JPH05221992A - ヘテロビアリール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

ヘテロビアリール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Info

Publication number
JPH05221992A
JPH05221992A JP4277578A JP27757892A JPH05221992A JP H05221992 A JPH05221992 A JP H05221992A JP 4277578 A JP4277578 A JP 4277578A JP 27757892 A JP27757892 A JP 27757892A JP H05221992 A JPH05221992 A JP H05221992A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
atom
methyl
bond
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4277578A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Linz
リンツ ギュンター
Helmut Pieper
ピーペル ヘルムート
Frank Himmelsbach
ヒンメルスバッハ フランク
Volkhard Austel
アウシュテル フォルクハルト
Thomas Dr Mueller
ミューラー トーマス
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
Elke Seewaldt-Becker
ゼーワルト ベッカー エルク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPH05221992A publication Critical patent/JPH05221992A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 有益な薬理学的性質、例えば、凝集抑制作用
を有するヘテロビアリール誘導体を提供する。 【構成】 ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピ
リダジン−３−オン、６−［４−［Ｎ−（メトキシカル
ボニル）−アミジノ］−フェニル］−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン、及びこれらの類縁体からなるヘテロビアリ
ール誘導体、その互変異性体、その混合物及びこれらの
塩、特に有機または無機の酸または塩基とこれらの生理
学上許される塩。それらの製造方法およびこれらの化合
物の少くとも一種を含む医薬組成物。 【効果】 上記の化合物及びこれらの類縁体化合物は大
小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞−基質相互作用
が関与する疾患の治療または予防に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘテロビアリール誘導
体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製
法に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
−Ｅ (I) により表されるヘテロビアリール誘導体（但し、２−グ
アニジノ−４−［３−［３−（メトキシカルボニル）−
プロピル］−フェニル］−１，３−チアゾール（C.A.10
3,71307m(1985)を参照のこと）及び２−グアニジノ−４
−［６−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピリド
−２−イル］−１，３−チアゾール（欧州特許第417751
号明細書を参照のこと）（これらはヒスタミンレセプタ
ー拮抗薬である）を除く）、その互変異性体、立体異性
体（これらの混合物を含む）、及びこれらの塩、更に特
別には無機または有機の酸または塩基とこれらの生理学
上許される塩（これらは、とりわけ、有益な薬理学的性
質、好ましくは凝集抑制作用を有する）、これらの化合
物を含む医薬組成物並びにそれらの調製法に関する。
【０００３】上記の一般式式Ｉに於いて、Ｒ1 は水素原
子；アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ
カルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アルキルカルボニル基もしくはアリ
ールカルボニル基（そのアルキル部分及びアルコキシ部
分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい）；合
計４〜６個の炭素原子を有するアルケニルオキシカルボ
ニル基；ホスホノ基、Ｏ−アルキル−ホスホノ基、ジア
ルキルホスホリル基またはR'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式
中、R'はC1-5アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表
し、且つR"は水素原子、C1-5アルキル基、シクロアルキ
ル基またはアリールアルキル基を表す）を表し、
【０００４】Ｘ1 はC1-3アルキレン基、-C(=NH)-基、-C
(=NH)-NH- 基または-C(=NH)-NH-CO-基（上記の基中の-C
(=NH)-基の炭素原子はＲ1 ＮＨ−基の窒素原子に結合さ
れている）を表し、Ｘ2 はフェニレン基、ピリジニレン
基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基またはピリダジ
ニレン基［これらの夫々は炭素骨格中でフッ素原子、塩
素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子；アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基、ピリジルアルキル基、ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アラルコキシ基、ピリジルアル
コキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミ
ノ基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニ
ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキル
アミノ基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミ
ノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニル
アルキル基、Ｒ 2-基、Ｒ2 ＣＯ−アルキル基またはR3CO
-CHR4-(CH2) l -NHCO-アルキル基により一置換または二
置換されていてもよく、これらの置換基は同じであって
もよく、また異なっていてもよく、更に１個または２個
の窒素原子を含む上記の６員ヘテロ芳香族基の一つ中
で、１個または２個の-N=CH-基は１個または２個の-NR5
-CO-基により置換されていてもよい、
【０００５】（式中、ｌは数０または１を表し、Ｒ2 は
アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはヘキ
サメチレンイミノ基を表し、ピペリジノ基の４位のメチ
レン基は更に-O- 基、-S- 基、-SO-基、-SO2- 基、-NH-
基、-N( アルキル)-基、-N-(CHO)- 基、-N(CO アルキ
ル)-基または-N(CO アリール)-基により置換されていて
もよく、Ｒ3 はヒドロキシ基またはC1-5アルコキシ基を
表し、１位、２位または３位のそのアルコキシ部分はア
リール基またはピリジル基により置換されていてもよ
く、または２位もしくは３位でピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、ヘキサメチレンイミノ基、２−オキソ−１−ピロ
リジニル基、モルホリノ基もしくはチオモルホリノ基に
より置換されていてもよく、Ｒ4 は水素原子、直鎖また
は分枝C1-6アルキル基（これはヒドロキシ基、メルカプ
ト基、アルキルメルカプト基、アミノ基、Ｒ3 ＣＯ基、
アミノカルボニル基、フェニル基、インドリル基または
イミダゾリル基により置換されていてもよく、Ｒ3 は先
に定義されたとおりであり、フェニル基はフッ素原子、
塩素原子もしくは臭素原子；またはヒドロキシ基もしく
はアミノ基により置換されていてもよく、且つＲ5 は水
素原子；アルキル基、アラルキル基、アリール基、ピリ
ジルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキ
ルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカル
ボニルアルキル基、R2CO- アルキル基またはR3CO-CHR4-
(CH2) l -NHCO-アルキル基（式中、ｌ、Ｒ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は先に定義されたとおりである）を表す）］、チオ
フェニレン基、チアゾリレン基またはチアジアゾリレン
基を表し、
【０００６】Ｘ3 は先にＸ2 に関して示された意味を有
し、但し、Ｘ3 はチオフェニレン基、チアゾリレン基ま
たはチアジアゾリレン基を表さず、且つ基Ｘ2 またはＸ
3 の少なくとも一つは上記のヘテロ芳香族基の一つを表
すことを条件とし、またＸ3は1,2,4-トリアジニレン基
を表し、これは炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭
素原子もしくはヨウ素原子；またはアルキル基、アラル
キル基、アリール基、ピリジルアルキル基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アラルコキシ基、ピリジルアルコキ
シ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ
基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル
アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキルア
ミノ基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノ
カルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルア
ルキル基、Ｒ2-基、R2CO- アルキル基またはR3CO-CHR4-
(CH2) l -NHCO-アルキル基により置換されていてもよ
く、式中、ｌ、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたと
おりであり、同時に上記の1,2,4-トリアジニレン基中
で、１個または２個の-N=CH-基は１個または２個の-NR5
-CO-基（式中、Ｒ5 は先に定義されたとおりであり、更
に基Ｘ3 の定義中に上記された-NR5-CO-基を含む環の一
つ中で、Ｒ5 は基Ｘ 2 への結合を表してもよく、または
Ｙ1 が結合を表す場合には、Ｒ5 は基Ｙ2 への結合を表
してもよい）により置換されていてもよく、
【０００７】Ｙ1 は結合、-O- 基、-S- 基、-SO-基、-S
O2- 基、-CO-基、-NR6- 基、-NR6CO- 基、-CONR6- 基、
-SO2NR6-基もしくは-NR6SO2-基（式中、Ｒ6 は水素原
子、C1 -3アルキル基またはアラルキル基を表す）または
-OCH2CO-基（Ｙ2 が結合を表し、且つＹ3 がピペリジニ
レン基である場合）を表し、Ｙ2 は結合、直鎖または分
枝C1-6アルキレン基、夫々２〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝アルケニレン基またはアルキニレン基を
表し、その二重結合は基Ｙ1 、Ｙ3 またはＥの酸素原
子、硫黄原子またはリン原子に直接結合されていなくて
もよく、そしてその三重結合は基Ｙ1 、Ｙ3 またはＥの
ヘテロ原子に直接結合されていなくてもよく、またはＹ
2 はC3-7シクロアルキレン基またはアリーレン基（これ
は必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくは
ヨウ素原子；またはアルキル基、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニ
ル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルカル
ボニルアミノ基もしくはアルキルスルホニルアミノ基に
より一置換または二置換されていてもよく、これらの置
換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
を表してもよく、
【０００８】Ｙ3 は結合、-CO-基または-CONR6- 基を表
し、または基Ｙ1 のヘテロ原子が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の
炭素原子に結合されていない場合には、Ｙ3 は-O- 基、
-S-基、-SO-基、-SO2- 基、-NR6CO- 基または-NR7- 基
（式中、Ｒ7 は水素原子、アルキル基、アラルキル基、
ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニ
ル基、アラルキルカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基またはアラルキルスルホニル
基を表す）、次式により表される基、
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｗは＞CH- 基、＞C(OH)-基、＞CH
-O- 基、＞C=CH- 基または＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ
3 は先に定義されたとおりである）を表し、夫々の場合
のｍ及びｎは数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数
２、３、４、５または６を表す必要があり、且つｏは数
２または３を表し、上記の環中でメチレン基は更にカル
ボニル基により置換されていてもよく、またはメチレン
基が窒素原子に隣接していない場合には、それはヒドロ
キシ基により置換されていてもよい）を表し、そして一
般に基Ｙ3 の酸素原子または硫黄原子は基Ｙ1 の酸素原
子もしくは硫黄原子またはCO- 基に直接続いてなくても
よく、また基Ｙ3 の酸素原子またはスルフェニル基もし
くはスルフィニル基は基Ｙ1 の窒素原子に直接続いてな
くてもよく、また基Ｙ3 のCO- 基は基Ｙ1 の-O- 基、-S
- 基、-SO-基または-SO2- 基に直接続いてなくてもよ
く、Ｙ4 は結合；直鎖または分枝C1-4アルキレン基；ま
たは必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしく
はヨウ素原子またはアルキル基、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニ
ル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルカル
ボニルアミノ基またはアルキルスルホニルアミノ基によ
り一置換または二置換されていてもよいアリーレン基を
表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異な
っていてもよく、且つ
【００１１】Ｅはスルホ基、５−テトラゾリル基、ホス
ホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、ジアルキルホスホリ
ル基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基、R"'CO-基またはR'O-CO
-O-(R"CH)-O-CO- 基を表し、（式中、R'及びR"は先に定
義されたとおりであり、且つR"' はヒドロキシ基、C1-5
アルコキシ基（そのアルコキシ部分は１位、２位または
３位でアリール基またはピリジル基により置換されてい
てもよく、または２位もしくは３位でピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、２−オキソ−１
−ピロリジニル基、モルホリノ基もしくはチオモルホリ
ノ基により置換されていてもよい）、アルケニル部分中
に３個または４個の炭素原子を有するアリールアルケニ
ルオキシ基、シクロアルコキシ基またはシクロアルキル
アルコキシ基を表す）そして基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 または
Ｙ4 の少なくとも一つは結合を表さず、また基Ｅは基Ｙ
1 またはＹ3 のヘテロ原子に直接続いていなくてもよ
く、
【００１２】特にことわらない限り、“アリール基また
はアリーレン基”という用語は、必要によりフッ素原
子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子；またはア
ルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノ
イルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノス
ルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキル
アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カ
ルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
ル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノ
カルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスル
フィニル基もしくはアルキルスルホニル基により一置
換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基ま
たはフェニレン基を表し、これらの置換基は同じであっ
てもよく、また異なっていてもよく、そして上記のアル
キル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々
１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、シクロアルキ
ル部分及びシクロアルコキシ部分は夫々３〜７個の炭素
原子を含んでいてもよく、またアルカノイル部分は１〜
４個の炭素原子を含んでいてもよい。
【００１３】しかしながら、上記の一般式Ｉの好ましい
化合物は、Ｒ1 が水素原子；C1-4アルキル基；または必
要によりアルコキシ部分中でフェニル置換されていても
よい合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基；ホスホノ基；Ｏ−アルキル−ホスホノ基もしく
はジアルキルホスホリル基（夫々のアルキル部分は１個
または２個の炭素原子を含んでいてもよい）；またはR'
-CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式中、R'はC1-4アルキル基また
はC5-6シクロアルキル基を表し、且つR"は水素原子また
はメチル基を表す）を表し、
【００１４】Ｘ1 がC1-2アルキレン基または-C(=NH)-基
を表し、Ｘ2 がフェニレン基、ピリジニレン基、ピラジ
ニレン基、ピリミジニレン基またはピリダジニレン基
（これらの夫々は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、
臭素原子もしくはヨウ素原子；またはアルキル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくは
N-アセチルピペラジノ基により置換されていてもよく、
またそのアルキル部分またはアルコキシ部分は１個また
は２個の炭素原子を含んでいてもよい）、またはチアゾ
リレン基を表し、Ｘ3 が先にＸ2 に関して示された意味
を有し、但し、Ｘ3 がチアゾリレン基を表さず、且つ基
Ｘ2 またはＸ3 の少なくとも一つが上記のヘテロ芳香族
基の一つを表すことを条件とし、またＸ3 は1,2,4-トリ
アジニレン基を表し、前記の基Ｘ 3 の定義中に記載され
たヘテロ芳香族環中で、１個または２個の-N=CH-基は１
個または２個の-NR5-CO-基により同時に置換されていて
もよく、［式中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、アミノカルボニルアルキル基、アル
キルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカ
ルボニルアルキル基、R2CO- アルキル基またはR3CO-CHR
4-NHCO- アルキル基を表し、そのアルキル部分は１〜３
個の炭素原子を含んでもよく、Ｒ2 はピロリジノ基、ピ
ペリジノ基またはヘキサメチレンイミノ基（そのピペリ
ジノ基の４位のメチレン基は更に-O- 基、-S- 基、-NH-
基、-N（メチル)-基、-NHCO-基または-(COCH 3)- 基によ
り置換されていてもよく、基Ｘ3 の定義中に記載された
-NR5-CO-基を含む環の一つ中のＲ5 は更に基Ｘ2 への結
合を表し、またはＹ1 が基Ｙ2 への結合を表す場合に
は、Ｒ3 はヒドロキシ基またはC1-5アルコキシ基（その
アルコキシ基は１位もしくは２位でアリール基もしくは
ピリジル基により置換されていてもよく、または２位で
モルホリノ基もしくはチオモルホリノ基により置換され
ていてもよい）を表し、且つＲ4 はC1-4アルキル基（こ
れは１位または２位でフェニル基またはR3CO- 基（式
中、Ｒ3 は先に定義されたとおりである）により置換さ
れていてもよく、そのフェニル基は塩素原子もしくは臭
素原子またはヒドロキシ基もしくはアミノ基により置換
されていてもよい）を表す］
【００１５】Ｙ1 が結合、-O- 基、-CO-基、-NH-基、-N
CH3-基、-CONH-基、-CONCH3-基もしくは-SO2NH- 基また
は-OCH2CO-基（Ｙ2 が結合を表し、且つＹ3 がピペリジ
ニレン基を表す場合）を表し、Ｙ2 が結合、直鎖または
分枝C1-6アルキレン基、直鎖または分枝C2-6アルケニレ
ン基（その二重結合は基Ｙ1 、Ｙ3 またはＥの酸素原
子、硫黄原子またはリン原子に直接結合されていなくて
もよい）、シクロヘキシレン基またはフェニレン基（こ
れは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子
またはメチル基により置換されていてもよい）を表し、
Ｙ3 が結合、-CO-基、-CONH-基または-CONCH3-基を表
し、または基Ｙ1 のヘテロ原子が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の
炭素原子に結合されていない場合には、Ｙ3 はまた-O-
基、-NH-基、-N(COCH3)-基、-N（ベンゾイル)-基または
-N(SO2CH3)- 基、次式により表される基、
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、Ｗは＞CH- 基、＞C(OH)-基、＞CH
-O- 基、＞C=CH- 基または＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ
3 は先に定義されたとおりである）を表し、ｍ及びｎは
夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数３または４
を表す必要があり、且つｏは数２を表し、上記の環中で
メチレン基は更にカルボニル基により置換されていても
よく、またはメチレン基が窒素原子に隣接していない場
合には、それはヒドロキシ基により置換されていてもよ
い）を表し、そして一般に基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の
酸素原子またはCO基に直接続いてなくてもよく、また基
Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の窒素原子に直接続いてなくて
もよく、また基Ｙ3 のCO基は基Ｙ1 の-O- 基に直接続い
てなくてもよく、Ｙ4 が結合；直鎖または分枝C1-4アル
キレン基；または必要によりフッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子またはメチル基により置換されていてもよ
いフェニレン基を表し、且つ
【００１８】Ｅがスルホ基、５−テトラゾリル基、ホス
ホノ基、Ｏ−メチルホスホノ基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-
基、R"'CO-基またはR'O-CO-O-(R"CH)-O-CO- 基を表し、
（式中、R'及びR"は先に定義されたとおりであり、且つ
R"' はヒドロキシ基、C1-5アルコキシ基（そのアルコキ
シ部分は１位または２位でフェニル基またはピリジル基
により置換されていてもよく、または２位もしくは３位
でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ
基、モルホリノ基もしくはチオモルホリノ基により置換
されていてもよい）、C4-7シクロアルコキシ基、シクロ
アルキル部分中に４〜７個の炭素原子を有し、アルコキ
シ部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルコキシ基、またはフェニルアリルオキシ基を表す）
そして基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つ
が結合を表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ
原子に直接続いていなくてもよい、化合物、その互変異
性体、立体異性体、混合物及びこれらの塩である。
【００１９】しかしながら、上記の一般式の特に好まし
い化合物は、Ｒ1 が水素原子、C1-4アルキル基、合計２
〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ジメチルホスホリル基、ジ
エチルホスホリル基またはR'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式
中、R'はメチル基またはエチル基を表し、且つR"は水素
原子またはメチル基を表す）を表し、Ｘ1 がメチレン基
または-C(=NH)-基を表し、Ｘ2 がフェニレン基、ピリジ
ニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基またはピ
リダジニレン基（これらの夫々は炭素骨格中でフッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子；またはメチル基、ヒド
ロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、チオモルホリノ基もしくはN-アセチルピペラジノ基
により置換されていてもよい）、またはチアゾリレン基
を表し、
【００２０】Ｘ3 が先にＸ2 に関して示された意味を有
し、但し、Ｘ3 がチアゾリレン基を表さず、且つ基Ｘ2
またはＸ3 の少なくとも一つが上記のヘテロ芳香族基の
一つを表すことを条件とし、またＸ3 は1,2,4-トリアジ
ニレン基を表し、基Ｘ3 の定義中に記載されたヘテロ芳
香族環中で、-N=CH-基は-NR5-CO-基により同時に置換さ
れていてもよく、［式中、Ｒ5 は水素原子、メチル基、
エチル基、フェニル基、ベンジル基、アミノカルボニル
メチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、R2CO-
メチル基またはR3CO-CHR4-NHCO- メチル基を表し、（式
中、Ｒ2 はモルホリノ基であり、Ｒ3 はヒドロキシ基ま
たはC1-3アルコキシ基であり、且つＲ4 はメチル基また
はベンジル基を表す）またＲ5 は、基Ｘ3 の定義で先に
記載された-NR5-CO-基を含む環中で、基Ｘ2 への結合ま
たは基Ｙ2 への結合（Ｙ1 が結合を表す場合）を更に表
してもよい］
【００２１】Ｙ1 が結合、-O- 基、-CO-基、-NH-基、-N
CH3-基、-CONH-基、-CONCH3-基もしくは-SO2NH- 基また
は-OCH2CO-基（Ｙ2 が結合を表し、且つＹ3 がピペリジ
ニレン基である場合）を表し、Ｙ2 が結合、直鎖または
分枝C1-6アルキレン基、直鎖または分枝C2-6アルケニレ
ン基（その二重結合は基Ｙ1 、Ｙ3 またはＥの酸素原
子、硫黄原子またはリン原子に直接結合されていなくて
もよい）を表し、またはＹ2 がシクロヘキシレン基もし
くはフェニレン基を表し、Ｙ3 が結合、-CO-基、-CONH-
基または-CONCH3-基を表し、または基Ｙ1 のヘテロ原子
