HUT62272A - Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT62272A
HUT62272A HU9203264A HU9203264A HUT62272A HU T62272 A HUT62272 A HU T62272A HU 9203264 A HU9203264 A HU 9203264A HU 9203264 A HU9203264 A HU 9203264A HU T62272 A HUT62272 A HU T62272A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
methyl
alkyl
bond
Prior art date
Application number
HU9203264A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203264D0 (en
Inventor
Guenter Linz
Helmut Pieper
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Elke Seewaldt-Becker
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9203264D0 publication Critical patent/HU9203264D0/hu
Publication of HUT62272A publication Critical patent/HUT62272A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2

Description

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány tárgya eljárás az értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató, de elsősorban a vérlemezkék aggregációját gátló hatású, (I) általános képletű heterobiaril-származékok
- kivéve a 2-guanidino-4-{3-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-fenil }-1,3-tiazolt [lásd: C.A. 103, 7130m (1985)] és a 2-guanidino-4-(6-[(metoxi-karbonil)-metil]-piridin-2-il}-1,3-tiazolt [lásd az EP-A-0 417 751 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést], amelyek hisztamin-receptor antagonisták - és sóik, mindenekelőtt a fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sóik előállítására, beleértve a vegyületek tautomerjeit, sztereoizomerjeit és a sztereoizomer keverékeket is.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, amino-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport, ahol az alkilvagy alkoxicsoport 1-4 szénatomos, mindösszesen 4-6 szénatomos (alkenil-oxi)-karbonil-csoport, foszfonil-, 0-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve R1-CO-O-GHR11-O-CO- általános képletű csoport, ahol R' 1-5 szénatomos alkilcsoportot, valamint cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot; és
R'' hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, illetve cikloalkil- vagy aril-alkil-csoportot jelenthet;
X1 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, illetve -C(=NH)-, -C(=NH)-NH- vagy -C(=NH-CO- képletű csoport, ahol az imonocsoportot viselő szénatomo mindig az szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált aminocsoporthoz kapcsolódik;
Χ^ jelentése fenilcsoport, illetve piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a gyűrű szénváza fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve alkil-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, piridil-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino-, aralkil-amino-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkilvagy (Ν,Ν-dialkil-karbamoil)-alkil-csoporttal, valamint R2, R2-CO-alkil- vagy R3~CO-CHR4-(CH2)^-NH-CO-alkil- állános képletü csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, továbbá az egy vagy két nitrogénatomot magában foglaló 6-tagú aromás gyűrűkben egy vagy két -NH=CH- képletü szerkezeti elem helyett -NRg-CO- általános képletü csoport állhat, és ahol értéke 0 vagy 1;
R2 jelentése azetidin-l-il-, pirrolidin-l-il-, perhidroazepin-l-il- vagy piperidinocsoport, amely piperidinocsoportban a 4-helyzetű metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinil-, szulfonil-, imino- vagy formil-imino-csoport, valamint alkil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált iminocsoport állhat;
R3 jelentése hidroxicsoport, illetve 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, 2- vagy 3-helyzetben pedig pirrolidin-1
-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, 2-oxo-pirrolidin-Ι-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubsztituált lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, illetve 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben hidroxi-, merkapto-, alkil-tio-, amino-, karbamoil-, fenil-, indolil-, imidazolil- vagy R3~CO- általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol R3 jelentése a fenti, továbbá a fenilcsoport helyettesítőként fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve hidroxi- vagy aminocsoportot viselhet;
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkilvagy (Ν,Ν-dialkil-karbamoil)-alkil-csoport, illetve R2~ -alkil- vagy
R3-CO-CHR4- (CH2)-|_-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, ahol 1 értéke, valamint az R2, R3 és R4 szimbólumok jelentése az előzőekben megadottakkal azonos;
vagy a tioféndiil-, tiazoldiil- és tiadiazoldiil-csoportok valamelyike;
X3 jelentése az X2 szimbólum jelentéseként megadott csoportok valamelyike, kivéve a tioféndiil-, tiazoldiil- és tiadiazoldiil-csoportokat, feltéve, hogy az X2 és X3 szimbólumok legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, amely csoportban a gyűrűtag szénatomok egyike fluor-, klór-bróm- vagy jódatomot, illetve alkil-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, piridil-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino-, aralkil-amino-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkil- vagy (N,N-dialkil-karbamoil)-alkil-csoportot, valamint R2, R2-CO-alkil- vagy R3-CO- CHR4~(CH2)1-NH-CO-alkiláltalános képletű csoportot - ahol 1 értéke, valamint R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott - viselhet helyettesítőként, és a triazingyúrú egy vagy két -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR^-CO- általános képletű csoport állhat, ahol R5 a korábban megadott jelentésű, továbbá, ha az X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR^-CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor itt R5 kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is jelenthet, amely az X2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha Y4 szintén vegyértékvonalat jelent, az Y2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve -NRg-, -NRg-CO-, -CO-NRg-, -SC^-NRg- vagy -NRg-SC>2 általános képletű csoport, továbbá, ha Y2 vegyértékvonalat, Y3 pedig piperidindiil-csoportot jelent, -O-CH2-COképletű csoport is lehet, ahol az általános képletekben R6 jelentése hidrogénatom, illetve aralkil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szén » ♦ · atomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilén- vagy alkiniléncsoport, kizárva azonban azokat az eseteket, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül az Υτ, Y3 vagy E szimbólummal jelölt csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjához, vagy a hármas kötésű szénatom közvetlenül az Y^ Y3 vagy E szimbólummal jelölt csoportok bármely heteroatomjához kapcsolódna, 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott
esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve al-
kil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, al-
kil-szulfonil-, amino-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (al-
kil-szulfonil)-amino-csoporttal mono- vagy diszubsztituált
- azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve - ariléncsoport;
Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport vagy -CO-NRg- általános képletű csoport, illetve annak az esetnek a kizárásával, amikor az Y1 szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroaromja az Y2 szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint az Y3, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint -NRg-CO- vagy -NR^- általános képletú csoport, ahol
R.? jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, formil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy aralkil-szulfonil
-csoport;
vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben
W jelentése szénatom, amely szabad vegyértékével vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R3~CO-CH2általános képletű csoportot visel, ahol R3 az előzőekben megadott jelentésű, vagy oxigénatomon keresztül ez esetben szintén hidrogénatomot visel -, illetve =CHképletű metincsoporton keresztül kapcsolódik az (a) általános képletű csoporttal szomszédos szerkezeti elemhez;
m és n egész számokat jelentenek, amelyek értéke 1, 2 vagy
3, vagyis m+n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; és o értéke 2 vagy 3;
továbbá az (a) vagy (b) általános képletű csoportok gyűrűjében valamely metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat, vagy a metiléncsoport, kivéve a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportokat, szubsztituensként hidroxicsoportot viselhet;
és általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxigén- vagy kénatomja és az szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy kénatomja, illetve karbonilcsoport ja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő molekularész valamely oxigénatomja, illetve tio- vagy szulfinilcsoportja és az Y^ szimbólummal jelölt csoport nitrogénatomja között; vagy az Y3 szimbólummal jelölt szerkezeti elem karbonilcsoport j a és az Y^nek megfelelő molekularészben található valamely oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoport között közvetlen kapcsolat legyen;
4.
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy az alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (alkil-szulfonil)-amino -csoportok valamelyikével mono- vagy diszubsztituált - azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve - ariléncsoport; és
E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve R1-CO-O-CHR' 1 -0-C0-, R'''-CO- vagy R'-O-CO-O-CHR''-0-C0- általános képletű csoport, ahol
R' és R'1 az előzőekben megadott jelentésúek;
R'11 jelentése pedig hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, valamint 2- vagy 3-helyzetben pirrolidin-l-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubsztituált lehet, (aril-alkenil)-oxi-csoport, ahol a szénhidrogénlánc 3 vagy 4 szénatomos, illetve cikloalkil-oxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az Υχ, Y2, Y3 és Y4 szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az vagy Y3 szimbólumnak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék; továbbá elfogadva, hogy eltérő meghatározás hiányában az aril vagy ariléncsoport alatt adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, alkil-amino-z dialkil-amino-, alkanoil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, szulfamoil-, N-alkil-szulfamoil-, N,N-dialkil-szulfamoil-, hidroxi-, alkoxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált - azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve fenil- vagy feniléncsoportot értünk; és az alkil-, alkilén- vagy alkoxicsoportok 1-3, a cikloalkil- vagy cikloalkil-oxi-csoportok 3-7, az alkanoilcsoportok pedig 1-4 szénatomosak.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is -, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindösszesen 2-5 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, foszfonilcsoport, illetve O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1 vagy 2 szénatomos, vagy R1-CO-O-CHR1'-0-C0- általános képletű csoport, ahol
R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot,. illetve 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot; és
R1' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
X2 jelentése fenilén-, piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a gyűΛ
4.
rű szénváza adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, illetve amino-, hidroxi-, pirrolidin-l-il-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-acetil-piperazin-l-il-csoporttal szubsztituált, vagy tiazoldiil-csoport;
X3 jelentése a tiazoldiil-csoport kivételével az X2 jelentéseként felsorolt csoportok valamelyike, feltéve, hogy az X2 és X3 szimbólumok legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy mind ebben, mind a korábban felsorolt heteroaromás csoportokban a gyűrű egy vagy két -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR5~COáltalános képletű csoport állhat, ahol jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-, benzil-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkil- vagy (N,N-dialkil-karbamoil)-alkil-csoport, illetve R2-CO-alkilvagy R3-CO-CHR4-NH-CO-alkil általános képletű csoport, mindig 1-3 szénatomosnak elfogadva az alkilcsoportokat, és ahol az általános képletekben
R2 jelentése pirrolidin-l-il-, perhidroazepin-l-ilvagy piperidinocsoport, amely piperidinocsoport 4-helyzetű metiléncsoportja helyén adott esetben oxigén- vagy kénatom, illetve imino-, formil-imino-, metil-imino- vagy acetil-imino-csoport áll,
hidroxicsoport, illetve 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1- vagy 2-helyzetben aril- vagy piridil-csoporttal, valamint
2-helyzetben morfolino- vagy tiomorfolino-csoporttal szubsztituált; és ^jelentése 1-4 szénatomos, adott esetben 1- vagy 2-helyzetben fenilcsoporttal, amely helyettesítőként klór- vagy brómatomot, valamint hidroxivagy aminocsoportot viselhet, illetve R3~COáltalános képletű csoporttal - a képletben R3 jelentése a fenti - szubsztituált alkilcsoport; továbbá, ha X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR^-CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor itt R,- kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is D , jelenthet, amely az X2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha szintén vegyértékvonalat jelent, az szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, -N(CH3)-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- vagy -SO2~NH- képletű csoport, illetve ha Y2 vegyértékvonalat és Y3 piperidiniil-csoportot jelent, esetleg -O-CH2-CO- képletű csoport;
Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódna, az Υχ, Y3 vagy E szimbólumnak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjához, ciklohexiléncsoport vagy adott esetben fluor-, klórvagy brómatommal, illetve metilcsoporttal szubsztituált fe4 niléncsoport;
jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, -CO-NH- vágy -CO-NÍCH^)- képletű csoport, valamint annak az esetnek a kizárásával, amikor az Y szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja az Y2 szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint az Y3, oxigénatom, illetve szubsztituálatlan vagy az acetil-, benzoil- és metil-szulfonil-csoportok valamelyikével szubsztituált iminocsoport, vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben W jelentése szénatom, amely a szabad vegyértékvonal vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R3~CO-CH2 általános képletű csoportot visel, ahol R3 jelentése a korábban megadottakkal azonos, vagy oxigénatomon keresztül - ez esetben szintén hidrogénatomot visel illetve =CH- képletű metincsoporton keresztül kapcsolódik a szomszédos szerkezeti elemhez;
m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 3 vagy 4 lehet; és o értéke 2;
továbbá az (a) és (b) általános képletű csoportoknak megfelelő gyűrűkben egy metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat, vagy valamely metiléncsoport, kivéve a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportokat, szubsztituensként hidroxicsoportot viselhet;
és általános kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő cső13 port valamely oxigénatomja és az szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbonilcsoportja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport, valamely karbonilcsoportja és az Y^ szimbólummal jelölt szerkezeti elem valamely oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metilcsoporttal szubsztituált feniléncsoport;
E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil- vagy O-metil-foszfonil-csoport, illetve az R1-CO-O-CHR''-O-CO-,
R''1-C0- vagy R'-O-CO-O-CHR''-O-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol R' és R'' a korábban megadott jelentésűek;
R'11 jelentése pedig hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1- vagy 2-helyzetben fenil- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3helyzetben pirrolidin-l-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubsztituált, a gyűrűt tekintve 4-7 szénatomos cikloalkil-oxi- vagy cikloalkil-)1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, illetve (fenil-allil)-oxi-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y^ és Y^ szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Y.^ vagy Yg szimbólumnak megfelel • ·
- 14 szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is -, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (benzil-oxi)-karbonil-, dimetil-foszforil- vagy dietil-foszforil-csoport, illetve egy R'-CO-O-CHR'1-0-C0- általános képletű csoport, ahol
R1 metil- vagy etil-csoportot; és
R'' hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
X jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
X2 jelentése feniléncsoport, illetve a piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a gyűrű szénváza adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, amino-, dimetil-amino-, pirrolidin-l-il-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-acetil-piperazin-l-il-csoporttal szubsztituált, vagy tiazoldiil-csoport;
X3 jelentése a taizoldiil-csoport kivételével vagy az X2 jelentéseként felsorolt csoportok valamelyike, feltéve, hogy X2 és X3 legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy mind ebben, mind a többi felsorolt heteroaromás csoportban a gyűrű egyik -N=CH• * képletű szerkezeti eleme helyén -NR^-CO- általános képletű csoport állhat, amely általános képletben
R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil-, benzil-, karbamoil-metil- vagy (Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-metil-csoport, illetve R2-C0-metil- vagy R3-CO-CHR4-NH-CO-metiláltalános képletű csoport, ahol
R2 morfolinocsoportot;
R3 hidroxicsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot; és metil-, vagy benzilcsoportot jelent;
továbbá, ha X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR5~CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor R5 itt kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is jelenthet, amely az X2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha Y^ szintén vegyértékvonalat jelent, az Y2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
Y.]- jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, -N(CH3)-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- vagy -SO2~NH- képletű csoport, illetve ha Y2 vegyértékvonalat, és Y3 piperidindiil-csoportot jelent, esetleg -O-CH2~CO- képletű csoport;
Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül az Y^, Y3 vagy E szimbólumnak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén vagy foszforatomjához kapcsolódna, illetve ciklohexilén- vagy feniléncsoport;
Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport, valamint annak az esetnek a kizárásával, amikor az Y^ szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja az Y^ szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint Y3, oxigénatom, illetve szubsztituálatlan, vagy az acetil-, benzoil- és metil-szulfonil-csoportok valamelyikével szubsztituált iminocsoportok, vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben
W jelentése szénatom, amely a szabad vegyértékével vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R3-CO-CH2általános képletű csoportot visel, ahol R3 a korábbi meghatározásnak megfelelő jelentésű, vagy oxigénatomon keresztül - ez esetben szintén hidrogénatomot visel -, illetve =CH- képletű metincsoporton keresztül kapcsolódik a szomszédos szerkezeti elemhez;
m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 3 vagy 4 lehet;
o értéke 2;
továbbá, az (a) és (b) általános képletű csoportoknak megfelelő gyűrűkben egy metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat; és általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxiénatomja és az Y^ szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbo17 nilcsoportja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely karbonilcsoportja és az Y^ szimbólummal jelölt szerkezeti elem valamely oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, feniléncsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport; és
E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil- vagy O-metil-foszfonil-csoport, illetve R'^-CO- általános képletű csoport, ahol
R'1' hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, a gyűrűt tekintve 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-oxi vagy (cikloalkil-oxi)-metoxi-csoportot, valamint benzil-oxivagy piridil-metoxi-csoportot jelenthet;
azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y3 és Y4 szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Y1 vagy Y3 szimbólumoknak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
A legjelentősebb (I) általános képletű vegyületeknek mégis azokat tekintjük - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is -, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
X2 jelentése feniléncsoport;
X3 jelentése adott esetben a szénvázban metoxi- vagy morfo• · linocsoporttal szubsztituált pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a heteroaromás gyűrű valamely -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR^-COáltalános képletű csoport állhat, ahol
R5 hidrogénatomot, illetve metil-, benzil- vagy (morfolino-karbonil)-metil-csoportot jelent;
Y^ jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, illetve -N(CH3)-, -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport;
jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexilén- vagy feniléncsoport;
Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amely általános képletben
W hidrogénatomot viselő és a szomszédos molekularészhez közvetlenül vagy oxigénatomon keresztül kapcsolódó szénatomot jelent;
m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 4 lehet;
továbbá általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxigénatomja és az Y1 szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbonilcsoportja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely karbonilcsoportja és az szimbólummal jelölt szerkezeti elem oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, fenilén19 csoport, illetve 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport; és
E jelentése karboxicsoport vagy mindösszesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az Y.^, Y2, Y3 és Y^ szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Y vagy Y3 szimbólumoknak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék; de kiváltképpen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
X2 jelentése feniléncsoport;
X3 jelentése adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált piridindiil-csoport, adott esetben metoxi- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált piridazindiil-csoport, illetve olyan pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amelyben a gyűrű egyike -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR^-CO- általános képletű csoport áll, és ahol Rg hidrogénatomot, illetve metil-, benzil- vagy (morfolino-karbonil)-metil-csoportot jelent
Y-L jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, illetve -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport;
Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 3 vagy szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexiléncsoport;
• ·
Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
W metiléncsoportot jelent;
m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n érték csak 4 lehet;
Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy metiléncsoport; és
E jelentése karboxicsoport, illetve mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y3 és Y4 szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólumnak megfelelő csoport közvetlenül az Y1 vgy Y3 szimbólumokkal jelölt szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
A legjelentősebb vegyületeket az alábbiakban név szerint felsoroljuk :
6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -2-metil-3(2H)-piridazinon,
6-(4-amidino-fenil)-2-metil-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon,
2-metil-6-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4-{N- [transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon,
6-{4-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon,
2-(4-amidino-fenil)-5-{ [4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-4-metoxi-pirimidin,
2-(4-amidino-fenil)-4-metoxi-5-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-
- 21 -piperidino}-karbonil]-pirimidin,
4-metoxi-2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-[{4-[(metoxi-karbonil) -metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin,
6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon,
6-(4-amidino-fenil)-2-metil-4-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil) -ciklöhexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon,
3-(4-amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -piridazin,
3-(4-amidino-fenil)-5-[N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklöhexil]-karbamoil}-piridazin,
6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon és
6-(4-amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklöhexil]-karbamoil}-2 -[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon, valamint mindezen vegyületek tautomerjei és sói.
