SK8394A3 - Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters - Google Patents

Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters Download PDF

Info

Publication number
SK8394A3
SK8394A3 SK83-94A SK8394A SK8394A3 SK 8394 A3 SK8394 A3 SK 8394A3 SK 8394 A SK8394 A SK 8394A SK 8394 A3 SK8394 A3 SK 8394A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
atom
alkyl
Prior art date
Application number
SK83-94A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Gunter Linz
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Helmut Pieper
Thomas Muller
Johannes Weisenberger
Brian Guth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK8394A3 publication Critical patent/SK8394A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to 5-membered heterocycles of the general formula <IMAGE> in which X1 to X5 are as defined in Claim 1, tautomers thereof, stereoisomers thereof including mixtures thereof and salts thereof, in particular physiologically tolerable salts thereof with inorganic or organic acids or bases, which have useful pharmacological properties, preferably aggregation-inhibiting actions, medicaments containing the compounds and processes for their preparation.

Description

Vynález sa obecný vzorec I týka päťčlenných heterocyklov, majúcich všeX1 /The invention relates to the general formula I relates to five-membered heterocycles having all X 1 /

X2 \ X 2 \

X5 (I) X3 X4 ich tautomérov, ich stereoizomérov včítane ich zmesí a ich solí, najmä ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré okrem iného vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, najmä agregáciou potláčajúce účinnosti liečiv, liečiva, obsahujúceho tieto zlúčeniny a spôsobu ich výroby. X 5 (I) X 3 X 4 of their tautomers, their stereoisomers, including mixtures thereof, and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, which exhibit, inter alia, valuable pharmacological properties, in particular aggregation suppressing drug, drug, containing these compounds and processes for their preparation.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I znamenáIn the above general formula I means

i) s podmienkou, že päťčlenný heterocyklický kruh neznamená pyrolidínový, pyrolinonový alebo pyrolidinonový kruh a obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka a ii) s výnimkou zlúčenín 3 -(4-amidino-fenyl)-1-[4-(2-aminokarboxy-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu a 3-(4-amidino-fenyl)-(i) provided that the five-membered heterocyclic ring is not a pyrrolidine, pyrolinone or pyrrolidinone ring and contains at least one carbon atom; and (ii) with the exception of 3- (4-amidinophenyl) -1- [4- (2-aminocarboxyethyl) compounds phenyl] -2H-pyrazol-5-one and 3- (4-amidinophenyl) -

1-[4-(2-amino-2-metoxykarbonyl-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu, znamená jeden zo zvyškov až skupinu vzorcov1- [4- (2-amino-2-methoxycarbonyl-ethyl) phenyl] -2H-pyrazol-5-one means one of the radicals to a group of formulas

A - B - C - N <A - B - C - N <

A-B-C-CH< alebo A-B-C-C^, v ktorýchA-B-C-CH 2 or A-B-C-C 2 in which

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, raz hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupinou substituovanú cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou Ra-Nc, kdeA is optionally 1 to 4 alkyl groups, once hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, cyano-, aminocarbonyl-, carboxy-, alkoxycarbonyl- or phenylalkoxycarbonyl-substituted cycloalkyl of 5 to 7 carbon atoms, in which one unsubstituted methylene group is replaced R and -Nc, wherein

R& znamená atóm vodíka, alkylová skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (I^CH)-0-C0-skupinu, kdeR &lt; 6 & gt ; represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenylalkyl group, a total of 2 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group of 4 to 6 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl group of 6 to 8 carbon atoms or An -O- (1H) -O-CO-group wherein

R^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu aR ^ is C znamená-C alky alkyl, C až-C cyk cycloalkyl, phenylalkyl, C až-C alko alkoxy, C až-C cyk cycloalkoxy or phenyl; and

R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, a ďalej v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách jedna >CH-jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou a v takto vytvorených piperazinylových alebo homopiperazinylových kruhoch metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4 môže byť nahradená karbonylovou skupinou,R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl, and in the 6- or 7-membered azacycloalkyl groups so formed, one> CH-unit at the 4-position can be replaced by an atom nitrogen or in the 5- to 7-membered azacycloalkyl groups thus formed, one -CH2-CH <unit may be replaced by a -CH = C <unit and in the piperazinyl or homopiperazinyl rings thus formed the methylene group adjacent to the 4-nitrogen atom may be replaced by carbonyl group,

- 3 pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď- a pyridyl or quinuclidinyl group or also when

D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-S02-NR3-skupinou substituovanú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy s až 8 atómami uhlíka, kde ď až R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy každý atóm vodíka, alkylovú alebo • fenylalkylovú skupinu aD represents R 3 R 4 N-CO-NR 5 - or R 8 -SO 2 -NR 3 -substituted alkylene or alkenylene of up to 8 carbon atoms in each case wherein d 1 to R 6, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl group or a phenylalkyl group and

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu, aleboR 8 is C 1 -C 5 alkyl, phenylalkyl or phenyl; or

E predstavuje hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r3r4n-, r3o-co-, r6co-nr3-, r6o-co-nr3-, r6so2-nr3alebo R3R4N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy až s 5 atómami uhlíka, kde R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RNH-CH7- alebo R NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorej je pripojená cez dva susedné atómy uhlíka R&NH-skupinou . substituovaná n-alkylénová mostíková skupina s 3 alebo 4 atómami uhlíka, pričom Ra vždy má vyššie uvedený význam,E represents hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r 3 r 4 n-, r 3 o-co-, r 6 co-nr 3 -, r 6 o-co-nr 3 -, r 6 so 2 -nr 3 or R 3 R 4 N-CO-NR 8 -substituted by a straight or branched alkylene or alkenylene group of up to 5 carbon atoms each where R 3 to R 8 are as defined above, a phenyl group which is substituted in the 4-position by RNH-CH 7 - or R is NH-C (= NH) - or a phenyl group to which it is attached via two adjacent carbon atoms by the R & NH-group. a substituted n-alkylene bridging group having 3 or 4 carbon atoms, wherein R a is each as defined above,

B znamená väzbu, alkylénovú skupinu, -0CH2-, -CH20-, -SCH2~, -CH2S-, -CONR3-, -R3NCO-, -CH2NR3-, NR3CH2-, -SO2NR3- alebo -NR3SO2~skupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,B represents a bond, an alkylene group, -CH 2 -, -CH 2 O-, -SCH 2 -, -CH 2 S-, -CONR 3 -, -R 3 NCO-, -CH 2 NR 3 -, NR 3 CH A 2- , -SO 2 NR 3 - or -NR 3 SO 2 - group wherein R 3 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom of residue A or a five-membered heterocycle,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou, pričom substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá môže byť vždy substituovaná v uhlíkovom zvyšku atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou,C represents a phenyl group which may be mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, alkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, the substituents being the same or different, pyridinylene, pyrimidinylene or pyrazinylene a pyridazinylene group which may in each case be substituted in the carbon residue by a chlorine atom, an alkyl or alkoxy group,

1,4-cyklohexylén-, 1,3-piperidinylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež pokiaľ A nepredstavuje pyridylovú skupinu a súčasne B alkylén-, -CONH- alebo -CF^S- skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy predstavovať väzbu, ak je A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov X^ až X3 predstavuje skupinu vzorcov1,4-cyclohexylene-, 1,3-piperidinylene-, 1,4-piperidinylene- or 1,4-piperazinylene, or even if A is not a pyridyl group and at the same time B is an alkylene-, -CONH- or -CF2S- group , wherein at the same time B can only represent a bond when A is an amidinophenyl group, the other of the radicals X 1 to X 3 represents a group of formulas

Rb0 - CO - E - D - N <,R b 0 -CO-E-D-N <,

Rb0 - CO - E - D - CH < aleboR b 0 -CO-E-D-CH <or

Rb0 - CO - E - D - C s, kdeR b 0 - CO - E - D - C s where

D znamená -CO-NR^-, NR^-CO-, -SO2-NR3- alebo -NR3-SO2-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R3R4N-, R3O-CO-, R6CO-NR3-, R60-C0-NR3-, R6S02-NR3- aleboD is -CO-NR -, -NR -CO-, -SO 2 NR 3 or -NR 3 -SO 2 group, or hydroxy, alkoxy, alkylsulfenyl-, R3R4N-, R3 O-CO-, R 6 CO-NR 3 -, R 6 O-CO-NR 3 -, R 6 SO 2 -NR 3 - or

R3R4N-C0-NR^-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej vždy môže alkylénová časť obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 8 atómov uhlíka a R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylénovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- alebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén-, pyridazinylénalebo triazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované atómom chlóru, alkylovou alebo alko- 5 xyskupinou, pričom navyše jedna alebo dve -CH=N- skupiny môžu byť nahradené -CO-NRj-skupinou, kde R 3 má vyššie definovaný význam a jeden z atómov dusíka namiesto na zvyšok R^ môže byť naviazaný aj na zvyšok E, pokiaľ tento neznamená väzbu a nie je pripojený cez atóm kyslíka alebo atóm síry na zvyšok D alebo môže byť pripojený ku kruhovému atómu ktoréhokoľvek zo zvyškov až , prípadne alkylovou, fenylakylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorej jedna >CH-jednotka môže byť nahradená atómom dusíka a ďalej metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou, prípadne alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 6 alebo 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené atómom dusíka, pričom navyše vždy jedna alebo dve metylénové skupiny, susediace s atómom dusíka, môžu byť nahradené karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka spojenú cez zvyšok V-£ s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov až X^, kde V-^ predstavuje NR^-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam, pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného kruhu,R 3 R 4 N-CO-NR 4 -substituted straight or branched alkylene or alkenylene in which the alkylene moiety can each contain 1 to 8 carbon atoms and the alkenylene moiety has 2 to 8 carbon atoms and R 3 to R 8 are as defined above, phenylene a group which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- or alkylsulfonyl group, pyridinylene-, pyrimidinylene-, pyrazinylene-, pyridazinylene or triazinylene group in each of the carbon radicals, they may be substituted by a chlorine atom, an alkyl or an alkoxy group, in addition one or two -CH = N- groups may be replaced by a -CO-NR3-group, wherein R3 is as defined above and one of the nitrogen atoms it can also be bonded to the radical E instead of the radical R1, provided that it does not represent a bond and is not attached via an oxygen atom; or the sulfur atom to the radical D or may be attached to the ring atom of any one of the radicals to an optionally alkyl, phenylalkyl or phenyl substituted cycloalkylene group having 4 to 5 carbon atoms in which one> CH-unit may be replaced by a nitrogen atom and a methylene group , adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group, optionally an alkyl, phenylalkyl or phenyl substituted cycloalkylene group having 6 or 7 carbon atoms, in which one or two> CH-units may be replaced by a nitrogen atom, in addition one or two methylene in each case groups adjacent to a nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a C 1 -C 5 alkylene group linked via the radical V V £ to a ring atom of any one of the radicals to X,, where V- ^ is NR -, where R ^ ^ is is as defined above, wherein the oxygen or sulfur atom the residue cannot be directly attached to the nitrogen atom of the five-membered ring,

E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R^R^N-, R^O-CO-, RgCO-NR^-, R6SO2-NR3- alebo RjR^N-CO-NR^-skupinou substituovaná priama alebo rozvetvená alkylénová alebo alkenylénová skupina, v ktorej vždy alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R 3 až Rg majú vyššie uvedený význam aleboE represents a bond, and at the same time does not represent a C bond and A represents a 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl group or, optionally, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R RR N-N-, R ^O-CO-, RgCO -NR 1 -, R 6 SO 2 -NR 3 - or R 1 R 1, N-CO-NR 3 - substituted or unsubstituted alkylene or alkenylene, in which the alkylene moiety may each contain 1 to 5 carbon atoms and the alkenylene moiety 2 to 5 carbon atoms; R 3 to R 8 are as defined above, or

- 6 cez zvyšok so zvyškom D spojenú alkylénovú skupinu, v ktorej znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, NR3-, -(R6CO)M-, -(R6SO2)N-, -CONR3- alebo -NR3COskupinu, kde R3 a Rg majú vyššie definovaný význam a.kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V2 nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a- 6 through a radical linked to the group D alkylene group, wherein represents O, S, sulfinyl, sulfonyl, NR 3 -, - (R 6 CO) m - (R 6 SO 2) N, -CONR 3- or -NR 3 CO, wherein R 3 and R 8 are as defined above, and when the oxygen or sulfur atom of the radical V 2 is not directly attached to the nitrogen atom of the radical D and

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo skupinu R^-CO-O-(R2CH) - , v ktorej Ry a R2 majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X y až X$ predstavuje atóm síry, HN<, RgN<, RyCs alebo (Ry)2C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkyl-, fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, R3R^N-, R3OCO- alebo RjR^N-CO-skupinu, kde R3 a R4 majú už definovaný význam, štvrtý zo zvyškov X y až X$ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC;£ skupinu, kde Ry má už definovaný význam alebo tiež karbonylová skupinu, pokiaľ táto nie je medzi dvoma atómami dusíka, piaty zvyšok zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)2C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov Xy až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie uvedené alkylové, alkylénové a alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka.R ^ represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having from 3 to 5 carbon atoms, a phenylalkyl group having from 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, a cycloalkyl or cycloalkylalkyl group having from 5 to 7 carbon atoms each or a group R 1 -CO-O- (R 2 CH) - in which R y and R 2 are as previously defined, wherein the distance between the furthest nitrogen atom of the group A and the COOR 4 group is at least 11 bonds, the third of residues X y to X 8 represents a sulfur atom, HN,, R gN,, RyC 5 or a (Ry) 2 C skupinu group or an N-atom, where R g is as previously defined and Ry represents a hydrogen atom, alkyl-, phenylalkyl-, phenyl-, alkoxy-, R 3 R 4 N-, R 3 OCO- or R 3 R 4 N-CO-, wherein R 3 and R 4 are as previously defined, the fourth of X y to X 8 is oxygen, sulfur or nitrogen or RyC; wherein Ry is as previously defined or also a carbonyl group, unless it is between two and a Toma nitrogen, the fifth residue of the radicals X? and X $ is N, spade ^ or (R y) 2 C <group, wherein R y is as defined above, or else two adjacent radicals of the radicals X? and X g together are an o-phenylene group, wherein, unless otherwise specified, the above alkyl, alkylene and alkoxy moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms.

Do vyššie uvedeného všeobecného vzorca I tak napríklad patria zodpovedajúcim spôsobom furán-, tetrahydrofurán-,Thus, for example, furan-, tetrahydrofuran-,

2,3-dihydrofurán-, 2,5-dihydrofurán-, tiofén-, 2,3-dihydro- tiofén-, 2,5-dihydrotiofén-, tetrahydrotiofén-, 1,2-ditiolan-, 1,3-ditiolan-, pyrol-, indol-, izoindol-, 2,3-dihydroindol-, 2,3-dihydroizoindol-, 2-indolón-, imidazol-, 4,5-dihydroimidazol-, tetrahydroimidazol-, benzimidazolin-, pyrazol-, 2H-pyrazol-5-on-, 4,5-dihydropyrazol-, 2,3-dihydropyrazol-, indazol-, 2,3-dihydroindazol-, oxazol-, izoxazol-, oxazolin- , oxazolidín- , tiazol- , izotiazo.1- , tiazolin- , tiazolidin-, 1,3,4-oxadiazol-, 1,3,4-t.iadiazol-, 1,2,3-triazol-,2,3-dihydrofuran-, 2,5-dihydrofuran-, thiophene-, 2,3-dihydro-thiophene-, 2,5-dihydrothiophene-, tetrahydrothiophene-, 1,2-dithiolane-, 1,3-dithiolane-, pyrrole-, indole-, isoindole-, 2,3-dihydroindole-, 2,3-dihydroisoindole-, 2-indolone-, imidazole-, 4,5-dihydroimidazole-, tetrahydroimidazole-, benzimidazoline-, pyrazole-, 2H-pyrazole -5-one-, 4,5-dihydropyrazole-, 2,3-dihydropyrazole-, indazole-, 2,3-dihydroindazole-, oxazole-, isoxazole-, oxazoline-, oxazolidine-, thiazole-, isothiazole-, thiazoline, thiazolidine, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole,

1,2,4-triazol- a tetrazolderiváty.1,2,4-triazole and tetrazole derivatives.

Výhodné sú tie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov X^ až X$ znamená skupinu vzorcovPreferred are those compounds of formula (I) above wherein one of X 1 to X 8 is a group of formulas

A-B-C-N<A-B-C-N <

A - B - C - ’CH < alebo A-B-C-C<, kdeA - B - C - 'CH <or A-B-C-C <where

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy- alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou Ra~N<, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenyla'lkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (R2CH)-0-C0-skupinu, kdeA is optionally 1 to 4 alkyl groups, hydroxy, alkoxy, cyano, aminocarbonyl, carboxy or alkoxycarbonyl substituted of 5 to 7 carbon atoms in which one unsubstituted methylene group is replaced by R and -N < wherein hydrogen is alkyl, phenylalkyl, C 2 -C 6 alkoxy, C 6 -C 8 phenylalkoxycarbonyl, or R 1 -CO-O- (R 2 CH) -O- -CO-group wherein

R-£ znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo .fenylovú skupinu aR 6 represents an alkyl group, a C 5 -C 7 cycloalkyl group, a C 1 -C 5 alkoxy group, a C 5 -C 7 cycloalkoxy group or a phenyl group; and

R2 znamená atóm vodíka, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a navyše v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách môže byť nahradená jedna >CH-jednotka v polohe 4 atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keďR2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and in addition, in the 6- or 7-membered azacycloalkyl groups thus formed, one> CH-unit at the 4-position can be replaced by a nitrogen atom or 5-7-membered azacycloalkyl groups thus formed. one -CH2-CH <unit may be replaced by a -CH = C <unit, a pyridyl or quinuclidinyl group or also when

D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kdeD is R 3 R 4 N-CO-NR 5 - or R 8 -SCN-NR 4 -substituted alkylene of 1 to 5 carbon atoms, wherein:

Rj až Rg , ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu aR 1 to R 8, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group, and

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu, aleboR 8 is C 1 -C 5 alkyl, phenylalkyl or phenyl; or

E predstavuje R3R4N-, RgCO-NR^-, RgSC^-NRj-,E is R3R4N-, R8CO-NR4-, R8SC4NR1-,

R3R4N-CO-NR5-, hydroxy alebo alkoxyskupinou substituovanú alkylénovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R NH-CHO- alebo R„NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorú je medzi polohami 3 a 4 zavedený n-propylénový a n-butylénový mostík, pričom n-propylénový a n-butylénový mostík je substituovaný RaNH-skupinou a Ra má vždy vyššie uvedený význam ,R3R4N-CO-NR 5, hydroxy or alkoxy substituted alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, wherein R 3 and R are as defined above, phenyl which is substituted in the 4-position R-NH CH O -, or R "NH -C (= NH) - or a phenyl radical, which is between positions 3 and 4 in place of n-propylene and n-butylene bridge, n-propylene and n-butylene bridge is substituted by R a NH group and R is each and the above meaning,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONR^- alebo R^NCO-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného hetero.cyklu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 -, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONR 4 - or R 4 NCO-, wherein R 4 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom residue A or a five-membered hetero-ring,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou alebo alkoxyskupinami, kde * substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, 9 pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridaziny- lénovú skupinu, kde uhlíkový zvyšok môže byť vždy substituovaný alkylovou alebo alkoxyskupinou,C represents a phenyl group which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by an alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl or alkoxy group, wherein the substituents may be equal or different, 9 pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene, wherein the carbon moiety may in each case be substituted by an alkyl or alkoxy group,

1,4-cyklohexylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy znamenať väzbu, ak j e A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov až znamená skupinu vzorcov1,4-cyclohexylene-, 1,4-piperidinylene- or 1,4-piperazinylene or, if A is not a pyridyl group and B is not an ethylene- or -CONH- group, at the same time B can only be a bond when A is an amidinophenyl group, the other of the radicals to represents a group of formulas

4 4 Rb0R b 0 - CO - - WHAT - E - E - D - D - N <, N <, Rb0R b 0 - CO - - WHAT - E - E - D - D - CH < CH < alebo or Rb0R b 0 - CO - - WHAT - E - E - D - D - C ž, C ž, kde where

D znamená -CO-NR3- alebo NR^-CO-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, R3R4N-, R3O-CO-, RgCO-NR^-, RgO-CO-NRj-, R6SO2-NR3- alebo R3R4N-CO-NR5-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkeny'lénovú skupinu, kde každá alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R 3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo alkoxyskupinami,D is -CO-NR3- or NR4 -CO-, optionally hydroxy-, alkoxy-, R3R4N-, R3O-CO-, R8CO-NR4-, R6O-CO-NR1-, R6SO2-NR3- or R3R4N- A CO-NR 5 -substituted straight or branched alkylene or alkenylene group, wherein each alkylene moiety may contain 1 to 5 carbon atoms and the alkenylene moiety 2 to 5 carbon atoms and R 3 to R 8 are as defined above, a phenyl group which may be mono or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine, alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy- or alkoxy groups,

- ίο pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituovaná vždy alkylovou alebo alkoxylovou skupinou, cyklohexylovú skupinu, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené vždy atómom dusíka, pričom metylénová skupina, susediaca s karbonylovou skupinou môže byť nahradená karbonylovou skupinou alebo cez zvyšok s atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až nachádzajúcim sa v kruhu, spojenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorej V1 predstavuje NR^-skupinu, kde Rj má vyššie definovaný význam, atóm kyslíka alebo atóm síry, kde atóm kyslíka alebo atóm síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného heterocyklu,- a pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group which in each case may be substituted in the carbon residue by an alkyl or alkoxy group, a cyclohexyl group in which one or two> CH-units may each be replaced by a nitrogen atom, the methylene group adjacent to the carbonyl group can be replaced by a carbonyl group or through a group containing any atom of the residues X ^ and contained in a circle, linked alkylene having 1 to 4 carbon atoms, wherein W represents NR 1 -group, wherein R is as defined above, a hydrogen an oxygen or sulfur atom, wherein the oxygen or sulfur atom of the residue cannot be directly attached to the nitrogen atom of a five-membered heterocycle,

E znamená väzbu, pričom súčasne C nemôže znamenať väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, R3R4N- , RgCO-NR^-, R6SO2-NR3“ alebo R^R^N-CO-NR^-skupínou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R^ až Rg majú už definovaný význam alebo alkylénovú skupinu spojenú cez zvyšok V2 V2 predstavuje atóm kyslíka alebo síry, - (RgSC^N-skupinu, kde R3 a Rg majú už so zvyškom D, kde NR3-, -(R6CO)N-, definovaný význam a kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V2 nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D aE represents a bond, at the same time C cannot be a bond and A 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl or optionally hydroxy-, alkoxy-, R 3 R 4 N-, R 8 CO-NR 4 -, R 6 SO 2 -NR 3 ' or R ^R ^ NN-CO-NR ^-substituted or straight-chained or branched alkylene of 1 to 5 carbon atoms, where R až-Rg are as defined above or the alkylene group linked via the radical V V V V represents an oxygen or sulfur atom, (RGSC ^ N group wherein R 3 and R are as to the group D, wherein NR 3 -, - (R 6 CO) n, as defined above and wherein the oxygen or sulfur atom V 2 moiety is directly attached to the nitrogen atom of the residue D and