が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の炭素原子に結合されていない場
合には、Ｙ3 はまた-O- 基、-NH-基、-N(COCH3)-基、-N
（ベンゾイル)-基または-N(SO2CH3)- 基、次式により表
される基、
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中、Ｗは＞CH- 基、＞C(OH)-基、＞CH
-O- 基、＞C=CH- 基または＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ
3 は先に定義されたとおりである）を表し、ｍ及びｎは
夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数３または４
を表す必要があり、且つｏは数２を表し、上記の環中
で、メチレン基は更にカルボニル基により置換されてい
てもよい）を表してもよく、そして一般に基Ｙ3 の酸素
原子は基Ｙ1 の酸素原子またはCO-基に直接続いてなく
てもよく、また基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の窒素原子に
直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 のCO基は基Ｙ1 の
-O- 基に直接続いてなくてもよく、
【００２４】Ｙ4 が結合、直鎖または分枝C1-4アルキレ
ン基またはフェニレン基を表し、且つＥがスルホ基、５
−テトラゾリル基、ホスホノ基、Ｏ−メチルホスホノ基
またはR"'CO-基を表し、（式中、R"' はヒドロキシ基、
C1-4アルコキシ基、夫々シクロアルコキシ部分中に５個
または６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基また
はシクロアルコキシメトキシ基、またはベンジルオキシ
基もしくはピリジルメトキシ基を表す）基Ｙ1 、Ｙ2 、
Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つが結合を表さず、また
基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に直接続いていな
くてもよい、化合物、その互変異性体、立体異性体及び
これらの混合物並びにこれらの塩である。
【００２５】しかしながら、上記の一般式Ｉの特に好ま
しい化合物は、Ｒ1 が水素原子または合計２個または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘ1 がメチレン基または-C(=NH)-基を表し、Ｘ2 がフェ
ニレン基を表し、Ｘ3 がピリミジニレン基またはピリダ
ジニレン基を表し、その夫々が炭素骨格中でメトキシ基
またはモルホリノ基により置換されていてもよく、上記
のヘテロ芳香族環中で、-N=CH-基は-NR5-CO-基により同
時に置換されていてもよく、（式中、Ｒ5 は水素原子ま
たはメチル基、ベンジル基もしくはモルホリノカルボニ
ルメチル基を表す）Ｙ1 が結合、-O- 基、-CO-基、-NH-
基、-NCH3-基、-CONH-基または-CONCH3-基を表し、Ｙ2
が結合、直鎖または分枝C1-4アルキレン基またはシクロ
ヘキシレン基もしくはフェニレン基を表し、Ｙ3 が結
合、-O- 基または次式により表される基、
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｗは＞CH- 基または＞CH-O- 基を
表し、ｍ及びｎは夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋
ｎは数４を表す必要がある）を表し、そして一般に基Ｙ
3 の酸素原子は基Ｙ1 の酸素原子またはCO基に直接続い
てなくてもよく、また基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の窒素
原子に直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 のCO基は基
Ｙ1 の-O- 基に直接続いてなくてもよく、Ｙ4 が結合、
１個または２個の炭素原子を有するアルキレン基または
フェニレン基を表し、且つＥがカルボキシ基または合計
２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を
表し、基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つ
が結合を表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ
原子に直接続いていなくてもよい、化合物、特に、
【００２８】Ｒ1 が水素原子または合計２個または３個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、Ｘ
1 がメチレン基または-C(=NH)-基であり、Ｘ2 がフェニ
レン基であり、Ｘ3 が必要によりメトキシ基により置換
されていてもよいピリミジニレン基；必要によりメトキ
シ基またはモルホリノ基により置換されていてもよいピ
リダジニレン基；-N=CH-基が-NR5-CO-基により置換され
ているピリミジニレン基またはピリダジニレン基、（式
中、Ｒ5 は水素原子またはメチル基、ベンジル基もしく
はモルホリノカルボニルメチル基である）であり、Ｙ1
が結合または-CO-基、-CONH-基もしくは-CONCH3-基であ
り、Ｙ2 が結合、直鎖C3-4アルキレン基またはシクロヘ
キシレン基であり、Ｙ3 が結合または次式により表され
る基、
【００２９】
【化１０】
【００３０】（式中、Ｗは＞CH- 基であり、ｍ及びｎは
夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数４を表す必
要がある）であり、Ｙ4 が結合またはメチレン基を表
し、且つＥがカルボキシ基または合計２または３個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基であり、基
Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つが結合を
表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に直
接続いていなくてもよい、一般式Ｉの化合物である。
【００３１】下記の化合物が特に好ましい。６−（４−
アミジノフェニル）−４−［（トランス−４−カルボキ
シシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−２−メチル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、６−（４−アミジ
ノフェニル）−４−［［トランス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−２
−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、６−［４
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジノ］−フェニ
ル］−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−２−メチル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、６−［４−［Ｎ−
（エトキシカルボニル）−アミジノ］−フェニル］−４
−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン、２−（４−アミジノフェ
ニル）−５−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノ
カルボニル］−４−メトキシ−ピリミジン、２−（４−
アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−［４−（メト
キシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン、４−メトキシ−２−［４−［Ｎ−（メト
キシカルボニル）−アミジノ］−フェニル］−５−［４
−（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカル
ボニル］−ピリミジン、
【００３２】６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ
−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピ
リダジン−３−オン、６−（４−アミジノフェニル）−
４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、３−
（４−アミジノフェニル）−５−［（トランス−４−カ
ルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピリ
ダジン、３−（４−アミジノフェニル）−５−［［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−アミノカルボニル］−ピリダジン、６−（４−アミジ
ノフェニル）−４−［（トランス−４−カルボキシシク
ロヘキシル）−アミノカルボニル］−２−［（モルホリ
ノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン及び６−（４−アミジノフェニル）−４−［［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカルボ
ニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
その互変異性体並びにこれらの塩。
【００３３】本発明によれば、一般式Ｉの新規化合物
は、例えば、それ自体既知の下記の方法により得ること
ができる。 a)Ｅがカルボキシ基を表す一般式Ｉの化合物を調製する
ために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
−Ｅ' (II) （式中、Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は先に定義さ
れたとおりであり、且つＥ'(これは炭素原子に結合され
ている）は加水分解、酸による処理、熱分解または水添
分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合
物を変換する方法。例えば、未置換または置換されたア
ミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエス
テル、オルトエステル、イミノエステル、アミジンまた
は酸無水物の如きカルボキシル基の官能性誘導体、また
はニトリル基は加水分解によりカルボキシル基に変換で
き、三級アルコールとのエステル、例えば、tert. ブチ
ルエステルは酸による処理または熱分解によりカルボキ
シル基に変換でき、またアラルカノールとのエステル、
例えば、ベンジルエステルは水添分解によりカルボキシ
ル基に変換でき、またビス（アルコキシカルボニル）メ
チル基は加水分解または酸による処理によりビス（ヒド
ロキシカルボニル）メチル基に変換でき、続いてこれは
脱カルボキシル化される。
【００３４】加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で、
または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウムの如き塩基の存在下で、水、メタノール、水
／メタノール、エタノール、水／エタノール、水／イソ
プロパノール、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオ
キサンの如き適当な溶媒中で-10 ℃〜120 ℃の温度、例
えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に
行われる。加水分解がトリクロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸の如き有機酸の存在下で行われる場合、存在する
アルコール性ヒドロキシ基はトリフルオロアセトキシ基
の如き相当するアシルオキシ基に同時に変換し得る。
【００３５】式IIの化合物中のＥ' がシアノ基またはア
ミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた硫酸
（これはまた同時に溶媒として使用し得る）の如き酸の
存在下で、０〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝酸
ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。式IIの化合
物中のＥ' が例えばtert. ブチルオキシカルボニル基を
表す場合、そのtert. ブチル基はまた、必要により塩化
メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中で、
好ましくは-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、０〜60℃の
温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエ
ンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸で処理す
ることにより開裂でき、または必要により塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中で、好まし
くは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫
酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ましくは使
用される溶媒の沸騰温度、例えば、40℃〜100 ℃の温度
で熱分解により開裂し得る。式IIの化合物中のＥ' が、
例えば、ベンジルオキシカルボニル基を表す場合、その
ベンジル基はまたパラジウム／木炭の如き水素化触媒の
存在下でメタノール、エタノール、エタノール／水、氷
酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムア
ミドの如き適当な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温
度、例えば、周囲温度で、１〜10バールの水素圧のもと
に水添分解により開裂し得る。水添分解中に、その他の
基が同時に還元でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還
元でき、ベンジルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、
またはベンジルオキシカルボニルアミジノ基がアミジノ
基に変換し得る。
【００３６】b)Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −基（式中、Ｒ1 は水素
原子またはヒドロキシ基、アルキル基もしくはアミノ基
である）がアミジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製す
るために、必要により反応混合物中で生成されてもよい
一般式： Ｚ1 −C(=NH)−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −
Ｅ (III) （式中、Ｘ2 、Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは先に定義され
たとおりであり、且つＺ1 はアルコキシ基もしくはアラ
ルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ
基、またはアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、
例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチ
オ基もしくはベンジルチオ基、またはアミノ基を表す）
の化合物を一般式： Ｒa −ＮＨ2 (IV) （式中、Ｒa は水素原子またはヒドロキシ基、アルキル
基もしくはアミノ基を表す）のアミン、またはその酸付
加塩と反応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、水、メタノ
ール／水、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、
０〜150 ℃の温度、好ましくは20〜120 ℃の温度で、相
当する遊離アミンまたは相当する酸付加塩、例えば、炭
酸アンモニウムもしくは酢酸アンモニウムを用いて都合
よく行われる。
【００３７】一般式III の化合物は、例えば、相当する
ニトリルを塩酸の如き酸の存在下で、または相当するア
ルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムエトキシドの存在下で相当するアルコール、例
えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノールまたはベンジルアルコールと反応させる
ことにより、または相当するアミドを塩化メチレン、テ
トラヒドロフランもしくはジオキサンの如き溶媒中で-1
0 〜50℃、好ましくは０〜20℃の温度でトリアルキルオ
キソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレートと反応させることにより、または相当
するニトリルを適当にピリジンもしくはジメチルホルム
アミドの如き溶媒中で、トリエチルアミンの如き塩基の
存在下で硫化水素と反応させ、続いて生成したチオアミ
ドを相当するアルキルハライドまたはアラルキルハライ
ドでアルキル化することにより得られる。
【００３８】c)Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −基がアミノアルキル基
である一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式： ＮＣ−Ｘ1'−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −Ｅ
(V) （式中、Ｘ2 、Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは先に定義され
たとおりであり、且つＸ1'は結合またはC1-2アルキレン
基を表す）の化合物を還元する方法。その還元は、適当
な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノ
ール／アンモニア、メタノール／水／アンモニア、メタ
ノール／塩酸、エタノール、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは氷酢酸
中で、触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニ
ッケル、白金またはパラジウム／木炭の存在下の水素の
存在下で、または金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナ
トリウムまたはホウ水素化リチウムの存在下で０〜100
℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが
好ましい。
【００３９】d)Ｒ1 がアルコキシカルボニル基、アラル
コキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基（その
アルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素
原子を含んでもよい）、合計４〜６個の炭素原子を有す
るアルケニルオキシカルボニル基、ホスホノ基、Ｏ−ア
ルキルホスホノ基、ジアルキルホスホリル基またはR'-C
O-O-(R"CH)-O-CO-基（式中、R'及びR"は先に定義された
とおりである）を表す一般式Ｉの化合物を調製するため
に、一般式： Ｈ2 Ｎ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −
Ｅ (VI) （式中、Ｘ1 〜Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは先に定義され
たとおりである）の化合物を一般式： Ｚ2 −Ｒb (VII) （式中、Ｒb はアルコキシカルボニル基、アラルコキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキル
カルボニル基またはアリールカルボニル基（そのアルキ
ル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を
含んでもよい）、合計４〜６個の炭素原子を有するアル
ケニルオキシカルボニル基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基
（式中、R'及びR"は先に定義されたとおりである）、ま
たはジアルキルホスホリル基を表し、且つＺ2 はハロゲ
ン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、または必
要により置換されていてもよいフェノキシ基、例えば、
ｐ−ニトロフェノキシ基の如き求核性脱離基を表す）の
化合物と反応させ、続いて所望により、こうして得られ
たジアルキルホスホリル化合物から１個または２個のア
ルキル基を開裂する方法。
【００４０】その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば、水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／
水、ジオキサン、ジオキサン／水、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中
で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、または三級
有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンまたはピ
リジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存在
下で、-30 ℃〜100 ℃の温度、好ましくは-10 ℃〜80℃
の温度で都合よく行われる。こうして得られたジアルキ
ルホスホリル化合物からのアルキル基の開裂は、例え
ば、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドの如き溶媒中で40〜150 ℃の
温度、好ましくは60〜100 ℃の温度でヨウ化ナトリウム
を用いて行われる。こうして得られたジアルキルホスホ
リル化合物からの両方のアルキル基の開裂は、例えば、
塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトニトリルの如
き溶媒中で０℃〜反応混合物の沸騰温度、好ましくは20
〜60℃の温度でヨードトリメチルシラン、ブロモトリメ
チルシランまたはクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナト
リウムを用いて行われる。
【００４１】e)ＥがR"'CO 基( 式中、R"' は先に定義さ
れたとおりである）を表す一般式Ｉの化合物を調製する
ために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
−Ｅ" (VIII) （式中、Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は先に定義さ
れたとおりであり、且つＥ" はカルボキシ基またはアル
コキシカルボニル基を表す）の化合物を一般式： ＨＯ−R"' (IX) （式中、R"' は先に定義されたとおりである）のアルコ
ールと反応させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の
混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、クロロベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中で、必要により塩酸の如き酸の存
在下で、または脱水剤の存在下で、例えば、イソブチル
クロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシ
ラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジ
メチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールも
しくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフ
ェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合よくは
０〜150 ℃の温度、好ましくは０〜50℃の温度で都合よ
く行われる。一般式VIIIの相当するアルコキシ化合物と
一般式IXのアルコールの反応は、溶媒としての当該アル
コール中で、必要により更に別の溶媒、例えば、塩化メ
チレンまたはエーテルの存在下で、好ましくは塩酸の如
き酸の存在下で０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃
の温度で行われることが好ましい。
【００４２】f)Ｙ1 が-CO-基または-CONR6- 基を表す一
般式Ｉの化合物を調製するために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −COOH (X) （式中、Ｒ1 及びＸ1 〜Ｘ3 は先に定義されたとおりで
ある）の化合物を一般式： Ｕ−Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −Ｅ (XI) （式中、Ｙ2 〜Ｙ4 及びＥは先に定義されたとおりであ
り、且つＵは、Ｙ2 が結合を表さない場合には、-NR7-
基（式中、R7は先に定義されたとおりである）を表し、
またはＹ3 が先に記載された環状イミノ基の一つを表
し、且つＹ2 が結合を表す場合には、Ｕはまた水素原子
を表してもよい）の化合物、またはその反応誘導体と反
応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミド中で、必要により酸
活性剤または脱水剤の存在下で、例えば、エチルクロロ
ホルメート、塩化チオニル、三塩化リン、五酸化リン、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールも
しくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフ
ェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により
炭酸ナトリウムの如き無機塩基またはトリエチルアミン
もしくはピリジンの如き三級有機塩基（これは同時に溶
媒として利用できる）の存在下で-25 〜150 ℃の温度、
好ましくは-10 ℃〜使用される溶媒の沸騰温度で都合よ
く行われる。しかしながら、そのアシル化は、上記のよ
うに、相当する酸ハライドまたは酸無水物を用いて行わ
れることが好ましく、また溶媒を使用して、または溶媒
を使用しないで行うことができる。
【００４３】g)ＥがR'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基、R'O-CO-O
-(R"CH)-O-CO- 基またはR"'CO-基（式中、R'〜R"' は先
に定義されたとおりである）を表す一般式Ｉの化合物を
調製するために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
−COOH (XII) （式中、Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は先に定義さ
れたとおりである）の化合物を一般式： Ｚ3 −Ｒc (XIII) （式中、Ｒc はR'-CO-O-(R"CH)- 基、R'O-CO-O-(R"CH)-
基またはR"'-基（式中、R'〜R"' は先に定義されたとお
りである）を表し、且つＺ3 はハロゲン原子、例えば、
塩素原子または臭素原子の如き求核性脱離基を表す）の
化合物と反応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、必
要によりヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの如き
反応促進剤の存在下で、好ましくは炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムまたは水酸化ナトリウム溶液の如き塩基の存
在下で、またはＮ−エチル−ジイソプロピルアミンもし
くはＮ−メチル−モルホリン（これらは同時に溶媒とし
て利用できる）の如き三級有機塩基の存在下で、または
