklický kruh znamená cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3 -triazolyl nebo

1,2,4-triazolyl.
3. Derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde bicyklický kruh znamená naftyl, tetrahydronaftyl, dekalinyl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, oxindolyl, benzofuranyl, • ·

-64benzothiofenyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, purinyl, bifenyl nebo (4-fenoxy)fenyl, zejména naftyl, bifenyl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, indolyl nebo benzimidazolyl.
4. Derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde W ve významu R-^ znamená methyl, ethyl, butyl nebo hexyl, V znamená fenyl, pyridyl, imidazolyl nebo

W-V znamená n-oktyl, n-decyl, bifenyl nebo decyl vykazující dva nebo tři atomy kyslíku nebo bifenyl vykazující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy.
5. Derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, kde dusík, R₄ a Rg tvoří piperazin nebo piperidin, přičemž jsou oba substituovány ve 4 poloze.
6. Způsob přípravy derivátů kyseliny barbiturové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že známým způsobem buď

a) sloučenina obecného vzorce II

X kde X, Y, Z, R^, R₂ a Rg mají význam uvedený shora a T znamená odcházející skupinu, jako je halogen nebo skupina OSO₂Rg, halogen označuje chlor, brom nebo jod a Rg znamená arylový nebo methylový zbytek, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III • · · · • · • · • ·

-65(ΠΙ)

ΗΝ \

kde R₄ a Rg mají význam uvedený shora a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo

b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde R_1# R₄ a Rg mají význam uvedený shora, Y a Z nezávisle znamenají kyslík, síru nebo skupinu NH a R₇ = methyl, ethyl nebo fenyl, reaguje se sloučeninou obecného vzorce V ^HN .HN < Y Λ

X (V) kde R₂» Rg a X maj i význam uvedený shora a a případně se připravená sloučenina převede na farmaceuticky přijatelné soli nebo v případě, že R₄ a/nebo Rg znamená acyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, nebo • · · · · *······

- 06 - · · · · · · • · · · · · ·· · arylaminothiokarbonyl

c) sloučenina obecného vzorce VI

X kde X, Y, Z, R₁₍ R₂ a R₃ mají význam uvedený shora, reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII nebo VIII r₈-d-Hal (VII) R_SN=C=A (VIII) kde Rg znamená případně substituovaný alkylový nebo arylový zbytek, D = C(0), 0-C(0), S0₂ nebo vazbu, Hal = chlor, brom nebo jod a A znamená kyslík nebo síru a získané sloučeniny se případně převedou na jejich farmakologický přijatelné soli nebo na jejich opticky jejich opticky aktivní formy.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny barbiturové obecného vzorce I jak je nárokováno v nárocích l až 5 s přídavkem obvyklých nosičových látek a pomocných látek.
8. Použití derivátu kyseliny barbiturové obecného vzorce I,

- 67 R, N—R '4

Y

X (1) kde

X, Y a Z znamenají nezávisle navzájem kyslík,

R-L znamená skupinu obecného vzorce W-V

W znamená vazbu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je případně jednou nebo několikrát substituována,

V znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický kruh, který může obsahovat několik heteroatomů, nebo

W-V znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být přerušena heteroatomy, přičemž je jeden nebo několik atomů uhlíku substituováno,

R₂ a Rg znamenají oba atom vodíku nebo jeden ze dvou znamená nižší alkyl nebo acyl

R₄ a Rg znamenají nezávisle navzájem A-D, kde A znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, které jsou jednou nebo několikrát substituované,

-680 0

0 0 0 0

D znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušený heteroatomy a kde monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, nebo

R₄ a R₅ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány znamená kruh, který může být přerušen dalším atomem dusíku, kde uvedený kruh může být kondenzován k monocyklickému nebo bicyklickému kruhu a kde uvedený kruh může být případně substituován nezávisle jednou nebo několikrát zbytky vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitril, nebo skupinou obecného vzorce E-G, kde E znamená vazbu, alkyl, alkenyl, acyl, alkylsulfonyl, sulfonyl, alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, oxykarbonyl, alkylaminothiokarbonyl, aminothiokarbonyl, který je případně substituován, G znamená atom vodíku, monocyklický nebo bicyklický kruh, kde monocyklický nebo bicyklický kruh je případně jednou nebo několikrát přerušen heteroatomy a monocyklický nebo bicyklický kruh je jednou nebo několikrát substituovaný, monocyklický kruh uvedený v Rp a R^ je nasycený nebo nenasycený kruhový systém s 3 až 8 atomy uhlíku, které mohou být přerušeny jednou nebo několikrát heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, bicyklický kruh uvedený v Rp R₄ a je kondenzovaný bicyklický kruh nebo bicyklický kruh typu monocyklus₁-L-monocyklus₂, kde L znamená vazbu, CpC₄alkylovou skupinu, C₂-C₄ alkenylovou skupinu, atom kyslíku nebo -C(0)- skupinu, zbytky Rp R₄ a R₅ uvedené shora mohou být případně

-69• · · · • · · · • · · # ♦ · • · · • · · · substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, thio, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, karboxyl, karboxamido, alkoxykarbonyl, amino nebo aminokarbonyl, případně substituovány jednou nebo několikrát substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nitril, oxo, thiokarboxamido, alkoxythiokarbonyl, alkmerkaptokarbonyl, fosfono, alkylfosfono, dialkylfosfono, alkylsulf onylamido, arylamino, aryl, heteroaryl, aryloxy _r. arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl nebo acyl, jejich farmaceuticky přijatelné soli, opticky aktivní formy nebo prekurzory léčiv, pro přípravu produktů majících inhibiční účinnost na matricovou metalloproteázu.
9. Použití derivátu kyseliny barbiturové obecného vzorce I, jak je nárokováno v nároku 8 pro přípravu farmaceutických činidel majících inhibiční účinnost na adamalysiny.