A találmány szerint az (I) általános képletű, új vegyületeket például a következő, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése karboxicsopoprt, akkor egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1Z Χ.^ X2, X3, Y^ Y2, Y3 és Y^ a bevezetőben meghatározott jelentsűek, E' pedig egy szénatomhoz kapcsolódó, hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent, a megfelelő karbonsavvá alakítunk.
A különböző karbonsavszármazékok közül például a helyettesi22 tett helyettesítetlen savamidot, továbbá az észtereket, tioésztereket, trimetil-szilil-észtereket, ortoésztereket, imidátokat, amidineket, savanhidrideket vagy nitrileket hidrolízissel, a tercier alkoholokkal képzett észtereket, például a terc-butil-észtereket savas kezeléssel vagy termolízissel, az aralkanolokkal képzett észtereket, például a benzil-észtereket pedig hidrogenolízissel alakíthatjuk át a megfelelő karbonsavvá. Malonsavszármazékok esetében, vagyis ha a savvá alakítható csoport bisz(alkoxi-karbonil)-metil-csoport, akkor a vegyületet hidrolízissel vagy savas kezeléssel először dikarbonsavvá, azaz dikarboxi-metil-származékká alakítjuk, majd ezt követően dekarboxilezzük.
A hidrolízist célszerűen valamilyen sav, így kénsav, sósav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, illetve valamilyen bázis, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, víz és metanol, víz és etanol, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, továbbá metanolban vagy etanolban, -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban végezzük. Ha az alkalmazott sav valamilyen szerves sav, például triklór-ecetsav vagy trifluor ecetsav, akkor adott esetben a jelen lévő alkoholos hidroxicsoportok egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá, például a trifluor-acetoxi-csoporttá alakulhatnak át.
Amennyiben a reagáltatandó (II) általános képletű vegyület képletében E' jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport, úgy ezeket a csoportokat oly módon is átalkaíthatjuk karboxicsoporttá, hogy * » · · a kiindulási vegyületet valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel reagáltatjuk valamilyen sav, például kénsav - ez célszerűen egyúttal oldószerként is szolgálhat - jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten.
Ha a (II) általános képletben E' például terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoport lehasítása történhet valamilyen savval, így trifluor-ecetsavval, hangyasavval, p-toluolszulfonsavval, kénsavval, foszforsavval vagy polifoszforsavval, adott esetben valamilyen inért oldószerben, többek között metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen -10 és +120 °C közötti, vagy még inkáb 0 és 60 °C hőmérsékleten; illetve termikus úton, adott esetben ugyancsak valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, katalitikus mennyiségű sav, ami lehet például p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő, például 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten .
Ha E' jelentése a (II) általános képletben például benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a benzilcsoport lehasítását valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, általában metanolban, etanolban, etanol és víz elegyében, ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1-10 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában kivitelezett hidrogenolízissel végez* · · • ·· * ··· • · « · · ··»« «« ««· 4«·
- 24 hetjűk. Számolnunk kell azonban azzal, hogy a hidrogenolízissel egyidejűleg más csoportok is átalakulást szenvedhetnek, így például a nitrocsoport aminocsoporttá, a benzil-oxi-csoport hidroxicsoporttá, a (benzil-oxi-karbonil)-amidino-csoport pedig amidinocsoporttá redukálódhat.
b) Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az R^-NH-X^- általános képlettel leírható molekularész - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, alkil- vagy aminocsoport - amidinocsoportot jelent, akkor egy adott esetben a reakcióelegyben képződött - (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X2 , X^, Y^, Y2, Y3, Y4 és E a bevezetőben megadott jelentésűek, jelentése pedig alkoxi- vagy aralkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy benzil-oxi-csoport, illetve alkil-tio- vagy aralkil-tio-csoport, így metil-tio-, etil-tio-, propil-tio vagy benzil-tio-csoport, vagy aminocsoport, egy (IV) általános képletű aminnal - a képletben R hidrogénatomot, valamint hidroxi-, a alkil- vagy aminocsoportot jelenthet - vagy egy (IV) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, propanolban, vízben, víz és metanol elegyében, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reagens lehet a szabad amin, illetve annak valamely savaddíciós sója, így például a megfelelő ammónium-karbonát vagy ammónium-acetát.
A kiindulási vegyületként szolgáló (III) általános képletű vegyületek előállítására több lehetőség is kínálkozik. Például «·*· • · · · ·
-25- ·*··*« ··« »«« eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő nitrilt a megfelelő alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropil-alkoholban, valamilyen sav célszerűen sósav, illetve a megfelelő fémalkoholát, például nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében alakítjuk át a kívánt vegyületté; vagy a megfelelő savamidót alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C-on valamilyen trialkil-oxónium-sőval, például (trietil-oxóium)-[tetrafluoro-borát]-tál reagáltatjuk; vagy a megfelelő nitrilt - célszerű ezúttal is valamilyen alklamas oldószert, például piridint vagy N,N-dimetil-formamidot használni valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében hidrogén-szulfiddal reagáltatva tioamiddá alakítjuk, majd a képződött tioamidot a megfelelő alkil-, illetve aralkil-halogeniddel alkilezzük.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R^^-NH-X^- általános képlettel leírható molekularész amino-alkil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X2, , Y^,
Y2, Y3' Y4 és E a bevezetőben megadott jelentésúek, és X^' kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat, illetve 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoportot jelent, redukálunk.
A redukálást végezhetjük katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol és víz, metanol és ammónium-hidroxid, metanol, víz és ammónium-hidroxid vagy metanol és só26 sav elegyében, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, N,(^.-dimetil-formamidban vagij ecetsavban, illetve valamilyen komplex fém-hidriddel, így nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál vagy lítium-[tetrahidrido-borát]-tál, 0 és 100 °C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx jelentése az alkil- vagy alkoxicsoportot tekintve 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport, mindösszesen 4-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve egy R'-CO-O-CHR''-O-CO- általános képletű csoport, ahol R' és R'1 a bevezetőben meghatározott jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az Χχ, X2, X3, Y^, Y2, Y3, Y4 és E szimbólumok jelentése azonos a bevezetőben adott meghatározások valamelyikével, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R^ az alkilvagy alkoxicsoportot tekintve 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoportot, mindösszesen 4-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoportot, dialkil-foszforil-csoportot vagy egy R'-CO-O-CHR'1-O-CO- általános képletű csoportot, ahol R' és R'' a bevezetőben megadott jelentésűek, Z2 pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot, így klór- vagy brőmatomot, illetve adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot, például 4-nitro-fenoxi-csoportot jelent - reagáltatunk, és adott esetben a kapott dialkil-foszforil-származékot az egyik vagy mindkét alkilcsoport • · 4 · · ···» 4« ··« ·««
- 27 lehasításával alkítjuk át akívánt termékké.
A fenti reagáltatást célszerű, valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében, dioxánban, dioxán és víz elegyében, metilén-dikloridban, kloroformban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, illetve valamilyen szerves, tercier amin típusú bázis, amely egyúttal oldószerként is szolgálhat, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, -30 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezni.
Adott esetben a kapott dialkil-foszforil-származék egyik alkilcsoportjának a lehsítását alkalmas oldószerben, például acetonban, etil-metil-ketonban, acetonitrilben vagy N,N-dimetil-formamidban, 40 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-100 °C-on, nátrium-jodiddal végezhetjük. Ha a fentebb tárgyalt reakció kivitelezése során kapott dialkil-foszforil-vegyület mindkét alkilcsoportját le akarjuk hasítani, akkor azt jód-trimetil-szilánnal, bróm-trimetil-szilánnal vagy klór-trimetil-szilán és nátrium-jodid keverékével tehetjük, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy acetonitrilben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közé eső tartományban, előnyösen 20-60 °C-on végezve a reagáltatást.
e) Ha az előállítandó (I) általános képletü vegyület képletében E egy R'''-CO- általános képletü csoportot jelent, ahol
R’'' a bevezetőben megadott jelentésű, akkor úgy járunk el, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R^, X^, X2, X3, Y^, Y2, Y3, és Y4 jelentése megfelel a bevezetőben megadottaknak, E'1 jelentése pedig karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport - egy (IX) általános képletű alkohollal a képletben R111 az előzőekben meghatározott jelentésű - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilén-dikloridban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol és tetrahidrofurán elegyében vagy dioxánban, adott esetben valamilyen sav, például sósav, illetve valamilyen vízelvonő szer, így izobutil-(klőr-formiát), szulfinil-klorid, klór-trimetil-szilán, sósav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor(V)-oxid, Ν,N1-diciklohexil -karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, valamint (dimetil-amino)-piridin vagy 1-hidroxi-benzo-trűazol keveréke, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy Ν,Ν'-szulfinil-diimidazol, továbbá trifenil-foszfin és szén-tetraklorid keveréke jelenlétében, általában 0 és 150 °C, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. .
Ha a kiindulási vegyület egy (VIII) általános képletű alkoxi-karbonil-származék, és ezt reagáltatjuk egy (IX) általános képletű alkohollal, akkor célszerű ugyanezt az alkoholt választani oldószerként, adott esetben valamilyen más oldószert, például metilén-dikloridot vagy dietil-étert is adva a reakciőelegyhez. A reagáltatás ezúttal is történhet adott esetben valamilyen sav, például sósav jelenlétében, 0 és 100 °C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
f) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletétében Y1 jelentése karbonilcsoport, vagy -CO-NRg- áltanos képletú csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, X1Z X2, X3, Y2, Y3, Y4 és E a bevezetőben meghatározott jelentésűek, U pedig, feltéve, hogy Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különbözik, egy -NR^- általános képletú csoportot, ahol R? jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal, illetve, ha Y3 összhangban a bevezetőben adott meghatározással egy ciklusos aminból származtatható csoportot, és Y2 kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat szimbolizál, hidrogénatomot jelent - reagáltatunk, adott esetben valamilyen reakcióképes származék formájában.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofurában, dioxán, benzolban, toluolban, acetonitrilben, vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen a savat aktiváló reagens vagy vízelvonó szer, így etil(klór-formiát), szulfinil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-(V)-oxid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukdinimid keveréke, N,N'-karbonil-diimiazol vagy N,N'-szulfinil-diimidazol, valamint trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye jelenlétében, továbbá adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, illetve valamilyen szerves, tercier amin típusú bázis, például • · trietil-amin vagy piridin - ezek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében, -25 és 150 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Különösen előnyös kiviteli módja lehet a fenti acilezésnek, ha azt a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel, adott esetben oldószer nélkül hajtjuk végre.
g) Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében E jelentése R1-CO-O-CHR11-0-C0-, R'-O-CO-O-CHR''-O-CO- vagy R'''-CO- általános képletű csoport, ahol R', R'' és R''' a bevezetőben megadott jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben R^, X^ X2, X3, Y1Z Y2, Y3, és Y^ jelentése megfelel a bevezetőben megadottaknak, Rc jelentése az R'-CO-O-CHR' '-, R'-O-CO-O-CHR' 1 - és R' ' '- általános képletű csoportk valamelyike, ahol R', R'' és R''' a bevezetőben meghatározott jelentésűek, és Z3 valamilyen nukleofil kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, általában metilén-dikloridban, tetrahidrofiránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, adott esetben valamely a reakciósebességet fokozó reagens, például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében, továbbá előnyösen valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, illetve valamilyen szerves, tercier amin típusú bázis, például N,N-diizopropil-etil-amin vagy N-metil-morfolin 31 ezek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében, vagy adott esetben ezüst-karbonát, illetve ezüst-oxid jelenlétében, -30 és +100 °C, előnyösen többnyire -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A felsorolt kémiai reakciók kivitelezése során előfordulhat, hogy valamely a molekulában jelen lévő funkciós csoportot, mint amilyen például a hidroxi-, a karboxi-, az amino-, az alkil-aminoés az iminocsoport, a reagáltatás időtartamára védenünk kell, E célra általában a szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk, amelyek a reagáltatást követően könnyen eltávolíthatók a molekulából.
A hidroxicsoport átmeneti megvédésére például a trimetil-szilil-, acetil-,benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport lehet alkalmas, trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal a karboxicsoport, acetil-, trifluor-acetil-, benzoiletoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoporttal az amino-, alkil-amino- vagy iminocsoport átmeneti védelmét biztosíthatjuk, míg a ftaloilcsoport az aminocsoport speciális védőcsoportja.
A reagáltatást követően, adott esetben a védőcsoport lehasítását végezhetjük hidrolitikus úton, valamilyen vizes oldószerben, például vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav, vagy valamilyen alkálivegyület, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, illetve éterkötés esetében például jód-trimetil-szi32
Ián jelenlétében, 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
A benzil-, metoxi-benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehasítására alkalmas eljárás például a hidrogenolízis, aminek a kivitelezése valamilyen alkalmas katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogéngázzal történhet.
A metoxi-benzil-csoportot lehasíthatjuk oxidálószerekkel is, például cérium(IV)-szulfáttal, valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy acetonitril és víz elegyében, 0-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten kivitelezve a reakciót.
A 2,4-dimetoxi-benzil-csoport eltávolítását a molekulából előnyösen anizol jelenlétében, trifluor-ecetsavval végezhetjük.
A terc-butil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehasítására a savas kezelés - végezhetjük sósavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben valamilyen oldószert is, például metilén-dikloridot, dioxánt vagy dietil-étert alkalmazva - a megfelelő eljárás.
A ftaloilcsoport lehasítására legelőnyösebben hidrazinnal vagy primér aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy butil-aminnal, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, toluol és víz elegyében vagy dioxánban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten történhet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá, amint azt a bevezetőben már említettük, adott esetben e.nantionerekre és/vagy diasztereomerekre választhatjuk szét. Valamely cisz-transz elegyből például megkaphatjuk mind a tiszta cisz-, mind a tiszta transz-izomert, a királis vegyületeket pedig tiszta enantiomerek formájában is előállíthatjuk.