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v a'lkylovej časti , cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R^-CO-O- (R2CH) -skupinu, v ktorej R^ a R2 majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X y až X$ predstavuje HN<, RgN<, RyC^ alebo (R7)2C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkylová alebo fenylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až X^ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X-^ až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)2C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X^ až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, najmä tie zlúčeniny, kde jeden zo zvyškov Xy až Xg znamená skupinu vzorcaR is H, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the a'lkylovej parts, cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, or R-CO-O- (CH 2 R) - a group in which R 1 and R 2 are as previously defined, wherein the distance between the furthest nitrogen atom of the A group and the COOR 4 group is at least 11 bonds, the third of X y to X 8 being HN <, RgN <, RyC ^ or R 7 ) is a C 2 group or an N-atom where R 8 is as defined above and Ry is a hydrogen atom, an alkyl or phenyl group, the fourth of Xy to X 4 is an oxygen, sulfur or nitrogen atom, or a RyC 6 group where Ry is as defined above, the fifth of the radicals X g and X? = N, spade ^ or (R y) 2 C <group, wherein R y is as defined above, or else two adjacent radicals of the radicals X g and X ^ together are O- a phenylene group, especially those compounds wherein one of the residues Xy to Xg is s formula

A-B-C-N< aleboA-B-C-N <or

A-B-C-C=£, kdeA-B-C-C =? Where

A znamená prípadne v uhlíkovom zvyšku 1 až 4 metylovými skupinami, hydroxy-, metoxy-, kyano- alebo aminokarbonylovou skupinou substituovanú 1,3-pyrolidinyl-, 1,3-piperidylalebo 1,4-piperidyl skupinu, kde uvedené pyrolidinyla piperidinylskupiny sú v polohe 1 substituované zvyškom R& aA is optionally substituted by 1 to 4 methyl, hydroxy, methoxy, cyano or aminocarbonyl substituted 1,3-pyrrolidinyl, 1,3-piperidinyl or 1,4-piperidyl groups, wherein said pyrrolidinyl and piperidinyl groups are in the position 1 substituted with R &lt; a &gt;

Ra znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,R a represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or an alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 6 carbon atoms,

1,4-piperazinyl- alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidylskupinu, ktoré sú každá v polohe 1 substituované zvyškom R& a Ra má skôr uvedený význam, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď1,4-piperazinyl- or 3,4-dehydro-1,4-piperidyl, each of which is substituted in the 1-position by R &lt; a & gt ; and R & lt ; 2 & gt ; , a pyridyl or quinuclidinyl group, or else when

- 12 D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde- 12 D represents an R 8 -SC 1 -NR 4 -substituted ethylene group wherein

R3 znamená atóm vodíka, metyl- alebo etylskupinu aR 3 is H, methyl or ethyl and

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka e alebo fenylskupinu alebo » E predstavuje amino-, RgCO-NR^-, RgSC^-NR^- alebo hydroxyskupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RaNH-C(=NH)-,R 8 is C 1 -C 5 alkyl or phenyl or E is amino, R 8 CO-NR 6 -, R 8 S 5 -NR 6 - or hydroxy substituted ethylene, where R 3 to R 8 are as defined above, phenyl which is substituted in the 4-position by R and NH-C (= NH) -,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONRg- alebo R^NCO-skupinu, kde Rg má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 -, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONR 8 - or R 4 NCO-, wherein R 8 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom of residue A or a 5-membered heterocycle,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyridazinylénovú skupinu alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, kde súčasne B len vtedy môže znamenať väzbu, ak A predstavuje amidinofenylovú skupinu, druhý zo zvyškov X^ až Xg znamená skupinu vzorcovC represents a phenyl group which may be substituted by a chlorine atom or a methyl group, a pyridinylene, a pyrimidinylene, a pyridazinylene or a 1,4-piperidinylene group, or else, if A is not a pyridyl group and B is not an ethylene or -CONH group, a bond, where at the same time B can only represent a bond when A represents an amidinophenyl group, the other of the radicals X 1 to X 8 represents a group of formulas

Rfe0 - CO - E - D - N <, aleboR fe 0 - CO - E - D - N <, or

Rb0 -CO-E-D-C<, kdeR b 0 -CO-EDC <, where

D znamená -CO-NR^- alebo NRg-CO-skupinu, kde Rg má vyššieD represents a -CO-NR6- or NR8-CO- group wherein R8 has the above

- 13 definovaný význam alebo prianiu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinou RgSC^-NR^ - substituovanú etylénovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou,- a defined meaning or desire or a branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, a RgSC 1 -NR 3 - substituted ethylene group, a phenyl group which may be substituted by a chlorine atom or a methyl group,

1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo cez -NR^-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam, s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až X$ spojenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,A 1,4-cyclohexylene group or via an -NR 4 -group, where R 4 is as defined above, a C 1 -C 4 alkylene group attached to the ring atom of any of the radicals X 1 to X 1,

E znamená väzbu, pričom súčasne C neznamená väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne RgCO-NR^- alebo RgSC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R^ až Rg majú už definovaný význam aleboE represents a bond, wherein at the same time C is not a bond and A is a 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl group or an optionally R8CO-NR4- or R8SC4NR6-substituted ethylene group, where R8 to R8 have already defined meaning, or

-O-CH2- alebo -NR^-Cť^-skupinu, kde R^ majú vyššie definovaný význam a-O-CH 2 - or -NR 1 -C 1 - wherein R 1 is as defined above and

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylová s 5 až 6 atómami uhlíka, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X^ až Xg znamená HN<, RgN< alebo RyCs skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až Xg predstavuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X y až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ skupinu, kde R-y má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov až Xg spoločne znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.R ^ is hydrogen, C až-C až alkyl or C až-C cyk cycloalkyl, wherein the distance between the furthest nitrogen of the A group and the COOR skupinou group is at least 11 bonds, the third of X ^ to Xg being HN < , RgN <or RyCs group or N-atom, where Rg is as defined above and Ry is hydrogen, methyl or ethyl, the fourth of Xy to Xg is nitrogen, sulfur or oxygen, or RyC6, where Ry has already as defined above, the fifth of the radicals Xy to Xg represents a nitrogen atom, a RyC3 group wherein Ry is as defined above, or also two adjacent radicals of radicals to Xg together represent an o-phenylene group, their tautomers, their stereoisomers including mixtures thereof and salts thereof, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného vyššie sú tie, kde prvý zo zvyškov X-^ až Xg znamená skupinu vzorcaParticularly preferred compounds of the formula above are those wherein the first of the radicals X 1 to X 8 is a group of the formula

A-B-C-N< aleboA-B-C-N <or

A-B-C-C^, kdeA-B-C-C 1, wherein

A znamená v polohe 1 zvyškom Ra substituovanú 4-piperidylovú skupinu, kdeA is in the 1-position by R and a substituted 4-piperidyl group wherein

R& znamená atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,R represents hydrogen, benzyl or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 6 carbon atoms,

1,4-piperazinylovú skupinu, ktorá v polohe 1 je substituovaná zvyškom Ra, kde Ra má skôr uvedený význam, alebo tiež, keďA 1,4-piperazinyl group which at the 1-position is substituted with the radical R a , where R a is as defined above, or also when

D znamená Rg-S02-NRg-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kdeD is R-S0 2 -NR-substituted ethylene group, wherein

Rg znamená atóm vodíka aR 8 represents a hydrogen atom and

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinouR 8 represents a C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl group which is substituted in the 4-position by a group

NH2-C(=NH)-,NH 2 -C (= NH) -,

B znamená väzbu, -CH2-CH2~ alebo -CH2O-skupinu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 O-group,

C znamená fenylénovú alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo ak B súčasne neznamená väzbu, tiež väzbu, druhý zo zvyškov Xy až X^ znamená skupinu vzorcovC represents a phenylene or 1,4-piperidinylene group or, if B does not simultaneously represent a bond, also a bond, the other of the residues Xy to X ^ represents a group of formulas

Rb0 - CO - E - D - Cá, kdeR b 0 - CO - E - D - Ca where

D znamená -CO-NH-skupinu, alkylénová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, 1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu,D is -CO-NH-, alkylene of 1 to 5 carbon atoms, phenylene, 1,4-cyclohexylene or R8-SO2 -NR6-substituted ethylene,

E znamená väzbu, kedy súčasne C nemôže znamenať väzbu a A l-benzyl-4-piperazinylovú alebo etylénovú skupinu aleboE represents a bond wherein simultaneously C cannot be a bond and A is a 1-benzyl-4-piperazinyl or ethylene group; or

Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COORb je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X^ až X$ znamená fenyl-N< alebo RyC^ skupinu alebo N-atóm, kde Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyCs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, ich tautoméry, ich stéreoizoméry včítane ich zmesí a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.R b represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group wherein the distance between the furthest nitrogen atom of the group A and the COOR b group is at least 11 bonds, the third of the radicals X ^-X $ represents a phenyl-N <or RyC ^ group; N-atom where Ry is hydrogen, methyl or ethyl, the fourth of Xy to X $ is nitrogen, sulfur or oxygen, or the RyCs group where Ry is as previously defined, the fifth of Xy to X $ is nitrogen , their tautomers, their stereoisomers, including mixtures thereof, and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases.

Ďalej sú uvedené zvlášť výhodné zlúčeniny:The following are particularly preferred compounds:

i) 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, ii) 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl) .fenyl] -1,3,4-tiadiazol, iii) l-[6-(4-amidinofenyl)- 3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]imidazol, iv) 1-[6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl-etyl]imidazol,(i) 2- (trans-4-carboxy-cyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole; (ii) 2- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] - 5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole, iii) 1- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazinyl] -4- [2- (n-butanesulfonylamino)] Iv) 1- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazinyl] -4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2- (methoxycarbonyl-ethyl) imidazole,

v) 2-[trans-4-(izobutylkarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidinyl) fenyl ] -1,3,4-tiad.iazol a vi) 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, a ich soli.v) 2- [trans -4- (isobutylcarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole; and vi) 2- [trans -4- (ethoxycarbonyl)] cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole, and salts thereof.

Podľa vynálezu sa získajú zlúčeniny napríklad nasledujúcimi spôsobmi:According to the invention, the compounds are obtained, for example, by the following methods:

a) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde druhý zo zvyškov až Xg predstavuje RbO-CO-E-D-CH< alebo(a) for the preparation of a compound of formula (I), wherein the second of the radicals to Xg is R b O-CO-ED-CH? or

R^O-CO-E-D-C^ skupinu:R ^ O-CO-E-D-C ^ group:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IIReaction of a compound of formula II

Χχ /\Χ χ / \

X2 Xg(II) \/ x3- x4 kdeX 2 Xg (II) \ / x 3 - x 4 where

X-£ až Xg majú vyššie definovaný význam s tým obmedzením, že druhý zvyšok zo zvyškov X-£ až Xg znamená HO-CO-CH< alebo HO-CO-Os skupinu alebo jej reakcie schopného derivátu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIX-E to Xg are as defined above, with the restriction that the second residue of X-E to Xg is a HO-CO-CH <or HO-CO-Os group or a reaction-capable derivative thereof, with a compound of formula III

Rb0 - CO - E - HNRg (Hl) kdeR b 0 -CO-E-HNR 8 (H 1) where

Rg, Rb a E majú vyššie definovaný význam.R g, R b and E are as defined above.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prítomnosti činidiel odoberajúcich vodu, nap. za prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej , chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbo* diimidu/N-hydroxy-sukcínimidu, 2-[(1H)-benzotriazolyl]-1,1,The reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of water-withdrawing agents, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / [(1 H) benzotriazol] -1,1,

3,3-tetrametyluróniových solí, N,N’-1ionyldiimidazolu, N,N’karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/chloridu uhličitého, prípadne za prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo3,3-tetramethyluronium salts of N, N'-1ionyldiimidazole, N, N'carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, optionally in the presence of dimethylaminopyridine; or

1-hydroxy-benzotriazolu a/alebo bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, výhodne pri teplotách medzi -10 až 150 °C, najmä pri teplotách medzi 0 až 50 °C.1-hydroxy-benzotriazole and / or bases such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, preferably at temperatures between -10 to 150 ° C, in particular at temperatures between 0 to 50 ° C.

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ra predstavuje atóm vodíka:(b) For the preparation of compounds of the formula I in which R a represents a hydrogen atom:

Odštiepi sa chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV X1 /\ x2 x5(IV) \/ x3- x4 kdeThe protective residue from the compound of formula IV is cleaved X 1 / x 2 x 5 (IV) 1 / x 3 - x 4 where

Xy až X^ majú vyššie definovaný význam s tou výnimkou, že Ra znamená alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo odštiepiteľnú skupinu, chrániacu iminoskupinu ako je acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina, pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy.Xy to X ^ are as defined above except that R a is C 2 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 phenylalkoxycarbonyl, C 4 -C 6 alkenyloxycarbonyl, C 6 -C 8 cycloalkoxycarbonyl, or cleavable. an imino protecting group such as acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl by hydrolysis, hydrogenolysis or thermolysis.

Hydrolýza sa výhodne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová alebo za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo .· vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/tetrahydrofurán, i éter/dioxán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.The hydrolysis is preferably carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, acetic acid / hydrochloric acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide. in a suitable solvent such as water, methanol, water / methanol, ethanol, water / ethanol, water / isopropanol, water / tetrahydrofuran, ether / dioxane or water / dioxane at temperatures between -10 ° C and 120 ° C, e.g. . at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Pri kyslej hydrolýze môžu byť súčasne podľa použitých podmienok tiež hydrolyticky odštiepené iné hydrolyticky odštiepíteľné skupiny prítomné v zlúčenine vzorca IV ako je alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupina.In acid hydrolysis, other hydrolytically cleavable groups present in the compound of formula IV, such as alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl, can also be hydrolytically cleaved at the same time according to the conditions used.

Ak napríklad Ra znamená terc.butyloxykarbonylskupinu, môže byť táto terc.butylskupina tiež odštiepená kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, v inertnom rozpúšťadle ako je metanol, metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán, dioxán, éter/dioxán alebo éter/dioxán/metanol, výhodne pri teplotách medzi -10 ‘C až 120 °C, napr. pri teplotách medzi 0 až 60 °C alebo tiež tepelne napríklad v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 °C až 100 °C.For example, when R a is tert-butyloxycarbonyl, the tert-butyl may also be cleaved by an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, in an inert solvent such as methanol, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ether / dioxane or ether / dioxane / methanol, preferably at temperatures between -10 ° C to 120 ° C, e.g. at temperatures between 0 and 60 ° C or else thermally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and optionally in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid preferably at the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 40 ° C and 100 ° C.

Ak napríklad Ra znamená benzyloxykarbonylskupinu, môže sa benzylová skupina tiež odštiepiť hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol,etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 až 50 °C, napr. pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu súčasne byť redukované iné zvyšky, napr. nistroskupina na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylaminoskupina na aminoskupinu. Okrem toho môžu súčasne byť hydrogenované prítomné C=C dvoj ité väzby.For example, when R a is benzyloxycarbonyl, the benzyl group can also be cleaved hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 10 bar. In hydrogenolysis, other residues, e.g. an amino group or a benzyloxy group for a hydroxy group and a benzylamino group for an amino group. In addition, C = C double bonds may be hydrogenated simultaneously.

c) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rg predstavuje atóm vodíka:(c) For the preparation of compounds of the formula I in which Rg represents a hydrogen atom:

Odštiepi sa chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecnéhoThe protective residue from the general compound is cleaved off

vzorca V of formula V (V) (IN) X1 X 1 7 X2 \ X3-7 X 2 \ X 3 \ \ / X4/ X 4 X5 X 5 kde where X-£ až X- £ to Xg majú vyššie Xg have higher uvedený význam a tým this meaning and thus už vyššie above uvedeným said opatrením, measure že that R^ znamená alkylovú R 6 is alkyl skupinu s group with 1 až 5 1 to 5 atómami uhl carbon atoms íka, Ika, alkenylovú skupinu alkenyl s 3 až 5 with 3 to 5 atómami carbon

uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo odštiepiteľný chrániaci zvyšok karboxyskupiny ako je trimetylsilyl-, metoxybenzyl-, 2,4dimetoxybenzyl- alebo tetrahydropyranylskupina, pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy.C 1 -C 3 -phenylalkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl or cycloalkylalkyl or a leaving group of a carboxy group such as trimethylsilyl-, methoxybenzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl or hydrolysis, hydrogenolysis or thermolysis.

Hydrolýza sa účelne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová alebo za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hyd.roxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/tetrahydrofurán, voda/dioxán alebo pri teplotách medzi -10 °C a 120 C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.The hydrolysis is conveniently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, acetic acid / hydrochloric acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, methanol, water / methanol, ethanol, water / ethanol, water / isopropanol, water / tetrahydrofuran, water / dioxane or at temperatures between -10 ° C and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Pri kyslej hydrolýze môžu byť súčasne podľa použitých podmienok odštiepené tiež iné v zlúčenine vzorca V prípadne prítomné hydrolyticky odštiepiteľné skupiny ako je acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl, terc.butyloxykarbonyl- alebo benzyloxykarbonylskupina.In acid hydrolysis, other hydrolytically cleavable groups such as acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl groups may also be cleaved at the same time according to the conditions used.

Ak napríklad Ra znamená terc.butylskupinu, môže byť táto terc.butylskupina odštiepená tiež spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 °C až 120 °C, napr. pri teplotách medzi 0 až 60 °C alebo tiež termicky napríklad v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 °C až 100 C.For example, when R a is tert-butyl, the tert-butyl may also be cleaved by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane, preferably at temperatures between -10 ° C to 120 ° C, e.g. at temperatures between 0 and 60 ° C or also thermally, for example in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and optionally in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid preferably at the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 40 ° C and 100 ° C.

Ak napríklad R& znamená benzylskupinu, môže byť benzylová skupina odštiepená aj hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/vodá, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 až 50 °C, napr. pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu súčasne byť redukované iné zvyšky, napr. nistroskupina na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylamino- alebo benzyloxykarbonylaminoskupina na aminoskupinu. Okrem toho môže byť súčasne hydrogenovaná C=C dvojitá väzba na jednoduchú väzbu.For example, when R &lt; 8 & gt ; is benzyl, the benzyl group may also be hydrogenolytically cleaved in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide. temperatures between 0 and 50 ° C, e.g. at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 10 bar. In hydrogenolysis, other residues, e.g. an amino group or a benzyloxy group for a hydroxy group and a benzylamino or benzyloxycarbonylamino group for an amino group. In addition, a C = C double bond to a single bond can be hydrogenated simultaneously.

d) Na výrobu 1,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1,3,4- tiazolderivátov všeobecného vzorca I:(d) For the preparation of 1,3,4-oxadiazole-, 1,2,4-triazole- and 1,3,4-thiazole derivatives of formula I:

Cyklizuje sa prípadne v reakčnej zmesi pripravená zlúčenina všeobecného vzorca VIThe compound of formula (VI), optionally prepared in the reaction mixture, is cyclized

* * N - N R N - N R (VI) (VI) R’ R ' // w / - c c 1 1 // w / - c c 1 1 1 1 Z1 Z21 1 Z 1 Z 2 kde where Z-£ a Z2, Z- £ and Z2, ktoré môžu súčasne byť which can be simultaneously rovnaké alebo rozdielne, same or different,

predstavujú atóm halogénu, prípadne Rg substituované aminoskupiny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- alebo alkylmerkaptoskupiny, jeden zo zvyškovhalogen, optionally R8 substituted amino, hydroxy, alkoxy, mercapto or alkyl mercapto, one of the radicals

R’ alebo R znamená A-B-C-skupinu a druhý zvyšok R’ alebo R R^O-CO-E-D-skupinu a v prípade potreby sa potom vykoná alkylácia.R alebo or R is an A-B-C-group and the other R alebo or R ^ R O O-CO-E-D-group and, if desired, alkylation is then performed.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dichlórbenzén alebo pyridín pri teplotách až do teploty varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 20 až 180 °C.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dichlorobenzene or pyridine at temperatures up to the boiling point of the solvent used, e.g. at temperatures between 20 and 180 ° C.

Ak v zlúčenine všeobecného vzorca VI znamená a Z2 vždy hydroxyskupinu, vykonáva sa reakcia výhodne za pritomnosti činidla, odoberejuceho vodu ako je tionylchlorid, na výrobu 1,3,4-tiadiazolderivátu sa reakcia vykonáva výhodne za prítomnosti reagencie zavádzajúcej síru, ako je 2,4bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfoetán-2,4-disulfid a na výrobu 1,3,4-triazolderivátu sa reakcia výhodne vykonáva za prítomnosti činidla, zavádzajúceho halogén ako je chlorid fosforitý a za prítomnosti anilínu.When in the compound of formula (VI) and Z2 is always a hydroxy group, the reaction is preferably carried out in the presence of a water-withdrawing agent such as thionyl chloride, to produce the 1,3,4-thiadiazole derivative preferably in the presence of a sulfur introducing reagent such as 2,4bis - (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphoethane-2,4-disulfide and for the preparation of the 1,3,4-triazole derivative, the reaction is preferably carried out in the presence of a halogen introducing agent such as phosphorus trichloride and presence of aniline.

Na výrobu ostatných 1,2,4-triazolderivátov sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde jeden zo zvyškov Z-^ alebo Z2 znamená hydroxyskupinu a druhý zo zvyškov Z^ alebo Z2 aminoskupinu, cyklizuje a prípadne potom ak je to žiaduce alkyluje.For the preparation of the other 1,2,4-triazole derivatives, a compound of formula VI wherein one of Z 2 or Z 2 is hydroxy and the other of Z 2 or Z 2 is amino is cyclized and optionally then alkylated if desired.

Následná alkylácia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, prípadne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy, ako je N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi -30 až 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi -10 až 80 °C.The subsequent alkylation is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N- methyl morpholine, which can simultaneously serve as a solvent, at temperatures between -30 to 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 to 80 ° C.

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná RaHN-C(=NH)-skupinou.e) For the preparation of compounds of formula I, wherein A represents a phenyl group which is substituted at the 4-position with an R and HN-C (= NH) -group.

Reakciou prípadne v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny všeobecného vzorca VII X1 /\ x2 x5(VII) \/Or by treatment of the reaction mixture formed a compound of formula VII, X 1 / \ x 5 x 2 (VII) \ /

X3- X4 kdeX 3 - X 4 where

X^ až Xg majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná Zg-C(=NH)-skupinou, kde Zg predstavuje alkoxy-, aralkoxyskupinu ako je metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, izopropoxy- alebo benzyloxyskupina alebo alkyltioskupinu alebo aralkyltioskupinu ako je metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo benzyltioskupina alebo aminoskupinu, s amínom všeobecného vzorca VIIIX 1 to X 6 are as defined above, with the proviso that A is a phenyl group which is substituted at the 4-position with Zg-C (= NH) -group, wherein Zg is alkoxy, aralkoxy such as methoxy, ethoxy, -propoxy-, isopropoxy- or benzyloxy or alkylthio or aralkylthio such as methylthio, ethylthio, n-propylthio- or benzylthio or amino, with an amine of formula VIII

Ra’ - NH2 (VIII) kdeR a '- NH 2 (VIII) wherein

R ’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.R 'represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 až 150, výhodne pri teplotách medzi 20 až 120 °C, so zodpovedajúcim voľným amínom alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou kyseliny ako je napríklad uhličitan amónny alebo octan amónny.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 to 150, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with the corresponding free amine or the corresponding addition an acid salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa napríklad získa reakciou zodpovedajúceho nitrilu so zodpovedajúcim alkoholom ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo benzylalkohol za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti zodpovedajúceho alkoholátu ako je etylát sodný alebo reakciou zodpovedajúceho amidu s trialkyloxóniovou soľou ako je trietyloxónium-tetrafluoroborát v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi -10 až 50 °C, výhodne však pri teplotách medzi 0 až 20 °C alebo zodpovedajúceho nitrilu so sírovodíkom, výhodne v rozpúšťadle ako je pyridín alebo dimetylformamid a za prítomnosti bázy ako je trietylamín s nasledujúcou alkyláciou vytvoreného tioamidu zodpovedajúcim alkyl- alebo aralkylhalogenidom.For example, a compound of formula (VII) is obtained by reacting the corresponding nitrile with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of the corresponding alcoholate such as sodium ethylate; is triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, preferably at temperatures between 0 and 20 ° C or the corresponding nitrile with hydrogen sulfide, preferably in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of bases such as triethylamine followed by alkylation of the formed thioamide with the corresponding alkyl or aralkyl halide.

f) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná RaNH-C(=NH)-skupinou:f) For the preparation of compounds of formula I wherein A is phenyl which is substituted in the 4-position with R and NH-C (= NH) -group:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IXReaction of a compound of formula IX

kdewhere

(IX)(IX)

- 24 X-£ až Xg majú vyššie definovaný význam s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná kyanoskupinou, s hydroxyamínom a potom redukciou takto získaného amidoxímu.X2-X to Xg are as defined above, with the proviso that A represents a phenyl group which is substituted at the 4-position with cyano, with a hydroxyamine and then a reduction of the amidoxime thus obtained.