必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30 〜100
℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都合よく行わ
れる。
【００４４】前記の反応に於いて、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アル
キルアミノ基またはイミノ基は、必要により通常の保護
基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中に
保護し得る。ヒドロキシ基の保護基の例はトリメチルシ
リル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチル基、
トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基
であり、カルボキシル基の保護基の例はトリメチルシリ
ル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル
基またはテトラヒドロピラニル基であり、そしてアミノ
基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基はアセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキ
シカルボニル基、tert. ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル
基または２，４−ジメトキシベンジル基を含み、更にア
ミノ基に関してフタリル基を含む。
【００４５】保護基の任意のその後の開裂は、水性溶
媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロ
フラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例えば、ト
リフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、または
アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解に
より、または例えばヨードトリメチルシランの存在下
で、０〜100 ℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエ
ーテル開裂により行われることが好ましい。しかしなが
ら、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオ
キシカルボニル基は、例えば、水素を使用してパラジウ
ム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要に
より塩酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましく
は周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バール
の水素圧のもとに水添分解により開裂されることが好ま
しい。また、メトキシベンジル基は、セリウム(IV)- ア
ンモニウムニトレートの如き酸化剤の存在下で溶媒、例
えば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはアセトニト
リル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開
裂し得る。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル
基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂さ
れることが好ましい。tert. ブチル基またはtert. ブチ
ルオキシカルボニル基は、必要により溶媒、例えば、塩
化メチレン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、ト
リフルオロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することによ
り開裂されることが好ましい。フタリル基は、ヒドラジ
ンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルア
ミンもしくはｎ−ブチルアミンの存在下で溶媒、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トル
エン／水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂さ
れることが好ましい。
【００４６】更に、一般式Ｉの化合物は、既に先に示さ
れるように、それらの鏡像体及び／またはジアステレオ
マーに分割し得る。例えば、シス／トランス混合物はシ
ス異性体及びトランス異性体に分割でき、そしてキラル
化合物は鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、得ら
れたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによ
りそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、ラセ
ミ形態で得られた一般式Ｉの化合物は、既知の方法（Al
linger N.L. 及びEliel E.L.著“Topics in Stereochem
istry"、６巻、Wiley Interscience、1971を参照のこ
と) によりそれらの光学鏡像体に分離でき、そして少な
くとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は
それ自体既知の方法を使用して、例えば、クロマトグラ
フィー及び／または分別結晶化によりそれらの物理化学
的差異に基いて、それらのジアステレオマーに分離で
き、そしてこれらのジアステレオマーがラセミ形態で得
られる場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に
分離し得る。
【００４７】鏡像体の分割は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特にその酸及びそれら
の活性誘導体またはアルコールと反応させ、このように
して得られたジアステレオマーの塩混合物を異なる溶解
性に基いて分離することにより行われることが好まし
く、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋な
ジアステレオマーの塩から遊離し得る。特に普通の光学
活性の酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石
酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、シ
ョウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸ま
たはキニン酸のＤ形態及びＬ形態である。光学活性のア
ルコールは、例えば、（＋）メントールまたは（−）メ
ントールであってもよく、そしてアミド中の光学活性ア
シル基は、例えば、（＋）メンチルオキシカルボニルま
たは（−）メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００４８】更に、得られた式Ｉの化合物は、その酸付
加塩、特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそ
れらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハ
ク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を含
む。加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、そ
れらがカルボキシル基を含む場合、続いて所望により、
無機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に特別に、
医薬用途のために、それらの生理学上許される付加塩に
変換し得る。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノー
ルアミンを含む。 出発物質として使用される化合物
は、或る場合には文献により知られており、または例Ｉ
〜XXIII に記載されるように文献により知られている方
法により得ることができる。
【００４９】前記のように、一般式Ｉの新規なヘテロビ
アリール及びその塩、特に無機または有機の酸または塩
基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を有す
る。こうして、Ｒ1 が必要により生体内で開裂し得る
基、例えば、アルコキシカルボニル基を表す一般式Ｉの
化合物、またＥがカルボキシル基、ホスホノ基、Ｏ−ア
ルキル−ホスホノ基もしくは５−テトラゾリル基；また
は生体内でカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、Ｏ
−アルキル−ホスホノ基もしくはテトラゾリル基に変換
し得る基、例えば、アルコキシ基により置換されたカル
ボニル基を表す一般式Ｉの化合物は、骨の破壊を抑制す
る抗炎症作用を有するだけでなく、特に抗血栓作用、抗
凝集作用及び腫瘍または転移の抑制作用を有する。例え
ば、一般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生
物作用に関して調べた。
【００５０】１．ヒト血小板へのフィブリノーゲン結合 肘前の静脈を穿刺することにより得られた血液をクエン
酸三ナトリウム（最終濃度：13ミリモル）で凝固阻止
し、170 xgで10分間遠心分離する。上澄の血小板に富む
血漿をセファロース(Sepharose)2B カラム( ファーマシ
ア(Pharmacia))に注入し、90ミリモルの食塩、14ミリモ
ルのクエン酸三ナトリウム、５ミリモルのグルコース及
び50ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンの溶液（pH7.4 に調節）で溶離する。血漿タンパク質
の前に現れるゲル濾過血小板(GFP)を結合実験に使用す
る。60ミリモルの塩化カルシウム50μl 、0.6 ミリモル
のアデノシンジホスフェート溶液50μl 、物質溶液また
は溶媒100 μl 及びフィブリノーゲン溶液(125I フィブ
リノーゲン３μg を含む）50μl をGFP750μl に添加
し、周囲温度で20分間インキュベートする。非特異的結
合を冷フィブリノーゲン3mg/mlの存在下で測定する。イ
ンキュベートされた物質900 μl をエッペンドルフ(Epp
endorf) 容器中のシリコンオイル(AP38:AR20、1:2v/v、
ワッカー・ケミ(Wacker Chemie))250 μl にピペットで
注意して入れ、10,000 xg で２分間遠心分離する。上澄
水溶液及び若干のオイルを除去し、容器の先端を血小板
ペレットと一緒に切断し、結合されたフィブリノーゲン
の量をガンマ・カウンターで測定する。フィブリノーゲ
ン結合を50％抑制する物質の濃度を一連の濃度から測定
し、IC50として得る。
【００５１】２．抗血栓活性 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法
(J.Physiol.170、397(1964))を使用して、健康な被験者
から採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑
制するために、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸
ナトリウムと混合する。コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を
誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝
集の速度を密度曲線の勾配角度から求める。最高の光透
過率がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。使
用されるコラーゲンの量は、できるだけ少量であるが、
不可逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミュンヘン
のホルモンケミ(Hormonchemie)により製造された通常の
市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの添加前に、
血漿を物質と共に37℃で10分間インキュベートする。得
られた測定から、EC50をグラフにより求め、これは凝集
の抑制に関して光学密度の50％の変化を示す。下記の表
は、実測された結果を含む。
【００５２】
【表１】
【００５３】＊125Iフィブリノーゲンを［3H］−（３
Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）−オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピ
ロリドンにより置換した。 更に、ラットで試験した場合、例えば実施例３の化合物
はヒト血小板の存在下でラット血漿で行った半ビボ試験
で10mg/kg の経口投与の２時間後に、抗凝集活性を示し
た。新規化合物は良く許容される。何となれば、３匹の
マウスへの実施例１、1(4)、1(16) 、1(20) 、３及び４
の化合物30mg/kg の静脈内投与は死亡させなかったから
である。細胞間の相互作用または細胞と基質の相互作用
に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般式Ｉの新規な
ヘテロビアリール及びその生理学上許される付加塩は、
大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞と基質の相互
作用が関与する疾患を治療または予防するのに適し、例
えば、静脈及び動脈の血栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心
不全、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍の転移を治療または
予防すること、並びに細胞間の相互作用または細胞と固
体構造の相互作用の遺伝によりひき起こされた疾患また
は後天性疾患の治療に適する。また、それらは、血栓溶
解薬または管腔内外の(transluminal)血管形成の如き血
管介入を伴う血栓の平行治療、またはショック、乾癬、
糖尿病及び炎症の治療に適する。
【００５４】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で体重１kg当たり0.1 μg
〜20mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜10mgであ
る。この目的のため、本発明により調製された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質と組み合わせて、
一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈剤、例
えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微
結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビ
ニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノー
ル、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ステアリル
アルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物
質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合物と一
緒に製剤化して通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤も
しくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプ
レーまたは座薬を製造し得る。以下の実施例は本発明を
説明することを目的とする。
【００５５】
【実施例】出発化合物の調製 例Ｉ ３−（４−シアノベンゾイル）−２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸 ４−シアノ−アセトフェノン25g 及びグリオキシル酸一
水和物24g をウォータージェット減圧下で95℃で５時間
攪拌する。粘稠な油を得、これを飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液と酢酸エチルの混合物に溶解する。有機相を分離
し、水相を2Nの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで数回抽出
する。合わせた酢酸エチル相を水洗し、乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾過し、更に粗
生成物として反応させる。 収量：18.2g(理論値の48％) 、 Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／酢酸=8:2:0.2)例II ６−（４−シアノフェニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−
３−オン 酢酸200 ml中の３−（４−シアノベンゾイル）−２−ヒ
ドロキシ−プロピオン酸19.2g 及び80％のヒドラジン溶
液20mlを２時間還流させる。その混合物を冷却し、沈殿
を吸引濾過し、酢酸及びエーテルで洗浄する。 収量：10.3g(理論値の60％) 、 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1)
【００５６】例III ３−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−ピリダジン オキシ塩化リン200 ml中の６−（４−シアノフェニル）
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン27.6g の懸濁液を２
時間還流させる。その反応溶液を水１リットルに導入
し、沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量：25.7g(理論値の85％) 、 融点：237 〜240 ℃、 Ｒf 値：0.75（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=19:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ３−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−４−
（エトキシカルボニル）−ピリダジン 反応溶液を水中で攪拌した後、水相を酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラ
フィーにかける。 Ｒf 値：0.37（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1)
【００５７】例IV ジエチル２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−エ
チルマロネート カリウムtert. ブトキシド124gをジメチルホルムアミド
600 ml中のジエチルマロネート165 mlの溶液に添加す
る。水浴中で冷却しながら、４−ブロモフェナシルブロ
ミド307gを数回に分けて添加し、その後、反応溶液は約
70℃まで加熱する。それを周囲温度で２時間攪拌し、そ
の反応溶液を希薄な食塩液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭
で濾過する。ロータリー・エバポレーターを使用して溶
媒を除去した後、赤色の油398gを得、これを精製しない
で更に反応させる。 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=5:1)例Ｖ ６−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−
エトキシカルボニル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 氷酢酸1.5 リットル中のジエチル２−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソ−エチルマロネート398gの溶液に、
80％のヒドラジン溶液240 mlを添加し、その混合物を２
時間還流させる。反応溶液が冷却する際に、沈殿を生成
し、これを吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物を
更に単離するため、母液を水と混合し、沈殿を吸引濾過
し、氷酢酸で再結晶する。 収量：213g( 理論値の61％) 、 Ｒf 値：0.31（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1)
【００５８】例VI ６−（４−ブロモフェニル）−４−エトキシカルボニル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 氷酢酸2.0 リットル中の６−（４−ブロモフェニル）−
４，５−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル−（２Ｈ）
−ピリダジン−３−オン213gの懸濁液に、氷酢酸100 ml
中の臭素40mlの溶液を滴下して添加し、その混合物を周
囲温度で45分間攪拌する。それを水2.0 mlで希釈し、過
剰の臭素を希薄な亜硫酸ナトリウム溶液で分解する。沈
殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量：206g( 理論値の97％) 、 Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1)例VII ６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン ジメチルホルムアミド100 ml中の６−（４−ブロモフェ
ニル）−４−エトキシカルボニル−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン24.6g の溶液に、シアン化銅(I)6.9g を添
加し、その混合物を６時間還流させる。その反応溶液を
冷却し、水中で攪拌する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させ
る。粗生成物23g を得、これを精製しないで更に反応さ
せる。 Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1)
【００５９】例VIII ６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル
−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 2Mの炭酸水素カリウム溶液200 ml、テトラヒドロフラン
500 ml及びトルエン1.6 リットル中の粗６−（４−シア
ノフェニル）−４−エトキシカルボニル−（２Ｈ）−ピ
リダジン−３−オン18g 、ヨウ化メチル7.5 ml、メチル
トリオクチルアンモニウムクロリド2.0gの懸濁液を周囲
温度で16時間攪拌する。ヨウ化メチル３mlを添加し、そ
の混合物を更に４時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、濾
液を水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：11.2g(理論値の59％) 、 Ｒf 値：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ２−ベンジル−６−（４−シアノフェニル）−４−
エトキシカルボニル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン ベンジルブロミドを使用する。 融点：151 〜153 ℃ Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (2) ６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボ
ニル−２−［（モルホリノカルボニル）−メチル］−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン １−クロロ酢酸モルホリドを使用する。 融点：186 〜192 ℃ Ｒf 値：0.57（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００６０】例IX ４−カルボキシ−６−（４−シアノフェニル）−２−メ
チル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン テトラヒドロフラン200 ml中の６−（４−シアノフェニ
ル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−（２Ｈ）
−ピリダジン−３−オン12.0g の溶液に、水170 ml中の
水酸化リチウム一水和物7.14g の溶液を添加し、その反
応を薄層クロマトグラフィーにより監視する。1.5 時間
後に、その混合物を1Nの塩酸で酸性にし、テトラヒドロ
フランを減圧で蒸発させ、残渣を吸引濾過し、乾燥させ
る。 収量：11.2g(定量的) 、 融点：190 〜194 ℃、 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−カルボキシ−６−（４−シアノフェニル）−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 融点：290 ℃より高い (2) ２−（４−カルバモイル−フェニル）−５−カルボ
キシ−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン Ｒf 値：0.06（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) 計算値：Ｃ 55.60 Ｈ 3.50 Ｎ 16.21 実測値： 55.45 3.53 16.36
【００６１】(3) ４−［（トランス−４−カルボキシシ
クロヘキシル）−アミノカルボニル］−６−（４−シア
ノフェニル）−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン融点：283 〜286 ℃ Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (4) ４−カルボキシ−３−クロロ−６−（４−シアノフ
ェニル）−ピリダジン融点：208 〜210 ℃（分解）、 Ｒf 値：0.74（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (5) ２−ベンジル−４−カルボキシ−６−（４−シアノ
フェニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 融点：254 〜256 ℃ Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (6) ４−カルボキシ−６−（４−シアノフェニル）−２
−［（モルホリノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−
ピリダジン−３−オン 融点：215 ℃から焼結 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (7) ２−ベンジル−４−［（トランス−４−カルボキシ
シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−６−（４−シ
アノフェニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 融点：215 〜218 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００６２】例Ｘ ６−（４−シアノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］アミノカル
ボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オ
ン 無水テトラヒドロフラン160 ml中の４−カルボキシ−６
−（４−シアノフェニル）−２−メチル−（２Ｈ）−ピ
リダジン−３−オン2.0g及びN-メチルモルホリン1.2gの
溶液を-20 ℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート1.