A cisz-transz izomerelegyből például kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el a tiszta cisz és transz-izomereket. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek racemát formában keletkeznek, önmagában ismert módon [lásd Allinger N.L. und Eliel E.L.: in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971] optikai antipódokra, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két aszimmetriacentrum található, fizikai-kémiai tulajdonságaik különbözősége alapján önmagában ismert módon, például kromatográfiás eljárásokkal és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerekre választhatók szét, és ha racém formában kapjuk ezeket, akkor a fentebb már említett módon ugyancsak enentiomerekre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen oszlopkromatográfiás eljárással, királis tölteten, vagy optikailag aktív oldószerekből történő átkristályosítással végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy a racém vegyület sóját vagy valamilyen származékát, például észterét vagy amidját; optikailag aktív vegyületekkel, elsősorban savakkal, illetve ezek aktivált származékaival, vagy alkoholokkal képezzük meg, és az így kapott diasztereomer sópárokat vagy egyéb származékokat például eltérő oldhatósági tulajdonságuk alapján különválasztjuk, majd az elkülönített tiszta diasztereomerekből alkalmas reagensekkel a vegyület egységes optikai antipódjait visszanyerjük. Különösen kiterjedte alkalmazzák ilyan célra az optikailag aktív savak közül például a borkósav, a dibenzoil-borkősav, a di(o-tolil)-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforsav, a glutaminsav, az aszparaginsav és a kínasav D- vagy L-formáit. Az optikailag aktív alkoholok közül a (+)- vagy (-)-mentol, míg amidok optikailag aktív acilcsoportjaként a (+)vagy (—)-mentil-oxi-karbonil-csoport a leginkább ismertek.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azonfelül sókká, elsősorban a gyógyszerészetben felhasználható, fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervet len savakkal képzett sókká alakíthatjuk. E célra például mindenekelőtt az alábbi savak használatosak: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
Azokból a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében karboxicsoport található, kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal, elsősorban gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető bázisokkal - ilyenek például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a ciklohexil-amin, az ammónium-hidroxid, a 2-hidroxi-etil-amin, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin és a trisz(2-hidroxi-etil)-amin - addíciós sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként használható vegyületek részben ismertek, a szakirodalomban leírták azokat, részben pedig a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal 35 ilyen eljárásokat az 1-23. hivatkozási példákban ismertetünk állíthatók elő.
Amint azt már a bevezetőben említettük, az (I) általános képletű, új heterobiaril-származékok és sóik - elsősorban a fiziológiásán elviselhető , szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sókat értve alatta - értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Azt találtuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében egy adott esetben in vivő körülmények között, azaz az élő szervezet által lehasítható csoportot, például alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és E jelentése karboxi-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy 5-tetrazolil-csoport, illetve in vivő körülmények között karboxi-, szulfo-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy tetrazolilcsoporttá átalakulni képes csoport, például alkoxi-karbonil-csoport, farmakológiai tulajdonságaikat tekintve kiemelkedően értékesek, mivel amellett, hogy gyulladásgátló és csontritkulást gátló hatásuk van, különösen hatékony antitrombotikus és daganatellenes hatóanyagoknak bizonyultak, gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint a daganatok és daganatos áttétek létrejöttét.
Az alábbiakban beszámolunk az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatásainak vizsgálatáról:
Fibrinogén-kötődés emberi vérlemezkéken
A könyökhaj lati vénából vett vért az alvadás megakadályozása végett trinátrium-citráttal (végkoncentráció: 13 mM) kezeljük, majd 10 percig 170 g-vel centrifugáljuk. A felülúszóként kapott vérlemezkékben dús plazmát felvisszük egy Sepharose 2B oszlopra (Pharmacia), és az oszlopot eluáljuk az alábbi összetételű, 7,4-es pH-értékre beállított oldattal: 90 mM nátrium-klorid, 14 mM trinátrium-citrát, 5 mM glükóz és 50 mM 2-amino-2-(hidroxi-metil)1,3-propándiol (TRIS). Az oszlopról a plazmafehérjék előtt lejövő frakciót, vagyis a gélszűréssel tisztított vérlemezke-frakciót használjuk fel a kötődési vizsgálatokhoz.
μΐ 60 mM kalcium-klorid-oldat, 50 μΐ 0,6 mM adenozin-difoszfát, oldat, 100 μΐ, a vizsgálandó anyagot tartalmazó oldat,
125 illetve tiszta oldószer és 50 μΐ, 3 μg I-f íbrmogént tartalmazó fibrinogénoldat elegyéhez 750 μΐ fenti, gélszűréssel tisztított vérlemezke-frakciót adunk, majd a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 3 mg/ml, sugárzó izotópot nem tartalmazó, úgynevezett hideg fibrinogén jelenlétében határozzuk meg.
Az inkubálást követően 900 μΐ reakcióelegyet óvatosan rápipettázunk 250 μΐ szilikonolajra (1:2 térfogatarányú AP 38:AR 20; Wacker Chemie) egy Eppendorf-edényben, és 2 percig 10 000 g-vel centrifugáljuk. A vizes felülúszót, valamint az olaj egy részét leszívjuk, az Eppendorf edény kónuszos végét a vérlemezke-üledékkel együtt levágjuk, majd gamma-számlálóban meghatározzuk a kötött fibrinogén mennyiségét. Különböző mennyiségű hatóanyag jelenlétében végzett sorozatmérésekkel megkapjuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely a fibrinogén kötődését 50 %-ban gátolja, ez a szám az IC5Q-érték.
Antitrombotikus hatás
Módszer: A vérlemezke-aggregációt Born és Cross [J. Physol.
170, 397 (1964)] szerint, egészséges kísérleti személyektől nyert, vérlemezkékben dús plazmában vizsgáljuk. A véralvadás meg- 38 -
1. Táblázat
A példa száma (vegyület sz.) Fibrinogén-kötődési teszt IC50/nM/ Vér l.emezke-ággregáció gátlása EC50[pM]
1 0,13 0,42
1(3) 0,20 0,39
1(4) 0,037 0,54
1(7) 4,40 12,00
1(8) 1,70 . 39,00
1(11) 0,58 1,20
1(14) 0,033 0,10
1(16) 0,055 0,16
1(18) 0,033* 0,31
1(20) 0,057 0,29
1(21) 0,062 0,32
1(30) 0,033* 0,10
2 1,90 0,36
2(1) 3,20 1,90
2(15) 52,00 5,20
2(17) 2;30 1,30
2(21) 7,80 0,45
2(31) 0,40 0,61
3 2,20 >300,00
3(1) 3,00 >300,00
4 0,3 7 0,79
5 6,20 3,00
x A mérés során ibrinogén helyett P'RJ-(3S , 5S) —5 —Z~(4 ' -amidino-bifenil-4-il)-oxi7~metil-3-(karboxi-metil)-2-pirrolidont használtunk.
akadályozása végett a vérhez 1:10 térfogatarányban 3,14 %-os nátrium-citrát-oldatot adunk.
Kollagénnel kiváltott aggreqáciő:
A vérlemezke-szuszpenzió optikai sűrűsége az aggregációt kiváltó reagens hatására csökken, ennek a csökkenésnek az időbeli lefutását mérjük, illetve regisztráljuk fotometriás módszerrel. A görbe hajlásszögéből az aggregáció sebességére lehet következtetni. A görbének a legnagyobb fényáteresztő képességhez tartozó pontja szolgál az optikai sűrűség számításának alapjául.
A kollagén mennyiségét a lehető legkisebbre választjuk, azonbanjfigyelembe kell venni, hogy mindenképpen irreverzibilis lefutású görbét kell kapunk. Célszerű a Firma Hormonchemie (München) kollagénkészítményét használni a kísérletekhez.
A kollagén hozzáadása a plazmához minden esetben a hatóanyaggal 37 °C-on végzett 10 perces inkubálás után történik.
A kapott mérési adatokból grafikusan határozzuk meg az EC|-0-értékeket, amelyek az optikai sűrűség 50 %-os változását kiváltó hatóanyag-koncentrációnak felelnek meg, és elvben az aggregáció gátlásának mértékét mutatják.
Az 1. táblázatban megadjuk a kapott eredményeket.
• ··
- 39 A fentieken kívül az aggregációgátló hatást patkányokon ex vivő körülmények között vizsgáltuk, a hatóanyag 10 mg/kg-os orális dózisának beadása után két órával, emberi trombociták jelenlétében, a kezelt patkányoktól nyert plazmával elvégezve a méréseket, és például a 3. példa szerinti vegyület ilyen körülmények között is gátolta a vérlemezkék aggregációját.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a szervezet részéről jól elviselhetők; például az 1., 3. és 4. példa szerinti vegyületek, valamint az 1(4), 1(16) és 1(20) jelű vegyületek 30 mg/kg intravénás dózisait adtuk egereknek, mindig 3-3 állatnak, és egyik esetben sem tapasztaltunk elhullást.
A sejt-sejt, illetve sejt-sejtközi állomány kölcsönhatás tekintetében mutatott gátló tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű, új heterobiaril-származékok és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak mindazon betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásoknak bármiféle szerepük van. így például ezekkel a hatóanyagokkal kezelhetjük vagy megelőzhetjük az artériás vagy vénás trombózist, az agyérrendszeri betegségeket, a tüdőembóliát, a szívinfarktust, az érelmeszesedést, a csontritkulást és a daganatos áttétek képződését, továbbá sikerrel alkalmazhatók a sejtek egymás közötti vagy a vázszerkezettel kapcsolatos, veleszületett vagy szerzett működési zavarainak gyógyszeres terápiájában. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat trombolitikus vagy fibrinolitikus szerek kiegészítő terápiájaként, továbbá érsebészeti beavatkozásoknál, például érplasztikai műtétek esetében, valamint sokkos állapo40 « · · · «· * • ·# · ··« • · · · · «*«( ·«»··* tok, a pszoriázis, a cukorbetegség és különböző gyulladásos folyamatok gyógyszeres kezelésére.
A fenti célra, vagyis a felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat naponta legfeljebb négyszer, a testtömeg kilogrammjára számítva 0,1 gg és 20 mg, előnyösen 1 μg és 10 mg közötti dózisban adhatjuk. Gyógyászati felhasználás céljára a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva - egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cullulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinilpirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit vagy víz és polietilénglikol elegyével, propilénglikollal, sztearil-alkohollal, (karboximetil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szokásos galenikus készítmények -ilyen például a tabletta, a drazsé, a kapszula, ilyenek továbbá a különböző porok, szuszpenziók és oldatok, valamint a permet és a végbélkúp - valamelyikévé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a jobb érthetőség végett az alábbiakban példákon mutatjuk be, előtte azonban a hivatkozási példákban a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.
1. hivatkozási példa
3-(4-Ciano-benzoil)-2-hidroxi-propionsav g 4'-ciano-acetofenon és 24 g glioxálsav—víz (1/1) «·«· * ·< · · a· • · · « ·
- 41 - ............
elegyét vákuumban, vízsugárszivattyúval szívatva, 95 °C-on keverjük 5 óra hosszat. Az így kapott sűrű olajat telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékében feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2 m sósavval megsavnyítjuk, majd többször egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk,szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A nyerstermék, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez, 18,2 g, a kitermelés 48 %-a az elméletileg számítottnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol:ecetsav = 8:2:0,2).
2. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-3(2H)-piridazinon
19,2 g 3-(4-ciano-benzoil)-2-hidroxi-propionsav, 20 ml 80%os hidrazin és 200 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. Lehűlés után a kivált terméket szűrjük, majd ecetsavval és dietil-éterrel mossuk. A kitermelés 10,3 g, 60 %-a az elméletinek, a vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,32 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1).
3. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-3-klór-piridazin
Bemérünk 27,6 g 6-(4-ciano-fenil)-3(2H)-piridazinont és 200 ml foszfor-triklorid-oxidot, és a keletkezett szuszpenziót 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben 1 liter vízre öntjük, a kivált szilárd anyagotszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 237-240 • « · » » · * · · · « · « · · ·<·« · · ···«!«
- 42 °C-on olvadó termék tömege: 25,7 g; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,75 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 19:1). A kitermelés 85 %-a az elméletileg számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 6-(4-Ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-3-klór-piridazin
A reakcióelegyet, miután vízre öntöttük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél;
ciklohexán:etil-acetát = 2:1).
4. hivatkozási példa
Dietil-{[2-(4-bróm-fenil)-2-oxo-etill-malonát)
165 ml dietil-malonát és 600 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez előbb 124 g kálium-(terc-butilát)-ot adunk majd vízfürdővelhűtve a reakcióelegyet, részletekben beadagolunk 307 g 2,4'dibróm-acetofenont. Az elegyet, amely az adagolás közben mintegy 70 °C-ra melegszik, szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, majd híg nátrium-klorid-oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd aktív szénnel derítjük és szűrjük, azután az oldószert rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A visszamaradó vörös olaj tömege 398 g; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; ciklohexán:etil-acetát = 5:1). A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
< '· · »*·» » * ♦ 4 ·» * ·· · ·· • ♦ · » » • ♦*<· ·· Ί « 4 · β «
5. hivatkozási példa
6-(4-Bróm-fenil)-4 -(etoxi-karbon!1)-4,5-dihidro-3(2H) piridazinon
398 g dietil-{[2-(4-bróm-fenil)-2-oxo-etil]-malonát} 1,5 liter ecetsavval készült oldatához 240 ml 80 %-os hidrazint adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. Lehűtés után a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az anyalúgot vízzel meghígítva, majd az így kivált csapadékot kiszűrve és ecetsavből átkristályosítva, további, számottevő mennyiségű terméket kapunk. A kitermelés 213 g, 61 £-a a számítottnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (szilikagélciklohexán:etil-acetát = 2:1).
6. hivatkozási példa
6-(4-Brőm-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-3(2H)-piridazinon
213 g 6-(4-bróm-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-4,5-dihidro-3(2H)piridazinont felszuszpendálunk 2,0 liter ecetsavban, majd cseppenként beadagoljuk 40 ml bróm 100 ml ecetsavas oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveredni hagyjuk. Ezután 2,0 liter vízzel meghígítjuk az elegyet, a bróm feleslegét híg nátrium-szulfit-oldattal, elbontjuk, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 206 g termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid .-metanol = 15.-1), a kitermelés 97 %-a az elméletileg számítottnak.
7. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-3(2H)-piridazinon
24,6 g 6-(4-bróm-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-3(2H)-piridazinon ·'· 4 ··«· »«*«··« « ·· « ·*· * ♦ · · · ··«· «· ··· ··<
100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 6,9 g réz (I)cianidot adunk, a reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vízre öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, és az így kapott 23 g nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid-.metanol = 15:1).
8. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-2-metil-3(2H)-piridazinon
Bemérünk 18 g nyers 6-(4-ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)3(2H)-piridazinont, 7,5 ml metil-jodidot, 2,0 g metil-trioktilammónium-klóridőt, 200 ml 2 M kálium-hidrogén-karbonát-oldatot, 500 ml tetrahhidrofuránt és 1600 ml toluolt. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor még 3 ml metil-jodidot adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést további 4 órán át. A kivált csapadékot leszívatjuk, a szúrletet vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A tisztított termék tömege: 11,2 g; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,49 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1) a kitermelés 59 %-a az elméletileg számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 2-Benzil-6-(4-ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-3(2H)piridazinon • ·· · ··· • * · · · ···· ·· ··· ··♦
A reakcióelegyhez benzil-bromidot adunk. A termék olvadáspontja: 151-153 °C; vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,55 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(2) 6-(4-Ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-2-[(morfolino-
-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
A reakcióelegyhez 4-(klór-acetil)-morfolint adunk. A termék olvdáspontja: 186-192 °C vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
9. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4-karboxi-2-metil-3(2H)-piridazinon
12,0 g 6-(4-ciano-fenil)-4-(etoxi-karbonil)-2-metil-3(2H)-piridazinont feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, hozzáadjuk 7,14 g lítium-hidroxid—víz (1/1) 170 ml vizes oldatát, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet 1 M sósavval megsavanyítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a kivált csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Ilyen módon 11,2 g terméket kapunk, amelynek az olvdáspontja: 190-194 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,33 (sziliagél; metiléndiklorid :metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). A kitermelés azonos a számítottal.
Ugyanilyen módon elárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Ciano-fenil)-4-karboxi-3(2H)-piridazinon
A termék 290 °C felett olvad.
(2) 2-(4-Karbamoil-fenil)-5-karboxi-4(3H)-pirimidinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,06 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol-tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25).
(3) 6-(4-Ciano-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 283-286 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol= 9:1).
(4) 6-(4-Ciano-fenil)-4-karboxi-3-klór-piridazin
A termék 208-210 °C-on bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,74 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(5) 2-Benzil-6-(4-ciano-fenil)-4-karboxi-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 254-256 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,29 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(6) 6-(4-Ciano-fenil)-4-karboxi-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-
-3(2H)-piridazinon
A termék 215 °C-tól zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid =4:1:0,25).
(7) 2-Benzil-6-(4-ciano-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-
-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 215-218 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,51 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1)
10. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-2-metil-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexill-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
Bemérünk 2,0 g 6-(4-ciano-fenil)-4-karboxi-2-metil-3(2H)piridazinont, 1,2 g 4-metil-morfolint és 160 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az így kapott oldatot lehűtjük -20 °C-ra, és hozzáadunk 1,1 g izobutil-(klór-formiét)-ot. Az elegyet 1 óra hosszat -20 °C-on keverjük, azután lehűtjük -40 °C-ra, éa ezen a hőmérsékleteién 1,57 g transz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-metil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően eltávolítjuk a hűtő fürdőt, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd ráöntjük 400 ml 0,1 M sósavra és többször egymás után etil-acetáttal extraháljuk a vizes fázist. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó sárga, szilárd anyagot metanollal eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük és szárítjuk, aminek eredményeképpen 2,5 g, 210-215 °C olvadáspontú terméket kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,85 (sziliagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1), a kitermelés 81 %-a az elméletileg számítottnak.