Reakcia s hydroxyamínom sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, t etanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prídavku bázy ako je napríklad uhličitan sodný pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 až 80 °C, buď s voľným hydroxyamínom alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinou ako je napríklad hydrochlorid.The reaction with the hydroxyamine is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, ethanol / water, tetrahydrofuran or dioxane, optionally with the addition of a base such as sodium carbonate at temperatures between 0 to 100 ° C. , preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, with either the free hydroxyamine or the corresponding acid addition salt such as hydrochloride.

Nasledujúca redukcia sa výhodne vykonáva vo vodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/amoniak, metanol/voda/amoniak, metanol/kyselina chlorovodíková, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová za prítomnosti katalytický spracovaného vodíka, napr. vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia na uhlí pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 až 80 °C.The subsequent reduction is preferably carried out in an aqueous solvent such as methanol, methanol / water, methanol / ammonia, methanol / water / ammonia, methanol / hydrochloric acid, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or glacial acetic acid in the presence of catalytically treated hydrogen, e.g. hydrogen in the presence of Raney-nickel, platinum or palladium on carbon at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.

g) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, kde táto skupina je v polohe 4 substituovaná RaNH-C(=NH)-skupinou:(g) For the preparation of compounds of the formula I in which A represents a phenyl group in which the 4-position is substituted by an R and NH-C (= NH) -group:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX X1 /\ x2 x5(IX) \/Reaction of a compound of formula IX X 1 x 2 x 5 ( 1 x)

X3- X4 kdeX 3 - X 4 where

X^ až Xg majú vyššie uvedený význam a tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je v polohe 4 substituovaná kyanoskupinou, so zodpovedajúcim alkylchlóralumíniumamidom.X 1 to X 8 are as defined above, with the proviso that A represents a phenyl group which is substituted at the 4-position with cyano, with the corresponding alkylchloroaluminium amide.

Reakcia sa účelne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne, toluéne, pri teplotách medzi 0 až 100 C, výhodne ale pri teplote medzi 20 až 80 °C a takto získaný alumíniumkomplex sa potom hydrolyticky rozloží, výhodne poλ mocou suspenzie silikagélu v chloroforme (viď. R. S. Garigipati, Tetrahedron Letters 31, 1969 (1990)).The reaction is conveniently carried out in a suitable solvent, for example benzene, toluene, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at between 20 and 80 ° C, and the aluminum complex thus obtained is then hydrolytically decomposed, preferably by slurry of silica gel in chloroform. RS Garigipati, Tetrahedron Letters 31, 1969 (1990)).

rr

h) Na výrobu 1,3-tiazolov a imidazolov všeobecného vzorca I :(h) For the preparation of 1,3-thiazoles and imidazoles of the general formula I:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XReaction of a compound of formula X

R’ - CO - CH2 - Z4 (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca XIR 1 -CO-CH 2 -Z 4 (X) with a compound of formula XI

R - CU - NH2 (XI) kde jeden zo zvyškov R’ alebo R predstavuje A-B-C-skupinu a druhý zo zvyškov R’ alebo R predstavuje R^O-CO-E-D-skupinu,R-CU-NH 2 (XI) wherein one of the radicals R 'or R represents an ABC group and the other of the radicals R' or R represents an R 6 -O-CO-ED group,

Z4 predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu aZ 4 represents a nucleophilic leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom;

U predstavuje atóm síry alebo iminoskupinu.U represents a sulfur atom or an imino group.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo izopropanol prípadne za prítomnosti bázy ako uhličitanu sodného pri zvýšených teplotách, napr. pri teplote varu použitého rozpúšťadla.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methanol, ethanol or isopropanol, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the solvent used.

i) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R& má s výnimkou atómu vodíka definovaný význam a B predstavuje -CH2O-skupinu:i) For a compound of formula I, wherein R & is hydrogen except as defined above and B is -CH 2 O-group:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIIReaction of a compound of formula XII

A - CH2 - Z5 (XII) kdeA - CH 2 - S 5 (XII) wherein

A má vyššie uvedený význam s tým opatrením, že R& má s výnimkou vodíka vyššie definovaný význam a predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu, napr. metánsulfonyloxyskupinu, atóm chlóru alebo brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII X1 / \ x2 X5 (XIII) \ / x3- x4 kdeA is as defined above with the proviso that R & lt ; 6 & gt ; is hydrogen as defined above and represents a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. methanesulfonyloxy, chloro or bromo, with a compound of formula XIII X 1 / x 2 X 5 (XIII) 1 / x 3 - x 4 where

X^ až X^ majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že jeden zo zvyškov X^ až X^ znamená HO-C-CH<- alebo HO-C-Cž skupinu, kde C má už vyššie definovaný význam alebo s jej soľou s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín ako je soľ lítna, sodná, draselná, cézna, horečnatá alebo vápenatá.X 1 to X 1 are as defined above, with the proviso that one of the radicals X 1 to X 2 is a HO-C-CH 2 - or HO-C-C 2 group, wherein C is as defined above or a salt thereof with an alkali metal or an alkaline earth metal such as lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium or calcium salts.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, acetón, dioxán, dimetylsulfoxid, sulfolan, dimetylfarmamíd alebo dimetylacetamid za prítomnosti anorganickej bázy ako je uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo terc.butylát draselný alebo za prítomnosti terciárnych organických bázy ako je N-etyl-diizopropylamín, ktoré môžu prípadne slúžiť tiež ako rozpúšťadlo a prípadne za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu ako je polyetylénglykol-750-monoetyléter na polystyrole alebo hexadecyl-trimetylamóniumchlorid pri teplotách medzi 0 až 180 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 až 160 °C.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, acetone, dioxane, dimethylsulfoxide, sulfolane, dimethylpharmamide or dimethylacetamide in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or potassium tert-butylate or tertiary. organic bases such as N-ethyl-diisopropylamine, which may optionally also serve as a solvent and optionally in the presence of a phase transfer catalyst such as polyethylene glycol-750-monoethyl ether to polystyrene or hexadecyl trimethylammonium chloride at temperatures between 0 and 180 ° C, preferably at temperatures between 10-160 ° C.

j) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov až X^ predstavuje A-B-C-N< alebo R^O-CO-E-D-N^ skupinu:j) For the preparation of compounds of formula I, wherein one of the radicals to X až represents an A-B-C-N?

Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV X1 /\ x2 X5(XIV) \/ X3- X4 kdeAlkylation of a compound of formula XIV X 1 / X 2 X 5 (XIV) X / X 3 X 4 wherein:

X^ až X5 majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že jeden zo zvyškov X^ až X$ predstavuje iminoskupinu, zlúčeninou všeobecného vzorca XVX 1 to X 5 are as defined above, with the proviso that one of X 1 to X 8 is an imino group, a compound of formula XV

V - Z6 (XV) kdeV - Z 6 (XV) where

V predstavuje A-B-C- alebo R^O-CO-E-D-skupinu, kde A ažV represents an A-B-C- or R 10 -O-CO-E-D-group wherein A to B is C-O-CO-E-D;

D majú skôr definovaný význam aD have the previously defined meaning a

Zg predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napr. metánsulfonyloxyskupina, atóm chlóru alebo brómu.Zg represents a nucleophilic leaving group, such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. methanesulfonyloxy, chlorine or bromine.

Alkylácia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán za prítomnosti činidla, ktorá viaže kyselinu, napr. alkoholátu ako je terc.butylát draselný, hydroxid alkalického kovu ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan draselný, amidu alkalického kovu ako je hydrid sodný, výhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, najmä pri teplotách medzi 0 až 50 C.Suitably the alkylation is carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of an acid binding agent, e.g. an alcoholate such as potassium tert-butylate, an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal amide such as sodium hydride, preferably at temperatures between 0 to 150 ° C, especially at temperatures between 0 to 150 ° C 50 C.

k) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje R-£-CO-O- (R2CH)-skupinu, kde R^ až R2 majú už skôr definovaný význam, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylskupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti:k) For the preparation of compounds of the formula I in which R @ 1 is R @ 5 --CO - O-- (R @ 2 CH) - wherein R @ 1 to R @ 2 are as previously defined, C1 -C5 alkyl, (C 3 -C 5) alkenyl, (C 1 -C 3) phenylalkyl, (C 5 -C 7) cycloalkyl or cycloalkylalkyl:

Esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI X1 /\ x2 x5(xvi) \/ x3- x4 kdeEsterification of a compound of formula XVI X 1 / \ x 2 x 5 (xvi) \ / x 3 - 4 x wherein

X-£ až X$ majú už skôr definovaný význam s tým opatrením, že Rb predstavuje atóm vodíka, zlúčeninou všeobecného vzorca XVIIX- až to X majú are as previously defined with the proviso that R b is hydrogen, a compound of formula XVII

Z? - Rb’ (XVII) kdeZ ? - R b '(XVII) wherein

Rb’ znamená R^-CO-O-(R2CH)-skupinu, kde R^ až R2 majú už skôr definovaný význam, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti aR b 'represents a R 1 -CO-O- (R 2 CH) -group where R 1 to R 2 are as previously defined, a C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 -C 5 alkenyl group, a phenylalkyl a (C 1 -C 3) alkyl group, a (C 5 -C 7) cycloalkyl or cycloalkylalkyl group; and

Ζγ predstavuje hydroxyskupinu alebo nukleofilnú odštiepitelnú skupinu ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu, napr. atóm chlóru, brómu alebo jódu, metánsulfony'loxy- alebo p-toluénsulf onyloxyskupinu .Γγ represents a hydroxy group or a nucleophilic leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, methanesulfonyloxy- or p-toluenesulfonyloxy.

Esterifikácia sa účelne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v zodpovedajúcom alkohole ako je metanol, etanol alebo izopropanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, pyridín, toluén alebo dimetylsulfoxid za prítomnosti kyselinu aktivujúceho a/alebo vodu odoberajúceho činidla ako je chlorovodík, kone, kyselina sírová, tionylchlorid, etylester kyseliny chlórmravčej, karbonyldiimidazol alebo N,N’-dicyk29 iľ lohexylkarbodiimid alebo ich za prítomnosti urýchľovačov esterifikáciou napr. liny uhličitej alebo genidom, výhodne za selný a prípadne za akciu, ako je jodid °C, výhodne pri teplotách medzi 20 tého rozpúšťadla.The esterification is conveniently carried out in a suitable solvent, e.g. in a corresponding alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, toluene or dimethylsulfoxide in the presence of an acid activating and / or water-withdrawing agent such as hydrogen chloride, horses, sulfuric acid, thionyl chloride, ethyl chloroformate, or , N'-dicycloyl-lohexylcarbodiimide, or in the presence of accelerators by esterification e.g. carbon dioxide or genide, preferably at low cost and optionally for action such as iodide ° C, preferably at temperatures between about 20 ° C.

izomočovinové estery, reakcie ako je chlorid zodpovedajúcim diesterom s vhodným zodpovedajúcim prípadne medi, kysehalovhodným reakciou prítomnosti bázy ako je uhličitan draprítomnosti činidla, urýchľujúceho redraselný pri teplotách medzi 0 až 100 °C a teplotou varu použiAk Zy znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, vykonáva sa reakcia výhodne so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI s alkalickým kovom.isourea esters, reactions such as chloride by the corresponding diesters with a suitable corresponding optionally copper, by an acid-base reaction such as a carbonate of the presence of a potassium-precipitating agent at temperatures between 0 ° C and 100 ° C and boiling point. an alkali metal salt of a compound of formula XVI.

Pri týchto opísaných reakciách môžu byť prípadne prítomné reaktívne skupiny ako hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny počas reakcie chránené obvyklými reakčnými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia .In these reactions described, reactive groups such as hydroxy, carboxy, amino, alkylamino or imino groups may optionally be present during the reaction, protected by conventional reaction groups, which are cleaved again after the reaction.

Do úvahy napríklad prichádzajú ako chrániaci zvyšok hydroxyskupiny trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, terc.butyl- , trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupiny, ako chrániace zvyšky karboxylovej skupiny trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc.butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl skupina a ako chrániaci zvyšok amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, etoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzoyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-d.imetoxybenzylskupina a pre aminoskupinu navyše ftalylskupina.Examples of suitable hydroxyl protecting groups are trimethylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, tert-butyl-, trityl-, benzyl- or tetrahydropyranyl-, as protecting groups for the carboxyl group of trimethylsilyl-, methyl-, ethyl-, tert-butyl-, benzyl. - or a tetrahydropyranyl group and, as a protecting group of an amino, alkylamino or imino group, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzoyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups and for an amino group additionally a phthalyl group.

Prípadne neskôr vykonávané odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa napríklad vykonáva hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo prostredníctvom éterového štiepenia, napr. za prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 až 50 C.The subsequent cleavage of the protecting residue used, for example, is carried out hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide or via ether cleavage, e.g. . in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva napríklad hydrogenolyticky, napr. s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne 0,3 až 0,5 MPa.The cleavage of the benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 to 50 ° C, preferably at room temperature and at a hydrogen pressure of 0.1 to 0.7 MPa, preferably 0.3 to 0.5 MPa.

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže tiež vykonávať za prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan céričitoamónny v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/voda pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti. Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa výhodne vykonáva v kyseline triíluóroctovej za prítomnosti anizolu.Cleavage of the methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 to 50 ° C, preferably at room temperature. The cleavage of the 2,4-dimethoxybenzyl residue is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Odštiepenie terc.butyl- alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne vykonáva spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctovej alebo chlorovodíková za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán alebo éter.The cleavage of the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.

Odštiepenie ftalylového zvyšku sa výhodne vykonáva za prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 až 50 °C.The cleavage of the phthalyl residue is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.

Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva spracovaním s katalytickým množstvom tetrakis-(trifenylfosfin)paládia výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a výhodne za prítomnosti prebytku bázy ako je morfolín aleboThe cleavage of the allyloxycarbonyl residue is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or

1,3-dimedón pri teplotách medzi 0 až 100 “C, výhodne pri teplote miestnosti a pod inertným plynom alebo spracovaním s katalytickým množstvom tris-(trifenylfosfín)rodného chloridu v rozpúšťadle ako je vodný etanol a prípadne za prítomnosti bázy ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 až 70 °C.1,3-dimedone at temperatures between 0 to 100 ° C, preferably at room temperature and under an inert gas or treatment with a catalytic amount of tris- (triphenylphosphine) native chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4 -diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.

Ďalej sa môžu získané zlúčeniny všeobecného vzorca I ako už bolo uvedené, rozdeliť na svoje enantioméry * a/alebo diastereoméry. Môžu tak byť rozdelené napríklad cis-/trans- zmesi na svoje cis- a trans- izoméry a chirálne zlúčeniny na svoje enantioméry.Furthermore, the compounds of the formula I obtained above can be separated into their enantiomers * and / or diastereomers. Thus, for example, cis / trans mixtures can be resolved into their cis and trans isomers and chiral compounds into their enantiomers.

Je tak možné rozdeliť napríklad získané cis-/transzmesi chromatografiou na ich cis- a trans- izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú prítomné ako racemáty, rozdeliť osebe známymi metódami (viď. AllingerThus, it is possible, for example, to separate the cis / trans mixtures obtained by chromatography into their cis and trans isomers.

N. L. a Eliel E. L. v Topics in Stereochemistry, zv. 6, Viley Interscience, 1971) na ich optické antipódy. a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 stereogénnymi centrami na základe ich fyzikálno-chemických odlišností osebe známymi metódami, napr. chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, v prípade, že sa vyskytujú v racemickej forme, rozdeliť na enantioméry, ako už bolo uvedené.N. L. and Eliel E. L. in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Viley Interscience, 1971) to their optical antipodes. and compounds of formula I having at least 2 stereogenic centers due to their physicochemical differences by methods known per se, e.g. chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, when present in racemic form, can be separated into the enantiomers as mentioned above.

Delenie enantiomérov sa výhodne vykonáva delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou substanciou, ktorá tvorí s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty ako napr. ester alebo amid, najmä s kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi a delením týmto spôsobom získaných diastereomérnych zmesí solí alebo derivátov, napr. na základe rôznych rozpustností, pričom sa z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov uvoľnia potom antipódy pôsobením vhodného činidla. Zvlášť použiteľné, opticky aktívne kyseliny sú napr. D- a L-formy kyseliny vinnej alebo kyseliny dibenzoylvinnej, di-o-tolylvinnej, kyseliny jablčnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutamo vej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza napríklad do úvahy (+) alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives with a racemic compound such as e.g. an ester or amide, in particular with acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric mixtures of salts or derivatives thus obtained, e.g. on the basis of different solubilities, the antipodes are then released from the pure diastereomeric salts or derivatives by treatment with a suitable agent. Particularly useful optically active acids are e.g. D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohol is, for example, (+) or (-) - menthol and, as optically active acyl residue in amides, for example, (+) - or (-) - mentyloxycarbonyl.

Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedené na svoje soli, najmä na farmaceutický prijateľné soli na farmaceutické použitie, s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts for pharmaceutical use, with inorganic or organic acids. Suitable acids here are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.

Okrem toho je možné takto získané zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxylovú skupinu, prípadne potom previesť na ich adičné soli s anorganickými alebo organickými bázami, zvlášť na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijatelné adičné soli. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.In addition, the compounds of the formula I thus obtained, if they contain a carboxyl group, can optionally be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use into their physiologically acceptable addition salts. Suitable bases here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Zlúčeniny použité ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry alebo je možné ich získať podľa spôsobov známych z literatúry (viď. príklady I až XXI).The compounds used as starting materials are partly known from the literature or can be obtained according to methods known in the literature (see Examples I to XXI).

Ako už bolo uvedené, vykazujú tieto nové 5-členné heterocykly všeobecného vzorca I a ich soli, najmä ich fyziologicky prijatelné soli s anorganickými kyselinami alebo bázami, cenné farmakologické vlastnosti, vedľa účinnosti potláčajúcej zápaly a odbúravanie kostí najmä antitrombotickú, antiagregačnú a nádory prípadne metastázy potláčajúcu účinnosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ra predstavuje už definovaný oxykarbonylový zvyšok a/alebo už definovaný esterový zvyšok, predstavujú medziprodukt.As mentioned above, the novel 5-membered heterocycles of the formula I and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic acids or bases, exhibit valuable pharmacological properties, in addition to inflammatory-inhibiting and bone-degrading activity, in particular antithrombotic, antiplatelet and tumor-suppressing metastases. efficiency. The compounds of formula I wherein R a is an oxycarbonyl radical as defined above and / or an ester radical as defined above are an intermediate.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli skúmané na svoju biologickú účinnosť napríklad nasledovne:The compounds of formula I have been investigated for their biological activity, for example, as follows:

ΟΟ

1. Kompetitívna väzba H-BIBU 52/tetované substancie na ľudské trombocyty:1. Competitive binding of H-BIBU 52 / tattooed substance to human platelets:

Suspenzia ľudských trombocytov v plazme sa zmieša s ^H-BIBU 52 [ = (3S,5S)-5 -[(4’-amidino-4-bifenylyl)oxymetyl]qPlasma suspension of human platelets is mixed with 1 H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5 - [(4'-amidino-4-biphenylyl) oxymethyl] q

3-[(karboxyl)metyl]-2-pyrolidinon[3- Η-4-bifenylyl]], z li-i 9 c teratúry známymi ligandami I-fibrinogénu (viď. nemecká patentová prihláška P 42 14 245.8, rovnakej prihlasovateľky z 30.4.1992, interná značka: Čase 5/1093-FL) a inkubuje sa s rôznymi koncentráciami testovanej substancie. Voľný a naviazaný ligand sa oddelí odstredením a stanoví sa kvantitatívne scintilačným počtom. Z nameraných hodnôt sa stanoví a potlačenie H-BIBU 52-väzby testovanou substanciou.3 - [(carboxyl) methyl] -2-pyrrolidinone [3- Η-4-biphenylyl]], from li-9c teratures by known ligands of I-fibrinogen (see German patent application P 42 14 245.8, the same applicant from 30.4. (Internal mark: Time 5/1093-FL) and incubated with various concentrations of test substance. Free and bound ligand is collected by centrifugation and quantitated by scintillation counting. The H-BIBU 52-binding inhibition by the test substance is determined from the measured values.

Za týmto účelom sa z antikubitálnej vény darcu odoberie krv a antikoaguluje sa s citrátom sodným (konečná koncentrácia 13 mM). Krv sa odstreďuje 10 minút pri 170 x g a odoberie sa supernatant na doštičky bohatej plazmy (PRP). Zvyšná krv sa ešte raz rýchle odstredí na získanie plazmy. PRP sa zriedi autológnou plazmou 1:10. 750 μΐ sa inkubuje s 50 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného. 100 μΐ roztoku testovanej substancie, 50 μΐ 14C-sacharózy (3,700 Bq) a 50 μΐ ^H-BIBU 52 (konečná koncentrácia 5 nM) pri teplote miestnosti 20 minút. Na meranie nešpecifickej väzby sa použije namiesto testovanej substancie 5 μΐ BIBU 52 (konečná koncentrácia: 30 μπι) . Vzorky sa odstreďujú 20 sekúnd pri 1000 x g a supernatant sa odoberie. 100 μΐ supernatantu sa použije na meranie voľného ligandu. Peleta sa rozpustí v 500 μΐ 0,2 N NaOH, 450 μΐ sa zmieša s 2 ml scintilátora a 25 μΐ 5 N HC1 a merá. Peleta obsahuje ešte zvyšnú zvyškovú plazmu a táto sa stanoví z obsahu naviazaný ligand z ^H-merania. Po odčítaní nešpecifickej väzby sa vynesie aktivita pelety proti koncentrácii testovanej substancie a stanoví sa koncentrácia pre 50% potlačenie.To this end, blood is drawn from the donor anticubital vein and anticoagulated with sodium citrate (final concentration 13 mM). The blood is centrifuged at 170 xg for 10 minutes and platelet-rich plasma (PRP) supernatant is collected. The remaining blood is rapidly centrifuged once more to obtain plasma. PRP is diluted 1:10 with autologous plasma. Incubate 750 μΐ with 50 μΐ saline. 100 μΐ of test substance solution, 50 μΐ of 14 C-sucrose (3,700 Bq) and 50 μΐΐH-BIBU 52 (final concentration 5 nM) at room temperature for 20 minutes. 5 μΐ BIBU 52 (final concentration: 30 μπι) is used instead of the test substance to measure non-specific binding. The samples are centrifuged for 20 seconds at 1000 xg and the supernatant is collected. 100 μΐ of the supernatant is used to measure the free ligand. Dissolve the pellet in 500 μΐ 0.2 N NaOH, mix 450 μ 450 with 2 ml scintillator and 25 μΐ 5 N HCl and measure. The pellet still contains residual plasma and this is determined from the ligand-bound content of the 1 H-measurement. After subtraction of the non-specific binding, the activity of the pellet is plotted against the concentration of the test substance and the concentration is determined for 50% suppression.

2. Antitrombotická účinnosť2. Antithrombotic efficacy

Metodikamethodics

Agregácia trombocytov sa meria metódou podľa Borna a Grossa. (J.Physiol: 170, 397 (1964)) v plazme bohatej na doštičky, od zdravých pokusných osôb. Na potlačenie zrážania sa krv zmieša s citrátom sodným 3,14% v objemovom pomere 1: 10.Platelet aggregation is measured by the Born and Gross method. (J.Physiol: 170, 397 (1964)) in platelet-rich plasma, from healthy subjects. To suppress clotting, blood is mixed with 3.14% sodium citrate in a 1: 10 by volume ratio.

Agregácia vyvolaná kolagénom «·Collagen-induced aggregation «·

Registruje sa a fotometrický merá priebeh poklesu t optickej hustoty po prídavku substancie vyvolávajúcej agregáciu. Z uhla sklonu krivky hustoty sa stanoví rýchlosť agregácie. Bod na krivke, v ktorom sa vyskytuje najväčšia priechodnosť svetla, slúži na výpočet optical density.It is registered and measured photometrically the course of the decrease in optical density t after addition of the aggregation-inducing substance. The aggregation rate is determined from the angle of inclination of the density curve. The point on the curve at which the greatest light transmission occurs is to calculate the optical density.

Koncentrácia kolagénu sa volí čo možno najmenšia ale predsa taká, že sa získa ireverzibilné prebiehajúca reakčná krivka. Použije sa obchodne dostupný Collagen firmy Hormonchemie, Mníchov. Pred prídavkom kolagénu sa plazma inkubuje vždy 10 minút so substanciou pri 37 °C.The collagen concentration is chosen to be as small as possible but nevertheless such that an irreversibly running reaction curve is obtained. The commercially available Collagen of Hormonchemie, Munich is used. Prior to the addition of collagen, the plasma is incubated with the substance at 37 ° C for 10 minutes.

Z kriviek koncentrácia-účinnosť sa vypočíta EC^q, ktorá udáva koncentráciu, pri ktorej je zmena optical density potlačená z polovice maxima.From the concentration-efficiency curves, EC 50 is calculated, which indicates the concentration at which the change in optical density is suppressed by half the maximum.

Nasledujúca tabuľka uvádza nájdené výsledky:The following table shows the results found:

Substancia (príklad č.) substance (example #) kompetitívna väzba BIBU ^H-BIBU 52 test, substancia na ľudských trombocytoch IC50(nM]competitive binding BIBU ^ H-BIBU 52 test, substance on human platelets IC 50 (nM) potlačenie agre gácie doštičiek E50[nM] suppression of E 50 platelet aggregation [nM] 2 2 24000,0 24,000.0 3000 3000 2(3) 2 (3) 550,0 550.0 380 380 3 3 400,0 400.0 880 880 3(1) 3 (1) 6800,0 6,800.0 4400 4400 3(3) 3 (3) 1,6 1.6 40 40 5 5 510,0 510.0 320 320 5(3) 5 (3) 11,0 11.0 100 100

Zlúčeniny podlá vynálezu sú dobre znášateľné, napríklad pri intravenóznom podaní 30 mg/kg každej z 3 myší zlúčenín z príkladu 5 a 5(3) neuhynulo žiadne zo zvierat.The compounds of the invention are well tolerated, for example, when intravenous administration of 30 mg / kg of each of the 3 mice of the compounds of Examples 5 and 5 (3), none of the animals died.

Okrem toho sa docieľuje napríklad s plazmou z potkana získanou po perorálnom podaní 10 mg/kg zlúčeniny z príkladu 2(19) ex vivo po 3 hodinách 80% potlačenie kolagénom indukovanej agregácie ľudských trombocytov.In addition, for example, with rat plasma obtained after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 2 (19) ex vivo after 3 hours, 80% suppression of collagen-induced aggregation of human platelets is achieved.

Na základe ich potláčajúceho pôsobenia na vzájomné pôsobenie bunka-bunka prípadne bunka-matrica sú nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami vhodné na liečenie príp. zmierňovanie chorôb, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú určitú úlohu interakcie bunka-matrica, napríklad pri liečení alebo prevencii venóznych a arteriálnych trombóz, cerebrovaskulárnych chorôb, pľúcnych embólii, srdcových infarktov, artériosklerózy, osteoporózy, metastáz tumorov a terapii geneticky podmienených alebo tiež získaných porúch interakcie buniek medzi sebou alebo s pevnými štruktúrami. Ďalej sú vhodné pri podpornej terapii pri trombolýze fibrinolytiky alebo cievnych intervencií ako je transluminálna angioplastika alebo tiež pri terapii šokových stavov, psoriázy, diabetu a zápalov.Because of their suppressing effect on cell-cell or cell-matrix interactions, the novel carboxylic acid derivatives of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are suitable for the treatment and / or treatment. ameliorating diseases in which smaller or larger cellular aggregates arise or play a role in cell-matrix interaction, for example in the treatment or prevention of venous and arterial thromboses, cerebrovascular diseases, pulmonary embolism, cardiac infarction, arteriosclerosis, osteoporosis or tumor metastasis and tumor metastases also obtained cell interaction disorders with one another or with solid structures. Furthermore, they are useful in supportive therapy for thrombolysis of fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or also in the treatment of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.

Na liečenie alebo prevenciu uvedených chorôb sa používajú dávky medzi 0,1 gg a 30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 1 gg až 15 mg/kg telesnej hmotnosti, pri až 4 podaniach denne. Za tým účelom je možné spracovať podľa vynálezu vyrobené zlúčeniny vzorca I prípadne v kombinácii s inými účinnými substanciami ako sú antagonisty tromboxan'ových receptorov a látky potláčajúce syntézu tromboxanu alebo ich kombinácie, antagonisty serotonínu, antagonisty α-receptorov, alkylnitráty ako je glycerínnitrát, látky potláčajúce fosfodiesterázu, prostacyklín a jeho analógu, fibrinolytika ako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza alebo antikoagulancia ako je heparín, dermatánsulfát, aktivovaný proteín C, antagonisty vitamínu K, hirudín, inhibítory trombínu alebo ďalších aktivovaných faktorov zrážania, spolu s jedným alebo viacerými nosičmi a/alebo riedidlami, napr. kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerinom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo substanciami, obsahujúcimi tuk, ako je stužený tuk alebo ich vhodné zmesi, na obvyklé galenické prípravky ako sú tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čipky.Dosages between 0.1 gg and 30 mg / kg body weight, preferably 1 gg to 15 mg / kg body weight, for up to 4 administrations per day are used to treat or prevent said diseases. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention may optionally be treated in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibiting agents or combinations thereof, serotonin antagonists, α-receptor antagonists, alkyl nitrates such as glycerin nitrate, phosphodiesterase, prostacyclin and analogs thereof, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, thrombin inhibitors or other activated clotting factors, together with one or more clotting factors or diluents, e.g. corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol, propylene glycol, stearlene glycol fat, such as hardened fat or suitable mixtures thereof, for conventional galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or lace.

Nasledujúce príklady vynález bližšie vysvetľujú.The following examples illustrate the invention in more detail.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad IExample I

Hydrochlorid kyseliny 4-(4-piperidyl)-benzoovej4- (4-Piperidyl) -benzoic acid hydrochloride

K roztoku 63,0 g l-acetyl-4-fenyl-piperidínu v 1000 ml metylénchloridu sa prikvapká za dobrého miešania pri -10 °C až -20 °C 157,4 g oxalylchloridu. Potom sa pridá 46,7 g chloridu hlinitého. Mieša sa 1 hodinu pri -10 °C a pridá sa ďalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po ďalších 2 hodinách sa chladiaci kúpeľ odstráni a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa opatrne vmieša do asi 4 1 ľadu/vody a vodná fáza sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa za krátkeho miešania rozpustí v 2,5 1 hydroxidu sodného. K tmavému roztoku sa pridá -ι-ad a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a zohrieva 5 hodín pod refluxom s 2 1 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje sa.To a solution of 63.0 g of 1-acetyl-4-phenyl-piperidine in 1000 ml of methylene chloride was added dropwise 157.4 g of oxalyl chloride with good stirring at -10 ° C to -20 ° C. 46.7 g of aluminum chloride are then added. Stir 1 hour at -10 ° C and add another 82.7 g of aluminum chloride. After an additional 2 hours, the cooling bath was removed and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution is carefully mixed into about 4 L of ice / water and the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2.5 L of sodium hydroxide with brief stirring. To the dark solution was added α-ad and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and heated under reflux with 2 1 of 6 N hydrochloric acid for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The remaining solid is triturated with a small amount of water and suction filtered.

Výťažok: 40,5 g (54 % teórie) Teplota topenia: >300 °CYield: 40.5 g (54% of theory)

R.f-hodnota: 0,07 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.R.f-value: 0.07 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

/ amoniak =4 : 1 : 0,25)/ ammonia = 4: 1: 0.25)

Príklad IIExample II

Kyselina 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoová4- [1- (tert-Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoic acid

K 16,4 g hydroxidu sodného v 300 ml vody sa opatrne * pridá 47,5 g hydrochloridu kyseliny 4-(4-pipe.ridyl)benzoovej .To 16.4 g of sodium hydroxide in 300 ml of water was carefully added 47.5 g of 4- (4-piperidyl) benzoic acid hydrochloride.

Suspenzia sa zriedi 500 ml dioxánu a 250 ml vody. Potom sa po častiach pridá 54,6 g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a filtrát sa čiastočne odparí za zníženého tlaku. Zrazenina a zvyšný vodný filtrát sa spojí a zriedi sa 12 1 vody. Vodná fáza sa upraví na pH 2 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu draselného a dvakrát sa extrahuje etylesterom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad sírenom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Kryštalický surový produkt sa rozotrie s malým množstvom etylacetátu, odsaje sa a suší.The suspension is diluted with 500 ml dioxane and 250 ml water. Then 54.6 g of di-tert-butyl pyrocarbonate are added portionwise. Stir for 16 hours at room temperature. The precipitate is filtered off with suction and the filtrate is partially evaporated under reduced pressure. The precipitate and the remaining aqueous filtrate were combined and diluted with 12 L of water. The aqueous phase was adjusted to pH 2 with saturated potassium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl ester. The combined ethyl acetate phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and the solvent is removed under reduced pressure. The crystalline crude product is triturated with a small amount of ethyl acetate, filtered off with suction and dried.

Výťažok: 54,0 g (90 % teórie)Yield: 54.0 g (90% of theory)

BB

Teplota topenia: 172 až 174 °CMelting point: 172-174 ° C

R^-hodnota: 0,73 (silikagél, etylacetát/cyklohexán =4:1) uRf value: 0.73 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1);

PríkladlIIEXAMPLE III

Hydrazid kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoovej4- [1- (tert-Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoic acid hydrazide

K roztoku 21,3 g kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-To a solution of 21.3 g of 4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -

4-piperidyl]benzoovej v 150 ml dimetylformamidu sa pridá pri -10 “C 9,6 g 1-hydroxy-(1H)-benzotriazolu a 17,4 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Mieša sa 15 minút pri -10 °C, chladiaca kúpeľ sa odstráni a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Táto reakčná zmes sa potom prikvapká k roztoku 50 ml 80% hydrazínhydrátu ochladeného na -10 °C. Mieša sa 16. hodín pri teplote miestnosti a zrazenina sa odsaje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa chromatografuje etylacetátom/hexánom (4:1) cez silikagél. Získa saOf 4-piperidyl] benzoic acid in 150 ml of dimethylformamide was added at -10 ° C 9.6 g of 1-hydroxy- (1H) -benzotriazole and 17.4 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. Stir 15 minutes at -10 ° C, remove the cooling bath and allow the temperature to reach room temperature. The reaction mixture was then added dropwise to a solution of 50 ml of 80% hydrazine hydrate cooled to -10 ° C. It is stirred for 16 hours at room temperature and the precipitate is suction filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. Water was added to the residue and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residual solid was chromatographed with ethyl acetate / hexane (4: 1) over silica gel. It will be obtained

18,5 g kryštalickej tuhej látky, ktorá sa rozotrie s etylacetátom a potom sa odsaje.18.5 g of crystalline solid which is triturated with ethyl acetate and then filtered off with suction.

Výťažok: 12,7 g (57 % teórie) Teplota topenia: 151 až 154 °C Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)Yield: 12.7 g (57% of theory) Melting point: 151-154 ° C Rf value: 0.26 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1)

Príklad IVExample IV

N-[4-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]benzoyl]-N’-[(metoxykarbonyl)-karbonyl]hydrazínN- [4- [1- (terc.butyloxykarbony1) -4-piperidyl] benzoyl] -N '- [(methoxycarbonyl) carbonyl] hydrazine

K roztoku 3,2 g hydrazidu kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoovej a 1,7 g etyldiizopropylamínu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká za chladenia na ľadovom kúpeli roztok 1,3 g chloridu monoetyléteru kyseliny šťavelovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej a raz sa premyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli etylacetátom/cyklohexánom (4:1).To a solution of 3.2 g of 4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoic acid hydrazide and 1.7 g of ethyldiisopropylamine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise a solution of 1.3 g of monoethyl ether chloride while cooling in an ice bath. oxalic acid in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. It is stirred for 16 hours at room temperature, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed once with 0.5 N hydrochloric acid. The organic phase is dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane (4: 1).

Výťažok: 3,5 g (86 % teórie) Teplota topenia: 105 až 108 °C Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)Yield: 3.5 g (86% of theory) Melting point: 105-108 ° C Rf value: 0.27 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) N-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’- [[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazín fPoužije sa chlorid monometylesteru kyseliny adipovej. Teplota topenia: 150 až 153 °C1) N- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoyl] -N'- [[4- (methoxycarbonyl) butyl] carbonyl] hydrazine f Adipic acid monomethyl chloride chloride is used. Melting point: 150-153 ° C

Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)Rf value: 0.26 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1)

2) N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín2) N- [4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoyl] -N '[[cis-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine

Použije sa chlorid kyseliny cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexánovej.Cis-4- (methoxycarbonyl) cyclohexanoic acid chloride was used.

Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)Rf value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)

3) N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín3) N- [4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoyl] -N '[[trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine

Použije sa cis/trans-zmes chloridu 4-(metoxykarbonyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny. Trans-produkt sa vylúči z organickej fázy.A cis / trans mixture of 4- (methoxycarbonyl) cyclohexanecarboxylic acid chloride is used. The trans-product is excluded from the organic phase.

Teplota topenia: 198 až 201 °CMelting point: 198 - 201 ° C

Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)Rf value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 20: 1)

4) N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín4) N- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoyl] -N '[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine

Rf-hodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

5) N-[4-(1-benzoyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-[[trans-4(etoxykarbony1)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín5) N- [4- (1-benzoyl-4-piperazinyl) benzoyl] -N '- [[trans -4 (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine

Teplota topenia: 182 až 184 °CMelting point: 182-184 ° C

Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.78 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

6) N-[[1-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-piperidyl]karbonyl]-N’-[[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín6) N - [[1- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-piperidyl] carbonyl] -N '- [[trans -4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine

Teplota topenia: 222 až 224 °CMelting point: 222-224 ° C

Rf-hodnota: 0,79 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.79 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Príklad VExample V

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5-metoxykarbonyl-1,3,4-tiadiazol2- [4- [1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidinyl] phenyl] -5-methoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazole

Roztok 3,32 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N-[(metoxykarbonyl)karbonyl]hydrazínu a 3,64 gA solution of 3.32 g of N- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] benzoyl] -N - [(methoxycarbonyl) carbonyl] hydrazine and 3.64 g

2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfoetán-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 60 ml tetrahydrofuránu sa varí pod refluxom 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli etylacetátom/cyklohexánom (2:1).2,4-Bis- (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphoethane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) in 60 mL tetrahydrofuran was boiled under reflux for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane (2: 1).

Výťažok: 2,75 g (83 % teórie) Teplota topenia: 143 až 146 °C R^-hodnota: 0,59 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)Yield: 2.75 g (83% of theory). Melting point: 143 DEG -146 DEG C. Rf value: 0.59 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1).

Príklad VIExample VI

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-fenyl]-5-karboxy-1,3,4-tiadiazol2- [4- [1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidinyl] phenyl] -5-carboxy-1,3,4-thiadiazole

Roztok 2,7 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl ] fenyl ]- 5-metoxykarbonyl-l , 3 , 4-tiadiazolu a 1,1 g hydrátu hydroxidu lítneho v 50 ml tetrahydrofuránu a 40 ml vody sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 6,3). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje.A solution of 2.7 g of 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5-methoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazole and 1.1 g of lithium hydroxide hydrate in 50 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of water are stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with 1 N hydrochloric acid (pH 6.3). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with a small amount of water and filtered off with suction.

Výťažok: 2,25 g (87 % teórie) Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.Yield: 2.25 g (87% of theory) Rf value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

amoniak = 4:1:0,25)ammonia = 4: 1: 0.25)

Príklad VIIExample VII

4-[2-amino-2-(metoxykarbonyl)etyl]-1-[6-(4-kyán-fenyl)-3-pyridazinyl]-imidazol-dihydrochlorid4- [2-amino-2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1- [6- (4-cyano-phenyl) -3-pyridazinyl] -imidazole dihydrochloride

K suspenzii 1,55 g 55% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka prikvapká pri 0 °C roztok metylesteru N-aterc.butyloxykarbonyl-L-histidínu v 100 ml suchého dimetyl- 41 formamidu. Mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa prikvapká roztok 7,6 g 3-chlór-6-(4-kyán-fenyl)-pyridazínu v 400 ml sušeného dimetylformamidu. Mieša sa 2 hodiny pri 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa naleje na lad/roztok chloridu sodného a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom (20:1) Po odstránení rozpúšťadla sa takto získaný surový produkt (11,0 g) rozpustí v 500 ml dioxánu. Pridá sa 150 ml chlorovodíkom nasýteného éteru a odsaje sa vylúčená zrazenina. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi 750 ml dioxánu, 750 ml metanolu a 250 ml chlorovodíkom nasýteného éteru a 16 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zrazenina odsaje a premyje sa dioxánom (výťažok 4,4 g). Odparením materského luhu na asi 100 ml a odsatím zrazeniny sa získa ďalších 4,7 g produktu.To a suspension of 1.55 g of a 55% dispersion of sodium hydride in mineral oil in 50 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise a solution of N-tert-butyloxycarbonyl-L-histidine methyl ester in 100 ml of dry dimethyl-41 formamide under nitrogen. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, a solution of 7.6 g of 3-chloro-6- (4-cyano-phenyl) -pyridazine in 400 ml of dried dimethylformamide is added dropwise. Stir 2 hours at 0 ° C and 16 hours at room temperature. The reaction solution is poured onto ice / sodium chloride solution and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol (20: 1). After removal of the solvent, the crude product thus obtained (11.0 g) is dissolved in 500 ml of dioxane. 150 ml of hydrogen chloride-saturated ether are added and the precipitate is filtered off with suction. The solid was dissolved in a mixture of 750 mL of dioxane, 750 mL of methanol and 250 mL of hydrogen chloride saturated ether and stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was filtered off with suction and washed with dioxane (yield 4.4 g). Evaporation of the mother liquor to about 100 ml and suctioning off the precipitate yielded an additional 4.7 g of product.

Výťažok: 9,1 g (61 % teórie)Yield: 9.1 g (61% of theory)

Teplota topenia: sintruje pri 220 °CMelting point: sintered at 220 ° C

R^-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)Rf value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1)

Príklad VIIIExample VIII

4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]-1-[6-(4kyán-fenyl)- 3-pyridazinyl]-imidazol4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1- [6- (4-cyanophenyl) -3-pyridazinyl] imidazole

K roztoku 4,2 g dihydrochloridu 4-[2-amino-2-(metoxykarbonyl) -etyl]-1-[6-(4-kyán-fenyl)- 3-pyridazinyl]-imidazolu a 4,5 g etyldiiozopropylamínu v 150 ml metylénchloridu sa prikvapká pri 0 °C roztok 2,0 g n-butánsulfonylchloridu v 20 ml dimetylformamidu. Mieša sa 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa zrazenina odsaje. Filtrát sa dvakrát premyje vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie v malom množstve metanolu a odsaje sa.To a solution of 4.2 g of 4- [2-amino-2- (methoxycarbonyl) -ethyl] -1- [6- (4-cyano-phenyl) -3-pyridazinyl] -imidazole dihydrochloride and 4.5 g of ethyldiosopropylamine in 150 ml of methylene chloride was added dropwise at 0 ° C a solution of 2.0 g of n-butanesulfonyl chloride in 20 ml of dimethylformamide. It is stirred for 2 days at room temperature and then the precipitate is filtered off with suction. The filtrate was washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is triturated in a small amount of methanol and filtered off with suction.

Výťažok: 0,85 g (18 % teórie)Yield: 0.85 g (18% of theory)

R.f-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)R.f-value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1)

Príklad IXExample IX

1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-kyano-etyl)piperidín1- (tert -butyloxycarbonyl) -4- (2-cyano-ethyl) piperidine

Suspenzia 4,61 g 1-(terc-butyloxykarbonyl)-4-[2-(metánsulfonyl)etyl]piperidínu, 10,5 g kyanidu draselného dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku niekoľkých ml dimetylformamidu sa zohrieva 7 hodín na 70 °C. K ochladenej zmesi sa pridá ľadová voda a 3 ml 2A suspension of 4.61 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- [2- (methanesulfonyl) ethyl] piperidine, 10.5 g of potassium cyanide dimethylformamide was stirred at room temperature for 16 hours. After addition of a few ml of dimethylformamide, it is heated at 70 ° C for 7 hours. To the cooled mixture was added ice water and 3 mL 2

N hydroxidu sodného a extrahuje sa vodná fáza viackrát terc.butylmetyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú ľadovou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku.N sodium hydroxide and the aqueous phase is extracted several times with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases were washed with ice water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure.

Výťažok: 3,1 g (86 % teórie) nažltlý olejYield: 3.1 g (86% of theory) of a yellowish oil

R-f-hodnota: 0,63 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1) Príklad XRf value: 0.63 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1) Example X

1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-[2-(aminotiokarbonyl)etyl)piperidín <· Roztokom 3,0 g 1 - (terc. butyloxykarbonyl)-4-(2-kyanoetyl) piperidínu v 15 ml pyridínu a 1,15 ml trietylamínu sa prebubláva pri teplote miestnosti pri -5 až 0 °C počas niekoľkých minút sírovodík. Reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri 0 °C a ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa počas 3 hodín zavádza do reakčného roztoku dusík. Roztok sa naleje do zmesi 150 ml ľad/voda a vodná fáza sa extrahuje dvakrát terc.butylmetyléterom. Spojené organické fázy (extrakty sa postupne premyjú dvakrát vodou, raz 2 N roztokom kyseliny citrónovej, raz vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa mieša s malým množstvom cyklohexánu. Po prídavku petroléteru sa ochladí na kúpeli ľad/voda a vylúčené bezfarebné kryštály sa odsaj ú.1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- [2- (aminothiocarbonyl) ethyl] piperidine <· A solution of 3.0 g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- (2-cyanoethyl) piperidine in 15 ml of pyridine and 1.15 ml of triethylamine is bubbled at room temperature at -5 to 0 ° C for several minutes with hydrogen sulfide. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 16 hours and at room temperature for a further 24 hours. Nitrogen is then introduced into the reaction solution for 3 hours. The solution is poured into 150 ml of ice / water and the aqueous phase is extracted twice with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases (the extracts were washed successively twice with water, once with 2 N citric acid solution, once with water and once with saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil which was stirred with a small amount After addition of petroleum ether, it is cooled in an ice / water bath and the precipitated colorless crystals are filtered off with suction.

Výťažok: 550 mg (16 % teórie) Teplota topenia: 148 až 154 ’C R.f-hodnota: 0,28 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)Yield: 550 mg (16% of theory) Melting point: 148-154 ° C R.f-value: 0.28 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Analogicky príkladu X sa získa nasledujúca zlúčenina:Analogously to Example X, the following compound is obtained:

1) 1-4-(benzyloxy)benzoová kyselina-tioamid1) 1-4- (Benzyloxy) benzoic acid-thioamide

Reakčný roztok sa naleje do vody a zrazenina sa odsaje. Tuhá látka sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa suší nad síranom sodným. Po odparení roztoku za zníženého tlaku sa vylúči produkt.The reaction solution was poured into water and the precipitate was filtered off with suction. The solid was dissolved in ethyl acetate and the solution was dried over sodium sulfate. After evaporation of the solution under reduced pressure, the product precipitates.

Teplota topenia: 172 až 174 °C.Melting point: 172-174 ° C.

Príklad XIExample XI

3-[4-(2-chlóracetyl)fenyl]propiónová kyselina-etylester3- [4- (2-Chloroacetyl) phenyl] propionic acid ethyl ester

K 56,0 g chloridu hlinitého v 150 ml dichlóretánu sa prikvapká pri 0 °C 23,7 g chlóracetylchloridu. Potom sa prikvapká 35,6 g etylesteru kyseliny 3-fenyl-propiónovej, pričom sa teplota udržuje medzi -5 až 5 °C. Mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rekčná suspenzia sa naleje do zmesi z ľadu a 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej , fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát chloroformom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, rozmieša sa s petroléterom a odsaje sa.23.7 g of chloroacetyl chloride were added dropwise at 0 ° C to 56.0 g of aluminum chloride in 150 ml of dichloroethane. 35.6 g of 3-phenyl-propionic acid ethyl ester are then added dropwise, maintaining the temperature between -5 and 5 ° C. Stir 3 hours at room temperature. The reaction suspension is poured into a mixture of ice and 30 ml of concentrated hydrochloric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with chloroform. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulphate. The solvent was removed under reduced pressure, triturated with petroleum ether and filtered off with suction.

Výťažok: 44,2 g (87 % teórie) Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)Yield: 44.2 g (87% of theory) Rf value: 0.73 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

Príklad XIIExample XII

2-[4-(benzoyloxy)fenyl]-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-1,3tiazol2- [4- (benzyloxy) phenyl] -4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1,3

Roztok 14,0 g tioamidu kyseliny 4-(benzoyloxy)-benzoovej a 12,0 g metylesteru kyseliny 4-bróm-3-oxo-butánkarboxylovej v 1000 ml metanolu sa 24 hodín zohrieva pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený roztok uhličitanu sodného. Organická fáza sa vytrepe raz zriedeným roztokom uhličitanu sodného a raz vodou, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu.A solution of 14.0 g of 4- (benzoyloxy) -benzoic acid thioamide and 12.0 g of 4-bromo-3-oxo-butanecarboxylic acid methyl ester in 1000 ml of methanol is heated under reflux for 24 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between methylene chloride and dilute sodium carbonate solution. The organic phase is shaken once with dilute sodium carbonate solution and once with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol.

Výťažok: 15,0 g (74 % teórie) Teplota topenia: 80 °CYield: 15.0 g (74% of theory)

R.j?-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát =Rf value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate =

19:1)19: 1)

Príklad XIIIExample XIII

4- (2-karboxy-etyl) -2- (4-hydroxy-fenyl) -1,3-t.iazol4- (2-carboxyethyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-thiazole

Roztok 8,0 g 2-[4-(benzoyloxy)fenyl]-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl ]- 1 , 3 -tiazolu v 200 ml ľadovej kyseliny octovej a 40 ml metanolu nasýteného chlorovodíkom sa za prítomnosti 4,0 g 10% paládia na uhlí hydrogenuje pri teplote miestnostiA solution of 8.0 g of 2- [4- (benzoyloxy) phenyl] -4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1,3-thiazole in 200 ml of glacial acetic acid and 40 ml of methanol saturated with hydrogen chloride in the presence of 4.0 g 10% palladium on carbon is hydrogenated at room temperature

1,5 hodiny za tlaku vodíka 0,1 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zohrieva do varu s etylacetátom, ochladí sa a zrazenina sa odsaje.1.5 hours under a hydrogen pressure of 1 bar. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is heated to boiling with ethyl acetate, cooled and the precipitate is filtered off with suction.

Výťažok: 5,4 g (96 % teórie) Teplota topenia: 224 až 226 °C R.f-hodnota: 0,53 (silikagél, toluén/dioxán/etanol/ľadová kyselina octová = 9:1:1:0,6)Yield: 5.4 g (96% of theory) Melting point: 224-226 ° C R.f-value: 0.53 (silica gel, toluene / dioxane / ethanol / glacial acetic acid = 9: 1: 1: 0.6)

Príklad XIVExample XIV

2-(4-hydroxy-fenyl)-4-[2-(metoxykarbony1)etyl]-1,3-tiazol2- (4-hydroxy-phenyl) -4- [2- (metoxykarbony1) ethyl] -1,3-thiazole

Roztok 5,0 g 4-(2-karboxyetyl)- 2-(4-hydroxy-fenyl)-Solution 5.0 g of 4- (2-carboxyethyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -

1,3-tiazolu v 100 ml metanolu a 10 ml chlorovodíkom nasýteného metanolu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zohrieva v asi 100 ml vody na parnom kúpeli, potom sa ochladí na ľa* dovom kúpeli a zrazenina sa odsaje.1,3-thiazole in 100 ml of methanol and 10 ml of hydrogen chloride-saturated methanol were stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is heated in about 100 ml of water on a steam bath, then cooled in an ice bath and the precipitate is filtered off with suction.

Výťažok: 4,2 g (79 % teórie) Teplota topenia: 103 až 105 °C R.f-hodnota: 0,33 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:1)Yield: 4.2 g (79% of theory) Melting point: 103-105 ° C R.f-value: 0.33 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)

Príklad XVExample XV

4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2-metyl-imidazol4- [4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2-methyl-imidazole

Suspenzia 5,1 g etylesteru 3-[4-(2-chlóracetyl)fenyl]propiónovej, 2,3 g hydrochloridu acetamidínu a 4,7 g uhličitanu sodného v 20 ml bezvodého etanolu sa 2 hodiny zohrieva pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa trikrát premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým „ a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje pomocou cyklohexánu/etylacetátu (3:7) na oxide hlinitom stupňa aktivity II.A suspension of 5.1 g of 3- [4- (2-chloroacetyl) phenyl] propionate, 2.3 g of acetamidine hydrochloride and 4.7 g of sodium carbonate in 20 ml of anhydrous ethanol was heated at reflux for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed three times with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is chromatographed on cyclohexane / ethyl acetate (3: 7) on activity II alumina.

Výťažok: 900 mg (17 % teórie)Yield: 900 mg (17% of theory)

R.^ - hodnota: 0,23 (AloxN, etylacetát/cyklohexán = 7:3)Rf value: 0.23 (AloxN, ethyl acetate / cyclohexane = 7: 3)

Príklad XVI [4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]hydrazín g N-[4-(benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-(terc.butyloxykarbonyl)hydrazínu sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, zmieša s 15 ml kyseliny trifluóroctovej a 4 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Odparí sa, dvakrát odparí s acetónom a zvyšok sa rozdelí medzi 2 N hydroxid sodný a etylacetát. Etylacetátové fázy sa odparia a zvyšok sa prečistí cez silikagél (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 40:1 až 25: DVýťažok: 0,82 g (36 % teórie) Teplota topenia: 168 až 170 °C Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Example XVI [4- (1-benzyl-4-piperazinyl) benzoyl] hydrazine g N- [4- (benzyl-4-piperazinyl) benzoyl] -N '- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazine is dissolved in 30 ml of methylene chloride, mixed with 15 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 4 hours. Evaporate, evaporate twice with acetone and partition the residue between 2 N sodium hydroxide and ethyl acetate. The ethyl acetate phases are evaporated and the residue is purified over silica gel (eluent: methylene chloride / methanol = 40: 1 to 25: Yield: 0.82 g (36% of theory). Melting point: 168-170 ° C Rf value: 0.51 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Príklad XVIIExample XVII

N-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-(terc.butyloxykarbonyl)hydrazín g kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej sa za zohrievania rozpusti v 100 ml dimetylformamidu a zmieša s 1,05 ml chlórdifenylfosfínu. Ochladí sa, pridá sa 1,5 ml trietylamínu, mieša sa jednu hodinu za chladenia ľadom, zmieša s 1,4 g terc.butyloxykarbonyl-hydrazínu, mieša sa 5 dní pri teplote miestnosti a odpari sa. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom a vytrepe vodou, pričom sa vytvorený tuhý produkt odfiltruje. Fáza etylacetátu sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje trením s etylacetátom/petroléterom.N- [4- (1-benzyl-4-piperazinyl) benzoyl] -N '- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazine g of 4- (1-benzyl-4-piperazinyl) benzoic acid is dissolved in 100 ml of dimethylformamide with heating and mixed with 1.05 ml of chlorodiphenylphosphine. It is cooled, 1.5 ml of triethylamine are added, stirred for 1 hour under ice-cooling, mixed with 1.4 g of tert-butyloxycarbonyl-hydrazine, stirred for 5 days at room temperature and evaporated. The residue was mixed with ethyl acetate and shaken with water to filter off the solid formed. The ethyl acetate phase is washed with sodium bicarbonate solution and evaporated. The residue is crystallized by rubbing with ethyl acetate / petroleum ether.

Výťažok: 0,94 g (23 % teórie) Teplota topenia: 162 až 165 ’C R^-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Yield: 0.94 g (23% of theory) Melting point: 162-165 DEG C. Rf value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Príklad XVIIIExample XVIII

Kyselina 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoová4- (1-Benzyl-4-piperazinyl) benzoic acid

Zmes 29,8 g nitrilu kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej, 48 g hydroxidu draselného a 200 ml glykolu sa 8A mixture of 4- (1-benzyl-4-piperazinyl) benzoic acid nitrile (29.8 g), potassium hydroxide (48 g) and glycol (200 ml) was added.

- 47 hodín zohrieva pod refluxom. Glykol sa ďalej oddestiluje za vákua, zvyšok sa zmieša s vodou a okyslí sa ľadovou kyselinou octovou a vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje sa acetónom.- Heat at reflux for 47 hours. The glycol is further distilled off under vacuum, the residue is mixed with water and acidified with glacial acetic acid and the precipitated product is filtered off, washed with acetone.

Výťažok: 31,4 g (99 % teórie) Teplota topenia: 225 až 227 °CYield: 31.4 g (99% of theory) Melting point: 225-227 ° C

R.f-hodnota: 0,57 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)R.f-value: 0.57 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)

Príklad XIXExample XIX

Nitril kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej g 4-fluórbenzonitrilu, 37,3 ml N-benzylpiperazínu a 36,7 ml N-etyl-diizopropylamínu sa spoločne zohrieva 8 hodín na 140 °C. Naleje sa do vody a extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa odparia a zvyšok sa rozotrie s éterom /petroléterom.4- (1-Benzyl-4-piperazinyl) benzoic acid nitrile g of 4-fluorobenzonitrile, 37.3 ml of N-benzylpiperazine and 36.7 ml of N-ethyl-diisopropylamine were heated together at 140 ° C for 8 hours. Pour into water and extract with methylene chloride. The organic phases are evaporated and the residue is triturated with ether / petroleum ether.

Výťažok: 29,8 g (50 % teórie) Teplota topenia: 106 až 108 °C R^-hodnota: 0,89 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)Yield: 29.8 g (50% of theory). Melting point: 106 DEG-108 DEG C. Rf value: 0.89 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1).

Príklad XX [[1-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]-4-piperidyl]karbonyl]hydrazín g 1-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-etoxykarbonyl-piperidínu a 10 ml hydrazínhydrátu sa zohrieva 4 hodiny v 20 ml metanolu pod refluxom. Odparí sa a rozotrie sa zvyšok s éterom.Example XX [[1- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-piperidyl] carbonyl] hydrazine g 1- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-ethoxycarbonyl-piperidine and 10 ml of hydrazine hydrate was heated under reflux in 20 ml of methanol for 4 hours. Evaporate and triturate the residue with ether.

Výťažok: 0,72 g (76 % teórie)Yield: 0.72 g (76% of theory)

Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol 4:1)Rf value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol 4: 1)

Príklad XXIExample XXI

1- [1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-etoxykarbonylpiperidín1- [1- (tert-Butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-ethoxycarbonylpiperidine

Zmes 24,9 g l-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidónu 19,3 g etylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylovej a 46,5 ml izopropanolu titaničitého sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zmieša sa so 170 ml etanolu a 5 g kyanoborohydridu sodného a mieša sa 20 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 34 ml vody, odfiltruje sa, odparí sa filtrát, extrahuje sa etylacetátom a odparí sa extrakt. Zvyšok sa chromatograf uje na prečistenie (silikagél, elučné činidlo: cyklohexán/etylacetát = 2:3)24.9 g of 1-tert-butyloxycarbonyl-4-piperidone 19.3 g of piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester and 46.5 ml of titanium isopropanol are stirred at room temperature for 1 hour, mixed with 170 ml of ethanol and 5 g of cyanoborohydride. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. 34 ml of water are added, filtered, the filtrate is evaporated, extracted with ethyl acetate and the extract is evaporated. The residue is chromatographed for purification (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 2: 3)

Výťažok: 32,9 g (77 % teórie)Yield: 32.9 g (77% of theory)

Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, etylacetát).Rf value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate).

Príklad 1Example 1

2- [4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5-[[2(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl]-1,3,4-tiadiazol2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5 - [[2 (methoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -1,3,4-thiadiazole

Roztok 2,0 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl] fenyl] -5-karboxy-l , 3 , 4-tiadiazolu, 1,77 g 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborátu, 0,72 g hydrochloridu b-alanínmetylesteru, 0,75 g 1-hydroxy(1H)-benzotriazolu a 1,4 g N-metylmorfolínu v 50 ml dimetylformamidu sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a extrahuje sa vodná fáza etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél pomocou metylénchloridu/metanolu (9:1) a produkt získaný po odstránení rozpúšťadla sa rozotrie s etylacetátom a odsaje.Solution 2.0 g of 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5-carboxy-1,3,4-thiadiazole, 1.77 g of 2 - [(1H) -benzotriazole -1-yl] -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 0.72 g of b-alanine methyl ester hydrochloride, 0.75 g of 1-hydroxy (1H) -benzotriazole and 1.4 g of N-methylmorpholine in 50 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is chromatographed over silica gel with methylene chloride / methanol (9: 1) and the product obtained after removal of the solvent is triturated with ethyl acetate and filtered off with suction.

Výťažok: 1,5 g (62 % teórie) Teplota topenia: 176 až 178 “C R-f-hodnota: 0,76 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)Yield: 1.5 g (62% of theory) Melting point: 176 DEG-178 DEG C. Rf value: 0.76 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1).

Príklad 2Example 2

Hydrochlorid 2- [ [ 2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl] -5[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu2 - [[2- (methoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -5 [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Roztok 1,4 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl ]fenyl]-5-[[2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl]-1,3,4tiadiazolu v 40 ml dioxánu a 40 ml éteru nasýteného chlorovodíkom sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odsaje a premyje sa éterom.A solution of 1.4 g of 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5 - [[2- (methoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -1,3,4-thiadiazole in 40 ml of dioxane and 40 ml of ether saturated with hydrogen chloride were stirred at room temperature for 2.5 hours. The precipitated product is filtered off with suction and washed with ether.

Výťažok: 1,05 g (85 % teórie)Yield: 1.05 g (85% of theory)

Teplota topenia: 250 až 255 °C hmotové spektrum: M+ = 374Melting point: 250-255 ° C Mass spectrum: M + = 374

R^-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)Rf value: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) Hydrochlorid 2-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenylJ-1,3,4-tiadiazolu hmotové spektrum: (M+H)+ = 3601) 2- [4- (Methoxycarbonyl) butyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride Mass Spectrum: (M + H) + = 360

R.f-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)R.f-value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

2) Hydrochlorid 2-[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu2) 2- [cis-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Reakčný roztok sa pridá a zmieša s chlorovodíkom nasýteným s metanolom. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.The reaction solution was added and treated with hydrogen chloride saturated with methanol. After stirring at room temperature for one hour, the solvent was evaporated under reduced pressure.

hmotové spektrum: M+ = 385mass spectrum: M + = 385

R^-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.Rf value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

amoniak = 4:1:0,25)ammonia = 4: 1: 0.25)

3) Hydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu3) 2- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Reakcia sa vykonáva v zmesi 1:1:1 dioxánu, chlorovodíkom nasýteného éteru a chlorovodíkom nasýteného metanolu. Po troch hodinách miešania sa vylúčený produkt odsaje a premyje éterom.The reaction is carried out in a 1: 1: 1 mixture of dioxane, hydrogen chloride saturated ether and hydrogen chloride saturated methanol. After stirring for three hours, the precipitated product is filtered off with suction and washed with ether.

Hmotové spektrum: M+ = 385Mass Spectrum: M + = 385

Rf-hodnota: 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)Rf value: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

4) dihydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4[4-(4-piperidyl)fenyl]imidazolu í4) 2- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -4- [4- (4-piperidyl) phenyl] imidazole dihydrochloride;

5) hydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4- [3,4-dihydro-4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu5) 2- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -4- [3,4-dihydro-4-piperidyl) phenyl] -1,3-thiazole hydrochloride

6) dihydrochlorid 2-[[3-(metoxykarbonyl)propyl]amino-4- [4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu6) 2 - [[3- (methoxycarbonyl) propyl] amino-4- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3-thiazole dihydrochloride

7) dihydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5[4-(1-piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu7) 2- [trans-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (1-piperazinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole dihydrochloride

8) 4-[4-[2-(etoxykarbony1)etyl]fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etyl] -1,3-tiazo’lu8) 4- [4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1,3-thiazole

9) dihydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2- [2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu9) 4- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride

10) dihydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenjd]-1metyl-2-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu10) 4- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1-methyl-2- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride

11) hydrát dihydrochloridu 4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu11) 4- [4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2-methyl-1- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride hydrate

Reakcia sa vykonáva v etanole za prídavku éterickej kyseliny chlorovodíkovej.The reaction is carried out in ethanol with the addition of ethereal hydrochloric acid.

R.f-hodnota: 0,48 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)R.f-value: 0.48 (reverse phase, RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Elementárna analýza: 1,95 HC1 .Elemental analysis: 1.95 HCl.

vypočítané 57,82 % C, 7,70 % H, 9,15 % N, 14,95 % C1 nájdené 57,62 % C, 7,68 % H, 9,16 % N, 15,07 % C1calculated: 57.82% C, 7.70% H, 9.15% N, 14.95% C1 found 57.62% C, 7.68% H, 9.16% N, 15.07% C1

12) dihydrochlorid 2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1metyl-4-[(3-pyrolidinyl)oxymetyl]imidazolu12) 2- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1-methyl-4 - [(3-pyrrolidinyl) oxymethyl] imidazole dihydrochloride

13) hydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metyl-amino]-1,3-tiazolu13) 4- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -2- [N - [(4-piperidyl) carbonyl] -N-methylamino] -1,3-thiazole hydrochloride

14) hydrochlorid 2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-4- [(4-piperidýl)aminokarbonyl]-1,3-tiazolu14) 2- [4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -4 - [(4-piperidyl) aminocarbonyl] -1,3-thiazole hydrochloride

15) hydrochlorid 2-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-4-[4-[N-[(4piperidyl)karbonyl]-N-metyl-amino]-fenyl]-1,3-tiazolu15) 2- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -4- [4- [N - [(4-piperidyl) carbonyl] -N-methyl-amino] phenyl] -1,3-thiazole hydrochloride

16) hydrochlorid 2-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-5-[2-[2-(4-piperidyl)etyl]-5-pyrimidyl]-1,3,4-tiadiazolu16) 2- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -5- [2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -5-pyrimidyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

17) dihydrát dihydrochloridu 4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2- [4 - [ (4-piper.idyl)metoxy ] fenyl] -1,3-tiazolu17) 4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -2- [4 - [(4-piperidyl) methoxy] phenyl] -1,3-thiazole dihydrochloride dihydrate

Reakcia sa vykonáva v chlorovodíkom nasýtenom metanole.The reaction is carried out in hydrogen chloride-saturated methanol.

Zrazenina sa odsaje a premyje terc.butylmetyléterom.The precipitate is filtered off with suction and washed with tert-butyl methyl ether.

Teplota topenia: 95 až 98 °CMelting point: 95-98 ° C

R.f-hodnota: 0,28 (reverzná fáza, RP8 , metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)R.f-value: 0.28 (reverse phase, RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

18) hydrochlorid 4-[4-[(metoxykarbonyl)metyloxy]fenyl]-2-[2(4-piperidyl)etyl]-1,3-tiazolu18) 4- [4 - [(methoxycarbonyl) methyloxy] phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1,3-thiazole hydrochloride

19) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu19) 2- [trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Reakcia sa vykonáva v zmesi 2:1 metylénchloridu a kyse liny trifluóroctovej. ' Produkt sa spracuje zo zmesi etanolu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.The reaction is carried out in a 2: 1 mixture of methylene chloride and trifluoroacetic acid. The product is treated with a mixture of ethanol and ethereal hydrochloric acid.

Teplota topenia: 274 až 280 °CMelting point: 274-280 ° C

Ry-hodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)Ry-value: 0.41 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)

20) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[1(4-piperidyl)-4-piperidyl]-1,3,4-tiadiazolu * Postupuje sa analogicky ako v príklade 19.20) 2- [trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [1- (4-piperidyl) -4-piperidyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride * The procedure is analogous to Example 19.

Teplota topenia: > 320 °CMelting point:> 320 ° C

Ry-hodnota: 0,67 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Ry-value: 0.67 (reverse phase, RP18 plate, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Príklad 3Example 3

Hydrochlorid 2-[(2-karboxyetyl)aminokarbonyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenyl]-1,3,4-tiadiazolu2 - [(2-carboxyethyl) aminocarbonyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Suspenzia hydrochloridu 2-[[2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl ]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu (550 mg) v 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku ďalších 500 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový produkt sa rozotrie , s malým množstvom vody a odsaje.A suspension of 2 - [[2- (methoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride (550 mg) in 100 ml of 6 N hydrochloric acid was added for 3 hours Stir at room temperature. After an additional 500 ml of 6 N hydrochloric acid was added, it was stirred for an additional hour. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was triturated with a small amount of water and filtered off with suction.

Výťažok: 480 mg (91 % teórie)Yield: 480 mg (91% of theory)

Hmotové spektrum: M+ = 360 Ry-hodnota: 0,06 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.Mass spectrum: M + = 360 Ry-value: 0.06 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

amoniak = 4:1:0,25)ammonia = 4: 1: 0.25)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) 2-(4-karboxybutyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-oxa- diázol1) 2- (4-carboxybutyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole

Surový produkt sa čistí chromatografiou.The crude product is purified by chromatography.