1gと混合する。その混合物を-20 ℃で１時間攪拌し、次
いで-40 ℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン20ml中の
メチルトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボキ
シレート1.57g の溶液を添加する。冷却浴を取り去り、
その混合物を周囲温度で３時間攪拌する。その反応混合
物を0.1Nの塩酸400 mlに注ぎ、水相を酢酸エチルで数回
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発して除いて黄色味を帯びた固体を得、これをメタノー
ルですり砕く。それを吸引濾過し、乾燥し、生成物2.5g
（理論値の81％）を得る。 融点：210 〜215 ℃ Ｒf 値：0.85（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００６３】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−シアノフェニル）−４−［［２−（エト
キシカルボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−２
−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン β−アラニン−エチルエステル塩酸塩を１当量のＮ−メ
チルモルホリンと共に使用する。 融点：132 〜136 ℃ Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1) (2) ６−（４−シアノフェニル）−４−［［３−（メト
キシカルボニル）−プロピル］−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン エチル４−アミノブチレート塩酸塩を１当量のＮ−メチ
ルモルホリンと共に使用する。 融点：130 〜132 ℃ Ｒf 値：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1) (3) ６−（４−シアノフェニル）−４−［［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−フェニル］−アミノカ
ルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−
オン 新たに蒸留したメチル４−アミノフェニル−アセテート
を使用する。 融点：235 〜238 ℃ (4) ６−（４−シアノフェニル）−４−［［シス−４−
［（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノ
カルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン 融点：190 〜192 ℃ Ｒf 値：0.77（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1)
【００６４】(5) ６−（４−シアノフェニル）−４−
［［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−Ｎ−メチル］−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン メチルトランス−４−（メチルアミノ）−シクロヘキサ
ン−カルボキシレートを使用する。 融点：228 〜230 ℃ Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (6) ３−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−ピリダジン 融点（クロマトグラフィー後）：232 〜234 ℃ Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1) (7) ２−ベンジル−６−（４−シアノフェニル）−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン 融点：217 〜220 ℃ Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００６５】例XI ６−（４−シアノフェニル）−４−［（４−カルボキシ
ブチル）−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）
−ピリダジン−３−オン 無水テトラヒドロフラン20ml中の４−カルボキシ−６−
（４−シアノフェニル）−２−メチル−（２Ｈ）−ピリ
ダジン−３−オン530mg 及びＮ−メチルモルホリン242m
g の溶液を-15 ℃に冷却し、イソブチルクロロホルメー
ト273mg と混合する。その混合物を-15 ℃で１時間攪拌
する。次いでテトラヒドロフラン50ml中で周囲温度で16
時間攪拌した５−アミノ−吉草酸234mg 、Ｎ−メチルモ
ルホリン455mg 及びトリメチルシリルクロリド435mg の
溶液を添加する。２時間後に冷却浴を除去し、その混合
物を周囲温度で３時間攪拌する。その反応混合物を飽和
塩化ナトリウム溶液に注ぎ、2Nの塩酸で酸性にし、水相
を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を蒸留させて除いて、黄色味を帯びた固
体を得、これを少量の塩化メチレンですり砕く。その混
合物を吸引濾過し、乾燥し、生成物600mg(理論値の85
％）を得る。 融点：194 〜197 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−シアノフェニル）−４−［（４−カルボ
キシブチル）−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダ
ジン−３−オン Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００６６】例XII ４−アミジノ−安息香酸アミド塩酸塩 乾燥HCl ガスを氷／水浴（濃硫酸を含む洗浄びんを前に
備えている）中で冷却したメタノール700 ml中の４−シ
アノ−安息香酸アミド17.5g の溶液に２時間通す。その
溶液を周囲温度で攪拌し、その変換を薄層クロマトグラ
フィーにより監視する。反応が完結した後、その反応溶
液をロータリー・エバポレーター中で25〜35℃の浴温度
で蒸発させ、残渣をメタノール300 mlに溶解し、その溶
液を充分に攪拌しながら炭酸アンモニウム10.0g と混合
する。その混合物を周囲温度で16時間攪拌し、沈殿を吸
引濾過により除去し、少量の水で洗浄し、減圧で乾燥さ
せる。収量：8.5g（理論値の35％）。濾液を濃縮し、残
渣を少量の水ですり砕き、吸引濾過し、乾燥させること
により、生成物8.8g（理論値の37％）を更に得ることが
できる。 融点：280 ℃より高い、 Ｒf 値：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００６７】例XIII ２−（４−カルバモイル−フェニル）−５−エトキシカ
ルボニル−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン 不活性ガス雰囲気下で、無水エタノール800 ml中のナト
リウム1.8gの溶液を調製する。０℃で４−アミジノ−安
息香酸アミド塩酸塩8.3gを少量ずつ添加する。その懸濁
液を０℃で10分間攪拌する。次いでジエチルエトキシメ
チレンマロネート8.7gを添加する。その混合物を周囲温
度で30分間攪拌し、２時間還流させる。周囲温度で更に
16時間攪拌した後、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗
浄する。残渣を水ですり砕き、再度吸引濾過し、乾燥さ
せる。 収量：10.15g（理論値の88％）、 Ｒf 値：0.78（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００６８】例XIV ５−カルボキシ−４−クロロ−２−（４−シアノフェニ
ル）−ピリミジンと４−クロロ−５−クロロホルミル−
２−（４−シアノフェニル）−ピリミジンの1:1 混合物 オキシ塩化リン100 ml中の２−（４−カルバモイル−フ
ェニル）−５−カルボキシ−（３Ｈ）−ピリミジン−４
−オン12.6g の溶液を４時間還流させる。その混合物を
冷却し、温度を氷の添加により60〜90℃に保ちながらそ
の反応溶液を水に少量ずつ注ぐ。沈殿を吸引濾過し、乾
燥させる。カルボン酸と酸塩化物の1:1混合物10.3g を
得、これを例XVでそのまま更に反応させる。
【００６９】例XV ４−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−５−［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］ピペリジノカルボ
ニル］−ピリミジン 塩化チオニル60ml中の５−カルボキシ−４−クロロ−２
−（４−シアノフェニル）−ピリミジンと４−クロロ−
５−クロロホルミル−２−（４−シアノフェニル）−ピ
リミジンの1:1 混合物（例XIV から）7.0gの溶液を３時
間還流させる。過剰の塩化チオニルを蒸発させて除き、
残渣を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、再度蒸発させ
る。それを乾燥テトラヒドロフラン200 mlに溶解し、メ
チルピペリジン−４−アセテート塩酸塩4.45g を添加す
る。次いでテトラヒドロフラン25ml中のトリエチルアミ
ン10.5mlの溶液を氷／水浴中で冷却しながら滴下して添
加し、その混合物を周囲温度で16時間攪拌する。その懸
濁液を1Nの塩酸で酸性にし、水相を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによ
り精製する。 収量：5.95g （理論値の65％）、 Ｒf 値：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1)
【００７０】例XVI ２−（４−シアノフェニル）−５−［４−［（メトキシ
カルボニル）−メチル］ピペリジノ−カルボニル］−
（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン 氷酢酸150 ml中の４−クロロ−２−（４−シアノフェニ
ル）−５−［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］
−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン2.0gと酢酸ナト
リウム4.1gの溶液を24時間還流させる。氷酢酸を蒸発さ
せて除き、残渣を水200 mlですり砕く。沈殿を吸引濾過
し、固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより
精製する。 収量：0.85g （理論値の45％）、 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=15:1)
【００７１】例XVII ２−（４−シアノフェニル）−５−［４−［（メトキシ
カルボニル）−メチル］ピペリジノ−カルボニル］−ピ
リミジン 乾燥メタノール100 ml中の５％パラジウム／炭酸カルシ
ウム1.0gを予め水素化する。４−クロロ−２−（４−シ
アノフェニル）−５−［４−［（メトキシカルボニル）
−メチル］−ピペリジノ−カルボニル］−ピリミジン1.
5gと水酸化カルシウム0.28g を添加し、その混合物を周
囲温度で大気圧で1.5 時間水素化する。不溶性の成分を
濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製する。 収量：650mg(理論値の47％）、 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=2:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ３−（４−シアノフェニル）−５−［［トランス−
４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミ
ノカルボニル］−ピリダジン Ｒf 値：0.34（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=2:1)
【００７２】例XVIII ６−（４−シアノフェニル）−３−［３−［（エトキシ
カルボニル）−メチルオキシ］−ピペリジノ］−ピリダ
ジン ジメチルスルホキシド４ml中の３−クロロ−６−（４−
シアノフェニル）−ピリダジン1.50g 、３−［（エトキ
シカルボニル）−メチルオキシ］−ピペリジン1.90g 及
び炭酸カリウム1.70g の懸濁液を130 ℃で１時間攪拌す
る。その懸濁液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで３回抽
出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させて除いて油を得、これをシリカゲルでクロマ
トグラフィーにかける。 収量：1.70g(理論値の68％）無色の油、 Ｒf 値：0.42（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:3)
【００７３】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−シアノフェニル）−３−［［トランス−
４−［（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノ］−ピリダジン Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=100:1) (2) ６−（４−シアノフェニル）−３−［［３−（メト
キシカルボニル）−フェニル］−メチルアミノ］−ピリ
ダジン Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=40:1) (3) ６−（４−シアノフェニル）−３−［４−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−フェニルキシ］−
ピリダジン 混合物を80〜90℃に2.5 時間加熱する。 融点：164 〜167 ℃、 Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=100:1) (4) ６−（４−シアノフェニル）−３−［４−［（メト
キシカルボニル）−メチルオキシ］−フェニルオキシ］
−ピリダジン 混合物を80〜90℃に2.5 時間加熱する。粗生成物を酢酸
エチルですり砕き、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。 Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1) (5) ６−（４−シアノフェニル）−３−［［Ｎ−［トラ
ンス−４−［（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−Ｎ−メチル］−アミノ］−ピリダジン Ｒf 値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=30:1)
【００７４】例XIX ６−（４−シアノフェニル）−３−［４−［２−（メト
キシカルボニル）−エチル］−フェニルアミノ］−ピリ
ダジン ３−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−ピリダジン
0.60g を４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］
−アニリン1.70g と共に140 〜150 ℃に1.5 時間加熱す
る。冷却した溶融物を塩化メチレンに溶解し、有機相を
1Nの水酸化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除いて固体を得、
これをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。 収量：1.80g(理論値の95％）、 融点：212 〜217 ℃、 Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1)
【００７５】例XX ６−（４−シアノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−３−モルホリノ−ピリダジン モルホリン10ml中の３−クロロ−６−（４−シアノフェ
ニル）−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリダ
ジン1.0gの溶液を２時間還流させる。過剰のモルホリン
を蒸発させて除き、残渣を0.5Nの水酸化ナトリウム溶液
と混合し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物1.1gを
得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：650mg(理論値の49％）、 融点：269 〜271 ℃、 Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1)
【００７６】例XXI シス−及びトランス−メチル４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ）−シクロヘキシル−カルボキシレート メタノール300 ml中のメチル４−アミノシクロヘキシル
−カルボキシレートのシス／トランス混合物68.0g 、ベ
ンジルブロミド154g及びＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミン156gの溶液を２時間還流させる。その反応溶液を蒸
発させる。その残渣に水を添加し、続いて充分な1Nの水
酸化ナトリウム溶液を添加して懸濁液をアルカリ性にす
る。それを酢酸エチルで数回抽出し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除く。油130gを得、
これをシリカゲルにより16:1の比のシクロヘキサン／酢
酸エチルでクロマトグラフィーにかける。 収量：シスメチル４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−
シクロヘキシル−カルボキシレート54g(理論値の46
％）、 融点：114 〜116 ℃、 Ｒf 値：0.61（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=4:1) 収量：トランスメチル４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）−シクロヘキシル−カルボキシレート25.5g(理論値
の22％）、 融点：71〜74℃、 Ｒf 値：0.56（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=4:1)
【００７７】同様にして下記の化合物を得る。 (1) シス−及びトランス−メチル４−（Ｎ−ベンジル−
メチルアミノ）−シクロヘキシル−カルボキシレート 粗生成物を、活性段階III の酸化アルミニウムにより2
0:1の比のシクロヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラ
フィーにかける。 シスメチル４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−シク
ロヘキシル−カルボキシレート Ｒf 値：0.35（酸化アルミニウム；シクロヘキサン／酢
酸エチル=10:1) トランスメチル４−（Ｎ−ベンジル−メチルアミノ）−
シクロヘキシル−カルボキシレート Ｒf 値：0.27（酸化アルミニウム；シクロヘキサン／酢
酸エチル=10:1)
【００７８】例XXII トランスメチル４−アミノシクロヘキシル−カルボキシ
レート メタノール500 ml中のトランスメチル４−（Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ）−シクロヘキシル−カルボキシレート
25g 及び10％のパラジウム／木炭5.0gの懸濁液を3.6 バ
ールの水素圧のもとに40℃で１時間水素化する。触媒を
濾別し、濾液を蒸発させる。 収量：油11.0g(理論値の95％）、 Ｒf 値：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) シスメチル４−アミノシクロヘキシル−カルボキシ
レート Ｒf 値：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (2) トランスメチル４−（メチルアミノ）−シクロヘキ
シル−カルボキシレート Ｒf 値：0.75（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【００７９】例XXIII ６−（４−シアノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−２−［（モルホリノカルボニル）−メチ
ル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン ジメチルホルムアミド100 ml中の４−カルボキシ−６−
（４−シアノフェニル）−２−［（モルホリノカルボニ
ル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン1.2
g、２−［（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］
−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムテトラフ
ルオロボレート1.29g 、トランスメチル４−アミノ−シ
クロヘキサンカルボキシレート塩酸塩0.64g 、１−ヒド
ロキシ−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール水和物0.54g 及
びＮ−メチルモルホリン0.81g の懸濁液を周囲温度で16
時間攪拌する。その溶媒を減圧で80℃の浴温度で蒸発さ
せて除き、残っている油をクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：1.38g(理論値の83％）、 融点：195 〜200 ℃、 Ｒf 値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００８０】最終化合物の調製 実施例１ ６−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−カルボキ
シブチル）−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン テトラヒドロフラン20mlと水16mlの混合物中の６−（４
−アミジノフェニル）−４−［［４−（メトキシカルボ
ニル）−ブチル］−アミノカルボニル］−２−メチル−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン300mg 及び水酸化リチ
ウム一水和物125mg の溶液を周囲温度で1.5 時間攪拌す
る。次いで塩化アンモニウム1.0gを添加し、その混合物
を20分間攪拌する。過剰のテトラヒドロフランを減圧で
蒸発させて除き、沈殿を吸引濾過し、水洗し、アセトン
で洗浄し、乾燥させる。 収量：250mg(理論値の91％）、 融点：250 ℃より高い、 質量スペクトル：372 (M+1) + Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００８１】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［（３−カル
ボキシプロピル）−アミノカルボニル］−２−メチル−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン メタノール中の1Nの水酸化ナトリウムを使用する。 融点：280 ℃から分解、 質量スペクトル：358 (M+1) + Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (2) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［（２−カル
ボキシエチル）−アミノカルボニル］−２−メチル−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 融点：265 ℃から分解、 質量スペクトル：344 (M+1) + Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) 計算値：Ｃ 50.66 Ｈ 5.58 Ｎ 18.64 実測値： 50.78 5.63 18.66 (3) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［（４−カル
ボキシブチル）−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリ
ダジン−３−オン 質量スペクトル：358 (M+1) + Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００８２】(4) ６−（４−アミジノフェニル）−４−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−
３−オン 融点：263 〜266 ℃、 質量スペクトル：398 (M+1) + Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) 計算値x 1 H2O ：Ｃ 57.82 Ｈ 6.07 Ｎ 16.86 実測値： 57.99 6.08 16.92 (5) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［（シス−４
−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン融点：26
6 〜269 ℃、 質量スペクトル：398 (M+1) + Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (6) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［４−（カ
ルボキシメチル）−フェニル］−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 1Nの水酸化ナトリウム溶液を使用し、溶媒は1:1:0.6 の
比の塩化メチレン／メタノール／テトラヒドロフランの
混合物である。 融点：255 ℃から分解 質量スペクトル：406 (M+1) +
【００８３】(7) ６−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシエチル）−フェニルアミノ］−
ピリダジン 融点：260 ℃より高い Ｒf 値：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 計算値x 0.5 H2O ：Ｃ 64.85 Ｈ 5.44 Ｎ 18.90 実測値： 64.61 5.64 18.67 (8) ６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシエチル）−フェニルオキシ］−ピリダジン 粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。 質量スペクトル：363 (M+1) + Ｒf 値：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (9) ６−（４−アミジノフェニル）−３−［（３−カル
ボキシフェニル）−メチルアミノ］−ピリダジン 融点：260 ℃より高い 質量スペクトル：348 (M+1) + Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (10)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−［（カ
ルボキシメチル）−オキシ］−ピペリジノ］−ピリダジ
ン 融点：278 ℃から、 質量スペクトル：356 (M+1) + Ｒf 値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００８４】(11)６−（４−アミジノフェニル）−３−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノ］−ピリダジン 質量スペクトル：340 (M+1) + Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (12)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルア
ミノ］−ピリダジン 融点：308 〜310 ℃、 質量スペクトル：368 (M+1) + Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (13)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−（３Ｈ）−
ピリミジン−４−オン 質量スペクトル：383 M + Ｒf 値：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) 計算値x H2O ：Ｃ 56.85 Ｈ 5.78 Ｎ 17.45 実測値： 57.06 5.59 17.15 (14)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−４−メトキ
シ−ピリミジン 質量スペクトル：398 (M+1) + Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25)
【００８５】(15)２−（４−アミジノフェニル）−５−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン 質量スペクトル：368 (M+1) + Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (16)６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−
アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン 質量スペクトル：412 (M+1) + Ｒf 値：0.11（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (17)６−（４−アミジノフェニル）−２−（カルバモイ
ル−メチル）−４−［（トランス−４−カルボキシシク
ロヘキシル）−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダ
ジン−３−オン (18)６−（４−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４
−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 質量スペクトル：474 (M+H) + Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (19)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (20)３−（４−アミジノフェニル）−５−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピリダジン 融点：292 〜296 ℃、 質量スペクトル：368 (M+1) + Ｒf 値：0.07（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【００８６】(21)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−３−メトキシ−ピリダジン 融点：270 〜280 ℃から焼結、 質量スペクトル：398 (M+1) + Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (22)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−モルホリノ−ピリダジン 融点：265 〜270 ℃、 質量スペクトル：453 (M+1) + Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (23)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−エトキシ−ピリダジン (24)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−チオモルホリノ−ピリダジン (25)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−ジメチルアミノ−ピリダジン (26)３−（４−アセチル−ピペリジノ）−６−（４−ア
ミジノフェニル）−４−［（トランス−４−カルボキシ
シクロヘキシル）−アミノカルボニル］−ピリダジン (27)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−ピペリジノ−ピリダジン (28)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−３−ピロリジノ−ピリダジン (29)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノカルボニル）