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Ciano-fenil)-4-{N-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-karbamoil}-2-metil-3(2H)-piridazinon
A reakcióelegyhez β-alanin-etil-észter-hidrokloridot és 1 ekvivalens 4-metil-morfolint adunk.A termék olvadáspontja: 132136 °C; vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 20:1).
(2) 6-(4-Ciano-fenil)-2-metil-4-{N-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A reakcióelegyhez 4-amino-vajsav-etil-észter-hidrokloridot és 1 ekvivalens 4-metil-morfolint adunk. A termék olvadáspontja:
130-132 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (szil.ikagél; metilén-diklorid:metanol=15:1).
(3) 6-(4-Ciano-fenil)-2-metil-4-[4-{4-[(metoxi-karbonil)-metil-
-fenil}-karbamoil]-3(2H)-piridazinon
A reakcióelegyhez frissen desztillált (4-amino-fenil)-ecetsavmetil-észtert adunk. A termék olvadáspontja: 235-238 °C.
(4) 6-(4-Ciano-fenil)-2-metil-4-{N-[cisz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 190-192 °C; vékonyréteg-kromatgoráfiás Rf-értéke: 0,77 (sziliagél; metilén-diklorid:metanol = 15:1).
(5) 6-(4-Ciano-fenil)-2-metil-4-[N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A reakcióelegyhez transz-4-(metil-amino)-ciklohexánkarbonsavmetil-észtert adunk. A termék 228-230 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
(6) 6-(4-Ciano-fenil)-3-klór-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-pridazin
Kromatográfiás tisztítás után a termék olvadáspontja: 232-234 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol = 20:1).
(7) 2-Benzil-6-(4-ciano-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 217-220 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
11. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4-[N-(4-karboxi-butil)-karbamoil]-2-metil49
-3 (2Η) -piridazinon
Bemérünk 530 mg 6- (4-ciano-fenil)-4-karboxi-2-metil-3(2H)piridazinont, 242 mg 4-metil-morfolint és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, az így kapott oldatot lehűtjük -15 °C-ra és hozzáadunk 273 mg izobutil-(klór-formiát)-ot. A reakcióelegyet -15 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd 234 mg 5-amino-valériánsav, 455 mg 4-metil-morfolin és 435 mg klór-trimetil-szilán 50 ml tetrahidrofuránnal készült és előzőleg 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetett oldatát adjuk hozzá, azután eltávolítjuk a hűtő fürdőt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 3 óra hosszáig. Ezt követően telített nátrium-klorid-oldatra öntjük a reakcióelegyet, 2 M sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal többször egymás után extraháljuk a vizes fázist. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó sárga, szilárd anyagot kevés metilén-dikloriddal eldörzsöljük. A szuszpenziót megszűrjük, és a kiszűrt anyagot megszárítjuk, aminek eredményeképpen 600 mg, 194-197 °C-on olvadó terméket kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol = 9:1), a kitermelés 85 %-a a számítottnak. Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet: (1) 6-(4-Ciano-fenil)-4-[N-(4-karboxi-butil)-karbamoil]-3(2H)piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatgoráfiás Rf értéke: 0,30 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1).
i
12. hivatkozási példa
4- Amidino-benzamid-hidroklorid
17,5 g 4-ciano-benzamid 700 ml metanollal készült és jegesvizes fürdővel hűtött oldatába 2 órán át száraz, kénsavas mosón átbuborékoltatott sósavgázt vezetünk. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten keverjük, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Amikor a kémiai átalakulás maradéktalanul végbement, 25-35 °C-os fürdőt alkalmazva, egy rotációs bepárlókészüléken bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot feloldjuk 300 ml metanolban, és az oldathoz intenzív keverés közben 10 g ammónium-karbonátot adunk. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 16 órán át, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék 8,5 g, a kitermelés 35 %-a az elméletileg számítottnak. A szürletet bepárolva, majd a maradékot kevés vízzel eldörzsölve és ismét szűrve, szárítás után további 8,8 g (37 %) terméket kapunk. A vegyület 280 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,09 (szilikagél; metiléndiklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25).
13. hivatkozási példa
5- (Etoxi-karbonil)-2-(4-karbamoil-fenil)-4(3H)-pirimidinon
Valamilyen inért gáz alatt 800 ml vízmentes etanolban feloldunk 1,8 g fémnátriumot, majd 0 °C-on, részletekben beadagolunk 8,3 g 4-amidino-benzamid-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziót 0 °C-on keverjük 10 percig, majd 8,7 g dietil-[(etoxi-metilén)-malonát]-ot adunk hozzá. Folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 30 percen át, azután 2 óra hosszat visszafolyatő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd újabb 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk, majd vízzel eldörzsöljük, ismét leszívatjuk és megszárítjuk. Az így kapott 10,15 g termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,78 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25), a kitermelés 88 %-a az elméletileg számítottnak.
14. hivatkozási példa
2-(4-Ciano-fenil)-5-karboxi-4-klór-pirimidin és 2-(4-cianofenil) -4-klór-5- (klór-formil) -pirimidin 1:1 arányú elegye Bemérünk 12,6 g 2-(4-karbamoil-fenil)-5-karboxi-4(3H)-pirimidinont és 100 ml foszfor-triklorid-oxidot, az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és kis részletekben vízre öntjük, jég adagolásával 60 és 90 °C közötti hőmérsékleten tartva a vizes elegy hőmérsékletét. A kivált csapadékot ezután leszívatjuk és megszárítjuk, aminek eredményeképpen kapjuk a címben megnevezett karbonsav és karbonsavklorid 1:1 arányú elegyét. Ezt a terméket ilyen formában reagáltatjuk tovább a 15. hivatkozási példában megadottak szerint.
15. hivatkozási példa
2-(4-Ciano-fenil)-4-klőr-5-Γ(4-Γ(metoxi-karbonil)-metill-piperidino)-karbonil]-pirimidin
7,0 g, a 14.hivatkozási példában megadottak szerint kapott terméket, amely 2-(4-ciano-fenil)-5-karboxi-4-klór-pirimidin és 2-(4-ciano-fenil)-4-klór-5-(klór-formil)-pirimidin 1:1 arányú elegye, felveszünk 60 ml szulfinil-kloridban, visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet 3 óra hosszáig, majd a szulfinil-klorid feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldatot rotációs bepárlón ismét bepároljuk. Az így kapott párlási maradékot 200 ml vízmentes tetrahidrofiránban oldjuk, az oldathoz 4,45 g 4-piperidn-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot adunk, majd hűtés közben, jeges-vizes fürdőbe helyezve a lombikot, becsepegtetjük
10,5 ml trietil-amin és 25 ml tetrahidrofurán elegyét. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük ezután a reakcióelegyet, a keletkezett szuszpenziót 1 M sósavval megsavanyítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 5,95 g terméket kapunk. A kitermelés 65 %-a a számítottnak, a vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 15:1).
16. hivatkozási példa
2-(4-Ciano-fenil)-5-[{4 -[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino)-karbonil]-4(3H)-pirimidinon
Bemérünk 2,0 g 2-(4-ciano-fenil)-4-klór-5-[{4-[(metoxikarbonil) -metil] -piperidino} -karbonil] -pirimidint , 4,1 g nátrium- acetátot és 150 ml vízmentes, tömény ecetsavas, az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az ecetsavat elpárologtatjuk, és a maradékot 200 ml vízzel eldörzsöljük. A keletkezett szuszpenziót leszlvatjuk, és a szilárd anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott 0,85 g termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 15:1), a kitermelés 45 %-a a számítottnak.
17. hivatkozási példa
2-(4-Ciano-fenil)-5-[{4-Γ(metoxi-karbonil)-metil]piperidino)-karbonil]-pirimidin
1,0 g 5 %-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládiumkartalizátort 100 ml vízmentes metanolban előhidrálunk. Ezután bemérünk 1,5 g 2-(4-ciano-fenil)-4-klór-5-[{4-[(metoxikarbonil) -metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidint és 0,28 g kalcium-hidroxidot, majd légköri nyomáson, szobahőmérsékleten,
1,5 óra hosszáig folytatjuk a hidrogénezést. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szúrletet rotációs bepárlón bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ilyen módon 650 mg terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,46 (szilikagél; etilacetát:ciklohexán = 2:1), a kitermelés 47 %-a az elméletileg számítottnak.
Ugyanilyan módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 3-(4-Ciano-fenil)-5-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-
-ciklohexil]-karbamoil}-piridazin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34 (szilikagél; etil-acetát:ciklohexán = 2:1).
18. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-3-{3- [ (etoxi-karbonil)-metoxi]piperidino)-piridazin
Bemérünk 1,50 g 6-(4-ciano-fenil)-3-klór-piridazint, 1,90 g 3-[(etoxi-karbonil)-metoxi]-piperidint, 1,70 g kálium-karbonátot és 4 ml dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet 130 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd a keletkezett szuszpenziót vízre öntjük, és a vizes részt háromszor egymást követően etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott 1,70 g színtelen olaj a kívánt termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,42 (szilikagél;
ciklohexán:etil-acetát = 2:3). A kitermelés 68 %-a a számítottnak. Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Ciano-fenil)-3-{[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-amino}-piridazin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 100:1).
(2) 6-(4-Ciano-fenil)-3 -{ [3 -(metoxi-karbonil)-benzil]-amino}-piridazin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,48 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol =40:1).
(3) 6-(4-Ciano-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil) -etil] -fenoxi}-piridazin
A reagáltatást 80-90 °C-on végezzük, a reakcióidő 2,5 óra. A termék olvadáspontja: 164-167 °C; vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,19 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 100:1).
(4) 6 -(4-Ciano-fenil)-3 -{4 -[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenoxi}-piridazin
A reagáltatást 80-90 °C-on végezzük, a reakcióidő 2,5 óra. A nyersterméket etil-acetátban eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott termék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; metilén-diklorid.-méta55 nol = 20 :1) .
(5) 6-(4-Ciano-fenil)-3-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-
-ciklohexil] -amino}-piridazin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,21 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 30:1).
19. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-3-[{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-aminol -piridazin
0,60 g 6-(4-ciano-fenil)-3-klór-piridazin és 1,70 g metil-[3-(4-amino-fenil)-propionát] elegyét felmelegítjük 140-150 °C-ra és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.Lehűlés után az ömledéket metilén-dikloridban oldjuk, mossuk 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,80 g, 212-217 °C-on olvadó terméket kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 20:1), a kitermelés 95 %-a az elméletinek.
20. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklo-hexil] -karbamoil}-3-morfolino-piridazin ml morfolinban feloldunk 1,0 g 6-(4-ciano-fenil)-3-klór-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-piridazint, az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszat, majd a morfolin feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk
- 57 Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) Cisz- és transz-4-(N-Benzil-N-metil-amino)-ciklohexánkarbonsav-metil -ész tér
A nyersterméket III-as aktivitási fokozatú alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluens ciklohexán és etil-acetát 20:1 arányú elegye. A cisz-4-(N-benzil-N-metil-amino)-ciklohexánkarbonsav-metil-észter vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,35 (alumínium-oxid; ciklohexán:etil-acetát = 10:1); a transz-4-(N-benzil-N-metil-amino)-ciklohexánkarbonsav-metil-észter R^-értéke:
0,27 (alumínium-oxid; ciklohexán:etil-acetát = 10:1).
22. hivatkozási példa transz-4-Amino-ciklohexánkarbonsav-metil-észtér
Bemérünk 25 g transz-4-(Ν,Ν-dibenzil-amino)-ciklohexánkarbonsav-metil-észter, 5,0 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 500 ml metanolt, majd a szuszpenziót 40 °C-on, 3,6 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 1 óra hosszat hidráljuk. Ezt követően kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 11,0 g olajat kapunk. A kitermelés 95 %-a az elméletileg számítottnak, a termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,69 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) cisz-4-Amino-ciklohexánkarbonsav-metil-észter
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,69 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(2) transz-4-(Metil-amino)-ciklohexánkarbonsav-metil-észter
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,75 (szilikagél;
metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
23. hivatkozási példa
6-(4-Ciano-fenil)-4~{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexill-karbamoil}-2-Γ(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
Bemérünk 1,2 g 6-(4-ciano-fenil)-4-karboxi-2-[(morfolinokarbonil) -metil]-3(2H)-piridazinont, 1,29 g 2-(lH-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot, 0,64 g transz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-metil-észter-hidrokloridot, 0,54 g 1-hidroxi-lH-benzo-triazol—víz (1/1) reagnest, 0,81 g 4metil-morfolint és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. Ezt követően egy 80 °C-os fürdővel melegítve az elegyet, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tiszítjuk. Az így kapott termék 195-200 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (szilikagél; metilén-dikloridzmetanol = 9:1), a tömege: 1,38 g, 83 %-a az elméletileg számítottnak.
1. példa
6-(4-Amidino-fenil)-4-ΓΝ-(karboxi-bútil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon
300 mg 6-(4-amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[4-(metoxi-karbonil) -butil]-karbamoil}-3 (2H)-piridazinon és 125 mg lítium-hidroxid—víz (1/1) 20 ml tetrahidrofurán és 16 ml víz elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszáig. Ezt követően 1,0 g ammónium-kloridot adunk az elegyhez, még 20 percig folytatjuk a kevertetést, majd a tetrahidrofuránt
- 59 vákuumban elpárologtatjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel és acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Az így kapott termk 250 °C felett olvad, a tömege 250 mg, a kitermelés 91 %-a az elméletinek. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
0,24 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammóniumhidroxid = 2:1:0,25); tömegspektruma: 372 (M+l)+.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N-(3-karboxi-propil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon
A hidrolízist 1 M nátrium-hidroxid-oldat és metanol elegyével végezzük. A termék 280 °C-tól bomlás közben olvad, a vkonyrétegkromatográfiás R^-értéke: 0,26 (szilikagél; metiléndiklorid :metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 358 (M+l)+.
(2) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(2-karboxi-etil)-karbamoil]-2metil-3(2H)-piridazinon
A termék 265 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyrétegkromatográfiás Rg-értéke: 0,19 (szilikagél; metiléndiklorid :metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 344 (M+l)+.
(3) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(4-karboxi-butil)-karbamoil]-
3(2H)-piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 358 (M+l)+.
(4) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon ♦ ···
- 60 A termék olvadáspontja: 263-266 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:2:0,25); tömegspektruma: 398 (M+l)+.
Az elemanalízis szerint a vegyület 1 mól kötött vizet tartalmaz.
(5) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(cisz-4-karboxi-ciklohexil)karbamoilj-2-metil-3(2H)-piridazinon
A termék olvadáspontja: 266-269 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,15 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 398 (M+l)+.
(6) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[4-(karboxi-metil)-fenil]-karbamoil}-2-metil-3(2H)-piridazinon
A hidrolízist 1 M nátrium-hidroxid-oldattal végezzük, az oldószer metilén-diklorid, metanol és tetrahidrofurán 1:1:0,6 arányú elegye. A termék 255 °C-tól bomlás közben olvad. Tömegspektrum: 406 (M+l)+.
(7) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{[4-(2-karboxi-etil)-fenil]-amino}-piridazin
A termék 260 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,09 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Elemanalízis alapján a vegyület 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(8) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[4-(2-karboxi-etil)-fenoxi]-piridazin
A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:2:0,25); tömegspektruma: 363 (M+l)+.
(9) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[N-(3-karboxi-fenil)-N-metil-amino]-
-piridazin
A termék 260 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,22 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 348 (M+l)+.
(10) 6-(4-Amidino/fenil)-3-[(3-karboxi-metoxi)-piperidino]-piridazin
A termék 278 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,21 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 356 (M+l)+.
(11) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-amino]-piridazin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,14 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 340 (M+l)+.
(12) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-amino]-piridazin
A termék olvadáspontja:308-310 °C; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 368 (M+l)+.
(13) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-(karboxi-metil) -piperidino]-
-karbonil}-4(3H)-pirimidinon
A termék elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,09 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 383 (M+l)+.
(14) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-
-karbonil}-4-metoxi-piridin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,38
- 62 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 398 (M+l)+.
(15) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-(karboxi-metil) -piperidino]-karbonil}-piridimidin
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,20 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 368 (M+l)+.
(16) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-N-metil-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,11 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 412 (M+l)+.
(17) 6-(4-Amidino-fenil)-2-(karbamoil-metil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon (18) 6-(4-Amidino-fenil)-2-benzil-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon
A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás -értéke: 0,14 (szilikagél; met ilén-diklorid: metanol -.tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum.· 474 (M+l)+.
(19) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon (20) 3-(4-Amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-piridazin
A termék olvadáspontja: 292-296 °C; vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,07 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 368 (M+l)+.