Hmotové spektrum: M+ = 329Mass Spectrum: M + = 329

- 53 R^-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)- 53 R f value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 2: 1: 0.25)

2) hydrochlorid 2-(cis-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol2) 2- (cis-4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole hydrochloride

Teplota topenia: > 310 °C hmotové spektrum: M+ = 371Melting point:> 310 ° C Mass spectrum: M + = 371

R.f-hodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)R.f-value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

3) hydrochlorid 1-[6-(4-amidinofenyl)- 3-pyridazylJ-4-[2-(nbutánsulfonylamino)-2-karboxy-etyl]-imidazol hmotové spektrum: (M+H)+ = 4723) 1- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazyl] -4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2-carboxyethyl] imidazole hydrochloride Mass Spectrum: (M + H) + = 472

R^-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)Rf value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 2: 1: 0.25)

4) 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etylJ-1,3tiazol4) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1,3-thiazole

Produkt podlá príkladu 9 sa zohrieva s 3 N kyselinou chlorovodíkovou jednu hodinu na parnom kúpeli.The product of Example 9 was heated with 3 N hydrochloric acid on a steam bath for one hour.

Teplota topenia: rozklad pri 168 °CMelting point: decomposition at 168 ° C

R^-hodnota: 0,38 (reverzná fáza RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Rf value: 0.38 (reverse phase RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

5) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4-(4piperidy'l) fenyl ] -imidazolu5) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -4- [4- (4-piperidyl) phenyl] -imidazole dihydrochloride

6) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-l-metyl-6) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -1-methyl-

4-[4-(l-metyl-4-piperidyl)fenyl]-imidazolu4- [4- (l-methyl-4-piperidinyl) phenyl] imidazole

7) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1-metyl-7) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -1-methyl-

4-[4-(4-piperidýl)fenyl]-imidazolu4- [4- (4-piperidinyl) phenyl] imidazole

8) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4-(3,4dehydro-4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu8) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -4- [4- (3,4-dehydro-4-piperidyl) phenyl] -1,3-thiazole hydrochloride

9) dihydrochlorid 2-[(3-karboxypropyl)amino]-4-[4-(4piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu9) 2 - [(3-carboxypropyl) amino] -4- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3-thiazole dihydrochloride

10) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(1piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu10) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (1-piperazinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole dihydrochloride

11) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4piperidýl)etyl]-imidazolu11) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride

12) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-metyl-2-[2(4-piperidyl)etylJ-imidazolu12) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1-methyl-2- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride

13) hydrát dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-metyl-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu13) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -2-methyl-1- [2- (4-piperidyl) ethyl] imidazole dihydrochloride hydrate

Rjp-hodnota: 0,64 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Rf value: 0.64 (reverse phase, RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Elementárna analýza: 1,95 HC1 . 0,6 H20 vypočítané 56,77 % C, 7,37 % H, 9,84 % N, 16,40 % C1 nájdené 56,77 % C, 7,13 % H, 9,93 % N, 16,34 % C1Elemental analysis: 1.95 HCl. 0.6 H 2 0 calculated 56.77% C, 7.37% H, 9.84% N, 16.40% Found C 1 56.77% C, 7.13% H, 9.93% N, 16 , 34% C1

14) dihydrochlorid 2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-metyl-4-[(3pyrolidinyl)oxymetyl]-imidazolu14) 2- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -1-methyl-4 - [(3-pyrrolidinyl) oxymethyl] -imidazole dihydrochloride

15) hydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metylamino]-1,3-tiazolu15) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -2- [N - [(4-piperidyl) carbonyl] -N-methylamino] -1,3-thiazole hydrochloride

16) hydrochlorid 2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-4-[(4-piperidyl)aminokarbonyl]-1,3-tiazolu16) 2- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -4 - [(4-piperidyl) aminocarbonyl] -1,3-thiazole hydrochloride

17) hydrochlorid 2-(2-karboxyetyl)-4-[4-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metylamino]fenyl]-1,3-tiazolu17) 2- (2-carboxyethyl) -4- [4- [N - [(4-piperidyl) carbonyl] -N-methylamino] phenyl] -1,3-thiazole hydrochloride

18) hydrochlorid 2-(2-karboxyetyl)- 5-[2-[2-(4-piperidyl)etyl]-5-pyrimidinyl]-1,3,4-tiadiazolu18) 2- (2-carboxyethyl) -5- [2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -5-pyrimidinyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

19) hydrochlorid 1-[3-(4-amidinofenyl)-6-pyridazinyl]-3- [2-karboxy-2-(fenylsulfonylamino)etyl]indolu19) 1- [3- (4-amidinophenyl) -6-pyridazinyl] -3- [2-carboxy-2- (phenylsulfonylamino) ethyl] indole hydrochloride

20) hydrochlorid 2-(4-amidinofenyl)-4-[4-[2-(acetylamino)-2karboxy-etyl]fenyl]-5-metyl-l,3-tiazolu20) 2- (4-amidinophenyl) -4- [4- [2- (acetylamino) -2-carboxyethyl] phenyl] -5-methyl-1,3-thiazole hydrochloride

21) hydrochlorid 4-(4-amidinofenyl)- 2-[4-[2-(metánsulfonylamino)-2-karboxy-etyl]fenyl]-1-metyl-imidazolu21) 4- (4-amidinophenyl) -2- [4- [2- (methanesulfonylamino) -2-carboxyethyl] phenyl] -1-methyl-imidazole hydrochloride

22) hydrát dihydrochloridu 4-(2-karboxyetyl)-2-[4-[(4-piperidyl)metoxy]fenyl]-1,3-tiazolu22) 4- (2-Carboxyethyl) -2- [4 - [(4-piperidyl) methoxy] phenyl] -1,3-thiazole dihydrochloride hydrate

Teplota topenia: rozklad pri 225 qCMelting point: decomposition at 225 C q

R^-hodnota: 0,36 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Rf value: 0.36 (reverse phase, RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

23) hydrochlorid 4-[4-(karboxymetyloxy)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etyl]-1,3-tiazolu23) 4- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1,3-thiazole hydrochloride

24) hydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl) etyl ]- 1 , 3 -tiazolu24) 4- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] -2- [2- (4-piperidyl) ethyl] -1,3-thiazole hydrochloride

25) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]-1-[2-(4chinuklidinyl)etyl]-2-metyl-imidazolu25) 4- [4- (2-carboxyethyl) cyclohexyl] -1- [2- (4-quinuclidinyl) ethyl] -2-methyl-imidazole dihydrochloride

26) 2-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)fenyl]- 5-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1,3,4-tiadiazol hmotové spektrum: M+ = 46226) 2- [4- (1-benzyl-4-piperazinyl) phenyl] -5- (trans-4-carboxycyclohexyl) -1,3,4-thiadiazole mass spectrum: M + = 462

Rf-hodnota: 0,15 (reverzná fáza doštička RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Rf value: 0.15 (reverse phase plate RP8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

27) 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]-1,3,4-tiazol27) 2- (trans -4-carboxycyclohexyl) -5- [1- (4-piperidyl) -4-piperidyl] -1,3,4-thiazole

Teplota topenia: 320 °CMelting point: 320 ° C

R^-hodnota: 0,67 (reverzná fáza, doštička RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Rf value: 0.67 (reverse phase, RP8 plate, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Príklad 4Example 4

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]- 5-[4(metoxykarbonyl)butyl]-1,3,4-tiadiazol2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5- [4 (methoxycarbonyl) butyl] -1,3,4-thiadiazole

Roztok 2,4 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl)benzoyl]-N’-[[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazínu a 2,1 g 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 40 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva 30 minút pod refluxom. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.A solution of 2.4 g of N- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl) benzoyl] -N '- [[4- (methoxycarbonyl) butyl] carbonyl] hydrazine and 2.1 g of 2,4- bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) in 40 ml tetrahydrofuran was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed over silica gel.

Výťažok: 2,4 g (kvantitatívny) Teplota topenia: 111 až 113 °C hmotové spektrum: M+ = 459Yield: 2.4 g (quantitative) Melting point: 111-113 ° C Mass spectrum: M + = 459

Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)Rf value: 0.38 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]- 5[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol1) 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5 [cis-4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -1,3,4-thiadiazole

Teplota topenia: 130 až 132 °C hmotové spektrum: M+ = 485M.p .: 130-132 ° C mass spectrum: M + = 485

Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)Rf value: 0.49 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane = 1: 1)

2) 2-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol2) 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] phenyl] -5 [trans -4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -1,3,4-thiadiazole

Teplota topenia: 180 až 182 °CMelting point: 180-182 ° C

Rf-hodnota: 0,57 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)Rf value: 0.57 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)

3) 2- [4 - [4- (terc . butyloxykarbonyl) -1-piperaz.inyl] fenyl] - 5[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol3) 2- [4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5 [trans -4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -1,3,4-thiadiazole

4) 2-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-1-piperidyl]fenyl]- 5[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol4) 2- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -1-piperidyl] phenyl] -5 [trans -4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -1,3,4-thiadiazole

Teplota topenia: 164 až 166 °CMelting point: 164-166 ° C

Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.78 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

5) 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(l-benzyl-4piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol5) 2- [trans -4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (1-benzyl-4-piperazinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole

Teplota topenia: 166 až 170 °CMelting point: 166-170 ° C

Rf-hodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

6) 2-[1-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]-4-piperi- dyl]-5-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol6) 2- [1- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl] -4-piperidyl] -5- [trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -1,3,4-thiadiazole

Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)Rf value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Príklad 5Example 5

Hydrochlorid 2-(4-karboxybutyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]* 1,3,4-tiadiazolu2- (4-Carboxybutyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] * 1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Roztok 1,0 g hydrochloridu 2-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-Solution 1.0 g of 2- [4- (methoxycarbonyl) butyl] - hydrochloride

5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu a 0,22 g hydrátu hydroxidu litneho v 30 ml tetrahydrofuránu a 24 ml vody sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Prebytok tetrahydrofuránu sa odparí za zníženého tlaku a zrazenina sa odsaje a premyje sa malým množstvom vody.Of 5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole and 0.22 g of lithium hydroxide hydrate in 30 ml of tetrahydrofuran and 24 ml of water were stirred at room temperature for 60 minutes. The reaction solution was acidified with 1 N hydrochloric acid. Excess tetrahydrofuran was evaporated under reduced pressure and the precipitate was filtered off with suction and washed with a little water.

Výťažok: 0,80 g (83 % teórie) hmotové spektrum: M+ = 345 R^-hodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.Yield: 0.80 g (83% of theory) Mass Spectrum: M @ + = 345 R @ 20 -value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

amoniak = 4:1:0,25)ammonia = 4: 1: 0.25)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) 3-(4-karboxy-cyklohexyl)-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,2,4-triazol1) 3- (4-carboxy-cyclohexyl) -4-phenyl-5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,2,4-triazole

Po okyslení sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M+ = 430After acidification, the solvent mixture is evaporated under reduced pressure and the crude product is chromatographed over silica gel. Mass Spectrum: M + = 430

Rf-hodnota: 0,12 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)Rf value: 0.12 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

2) 3-(4-karboxybutyl)-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-2) 3- (4-Carboxybutyl) -4-phenyl-5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -

1,2,4-triazol1,2,4-triazole

Po okyslení sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M+ = 404After acidification, the solvent mixture is evaporated under reduced pressure and the crude product is chromatographed over silica gel. Mass Spectrum: M + = 404

R^-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)Rf value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 2: 1: 0.25)

3) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu hmotové spektrum: M+ = 3713) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride Mass Spectrum: M + = 371

R.f-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)R.f-value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

4) 2-(4-karboxycyklohexyl)- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol4) 2- (4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole

Po okysleni sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M+ = 355After acidification, the solvent mixture is evaporated under reduced pressure and the crude product is chromatographed over silica gel. mass spectrum: M + = 355

R^-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)Rf value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

5) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4- (2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiazolu5) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiazole hydrochloride

6) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4(4-kyano-4-piperidyl)fenyl]-1-metyl-imidazolu6) 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -4- [4- (4-cyano-4-piperidyl) phenyl] -1-methyl-imidazole dihydrochloride

Príklad 6Example 6

2-[4-(metoxykarbony1)butyl]- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol2- [4- (methoxycarbonyl) butyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole

Roztok 2,0 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl) benzoyl] -N’-[[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazínu a 0,3 ml pyridínu v 18 ml tionylchloridu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zohrieva 45 minút na teplotu refluxu. Prebytok tionylchloridu sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa zmieša s toluénom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél. Výťažok: 0,24 g (15 % teórie) hmotové spektrum: M+ = 343 λ 59A solution of 2.0 g of N- [4- [1- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl) benzoyl] -N '- [[4- (methoxycarbonyl) butyl] carbonyl] hydrazine and 0.3 ml of pyridine in 18 ml The thionyl chloride was stirred at room temperature for 3 hours. It is then heated to reflux for 45 minutes. The excess thionyl chloride was evaporated under reduced pressure, the residue was treated with toluene and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed over silica gel. Yield: 0.24 g (15% of theory) Mass spectrum: M @ + = 343

R^-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 8:1:0,1)Rf value: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 8: 1: 0.1)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:The following compound is obtained analogously:

1) 2-[4-(metoxykarbony1)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)f e- nyl]-1,3,4-oxadiazol hmotové spektrum: M+ = 3691) 2- [4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole mass spectrum: M + = 369

Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1)Rf value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1)

Príklad 7Example 7

3-[4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,2,4-triazol3- [4- (methoxycarbonyl) -cyclohexyl] -4-phenyl-5- [4- (4-piperidyl) -phenyl] -1,2,4-triazole

K roztoku 785 mg anilínu v 5 ml 1,2-dichlórbenzénu sa pridá 220 mg chloridu fosforitého a krátko sa zohrieva na 60 °C. Potom sa pridá 700 mg N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl) -4-piperidyl)-benzoyl]-N’-[[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]karbonyl]hydrazínu a zohrieva sa 2,5 hodiny pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a rovnaké množstvo 1 N hydroxidu sodného až do alkalickej reakcie roztoku. Vodná fáza sa extrahuje raz metylénchloridom a raz etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.To a solution of 785 mg of aniline in 5 ml of 1,2-dichlorobenzene was added 220 mg of phosphorus trichloride and briefly heated to 60 ° C. Then 700 mg of N- [4- [4- (tert-butyloxycarbonyl) -4-piperidyl) -benzoyl] -N '- [[cis -4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] carbonyl] hydrazine is added and heated for 2.5 hours under reflux. The solvent was evaporated under reduced pressure. Water and an equal amount of 1 N sodium hydroxide are added to the residue until the solution is alkaline. The aqueous phase is extracted once with methylene chloride and once with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed over silica gel.

Výťažok: 550 mg (86 % teórie) hmotové spektrum: (M+H)+ = 445 Rj?-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.Yield: 550 mg (86% of theory) Mass spectrum: (M + H) + = 445 Rf -value: 0.36 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc.

amoniak = 4:1:0,25)ammonia = 4: 1: 0.25)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:The following compound is obtained analogously:

1) 3-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)- fenyl]-1,2,4-triazol1) 3- [4- (methoxycarbonyl) butyl] -4-phenyl-5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,2,4-triazole

R.f-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)R.f-value: 0.34 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

PríkladeExample

- [ 6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfony1- .· amino)- 2-(metoxykarbonyl)etyl]imidazol- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazinyl] -4- [2- (n-butanesulfonyl-4-amino) -2- (methoxycarbonyl) ethyl] imidazole

Do roztoku 700 mg 4-[2- (n-butánsulfonylamíno)-2-(metoxykarbonyl) etyl]-1-[6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl]imidazolu v 250 ml bezvodého metanolu sa zavádza pri 0 °C za miešania počas jednej hodiny chlorovodík. Po 16-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku pri teplote kúpeľa 30 °C. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml bezvodého metanolu a po prídavku 3 g uhličitanu amónneho sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a potom sa premyje bezvodým metanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél. Výťažok: 250 mg (34 % teórie) Teplota topenia: 227 až 229 °C hmotové spektrum: (M+H)+ = 486 Rj?-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25).A solution of 700 mg of 4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1- [6- (4-cyanophenyl) -3-pyridazinyl] imidazole in 250 mL of anhydrous methanol is introduced at 0 ° C. with stirring for one hour hydrogen chloride. After stirring at room temperature for 16 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure at a bath temperature of 30 ° C. The residue was dissolved in 50 ml of anhydrous methanol and stirred at room temperature for 4 hours after addition of 3 g of ammonium carbonate. The precipitate was filtered off with suction and then washed with anhydrous methanol. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed over silica gel. Yield: 250 mg (34% of theory) Melting point: 227-229 [deg.] C. Mass spectrum: (M + H) &lt; + &gt; = 486 [.alpha.] D-Value: 0.09 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1) 0.25).

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:The following compounds are obtained analogously:

1) 1-[3 -[4-amidinofenyl]-6-pyridazinyl]-3-[2-(metoxykarbonyl) -2-(fenylsulfonylamino)etyl]indol1) 1- [3- [4-amidinophenyl] -6-pyridazinyl] -3- [2- (methoxycarbonyl) -2- (phenylsulfonylamino) ethyl] indole

2) 4-[4-[2-(acetylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2(4-amidinofenyl)-5-metyl-l,3-tiazol2) 4- [4- [2- (acetylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2 (4-amidinophenyl) -5-methyl-1,3-thiazole

3) 4-[4-amidinofenyl]-l-metyl-2-[4-[2-(metánsulfonylamino-3) 4- [4-amidinophenyl] -1-methyl-2- [4- [2- (methanesulfonylamino-

2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]imidazol2- (methoxycarbonyl) ethyl] phenyl] imidazole

Príklad 9Example 9

2-[2-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]etyl]-4-[4-[2(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1,3-tiazol2- [2- [1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidinyl] ethyl] -4- [4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -1,3-thiazole

Roztok 550 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-tioamidoetyl)piperidínu a 530 mg propiónovej v 30 ml metanolu sa zohrieva 14 hodín pod refluxom. Pri teplote miestnosti sa prikvapká potom 500 mg etyldiizopropylamínu a roztok di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 10 minút pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.A solution of 550 mg of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- (2-thioamidoethyl) piperidine and 530 mg of propionic acid in 30 ml of methanol is heated under reflux for 14 hours. Then 500 mg of ethyldiisopropylamine and a solution of di-tert-butyl pyrocarbonate are added dropwise at room temperature. Stir 10 minutes at room temperature and remove the solvent under reduced pressure. The residue is chromatographed over silica gel.

Výťažok: 300 mg (32 % teórie) R.f-hodnota: 0,26 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 8:2)Yield: 300 mg (32% of theory) R.f-value: 0.26 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 8: 2)

Príklad 10Example 10

2-[4-[[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidylJmetyloxy]fenyl]-2- [4 - [[1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidylJmetyloxy] phenyl] -

4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-1,3-tiazol4- [2- (methoxycarbonyl) ethyl] -1,3-thiazole

K roztoku 4,09 g 2-(4-hyd.roxyf enyl)-4-[ 2-(metoxykarbonyletyl]-1,3-tiazolu v 1000 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 1,7 g terc.butylátu draselného a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 4,5 g 1-(terc.butyloxy)-4-(mesyloxymetyl)piperidínu a zohrieva sa 24 hodín na 60 “C. Po prídavku ďalších 0,9 g terc.butylátu draselného a 2,2 g 1(terc.butyloxykarbonyl)-4-(mesyloxymetyl)piperidínu sa 2 dni mieša pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.To a solution of 4.09 g of 2- (4-hydroxyphenyl) -4- [2- (methoxycarbonylethyl) -1,3-thiazole in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is added 1.7 g of potassium tert-butylate and stirred for 15 hours. 4.5 g of 1- (tert-butyloxy) -4- (mesyloxymethyl) piperidine was added and heated at 60 ° C for 24 hours. After the addition of an additional 0.9 g of potassium tert-butylate and 2.2 g. g of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -4- (mesyloxymethyl) piperidine was stirred for 2 days at 60 [deg.] C. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed over silica gel.

Výťažok: 4,3 g (68 % teórie) Teplota topenia: 75 až 77 °C R^-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát =Yield: 4.3 g (68% of theory) Melting point: 75-77 ° C Rf value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / ethyl acetate =

4:1)4: 1)

Príklad 11Example 11

1-[2-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]etyl]-4-[4-[2(etoxykarbony1)etyl]fenyl]-2-metyl-imidazol1- [2- [1- (tert -butyloxycarbonyl) -4-piperidinyl] ethyl] -4- [4- [2- (etoxykarbony1) ethyl] phenyl] -2-methyl-imidazole

Suspenzia 820 mg 4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]- 2metylimidazolu a 140 mg 55% hydridu sodného v minerálnom oleji v 5 ml dimetylformamidu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 980 mg l-(terc.butyloxykarbonyl)4-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]piperidínu a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Po neutralizácii vodnej fázy 2 N kyselinou citrónovou sa vodná fáza viackrát extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú vodou, sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez oxid hlinitý aktivity III cyklohexánom/etylacetátom (1:1).A suspension of 820 mg of 4- [4- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] phenyl] -2-methylimidazole and 140 mg of 55% sodium hydride in mineral oil in 5 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 30 minutes. 980 mg of 1- (tert-butyloxycarbonyl) 4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] piperidine are then added and stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. After neutralization of the aqueous phase with 2 N citric acid, the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed through activity III alumina with cyclohexane / ethyl acetate (1: 1).

Výťažok: 650 mg (43 % teórie) R^-hodnota: 0,29 (oxid hlinitý N, cyklohexánom/etylacetátom 1:1)Yield: 650 mg (43% of theory) Rf value: 0.29 (aluminum oxide N, cyclohexane / ethyl acetate 1: 1)

Príklad 12Example 12

Hydrochlorid 2-[trans-4-(izobutyloxykarbonyl)-cyklohexyl]5 - [ 4 - (4-piper.idýl) fenyl ] -1,3,4-tiadiazolu2- [trans-4- (isobutyloxycarbonyl) -cyclohexyl] 5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

Do miešanej suspenzie 0,5 g hydrochloridu 2-(trans-4karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu v 25 ml izobutanolu sa zavádza 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Ďalej sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa, zvyšok sa rozotrie s acetónom a odsaje sa.To a stirred suspension of 0.5 g of 2- (trans-4-carboxycyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride in 25 ml of isobutanol was added hydrogen chloride gas for 1.5 hours. It is stirred for 16 hours at room temperature, evaporated, the residue is triturated with acetone and filtered off with suction.

Výťažok: 0,54 g (95 % teórie) Teplota topenia: 265 až 267 °C Rf-hodnota: 0,63 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)Yield: 0.54 g (95% of theory) Melting point: 265-267 ° C Rf value: 0.63 (reverse phase, plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:The following compound is obtained analogously:

1) Hydrochlorid 2-[trans-4-(izopropyloxykarbonyl)-cyklohexyl ]- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu1) 2- [trans-4- (isopropyloxycarbonyl) -cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

R^-hodnota: 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)Rf value: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 4: 1: 0.25)

Príklad 13Example 13

2-(trans-4-(karboxycyklohexyl)- 5-[4-(1-piperazinyl)fenyl]-2- (trans-4- (carboxycyclohexyl) -5- [4- (1-piperazinyl) phenyl] -

1,3,4-tiadiazol1,3,4-thiadiazole

0,08 g 2-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)fenyl]-5-(trans-4karboxycyklohexyl)-1,3,4-tiadiazolu sa v 30 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti 7 dní spracováva s vodíkom pri 0,1 MPa.0.08 g of 2- [4- (1-benzyl-4-piperazinyl) phenyl] -5- (trans-4-carboxycyclohexyl) -1,3,4-thiadiazole was treated with hydrogen at room temperature for 7 days in 30 ml of dimethylformamide at room temperature. 0.1 MPa.

R.f-hodnota: 0,29 (reverzná fáza doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)R.f-value: 0.29 (reverse phase plate RP18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:The following compound is obtained analogously:

1) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(1-piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu1) 2- [trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (1-piperazinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole hydrochloride

R.f-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlor id/metanol = 9:1) hmotové spektrum: M+ = 400Rf value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) mass spectrum: M + = 400

Príklad 14Example 14

Suchá ampula s 2,5 mg účinnej Zloženie: Dry ampoule with 2.5 mg active Ingredients: látky na 1 ml per ml účinná látka active substance 2,5 mg 2.5 mg manitol mannitol 50,9 mg 50.9 mg voda na injekčné účely ad water for injection purposes etc. 1 ml 1 ml

Príprava:Preparation:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa vysuší vymrazením. Rozpustenie na roztok na použitie sa vykoná vodou pre injekcie.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. Dissolve the solution for use with water for injections.

PríkladExample

Suchá ampula s 35 mg účinnej Dry ampoule with 35 mg active látky na 2 ml 2 ml Zloženie: Ingredients: účinná látka active substance 35,0 mg 35.0 mg manitol mannitol 100,0 mg 100.0 mg voda na injekčné účely ad water for injection purposes etc. 2,0 ml 2.0 ml

Príprava:Preparation:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa vysuší vymrazením. Rozpustenie na roztok pripravený na použitie sa vykoná vodou pre injekčné účely.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. Dissolve into a ready-to-use solution with water for injection.

Príklad 16Example 16

Tableta s 50 mg účinnej látkyTablet with 50 mg of the active substance

Zloženie:Ingredients:

1) 1) účinná látka active substance 50,0 50.0 mg mg 2) 2) mliečny cukor milk sugar 98,0 98.0 mg mg 3) 3) kukuričný škrob maize starch 50,0 50.0 mg mg 4) 4) polyvinylpyrolidón polyvinylpyrrolidone 15,0 15.0 mg mg 5) 5) stearát horečnatý magnesium stearate 2,0 2.0 mg mg 215,0 215.0 mg mg

Prípravapreparation

1), 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom1), 2) and 3) are mixed and granulated with an aqueous solution

4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou s deliacou ryhou na jednej strane. Priemer tabliet: 9 mm.4). 5) is added to the dried granulate. Tablets are compressed from this mixture, biplanar with a double faced facet with a score line on one side. Tablet diameter: 9 mm.

Príklad 17Example 17

Tableta s 350 mg účinnej látkyTablet with 350 mg of the active substance

Zloženie:Ingredients:

1) 1) účinná látka active substance 350,0 mg 350.0 mg 2) 2) mliečny cukor milk sugar 136,0 mg 136.0 mg 3) 3) kukuričný škrob maize starch 80,0 mg 80.0 mg 4) 4) polyvinylpyrolidón polyvinylpyrrolidone 30,0 mg 30.0 mg 5) 5) stearát horečnatý magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg

Prípravapreparation

1), 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom 4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou a jednostranne vybavené deliacou ryhou. Priemer tabliet: 12 mm.1), 2) and 3) are mixed and granulated with an aqueous solution 4). 5) is added to the dried granulate. Tablets are compressed from this mixture, biplanar with a double faced facet and unilaterally provided with a score line. Tablet diameter: 12 mm.

Príklad 18Example 18

Kapsle s 50 mg účinnej látkyCapsules containing 50 mg of the active substance

Zloženiecomposition

1) 1) účinná látka active substance 50,0 mg 50.0 mg 2) 2) sušený kukuričný škrob dried corn starch 58,0 mg 58.0 mg 3) 3) práškový mliečny cukor powdered milk sugar 50,0 mg 50.0 mg 4) 4) stearát horečnatý magnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg

160,0 mg160.0 mg

Príprava:Preparation:

1) sa rozotrie s 3).1) is spread with 3).

sa pridá zmes 2) prášková zmes sa naplní želatínových zasúvacích tejto hmote a 4) za intenzívneho miešania. Táto na kapsľovacom zariadení do tvrdých kapslí veľkosti2) the powder mixture is filled with the gelatin insertion mass and 4) with vigorous stirring. This on a capsule device into hard capsule size

Príklad <1Example <1

Kapsle s 350 mgCapsules with 350 mg

Zloženie:Ingredients:

účinnej látkyof the active substance

1) 1) účinná látka active substance 350,0 mg 350.0 mg 2) 2) sušený kukuričný škrob dried corn starch 46,0 mg 46.0 mg 3) 3) práškový mliečny cukor powdered milk sugar 30,0 mg 30.0 mg 4) 4) stearát horečnatý magnesium stearate 4,0 mg 4.0 mg

430,0 mg430.0 mg

Príprava:Preparation:

1) sa rozotrie s miešania pridá zmes 2) kapsľovacom zariadení kapslí veľkosti 0.1) is rubbed with mixing and the mixture is added 2) to a capsule device of size 0 capsules.

3) · a 4) .3) · and 4).

do tejto hmote sa za intenzívneho Táto prášková zmes sa naplní na tvrdých želatínových zasúvacíchto this mass under intense This powder mixture is filled on hard gelatin insertion

Claims (10)

1. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I (I) /1. Five-membered heterocycles of formula I (I) / kdewhere i) s podmienkou, že päťčlenný heterocyklický kruh neznamená pyrolidinový, pyrolinový, pyrolinonový alebo pyrolidinonový kruh a obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka a ii) s výnimkou zlúčenín 3-(4-amidino-fenyl)-l-[4-(2-aminokarboxy-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu a 3-(4-amidino-fenyl)-(i) provided that the five-membered heterocyclic ring is not a pyrrolidine, pyrrole, pyrolinone or pyrrolidinone ring and contains at least one carbon atom; and (ii) except for the compounds 3- (4-amidino-phenyl) -1- [4- (2-aminocarboxy- ethyl) phenyl] -2H-pyrazol-5-one and 3- (4-amidinophenyl) - 1-[4-(2-amino-2-metoxykarbonyl-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu, jeden zo zvyškov Xy až X^ znamená skupinu vzorcov1- [4- (2-amino-2-methoxycarbonyl-ethyl) phenyl] -2H-pyrazol-5-one, one of the radicals Xy to X ^ represents a group of formulas A - B - C - N <A - B - C - N < A-B-C-CH< aleboA-B-C-CH 2 or A-B-C-Cá, v ktorýchA-B-C-Ca in which A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómämi uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou Ra-N<, kdeA is optionally 1 to 4 alkyl groups, hydroxy-, alkoxy-, phenylalkoxy-, cyano-, aminocarbonyl-, carboxy-, alkoxycarbonyl- or phenylalkoxycarbonyl-substituted cycloalkyl of 5 to 7 carbon atoms in which one unsubstituted methylene group is replaced by R and -N <, where Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkomR a represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenylalkyl group, a total of 2 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group of 4 to 6 carbon atoms, a total cycloalkoxycarbonyl group 6 až 8 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R2CH)-O-CO-skupinu, kde znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a6 to 8 carbon atoms, or R-CO-O- (R 2 CH) -O-CO- group, wherein an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, phenylalkyl, C C 1 -C 5, C 5 -C 7 cycloalkoxy, or phenyl; and R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, a ďalej v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna >CH-jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH2~CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou a v takto vytvorených piperazinylových alebo homopiperazinylových kruhoch metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4, môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keďR 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 5 -C 7 cycloalkyl group or a phenyl group, and furthermore in the 6- or 7-membered azacycloalkyl groups thus formed, one> CH-unit in the 4-position may be replaced by N and in that 5- to 7-membered azacykloalkylskupinách one unit -CH2 -CH <can be replaced by -CH = C <unit and the thus formed piperazinyl or homopiperazinyl methylene group adjacent to the nitrogen atom at position 4, it may be replaced by a carbonyl group, a pyridyl or quinuclidinyl group or also when D znamená RgR^N-CO-NRg- alebo Rg-SO2-NRg-skupinou substituovanú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy s až 8 atómami uhlíka, kdeRGR D is N, N-CO-R-NRg-, or -NR-SO2-substituted alkylene or alkenylene group having up to 8 carbon atoms, wherein Rg až Rg, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy každý atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu aR 8 to R 8, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group, and Rg predstavuje alkylovú skupinu uhlíka, fenylalkylovú alebo alebo s 1 až 5 atómami fenylovú skupinu,R 8 represents a carbon alkyl group, a phenylalkyl group or a phenyl group having from 1 to 5 atoms, E predstavuje hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r3r4n-, r3o-co-, r6co-nr3-, r6o-co-nr3-, r6so2-nr3alebo R^^N-CO-NR^-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy až s 5 atómami uhlíka, kde R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RaNH-CH2 alebo RaNH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorej je pripojená cez dva susedné atómy uhlíka RaNH-skupinou substituovaná n-alkylénová mostíková skupina s 3 alebo 4 atómami uhlíka, pričom Ra vždy má vyššie uvedený význam,E represents hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r 3 r 4 n-, r 3 o-co-, r 6 co-nr 3 -, r 6 o-co-nr 3 -, r 6 so 2 -nr 3 or R (4) N-CO-NR (4) substituted by a straight or branched alkylene or alkenylene group having up to 5 carbon atoms, where R ( 3) to R8 are as defined above, a phenyl group which is substituted at the 4-position by R and NH -CH 2 or R and NH-C (= NH) - or a phenyl group to which is attached via two adjacent carbon atoms R and the NH-substituted n-alkylene bridge group having 3 or 4 carbon atoms, wherein R a always has a higher this meaning, B znamená väzbu, alkylénovú skupinu, -OCí^- , -CH20-, -SCF^-, -CH2S-, -CONR3-, -R3NCO-, -CH2NR3-, NR3CH2-, -SO2NR3- alebo -NR3SC>2-skupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,B is a bond, alkylene, -OC ^ -, -CH 2 0-, -SCF ^ -, -CH 2 S-, -CONR 3 -, R 3 NCO, -CH 2 NR 3 -, NR 3 CH A 2- , -SO 2 NR 3 - or -NR 3 SC> 2-group wherein R 3 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom of residue A or a five-membered heterocycle, C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou, kde substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá môže byť vždy substituovaná v uhlíkovom zvyšku atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou,C represents a phenyl group which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, alkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group, wherein the substituents may be the same or different, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene, pyrazinylene which may in each case be substituted in the carbon residue by a chlorine atom, an alkyl or alkoxy group, 1,4-cyklohexenylén-, 1,3-piperidinylén-, 1,4-piperidinyíénalebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež pokiaľ A nepredstavuje pyridylovú skupinu a súčasne B alkylénovú, -CONH- alebo -CF^S- skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy predstavovať väzbu, ak je A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov Xf až Xg predstavuje skupinu vzorcovA 1,4-cyclohexenylene-, 1,3-piperidinylene-, 1,4-piperidinylene or 1,4-piperazinylene group, or even if A is not a pyridyl group and at the same time B is an alkylene, -CONH- or -CF2S- group, a bond, wherein at the same time B can only represent a bond when A is an amidinophenyl group, the other of the residues Xf to Xg represents a group of formulas Rb° - Rb0 - Rb0 -R b ° - R b 0 - R b 0 - CO - E - CO - E - CO - E - CO - E - CO - E - CO - E - D - N <, D - N <, D - CH < D - C á, D - CH < D - C á, alebo v ktorých or In which »· »· D znamená D stands for -co-nr3-,-co-nr 3 -, nr3-co-,nr 3 -co-, -SO2~NR3- alebo -NR3-SO2~skupi-SO 2 -NR 3 - or -NR 3 -SO 2 - groups
nu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, RgR^N-, R3O-CO-, R6CO-NR3-, R6O-CO-NR3-, R6SO2-NR3- alebo RgR^N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej vždy môže alkylénovú časť obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 8 atómov uhlíka a R3 až Rg majú vyššie uvedený význam, fenylénovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- alebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén-, pyridazinylénalebo triazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou, pričom navyše jedna alebo dve -CH=N- skupiny môžu byť nahradené -CO-NR3-skupinou, kde R3 má vyššie definovaný význam a jeden z atómov dusíka namiesto na zvyšok R3 môže byť naviazaný aj na zvyšok E, pokiaľ tento neznamená väzbu a nie je pripojený cez atóm kyslíka alebo atóm síry na zvyšok D alebo môže byť pripojený ku kruhovému atómu ktoréhokoľvek zo zvyškov Xf až Xg , prípadne alkylovou, fenylakylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorej jedna >CH-jednotka môže byť nahradená atómom dusíka a ďalej metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou, prípadne alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 6 alebo 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené atómom dusíka, pričom navyše vždy jedna alebo dve metylénové skupiny, susediace s atómom dusíka, môžu byť nahradené karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka spojenú cez zvyšok Vf s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov Xf až X^, kde Vf predstavuje NRj-skupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam, pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného kruhu,well, or hydroxy, alkoxy, alkylsulfenyl-, RGR ^ N-, R 3 O-CO-, R 6 CO-NR 3 -, R 6 O-CO-NR 3 -, R 6 SO 2 -NR 3 - or a R 8 R 8 N-CO-NR 8 group substituted by a straight or branched alkylene or alkenylene group, in which the alkylene moiety may each contain 1 to 8 carbon atoms and the alkenylene moiety 2 to 8 carbon atoms and R 3 to R 8 are as defined above, phenylene a group which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, an alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- or alkylsulfonyl group, pyridinylene-, pyrimidinylene-, pyrazinylene-, pyridazinylene or triazinylene group each of the carbon residue can be substituted by chlorine, alkyl or alkoxy, wherein additionally one or two -CH-N- groups may be replaced by a -CO-NR 3 group joining them, wherein R 3 is as defined above and one of the nitrogen atoms in place of the residue R 3 it may also be attached to radical E, provided that it is not a bond and is not attached via an oxygen or sulfur atom to radical D, or it may be attached to the ring atom of any one of radicals Xf-Xg, optionally an alkyl, phenylalkyl or phenyl substituted cycloalkylene group 4 to 5 carbon atoms in which one> CH-unit may be replaced by a nitrogen atom and further a methylene group adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or an alkyl, phenylalkyl or phenyl substituted cycloalkylene group having 6 or 7 carbon atoms, wherein one or two> CH-units may be replaced by a nitrogen atom, in addition in each case one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a C 1 -C 5 alkylene group linked via a Vf radical to a ring atom any of the customs Metal and X ^ X f, wherein RF is a radical NR J wherein R 3 is as defined above, wherein the oxygen or sulfur moiety can not be directly attached to the nitrogen atom a five-membered ring, E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R3R4N-, R3O-CO-, RgCO-NR3-, RgSO2”NR3- alebo R3R4N-CO-NR3-skupinou substituovaná priama alebo rozvetvená alkylénová alebo alkenylénová skupina, v ktorej vždy alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R3 až Rg majú vyššie uvedený význam alebo cez zvyšok V2 so zvyškom D spojenú alkylénovú skupinu, v ktorej znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, NR3-, -(R6CO)M-, -(R6SO2)N-, -CONR3~ alebo -NR3COskupinu, kde R3 a Rg majú vyššie definovaný význam a kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V2 nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a Rb znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylová skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo skupinu Rf-CO-O-(R2CH)-, v ktorej Rf a R2 majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejšími atómom dusí ka skupiny A a skupinou COORb je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov až Xg predstavuje atóm síry, HN<, RgN<, RyO= alebo (Ry)2C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkyl-, fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, R3R4N-, R^OCO- alebo R^R^N-CO-skupinu, kde R3 a R4 majú už definovaný význam, štvrtý zo zvyškov Xy až X^ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam alebo tiež karbonylovú skupinu, pokial táto nie je medzi dvoma atómami dusíka, piaty zvyšok zo zvyškov X^ až X^ znamená atóm dusíka, RyC=s alebo (Ry)2C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X-^ až X5 spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie uvedené alkylové, alkylénové a alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich solí.E represents a bond, while at the same time C is not a bond and A is 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl or optionally hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R 3 R 4 N-, R 3 O-CO-, R 8 CO -NR 3 -, R 8 SO 2 - NR 3 - or R 3 R 4 N-CO-NR 3 -substituted or branched alkylene or alkenylene in which the alkylene moiety may each contain 1 to 5 carbon atoms and the alkenylene moiety 2 to 5 the carbon atoms and R 3 to R 8 have the above-mentioned meaning or an alkylene group in which D is an oxygen or sulfur atom, sulfinyl-, sulfonyl-, NR 3 -, - (R 6 CO) M-, via a radical V2 connected with the radical D (R 6 SO 2 ) N-, -CONR 3 - or -NR 3 CO, wherein R 3 and R 8 are as defined above and wherein the oxygen or sulfur atom of the radical V 2 is not directly attached to the nitrogen atom of the radical D and R b represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 -C 5 alkenyl group, a C 1 phenylalkyl group up to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkyl or cycloalkylalkyl each having 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, or Rf-CO-O- (R2CH) - in which Rf and R2 are as previously defined, the distance between the outermost atoms the nitrogen of the group A and the group COOR b is at least 11 bonds, the third of the residues up to Xg being a sulfur atom, HN <, RgN <, RyO = or (Ry) 2 C <group or N-atom, where Rg is as defined above; R y represents a hydrogen atom, an alkyl-, phenylalkyl-, phenyl-, alkoxy-, R 3 R 4 N-, R 4 OCO- or R 4 R 4 N-CO-group, wherein R 3 and R 4 are as defined above, the fourth of Xy to X ^ represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom, or a RyC4 group, where Ry is as previously defined or also a carbonyl group, if it is not between two nitrogen atoms, the fifth of X X to X ^ represents an atom nitrogen, RyC = s or a (Ry) 2 C <group, where Ry is as previously defined, or also d and adjacent residues from residues X 1 to X 5 together represent an o-phenylene group, wherein, unless otherwise indicated, the above alkyl, alkylene and alkoxy moieties may each contain 1 to 3 carbon atoms, their tautomers, their stereoisomers, including their mixtures and salts thereof.
2. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I, kde prvý zo zvyškov Xy až X$ znamená skupinu vzorcov <ľ2. A five-membered heterocycle of formula I wherein the first of Xy to X8 is a group of formulas < 1 ' A - B - C - N <A - B - C - N < A - B - C - CH < aleboA - B - C - CH <or A-B-C-Cá, kdeA-B-C-Ca, where A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy- alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 ažA is optionally 1 to 4 alkyl, hydroxy, alkoxy, cyano, aminocarbonyl, carboxy or alkoxycarbonyl substituted cycloalkyl of 5 to 5 carbon atoms; 7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna z nesubstituovaných metylénových skupín nahradená skupinou R&-N<, kde7 carbon atoms in which one of the unsubstituted methylene groups is replaced by R &lt; -N &gt; R„ znamená atóm vodíka, alkylová skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (R2CH)-0-C0-skupinu, kdeR „represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenylalkyl group, a total of 2 to 6 carbon atoms, a phenylalkoxycarbonyl group, a total of 6 to 8 carbon atoms, a cycloalkoxycarbonyl group, or R --CO-O- (R 2 CH) -O-CO -group where R-^ znamená alkylová skupinu, cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylová skupinu aR 1 represents an alkyl group, a C 5 -C 7 cycloalkyl group, a C 1 -C 5 alkoxy group, a C 5 -C 7 cycloalkoxy group or a phenyl group; and R2 znamená atóm vodíka, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a navyše v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách môže byť nahradená jedna >CH-jednotka v polohe 4 atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, pyridylová alebo chinuklidinylová skupinu alebo tiež, keďR 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and in addition, in the 6- or 7-membered azacycloalkyl groups thus formed, one> CH-unit at the 4-position can be replaced by a nitrogen atom or 5-7-membered azacycloalkyl one -CH2-CH <group may be replaced by a -CH = C <unit, a pyridyl or quinuclidinyl group or also when D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-SC^-NR-j-skupinou substituovaná alkylénová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kdeD is R3R4N-CO-NR5- or R8-SC1NR-j-substituted alkylene of 1 to 5 carbon atoms, wherein: R^ až R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenaj á každý atóm vodíka, alkylová alebo fenylalkylová skupinu aR ^ to R ^, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group, and Rg predstavuje alkylová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylová alebo fenylová skupinu, aleboR 8 represents a C 1 -C 5 alkyl, phenylalkyl or phenyl group; or E predstavuje R3R4N-, RgCO-NR^-, RgSO2-NR3-,E represents R 3 R 4 N -, R 8 CO-NR 4 -, R 8 SO 2 -NR 3 -, R3R4N-CO-NRg-, hydroxy alebo alkoxyskupinou substituovanú alkylénovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, kde Rg až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R„NH-CH9- alebo R NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorú je medzi polohami 3 a 4 zavedený n-propylénový a n-butylénový mostík, pričom n-propylénový a n-butylénový mostík je substituovaný RgNH-skupinou a R& má už vyššie uvedený význam ,R 3 R 4 N-CO-NR 8 -, hydroxy or alkoxy substituted C 1 -C 5 alkylene, in which R 8 to R 8 are as defined above, a phenyl group which is substituted in the 4-position by R 11 NH-CH 9 - or R NH-C (= NH) - or a phenyl group on which an n-propylene and n-butylene bridge is introduced between positions 3 and 4, the n-propylene and n-butylene bridge being substituted by the R8 NH group and R & apos ; the above meaning, B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONRg- alebo RgNCO-skupinu, kde Rg má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 -, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONR 8 - or R 8 NCO-, wherein R 8 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom of residue A or five-membered heterocyclic, C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou alebo alkoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované alkylovou alebo alkoxyskupinou,C represents a phenyl group which may be mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by an alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl or alkoxy group, the substituents being the same or different, a pyridinylene-, pyrimidinylene-, pyrazinylene- or pyridazinylene group, each in carbon the radicals may be substituted by an alkyl or alkoxy group, 1,4-cyklohexylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperaziny- lénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy znamenať väzbu, ak j e A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov Xg až Xg znamená skupinu vzorcov1,4-cyclohexylene-, 1,4-piperidinylene- or 1,4-piperazinylene or, if A is not a pyridyl group and B is not an ethylene- or -CONH- group, at the same time B can only is a bond when A is an amidinophenyl group, the other of residues Xg to Xg is a group of formulas Rb0 - CO - ER b 0 -CO-E N <,N <, - 74 Rb0 - CO - E - D - CH < alebo- 74 R b 0 - CO - E - D - CH <or RbO - CO - E - D - C s, kdeR b O - CO - E - D - C, where D znamená -CO-NR3- alebo NR3-CO-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, R^R4N-, R3O-CO-, RgCO-NR3-, R6O-CO-NR3-, RgSO2-NR3alebo R3R4N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, kde každá alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovými, trifluórmetylovými, hydroxy- alebo alkoxyskupinami, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktoré v uhlíkovom zvyšku môžu byť vždy substituované alkylovou alebo alkoxylovou skupinou, cyklohexylovú skupinu, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť vždy nahradené atómom dusíka, pričom metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú cez zvyšok V-£ k atómu kruhu každého zo zvyškov X-^ až Xg, kde Vpredstavuje NR3-skupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam, atóm kyslíka alebo atóm síry, kde atóm kyslíka alebo atóm síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného heterocyklu,D is -CO-NR 3, or NR 3 -CO-radical, optionally hydroxy, alkoxy, R 4 R N, R 3 O-CO-, RgCO-NR 3 -, R 6 O-CO-NR 3 -, R 8 SO 2 -NR 3 or R 3 R 4 by an N-CO-NR 8 group substituted straight or branched alkylene or alkenylene group, wherein each alkylene moiety may contain 1 to 5 carbon atoms and the alkenylene moiety 2 to 5 carbon atoms and R 3 to R8 are as defined above, a phenyl group which may be mono or disubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, alkyl, trifluoromethyl, hydroxy or alkoxy, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene groups, which in each case may be substituted in the carbon residue or an alkoxy group, a cyclohexyl group in which one or two CH-units may in each case be replaced by a nitrogen atom, the methylene group adjacent to the nitrogen atom being replaced by a carbonyl group or (C až-C) alkylene group attached via a V £ £ moiety to the ring atom of each of the moieties X- ^ až Xgg where V V represents an NR 3- group wherein R 3 is as defined above, an oxygen atom or a sulfur atom where the oxygen atom is or the sulfur atom of the residue cannot be directly attached to the nitrogen atom of the five-membered heterocycle, E môže znamenať l-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, R3R4N-, RgCO-NR3-, RgSO2-NR3alebo R3R4N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R3 E may be 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl or optionally hydroxy-, alkoxy-, R 3 R 4 N-, R 8 CO-NR 3 -, R 8 SO 2 -NR 3 or R 3 R 4 N-CO -NR 8 -substituted straight or branched (C 1 -C 5) alkylene group wherein R 3 - 75 až Rg majú už definovaný význam alebo alkylénovú skupinu spojenú cez zvyšok V2 so zvyškom D, kde V2 predstavuje atóm kyslíka alebo síry, NRg-, -(RgCO)N-, -(RgSO2)N-skupinu, kde Rg a Rg majú už definovaný význam a pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku V2 nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a- 75 to R 8 are as defined above or an alkylene group linked via the residue V 2 with the radical D, where V 2 represents an oxygen or sulfur atom, NR g -, - (R g CO) N-, - (R gSO 2 ) N-group wherein R g and R 8 are as defined above, and wherein the oxygen or sulfur atom of the residue V 2 is not directly bonded to the nitrogen atom of the residue D, and R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R2CH)-skupinu, v ktorej R^ a R2 majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov Xg až Xg predstavuje HN<, RgN<, RyC^ alebo (Ry)2C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkylovú alebo fenylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xg až Xg predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov Xg až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)2C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov Xg až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich solí.R @ 1 is hydrogen, C1 -C5 alkyl, C1 -C3 phenylalkyl, C5 -C7 cycloalkyl or R @ 1 --CO - O-- (R @ 2 CH) -, wherein R and R 2 are as defined above, wherein the distance between the outermost nitrogen atom of group a and the group COOR ^ is at least 11 bonds, the third of the radicals X g and X g represents HN <RGN <spade ^ or (R y) 2 C skupinu a group or N-atom where R 8 is as defined above and Ry represents a hydrogen atom, an alkyl or phenyl group, the fourth of the residues X 8 to X 8 represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom or a RyC 6 group where Ry is as previously defined; the radicals X g and X g represents a hydrogen atom, spade ^ or (R y) 2 C <group, wherein R y is as defined above, or else two adjacent radicals of the radicals X g and X g together are an o-phenylene group, the tautomers, the stereoisomers including the mixtures thereof and salts thereof. 3. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde prvý zo zvyškov Xg až Xg znamená skupinu vzorcovThe five-membered heterocycles of the general formula I according to claim 1, wherein the first of the radicals Xg to Xg represents a group of formulas - 76 A-B-C-N< alebo- 76 A-B-C-N <or A-B-C-Cá, kdeA-B-C-Ca, where A znamená prípadne v uhlíkovom zvyšku 1 až 4 metylovými skupinami , hydroxy-, metoxy-, kyano- alebo aminokarbonylovou skupinou substituovanú 1,3-pyrolidinyl-, 1,3-piperidinylalebo 1,4-piperidinyl skupinu, kde uvedené pyrolidinyla piperidinylskupiny sú v polohe 1 substituované zvyškom Ra aA is optionally substituted by 1 to 4 methyl, hydroxy, methoxy, cyano or aminocarbonyl substituted 1,3-pyrrolidinyl-, 1,3-piperidinyl or 1,4-piperidinyl groups, wherein said pyrrolidinyl and piperidinyl groups are in the position 1 substituted with R a and a R& znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,R represents hydrogen, methyl, ethyl, benzyl or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 6 carbon atoms, 1,4-piperazinyl- alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidylskupinu, ktoré sú každá v polohe 1 substituované zvyškom Ra a R& má skôr uvedený význam, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď1,4-piperazinyl or 3,4-dehydro-4-piperidinyl, each of which is substituted in the 1-position and a radical R & R is as defined above, pyridyl or quinuclidinyl, or alternatively, where D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kdeD is R8-SO2-NR6-substituted ethylene, wherein R 2 znamená atóm vodíka, metyl- alebo etylskupinu aR2 is hydrogen, methyl or ethyl; and Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu aleboR 8 is C 1 -C 5 alkyl or phenyl; E predstavuje amino-, RgCO-NR^-, RgSC^-NR-^- alebo hydroxyskupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R 3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RaNH-C(=NH)-,E represents amino-, R8CO-NR4-, R8SC4NR6- or a hydroxy-substituted ethylene group wherein R3 to R8 are as defined above, a phenyl group which is substituted at the 4-position by R and NH-C ( = NH) -, B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONR^- alebo R3NCO-skupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 -, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONR 4 - or R 3 NHCO, wherein R 3 is as defined above and the oxygen or nitrogen atom of residue B is not directly linked to the nitrogen atom of residue A or a 5-membered heterocycle, C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyridazinylénovú skupinu alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B len vtedy môže znamenať väzbu, ak A predstavuje amidinofenylovú skupinu, druhý zo zvyškov až X$ znamená skupinu vzorcovC represents a phenyl group which may be substituted by a chlorine atom or a methyl group, a pyridinylene, a pyrimidinylene, a pyridazinylene or a 1,4-piperidinylene group, or else, if A is not a pyridyl group and B is not an ethylene or -CONH group, a bond, while at the same time B can only be a bond when A is an amidinophenyl group, the other of the residues up to X $ is a group of formulas Rb0 - CO - E - D - N < aleboR b 0 - CO - E - D - N <or Rb0 - CO - E - D - C s, kdeR b 0 - CO - E - D - C s where D znamená -CO-NR^- alebo NR^-CO-skupinu, kde má vyššie definovaný význam alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, etylénovú skupinu substituovanú R^SC^-NR^-skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou,D is -CO-NR4- or NR4 -CO-, wherein the meaning is as defined above, or a straight or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, an ethylene group substituted by a R5-SO2-NR6-group, a phenyl group, which may be substituted by a chlorine atom or a methyl group, 1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka spojenú cez -NRjskupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam, s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až X$,A 1,4-cyclohexylene group or a (C 1 -C 4) alkylene group linked via an -NR 6 group, where R 3 is as defined above, to a ring atom of any of the radicals X 1 to X 8, E znamená väzbu, pričom súčasne C môže znamenať väzbu a A l-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne RgCO-NRj- alebo RgSC^-NRj-skupinou substituovanúE represents a bond, wherein at the same time C can represent a bond and A represents a 1-methyl- or 1-benzyl-4-piperazinyl group or an optionally RgCO-NRj- or RgSC1 -NRj-substituted group - 78 etylénovú skupinu, kde Rg až Rg majú už definovaný význam aleboAn ethylene group, wherein R 8 to R 8 are as defined above, or -0-CH2- alebo -NRg-CH2-skupinu, kde Rg majú vyššie definovaný význam a-0-CH 2 - or -NR-CH 2 -group, wherein R g are as defined above, and Rb znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 5 alebo 6 atómami uhlíka, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou C00Rb je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov až Xg znamená HN<, RgN< alebo RyQs skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov X^ až Xg predstavuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyOs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X^ až Xg znamená atóm dusíka, RyCs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X-^ až Xg spoločne znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich so- li.R b is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl or C 5 or C 6 cycloalkyl, the distance between the furthest nitrogen of the A group and the C00R b group is at least 11 bonds, the third of the residues up to Xg being HN <, RgN <RTIgt; or </RTI> RyQs group or N-atom, wherein Rg is as defined above and Ry is hydrogen, methyl or ethyl, the fourth of X1 to Xg is nitrogen, sulfur or oxygen, or RyOs group, wherein Ry is as previously defined , the fifth of X 1 to X 8 is a nitrogen atom, a RyC 5 group where Ry is as previously defined, or two adjacent X 1 to X 8 radicals together are an o-phenylene group, their tautomers, their stereoisomers, including mixtures thereof, and their salts. 4. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca podľa nároku 1 , kde prvý zo zvyškov X^ až Xg znamená skupinu vzorcovThe five-membered heterocycles of the general formula according to claim 1, wherein the first of the residues X 1 to X 8 is a group of formulas A-B-C-N< aleboA-B-C-N <or A-B-C-Cs, kdeA-B-C-Cs, where A znamená v polohe 1 zvyškom R& substituovanú 4-piperidylovú skupinu, kdeA at position 1 is R &lt; 4 & gt ; substituted 4-piperidyl, wherein - 79 R& znamená atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,- R &lt; 79 & gt ; represents a hydrogen atom, a benzyl group or an alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 6 carbon atoms, 1,4-piperazinylovú skupinu, ktorá v polohe 1 je substituovaná zvyškom Ra, kde R& má skôr uvedený význam, alebo tiež, keď1,4-piperazinyl group which in position 1 is substituted by a radical R, wherein R and is as defined above, and also where D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kdeD is R8-SO2-NR6-substituted ethylene, wherein Rj znamená atóm vodíka aR 1 represents a hydrogen atom and Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka , fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou NH2-C(=NH)-,R 8 represents a C 1 -C 5 alkyl group, a phenyl group which is substituted at the 4-position with NH 2 -C (= NH) -, B znamená väzbu, -CH2-CH2- alebo -CF^O-skupinu,B represents a bond, -CH 2 -CH 2 - or -CF 2 O-group, C znamená fenylénovú alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo ak B súčasne neznamená väzbu, tiež väzbu, druhý zo zvyškov X-^ až X^ znamená skupinu vzorcovC represents a phenylene or 1,4-piperidinylene group or, if B is not a bond at the same time, also a bond, the other of the radicals X 1 to X 1 represents a group of formulas Rb0 - CO - E - D - C á, kdeR b 0 - CO - E - D - C a where D znamená -CO-NH-skupinu, alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, 1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo Rg-SO2-NR2-skupinou substituovanú etylénovú skupinu,D is -CO-NH-, C 1 -C 5 alkylene, phenylene, 1,4-cyclohexylene or R 8 -SO 2 -NR 2 -substituted ethylene, E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-benzyl-4-piperazinylovú alebo etylénovú skupinu aleboE represents a bond, and at the same time does not represent a C bond and A represents a 1-benzyl-4-piperazinyl or ethylene group; or Rb znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COORb je najmenej 11 väzieb, li.R b represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group wherein the distance between the furthest nitrogen atom of the group A and the COOR b group is at least 11 bonds, li. i) ii) tretí zo zvyškov až X$ znamená fenyl-N< alebo skupinu alebo N-atóm, kde Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xf až X^ znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X^ až X$ znamená atóm dusíka, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich so-i) ii) the third of the radicals X to X is phenyl-N <or a group or N-atom, wherein Ry represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, the fourth of the radicals Xf to X6 represents a nitrogen, sulfur or oxygen atom or RyC4; a group wherein Ry is as defined above, the fifth of X 1 to X 8 is a nitrogen atom, their tautomers, their stereoisomers, including mixtures thereof, and their salts; 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1:Compounds of formula I according to claim 1: 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)- fenyl]-1,3,4-tiadiazol,2- (trans-4-carboxy-cyclohexyl) -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole, 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenyl]-1,3,4-tiadiazol,2- [trans -4- (methoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole, 1-[6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]imidazol,1- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazinyl] -4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2-carboxyethyl] imidazole, 1- [6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl-etyl]imidazol,1- [6- (4-amidinophenyl) -3-pyridazinyl] -4- [2- (n-butanesulfonylamino) -2- (methoxycarbonyl-ethyl) imidazole, 2- [trans-4-(izobutylkarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol a2- [trans -4- (isobutylcarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidinyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole; and 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, a ich soli.2- [trans -4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] -5- [4- (4-piperidyl) phenyl] -1,3,4-thiadiazole, and salts thereof. 6. Fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.Physiologically acceptable addition salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 5 with inorganic or organic acids or bases. iii) iv)iii) iv) v) vi)(v) (vi) 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo fyziologicky prijateľnú adičnú sol podľa nároku 6 vedľa prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel .Medicament, characterized in that it contains a compound according to at least one of Claims 1 to 5 or a physiologically acceptable addition salt according to Claim 6 next to optionally one or more inert carriers and / or diluents. 8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva, ktoré je vhodné na liečenie prípadne prevenciu chorôb, pri ktorých pôsobia malé alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú úlohu interakcie bunka-matrica.Use of a compound according to at least one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prevention of diseases in which small or larger cell aggregates act or play a role of cell-matrix interaction. 9. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickou cestou zapracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.A method for the manufacture of a medicament according to claim 7, characterized in that the compound according to at least one of claims 1 to 6 is incorporated in a non-chemical way into one or more inert carriers and / or diluents. 10. Spôsob výroby päťčlenných heterocyklov podľa nároku 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že saA process for the preparation of a five membered heterocycle according to any one of claims 1 to 7, characterized in that: a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde druhý zo zvyškov X^ až Xg predstavuje RgO-CO-E-D-CH< alebo R^O-CO-E-D-Cs skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde(a) for the preparation of compounds of the formula I, wherein the second of the radicals X 1 to X 8 represents a R 6 O-CO-E-D-CH 2 or R 6 O-CO-E-D-C 5 group, a compound of the formula II (II) X-Ι až Xg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že druhý zvyšok zo zvyškov X^ až Xg znamená HO-CO-CH< alebo HO-CO-C^ skupinu alebo jej reakcie schopný derivát, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIX-Ι to Xg are as defined in claims 1 to 5 with the proviso that the second residue of X X-Xg is an HO-CO-CH CH or HO-CO-C ^ group, or a reaction-capable derivative thereof, is reacted with a compound of formula III 82 Rb0 - CO - E - HNRg kde (III)82 R b 0 -CO-E-HNRg where (III) Rg, Rb a E majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 aleboR g, R b and E are as defined in claims 1 to 5, or b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ra predstavuje atóm vodíka sa pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy odštiepi chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV X1 /\ x2 X5(IV) \/b) for the preparation of a compound of formula I, wherein R a is a hydrogen atom by hydrolysis, hydrogenolysis or thermolysis removing the protective radical of the compound of general formula X 1 / \ x 2 X 5 (IV) \ / Xg- x4 kdeXg- x 4 where X-£ až Xg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že Ra znamená alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo odštiepiteľnú skupinu, ktorou sa chráni skupina iminoskupiny aleboX -? - Xg are as defined in claims 1 to 5 with the proviso that R a is C 2 -C 6 alkoxy, phenylalkoxycarbonyl, C 4 -C 6 alkenyloxycarbonyl, C 6 -C 8 cycloalkoxycarbonyl or a leaving group protecting the imino group; or c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rb predstavuje atóm vodíka, sa odštiepi pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy, chrániaci zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca V \(c) for the preparation of compounds of the formula I in which R b represents a hydrogen atom, cleavage by means of hydrolysis, hydrogenolysis or thermolysis, protecting the remainder of the compound of formula V; x5 (V) / x 5 (V) / / X2 \/ X 2 \ χ3- X4 kde χ 3- X 4 where X4 až Xg majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlí ka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxyskupiny aleboX 4 to X 8 are as defined in claims 1 to 5 with the proviso that R b is C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl, C 1 -C 3 phenylalkyl, a cycloalkyl- or cycloalkylalkyl group having from 5 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety or a leaving group carboxy protecting group; or d) na výrobu 1,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1,3,4- tiazolderivátov všeobecného vzorca I sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca VId) optionally producing a compound of the formula VI in the reaction mixture for the preparation of the 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiazole derivatives N - N R // w /N - N R // w / R’ - C C(VI)R '- C C (VI) II Z1 kde a Z2, ktoré môžu súčasne byť rovnaké alebo rozdielne, predstavujú atóm halogénu, pripadne Rg substituované aminoskupiny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- alebo alkylmerkaptoskupiny, jeden zo zvyškovII Z 1 where and Z 2, which may at the same time be the same or different, represent a halogen atom or optionally R 8 substituted amino, hydroxy, alkoxy, mercapto or alkyl mercapto groups, one of the radicals R’ alebo R znamená A-B-C-skupinu a druhý zvyšok R’ alebo R R^O-CO-E-D-skupinu cyklizuje a prípadne sa takto získaná zlúčenina alkyluje aleboR alebo or R is an A-B-C-group and the other R alebo or R ^ O-CO-E-D-group is cyclized and optionally the compound thus obtained is alkylated or e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná RaHN-C(=NH)-skupinou, sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca VII /\e) for the preparation of the compounds of the formula I in which A represents a phenyl group which is substituted in the 4-position by an R and a HN-C (= NH) -group, optionally a compound of the formula VII Χ2 Χ5(VII) \/ χ3- χ4 kdeΧ 2 Χ 5 (VII) \ / χ 3 - χ 4 where Χ^ až Χ^ majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná Z3-C(=NH)-skupinou, kde Z3 predstavuje alkoxy-, aralkoxy-, alkyltio-, aralkyltio- alebo aminoskupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca VIIIΧ ^ to Χ ^ are as defined in claims 1 to 5 with the proviso that A represents a phenyl group which is substituted at the 4-position with Z 3 -C (= NH) -group, wherein Z 3 represents alkoxy, aralkoxy, an alkylthio, aralkylthio or amino group is reacted with an amine of formula VIII Ra’ - NH2 (VIII) kdeR a '- NH 2 (VIII) wherein R ’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.R 'represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná RaNH-C(=NH)-skupinou, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX X1 /\ x2 x5(IX) \/ X3“ X4 kde(f) for the preparation of compounds of formula I wherein A is a phenyl group which is substituted in the 4-position with R and NH-C (= NH) -group, a compound of formula IX X 1 / x 2 x 5 (IX) \ / X 3 “ X 4 where X-£ až Xg majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná kyanoskupinou, nechá reagovať s hydroxyamínom a potom sa takto získaný amidoxím redukuje aleboX -? - Xg are as defined in claims 1 to 5 with the proviso that A represents a phenyl group which is substituted at the 4-position with a cyano group, is reacted with a hydroxyamine, and then the amidoxime thus obtained is reduced or g) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, kde táto skupina je v polohe 4 substituovaná RaNH-C(=NH)-skupinou, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX(g) for the preparation of compounds of the formula I in which A is a phenyl group in which the 4-position is substituted by R and an NH-C (= NH) -group, a compound of the formula IX
SK83-94A 1993-01-26 1994-01-24 Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters SK8394A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302051A DE4302051A1 (en) 1993-01-26 1993-01-26 5-membered heterocycles, process for their preparation and medicaments containing these compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8394A3 true SK8394A3 (en) 1995-02-08

Family

ID=6478937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK83-94A SK8394A3 (en) 1993-01-26 1994-01-24 Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0608858A1 (en)
JP (1) JPH072851A (en)
KR (1) KR940018382A (en)
CN (1) CN1097753A (en)
AU (1) AU5398494A (en)
BG (1) BG98409A (en)
CA (1) CA2114178A1 (en)
CZ (1) CZ18194A3 (en)
DE (1) DE4302051A1 (en)
FI (1) FI940378A (en)
HU (1) HU9400217D0 (en)
IL (1) IL108436A0 (en)
NO (1) NO940261L (en)
NZ (1) NZ250762A (en)
PL (1) PL302018A1 (en)
RU (1) RU94002482A (en)
SK (1) SK8394A3 (en)
ZA (1) ZA94495B (en)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
EP0858457A1 (en) * 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-membered heterocycles, pharmaceutical agents containing said compounds and the use thereof and methods of producing them
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU4394799A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Retinoid-associated receptor regulators
ES2251976T3 (en) * 1999-02-11 2006-05-16 Emisphere Technologies, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS OF OXADIAZOL TO PROVIDE ACTIVE AGENTS.
US7084279B1 (en) 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
US6458794B2 (en) 1999-12-21 2002-10-01 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
WO2001058880A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel triazole derivatives
RU2002133666A (en) * 2000-05-19 2007-05-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) TRIAZOLE DERIVATIVES
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
US7223791B2 (en) * 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7166628B2 (en) 2002-11-27 2007-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
PL1622569T3 (en) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
ES2568769T3 (en) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP4824576B2 (en) 2003-12-03 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 1,2,3-Triazoleamide derivatives as inhibitors of cytokine production
ATE432273T1 (en) 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-Ä4-HETEROCYCLYL-1,2,3-TRIAZOLE-1-YLÜ-N-ARYLBENZAMIDE AS INHIBITORS OF CYTOKINE PRODUCTION FOR THE TREATMENT OF CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES
EP1745036A2 (en) 2004-05-03 2007-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Cytokine inhibitors
US7485657B2 (en) 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
CN101084207A (en) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101083982A (en) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (en) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl coa desaturase
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
BRPI0611187A2 (en) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc amino thiazide derivatives as inhibitors of human stearoyl coa desaturase
TW200811164A (en) * 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0719122A2 (en) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag ORGANIC COMPOUNDS
WO2008029825A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
DK2142529T3 (en) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp TRPV1 ANTAGONISTS AND APPLICATIONS THEREOF
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP6478923B2 (en) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドHeptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepine-1-yl carboxylate as muscarinic M4 receptor agonists
GB201810071D0 (en) * 2018-06-19 2018-08-08 Univ Oslo Hf Compounds
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4124942A1 (en) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-LOW HETEROCYCLES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400217D0 (en) 1994-05-30
EP0608858A1 (en) 1994-08-03
FI940378A0 (en) 1994-01-26
NO940261D0 (en) 1994-01-25
CA2114178A1 (en) 1994-07-27
PL302018A1 (en) 1994-08-08
AU5398494A (en) 1994-08-04
DE4302051A1 (en) 1994-07-28
CZ18194A3 (en) 1994-11-16
JPH072851A (en) 1995-01-06
RU94002482A (en) 1996-08-27
NZ250762A (en) 1995-08-28
FI940378A (en) 1994-07-27
ZA94495B (en) 1995-07-25
CN1097753A (en) 1995-01-25
BG98409A (en) 1994-09-30
NO940261L (en) 1994-07-27
KR940018382A (en) 1994-08-16
IL108436A0 (en) 1994-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
US5817677A (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP0528369B1 (en) Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US5463071A (en) 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5434150A (en) Condensed 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical preparations containing these compounds
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
SK94393A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
PL195551B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocyclic compounds, their production and application as pharmaceutic compositions
CZ270593A3 (en) Derivatives of carboxylic acids, medicaments containing said derivatives, and process of their preparation
KR20150092232A (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
KR20070007346A (en) Imidazole derivatives used as tafia inhibitors
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
DE10238002A1 (en) benzimidazole derivatives
US20050004103A1 (en) 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
NZ247502A (en) Cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions
CZ2003893A3 (en) Benzodiazepine derivatives
JP4954895B2 (en) Novel heteroarylacetamides
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
DE19539091A1 (en) New 5-membered heterocyclic compounds
BG63385B1 (en) Substituted phenylamidines, medicamentous forms containing them and mehtod for their preparation
WO2024137743A1 (en) Substituted imidazo-based compounds as ligand directed degraders of irak3
MXPA98002988A (en) Heterociclos of 5 members, cines containing these compounds, their use and processes to supreparate