−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【００８７】(30)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−２−［（モルホリノカルボニル）−メ
チル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 塩化アンモニウムを添加することに代えて、混合物を1N
の塩酸で酸性にする。 融点：245 ℃から焼結 質量スペクトル：511 (M+H) + Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (31)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−２−エチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (32)５−（４−アミジノフェニル）−３−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−ピリジン−２−オン (33)５−（４−アミジノフェニル）−３−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−１−メチル−ピリジン−２−オン (34)５−（４−アミジノフェニル）−３−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−（１Ｈ）−ピラジン−２−オン (35)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−２−フェニル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (36)６−（４−アミジノ−２−メチル−フェニル）−４
−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−ア
ミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン (37)６−（４−アミジノ−２−フルオロ−フェニル）−
４−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン
【００８８】(38)３−（４−アミジノフェニル）−５−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−（１Ｈ）−１，２，４−トリアジン−
６−オン (39)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［［（カル
ボキシメチル）−アミノカルボニル］−メチル］−アミ
ノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−
３−オン (40)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［［Ｎ−
（カルボキシメチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ル］−メチル］−アミノカルボニル］−２−メチル−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (41)４−［［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノ］−エチル］−アミノカルボニル］−６
−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−（２Ｈ）−
ピリダジン−３−オン (42)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−
［（カルボキシメチル）−オキシ］−エチル］−アミノ
カルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン (43)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−［Ｎ
−（カルボキシメチル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−
アミノ］−エチル］−アミノカルボニル］−２−メチル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (44)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−［Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ］−エ
チル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−
ピリダジン−３−オン (45)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（３−カル
ボキシ−２−プロペニル）−アミノカルボニル］−２−
メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (46)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン (47)３−アミジノ−６−［４−［４−（カルボキシメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−フェニル］−ピリジン
【００８９】(48)５−（４−アミジノフェニル）−２−
［（３−（カルボキシプロピル）−アミノカルボニル］
−ピリミジン (49)５−（４−アミジノフェニル）−２−［Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
−ピリミジン (50)５−（４−アミジノフェニル）−２−［（４−カル
ボキシブチル）−アミノカルボニル］−ピリミジン (51)２−［［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノ］−エチル］−アミノカルボニル］−５
−（４−アミジノフェニル）−ピリミジン (52)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノ−カルボニル］−ピラジン (53)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノ−カルボニル］−３−メチ
ル−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン (54)３−アミジノ−６−［４−［（トランス−４−カル
ボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニル］−フェニ
ル］−ピリジン (55)５−（４−アミジノ−３−フルオロフェニル）−２
−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピリミジン (56)５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン (57)２−（４−アミジノ−２−メチル−フェニル）−５
−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ピリミジン (58)５−（５−アミジノピリジン−２−イル）−２−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン (59)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピリジン
【００９０】(60)５−アミジノ−２−［４−［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−フェニ
ル］−ピリミジン (61)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペラジノ−カルボニル］−ピリミジ
ン (62)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（２−
カルボキシエチル）−ピペラジノ−カルボニル］−ピリ
ミジン (63)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（１−
カルボキシエチル）−ピペラジノ−カルボニル］−ピリ
ミジン (64)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−（カル
ボキシメチル）−３−オキシ−ピペラジノカルボニル］
−ピリミジン (65)５−（４−アミジノフェニル）−２−［３−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン (66)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−［（カ
ルボキシメチル）−オキシ］−ピロリジノ］−ピリダジ
ン (67)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−（２−
カルボキシエチル）−ピペリジノ］−ピリダジン (68)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシエチル）−ピペリジノ］−ピリダジン (69)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシエチル）−ピペラジノ］−ピリダジン
【００９１】(70)６−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノ］−ピリダジ
ン (71)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペラジノ］−ピリダジン (72)６−（４−アミジノフェニル）−３−［［４−（カ
ルボキシメチル）−シクロヘキシルアミノ］−ピリダジ
ン (73)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−［４−
（カルボキシメチル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル
−アミノ］−ピリダジン (74)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−（４−
カルボキシブチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−ピリダジ
ン (75)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−（５−
カルボキシペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−ピリダジ
ン (76)３−アミジノ−６−［４−［（４−カルボキシブチ
ル）−オキシ］−フェニル］−ピリジン (77)２−アミジノ−５−［４−［（５−カルボキシペン
チル）−オキシ］−フェニル］−ピラジン (78)５−（４−アミジノフェニル）−２−［トランス−
４−（カルボキシシクロヘキシル）−アミノ］−ピリミ
ジン (79)５−（４−アミジノフェニル）−２−［トランス−
４−（カルボキシシクロヘキシル）−アミノ］−ピリジ
ン
【００９２】(80)５−アミジノ−２−［４−［［（２−
カルボキシエチル）−アミノカルボニル］−メチルオキ
シ］−フェニル］−ピリミジン (81)５−アミジノ−２−［４−［（４−カルボキシ−ピ
ペリジノカルボニル）−メチルオキシ］−フェニル］−
１，３−チアゾール (82)２−アミジノ−５−［４−［［（カルボキシメチ
ル）−アミノカルボニル］−メチルオキシ］−フェニ
ル］−ピリミジン (83)６−（４−アミジノフェニル）−３−アミノ−４−
［Ｎ−（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−
Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピリダジン (84)６−（４−アミジノフェニル）−４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−２−［［（１−カルボキシ−２−フェニル−エチ
ル）−アミノカルボニル］−メチル］−（２Ｈ）−ピリ
ダジン−３−オン (85)６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−
［［（１−カルボキシエチル）−アミノカルボニル］−
メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (86)２−［４−［Ｎ−［（３−カルボキシ−１−プロピ
ル）−カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ］−フェニル］
−５−（Ｎ−メチル−アミジノ）−ピリジン (87)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノ］−メチル］−ピリミジ
ン (88)５−アミジノ−２−［４−［（４−カルボキシブチ
ル）−アミノスルホニル］−フェニル］−ピリミジン (89)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［４−（カ
ルボキシメチリデン）−ピペリジノ−カルボニル］−ピ
リミジン
【００９３】(90)２−（４−アミジノフェニル）−５−
［４，４−ビス−（カルボキシメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ピリミジン (91)１−（４−アミジノフェニル）−５−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−（１Ｈ）−ピリジン−２−オン (92)４−［４−［Ｎ−（ｎ−ブチル）−アミジノ］−フ
ェニル］−１−［［（２−カルボキシエチル）−アミノ
カルボニル］−メチル］−（１Ｈ）−ピリジン−２−オ
ン (93)２−［４−（アミノメチル）−フェニル］−５−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン塩酸塩 塩化アンモニウムを添加することに代えて、混合物を1N
の塩酸で酸性にする。 質量スペクトル：371 (M+H) + Ｒf 値：0.01（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (94)６−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（カル
ボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−２−［（モ
ルホリノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン (95)６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トラ
ンス−４−（カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル
−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカルボニ
ル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (96)２−（４−アミジノフェニル）−５−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−４−メトキシ−ピリミジン (97)２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−
アミノカルボニル］−ピリミジン (98)２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−（トラ
ンス−４−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−
アミノカルボニル］−４−エトキシ−ピリミジン
【００９４】実施例２ ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス−４
−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル）−アミノ
カルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン ６−（４−シアノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル）−アミノカ
ルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−
オン2.40g を無水塩化メチレン50ml及び無水メタノール
500 mlに溶解する。氷／水の浴中で冷却しながら、乾燥
HCl ガスを２時間通す（濃硫酸を含む洗浄びんを前に備
えている）。その反応溶液を周囲温度で攪拌し、その変
換を薄層クロマトグラフィーにより監視する。反応が完
結した後、反応溶液を25〜35℃の浴温度で減圧で蒸発さ
せ、残渣を無水メタノール300 mlに溶解し、炭酸アンモ
ニウム15.0g をその溶液に添加し、これを充分に攪拌す
る。それを周囲温度で16時間攪拌し、沈殿を吸引濾過
し、メタノールで洗浄し、水洗する。 収量：1.2g( 理論値の48％）、 融点：198 〜205 ℃ 質量スペクトル：412 (M+1) + 濾液を蒸発させ、残渣を水ですり砕き、吸引濾過するこ
とにより、更に生成物0.75g を得る。 融点：198 〜205 ℃ Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 計算値：Ｃ 61.30 Ｈ 6.12 Ｎ 17.02 実測値： 61.05 6.31 16.91
【００９５】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［４−（メ
トキシカルボニル）−ブチル］−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 使用した出発物質は６−（４−シアノフェニル）−４−
［（４−（カルボキシブチル）−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オンである。 質量スペクトル：386 (M+1) + Ｒf 値：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (2) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［３−（メ
トキシカルボニル）−プロピル］−アミノカルボニル］
−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (3) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−（メ
トキシカルボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−
２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 使用した出発物質は６−（４−シアノフェニル）−４−
［［２−（エトキシカルボニル）−エチル］−アミノカ
ルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−
オンである。 融点：182 〜185 ℃ 質量スペクトル：358 (M+1) + Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【００９６】(4) ６−（４−アミジノフェニル）−４−
［［４−（メトキシカルボニル）−ブチル］−アミノカ
ルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 使用した出発物質は６−（４−シアノフェニル）−４−
［（４−カルボキシブチル）−アミノカルボニル］−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オンである。粗生成物をク
ロマトグラフィーにより精製する。 質量スペクトル：372 (M+1) + Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (5) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［シス−４
−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノ
カルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン 質量スペクトル：412 (M+1) + Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (6) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−フェニル］−ア
ミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン塩酸塩 融点：265 ℃から分解 質量スペクトル：402 (M+1) + Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (7) ６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−フェニルアミノ］
−ピリダジン塩酸塩 粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。 融点：200 ℃より高い 質量スペクトル：376 (M+1) + Ｒf 値：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 計算値：x 1 HCl x 1 H2O:Ｃ 58.67 Ｈ 5.63 Ｎ 16.29 Cl 8.25 実測値： 58.82 5.74 16.45 8.04
【００９７】(8) ６−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−［２−（メトキシカルボニル）−エチル］−フェ
ニルオキシ］−ピリダジン 粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。 融点：178 〜181 ℃、 質量スペクトル：377 (M+1) + Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 計算値：Ｃ 67.01 Ｈ 5.36 Ｎ 14.88 実測値： 66.72 5.31 14.61 (9) ６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチルオキシ］−フェニルオキ
シ］−ピリダジン及び６−（４−アミジノフェニル）−
３−［４−（カルボキシメチルオキシ）−フェニルオキ
シ］−ピリダジン 粗生成物をクロマトグラフィーにかける。メチルエステ
ルと遊離酸の混合物を得る。その混合物を塩化メチレン
／メタノール(1:1) ですり砕き、沈殿を吸引濾過するこ
とにより、遊離酸を濃縮することができる。 Ｒf 値（メチルエステル）：0.58（シリカゲル；塩化メ
チレン／メタノール／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) Ｒf 値（酸）：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) 質量スペクトル（酸）：365 (M+1) +
【００９８】(10)６−（４−アミジノフェニル）−３−
［［３−（メトキシカルボニル）−フェニル］−メチル
アミノ］−ピリダジン塩酸塩 その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 質量スペクトル：362 (M+1) + Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (11)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−［（メ
トキシカルボニル）−メチルオキシ］−ピペリジノ］−
ピリダジン塩酸塩 使用した出発物質は６−（４−シアノフェニル）−３−
［３−［（エトキシカルボニル）−メチルオキシ］−ピ
ペリジノ］−ピリダジンである。その反応をメタノール
中で行う。 Ｒf 値：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (12)６−（４−アミジノフェニル）−３−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノ］−ピリダジン その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 質量スペクトル：354 (M+1) + Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (13)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノ］−ピリダジン塩酸塩 その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 融点：155 ℃から焼結、 質量スペクトル：368 (M+1) + Ｒf 値：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【００９９】(14)２−（４−アミジノフェニル）−５−
［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン塩酸
塩 その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 質量スペクトル：398 (M+1) + Ｒf 値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (15)２−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５
−［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 使用した出発物質は４−クロロ−２−（４−シアノフェ
ニル）−５−［４−［（メトキシカルボニル）−メチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−ピリミジンである。そ
の反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグラ
フィーにより精製する。 質量スペクトル：412 (M+1) + Ｒf 値：0.07（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=6:1) (16)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ピリミジン塩酸塩 その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 質量スペクトル：382 (M+H) + Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=4:1) (17)６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 融点：200 〜215 ℃から焼結、 質量スペクトル：426 (M+H) + Ｒf 値：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【０１００】(18)６−（４−アミジノフェニル）−２−
（カルバモイル−メチル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (19)６−（４−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４
−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 融点：168 〜173 ℃、 質量スペクトル：488 (M+1) + Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (20)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩
酸塩 (21)３−（４−アミジノフェニル）−５−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−ピリダジン塩酸塩 融点：275 〜280 ℃、 質量スペクトル：382 (M+1) + Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (22)６−（４−アミジノフェニル）−３−メトキシ−４
−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリダジン塩酸塩 質量スペクトル：412 (M+1) + Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【０１０１】(23)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−３−モルホリノ−ピリ
ダジン塩酸塩 融点：290 ℃から分解、 質量スペクトル：467 (M+1) + Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) (24)６−（４−アミジノフェニル）−２−エトキシ−４
−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリダジン塩酸塩 その反応を無水エタノール中で行う。 (25)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−３−チオモルホリノ−ピリダジン塩
酸塩 (26)６−（４−アミジノフェニル）−３−ジメチルアミ
ノ−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリダジン塩
酸塩 (27)３−（４−アセチル−ピペラジノ）−６−（４−ア
ミジノフェニル）−４−［［トランス−４−（メトキシ
カルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−ピリダジン塩酸塩 (28)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−３−ピペリジノ−ピリダジン塩酸塩 (29)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−３−ピロリジノ−ピリダジン塩酸塩
【０１０２】(30)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−アミノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリ
ダジン−３−オン塩酸塩 (31)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−２−［（モルホリノカルボニル）−
メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン その反応をメタノール中で行う。粗生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製する。 質量スペクトル：524 M + Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (32)６−（４−アミジノフェニル）−２−エチル−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン塩酸塩 (33)５−（４−アミジノフェニル）−３−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−（１Ｈ）−ピリジン−２−オン塩酸
塩
【０１０３】(34)５−（４−アミジノフェニル）−３−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−１−メチル−（１Ｈ）
−ピリジン−２−オン塩酸塩 (35)５−（４−アミジノフェニル）−３−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−（１Ｈ）−ピラジン−２−オン塩酸
塩 (36)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−２−フェニル−（２Ｈ）−ピリダジ
ン−３−オン塩酸塩 (37)６−（４−アミジノ−２−メチル−フェニル）−４
−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (38)６−（４−アミジノ−２−フルオロ−フェニル）−
４−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (39)３−（４−アミジノ）−５−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−（１Ｈ）−１，２，４−トリアジン−６−
オン塩酸塩
【０１０４】(40)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［［［［（メトキシカルボニル）−メチル］−アミノカ
ルボニル］−メチル］−アミノカルボニル］−２−メチ