(21) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)·*♦
- 63 -karbamoil]-3-metoxi-piridazin
A termék 270-280 °C-tól zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás
Rf-értéke: 0,26 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 398 (M+l)+.
(22) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-karbamoil]-3-morfolino-piridazin
A termék olvadáspontja: 265-270 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rg-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 453 (M+l)+.
(23) 6-(4-Amidino-fenil)-3-etoxi-4- [N-(transz-4-karboxi-ciklo- hexil)-karbamoil]-piridazin (24) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-karbamoil]-3-tiomorfolino-piridazin (25) 6-(4-Amidino-fenil)-3-(dimetil-amino)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-piridazin (26) 3-(4-Acetil-piperazin-l-il)-6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-piridazin (27) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -3-piperidino-piridazin (28) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N- (transz-4-karboxi-ciklohexil)-kar- bamoil] -3-(pirrolidin-l-il)-piridazin (29) 6-(4-Amidino-fenil)-2-[(N,N-dimetil-karbamoil) -metil] -
-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon (30) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-kar- bamoil] -2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon-hidroklorid
Ammónium-klorid hozzáadása helyett a reakcióelegyet 1 M sósvval megsavanyítjuk. A termék 245 °C-tól zsugorodik; a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol : tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 511 (M+l)+.
(31) 6-(4-Amidino-fenil)-2-etil-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon (32) 5-(4-Amidino-fenil)-3-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-piridon (33) 5-(4-Amidino-fenil)-3-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-l-metil-2-piridon (34) 5-(4-Amidino-fenil)-3-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
-karbamoil]-2(1H)-pirazinon (35) 6-(4-Amidino-fenil)-2-fenil-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon (36) 6-(4-Amidino-fenil)-2-fenil-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (37) 6-(4-Amidino-2-fluor-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (38) 3-(4-Amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-1H-1,2,4-triazin-6-on (39) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-{[N-(karboxi-metil)-karbamoil]-metil}-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (40) 6-(4-Amidino-fenil)-4- [Ν-{ [N-(karboxi-metil)-N-metil-karbamoil]-metil}-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (41) 4-[N-{2-[N-Acetil-N-(karboxi-metil)-amino] -etil}-karbamoil] -6-(4-amidino-fenil)-2-metil-3(2H)-piridazinon • ♦ <-·« ι * ·* ·
(42) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[2-(karboxi-metoxi)-etil]-karbamoil} -2-metil-3(2H)-piridazinon (43) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-{2-[N-(karboxi-metil)-N-(metil-szulfonil)-amino]-etil}-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (44) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-{2-[N-benzil-N-(karboxi-metil)amino]-etil}-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon (45) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(3-karboxi-2-propenil)-karba- moil] -2-metil-3(2H)-piridazinon (46) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (47) 3-Amidino-6-[4-}[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-fenil]-piridin (48) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[N-(3-karboxi-propil)-karbamoil]-pirimidin (49) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[N-(3-karboxi-propil)-N-metil-karbamoil]-pirimidin (50) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[N-(4-karboxi-bútil)-karbamoil]-pirimidin (51) 2-[N-{2-[N-Acetil-N-(karboxi-metil)-amino]-etil}-karbamoil] -5-(4-amidino-fenil)-pirimidin (52) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirazin (53) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-3-metil-4(3H)-pirimidinon (54) 3-Amidino-6-{4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -fenil}-piridin (55) 5-(4-Amidino-3-fluor-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (56) 5-(4-Amidino-2-klor-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (57) 2-(4-Amidino-2-metil-fenil)-5-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (58) 5-(5-Amidino-piridin-2-il)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (59) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil }-piridin (60) 5-Amidino-2- [4-{ [4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-fenil]-pirimidin (61) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-pirimidin (62) 5-(4-Amidino-fenil)-2-(4-[2-(karboxi-etil)-piperazin-l-il]-karbonil}-pirimidin (63) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-(1-karboxi-etil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (64) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[3-(hidroxi-4-(karboxi-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-pirimidin (65) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[3-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (66) 6-(4-Amidino-fenil-3-[3-(karboxi-metoxi)-pirrolidin-l-il]-piridazin (67) 6-(4-Amidino-fenil-3-[3-(2-karboxi-etil)-piperidino]-
-piridazin (68) 6-(4-Amidino-fenil-3-[4-(2-karboxi-etil)-piperidino]-piridazin (69) 6-(4-Amidino-fenil-3-[4-(2-karboxi-etil)-piperazin-l-il]-
-piridazin (70) 6-(4-Amidino-fenil-3-[4-(2-karboxi-metil)-piperidino]-
-piridazin (71) 6-(4-Amidino-fenil-3-[4-(2-karboxi-metil)-piperazin-l-il]-
-piridazin (72) 6-(4-Amidino-fenil-3-{[4-(karboxi-metil)-ciklohexil]-amino}-piridazin (73) 6-(4-Amidino-fenil-3-[N-[4-karboxi-metil)-ciklohexil]-N-metil-amino}-piridazin (74) 6-(4-Amidino-fenil-3-[N-(4-karboxi-butil)-N-metil-amino]-piridazin (75) 6-(4-Amidino-fenil-3-[N-(5-karboxi-pentil)-N-metil-amino]-piridazin (76) 3-Amidino-6-[4-(karboxi-butoxi)-fenil]-piridin (77) 2-Amidino-5-(4-[(5-karboxi-pentil)-oxi]-fenil}-pirazin (78) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[(transz-4-karboxi-ciklohexil-amino]-pirimidin (79) 5-(4-Amidino-fenil-2-[(transz-4-karboxi-ciklohexil)-amino]-piridin (80) 5-Amidino-2- [4-{ [N-(2-karboxi-etil)-karbamoil]-metoxi}-fenil]-pirimidin (81) 5-Amidino-2-[4-{ [ (4-karboxi-piperidino)-karbonil]-metoxi}-
-fenil]-1,3-tiazol (82) 2-Amidino-5-[4-{[N-(karboxi-metil)-karbamoil]-metoxi}-
-fenil]-pirimidin (83) 6-(4-Amidino-fenil)-3-amino-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil-N-metil-karbamoil]-piridazin (84) 6-(4-Amidino-fenil)-2-{[N-(2-fenil-l-karboxi-etil)-karbamoil] -metil}-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]3(2H)-piridazinon (85) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -{[N-(1-karboxi-etil)-karbamoil]-metil}-3(2H)-piridazinon (86) 2-(4-[N-(4-karboxi-butiril)-N-metil-amino]-fenil}-5-(N-metil-amidino)-piridin (87) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-metil} -pirimidin (88) 5-Amidino-2-{4-[(4-karboxi-butil)-szulfamoil]-fenil}-pirimidin (89) 5-(4-Amidino-fenil)-2-([4-(karboxi-metilén)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (90) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4,4-bisz(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidin (91) 1-(4-Amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2(1H)-piridon (92) 4-[4-(N-Butil-amidino)-fenil]-1-{[N-(2-karboxi-etil)-karbamoil] -metil} -2 (1H) -piridon (93) 2-[4-(Amino-metil)-fenil]-5-{[4-(karboxi-metil)-piperidi- no] -karbonil}-4(3H)-pirimidinon-hidroklorid
Ammónium-klorid hozzáadása helyett a reakcióelegyet 1 M sósavval « 9 ··· ··· ····
·· ··· megsavanyítjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke:
0,01 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammóniumhidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 371 (M+H)+.
(94) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil] -3(2H)-piridazinon (95) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoil]-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3 (2H) -piridazinon (96) 6-(4-Amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-4-metoxi-pirimidin (97) 2-(4-Amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoil]-pirimidin (98) 2-(4-Amidino-fenil)-4-etoxi-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoil]-pirimidin
2. példa
6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-(N-rtransz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon ml vízmentes metilén-diklorid és 500 ml vízmentes metanol elegyében feloldunk 2,40 g 6-(4-ciano-fenil)-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon. Miközben a reakcióelegyet jeges-vizes fürdőveljhútjük, száraz, kénsavas mosón átbuborékoltatott sósavgázt vezetünk bele 2 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A teljes kém;iai átalakulás megtörténte után a reakcióelegyet 25-35 °C-os fürdőn vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk 300 ml
ΊΟ vízmentes metanolban, és erélyes keverés mellett 15,0 g ammóniumkarbonátot adunk az oldathoz. További 16 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a kivált csapadékot leszívatjuk és metanollal, valamint vízzel mossuk, aminek eredményeképpen, 1,2 g, 198-205 °C-on olvadó terméket kapunk, a kitermelés 48 %-a az elméletinek.
A szűrletet rotációs készüléken bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd a szuszpenziót szűrjük. így további 0,75 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 198-205 °C. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); tömegspektrum: 412 (M+l)+.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{n-[4-(metoxi-karbonil)-butil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A kiindulási veyület 6-(4-ciano-fenil)-4-[N-(4-karboxi-butil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25); tömegspektrum: 386 (M+l)+.
(2) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[3-(metoxi-karbonil-propil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,31 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol-.tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25);
(3) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamoil]-3(2H)-piridazinon
A termék, olvadáspontja: 182-185 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); tömegspektrum: 358 (M+l)+.
(4) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[4-(metoxi-karbonil)-butil]-karbamoil}-3 (2H)-piridazinon
A kiindulási vegyület 6-(4-ciano-fenil)-4-[N-(4-karboxi-butil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon, a nyersterméket kromatográfiás eljárással tiszítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); tömegspektrum: 372 (M+l)+.
(5) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[cisz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil(-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,24 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); tömegspektrum: 412 (M+l)+.
(6) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-[N-{4-[(metoxi-karbonil)-
-metil]-fenil-karbamoil]-3(2H)-piridazinon-hidroklorid
A termék 265°C-tói bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol: tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); tömegspektrum: 402 (M+l)+.
(7) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenil}-amino]-piridazin-hidroklorid
A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület
200 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke:
0,15 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25); elemanalízis alapján 1 mól kötött vizet tartalmaz. Tömegspektrum: 376 (M+l)+.
Ί2 (8) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-fenoxi}-piridazin
A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület olvadáspontja: 178-181 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
(9) 6-(4-Amidino-fenil)-3-(4-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-fenoxi}-piridazin és 6-(4-amidino-fenil)-3-[4-(karboxi-metoxi)-fenoxi (-piridazin
A nyersterméket kromatográfáljuk. Metil-észterből és a szabad savból álló keveréket kapunk, amelyet metilén-diklorid és metanol 1:1 arányú elegyével eldörzsölve, majd a szuszpenziót leszívatva, a szabad savban dúsabb terméket kaphatunk. A metil-észter vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25); a sav vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,44 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 365 (M+l)+.
(10) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{[3-(metoxi-karbonil)-benzil]-amino}-piridazin-hidroklorid
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,34 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 362 (M+l)+.
(11) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{3-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-piperidino}-piridazin-hidroklorid
A kiindulási vegyület 6-(4-ciano-fenil)-3-{3-[(etoxi-karbonil)73
-metoxi]-piperidino}-piridazin, a reagáltatást metanolban végezzük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,23 (szilikagél,· metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1: 0,25).
(12) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-amino}-piridazin
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rg-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 354 (M+l) + .
(13) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-amino}-piridazin-hidroklorid
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület 155 °C-tól zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,21 (szilikagél; metiléndiklorid :metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 368 (M+l)+.
(14) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-4(3H)-pirimidinon-hidroklorid
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 398 (M+l)+.
(15) 2-(4-Amidino-fenil)-4-metoxi-5-[(4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino} -karbonil] -pirimidin-hidrok.lorid
A kiindulási vegyület 2-(4-ciano-fenil)-4-klór-5-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin. A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,07 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol =6:1). Tömegspektrum: 412 (M+l) + .
(16) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidi- no)-karbonil]-pirimidin-hidroklorid
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,29 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 4:1). Tömegspektrum: 382 (M+H') + .
£17) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid
A vegyület 200-215 °C-on zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 426 (M+H)+.
(18) 6-(4-Amidino-fenil)-2-(karbamoil-metil)-4-{N-[transz-4-
-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon- hidroklorid (19) 6-(4-Amidno-fenil)-2-benzil-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil) -ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület olvadáspontja:168-173 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; metilén-diklorid :metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 488 (M+H)+.
- 75 - .........
(20) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karabamoil}-3(3H)-piridazinon (21) 3-(4-Amidino-fenil)-5-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklo-hexil]-karbamoil}-piridazin-hidroklorid
A termék olvadásponja: 275-28 °C; vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke: 0,18 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 382 (M+l)+.
(22) 6-(4-Amidino-fenil)-3-metoxi-4-{N-[transz-4-metoxi-karbonil]-ciklöhexil]-karbamoil·}-piridazin-hidroklorid
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,29 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 382 (M+l)+.
(23) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3-morfolino-piridazin-hidroklorid
A termék 290 °C-tól bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,16 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol: tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 467 (M+l)+.
(24) 6-(4-Amidino-fenil)-2-etoxi-4-{N-(transz-4-(etoxi-karbonil)-ciklöhexil]-karbamoil}-piridazin-hidroklorid
A reagáltatást vízmentes etanolban végezzük.
(25) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3-tiomorfolino-piridazin-hidroklorid (26) 6-(4-Amidino-fenil)-3-(dimetil-amino)-4-[N-[transz-4- (metoxi-karbonil) -ciklöhexil(-karbamoil}-piridazin-hidroklorid (27) 3-(4-Acetil-piparazin-l-il)-6-(4-amidino-fenil)-4-{N[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklöhexil]-karbamoil}-piridazin-hidroklorid
- 76 - ............
(28) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3-piperidino-piridazin-hidroklorid (29) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-3 -(pirrolidin-l-il)-piridazin-hidroklorid (30) 6-(4-Amidino-fnil)-2-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-{N-[transz-
-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil(-karbamoil-3(2H)-piridazinon -hidroklorid (31) 6-(4-Amidino-fenil)-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-2 -[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
A reagáltatást metanolban végezzük, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,22 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 2:1:0,25). Tömegspektrum: 524 (M+).
(32) 6-(4-Amidino-fenil)-2-etil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbo- nil) -ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (33) 5-(4-Amidino-fenil)-3-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil)-2(1H)-piridon-hidroklorid (34) 5-(4-Amidino-fenil)-l-metil-3-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)ciklohexil]-karbamoil}-2(1H)-piridon-hidroklorid (35) 5-(4-Amidino-fenil)-3-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-2(1H)-pirazinon-hidroklorid (36) 6-(4-Amidino-fenil)-2-fenil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (37) 6-(4-Amidino-2-metil-fenil)-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-
-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (38) 6-(4-Amidino-2-fluor-fenil)-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon (39) 3-(4-Amidino-fenil)-5-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-1H-1,2,4-triazin-6-on-hidroklorid (40) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[{N-[(metoxi-karbonil)metil]-karbamoil}-metil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (41) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[{N-metil-N-[(metoxi-karbonil) -metil]-karbamoil}-metil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon -hidroklorid (42) 4-{N-[{N-Acetil-N-[(metoxi-karbonil)-metil]-karbamoil}-metil] -karbamoil}-6-(4-amidino-fenil)-2-m^il-3(2H)-piridazinon- hidroklorid (43) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-[N-{2-{2-[(metoxi-karbonil) -metoxi]-etil]-karbamoil]-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (44) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N- [2-{N-(metil-szulfonil)-N-[(metoxi-karbonil)-metil]-amino}-etill] -karbamoil}-
3(2H)-piridazinon-hidroklorid (45) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[2-{N-benzoil-N-[(metoxi-karbonil) -metil]-amino}-etil]-karbamoil}-2-metil-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (46) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[3-(tetrazol-5-il)-
-propil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (47) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-(N-[4(tetrazol-5-il)-
-bútil-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklori (48) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-(3-foszfonil-propil)-karbamo- il] -2-metil-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (49) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[4-(O-metil-foszfonil)-butil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (50) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-[N-(4-szulfo-butil-
-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (51) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (52) 3-Amidino-6-[4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino} -karbonil]-fenil}-piridin-hidroklorid (53) 5-(4-Amidino-fenil-2-(N- [3-(metoxi-karbonil)-propil] -karbamoil}-pirimidin-hidroklorid (54) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{N-metil-N-[3-(metoxi-karbonil)propil]-karbamoil}-pirimidin-hidroklorid (55) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{N-[4-(metoxi-karbonil)-butil]-karbamoil}-pirimidin-hidroklorid (56) 2-{N-[2-{N-Acetil-N-[(metoxi-karbonil)-metil]-amino}-etil]-karbamoil}-5-(4-amidino-fenil)-pirimidin-hidroklorid (57) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[(4-[(metoxi-karbonil)-metil] -piperidino}-karbonil]-pirazin-hidroklorid (58) 2-(4-Amidino-fenil)-3-metil-5-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-4(3H)-pirimidinon-hidroklorid (59) 3-Amidino-6-[4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-fenil]-piridin-hidroklorid (60) 5 -(4-Amidino-3-fluor-fenil)-2 -[{4 -[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (61) 5-(4-Amidino-2-klór-fenil)-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (62) 5-(4-Amidino-2-metil-fenil)-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil] -piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (63) 5-(5-Amidino-piridin-2-il)-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (64) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[(4-[(metoxi-karbonil) -metil]piperidino}-karbonil]-piridin-hidroklorid (65) 5-Amidino-2-{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (66) 5-(4-Amidino-fenil)-2- [{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperazin-l-il}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (67) 5-(4-Amidino-fenil)-2- [{4-[(metoxi-karbonil)-etil]-piperazin-l-il}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (68) 5 -(4-Amidino-fenil)-2 -[{4 -[(metoxi-karbonil)-etil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (69) 5-(4-Amidino-fenil)-2- [{3- [ hidroxi-4-[(metoxi-karbonil) -metil]-piperazin-l-il}-karbonil]-pirimidin-
-hidroklorid (70) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[{3-[(metoxi-karbonil) -metil] -piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (71) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{3-[(metoxi-karbonil)-metoxi]-piperazin-l-il}-piridazin-hidroklorid • · (72) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{3-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-piperidino}-piridazin-hidroklorid (73) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-piperidino}-piridazin-hidroklorid (74) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-piperazin-l-il}-piridazin-hidroklorid (75) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-piridazin-hidroklorid (76) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperazin-l-il}-piridazin-hidroklorid (77) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-ciklohexil}-amino]-piridazin-hidroklorid (78) 6-(4-Amidino-fenil)-3-[N-metil-N-{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-ciklohexil}-amino]-piridazin-hidroklorid (79) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{N-metil-N-[4-(metoxi-karbonil)-butil]-amino}-piridazin-hidroklorid (80) 6-(4-Amidino-fenil)-3-{N-metil-N-[5-(metoxi-karbonil)-pentil]-amino}-piridazin-hidroklorid (81) 3-Amidino-5-{4- [4 -(metoxi-karbonil)-butoxi] -fenil}-piri din-hidroklorid (82) 2-Amidino-5-[4-{[5-(metoxi-karbonil)-penil]-oxi}-fenil] -pirazin-hidroklorid (83) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -amino}-pirimidin-hidroklorid (84) 5-(4-Amidino-fenil)-2-{[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -amino}-piridin-hidroklorid * · « * • «· · * ··» (85) 5-Amidino-2-{4-[{N-2-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamoil}-metoxi]-fenil}-pirimidin-hidroklorid (86) 5-Amidino-2-(4-[{N-[(metoxi-karbonil)-metil]-karbamoil}-
-metoxi]-fenil}-1,3 -tiazol-hidroklorid (87) 2-Amidino-5-{4-[{N-[(metoxi-karbonil)-metil] -karbamoil}-metoxi]-fenil}-pirimidin-hidroklorid (88) 6-(4-Amidino-fenil)-2-metil-4-(N-[3-(metoxi-karbonil)-2-propenil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (89) 6-(4-Amidino-fenil)-3-amino-4-(N-metil-N-[transz-4-metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil]-piridazin-hidroklorid (90) 6-(4-Amidino-fenil)-2-[{N-[2-fenil-l-(metoxi-karbonil)-etil]-karbamoil}-metil]-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (91) 6-(4-Amidino-fenil)-4-(N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-2-[(N-[1-(metoxi-karbonil)-etil-karbamoil}-metil]-3(2H)-piridazinon-hidroklorid (92) 5-(N-Metil-amidino)-2-[4-(N-metil-N-[4-(metoxi-karbonil)-butiril]-amino}-fenil]-piridin-hidroklorid
Az imidátot vízmentes metanolban feloldjuk és 20-szoros feleslegben vett metanolos metil-amin-oldattal reagáltatjuk.
(93) 5-(4-Amidino-fenil)-2-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino} -metil]-pirimidin-hidroklorid (94) 5-Amidino-2-[4-{N-[4-(metoxi-karbonil)-butil]-szulfamo- il}-fenil]-pirimidin-hidroklorid (95) 5-Amidino-fenil)-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metilén]-piperidino] -karbonil]-pirimidin-hidroklorid • ·« 9··· » · · *·· V • ♦♦ ♦ ··♦ • « · 9· (96) 2-(4-Amidino-fenil)-5-[{4,4-bisz[(metoxi-karbonil)-metil] -piperidino}-karbonil]-pirimidin-hidroklorid (97) 1-(4-Amidino-fenil)-5-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-2-(1H)-piridin-hidroklorid (98) 4-[4-(N-Butil-amidino)-fenil]-1-[{N-[2-(metoxi-karbonil) -etil]-karbamoil}-metil]-2(1H)-piridon-hidroklorid
Az imidátot vízmentes metanolban felvesszük és 20-szoros feleslegben vett metanolosbutil-amin-oldattal reagáltatjuk.
(99) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon (100) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil -ciklohexil J -karbamoil } -2-[(morfolino-karbonil)-metil] -3(2H)-piridazinon (101) 2-(4-Amidino-fenil)-4-metoxi-5-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil) -ciklohexil]-karbamoil}-pirimidin (102) 2-(4-Amidino-fenil)-5-(N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil) -ciklohexil]-karbamoil}-piridimin (103) 2-(4-Amidino-fenil)-4-etoxi-5-{N-[transz-4-(etoxi-karbonil)-ciklohexil]-N-metil-karbamoil}-pirimidin
A kiindulási vegyület 2-(4-ciano-fenil)-4-klór-5-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-pirimidin.
A reagáltatást etanolban végezzük.
3. példa
2-metil-6-(4-[N-(metoxi-karbonil)-amidinol -fenil}-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon ml metilén-diklorid és 10 ml metanol elegyében feloldunk
300 mg 6-(4-amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil ) -ciklohexilj -karbamoil } -3 (2H) -piridazinont , az oldathoz 95 mg metil-(klór-formiát)-ot adunk, majd 1 M nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetve hozzá, a reakcióelegy a pH-ját 8,5 és 9,0 közötti értéken tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. 1,5 órányi reagáltatás után további 0,1 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez, majd újabb 3 óra múlva a szerves oldószert elpárologtatjuk, a vizes maradékot meghígítjuk vízzel és háromszor egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott termék tömege 290 mg, 85 %-a az elméletinek; vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,58 (szilikagél; metilén-diklorid:metil = 9:1). Tömegspektrum: 470 (M+l)+.
Azonos módon eljárva állítjuk el a következő vegyületeket:
(1) 6-{4-[N-(Etoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-2-metil-4-
-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
Etil-(klór-formiát)-ot reagáltatunk. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,54 (szilikagél; metilén-diklorid : metanol = 9:1). Tömegspektrum: 483 (M+l)+.
(2) 2-Metil-6-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino] -fenil}-4-
- IN-[cisz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,73 (szili84 kagél; metilén-diklorid:metil = 9:1). Tömegspektrum: 469 (M+l)+.
(3) 4-Metoxi-2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-
-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin
A termék olvadáspontja: 193-195 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (szilikagél; metilén-diklorid:metil= 9:1). Tömegspektrum: 469 (M+.
(4) 5-{4-[N-(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-2-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin (5) 4-{N-[transz-4-(Benzil-oxi-karbonil)-ciklohexil]-N-metil-karbamoil}-2-metil-6-[4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino] -fenil}-3(2H)-piridazinon
Kiindulási vegyületként benzil-észtert reagáltatunk.
(6) 6-{4-[N-(Metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil·}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon (7) 6-[4-{[(Acetoxi-metoxi)-karbonil]-amidino}-fenil]-4-
-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon (Acetoxi-metil)-(4-nitro-fenil)-karbonátot és N,N-diizopropil-etil-amint reagáltatunk.
(8) 6-[4-{[(l-Acetoxi-etoxi)-karbonil]-amidino}-fenil]-4-
-{N-[transz-4-(etoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
1-(Acetoxi-etil)-4-(nitro-fenil)-karbonátot és N,N-diizopropil-etil-amint reagáltatunk.
(9) 5-{N-Metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-2- [4-{N- (metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-pirimidin (10) 2-{4-[(Dietil-foszfonil)-amidino]-fenil}-5-(N-metil-N-
-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-pirimidin
4. példa
6-[4-(Amino-metil)-fenil]-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklo-hexil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon-hidroklorid Bemérünk 1,50 g 6-(4-ciano-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon, 0,5 g Raney-nikkelt és 500 ml tömény, metanolos ammóniaoldatot, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten, 5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, 4,5 óra hosszatt hidrogénezzük. Ezt követően kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet rotációs készüléken bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. 1,0 g terméket kapunk, a kitermelés az elméletileg számítottnak 66 %-a.
A hidrokloridsó előállításához 310 mg fenti terméket felszuszpendálunk 150 ml tetrahidrofuránban, azután dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá cseppenként, valamint annyi vizet, hogy éppen oldat keletkezzék. A szerves oldószert elpárologtatjuk, a csapadékot leszívatjuk, majd kevés vízzel mossuk és 80 °C-on megszárítjuk. Ilyen módon 290 mg, az elemanalízis alapján 1 mól vizet tartalmazó terméket kapunk, amely 287 °C-tól zsugorodik, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = » * « ·· · • · > » · · · ♦ · ♦ · · ·««· ·· ··· *··
- 86 4:1:0,25). Tömegspektrum: 384 M+. A kitermelés 56 %-a a számítottnak .
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-[4-(Amino-metil)-fenil] -2-benzil-4-[N-(transz-4-karboxi-
-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinon-hidroklorid
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,62 (szilikagél; metilén-diklorid: metanol-.tömény ammónium-hidroxid =2:1:0,25). Tömegspektrum: 460 M+.
(2) 5-(Amino-metil)-2-[4- {[4-(karboxi-metil) -piperidino]-kar- bonil}-fenil]-piridin
5. példa
6- [4-(Amino-metil)-fenill -2-metil-4-(N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil)-3(2H)-piridazinon-hidroklorid
400 ml vízmentes metanol és 50 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldat elegyében feloldunk 780 mg 6-[4-(amino-metil)-fenil]-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinont. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ilyen módon 440 mg, 175-178 °C olvadáspontú terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,28 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 9:1). Tömegspektrum: 398 M+. A kitermelés 50 %-a az elméletinek.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-[4-(Amino-metil)-fenil]-2-benzil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon-hidro··<·
- 87 klorid
A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,64 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammóniumrhidroxid = 8:1:0,1). Tömegspektrum: 474 M+.
(2) 5-(Amino-metil)-2-(4-[{4-[(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino} -karbonil] -f enil} -piridin-hidroklorid
6. példa
2-(4-ΓΝ-(Benzil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-Γ{4 -Γ(benzil-oxi-karbonil)-metil]-4-hidroxi-piperidino}-karbonil]-pirimidin
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először 2-{4-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-pirimidinkarbonsavat N,N-dimetil-formamidban, 5 °C-on 1,2 ekvivalens N,Ν'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd szobahőmérsékleten 1,2 ekvivalens 4-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-4-hidroxi-piperidin-hidrokloridot és 1,2 ekvivalens 4-metil-morfolint adunk a reakcióelegyhez.
7. példa
2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-hidroxi-4-(karboxi-metil)-piperidino]-karboil}-pirimidin
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-{4-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-[{4-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-4-hidroxi-piperidino}-karbonil]-pirimidint metanolban, 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezünk.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-N-metil-karbamoil]-2-metil-6-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-3(2H)88 • «V «r ♦·*<
« «4 t a* * ♦ ·· * ··· « · · * · • 4 ·· ·* ·*· ···
-piridazinon
8. példa
2-(4-Amidino-fenil)-5-Γ{4 -[{Γ(piridin-3-il)-metoxi]-karbonil}-metil]-piperidino}-karbonill-pirimidin-metánszulfonát
2-(4-Amidino-fenil)-5-{[4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil}-pirimidint 12-szeres feleslegben vett 3-(hidroxi-metil)-piridinnel észteresítünk Ν,Ν-dimetil-formamidban, 15szörös metánszulfonsav jelenlétében.
Ugyanilyan módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet: (1) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(benzil-oxi-karbonil)-ciklohexil]-N-metil-karbamoil}-2-metil-3(2H)-piridazinon-toluolszulfonát
Oldószerként benzil-alkoholt használunk, és 2 ekvivalens tolulszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez.
9. példa
6-(4-Amidino-fenil)-2-benzil-4-(N-[transz-4-(izopropoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil}-3(2H)-piridazinon
130 mg 6-(4-amino-fenil)-2-benzil-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-3(2H)-piridazinont 30 ml, hidrogén-kloriddal telített izopropil-alkoholban oldunk, az oldatot szobahőmérsékletben keverjük 30 órán át, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ilyen módon 40 mg terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,12 (szilikagél; metilén-diklorid:izopropil-alkohol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25). Tömegspektrum: 516 (M+H)+; a kitermelés « ·* ♦ » · <
• ·· • * · *««« ti» *
» ·*» * %-a a számítottnak.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(ciklohexil-oxi-karbonil) -ciklohexil]-karbamoil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
A reagáltatást hidrogén-kloriddal telített ciklohexanol-metilén-diklorid elegyben végezzük.
(2) 6-(4-Amidino-fenil)-4-[N-{transz-4-[(ciklohexil-metoxi)-karbonil] -ciklohexil}-karbamoil]-2-[(morfolino-karbonil)-metil] -3(2H)-piridazinon
A reagáltatást hidrogén-kloriddal telített ciklohexán-metanol-metilén-diklorid elegyben végezzük.
(3) 6-(4-Amidino-fenil)-4-{N-[transz-4-(etoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3(2H)-piridazinon
A reagáltatást hidrogén-kloriddal telített etanolban végezzük.
(4) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{N-[transz-4-(izopropoxi-karbonil)-ciklohxil]-N-metil-karbamoil}-pirimidin (5) 2-(4-Amidino-fenil)-5-{N— fferansz-4-(ciklohexil-oxi-karbonil) -ciklohexil]-N-metil-karbamoil}-pirimidin
A reagáltatást hidrogén-kloriddal telített ciklohexanol-metilén-diklorid elegyben végezzük.
(6) 2-(4-Amidino-fenil9-5-[N-{tansz-4-[(ciklopentil-metoxi)-karbonil] -ciklohexil}-N-metil-karbamoil]-pirimidin
A reagáltatást hidrogén-kloriddal telített ciklopentán-metanol-metilén-diklorid elegyben végezzük.
ν «« · ··*·» « · 9 9 ·· *
99 9 ··* • · · · · ·«·♦ *r ··♦ ··*
10. példa
2-(4-(Amino-metil)-fenil]-5-[ {4 - Γ(metoxi-karbonil)-metil] -piperidino}-karbonil]-4(3H)-pirimidinon-hidroklorid Bemérünk 670 mg 2-(4-ciano-fenil)-5-[{4-[(metoxi-karbonil)~ -metil]-piperidino}-karbonil]-4(3H)-pirimidinont, 100 mg 1 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, 125 ml metanolt és 20 ml dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd az így kapott szuszpenziót 3 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 3 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a szúrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Ilyen módon 740 mg (100 %), 205 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,18 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:tömény ammónium-hidroxid = 4:1:0,25).
11. példa
Milliliterenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel:
Hatóanyag 2,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 1 ml-re feltöltve.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot vízben feloldjuk, ampullába töltjük, majd liofilizáljuk. Felhasználáskor az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
12. példa
Két ml oldatban 35 mg hatóanyagot tartalmazó porampulla
Összetétel :
Hatóanyag 35,0 mg
Mannit 100,0 mg
Injekciós minőségű vízzel 2 ml-re felöltve
Elkészítés:
A hatóanyagot és a mannitot vízben feloldjuk, ampullába töltjük, majd liofilizáljuk. Felhasználáskor az ampulla tartalmát injekciós minőségű vízben feloldjuk.
13. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
Haóanyag 50,0 mg
Tej cukor 98,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
215,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, és a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta átmérője: 9 mm
14. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
» * · ···· ·· •· * * ··* • · ··· ···
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Tejcukor . 136,0 mg
Kukoricakeményító 80,0 mg
Poli(vinil-pirrolidön) 30,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
600,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt összekverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a keverékből mindkét oldalán sík lapokkal határolt, két oldalt leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettát préselünk. A tabletta átmérője: 12 mm.
15. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 58,0 mg
Tejcukor, elporított 50,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátbői készített keverékhez, az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezéssel 3-as méretű, két egymásba csúsztatható rész93 ből álló kapszulába töltjük.
16. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
Hatóanyag 350,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 46,0 mg
Tejcukor, elporított 30,0 mg
Magné z ium-s z t earát 4,0 mg
430,0 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot a tejcukorral eldörzsöljük, majd intenzív keverés közben hozzáadjuk a kukoricakeményítőből és a magnézium-sztearátból készült keverékhez. Az így kapott porkeveréket egy kapszulatöltő berendezéssel 0-ás méretű, keményzselatinból készült, két egymásba csúsztatható részből álló kapszulába töltjük.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű heterobiaril-származékok - a
  2. 2-guanidino-4-{3-[3-(metoxi-karboil)-propil]-fenil}-1,3-diazol és a 2-guanidino-4-{6-[(metoxi-karbonil)-metil]-piridin-2-il}-1,3-tiazol kivételével - és sóik, beleértve a vegyületek tautomerjeitsztereoizomerjeit és a sztereoizomer keverékeket is, amelyek képletében jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxi-, amino-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, (aril-oxi)-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport, ahol az alkilvagy alkoxicsoport 1-4 szénatomos, mindösszesen 4-6 szénatomos (alkenil-oxi)-karbonil-csoport, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve R'-CO-O-CHR''-O-CO- általános képletű csoport, ahol R' 1-5 szénatomos alkilcsoportot, valamint cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot; és
    R'1 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot, illetve cikloalkil- vagy aril-alkil-csoportot jelenthet;
    Χχ jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, illetve -C(=NH)-, -C(=NH)-NH- vagy -C(=NH-CO- képletű csoport, ahol az imonocsoportot viselő szénatomo mindig az R^ szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált aminocsoporthoz kapcsolódik;
    X2 jelentése fenilcsoport, illetve piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csopor95 tokban a gyűrű szénváza fluor-, klór-, bróm- vagy jóslatommal, illetve alkil·-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, piridil-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino-, aralkil-amino-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkilvagy (N,N-dialkil-karbamoil)-alkil-csoporttal, valamint R , R2-CO-alkil- vagy R3-CO-CHR4~(CH2)1-NH-CO-alkil- állános képletű csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, továbbá az egy vagy két nitrogénatomot magában foglaló 6-tagú aromás gyűrűkben egy vagy két -NH=CH- képletű szerkezeti elem helyett -NR^-CO- általános képletű csoport állhat, és ahol
    1 értéke 0 vagy 1 ;
    R2 jelentése azetidin-l-il-, pirrolidin-l-il-, perhidroazepin-l-il- vagy piperidinocsoport, amely piperidinocsoportban a 4-helyzetű metiléncsoport helyén oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinil·-, szulfonil-, imino- vagy formil-imino-csoport, valamint alkil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoporttal szubsztituált iminocsoport állhat;
    R3 jelentése hidroxicsoport, illetve 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, 2- vagy 3-helyzetben pedig pirrolidin-1-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, 2-oxo-pirrolidin-1-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubszti96 tuált lehet;
    R4 jelentése hidrogénatom, illetve 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben hidroxi-, merkapto-, alkil-tio-, amino-, karbamoil-, fenil-, indolil-, imidazolil- vagy R^-CO- általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol R^ jelentése a fenti, továbbá a fenilcsoport helyettesítőként fluor-, klór- vagy brómatomot, illetve hidroxi- vagy aminocsoportot viselhet;
    Rí- jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkilvagy (N,N-dialkil-karbamoil)-alkil-csoport, illetve R2~ -alkil- vagy
    -CO-CHR^- (CH2)-^-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, ahol 1 értéke, valamint az R2, R^ és R4 szimbólumok jelentése az előzőekben megadottakkal azonos;
    vagy a tioféndiil-, tiazoldiil- és tiadiazoldiil-csoportok valamelyike;
    X3 jelentése az X2 szimbólum jelentéseként megadott csoportok valamelyike, kivéve a tioféndiil-, tiazoldiil- és tiadiazoldiil-csoportokat, feltéve, hogy az X2 és X3 szimbólumok legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, amely csoportban a gyűrútag szénatomok egyike fluor-, klór-bróm- vagy jódatomot, illetve alkil-, aralkil-, aril-, piridil-alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, piridil-alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-karbonil)-amino-, (aril-karbonil)97
    -amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, (aril-szulfonil)-amino-, aralkil-amino-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkil- vagy (Ν,Ν-dialkil-karbamoil)-alkil-csoportot, valamint R2, R2-CO-alkil- vagy R3~CO- CHR4-(CH2)f-NH-CO-alkiláltalános képletű csoportot - ahol 1 értéke, valamint R„, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott - viselhet helyettesítőként, és a triazingyűrú egy vagy két -N=CH-' képletú szerkezeti eleme helyén -NR^-CO- általános képletű csoport állhat, ahol R^ a korábban megadott jelentésű, továbbá, ha az X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR^-CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor itt R^ kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is jelenthet, amely az X2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha Y4 szintén vegyértékvonalat jelent, az Y2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
    Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénvagy kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoport, illetve -NR6-, -NRg-CO-, -CO-NRg-, -SC^-NRg- vagy -NRg-SO2 általános képletű csoport, továbbá, ha Y2 vegyértékvonalat, Y3 pedig piperidindiil-csoportot jelent, -O-CH2-COképletú csoport is lehet, ahol az általános képletekben Rg jelentése hidrogénatom, illetve aralkil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilén- vagy alkiniléncsoport, kizárva azonban azokat az eseteket, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül az Yf, Y3 vagy E szimbólummal jelölt csoportok oxigén-, kén- vagy foszforatomjához, vagy a hármas kötésű szénatom közvetlenül az Y^, Y^ vagy E szimbólummal jelölt csoportok bármely heteroatomjához kapcsolódna, 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy adott
    esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve al- kil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, al- kil-szulfonil -, amino-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (al-
    kil-szulfonil)-amino-csoporttal mono- vagy diszubsztituált
    - azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve - ariléncsoport;
    Y^ jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport vagy -CO-NRg- általános képletű csoport, illetve annak az esetnek a kizárásával, amikor az Yf szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroaromja az Y2 szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint az Y3, oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, valamint -NR^-CO- vagy -NR^- általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, formil-, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aralkil-karbonil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy aralkil-szulfonil
    -csoport;
    vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben
    W jelentése szénatom, amely szabad vegyértékével vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R^-CO-CI^általános képletű csoportot visel, ahol R^ az előzőekben megadott jelentésű, vagy oxigénatomon keresztül ez esetben szintén hidrogénatomot visel -, illetve =CHképletű metincsoporton keresztül kapcsolódik az (a) általános képletű csoporttal szomszédos szerkezeti elemhez;
    m és n egész számokat jelentenek, amelyek értéke 1, 2 vagy
  3. 3, vagyis m+n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; és o értéke 2 vagy 3;
    továbbá az (a) vagy (b) általános képletű csoportok gyűrűjében valamely metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat, vagy a metiléncsoport, kivéve a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportokat, szubsztituensként hidroxicsoportot viselhet;
    és általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxigén- vagy kénatomja és az Y^ szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy kénatomja, illetve karbonilcsoport ja között; vagy az Y^ szimbólumnak megfelelő molekularész valamely oxigénatomja, illetve tio- vagy szulfinilcsoportja és az Y.^ szimbólummal jelölt csoport nitrogénatomja között; vagy az Y3 szimbólummal jelölt szerkezeti elem karbonilcsoport ja és az Y^-nek megfelelő molekularészben található valamely oxigén- vagy kénatom, illetve szulfinilvagy szulfonilcsoport között közvetlen kapcsolat legyen;
    Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve
    100 adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy az alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-, (alkil-karbonil)-amino- vagy (alkil-szulfonil)-amino -csoportok valamelyikével mono- vagy diszubsztituált - azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve - ariléncsoport; és
    E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil-, O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve R'-CO-O-CHR' 1-O-CO-, R^'-CO- vagy R'-O-CO-O-CHR''-O-CO- általános képletű csoport, ahol
    R' és R'' az előzőekben megadott jelentésűek;
    R''' jelentése pedig hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely 1-, 2- vagy 3-helyzetben aril- vagy piridilcsoporttal, valamint 2- vagy 3-helyzetben pirrolidin-l-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubsztituált lehet, (aril-alkenil)-oxi-csoport, ahol a szénhidrogénlánc 3 vagy 4 szénatomos, illetve cikloalkil-oxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport;
    azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y3 és szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az vagy Y3 szimbólumnak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék;
    továbbá elfogadva, hogy eltérő meghatározás hiányában az arilvagy ariléncsoport alatt adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, illetve alkil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, al kil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, szulfamoil-, N-alkil-szulfamoil-, N,N-dialkil-szulfamoil-, hidroxi-, alkoxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált - azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve fenil- vagy feniléncsoportot értünk; és az alkil-, alkilén- vagy alkoxicsoportok 1-3, a cikloalkil- vagy cikloalkil-oxi-csoportok 3-7, az alkanoilcsoportok pedig 1-4 szénatomosak.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterobiaril-származékok - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is - amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindösszesen 2-5 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, foszfonilcsoport, illetve O-alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, ahol az alkoxicsoport 1 vagy 2 szénatomos, vagy R'-CO-O-CHR'1-0-C0- általános képletű csoport, ahol
    R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot, illetve 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot; és
    R'1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
    X^ jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy
    -C(=NH)- képletű csoport;
    X2 jelentése fenilén-, piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a gyűrű szénváza adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal,
    I* · * *» · ·«· ♦ · * · ·
    - 102 - ............
    illetve amino-, hidroxi-, pirrolidin-l-il-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-acetil-piperazin-l-il-csoporttal szubsztituált, vagy tiazoldiil-csoport;
    X3 jelentése a tiazoldiil-csoport kivételével az X2 jelentéseként felsorolt csoportok valamelyike, feltéve, hogy az X2 és X3 szimbólumok legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy mind ebben, mind a korábban felsorolt heteroaromás csoportokban a gyűrű egy vagy két -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NRg-COáltalános képletű csoport állhat, ahol
    Rj- jelentése hidrogénatom, alkil-, fenil-, benzil-, karbamoil-alkil-, (N-alkil-karbamoil)-alkil- vagy (N,N-dialkil-karbamoil)-alkil-csoport, illetve R2~CO-alkilvagy R3-CO-CHR4-NH-CO-alkil általános képletű csoport, mindig 1-3 szénatomosnak elfogadva az alkilcsoportokat, és ahol az általános képletekben
    R2 jelentése pirrolidin-l-il-, perhidroazepin-l-ilvagy piperidinocsoport, amely piperidinocsoport 4-helyzetű metiléncsoportja helyén adott esetben oxigén- vagy kénatom, illetve imino-, formil-imino-, metil-imino- vagy acetil-imino-csoport áll, Rgjelentése hidroxicsoport, illetve 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1- vagy 2-helyzetben aril- vagy piridil-csoporttal, valamint 2-helyzetben morfolino- vagy tiomorfolino-csoporttal szubsztituált; és R4 jelentése 1-4 szénatomos, adott esetben 1- vagy
    103
    2-helyzetben fenilcsoporttal, tőként klór- vagy brómatomot, amely helyettesívalamint hidroxivagy aminocsoportot viselhet, illetve R3~COáltalános képletű csoporttal - a képletben R3 jelentése a fenti - szubsztituált alkilcsoport;
    továbbá, ha X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR^-CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor itt Rc kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is □
    jelenthet, amely az X2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha szintén vegyértékvonalat jelent, az Y2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
    Y jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, -N(CH3)-, -C0-NH-, -CO-N(CH3)- vagy -SO2-NH- képletű csoport, illetve ha Y2 vegyértékvonalat és Y3 piperidiniil-csoportot jelent, esetleg -O-CH2-CO- képletű csoport;
    Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül kapcsolódna, az Y4, Y3 vagy E szimbólumnak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén- vagy foszforatomjához, ciklohexiléncsoport vagy adott esetben fluor-, klórvagy brómatommal, illetve metilcsoporttal szubsztituált feniléncsoport;
    Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonil• · ««
    104 csoport, -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletü csoport, valamint annak az esetnek a kizárásával, amikor az szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja az Y2 szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint az Y^, oxigénatom, illetve szubsztituálatlan vagy az acetil-, benzoil- és metil-szulfonil-csoportok valamelyikével szubsztituált iminocsoport, vagy az (a) és (b) általános képletü csoportok valamelyike, amely általános képletekben W jelentése szénatom, amely a szabad vegyértékvonal vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R3-CO-CH2 általános képletü csoportot visel, ahol R3 jelentése a korábban megadottakkal azonos, vagy oxigénatomon keresztül - ez esetben szintén hidrogénatomot visel -, illetve =CH- képletü metincsoporton keresztül kapcsolódik a szomszédos szerkezeti elemhez;
    m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 3 vagy 4 lehet; és o értéke 2;
    továbbá az (a) és (b) általános képletü csoportoknak megfelelő gyűrűkben egy metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat, vagy valamely metiléncsoport, kivéve a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportokat, szubsztituensként hidroxicsoportot viselhet;
    és általános kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxigénatomja és az Y^ szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbonilcso105 portja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport, valamely karbonilcsoportja és az szimbólummal jelölt szerkezeti elem valamely oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
    jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metilcsoporttal szubsztituált feniléncsoport;
    E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil- vagy O-metil-foszfonil-csoport, illetve az R'-CO-O-CHR''-0-C0-, R'''-CO- vagy R'-O-CO-O-CHR1'-O-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahol R' és R'1 a korábban megadott jelentésűek;
    R''' jelentése pedig hidroxicsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben 1- vagy 2-helyzetben fenil- vagy piridilcsoporttal, illetve 2- vagy 3helyzetben pirrolidin-l-il-, piperidino-, perhidroazepin-l-il-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoporttal szubsztituált, a gyűrűt tekintve 4-7 szénatomos cikloalkil-oxi- vagy cikloalkil-)1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, illetve (fenil-allil)-oxi-csoport;
    azzal a megszorítással, hogy az Y4, Y2, Y3 és Y4 szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Y^ vagy Y3 szimbólumnak megfelel szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
    3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hetero»···
    106 biaril-származékok - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is - amelyek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindösszesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (benzil-oxi)-karbonil-, dimetil-foszforil- vagy dietil-foszforil-csoport, illetve egy R'-CO-O-CHR1'-0-C0- általános képletú csoport, ahol
    R' metil- vagy etil-csoportot; és
    R'1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
    X^ jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
    X2 jelentése feniléncsoport, illetve a piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, csoport, amely csoportokban a gyűrű szénváza adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, illetve metil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, amino-, dimetil-amino-, pirrolidin-l-il-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-acetil-piperazin-l-il-csoporttal szubsztituált, vagy tiazoldiil-csoport;
    X3 jelentése a taizoldiil-csoport kivételével vagy az X2 jelentéseként felsorolt csoportok valamelyike, feltéve, hogy X2 és X3 legalább egyike a megadottak közül választható heteroaromás csoportot jelent, vagy 1,2,4-triazindiil-csoport, azzal a kiegészítéssel, hogy mind ebben, mind a többi felsorolt heteroaromás csoportban a gyűrű egyik -N=CHképletű szerkezeti eleme helyén -NRg-CO- általános képletű csoport állhat, amely általános képletben ·*·♦
    - 107
    R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, fenil-, benzil-, karbamoil-metil- vagy (Ν,Ν-dimetil-karbamoil)-metil-csoport, illetve R2-CO-metil- vagy R^-CO-CHR^-NH-CO-metiláltalános képletű csoport, ahol
    R2 morfolinocsoportot;
    R3 hidroxicsoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot; és • R4 metil-, vagy benzilcsoportot jelent; továbbá, ha X3 olyan kétértékű ciklusos csoportot jelent, amely -NR^-CO- általános képletű csoportot foglal magában, akkor R5 itt kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat is jelenthet, amely az X2 'szimbólumnak megfelelő csoporthoz, vagy ha szintén vegyértékvonalat jelent, az Y2 szimbólumnak megfelelő csoporthoz is kapcsolódhat;
    Y1 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, -N(CH3)-, -C0-NH-, -CO-N(CH3)- vagy -SO2-NH- képletű csoport, illetve ha Y2 vegyértékvonalat, és Y3 piperidindiil-csoportot jelent, esetleg -O-CH2-CO- képletű csoport;
    Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoport, kizárva azonban azt az esetet, amikor a kettős kötésű szénatom közvetlenül az Y^, Y3 vagy E szimbólumnak megfelelő csoportok valamely oxigén-, kén vagy foszforatomjához kapcsolódna, illetve ciklohexilén- vagy feniléncsoport;
    Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonil108 csoport, -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport, valamint annak az esetnek a kizárásával, amikor az Y1 szimbólumnak megfelelő csoport valamely heteroatomja az Y2 szimbólummal jelölt csoport ugyanazon szénatomjához kapcsolódik, mint Y3, oxigénatom, illetve szubsztituálatlan, vagy az acetil-, benzoil- és metil-szulfonil-csoportok valamelyikével szubsztituált iminocsoportok, vagy az (a) és (b) általános képletű csoportok valamelyike, amely általános képletekben
    W jelentése szénatom, amely a szabad vegyértékével vagy közvetlenül kapcsolódik a molekula többi részéhez, és akkor hidrogénatomot, hidroxicsoportot vagy R3-CO-CH2általános képletű csoportot visel, ahol R3 a korábbi meghatározásnak megfelelő jelentésű, vagy oxigénatomon keresztül - ez esetben szintén hidrogénatomot visel -, illetve =CH- képletű metincsoporton keresztül kapcsolódik a szomszédos szerkezeti elemhez;
    m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 3 vagy 4 lehet;
    o értéke 2;
    továbbá, az (a) és (b) általános képletű csoportoknak megfelelő gyűrűkben egy metiléncsoport helyén karbonilcsoport állhat; és általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxiénatomja és az Y1 szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbonilcsoport ja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely karbonilcsoportja és az Y^ szimbólummal
    109 jelölt szerkezeti elem valamely oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
    jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, feniléncsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport; és
    E jelentése szulfo-, 5-tetrazolil-, foszfonil- vagy 0-metil-foszfonil-csoport, illetve R'''-CO- általános képletű csoport , ahol
    R'' * hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, a gyűrűt tekintve 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-oxi vagy (cikloalkil-oxi)-metoxi-csoportot, valamint benzil-oxivagy piridil-metoxi-csoportot jelenthet;
    azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y3 és Y^ szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Υχ vagy Y3 szimbólumoknak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterobiaril-származékok - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is - amelyek képletében jelentése hidrogénatom vagy egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
    X2 jelentése feniléncsoport;
    X3 jelentése adott esetben a szénvázban metoxi- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amely csoportokban a heteroaromás gyűrű • · *
    - 110 valamely -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR^-COáltalános képletű csoport állhat, ahol
    Rí- hidrogénatomot, illetve metil-, benzil- vagy (morfolino-karbonil)-metil-csoportot jelent;
    jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom, karbonil- vagy iminocsoport, illetve -N(CH3)-,
    -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport;
    Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexilén- vagy feniléncsoport;
    Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, oxigénatom vagy egy (a) általános képletű csoport, amely általános képletben
    W hidrogénatomot viselő és a szomszédos molekularészhez közvetlenül vagy oxigénatomon keresztül kapcsolódó szénatomot jelent;
    m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n értéke csak 4 lehet;
    továbbá általában kizárt, hogy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely oxigénatomja és az Y1 szimbólummal jelölt csoport oxigén- vagy nitrogénatomja, illetve karbonilcsoportja között; vagy az Y3 szimbólumnak megfelelő csoport valamely karbonilcsoportja és az Y szimbólummal jelölt szerkezeti elem oxigénatomja között közvetlen kapcsolat legyen;
    Y4 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, feniléncsoport, illetve 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport; és
    E jelentése karboxicsoport vagy mindösszesen 2-4 szénatomos
    111 alkoxi-karbonil-csoport;
    azzal a megszorítással, hogy az Yf, Y2, Y3 és Y^ szimbólumok legalább egyike kémiait kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólummal jelölt csoport közvetlenül az Yf vagy Y3 szimbólumoknak megfelelő szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű heterobiaril-származékok - beleértve a tautomereket, a sztereoizomereket és azok keverékeit, valamint a sókat is - amelyek képletében Rf jelentése hidrogénatom vagy egy mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    Xf jelentése metiléncsoport vagy -C(=NH)- képletű csoport;
    X2 jelentése feniléncsoport;
    X3 jelentése adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált piridindiil-csoport, adott esetben metoxi- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált piridazindiil-csoport, illetve olyan pirimidindiil- vagy piridazindiil-csoport, amelyben a gyűrű egyike -N=CH- képletű szerkezeti eleme helyén -NR,--CO- általános képletű csoport áll, és ahol hidrogénatomot, illetve metil-, benzil- vagy (morfolino-karbonil)-metil-csoportot jelent
    Yf jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonilcsoport, illetve -CO-NH- vagy -CO-N(CH3)- képletű csoport;
    Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, 3 vagy
    4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, illetve ciklohexiléncsoport;
    Y3 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy egy • · · ·
    112 (a) általános képletü csoport, ahol
    W metiléncsoportot jelent;
    m és n jelentése egész szám, amelynek értéke 1, 2 vagy 3, de m+n érték csak 4 lehet;
    jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy metiléncsoport; és jelentése karboxicsoport, illetve mindösszesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    azzal a megszorítással, hogy az Y^, Y2, Y3 és Y4 szimbólumok legalább egyike kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különböző jelentésű; és kizárt, hogy a képletben az E szimbólumnak megfelelő csoport közvetlenül az Y^ vgy Y^ szimbólumokkal jelölt szerkezeti elemek valamely heteroatomja után következzék.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek közül név szerint a következők:
    a) 6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil] -2-metil-3(2H)-piridazinon;
    b) 6-(4-amidino-fenil)-2-metil-4-{N-[transz-4-(metoxi-karbo- nil) -ciklohexil]-karbamoil-3(2H)-piridazinon
    c) 2-metil-6-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-4-{N-
    -[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil-3(2H)-piridazinon;
    d) 6-{4-[N-(etoxi-karbonil)-amidino]-fenil·}-2-metil-4-(N-
    -[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil]-karbamoil-3(2H)-piridazinon
    e) 2-(4-amidino-fenil)-5-{ [4-(karboxi-metil)-piperidino]-karbonil }-4-metoxi-pirimidin;
    • · · · • *
    f) 2-(4-amidino-fenil)-4-metoxi-5-[{4-[(metoxi-karbonil)-
    -metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin;
    g) 4-metoxi-2-{4-[N-(metoxi-karbonil)-amidino]-fenil}-5-
    -[{4-(metoxi-karbonil)-metil]-piperidino}-karbonil]-pirimidin;
    h) 6-(4-amindino-fenil)-4-[N-(transz-karboxi-ciklohexil)-
    -N-metil-karbamoil]-2-metil-3(2H)-piridazinon;
    i) 6-(4-amidino)-fenil)-2-metil-4-{N-metil-N-[transz-4-(metoxi-karbonil) -ciklohexil]-karbamoil}-3(2H) -piridazinon;
    j) 3-(4-amidino-fenil)-5-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-piridazin;
    k) 3-(4-amidino-fenil)-5-{N-[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil] -karbamoil}-piridazin;
    l) 6-(4-amidino-fenil)-4-[N-(transz-4-karboxi-ciklohexil)-
    -karbamoil]-2-[(morfolino-karbonil)-metil] -3(2H)-piridazinon; és
    m) 6-(4-amidino-fenil)-4-{[transz-4-(metoxi-karbonil)-ciklohexil (-karbamoil}-2-[(morfolino-karbonil)-metil]-3 (2H) -piridazinon;
    valamint mindezen vegyületek tautomerjei és sói.
  7. 7. Az 1-6 igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sói.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, illetve a 7. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető sók közül legalább egyet és adott esetben egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, inért • V · · « · * · · · · * · * · · · · • · · · *
    - 114 - '”· ........
    vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előllításához, amelyek alkalmasak mindazon betegségek kezelésére, illetve megelőzésére, amely betegségeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok jönnek létre, vagy a sejt-sejtközi állomány kölcsönhatásoknak bármiféle szerepük van.
  10. 10. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok szerinti vegyületek közül legalább egyet egy vagy több közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozunk .
  11. 11. Eljárás az 1-7. igénypontok szerinti heterobiarilszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése karboxicsoport, akkor egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^, X^, X2, X^, Y^, Y2, Y3 és Y4 az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésűek, E' pedig egy szénatomhoz kapcsolódó, hidrolízis, savas kezelés, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent, a megfelelő karbonsavvá alakítunk; vagy
    b) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az R^-NH-X^- általános képlettel leírható molekularész a képletben R4 jelentése hidrogénatom, illetve hidroxi-, alkil-, vagy aminocsoport - amidinocsoportot jelent, akkor egy - adott esetben a reakcióelegyben képződött - (III) általános képeltű vegyületet, amelynek képletében X2, X3, Y4, Y2, Y3 és Y4 és E ««-*· • ·« · »· ·
    9 9 9 9 9 «·«· · · ·*· ··<
    - 115 az 1-6. igénypontokban megadott jelentésúek, jelentése pedig alkoxi-, aralkoxi-, alkil-tio-, aralkil-tio- vagy aminocsoport, egy (IV) általános képletű .aminnal - a képletben R hidrogénatomot, valamint hidroxi-, alkil- vagy aminocsoportot jelenthet vagy egy (IV) általános képletű amin valamely savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy
    c) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében az R^-NH-X^- általános képlettel leírható molekularész amino-alkil-csoportot jelent, akkor egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X2, Xj, Y-^, Y2' ^3 ^4 és E az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésúek, és 1 kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat, illetve 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoportot jelent, redukálunk; vagy
    d) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében jelentése az alkil- vagy alkoxicsoportot tekintve 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, aril-oxikarbonil-, alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport, mindösszesen 4-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, foszfonil-, 0alkil-foszfonil- vagy dialkil-foszforil-csoport, illetve egy R'CO-O-CHR1'-O-CO- általános képletű csoport, ahol R' és R'' az 1-G .
    igénypontokban meghatározott jelentésúek, akkor egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az Xf, X2, X3, Υ^, Y2, Y3 és Y4 és E szimbólumok jelentése azonos az 1-6. igénypontokban megadottakkal, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben az alkil- vagy alkoxicsoportot tekintve 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-aril-oxi-karbonil-, alkil-karbonil- vagy aril116
    4®*· * * « ···· «·««*>
    ·· · 4 4 4 * · · · >4 44444«
    -karbonil-csoportot, mindösszesen 4-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoportot, dialkil-foszforil-csoportot vagy egy
    R'-CO-O-CHR'1-0-C0- általános képletű csoportot, ahol R' és R'' az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésűek, Z2 pedig valamilyen nukleofil kilépő csoportot jelent - reagáltatunk, és adott esetben a kapott dialkil-foszforil-származékot az egyik vagy mindkét alkilcsoport lehasításával alakítjuk át akívánt termékké; vagy
    e) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E egy R'11-C0- általános képletű csoportot jelent, ahol R1 ' 1 az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésű, akkor egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az R^, Χ4, X2, X3, Y1Z Y2, Y3 és Y4 szimbólumok jelentése az 1-6. igénypontokban adott meghatározások valamelyikével azonos, E'' jelentése pedig kar>boxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, egy (IX) általános képletű alkohollal - a képletben R''' az 1-6. igénypontokban megadottakat jelentheti - reagáltatunk; vagy
    f) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében Y jelentése karbonilcsoport vagy -CO-NRg- általános képletű csoport, akkor egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletekben R4, X^, X2, X3' Y2' Y3' Y4 ®s E az 1-6· igénypontokban meghatározott jelenttésüek, U pedig, feltéve hogy Y2 jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonaltól különbözik, egy -NR7~ általános képletű csoportot, ahol jelentése azonos az 1-6. igénypontokban megadottakkal, illetve, ha Y3 összhangban az 1-6.igénypontokban adott meghatározással egy ciklusos aminból származtatható csoportot,
    117 és Y2 kémiai kötést kifejező ^egyértékvonalat szimbolizál, hidrogénatomot jelent - reagáltatunk, adott esetben valamilyen reakcióképes származék formájában; vagy
    g) ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében E jelentése R1-CO-O-CHR1'-O-CO-, R1-O-CO-O-CHR11-O-COvagy R'1'-CO- általános képletű csoport, ahol R', R'' és R111 az 1-6. igénypontokban megadott jelentésűek, egy (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1Z X1Z X2, X3, Υχ, Y2, Y3 és Y4 jelentése megfelel az 1-6. igénypontokban megadottaknak, Rc jelentése az R'-CO-O-CHR1'-, R'-O-CO-O-CHR''- és R1'1- általános képletű csoportok valamelyike, ahol R', R' 1 és R*'1 az 1-6. igénypontokban meghatározott jelentésűek, és Z3 valamilyen nukleofil kilépő csoportot jelent - reagáltatunk;
    és ha szükséges, a felsorolt kémiai reakciók kivitelezése során a reaktív csoportokmegvédésre alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából: és/vagy kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerekre választjuk szét; és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, mindenekelőtt a gyógyászatban felhasználható, fiziológiásán elviselhető valamely szervetlen vagy szerves savval, illetve bázissal képzett sóvá alakítjuk.
HU9203264A 1991-10-18 1992-10-16 Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT62272A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134467A DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1991-10-18 Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203264D0 HU9203264D0 (en) 1992-12-28
HUT62272A true HUT62272A (en) 1993-04-28

Family

ID=6442941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203264A HUT62272A (en) 1991-10-18 1992-10-16 Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5418233A (hu)
EP (1) EP0537696A1 (hu)
JP (1) JPH05221992A (hu)
KR (1) KR930007913A (hu)
AU (1) AU662930B2 (hu)
CA (1) CA2080748A1 (hu)
DE (1) DE4134467A1 (hu)
FI (1) FI924687A (hu)
HU (1) HUT62272A (hu)
MX (1) MX9205908A (hu)
NO (1) NO924027L (hu)
NZ (1) NZ244766A (hu)
ZA (1) ZA927994B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2092170T3 (es) * 1992-04-28 1996-11-16 Thomae Gmbh Dr K Antagonistas de receptores de fibrinogeno marcados con tritio, su utilizacion y procedimiento para su preparacion.
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
HUT72088A (en) * 1993-03-29 1996-03-28 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
ATE163412T1 (de) 1993-06-08 1998-03-15 Sanofi Sa Pyridazine als interleukin-1-beta verwandlungsenzym inhibitoren
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
DE19605766A1 (de) * 1996-02-16 1997-08-21 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6159980A (en) * 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19652919A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Solvay Pharm Gmbh Piperazinophenyl- und Piperazinophenyloxy-carbonsäure-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US20030225081A1 (en) * 2000-09-18 2003-12-04 Satoshi Nagato Pyridazinones and triazinones and medicinal use thereof
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
KR20040039377A (ko) 2001-09-26 2004-05-10 코와 가부시키가이샤 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약
US7314950B2 (en) * 2002-03-12 2008-01-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivative
KR100469653B1 (ko) * 2002-08-05 2005-02-02 (주)동서생활건강 모발 컨디셔닝 고형 세정 조성물
US7462613B2 (en) * 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) * 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004083235A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
MX2007007330A (es) * 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP3442972B1 (en) 2016-04-15 2020-03-04 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
CN109863140B (zh) 2016-05-25 2023-02-21 拜耳医药股份有限公司 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
MA52117A (fr) 2017-02-28 2022-04-06 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
MX2019010267A (es) 2017-02-28 2020-02-05 Morphic Therapeutic Inc INHIBIDORES DE INTEGRINA AVß6.
EP3713923B1 (en) 2017-11-21 2021-12-01 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylpyrimidine-4-carboxamides as ahr inhibitors
EP3713931A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Bayer Aktiengesellschaft 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
CA3082856A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
EP3713926B1 (en) 2017-11-21 2023-06-07 Bayer Aktiengesellschaft 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
US20200071322A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting (alpha-v)(beta-6) integrin
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
IL95548A0 (en) 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO924027L (no) 1993-04-19
NO924027D0 (no) 1992-10-16
US5418233A (en) 1995-05-23
HU9203264D0 (en) 1992-12-28
FI924687A (fi) 1993-04-19
NZ244766A (en) 1995-01-27
ZA927994B (en) 1994-04-18
MX9205908A (es) 1993-05-01
AU2706292A (en) 1993-04-22
FI924687A0 (fi) 1992-10-16
US5563268A (en) 1996-10-08
CA2080748A1 (en) 1993-04-19
AU662930B2 (en) 1995-09-21
DE4134467A1 (de) 1993-04-22
EP0537696A1 (de) 1993-04-21
JPH05221992A (ja) 1993-08-31
KR930007913A (ko) 1993-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT62272A (en) Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0528369B1 (de) Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6037472A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP0989982B1 (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5250548A (en) Angiotensin II receptor antagonists
TW542822B (en) Benzamidine derivatives
HUT70039A (en) Cyclic imino derivatives, process for preparing tkereof, and the pharmaceutical compositions comprising same compounds
KR20150079963A (ko) 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
RU2177475C2 (ru) Новые производные барбитуровой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования металлопротеаз
HUT60722A (en) Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
EP0224067A1 (en) Phosphinylalkanoyl amino acids
CA2165922A1 (en) Piperazine derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
US20110098324A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
KR20010022108A (ko) 인자 ｘａ를 억제하는 헤테로사이클 유도체
WO2001036386A1 (fr) Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine
US8119673B2 (en) Compounds 148
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
CN105228609A (zh) 新的转录因子调节剂
CA2150645A1 (en) 3-heteroaliphatyl- and 3-hetero(aryl)aliphatyl-2(1h) -quinolone derivatives
EP1238974B1 (en) Heterocycle derivatives and drugs
EP0298040B1 (en) 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives
JPH11504630A (ja) 置換フェニルアミジン類、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary prot. cancelled due to abandonment