ル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (41)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［［Ｎ−
（メトキシカルボニル）−メチル］−Ｎ−メチル−アミ
ノカルボニル］−メチル］−アミノカルボニル］−２−
メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (42)４−［［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［（メトキシカルボ
ニル）−メチル］−アミノカルボニル］−メチル］−ア
ミノカルボニル］−６−（４−アミジノフェニル）−２
−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−２−オン塩酸塩 (43)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−
［［（メトキシカルボニル）−メチル］−オキシ］−エ
チル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−
ピリダジン−３−オン塩酸塩 (44)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−［Ｎ
−（メタンスルホニル）−Ｎ−［（メトキシカルボニ
ル）−メチル］−アミノ］−エチル］−アミノカルボニ
ル］−２−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
塩酸塩 (45)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［２−［Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−［（メトキシカルボニル）−メチ
ル］−アミノ］−エチル］−アミノカルボニル］−２−
メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (46)６−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−４−
［［３−（テトラゾール−５−イル）−プロピル］−ア
ミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩
酸塩 (47)６−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−４−
［［４−（テトラゾール−５−イル）−ブチル］−アミ
ノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸
塩
【０１０５】(48)６−（４−アミジノフェニル）−２−
メチル−４−［（３−ホスホノ−プロピル）−アミノカ
ルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (49)６−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−４−
［［４−（Ｏ−メチル−ホスホノ）−ブチル］−アミノ
カルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (50)６−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−４−
［（４−スルホブチル）−アミノカルボニル］−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 (51)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ピリミジン塩酸塩 (52)３−アミジノ−６−［４−［４−［（メトキシカル
ボニル）−メチル］−ピペリジノ−カルボニル］−フェ
ニル］−ピリジン塩酸塩 (53)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［３−
［（メトキシカルボニル）−プロピル］−アミノカルボ
ニル］−ピリミジン塩酸塩 (54)５−（４−アミジノフェニル）−２−［Ｎ−［３−
（メトキシカルボニル）−プロピル］−Ｎ−メチル−ア
ミノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (55)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［４−（メ
トキシカルボニル）−ブチル］−アミノカルボニル］−
ピリミジン塩酸塩 (56)２−［［２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［（メトキシカ
ルボニル）−メチル］−アミノ］−エチル］−アミノカ
ルボニル］−５−（４−アミジノフェニル）−ピリミジ
ン塩酸塩 (57)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ピラジン塩酸塩 (58)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−３−メチル−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン塩
酸塩 (59)３−アミジノ−６−［４−［［トランス−４−（メ
トキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボ
ニル］−フェニル］−ピリジン塩酸塩
【０１０６】(60)５−（４−アミジノ−３−フルオロフ
ェニル）−２−［４−［（メトキシカルボニル）−メチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (61)５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−
［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (62)５−（４−アミジノ−２−メチル−フェニル）−２
−［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (63)５−（５−アミジノピリジン−２−イル）−２−
［４−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (64)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ピリジン塩酸塩 (65)５−アミジノ−２−［４−［４−［（メトキシカル
ボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−フェニ
ル］−ピリミジン塩酸塩 (66)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペラジノカルボニ
ル］−ピリミジン塩酸塩 (67)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−ピペラジノカルボ
ニル］−ピリミジン塩酸塩 (68)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［１−
（メトキシカルボニル）−エチル］−ピペリジノカルボ
ニル］−ピリミジン塩酸塩 (69)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−３−オキシ−ピペラジ
ノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩
【０１０７】(70)５−（４−アミジノフェニル）−２−
［３−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (71)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−
［［（メトキシカルボニル）−メチル］−オキシ］−ピ
ロリジノ］−ピリダジン塩酸塩 (72)６−（４−アミジノフェニル）−３−［３−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−ピペリジノ］−ピ
リダジン塩酸塩 (73)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−ピペリジノ］−ピ
リダジン塩酸塩 (74)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−ピペラジノ］−ピ
リダジン塩酸塩 (75)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノ］−ピリダ
ジン塩酸塩 (76)６−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペラジノ］−ピリダ
ジン塩酸塩 (77)６−（４−アミジノフェニル）−３−［［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−シクロヘキシ
ル］−アミノ］−ピリダジン塩酸塩 (78)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−シクロヘキシ
ル］−Ｎ−メチル−アミノ］−ピリダジン塩酸塩 (79)６−（４−アミジノフェニル）−３−［Ｎ−［４−
［（メトキシカルボニル）−ブチル］−Ｎ−メチル−ア
ミノ］−ピリダジン塩酸塩
【０１０８】(80)６−（４−アミジノフェニル）−３−
［Ｎ−［５−（メトキシカルボニル）−ペンチル］−Ｎ
−メチル−アミノ］−ピリダジン塩酸塩 (81)３−アミジノ−５−［４−［［４−（メトキシカル
ボニル）−ブチル］−オキシ］−フェニル］−ピリジン
塩酸塩 (82)２−アミジノ−５−［４−［［５−（メトキシカル
ボニル）−ペンチル］−オキシ］−フェニル］−ピラジ
ン塩酸塩 (83)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノ］−ピリミジン塩酸塩 (84)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノ］−ピリジン塩酸塩 (85)５−アミジノ−２−［４−［［［２−（メトキシカ
ルボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−メチルオ
キシ］−フェニル］−ピリミジン塩酸塩 (86)５−アミジノ−２−［４−［［４−（メトキシカル
ボニル）−ピペリジノカルボニル］−メチルオキシ］−
フェニル］−１，３−チアゾール−塩酸塩 (87)２−アミジノ−５−［４−［［［（メトキシカルボ
ニル）−メチル］−アミノカルボニル］−メチルオキ
シ］−フェニル］−ピリミジン塩酸塩 (88)６−（４−アミジノフェニル）−４−［［３−（メ
トキシカルボニル）−２−プロペニル］−アミノカルボ
ニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
塩酸塩 (89)６−（４−アミジノフェニル）−３−アミノ−４−
［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピリ
ダジン塩酸塩
【０１０９】(90)６−（４−アミジノフェニル）−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−２−［［［１−（メト
キシカルボニル）−２−フェニル−エチル］−アミノカ
ルボニル］−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オ
ン塩酸塩 (91)６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−［［［１−
（メトキシカルボニル）−エチル］−アミノカルボニ
ル］−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸
塩 (92)２−［４−［Ｎ−［［３−（メトキシカルボニル）
−プロピル］−カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ］−
フェニル］−５−（Ｎ−メチル−アミジノ）−ピリジン
塩酸塩 イミノエステルを無水メタノールに溶解し、20倍過剰の
メタノール性メチルアミン溶液と反応させる。 (93)５−（４−アミジノフェニル）−２−［［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノ］−
メチル］−ピリミジン塩酸塩 (94)５−アミジノ−２−［４−［［４−（メトキシカル
ボニル）−ブチル］−アミノスルホニル］−フェニル］
−ピリミジン塩酸塩 (95)５−（４−アミジノフェニル）−２−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチリデン］−ピペリジノカルボ
ニル］−ピリミジン塩酸塩 (96)２−（４−アミジノフェニル）−５−［４，４−ビ
ス−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノ
カルボニル］−ピリミジン塩酸塩 (97)１−（４−アミジノフェニル）−５−［［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−（１Ｈ）−ピリジン−２−オン塩酸
塩
【０１１０】(98)４−［４−［Ｎ−（ｎ−ブチル）−ア
ミジノ］−フェニル］−１−［［［２−（メトキシカル
ボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−メチル］−
（１Ｈ）−ピリジン−２−オン塩酸塩 イミノエステルを無水メタノールに吸収させ、20倍過剰
のメタノール性ｎ−ブチルアミン溶液と反応させる。 (99)６−（４−アミジノフェニル）−４−［４−［（メ
トキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−２−［（モルホリノカルボニル）−メチル］−
（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (100) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−［（モル
ホリノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン (101) ２−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−
５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリミジン(102)
２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−［トランス
−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル］−ピリミジン (103) ２−（４−アミジノフェニル）−４−エトキシ−
５−［Ｎ−［トランス−４−（エトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−
ピリミジン 使用した出発物質は４−クロロ−２−（４−シアノフェ
ニル）−５−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボ
ニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボ
ニル］−ピリミジンである。その反応をエタノール中で
行う。
【０１１１】実施例３ ６−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジノ］
−フェニル］−４−［［トランス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−２
−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 塩化メチレン10mlとメタノール10mlの混合物中の６−
（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス−４−
（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
ルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−
オン300mg の溶液にメチルクロロホルメート95mgを添加
する。1Nの水酸化ナトリウム溶液を滴下して添加するこ
とにより、溶液のpHを8.5 〜9.0 に保つ。その反応を薄
層クロマトグラフィーにより監視する。1.5 時間後に、
メチルクロロホルメート0.1 mlを更に添加する。３時間
後に、有機溶媒を蒸発させて除き、残っている水相を水
で希釈し、塩化メチレンで３回抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させて除き、残っ
ている固体をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：290mg(理論値の85％）、 質量スペクトル：470 (M+1) + Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【０１１２】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−［４−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−アミジ
ノ］−フェニル］−４−［［トランス−４−（メトキシ
カルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］
−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン エチルクロロホルメートを使用する。 質量スペクトル：483 M + Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (2) ６−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジ
ノ］−フェニル］−４−［［シス−４−（メトキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−２
−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン 質量スペクトル：469 M + Ｒf 値：0.73（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (3) ４−メトキシ−２−［４−［Ｎ−（メトキシカルボ
ニル）−アミジノ］−フェニル］−５−［４−［（メト
キシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン 融点：193 〜195 ℃、 質量スペクトル：469 M + Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) (4) ５−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジ
ノ］−フェニル］−２−［４−［（メトキシカルボニ
ル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン (5) ４−［Ｎ−［トランス−４−（ベンジルオキシカル
ボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル］−６−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ア
ミジノ］−フェニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダ
ジン−３−オン ベンジルエステルを出発化合物として使用する。
【０１１３】(6) ６−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−アミジノ］−フェニル］−４−［［トランス−４
−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノ
カルボニル］−２−［（モルホリノカルボニル）−メチ
ル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン (7) ６−［４−［［（Ｎ−アセチルオキシメチル）−オ
キシカルボニル］−アミジノ］−フェニル］−４−
［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカ
ルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オ
ン アセチルオキシメチル−（４−ニトロフェニル）−カー
ボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。 (8) ６−［４−［［（１−アセチルオキシ−エチル）−
オキシカルボニル］−アミジノ］−フェニル］−４−
［［トランス−４−（エトキシカルボニル）−シクロヘ
キシル］−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカ
ルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オ
ン （１−アセチルオキシ−エチル）−（４−ニトロフェニ
ル）−カーボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミンを使用する。 (9) ２−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジ
ノ］−フェニル］−５−［Ｎ−［トランス−４−（メト
キシカルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ア
ミノカルボニル］−ピリミジン (10)２−［４−［（ジエチルホスホノ）−アミジノ］−
フェニル］−５−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカ
ルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカ
ルボニル］−ピリミジン その反応を、テトラヒドロフラン／水中でジエチルホス
フェートクロリドを使用して、水酸化ナトリウム溶媒を
滴下して添加して行い、続いてクロマトグラフィーで精
製する。
【０１１４】実施例４ ６−［４−（アミノメチル）−フェニル］−４−［（ト
ランス−４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノカ
ルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−
オン塩酸塩 濃アンモニア性メタノール500 ml中の４−［（トランス
−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボニ
ル］−６−（４−シアノフェニル）−２−メチル−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン1.50g とラネーニッケル0.
5gの懸濁液を５バールの水素圧のもとに周囲温度で4.5
時間水素化する。触媒を濾別し、濾液をロータリー・エ
バポレーターを使用して蒸発させる。残っている固体を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。生成物1.0g
（理論値の66％）を得る。塩酸塩を調製するために、生
成物310mg をテトラヒドロフラン150 ml中に懸濁させ
る。エーテル性塩酸をそれに滴下して添加し、続いて充
分な水を添加して溶液を生成する。有機溶媒を蒸発させ
て除く。沈殿を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、80℃で
乾燥する。 収量：290mg(理論値の56％）、 融点：287 ℃から焼結 質量スペクトル：384 M + Ｒf 値：0.57（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25) 計算値：x HCl x H2O ：Ｃ 54.73 Ｈ 6.20 Ｎ 12.76 Cl 8.08 実測値： 54.67 6.06 12.66 7.96
【０１１５】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−［４−（アミノメチル）−フェニル］−２−ベ
ンジル−４−［（トランス−４−カルボキシ−シクロヘ
キシル）−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリダジン
−３−オン塩酸塩 質量スペクトル：460 M + Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=2:1:0.25) (2) ５−アミノメチル−２−［４−［４−（カルボキシ
メチル）−ピペリジノカルボニル］−フェニル］−ピリ
ジン
【０１１６】実施例５ ６−［４−（アミノメチル）−フェニル］−４−［［ト
ランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピ
リダジン−３−オン塩酸塩 無水メタノール400 mlとエーテル性塩酸50mlの混合物中
の６−［４−（アミノメチル）−フェニル］−４−
［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
ノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−
２−オン780mg の溶液を周囲温度で16時間攪拌する。溶
媒を蒸発させて除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかける。 収量：440mg(理論値の50％）、 融点：175 〜178 ℃ 質量スペクトル：398 M + Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−［４−（アミノメチル）−フェニル］−２−ベ
ンジル−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニ
ル）−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−（２
Ｈ）−ピリダジン−３−オン塩酸塩 質量スペクトル：474 M + Ｒf 値：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=8:1:0.1) (2) ５−アミノメチル−２−［４−［４−［（メトキシ
カルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−フ
ェニル］−ピリジン塩酸塩
【０１１７】実施例６ ２−［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ジノ］−フェニル］−５−［４−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジノカ
ルボニル］−ピリミジン ５℃のジメチルホルムアミド中で２−［４−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−アミジノ］−フェニル］−
５−カルボキシ−ピリミジンと1.2 当量のＮ，Ｎ−カル
ボニル−ジイミダゾールを反応させ、続いて1.2 当量の
４−［（ベンジルオキシカルボニル）−メチル］−４−
ヒドロキシ−ピペリジン塩酸塩と1.2 当量のＮ−メチル
モルホリンを周囲温度で添加することにより調製した。
【０１１８】実施例７ ２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（カルボキ
シメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニル］
−ピリミジン ２−［４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ジノ］−フェニル］−５−［４−［（ベンジルオキシカ
ルボニル）−メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジノカ
ルボニル］−ピリミジンをメタノール中で10％のパラジ
ウム／木炭の存在下で周囲温度で５バールの水素圧のも
とに水素化することにより調製した。同様にして下記の
化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−（トランス−４−カルボキシ−シクロヘ
キシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−６−［４
−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジノ］−フェニ
ル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１１９】実施例８ ２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−［［（ピリ
ジン−３−イルメチル）−オキシカルボニル］−メチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−ピリミジン−メタンス
ルホネート ２−（４−アミジノフェニル）−５−［４−（カルボキ
シメチル）−ピペリジノカルボニル］−ピリミジンをジ
メチルホルムアミド中で12倍過剰の３−ヒドロキシメチ
ル−ピリジンと15倍過剰のメタンスルホン酸でエステル
化する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキ
シル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−メチル
−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン−トルエンスルホネ
ート その処理を、２当量のトルエンスルホン酸を使用して溶
媒としてのベンジルアルコール中で行う。
【０１２０】実施例９ ６−（４−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−
［［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−（２Ｈ）−ピリ
ダジン−３−オン 塩化水素で飽和したイソプロパノール30ml中の６−（４
−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−［（トラン
ス−４−（カルボキシシクロヘキシル）−アミノカルボ
ニル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン130mg の溶液
を周囲温度で30時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させて
除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：40mg( 理論値の20％）、 質量スペクトル：516 (M+H) + Ｒf 値：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／イソプロパ
ノール／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【０１２１】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（シクロヘキシルオキシ−カルボニル）−シクロ
ヘキシル］−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノ
−カルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３
−オン その反応を塩化水素で飽和したシクロヘキサノール／塩
化メチレンの混合物中で行う。 (2) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニル）−シ
クロヘキシル］−アミノカルボニル］−２−［（モルホ
リノカルボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−
３−オン その反応を塩化水素で飽和したシクロヘキシルメタノー
ル／塩化メチレンの混合物中で行う。 (3) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トランス
−４−（エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−ア
ミノカルボニル］−２−［（モルホリノ−カルボニル）
−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン その反応を塩化水素で飽和したエタノール中で行う。 (4) ２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−メチル
−Ｎ−［トランス−４−（イソプロポキシカルボニル）
−シクロヘキシル］−アミノカルボニル］−ピリミジン (5) ２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シク
ロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−ピリ
ミジン その反応を塩化水素で飽和したシクロヘキサノール／塩
化メチレンの混合物中で行う。 (6) ２−（４−アミジノフェニル）−５−［Ｎ−［トラ
ンス−４−（シクロペンチル−メトキシカルボニル）−
シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−
ピリミジン その反応を塩化水素で飽和したシクロペンチルメタノー
ル／塩化メチレンの混合物中で行う。
【０１２２】実施例10 ２−［４−（アミノメチル）−フェニル］−５−［４−
［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカル
ボニル］−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン塩酸塩 メタノール125 mlとエーテル性塩酸20ml中の２−（４−
シアノフェニル）−５−［４−［（メトキシカルボニ
ル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−（３Ｈ）−
ピリミジン−４−オン670mg と10％のパラジウム／木炭
100mg の懸濁液を３バールの水素圧のもとに周囲温度で
３時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を減圧で蒸発さ
せる。残っている固体をエーテルですり砕き、吸引濾過
する。 収量：740mg(理論値の100 ％）、 融点：205 ℃（分解） Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア溶液=4:1:0.25)
【０１２３】実施例11 １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装
後、アンプルを凍結乾燥する。使用に供する溶液に注射
用の水を補給する。
【０１２４】実施例12 ２ml当たり活性物質35 mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装
後、アンプルを凍結乾燥する。使用に供する溶液に注射
用の水を補給する。
【０１２５】実施例13 活性物質50mgを含む錠剤 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
【０１２６】実施例14 活性物質350 mgを含む錠剤 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
【０１２７】実施例15 活性物質50mgを含むカプセル 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【０１２８】実施例16 活性物質350 mgを含むカプセル 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＥ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/75 237/20 8615−4Ｃ 237/24 8615−4Ｃ 239/28 8615−4Ｃ 239/34 8615−4Ｃ 241/20 8615−4Ｃ 401/12 ２３９ 8829−4Ｃ 417/12 ２１１ 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/40 (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 フォルクハルト アウシュテル ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ ギムナジウムシュトラーセ 16 (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ハイドゥンヴェーク ５ (72)発明者 エルク ゼーワルト ベッカー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ ヒューネルフェルトシュトラーセ 26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
    −Ｅ (I) により表されるヘテロビアリール誘導体、その互変異性
    体、立体異性体及び混合物並びにこれらの塩（但し、２
    −グアニジノ−４−［３−［３−（メトキシカルボニ
    ル）−プロピル］−フェニル］−１，３−チアゾール及
    び２−グアニジノ−４−［６−［（メトキシカルボニ
    ル）−メチル］−ピリド−２−イル］−１，３−チアゾ
    ールを除く）。［式中、 Ｒ1 は水素原子；アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ
    基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル
    基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボニル
    基もしくはアリールカルボニル基（そのアルキル部分及
    びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでい
    てもよい）；合計４〜６個の炭素原子を有するアルケニ
    ルオキシカルボニル基；ホスホノ基、Ｏ−アルキル−ホ
    スホノ基、ジアルキルホスホリル基またはR'-CO-O-(R"C
    H)-O-CO-基（式中、 R'はC1-5アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキ
    ルアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
    且つR"は水素原子、C1-5アルキル基、シクロアルキル基
    またはアリールアルキル基を表す）を表し、 Ｘ1 はC1-3アルキレン基、-C(=NH)-基、-C(=NH)-NH- 基
    または-C(=NH)-NH-CO-基（上記の基中の-C(=NH)-基の炭
    素原子はＲ1 ＮＨ−基の窒素原子に結合されている）を
    表し、 Ｘ2 はフェニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン
    基、ピリミジニレン基またはピリダジニレン基［これら
    の夫々は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子
    もしくはヨウ素原子；アルキル基、アラルキル基、アリ
    ール基、ピリジルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキ
    シ基、アラルコキシ基、ピリジルアルコキシ基、アルキ
    ルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキル
    スルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカ
    ルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリ
    ールスルホニルアミノ基、アラルキルアミノ基、アミノ
    カルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアル
    キル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｒ 2-
    基、Ｒ2 ＣＯ−アルキル基またはR3CO-CHR4-(CH2) l -N
    HCO-アルキル基により一置換または二置換されていても
    よく、これらの置換基は同じであってもよく、また異な
    っていてもよく、更に１個または２個の窒素原子を含む
    ６員ヘテロ芳香族基の一つ中で、１個または２個の-N=C
    H-基は１個または２個の-NR5-CO-基により置換されてい
    てもよい、（式中、 ｌは数０または１を表し、 Ｒ2 はアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基また
    はヘキサメチレンイミノ基を表し、ピペリジノ基の４位
    のメチレン基は更に-O- 基、-S- 基、-SO-基、-SO2-
    基、-NH-基、-N( アルキル)-基、-N-(CHO)- 基、-N(CO
    アルキル)-基または-N(CO アリール)-基により置換され
    ていてもよく、 Ｒ3 はヒドロキシ基またはC1-5アルコキシ基を表し、１
    位、２位または３位のそのアルコキシ部分はアリール基
    またはピリジル基により置換されていてもよく、または
    ２位もしくは３位でピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキ
    サメチレンイミノ基、２−オキソ−１−ピロリジニル
    基、モルホリノ基もしくはチオモルホリノ基により置換
    されていてもよく、 Ｒ4 は水素原子、直鎖または分枝C1-6アルキル基（これ
    はヒドロキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト
    基、アミノ基、Ｒ3 ＣＯ基、アミノカルボニル基、フェ
    ニル基、インドリル基またはイミダゾリル基により置換
    されていてもよく、Ｒ3 は先に定義されたとおりであ
    り、フェニル基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
    子；またはヒドロキシ基もしくはアミノ基により置換さ
    れていてもよく、且つＲ5 は水素原子；アルキル基、ア
    ラルキル基、アリール基、ピリジルアルキル基、アミノ
    カルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアル
    キル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、R2CO
    - アルキル基またはR3CO-CHR4-(CH2) l -NHCO-アルキル
    基（式中、ｌ、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたと
    おりである）を表す）］、 チオフェニレン基、チアゾリレン基またはチアジアゾリ
    レン基を表し、 Ｘ3 は先にＸ2 に関して示された意味を有し、但し、Ｘ
    3 はチオフェニレン基、チアゾリレン基またはチアジア
    ゾリレン基を表さず、且つ基Ｘ2 またはＸ3 の少なくと
    も一つは上記のヘテロ芳香族基の一つを表すことを条件
    とし、またＸ3は1,2,4-トリアジニレン基を表し、これ
    は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしく
    はヨウ素原子；またはアルキル基、アラルキル基、アリ
    ール基、ピリジルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキ
    シ基、アラルコキシ基、ピリジルアルコキシ基、アルキ
    ルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキル
    スルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
    ルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカ
    ルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリ
    ールスルホニルアミノ基、アラルキルアミノ基、アミノ
    カルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアル
    キル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｒ2-
    基、R2CO- アルキル基またはR3CO-CHR4-(CH2) l -NHCO-
    アルキル基により置換されていてもよく、式中、ｌ、Ｒ
    2 、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたとおりであり、同時
    に上記の1,2,4-トリアジニレン基中で、１個または２個
    の-N=CH-基は１個または２個の-NR5-CO-基（式中、Ｒ5
    は先に定義されたとおりであり、更に-NR5-CO-基を含む
    基Ｘ3 の定義中に上記された環の一つ中で、Ｒ5 は基Ｘ
    2 との結合を表してもよく、またはＹ1 が結合を表す場
    合には、Ｒ5 は基Ｙ2 への結合を表してもよい）により
    置換されていてもよく、 Ｙ1 は結合、-O- 基、-S- 基、-SO-基、-SO2- 基、-CO-
    基、-NR6- 基、-NR6CO- 基、-CONR6- 基、-SO2NR6-基も
    しくは-NR6SO2-基（式中、Ｒ6 は水素原子、C1 -3アルキ
    ル基またはアラルキル基を表す）または-OCH2CO-基（Ｙ
    2 が結合を表し、且つＹ3 がピペリジニレン基である場
    合）を表し、 Ｙ2 は結合、直鎖または分枝C1-6アルキレン基、夫々２
    〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニレン
    基またはアルキニレン基を表し、その二重結合は基
    Ｙ1 、Ｙ3 またはＥの酸素原子、硫黄原子またはリン原
    子に直接結合されていなくてもよく、そしてその三重結
    合は基Ｙ1 、Ｙ3 またはＥのヘテロ原子に直接結合され
    ていなくてもよく、またはＹ2 はC3-7シクロアルキレン
    基またはアリーレン基（これは必要によりフッ素原子、
    塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子；またはアルキ
    ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェ
    ニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
    基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基もしくはア
    ルキルスルホニルアミノ基により一置換または二置換さ
    れていてもよく、これらの置換基は同じであってもよ
    く、また異なっていてもよい）を表してもよく、 Ｙ3 は結合、-CO-基または-CONR6- 基を表し、または基
    Ｙ1 のヘテロ原子が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の炭素原子に結
    合されていない場合には、Ｙ3 は-O- 基、-S-基、-SO-
    基、-SO2- 基、-NR6CO- 基または-NR7- 基（式中、Ｒ7
    は水素原子、アルキル基、アラルキル基、ホルミル基、
    アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラル
    キルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールス
    ルホニル基またはアラルキルスルホニル基を表す）、 次式により表される基、 【化１】 （式中、 Ｗは＞CH- 基、＞C(OH) 基、＞CH-O- 基、＞C=CH- 基ま
    たは＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ3 は先に定義されたと
    おりである）を表し、夫々の場合のｍ及びｎは数１、２
    または３を表すが、ｍ＋ｎは数２、３、４、５または６
    を表す必要があり、且つｏは数２または３を表し、上記
    の環中でメチレン基は更にカルボニル基により置換され
    ていてもよく、またはメチレン基が窒素原子に隣接して
    いない場合には、それはヒドロキシ基により置換されて
    いてもよい）を表し、そして一般に基Ｙ3 の酸素原子ま
    たは硫黄原子は基Ｙ1 の酸素原子もしくは硫黄原子また
    はCO- 基に直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 の酸素
    原子またはスルフェニル基もしくはスルフィニル基は基
    Ｙ1 の窒素原子に直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3
    のCO- 基は基Ｙ1 の-O- 基、-S- 基、-SO-基または-SO2
    - 基に直接続いてなくてもよく、 Ｙ4 は結合；直鎖または分枝C1-4アルキレン基；または
    必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨ
    ウ素原子またはアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
    基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル
    基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルカルボ
    ニルアミノ基またはアルキルスルホニルアミノ基により
    一置換または二置換されていてもよいアリーレン基を表
    し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよく、且つＥはスルホ基、５−テトラゾリル
    基、ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基、ジアルキル
    ホスホリル基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基、R"'CO-基また
    はR'O-CO-O-(R"CH)-O-CO- 基を表し、（式中、 R'及びR"は先に定義されたとおりであり、且つR"' はヒ
    ドロキシ基、C1-5アルコキシ基（そのアルコキシ部分は
    １位、２位または３位でアリール基またはピリジル基に
    より置換されていてもよく、または２位もしくは３位で
    ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ
    基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、モルホリノ基も
    しくはチオモルホリノ基により置換されていてもよ
    い）、アルケニル部分中に３個または４個の炭素原子を
    有するアリールアルケニルオキシ基、シクロアルコキシ
    基またはシクロアルキルアルコキシ基を表す）そして基
    Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つは結合を
    表さず、また基Ｅは基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に直
    接続いていなくてもよく、 特にことわらない限り、 “アリール基またはアリーレン基”という用語は、必要
    によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素
    原子；またはアルキル基、トリフルオロメチル基、ニト
    ロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ
    基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル
    基、ジアルキルアミノスルホニル基、ヒドロキシ基、ア
    ルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
    アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジ
    アルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフェニル
    基、アルキルスルフィニル基もしくはアルキルスルホニ
    ル基により一置換、二置換または三置換されていてもよ
    いフェニル基またはフェニレン基を表し、これらの置換
    基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、そ
    して上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコ
    キシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよ
    く、シクロアルキル部分及びシクロアルコキシ部分は夫
    々３〜７個の炭素原子を含んでいてもよく、またアルカ
    ノイル部分は１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい］
  2. 【請求項２】Ｒ1 が水素原子；C1-4アルキル基；または
    必要によりアルコキシ部分中でフェニル置換されていて
    もよい合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル基；ホスホノ基；Ｏ−アルキル−ホスホノ基もし
    くはジアルキルホスホリル基（そのアルキル部分は１個
    または２個の炭素原子を含んでいてもよい）；またはR'
    -CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式中、 R'はC1-4アルキル基またはC5-6シクロアルキル基を表
    し、且つR"は水素原子またはメチル基を表す）を表し、 Ｘ1 がC1-2アルキレン基または-C(=NH)-基を表し、 Ｘ2 がフェニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン
    基、ピリミジニレン基またはピリダジニレン基（これら
    の夫々は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子
    もしくはヨウ素原子；またはアルキル基、アミノ基、ヒ
    ドロキシ基、アルコキシ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
    基、モルホリノ基、チオモルホリノ基もしくはN-アセチ
    ルピペラジノ基により置換されていてもよく、またその
    アルキル部分またはアルコキシ部分は１個または２個の
    炭素原子を含んでいてもよい）、またはチアゾリレン基
    を表し、 Ｘ3 が先にＸ2 に関して示された意味を有し、但し、Ｘ
    3 がチアゾリレン基を表さず、且つ基Ｘ2 またはＸ3 の
    少なくとも一つが上記のヘテロ芳香族基の一つを表すこ
    とを条件とし、またＸ3 は1,2,4-トリアジニレン基を表
    し、前記の基Ｘ 3 の定義中に記載されたヘテロ芳香族環
    中で、１個または２個の-N=CH-基は１個または２個の-N
    R5-CO-基により同時に置換されていてもよく、［式中、
    Ｒ5 は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル
    基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカル
    ボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキ
    ル基、R2CO- アルキル基またはR3CO-CHR4-NHCO- アルキ
    ル基を表し、そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を
    含んでもよく、Ｒ2 はピロリジノ基、ピペリジノ基また
    はヘキサメチレンイミノ基（そのピペリジノ基の４位の
    メチレン基は更に-O- 基、-S- 基、-NH-基、-N（メチ
    ル)-基、-NHCO-基または-(COCH 3)- 基により置換されて
    いてもよく、基Ｘ3 の定義中に記載された-NR5-CO-基を
    含む環の一つ中のＲ5 は更に基Ｘ2 への結合を表し、ま
    たはＹ1 が基Ｙ2 への結合を表す場合には、Ｒ3 はヒド
    ロキシ基またはC1-5アルコキシ基（そのアルコキシ基は
    １位もしくは２位でアリール基もしくはピリジル基によ
    り置換されていてもよく、または２位でモルホリノ基も
    しくはチオモルホリノ基により置換されていてもよい）
    を表し、且つＲ4 はC1-4アルキル基（これは１位または
    ２位でフェニル基またはR3CO- 基（式中、Ｒ3 は先に定
    義されたとおりである）により置換されていてもよく、
    そのフェニル基は塩素原子もしくは臭素原子またはヒド
    ロキシ基もしくはアミノ基により置換されていてもよ
    い）を表す］Ｙ1 が結合、-O- 基、-CO-基、-NH-基、-N
    CH3-基、-CONH-基、-CONCH3-基もしくは-SO2NH- 基また
    は-OCH2CO-基（Ｙ2 が結合を表し、且つＹ3 がピペリジ
    ニレン基を表す場合）を表し、 Ｙ2 が結合、直鎖または分枝C1-6アルキレン基、直鎖ま
    たは分枝C2-6アルケニレン基（その二重結合は基Ｙ1 、
    Ｙ3 またはＥの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直
    接結合されていなくてもよい）、シクロヘキシレン基ま
    たはフェニレン基（これは必要によりフッ素原子、塩素
    原子もしくは臭素原子またはメチル基により置換されて
    いてもよい）を表し、 Ｙ3 が結合、-CO-基、-CONH-基または-CONCH3-基を表
    し、または基Ｙ1 のヘテロ原子が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の
    炭素原子に結合されていない場合には、Ｙ3 はまた-O-
    基、-NH-基、-N(COCH3)-基、-N（ベンゾイル)-基または
    -N(SO2CH3)- 基、 次式により表される基、 【化２】 （式中、Ｗは＞CH- 基、＞C(OH)-基、＞CH-O- 基、＞C=
    CH- 基または＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ3 は先に定義
    されたとおりである）を表し、ｍ及びｎは夫々数１、２
    または３を表すが、ｍ＋ｎは数３または４を表す必要が
    あり、且つｏは数２を表し、上記の環中でメチレン基は
    更にカルボニル基により置換されていてもよく、または
    メチレン基が窒素原子に隣接していない場合には、それ
    はヒドロキシ基により置換されていてもよい）を表し、
    そして一般に基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の酸素原子また
    はCO基に直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 の酸素原
    子は基Ｙ1 の窒素原子に直接続いてなくてもよく、また
    基Ｙ3 のCO- 基は基Ｙ1 のO-基に直接続いてなくてもよ
    く、 Ｙ4 が結合；直鎖または分枝C1-4アルキレン基；または
    必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子また
    はメチル基により置換されていてもよいフェニレン基を
    表し、且つＥがスルホ基、５−テトラゾリル基、ホスホ
    ノ基、Ｏ−メチルホスホノ基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-
    基、R"'CO-基またはR'O-CO-O-(R"CH)-O-CO- 基を表し、
    （式中、 R'及びR"は先に定義されたとおりであり、且つR"' はヒ
    ドロキシ基、C1-5アルコキシ基（そのアルコキシ部分は
    １位または２位でフェニル基またはピリジル基により置
    換されていてもよく、または２位もしくは３位でピロリ
    ジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、モル
    ホリノ基もしくはチオモルホリノ基により置換されてい
    てもよい）、C4-7シクロアルコキシ基、シクロアルキル
    部分中に４〜７個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中
    に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキ
    シ基、またはフェニルアリルオキシ基を表す）そして基
    Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つが結合を
    表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に直
    接続いていなくてもよい、請求項１に記載の一般式Ｉの
    ヘテロビアリール誘導体、その互変異性体、立体異性
    体、混合物及びこれらの塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1 が水素原子、C1-4アルキル基、合計２
    〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、ジメチルホスホリル基、ジ
    エチルホスホリル基またはR'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式
    中、 R'はメチル基またはエチル基を表し、且つR"は水素原子
    またはメチル基を表す）を表し、 Ｘ1 がメチレン基または-C(=NH)-基を表し、 Ｘ2 がフェニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン
    基、ピリミジニレン基またはピリダジニレン基（これら
    の夫々は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭
    素原子；またはメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
    エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジノ
    基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基も
    しくはN-アセチルピペラジノ基により置換されていても
    よい）、またはチアゾリレン基を表し、 Ｘ3 が先にＸ2 に関して示された意味を有し、但し、Ｘ
    3 がチアゾリレン基を表さず、且つ基Ｘ2 またはＸ3 の
    少なくとも一つが上記のヘテロ芳香族基の一つを表すこ
    とを条件とし、またＸ3 は1,2,4-トリアジニレン基を表
    し、前記の基Ｘ 3 の定義中に記載されたヘテロ芳香族環
    中で、-N=CH-基は-NR5-CO-基により同時に置換されてい
    てもよく、［式中、Ｒ5 は水素原子、メチル基、エチル
    基、フェニル基、ベンジル基、アミノカルボニルメチル
    基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、R2CO- メチル
    基またはR3CO-CHR4-NHCO- メチル基を表し、（式中、Ｒ
    2 はモルホリノ基であり、 Ｒ3 はヒドロキシ基またはC1-3アルコキシ基であり、且
    つＲ4 はメチル基またはベンジル基を表す）またＲ
    5 は、基Ｘ3 の定義で先に記載された-NR5-CO-基を含む
    環中で、基Ｘ2 への結合または基Ｙ2 への結合（Ｙ1 が
    結合を表す場合）を更に表してもよい］Ｙ1 が結合、-O
    - 基、-CO-基、-NH-基、-NCH3-基、-CONH-基、-CONCH3-
    基もしくは-SO2NH- 基または-OCH2CO-基（Ｙ2 が結合を
    表し、且つＹ3 がピペリジニレン基である場合）を表
    し、 Ｙ2 が結合、直鎖または分枝C1-6アルキレン基、直鎖ま
    たは分枝C2-6アルケニレン基（その二重結合は基Ｙ1 、
    Ｙ3 またはＥの酸素原子、硫黄原子またはリン原子に直
    接結合されていなくてもよい）、またはシクロヘキシレ
    ン基もしくはフェニレン基を表し、 Ｙ3 が結合、-CO-基、-CONH-基または-CONCH3-基を表
    し、または基Ｙ1 のヘテロ原子が基Ｙ3 と同じ基Ｙ2 の
    炭素原子に結合されていない場合には、Ｙ3 はまた-O-
    基、-NH-基、-N(COCH3)-基、-N（ベンゾイル)-基または
    -N(SO2CH3)- 基、 次式により表される基、 【化３】 （式中、 Ｗは＞CH- 基、＞C(OH)-基、＞CH-O- 基、＞C=CH- 基ま
    たは＞C(CH2COR3)- 基（式中、Ｒ3 は先に定義されたと
    おりである）を表し、 ｍ及びｎは夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数
    ３または４を表す必要があり、且つｏは数２を表し、上
    記の環中で、メチレン基は更にカルボニル基により置換
    されていてもよい）を表し、そして一般に基Ｙ3 の酸素
    原子は基Ｙ1 の酸素原子またはCO基に直接続いてなくて
    もよく、また基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の窒素原子に直
    接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 のCO- 基は基Ｙ1 の
    -O- 基に直接続いてなくてもよく、 Ｙ4 が結合、直鎖または分枝C1-4アルキレン基またはフ
    ェニレン基を表し、且つＥがスルホ基、５−テトラゾリ
    ル基、ホスホノ基、Ｏ−メチルホスホノ基またはR"'CO-
    基を表し、（式中、 R"' はヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、夫々シクロア
    ルコキシ部分中に５個または６個の炭素原子を有するシ
    クロアルコキシ基またはシクロアルコキシメトキシ基、
    またはベンジルオキシ基もしくはピリジルメトキシ基を
    表す）基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つ
    が結合を表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ
    原子に直接続いていなくてもよい、請求項１に記載の一
    般式Ｉのヘテロビアリール誘導体、その互変異性体、立
    体異性体及び混合物並びにこれらの塩。
  4. 【請求項４】Ｒ1 が水素原子または合計２個または３個
    の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、 Ｘ1 がメチレン基または-C(=NH)-基を表し、 Ｘ2 がフェニレン基を表し、 Ｘ3 がピリミジニレン基またはピリダジニレン基を表
    し、その夫々が炭素骨格中でメトキシ基またはモルホリ
    ノ基により置換されていてもよく、上記のヘテロ芳香族
    環中で、-N=CH-基は-NR5-CO-基により同時に置換されて
    いてもよく、（式中、Ｒ5 は水素原子またはメチル基、
    ベンジル基もしくはモルホリノカルボニルメチル基を表
    す）Ｙ1 が結合、-O- 基、-CO-基、-NH-基、-NCH3-基、
    -CONH-基または-CONCH3-基を表し、 Ｙ2 が結合、直鎖または分枝C1-4アルキレン基またはシ
    クロヘキシレン基もしくはフェニレン基を表し、 Ｙ3 が結合、-O- 基または次式により表される基、 【化４】 （式中、 Ｗは＞CH- 基または＞CH-O- 基を表し、 ｍ及びｎは夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数
    ４を表す必要がある）を表し、そして一般に基Ｙ3 の酸
    素原子は基Ｙ1 の酸素原子またはCO- 基に直接続いてな
    くてもよく、また基Ｙ3 の酸素原子は基Ｙ1 の窒素原子
    に直接続いてなくてもよく、また基Ｙ3 のCO- 基は基Ｙ
    1 の-O- 基に直接続いてなくてもよく、 Ｙ4 が結合、１個または２個の炭素原子を有するアルキ
    レン基またはフェニレン基を表し、且つＥがカルボキシ
    基または合計２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカ
    ルボニル基を表し、 基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つが結合
    を表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に
    直接続いていなくてもよい、請求項１に記載の一般式Ｉ
    のヘテロビアリール誘導体、その互変異性体、立体異性
    体及び混合物並びにこれらの塩。
  5. 【請求項５】Ｒ1 が水素原子または合計２個または３個
    の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、 Ｘ1 がメチレン基または-C(=NH)-基であり、 Ｘ2 がフェニレン基であり、 Ｘ3 が必要によりメトキシ基により置換されていてもよ
    いピリミジニレン基；必要によりメトキシ基またはモル
    ホリノ基により置換されていてもよいピリダジニレン
    基；-N=CH-基が-NR5-CO-基により置換されているピリミ
    ジニレン基またはピリダジニレン基、 （式中、Ｒ5 は水素原子またはメチル基、ベンジル基も
    しくはモルホリノカルボニルメチル基である）であり、 Ｙ1 が結合または-CO-基、-CONH-基もしくは-CONCH3-基
    であり、 Ｙ2 が結合、直鎖C3-4アルキレン基またはシクロヘキシ
    レン基であり、 Ｙ3 が結合または次式により表される基、 【化５】 （式中、 Ｗは＞CH- 基であり、 ｍ及びｎは夫々数１、２または３を表すが、ｍ＋ｎは数
    ４を表す必要がある）であり、 Ｙ4 が結合またはメチレン基を表し、且つＥがカルボキ
    シ基または合計２または３個の炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニル基であり、 基Ｙ1 、Ｙ2 、Ｙ3 またはＹ4 の少なくとも一つが結合
    を表さず、また基Ｅが基Ｙ1 またはＹ3 のヘテロ原子に
    直接続いていなくてもよい、請求項１に記載の一般式Ｉ
    のヘテロビアリール誘導体、その互変異性体、立体異性
    体及び混合物並びにこれらの塩。
  6. 【請求項６】(a) ６−（４−アミジノフェニル）−４−
    ［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）−アミ
    ノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−
    ３−オン、(b) ６−（４−アミジノフェニル）−４−
    ［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
    キシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）
    −ピリダジン−３−オン、(c) ６−［４−［Ｎ−（メト
    キシカルボニル）−アミジノ］−フェニル］−４−
    ［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
    キシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）
    −ピリダジン−３−オン、(d) ６−［４−［Ｎ−（エト
    キシカルボニル）−アミジノ］−フェニル］−４−
    ［［トランス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘ
    キシル］−アミノカルボニル］−２−メチル−（２Ｈ）
    −ピリダジン−３−オン、(e) ２−（４−アミジノフェ
    ニル）−５−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノ
    カルボニル］−４−メトキシ−ピリミジン、(f) ２−
    （４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−［４−
    （メトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボ
    ニル］−ピリミジン、(g) ４−メトキシ−２−［４−
    ［Ｎ−（メトキシカルボニル）−アミジノ］−フェニ
    ル］−５−［４−（メトキシカルボニル）−メチル］−
    ピペリジノカルボニル］−ピリミジン、(h) ６−（４−
    アミジノフェニル）−４−［Ｎ−（トランス−４−カル
    ボキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
    ル］−２−メチル−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
    (i) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［Ｎ−［トラ
    ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
    −Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−メチル−（２
    Ｈ）−ピリダジン−３−オン、(j) ３−（４−アミジノ
    フェニル）−５−［（トランス−４−カルボキシシクロ
    ヘキシル）−アミノカルボニル］−ピリダジン、(k) ３
    −（４−アミジノフェニル）−５−［［トランス−４−
    （メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミノカ
    ルボニル］−ピリダジン、(l) ６−（４−アミジノフェ
    ニル）−４−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキ
    シル）−アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカル
    ボニル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
    及び(m) ６−（４−アミジノフェニル）−４−［［トラ
    ンス−４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキシル］
    −アミノカルボニル］−２−［（モルホリノカルボニ
    ル）−メチル］−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、で
    ある請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性
    体及びこれらの塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
    化合物と有機または無機の酸または塩基との生理学上許
    される塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
    化合物または請求項７に記載の生理学上許される塩を、
    必要により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤と
    一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 大小の細胞凝集物が生じる疾患または細
    胞−基質相互作用が関与する疾患を治療または予防する
    のに適した医薬組成物を調製するための請求項１〜７の
    少なくとも一項に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載
    の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及
    び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項８
    に記載の医薬組成物の調製法。
  11. 【請求項１１】a)Ｅがカルボキシ基を表す一般式Ｉの化
    合物を調製するために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
    −Ｅ' (II) （式中、 Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は請求項１〜６に定義
    されたとおりであり、且つＥ'(これは炭素原子に結合さ
    れている）は加水分解、酸による処理、熱分解または水
    添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化
    合物を相当するカルボキシ化合物に変換し、または b)Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 基（式中、Ｒ1 は水素原子またはヒド
    ロキシ基、アルキル基もしくはアミノ基である）がアミ
    ジノ基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、必要
    により反応混合物中で生成されてもよい一般式： Ｚ1 −C(=NH)−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −
    Ｅ (III) （式中、 Ｘ2 、Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは請求項１〜６に定義さ
    れたとおりであり、且つＺ1 はアルコキシ基、アラルコ
    キシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基またはアミ
    ノ基を表す）の化合物を一般式： Ｒa −ＮＨ2 (IV) （式中、Ｒa は水素原子またはヒドロキシ基、アルキル
    基もしくはアミノ基を表す）のアミン、またはその酸付
    加塩と反応させ、または c)Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 基がアミノアルキル基を表す一般式Ｉ
    の化合物を調製するために、一般式： ＮＣ−Ｘ1'−Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −Ｅ
    (V) （式中、 Ｘ2 、Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは請求項１〜６に定義さ
    れたとおりであり、且つＸ1'は結合またはC1-2アルキレ
    ン基を表す）の化合物を還元し、または d)Ｒ1 がアルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
    ニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボ
    ニル基またはアリールカルボニル基（そのアルキル部分
    及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んで
    もよい）、合計４〜６個の炭素原子を有するアルケニル
    オキシカルボニル基、ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホ
    ノ基、ジアルキルホスホリル基またはR'-CO-O-(R"CH)-O
    -CO-基（式中、R'及びR"は請求項１〜６に定義されたと
    おりである）を表す一般式Ｉの化合物を調製するため
    に、一般式： Ｈ2 Ｎ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −
    Ｅ (VI) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ3 、Ｙ1 〜Ｙ4 及びＥは請求項１〜６に定義さ
    れたとおりである）の化合物を一般式： Ｚ2 −Ｒb (VII) （式中、 Ｒb はアルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニ
    ル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボニ
    ル基またはアリールカルボニル基（そのアルキル部分及
    びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでも
    よい）、合計４〜６個の炭素原子を有するアルケニルオ
    キシカルボニル基、R'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基（式中、R'
    及びR"は請求項１〜６に定義されたとおりである）、ま
    たはジアルキルホスホリル基を表し、且つＺ2 は求核性
    脱離基を表す）の化合物と反応させ、続いて所望によ
    り、こうして得られたジアルキルホスホリル化合物から
    １個または２個のアルキル基を開裂し、または e)ＥがR"'-CO-(式中、R"' は請求項１〜６に定義された
    とおりである）を表す一般式Ｉの化合物を調製するため
    に、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
    −Ｅ" (VIII) （式中、 Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は請求項１〜６に定義
    されたとおりであり、且つＥ" はカルボキシ基またはア
    ルコキシカルボニル基を表す）の化合物を一般式： ＨＯ−R"' (IX) （式中、R"' は請求項１〜６に定義されたとおりであ
    る）のアルコールと反応させ、または f)Ｙ1 が-CO-基または-CONR6- 基を表す一般式Ｉの化合
    物を調製するために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −COOH (X) （式中、 Ｒ1 及びＸ1 〜Ｘ3 は請求項１〜６に定義されたとおり
    である）の化合物を一般式： Ｕ−Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −Ｅ (XI) （式中、 Ｙ2 〜Ｙ4 及びＥは請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、且つＵは、Ｙ2 が結合を表さない場合には、-NR7
    - 基（式中、R7は請求項１〜６に定義されたとおりであ
    る）を表し、またはＹ3 が請求項１〜６に記載された環
    状イミノ基の一つを表し、且つＹ2 が結合を表す場合に
    は、Ｕはまた水素原子を表してもよい）の化合物、また
    はその反応誘導体と反応させ、または g)ＥがR'-CO-O-(R"CH)-O-CO-基、R'O-CO-O-(R"CH)-O-CO
    - 基またはR"'CO-基（式中、R'〜R"' は請求項１〜６に
    定義されたとおりである）を表す一般式Ｉの化合物を調
    製するために、一般式： Ｒ1 ＮＨ−Ｘ1 −Ｘ2 −Ｘ3 −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4
    −COOH (XII) （式中、 Ｒ1 、Ｘ1 〜Ｘ3 及びＹ1 〜Ｙ4 は請求項１〜６に定義
    されたとおりである）の化合物を一般式： Ｚ3 −Ｒc (XIII) （式中、 Ｒc はR'-CO-O-(R"CH)- 基、R'O-CO-O-(R"CH)-基または
    R"'-基（式中、R'〜R"' は請求項１〜６に定義されたと
    おりである）を表し、且つＺ3 は求核性脱離基を表す）
    の化合物と反応させ、そして続いて、必要により、反応
    性基を保護するためにこれらの反応中に使用された保護
    基を開裂し、且つ／または所望により、こうして得られ
    た一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、且つ／
    またはこうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、更
    に特別には医薬上の使用のために有機または無機の酸ま
    たは塩基との生理学上許される塩に変換することを特徴
    とする請求項１〜７に記載のヘテロビアリールの調製
    法。
JP4277578A 1991-10-18 1992-10-16 ヘテロビアリール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 Pending JPH05221992A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134467:7 1991-10-18
DE4134467A DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1991-10-18 Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05221992A true JPH05221992A (ja) 1993-08-31

Family

ID=6442941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4277578A Pending JPH05221992A (ja) 1991-10-18 1992-10-16 ヘテロビアリール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5418233A (ja)
EP (1) EP0537696A1 (ja)
JP (1) JPH05221992A (ja)
KR (1) KR930007913A (ja)
AU (1) AU662930B2 (ja)
CA (1) CA2080748A1 (ja)
DE (1) DE4134467A1 (ja)
FI (1) FI924687A (ja)
HU (1) HUT62272A (ja)
MX (1) MX9205908A (ja)
NO (1) NO924027L (ja)
NZ (1) NZ244766A (ja)
ZA (1) ZA927994B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR970061873A (ko) * 1995-06-27 1997-09-12 지바따 이찌로 피리다지논 유도체 및 이것의 제조 방법
WO2002022587A1 (fr) * 2000-09-18 2002-03-21 Eisai Co., Ltd. Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale
US6403586B1 (en) 1998-03-02 2002-06-11 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2006509748A (ja) * 2002-11-19 2006-03-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｓｋ−３ベータ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
JP2008524233A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン
JP2010528995A (ja) * 2007-06-01 2010-08-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリダジノン誘導体

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0567967T3 (da) * 1992-04-28 1996-11-18 Thomae Gmbh Dr K Tritium-mærkede fibrinogen-receptor-antagonister, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
GB9406144D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
HUT72088A (en) * 1993-03-29 1996-03-28 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
DE69408598T2 (de) 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
DE19605766A1 (de) * 1996-02-16 1997-08-21 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19652919A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Solvay Pharm Gmbh Piperazinophenyl- und Piperazinophenyloxy-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
JP4280165B2 (ja) * 2001-09-26 2009-06-17 興和株式会社 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬
ATE477227T1 (de) * 2002-03-12 2010-08-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung eines trans-4-amino-1- cyclohexancarbonsäurederivats
KR100469653B1 (ko) * 2002-08-05 2005-02-02 (주)동서생활건강 모발 컨디셔닝 고형 세정 조성물
US7309701B2 (en) * 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) * 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
EP1608373A4 (en) * 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
MD3442972T2 (ro) 2016-04-15 2020-08-31 Abbvie Inc Inhibitori ai bromodomeniului
MX2018014443A (es) 2016-05-25 2019-04-15 Bayer Pharma AG 3-oxo-2,6-difenil-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas.
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
WO2018160522A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
TW201835078A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商萊築理公司 αvβ6整合蛋白之抑制劑
WO2019101647A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as ahr inhibitors
WO2019101642A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
EP3713926B1 (en) 2017-11-21 2023-06-07 Bayer Aktiengesellschaft 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
CA3082857A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
IL95548A0 (en) 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR970061873A (ko) * 1995-06-27 1997-09-12 지바따 이찌로 피리다지논 유도체 및 이것의 제조 방법
US6403586B1 (en) 1998-03-02 2002-06-11 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002022587A1 (fr) * 2000-09-18 2002-03-21 Eisai Co., Ltd. Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale
JP2009007356A (ja) * 2000-09-18 2009-01-15 Eisai R & D Management Co Ltd ピリダジノンおよびトリアジノン化合物類ならびにそれらの医薬用途
JP2006509748A (ja) * 2002-11-19 2006-03-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｓｋ−３ベータ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
JP2008524233A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン
JP2009062391A (ja) * 2004-12-16 2009-03-26 Vertex Pharmaceut Inc 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼの阻害物質として有用なピリド−２−オン
JP2010528995A (ja) * 2007-06-01 2010-08-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリダジノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5563268A (en) 1996-10-08
KR930007913A (ko) 1993-05-20
AU662930B2 (en) 1995-09-21
FI924687A0 (fi) 1992-10-16
NO924027L (no) 1993-04-19
HUT62272A (en) 1993-04-28
AU2706292A (en) 1993-04-22
NZ244766A (en) 1995-01-27
EP0537696A1 (de) 1993-04-21
NO924027D0 (no) 1992-10-16
FI924687A (fi) 1993-04-19
MX9205908A (es) 1993-05-01
HU9203264D0 (en) 1992-12-28
DE4134467A1 (de) 1993-04-22
CA2080748A1 (en) 1993-04-19
ZA927994B (en) 1994-04-18
US5418233A (en) 1995-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05221992A (ja) ヘテロビアリール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
KR100522344B1 (ko) 4-피리미디닐-ｎ-아실-ｌ-페닐알라닌
EP0528369B1 (de) Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH06199788A (ja) カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
AU705871B2 (en) Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives
RU2177475C2 (ru) Новые производные барбитуровой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования металлопротеаз
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CA2165922A1 (en) Piperazine derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
SK14593A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted pyridones
JPH06239817A (ja) カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
HU207513B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030114457A1 (en) 2- [5- (5-carbamimidoyl-1H-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
EP0217519B1 (en) 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors
US8119673B2 (en) Compounds 148
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH11504630A (ja) 置換フェニルアミジン類、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの製造方法
JP3174767B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
JPH07242646A (ja) ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体
JP2002541256A (ja) 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用
DE10230012A1 (de) Neue 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline,ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel