SK8394A3 - Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters - Google Patents

Description

Vynález sa obecný vzorec I týka päťčlenných heterocyklov, majúcich vše^X1 /

^X2 \

^X5 (I) ^X3 ^X4 ich tautomérov, ich stereoizomérov včítane ich zmesí a ich solí, najmä ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami, ktoré okrem iného vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, najmä agregáciou potláčajúce účinnosti liečiv, liečiva, obsahujúceho tieto zlúčeniny a spôsobu ich výroby.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I znamená

i) s podmienkou, že päťčlenný heterocyklický kruh neznamená pyrolidínový, pyrolinonový alebo pyrolidinonový kruh a obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka a ii) s výnimkou zlúčenín 3 -(4-amidino-fenyl)-1-[4-(2-aminokarboxy-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu a 3-(4-amidino-fenyl)-

1-[4-(2-amino-2-metoxykarbonyl-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu, znamená jeden zo zvyškov až skupinu vzorcov

A - B - C - N <

A-B-C-CH< alebo A-B-C-C^, v ktorých

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, raz hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupinou substituovanú cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou R_a-Nc, kde

R_& znamená atóm vodíka, alkylová skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (I^CH)-0-C0-skupinu, kde

R^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, a ďalej v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách jedna >CH-jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou a v takto vytvorených piperazinylových alebo homopiperazinylových kruhoch metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4 môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

- 3 pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď

D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-S0₂-NR₃-skupinou substituovanú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy s až 8 atómami uhlíka, kde _ď až R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy každý atóm vodíka, alkylovú alebo • fenylalkylovú skupinu a

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu, alebo

E predstavuje hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r₃r₄n-, r₃o-co-, r₆co-nr₃-, r₆o-co-nr₃-, r₆so₂-nr₃alebo R₃R₄N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy až s 5 atómami uhlíka, kde R₃ až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou RNH-CH₇- alebo R NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorej je pripojená cez dva susedné atómy uhlíka R_&NH-skupinou . substituovaná n-alkylénová mostíková skupina s 3 alebo 4 atómami uhlíka, pričom R_a vždy má vyššie uvedený význam,

B znamená väzbu, alkylénovú skupinu, -0CH₂-, -CH₂0-, -SCH₂~, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -CH₂NR₃-, NR₃CH₂-, -SO₂NR₃- alebo -NR₃SO₂~skupinu, kde R₃ má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou, pričom substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá môže byť vždy substituovaná v uhlíkovom zvyšku atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou,

1,4-cyklohexylén-, 1,3-piperidinylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež pokiaľ A nepredstavuje pyridylovú skupinu a súčasne B alkylén-, -CONH- alebo -CF^S- skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy predstavovať väzbu, ak je A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov X^ až X₃ predstavuje skupinu vzorcov

R_b0 - CO - E - D - N <,

R_b0 - CO - E - D - CH < alebo

R_b0 - CO - E - D - C s, kde

D znamená -CO-NR^-, NR^-CO-, -SO2-NR3- alebo -NR₃-SO2-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R3R4N-, R₃O-CO-, R₆CO-NR₃-, R₆0-C0-NR₃-, R₆S0₂-NR₃- alebo

R₃R4N-C0-NR^-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej vždy môže alkylénová časť obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 8 atómov uhlíka a R₃ až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylénovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- alebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén-, pyridazinylénalebo triazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované atómom chlóru, alkylovou alebo alko- 5 xyskupinou, pričom navyše jedna alebo dve -CH=N- skupiny môžu byť nahradené -CO-NRj-skupinou, kde R 3 má vyššie definovaný význam a jeden z atómov dusíka namiesto na zvyšok R^ môže byť naviazaný aj na zvyšok E, pokiaľ tento neznamená väzbu a nie je pripojený cez atóm kyslíka alebo atóm síry na zvyšok D alebo môže byť pripojený ku kruhovému atómu ktoréhokoľvek zo zvyškov až , prípadne alkylovou, fenylakylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorej jedna >CH-jednotka môže byť nahradená atómom dusíka a ďalej metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou, prípadne alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 6 alebo 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené atómom dusíka, pričom navyše vždy jedna alebo dve metylénové skupiny, susediace s atómom dusíka, môžu byť nahradené karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka spojenú cez zvyšok V-£ s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov až X^, kde V-^ predstavuje NR^-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam, pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného kruhu,

E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R^R^N-, R^O-CO-, RgCO-NR^-, R6SO2-NR3- alebo RjR^N-CO-NR^-skupinou substituovaná priama alebo rozvetvená alkylénová alebo alkenylénová skupina, v ktorej vždy alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R 3 až Rg majú vyššie uvedený význam alebo

- 6 cez zvyšok ^so zvyškom D spojenú alkylénovú skupinu, v ktorej znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, NR₃-, -(R₆CO)M-, -(R₆SO₂)N-, -CONR₃- alebo -NR₃COskupinu, kde R₃ a Rg majú vyššie definovaný význam a.kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V₂ nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo skupinu R^-CO-O-(R₂CH) - , v ktorej Ry a R₂ majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X y až X$ predstavuje atóm síry, HN<, RgN<, RyCs alebo (Ry)₂C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkyl-, fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, R₃R^N-, R₃OCO- alebo RjR^N-CO-skupinu, kde R₃ a R4 majú už definovaný význam, štvrtý zo zvyškov X y až X$ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC;£ skupinu, kde Ry má už definovaný význam alebo tiež karbonylová skupinu, pokiaľ táto nie je medzi dvoma atómami dusíka, piaty zvyšok zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)₂C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov Xy až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie uvedené alkylové, alkylénové a alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka.

Do vyššie uvedeného všeobecného vzorca I tak napríklad patria zodpovedajúcim spôsobom furán-, tetrahydrofurán-,

2,3-dihydrofurán-, 2,5-dihydrofurán-, tiofén-, 2,3-dihydro- tiofén-, 2,5-dihydrotiofén-, tetrahydrotiofén-, 1,2-ditiolan-, 1,3-ditiolan-, pyrol-, indol-, izoindol-, 2,3-dihydroindol-, 2,3-dihydroizoindol-, 2-indolón-, imidazol-, 4,5-dihydroimidazol-, tetrahydroimidazol-, benzimidazolin-, pyrazol-, 2H-pyrazol-5-on-, 4,5-dihydropyrazol-, 2,3-dihydropyrazol-, indazol-, 2,3-dihydroindazol-, oxazol-, izoxazol-, oxazolin- , oxazolidín- , tiazol- , izotiazo.1- , tiazolin- , tiazolidin-, 1,3,4-oxadiazol-, 1,3,4-t.iadiazol-, 1,2,3-triazol-,

1,2,4-triazol- a tetrazolderiváty.

Výhodné sú tie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov X^ až X$ znamená skupinu vzorcov

A-B-C-N<

A - B - C - ’CH < alebo A-B-C-C<, kde

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy- alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou R_a~N<, kde znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenyla'lkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (R2CH)-0-C0-skupinu, kde

R-£ znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo .fenylovú skupinu a

R2 znamená atóm vodíka, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a navyše v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách môže byť nahradená jedna >CH-jednotka v polohe 4 atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď

D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kde

Rj až Rg , ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu a

Rg predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu, alebo

E predstavuje R3R4N-, RgCO-NR^-, RgSC^-NRj-,

R3R4N-CO-NR5-, hydroxy alebo alkoxyskupinou substituovanú alkylénovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R NH-CH_O- alebo R„NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorú je medzi polohami 3 a 4 zavedený n-propylénový a n-butylénový mostík, pričom n-propylénový a n-butylénový mostík je substituovaný R_aNH-skupinou a R_a má vždy vyššie uvedený význam ,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONR^- alebo R^NCO-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného hetero.cyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou alebo alkoxyskupinami, kde * substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, ⁹ pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridaziny- lénovú skupinu, kde uhlíkový zvyšok môže byť vždy substituovaný alkylovou alebo alkoxyskupinou,

1,4-cyklohexylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy znamenať väzbu, ak j e A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov až znamená skupinu vzorcov

4	Rb0	- CO -	E -	D -	N <,
	Rb0	- CO -	E -	D -	CH <	alebo
•	Rb0	- CO -	E -	D -	C ž,	kde

D znamená -CO-NR3- alebo NR^-CO-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, R3R4N-, R3O-CO-, RgCO-NR^-, RgO-CO-NRj-, R6SO2-NR3- alebo R3R4N-CO-NR5-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkeny'lénovú skupinu, kde každá alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R 3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy- alebo alkoxyskupinami,

- ίο pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituovaná vždy alkylovou alebo alkoxylovou skupinou, cyklohexylovú skupinu, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené vždy atómom dusíka, pričom metylénová skupina, susediaca s karbonylovou skupinou môže byť nahradená karbonylovou skupinou alebo cez zvyšok s atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až nachádzajúcim sa v kruhu, spojenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorej V¹ predstavuje NR^-skupinu, kde Rj má vyššie definovaný význam, atóm kyslíka alebo atóm síry, kde atóm kyslíka alebo atóm síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného heterocyklu,

E znamená väzbu, pričom súčasne C nemôže znamenať väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, R3R4N- , RgCO-NR^-, ^R6^SO2^-NR3“ alebo R^R^N-CO-NR^-skupínou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R^ až Rg majú už definovaný význam alebo alkylénovú skupinu spojenú cez zvyšok V2 V2 predstavuje atóm kyslíka alebo síry, - (RgSC^N-skupinu, kde R3 a Rg majú už so zvyškom D, kde NR₃-, -(R₆CO)N-, definovaný význam a kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V2 nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v a'lkylovej časti , cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R^-CO-O- (R₂CH) -skupinu, v ktorej R^ a R₂ majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X y až X$ predstavuje HN<, RgN<, RyC^ alebo (R₇)₂C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkylová alebo fenylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až X^ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X-^ až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)₂C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X^ až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, najmä tie zlúčeniny, kde jeden zo zvyškov Xy až Xg znamená skupinu vzorca

A-B-C-N< alebo

A-B-C-C=£, kde

A znamená prípadne v uhlíkovom zvyšku 1 až 4 metylovými skupinami, hydroxy-, metoxy-, kyano- alebo aminokarbonylovou skupinou substituovanú 1,3-pyrolidinyl-, 1,3-piperidylalebo 1,4-piperidyl skupinu, kde uvedené pyrolidinyla piperidinylskupiny sú v polohe 1 substituované zvyškom R_& a

R_a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,

1,4-piperazinyl- alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidylskupinu, ktoré sú každá v polohe 1 substituované zvyškom R_& a R_a má skôr uvedený význam, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď

- 12 D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde

R₃ znamená atóm vodíka, metyl- alebo etylskupinu a

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka e alebo fenylskupinu alebo » E predstavuje amino-, RgCO-NR^-, RgSC^-NR^- alebo hydroxyskupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R₃ až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R_aNH-C(=NH)-,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONRg- alebo R^NCO-skupinu, kde Rg má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyridazinylénovú skupinu alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, kde súčasne B len vtedy môže znamenať väzbu, ak A predstavuje amidinofenylovú skupinu, druhý zo zvyškov X^ až Xg znamená skupinu vzorcov

R_fe0 - CO - E - D - N <, alebo

R_b0 -CO-E-D-C<, kde

D znamená -CO-NR^- alebo NRg-CO-skupinu, kde Rg má vyššie

- 13 definovaný význam alebo prianiu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinou RgSC^-NR^ - substituovanú etylénovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou,

1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo cez -NR^-skupinu, kde R^ má vyššie definovaný význam, s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až X$ spojenú alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

E znamená väzbu, pričom súčasne C neznamená väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne RgCO-NR^- alebo RgSC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R^ až Rg majú už definovaný význam alebo

-O-CH2- alebo -NR^-Cť^-skupinu, kde R^ majú vyššie definovaný význam a

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylová s 5 až 6 atómami uhlíka, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X^ až Xg znamená HN<, RgN< alebo RyCs skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až Xg predstavuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X y až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ skupinu, kde R-y má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov až Xg spoločne znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného vyššie sú tie, kde prvý zo zvyškov X-^ až Xg znamená skupinu vzorca

A-B-C-N< alebo

A-B-C-C^, kde

A znamená v polohe 1 zvyškom R_a substituovanú 4-piperidylovú skupinu, kde

R_& znamená atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,

1,4-piperazinylovú skupinu, ktorá v polohe 1 je substituovaná zvyškom R_a, kde R_a má skôr uvedený význam, alebo tiež, keď

D znamená Rg-S0₂-NRg-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde

Rg znamená atóm vodíka a

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou

NH₂-C(=NH)-,

B znamená väzbu, -CH₂-CH₂~ alebo -CH₂O-skupinu,

C znamená fenylénovú alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo ak B súčasne neznamená väzbu, tiež väzbu, druhý zo zvyškov Xy až X^ znamená skupinu vzorcov

R_b0 - CO - E - D - Cá, kde

D znamená -CO-NH-skupinu, alkylénová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, 1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu,

E znamená väzbu, kedy súčasne C nemôže znamenať väzbu a A l-benzyl-4-piperazinylovú alebo etylénovú skupinu alebo

R_b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR_b je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov X^ až X$ znamená fenyl-N< alebo RyC^ skupinu alebo N-atóm, kde Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyCs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov Xy až X$ znamená atóm dusíka, ich tautoméry, ich stéreoizoméry včítane ich zmesí a ich soli, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.

Ďalej sú uvedené zvlášť výhodné zlúčeniny:

i) 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, ii) 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl) .fenyl] -1,3,4-tiadiazol, iii) l-[6-(4-amidinofenyl)- 3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]imidazol, iv) 1-[6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl-etyl]imidazol,

v) 2-[trans-4-(izobutylkarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidinyl) fenyl ] -1,3,4-tiad.iazol a vi) 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, a ich soli.

Podľa vynálezu sa získajú zlúčeniny napríklad nasledujúcimi spôsobmi:

a) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde druhý zo zvyškov až Xg predstavuje R_bO-CO-E-D-CH< alebo

R^O-CO-E-D-C^ skupinu:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

Χ_χ /\

X₂ Xg(II) \/ x₃- x₄ kde

X-£ až Xg majú vyššie definovaný význam s tým obmedzením, že druhý zvyšok zo zvyškov X-£ až Xg znamená HO-CO-CH< alebo HO-CO-Os skupinu alebo jej reakcie schopného derivátu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R_b0 - CO - E - HNRg (Hl) kde

Rg, R_b a E majú vyššie definovaný význam.

Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prítomnosti činidiel odoberajúcich vodu, nap. za prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej , chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbo* diimidu/N-hydroxy-sukcínimidu, 2-[(1H)-benzotriazolyl]-1,1,

3,3-tetrametyluróniových solí, N,N’-1ionyldiimidazolu, N,N’karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfín/chloridu uhličitého, prípadne za prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo

1-hydroxy-benzotriazolu a/alebo bázy ako je trietylamín, N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, výhodne pri teplotách medzi -10 až 150 °C, najmä pri teplotách medzi 0 až 50 °C.

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a predstavuje atóm vodíka:

Odštiepi sa chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV ^X1 /\ x₂ x₅(IV) \/ x₃- x₄ kde

Xy až X^ majú vyššie definovaný význam s tou výnimkou, že R_a znamená alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo odštiepiteľnú skupinu, chrániacu iminoskupinu ako je acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina, pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy.

Hydrolýza sa výhodne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová alebo za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo .· vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/tetrahydrofurán, i éter/dioxán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 °C a 120 °C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.

Pri kyslej hydrolýze môžu byť súčasne podľa použitých podmienok tiež hydrolyticky odštiepené iné hydrolyticky odštiepíteľné skupiny prítomné v zlúčenine vzorca IV ako je alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupina.

Ak napríklad R_a znamená terc.butyloxykarbonylskupinu, môže byť táto terc.butylskupina tiež odštiepená kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, v inertnom rozpúšťadle ako je metanol, metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán, dioxán, éter/dioxán alebo éter/dioxán/metanol, výhodne pri teplotách medzi -10 ‘C až 120 °C, napr. pri teplotách medzi 0 až 60 °C alebo tiež tepelne napríklad v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 °C až 100 °C.

Ak napríklad R_a znamená benzyloxykarbonylskupinu, môže sa benzylová skupina tiež odštiepiť hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol,etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 až 50 °C, napr. pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu súčasne byť redukované iné zvyšky, napr. nistroskupina na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylaminoskupina na aminoskupinu. Okrem toho môžu súčasne byť hydrogenované prítomné C=C dvoj ité väzby.

c) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rg predstavuje atóm vodíka:

Odštiepi sa chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného

vzorca V	(V)
	X1
7 X2 \ X3-	\
/ X4	X5
kde
X-£ až	Xg majú vyššie	uvedený význam a tým	už vyššie	uvedeným
	opatrením,	že	R^ znamená alkylovú	skupinu s	1 až 5
	atómami uhl	íka,	alkenylovú skupinu	s 3 až 5	atómami

uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo odštiepiteľný chrániaci zvyšok karboxyskupiny ako je trimetylsilyl-, metoxybenzyl-, 2,4dimetoxybenzyl- alebo tetrahydropyranylskupina, pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy.

Hydrolýza sa účelne vykonáva buď za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichlóroctová alebo kyselina trifluóroctová alebo za prítomnosti bázy ako je hydroxid lítny, hyd.roxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, metanol, voda/metanol, etanol, voda/etanol, voda/izopropanol, voda/tetrahydrofurán, voda/dioxán alebo pri teplotách medzi -10 °C a 120 C, napr. pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.

Pri kyslej hydrolýze môžu byť súčasne podľa použitých podmienok odštiepené tiež iné v zlúčenine vzorca V prípadne prítomné hydrolyticky odštiepiteľné skupiny ako je acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl, terc.butyloxykarbonyl- alebo benzyloxykarbonylskupina.

Ak napríklad R_a znamená terc.butylskupinu, môže byť táto terc.butylskupina odštiepená tiež spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 °C až 120 °C, napr. pri teplotách medzi 0 až 60 °C alebo tiež termicky napríklad v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán a prípadne za prítomnosti katalytického množstva kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina polyfosforečná, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 40 °C až 100 C.

Ak napríklad R_& znamená benzylskupinu, môže byť benzylová skupina odštiepená aj hydrogenolyticky za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je paládium na uhlí vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/vodá, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 až 50 °C, napr. pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa. Pri hydrogenolýze môžu súčasne byť redukované iné zvyšky, napr. nistroskupina na aminoskupinu alebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylamino- alebo benzyloxykarbonylaminoskupina na aminoskupinu. Okrem toho môže byť súčasne hydrogenovaná C=C dvojitá väzba na jednoduchú väzbu.

d) Na výrobu 1,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1,3,4- tiazolderivátov všeobecného vzorca I:

Cyklizuje sa prípadne v reakčnej zmesi pripravená zlúčenina všeobecného vzorca VI

*	N - N R	(VI)
R’	// w / - c c 1 1
		1 1 Z1 Z2
	kde
	Z-£ a Z2,	ktoré môžu súčasne byť	rovnaké alebo rozdielne,

predstavujú atóm halogénu, prípadne Rg substituované aminoskupiny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- alebo alkylmerkaptoskupiny, jeden zo zvyškov

R’ alebo R znamená A-B-C-skupinu a druhý zvyšok R’ alebo R R^O-CO-E-D-skupinu a v prípade potreby sa potom vykoná alkylácia.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dichlórbenzén alebo pyridín pri teplotách až do teploty varu použitého rozpúšťadla, napr. pri teplotách medzi 20 až 180 °C.

Ak v zlúčenine všeobecného vzorca VI znamená a Z2 vždy hydroxyskupinu, vykonáva sa reakcia výhodne za pritomnosti činidla, odoberejuceho vodu ako je tionylchlorid, na výrobu 1,3,4-tiadiazolderivátu sa reakcia vykonáva výhodne za prítomnosti reagencie zavádzajúcej síru, ako je 2,4bis-(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfoetán-2,4-disulfid a na výrobu 1,3,4-triazolderivátu sa reakcia výhodne vykonáva za prítomnosti činidla, zavádzajúceho halogén ako je chlorid fosforitý a za prítomnosti anilínu.

Na výrobu ostatných 1,2,4-triazolderivátov sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde jeden zo zvyškov Z-^ alebo Z₂ znamená hydroxyskupinu a druhý zo zvyškov Z^ alebo Z₂ aminoskupinu, cyklizuje a prípadne potom ak je to žiaduce alkyluje.

Následná alkylácia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, prípadne za prítomnosti bázy ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydroxid sodný alebo za prítomnosti terciárnej organickej bázy, ako je N-etyl-diizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktoré súčasne môžu slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi -30 až 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi -10 až 80 °C.

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná R_aHN-C(=NH)-skupinou.

Reakciou prípadne v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny všeobecného vzorca VII ^X1 /\ x₂ x₅(VII) \/

X₃- X₄ kde

X^ až Xg majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná Zg-C(=NH)-skupinou, kde Zg predstavuje alkoxy-, aralkoxyskupinu ako je metoxy-, etoxy-, η-propoxy-, izopropoxy- alebo benzyloxyskupina alebo alkyltioskupinu alebo aralkyltioskupinu ako je metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo benzyltioskupina alebo aminoskupinu, s amínom všeobecného vzorca VIII

R_a’ - NH₂ (VIII) kde

R ’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 až 150, výhodne pri teplotách medzi 20 až 120 °C, so zodpovedajúcim voľným amínom alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou kyseliny ako je napríklad uhličitan amónny alebo octan amónny.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa napríklad získa reakciou zodpovedajúceho nitrilu so zodpovedajúcim alkoholom ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo benzylalkohol za prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo za prítomnosti zodpovedajúceho alkoholátu ako je etylát sodný alebo reakciou zodpovedajúceho amidu s trialkyloxóniovou soľou ako je trietyloxónium-tetrafluoroborát v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi -10 až 50 °C, výhodne však pri teplotách medzi 0 až 20 °C alebo zodpovedajúceho nitrilu so sírovodíkom, výhodne v rozpúšťadle ako je pyridín alebo dimetylformamid a za prítomnosti bázy ako je trietylamín s nasledujúcou alkyláciou vytvoreného tioamidu zodpovedajúcim alkyl- alebo aralkylhalogenidom.

f) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná R_aNH-C(=NH)-skupinou:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

kde

(IX)

- 24 X-£ až Xg majú vyššie definovaný význam s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná kyanoskupinou, s hydroxyamínom a potom redukciou takto získaného amidoxímu.

Reakcia s hydroxyamínom sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, t etanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne za prídavku bázy ako je napríklad uhličitan sodný pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 až 80 °C, buď s voľným hydroxyamínom alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinou ako je napríklad hydrochlorid.

Nasledujúca redukcia sa výhodne vykonáva vo vodnom rozpúšťadle ako je metanol, metanol/voda, metanol/amoniak, metanol/voda/amoniak, metanol/kyselina chlorovodíková, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová za prítomnosti katalytický spracovaného vodíka, napr. vodíka za prítomnosti Raney-niklu, platiny alebo paládia na uhlí pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 až 80 °C.

g) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, kde táto skupina je v polohe 4 substituovaná R_aNH-C(=NH)-skupinou:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX ^X1 /\ x₂ x₅(IX) \/

X₃- X₄ kde

X^ až Xg majú vyššie uvedený význam a tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je v polohe 4 substituovaná kyanoskupinou, so zodpovedajúcim alkylchlóralumíniumamidom.

Reakcia sa účelne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v benzéne, toluéne, pri teplotách medzi 0 až 100 C, výhodne ale pri teplote medzi 20 až 80 °C a takto získaný alumíniumkomplex sa potom hydrolyticky rozloží, výhodne poλ mocou suspenzie silikagélu v chloroforme (viď. R. S. Garigipati, Tetrahedron Letters 31, 1969 (1990)).

r

h) Na výrobu 1,3-tiazolov a imidazolov všeobecného vzorca I :

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X

R’ - CO - CH₂ - Z₄ (X) so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

R - CU - NH₂ (XI) kde jeden zo zvyškov R’ alebo R predstavuje A-B-C-skupinu a druhý zo zvyškov R’ alebo R predstavuje R^O-CO-E-D-skupinu,

Z₄ predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu a

U predstavuje atóm síry alebo iminoskupinu.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je metanol, etanol alebo izopropanol prípadne za prítomnosti bázy ako uhličitanu sodného pri zvýšených teplotách, napr. pri teplote varu použitého rozpúšťadla.

i) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_& má s výnimkou atómu vodíka definovaný význam a B predstavuje -CH₂O-skupinu:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII

A - CH₂ - Z₅ (XII) kde

A má vyššie uvedený význam s tým opatrením, že R_& má s výnimkou vodíka vyššie definovaný význam a predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu, napr. metánsulfonyloxyskupinu, atóm chlóru alebo brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII ^X1 / \ x₂ X₅ (XIII) \ / x₃- x₄ kde

X^ až X^ majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že jeden zo zvyškov X^ až X^ znamená HO-C-CH<- alebo HO-C-Cž skupinu, kde C má už vyššie definovaný význam alebo s jej soľou s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín ako je soľ lítna, sodná, draselná, cézna, horečnatá alebo vápenatá.

Reakcia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, acetón, dioxán, dimetylsulfoxid, sulfolan, dimetylfarmamíd alebo dimetylacetamid za prítomnosti anorganickej bázy ako je uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo terc.butylát draselný alebo za prítomnosti terciárnych organických bázy ako je N-etyl-diizopropylamín, ktoré môžu prípadne slúžiť tiež ako rozpúšťadlo a prípadne za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu ako je polyetylénglykol-750-monoetyléter na polystyrole alebo hexadecyl-trimetylamóniumchlorid pri teplotách medzi 0 až 180 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 až 160 °C.

j) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jeden zo zvyškov až X^ predstavuje A-B-C-N< alebo R^O-CO-E-D-N^ skupinu:

Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV ^X1 /\ x₂ X₅(XIV) \/ ^X3- ^X4 kde

X^ až X5 majú vyššie definovaný význam s tým opatrením, že jeden zo zvyškov X^ až X$ predstavuje iminoskupinu, zlúčeninou všeobecného vzorca XV

V - Z₆ (XV) kde

V predstavuje A-B-C- alebo R^O-CO-E-D-skupinu, kde A až

D majú skôr definovaný význam a

Zg predstavuje nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, napr. metánsulfonyloxyskupina, atóm chlóru alebo brómu.

Alkylácia sa účelne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán za prítomnosti činidla, ktorá viaže kyselinu, napr. alkoholátu ako je terc.butylát draselný, hydroxid alkalického kovu ako je hydroxid sodný alebo draselný, uhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan draselný, amidu alkalického kovu ako je hydrid sodný, výhodne pri teplotách medzi 0 až 150 °C, najmä pri teplotách medzi 0 až 50 C.

k) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje R-£-CO-O- (R₂CH)-skupinu, kde R^ až R₂ majú už skôr definovaný význam, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylskupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti:

Esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI ^X1 /\ x₂ x₅(xvi) \/ x₃- x₄ kde

X-£ až X$ majú už skôr definovaný význam s tým opatrením, že R_b predstavuje atóm vodíka, zlúčeninou všeobecného vzorca XVII

Z_? - R_b’ (XVII) kde

R_b’ znamená R^-CO-O-(R₂CH)-skupinu, kde R^ až R₂ majú už skôr definovaný význam, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a

Ζγ predstavuje hydroxyskupinu alebo nukleofilnú odštiepitelnú skupinu ako je atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupinu, napr. atóm chlóru, brómu alebo jódu, metánsulfony'loxy- alebo p-toluénsulf onyloxyskupinu .

Esterifikácia sa účelne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v zodpovedajúcom alkohole ako je metanol, etanol alebo izopropanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, pyridín, toluén alebo dimetylsulfoxid za prítomnosti kyselinu aktivujúceho a/alebo vodu odoberajúceho činidla ako je chlorovodík, kone, kyselina sírová, tionylchlorid, etylester kyseliny chlórmravčej, karbonyldiimidazol alebo N,N’-dicyk29 iľ lohexylkarbodiimid alebo ich za prítomnosti urýchľovačov esterifikáciou napr. liny uhličitej alebo genidom, výhodne za selný a prípadne za akciu, ako je jodid °C, výhodne pri teplotách medzi 20 tého rozpúšťadla.

izomočovinové estery, reakcie ako je chlorid zodpovedajúcim diesterom s vhodným zodpovedajúcim prípadne medi, kysehalovhodným reakciou prítomnosti bázy ako je uhličitan draprítomnosti činidla, urýchľujúceho redraselný pri teplotách medzi 0 až 100 °C a teplotou varu použiAk Zy znamená nukleofilnú odštiepiteľnú skupinu, vykonáva sa reakcia výhodne so soľou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI s alkalickým kovom.

Pri týchto opísaných reakciách môžu byť prípadne prítomné reaktívne skupiny ako hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny počas reakcie chránené obvyklými reakčnými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia .

Do úvahy napríklad prichádzajú ako chrániaci zvyšok hydroxyskupiny trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, terc.butyl- , trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylskupiny, ako chrániace zvyšky karboxylovej skupiny trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc.butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl skupina a ako chrániaci zvyšok amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, etoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzoyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-d.imetoxybenzylskupina a pre aminoskupinu navyše ftalylskupina.

Prípadne neskôr vykonávané odštiepenie použitého chrániaceho zvyšku sa napríklad vykonáva hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, za prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo za prítomnosti bázy alkalického kovu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo prostredníctvom éterového štiepenia, napr. za prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 až 50 C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva napríklad hydrogenolyticky, napr. s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne 0,3 až 0,5 MPa.

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže tiež vykonávať za prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan céričitoamónny v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/voda pri teplotách medzi 0 až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti. Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa výhodne vykonáva v kyseline triíluóroctovej za prítomnosti anizolu.

Odštiepenie terc.butyl- alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne vykonáva spracovaním s kyselinou ako je kyselina trifluóroctovej alebo chlorovodíková za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán alebo éter.

Odštiepenie ftalylového zvyšku sa výhodne vykonáva za prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 až 50 °C.

Odštiepenie alyloxykarbonylového zvyšku sa vykonáva spracovaním s katalytickým množstvom tetrakis-(trifenylfosfin)paládia výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a výhodne za prítomnosti prebytku bázy ako je morfolín alebo

1,3-dimedón pri teplotách medzi 0 až 100 “C, výhodne pri teplote miestnosti a pod inertným plynom alebo spracovaním s katalytickým množstvom tris-(trifenylfosfín)rodného chloridu v rozpúšťadle ako je vodný etanol a prípadne za prítomnosti bázy ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 až 70 °C.

Ďalej sa môžu získané zlúčeniny všeobecného vzorca I ako už bolo uvedené, rozdeliť na svoje enantioméry * a/alebo diastereoméry. Môžu tak byť rozdelené napríklad cis-/trans- zmesi na svoje cis- a trans- izoméry a chirálne zlúčeniny na svoje enantioméry.

Je tak možné rozdeliť napríklad získané cis-/transzmesi chromatografiou na ich cis- a trans- izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú prítomné ako racemáty, rozdeliť osebe známymi metódami (viď. Allinger

N. L. a Eliel E. L. v Topics in Stereochemistry, zv. 6, Viley Interscience, 1971) na ich optické antipódy. a zlúčeniny všeobecného vzorca I s aspoň 2 stereogénnymi centrami na základe ich fyzikálno-chemických odlišností osebe známymi metódami, napr. chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, v prípade, že sa vyskytujú v racemickej forme, rozdeliť na enantioméry, ako už bolo uvedené.

•

Delenie enantiomérov sa výhodne vykonáva delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou substanciou, ktorá tvorí s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty ako napr. ester alebo amid, najmä s kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi a delením týmto spôsobom získaných diastereomérnych zmesí solí alebo derivátov, napr. na základe rôznych rozpustností, pričom sa z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov uvoľnia potom antipódy pôsobením vhodného činidla. Zvlášť použiteľné, opticky aktívne kyseliny sú napr. D- a L-formy kyseliny vinnej alebo kyseliny dibenzoylvinnej, di-o-tolylvinnej, kyseliny jablčnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutamo vej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza napríklad do úvahy (+) alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.

Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedené na svoje soli, najmä na farmaceutický prijateľné soli na farmaceutické použitie, s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vinná alebo kyselina maleínová.

Okrem toho je možné takto získané zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxylovú skupinu, prípadne potom previesť na ich adičné soli s anorganickými alebo organickými bázami, zvlášť na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijatelné adičné soli. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny použité ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry alebo je možné ich získať podľa spôsobov známych z literatúry (viď. príklady I až XXI).

Ako už bolo uvedené, vykazujú tieto nové 5-členné heterocykly všeobecného vzorca I a ich soli, najmä ich fyziologicky prijatelné soli s anorganickými kyselinami alebo bázami, cenné farmakologické vlastnosti, vedľa účinnosti potláčajúcej zápaly a odbúravanie kostí najmä antitrombotickú, antiagregačnú a nádory prípadne metastázy potláčajúcu účinnosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R_a predstavuje už definovaný oxykarbonylový zvyšok a/alebo už definovaný esterový zvyšok, predstavujú medziprodukt.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli skúmané na svoju biologickú účinnosť napríklad nasledovne:

Ο

1. Kompetitívna väzba H-BIBU 52/tetované substancie na ľudské trombocyty:

Suspenzia ľudských trombocytov v plazme sa zmieša s ^H-BIBU 52 [ = (3S,5S)-5 -[(4’-amidino-4-bifenylyl)oxymetyl]q

3-[(karboxyl)metyl]-2-pyrolidinon[3- Η-4-bifenylyl]], z li-i 9 c teratúry známymi ligandami I-fibrinogénu (viď. nemecká patentová prihláška P 42 14 245.8, rovnakej prihlasovateľky z 30.4.1992, interná značka: Čase 5/1093-FL) a inkubuje sa s rôznymi koncentráciami testovanej substancie. Voľný a naviazaný ligand sa oddelí odstredením a stanoví sa kvantitatívne scintilačným počtom. Z nameraných hodnôt sa stanoví a potlačenie H-BIBU 52-väzby testovanou substanciou.

Za týmto účelom sa z antikubitálnej vény darcu odoberie krv a antikoaguluje sa s citrátom sodným (konečná koncentrácia 13 mM). Krv sa odstreďuje 10 minút pri 170 x g a odoberie sa supernatant na doštičky bohatej plazmy (PRP). Zvyšná krv sa ešte raz rýchle odstredí na získanie plazmy. PRP sa zriedi autológnou plazmou 1:10. 750 μΐ sa inkubuje s 50 μΐ fyziologického roztoku chloridu sodného. 100 μΐ roztoku testovanej substancie, 50 μΐ ¹⁴C-sacharózy (3,700 Bq) a 50 μΐ ^H-BIBU 52 (konečná koncentrácia 5 nM) pri teplote miestnosti 20 minút. Na meranie nešpecifickej väzby sa použije namiesto testovanej substancie 5 μΐ BIBU 52 (konečná koncentrácia: 30 μπι) . Vzorky sa odstreďujú 20 sekúnd pri 1000 x g a supernatant sa odoberie. 100 μΐ supernatantu sa použije na meranie voľného ligandu. Peleta sa rozpustí v 500 μΐ 0,2 N NaOH, 450 μΐ sa zmieša s 2 ml scintilátora a 25 μΐ 5 N HC1 a merá. Peleta obsahuje ešte zvyšnú zvyškovú plazmu a táto sa stanoví z obsahu naviazaný ligand z ^H-merania. Po odčítaní nešpecifickej väzby sa vynesie aktivita pelety proti koncentrácii testovanej substancie a stanoví sa koncentrácia pre 50% potlačenie.

2. Antitrombotická účinnosť

Metodika

Agregácia trombocytov sa meria metódou podľa Borna a Grossa. (J.Physiol: 170, 397 (1964)) v plazme bohatej na doštičky, od zdravých pokusných osôb. Na potlačenie zrážania sa krv zmieša s citrátom sodným 3,14% v objemovom pomere 1: 10.

Agregácia vyvolaná kolagénom «·

Registruje sa a fotometrický merá priebeh poklesu t optickej hustoty po prídavku substancie vyvolávajúcej agregáciu. Z uhla sklonu krivky hustoty sa stanoví rýchlosť agregácie. Bod na krivke, v ktorom sa vyskytuje najväčšia priechodnosť svetla, slúži na výpočet optical density.

Koncentrácia kolagénu sa volí čo možno najmenšia ale predsa taká, že sa získa ireverzibilné prebiehajúca reakčná krivka. Použije sa obchodne dostupný Collagen firmy Hormonchemie, Mníchov. Pred prídavkom kolagénu sa plazma inkubuje vždy 10 minút so substanciou pri 37 °C.

Z kriviek koncentrácia-účinnosť sa vypočíta EC^q, ktorá udáva koncentráciu, pri ktorej je zmena optical density potlačená z polovice maxima.

Nasledujúca tabuľka uvádza nájdené výsledky:

Substancia (príklad č.)	kompetitívna väzba BIBU ^H-BIBU 52 test, substancia na ľudských trombocytoch IC50(nM]	potlačenie agre gácie doštičiek E50[nM]
2	24000,0	3000
2(3)	550,0	380
3	400,0	880
3(1)	6800,0	4400
3(3)	1,6	40
5	510,0	320
5(3)	11,0	100

Zlúčeniny podlá vynálezu sú dobre znášateľné, napríklad pri intravenóznom podaní 30 mg/kg každej z 3 myší zlúčenín z príkladu 5 a 5(3) neuhynulo žiadne zo zvierat.

Okrem toho sa docieľuje napríklad s plazmou z potkana získanou po perorálnom podaní 10 mg/kg zlúčeniny z príkladu 2(19) ex vivo po 3 hodinách 80% potlačenie kolagénom indukovanej agregácie ľudských trombocytov.

Na základe ich potláčajúceho pôsobenia na vzájomné pôsobenie bunka-bunka prípadne bunka-matrica sú nové deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami vhodné na liečenie príp. zmierňovanie chorôb, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú určitú úlohu interakcie bunka-matrica, napríklad pri liečení alebo prevencii venóznych a arteriálnych trombóz, cerebrovaskulárnych chorôb, pľúcnych embólii, srdcových infarktov, artériosklerózy, osteoporózy, metastáz tumorov a terapii geneticky podmienených alebo tiež získaných porúch interakcie buniek medzi sebou alebo s pevnými štruktúrami. Ďalej sú vhodné pri podpornej terapii pri trombolýze fibrinolytiky alebo cievnych intervencií ako je transluminálna angioplastika alebo tiež pri terapii šokových stavov, psoriázy, diabetu a zápalov.

Na liečenie alebo prevenciu uvedených chorôb sa používajú dávky medzi 0,1 gg a 30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 1 gg až 15 mg/kg telesnej hmotnosti, pri až 4 podaniach denne. Za tým účelom je možné spracovať podľa vynálezu vyrobené zlúčeniny vzorca I prípadne v kombinácii s inými účinnými substanciami ako sú antagonisty tromboxan'ových receptorov a látky potláčajúce syntézu tromboxanu alebo ich kombinácie, antagonisty serotonínu, antagonisty α-receptorov, alkylnitráty ako je glycerínnitrát, látky potláčajúce fosfodiesterázu, prostacyklín a jeho analógu, fibrinolytika ako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza alebo antikoagulancia ako je heparín, dermatánsulfát, aktivovaný proteín C, antagonisty vitamínu K, hirudín, inhibítory trombínu alebo ďalších aktivovaných faktorov zrážania, spolu s jedným alebo viacerými nosičmi a/alebo riedidlami, napr. kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearátom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerinom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo substanciami, obsahujúcimi tuk, ako je stužený tuk alebo ich vhodné zmesi, na obvyklé galenické prípravky ako sú tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čipky.

Nasledujúce príklady vynález bližšie vysvetľujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad I

Hydrochlorid kyseliny 4-(4-piperidyl)-benzoovej

K roztoku 63,0 g l-acetyl-4-fenyl-piperidínu v 1000 ml metylénchloridu sa prikvapká za dobrého miešania pri -10 °C až -20 °C 157,4 g oxalylchloridu. Potom sa pridá 46,7 g chloridu hlinitého. Mieša sa 1 hodinu pri -10 °C a pridá sa ďalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po ďalších 2 hodinách sa chladiaci kúpeľ odstráni a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa opatrne vmieša do asi 4 1 ľadu/vody a vodná fáza sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa za krátkeho miešania rozpustí v 2,5 1 hydroxidu sodného. K tmavému roztoku sa pridá -ι-ad a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a zohrieva 5 hodín pod refluxom s 2 1 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje sa.

Výťažok: 40,5 g (54 % teórie) Teplota topenia: >300 °C

R.f-hodnota: 0,07 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

/ amoniak =4 : 1 : 0,25)

Príklad II

Kyselina 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoová

K 16,4 g hydroxidu sodného v 300 ml vody sa opatrne * pridá 47,5 g hydrochloridu kyseliny 4-(4-pipe.ridyl)benzoovej .

Suspenzia sa zriedi 500 ml dioxánu a 250 ml vody. Potom sa po častiach pridá 54,6 g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a filtrát sa čiastočne odparí za zníženého tlaku. Zrazenina a zvyšný vodný filtrát sa spojí a zriedi sa 12 1 vody. Vodná fáza sa upraví na pH 2 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu draselného a dvakrát sa extrahuje etylesterom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad sírenom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Kryštalický surový produkt sa rozotrie s malým množstvom etylacetátu, odsaje sa a suší.

Výťažok: 54,0 g (90 % teórie)

B

Teplota topenia: 172 až 174 °C

R^-hodnota: 0,73 (silikagél, etylacetát/cyklohexán =4:1) u

PríkladlII

Hydrazid kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoovej

K roztoku 21,3 g kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-

4-piperidyl]benzoovej v 150 ml dimetylformamidu sa pridá pri -10 “C 9,6 g 1-hydroxy-(1H)-benzotriazolu a 17,4 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Mieša sa 15 minút pri -10 °C, chladiaca kúpeľ sa odstráni a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Táto reakčná zmes sa potom prikvapká k roztoku 50 ml 80% hydrazínhydrátu ochladeného na -10 °C. Mieša sa 16. hodín pri teplote miestnosti a zrazenina sa odsaje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšná pevná látka sa chromatografuje etylacetátom/hexánom (4:1) cez silikagél. Získa sa

18,5 g kryštalickej tuhej látky, ktorá sa rozotrie s etylacetátom a potom sa odsaje.

Výťažok: 12,7 g (57 % teórie) Teplota topenia: 151 až 154 °C Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Príklad IV

N-[4-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]benzoyl]-N’-[(metoxykarbonyl)-karbonyl]hydrazín

K roztoku 3,2 g hydrazidu kyseliny 4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoovej a 1,7 g etyldiizopropylamínu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká za chladenia na ľadovom kúpeli roztok 1,3 g chloridu monoetyléteru kyseliny šťavelovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej a raz sa premyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli etylacetátom/cyklohexánom (4:1).

Výťažok: 3,5 g (86 % teórie) Teplota topenia: 105 až 108 °C Rf-hodnota: 0,27 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) N-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’- [[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazín _fPoužije sa chlorid monometylesteru kyseliny adipovej. Teplota topenia: 150 až 153 °C

Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

2) N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín

Použije sa chlorid kyseliny cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexánovej.

Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)

3) N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín

Použije sa cis/trans-zmes chloridu 4-(metoxykarbonyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny. Trans-produkt sa vylúči z organickej fázy.

Teplota topenia: 198 až 201 °C

Rf-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 20:1)

4) N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N’[[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín

Rf-hodnota: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

5) N-[4-(1-benzoyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-[[trans-4(etoxykarbony1)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín

Teplota topenia: 182 až 184 °C

Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

6) N-[[1-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-piperidyl]karbonyl]-N’-[[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]karbonyl]hydrazín

Teplota topenia: 222 až 224 °C

Rf-hodnota: 0,79 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad V

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5-metoxykarbonyl-1,3,4-tiadiazol

Roztok 3,32 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]benzoyl]-N-[(metoxykarbonyl)karbonyl]hydrazínu a 3,64 g

2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfoetán-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 60 ml tetrahydrofuránu sa varí pod refluxom 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli etylacetátom/cyklohexánom (2:1).

Výťažok: 2,75 g (83 % teórie) Teplota topenia: 143 až 146 °C R^-hodnota: 0,59 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)

Príklad VI

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-fenyl]-5-karboxy-1,3,4-tiadiazol

Roztok 2,7 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl ] fenyl ]- 5-metoxykarbonyl-l , 3 , 4-tiadiazolu a 1,1 g hydrátu hydroxidu lítneho v 50 ml tetrahydrofuránu a 40 ml vody sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 6,3). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozotrie s malým množstvom vody a odsaje.

Výťažok: 2,25 g (87 % teórie) Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Príklad VII

4-[2-amino-2-(metoxykarbonyl)etyl]-1-[6-(4-kyán-fenyl)-3-pyridazinyl]-imidazol-dihydrochlorid

K suspenzii 1,55 g 55% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka prikvapká pri 0 °C roztok metylesteru N-aterc.butyloxykarbonyl-L-histidínu v 100 ml suchého dimetyl- 41 formamidu. Mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa prikvapká roztok 7,6 g 3-chlór-6-(4-kyán-fenyl)-pyridazínu v 400 ml sušeného dimetylformamidu. Mieša sa 2 hodiny pri 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa naleje na lad/roztok chloridu sodného a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom (20:1) Po odstránení rozpúšťadla sa takto získaný surový produkt (11,0 g) rozpustí v 500 ml dioxánu. Pridá sa 150 ml chlorovodíkom nasýteného éteru a odsaje sa vylúčená zrazenina. Tuhá látka sa rozpustí v zmesi 750 ml dioxánu, 750 ml metanolu a 250 ml chlorovodíkom nasýteného éteru a 16 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zrazenina odsaje a premyje sa dioxánom (výťažok 4,4 g). Odparením materského luhu na asi 100 ml a odsatím zrazeniny sa získa ďalších 4,7 g produktu.

Výťažok: 9,1 g (61 % teórie)

Teplota topenia: sintruje pri 220 °C

R^-hodnota: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Príklad VIII

4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]-1-[6-(4kyán-fenyl)- 3-pyridazinyl]-imidazol

K roztoku 4,2 g dihydrochloridu 4-[2-amino-2-(metoxykarbonyl) -etyl]-1-[6-(4-kyán-fenyl)- 3-pyridazinyl]-imidazolu a 4,5 g etyldiiozopropylamínu v 150 ml metylénchloridu sa prikvapká pri 0 °C roztok 2,0 g n-butánsulfonylchloridu v 20 ml dimetylformamidu. Mieša sa 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa zrazenina odsaje. Filtrát sa dvakrát premyje vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie v malom množstve metanolu a odsaje sa.

Výťažok: 0,85 g (18 % teórie)

R.f-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Príklad IX

1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-kyano-etyl)piperidín

Suspenzia 4,61 g 1-(terc-butyloxykarbonyl)-4-[2-(metánsulfonyl)etyl]piperidínu, 10,5 g kyanidu draselného dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po prídavku niekoľkých ml dimetylformamidu sa zohrieva 7 hodín na 70 °C. K ochladenej zmesi sa pridá ľadová voda a 3 ml 2

N hydroxidu sodného a extrahuje sa vodná fáza viackrát terc.butylmetyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú ľadovou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku.

Výťažok: 3,1 g (86 % teórie) nažltlý olej

R-f-hodnota: 0,63 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1) Príklad X

1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-[2-(aminotiokarbonyl)etyl)piperidín <· Roztokom 3,0 g 1 - (terc. butyloxykarbonyl)-4-(2-kyanoetyl) piperidínu v 15 ml pyridínu a 1,15 ml trietylamínu sa prebubláva pri teplote miestnosti pri -5 až 0 °C počas niekoľkých minút sírovodík. Reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri 0 °C a ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa počas 3 hodín zavádza do reakčného roztoku dusík. Roztok sa naleje do zmesi 150 ml ľad/voda a vodná fáza sa extrahuje dvakrát terc.butylmetyléterom. Spojené organické fázy (extrakty sa postupne premyjú dvakrát vodou, raz 2 N roztokom kyseliny citrónovej, raz vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa mieša s malým množstvom cyklohexánu. Po prídavku petroléteru sa ochladí na kúpeli ľad/voda a vylúčené bezfarebné kryštály sa odsaj ú.

Výťažok: 550 mg (16 % teórie) Teplota topenia: 148 až 154 ’C R.f-hodnota: 0,28 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

Analogicky príkladu X sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 1-4-(benzyloxy)benzoová kyselina-tioamid

Reakčný roztok sa naleje do vody a zrazenina sa odsaje. Tuhá látka sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa suší nad síranom sodným. Po odparení roztoku za zníženého tlaku sa vylúči produkt.

Teplota topenia: 172 až 174 °C.

Príklad XI

3-[4-(2-chlóracetyl)fenyl]propiónová kyselina-etylester

K 56,0 g chloridu hlinitého v 150 ml dichlóretánu sa prikvapká pri 0 °C 23,7 g chlóracetylchloridu. Potom sa prikvapká 35,6 g etylesteru kyseliny 3-fenyl-propiónovej, pričom sa teplota udržuje medzi -5 až 5 °C. Mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rekčná suspenzia sa naleje do zmesi z ľadu a 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej , fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát chloroformom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, rozmieša sa s petroléterom a odsaje sa.

Výťažok: 44,2 g (87 % teórie) Rf-hodnota: 0,73 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

Príklad XII

2-[4-(benzoyloxy)fenyl]-4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-1,3tiazol

Roztok 14,0 g tioamidu kyseliny 4-(benzoyloxy)-benzoovej a 12,0 g metylesteru kyseliny 4-bróm-3-oxo-butánkarboxylovej v 1000 ml metanolu sa 24 hodín zohrieva pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený roztok uhličitanu sodného. Organická fáza sa vytrepe raz zriedeným roztokom uhličitanu sodného a raz vodou, suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu.

Výťažok: 15,0 g (74 % teórie) Teplota topenia: 80 °C

R.j?-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát =

19:1)

Príklad XIII

4- (2-karboxy-etyl) -2- (4-hydroxy-fenyl) -1,3-t.iazol

Roztok 8,0 g 2-[4-(benzoyloxy)fenyl]-4-[2-(metoxykarbonyl) etyl ]- 1 , 3 -tiazolu v 200 ml ľadovej kyseliny octovej a 40 ml metanolu nasýteného chlorovodíkom sa za prítomnosti 4,0 g 10% paládia na uhlí hydrogenuje pri teplote miestnosti

1,5 hodiny za tlaku vodíka 0,1 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zohrieva do varu s etylacetátom, ochladí sa a zrazenina sa odsaje.

Výťažok: 5,4 g (96 % teórie) Teplota topenia: 224 až 226 °C R.f-hodnota: 0,53 (silikagél, toluén/dioxán/etanol/ľadová kyselina octová = 9:1:1:0,6)

Príklad XIV

2-(4-hydroxy-fenyl)-4-[2-(metoxykarbony1)etyl]-1,3-tiazol

Roztok 5,0 g 4-(2-karboxyetyl)- 2-(4-hydroxy-fenyl)-

1,3-tiazolu v 100 ml metanolu a 10 ml chlorovodíkom nasýteného metanolu sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zohrieva v asi 100 ml vody na parnom kúpeli, potom sa ochladí na ľa* dovom kúpeli a zrazenina sa odsaje.

Výťažok: 4,2 g (79 % teórie) Teplota topenia: 103 až 105 °C R.f-hodnota: 0,33 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 2:1)

Príklad XV

4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2-metyl-imidazol

Suspenzia 5,1 g etylesteru 3-[4-(2-chlóracetyl)fenyl]propiónovej, 2,3 g hydrochloridu acetamidínu a 4,7 g uhličitanu sodného v 20 ml bezvodého etanolu sa 2 hodiny zohrieva pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa trikrát premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým „ a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje pomocou cyklohexánu/etylacetátu (3:7) na oxide hlinitom stupňa aktivity II.

Výťažok: 900 mg (17 % teórie)

R.^ - hodnota: 0,23 (AloxN, etylacetát/cyklohexán = 7:3)

Príklad XVI [4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]hydrazín g N-[4-(benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-(terc.butyloxykarbonyl)hydrazínu sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, zmieša s 15 ml kyseliny trifluóroctovej a 4 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Odparí sa, dvakrát odparí s acetónom a zvyšok sa rozdelí medzi 2 N hydroxid sodný a etylacetát. Etylacetátové fázy sa odparia a zvyšok sa prečistí cez silikagél (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 40:1 až 25: DVýťažok: 0,82 g (36 % teórie) Teplota topenia: 168 až 170 °C Rf-hodnota: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XVII

N-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoyl]-N’-(terc.butyloxykarbonyl)hydrazín g kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej sa za zohrievania rozpusti v 100 ml dimetylformamidu a zmieša s 1,05 ml chlórdifenylfosfínu. Ochladí sa, pridá sa 1,5 ml trietylamínu, mieša sa jednu hodinu za chladenia ľadom, zmieša s 1,4 g terc.butyloxykarbonyl-hydrazínu, mieša sa 5 dní pri teplote miestnosti a odpari sa. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom a vytrepe vodou, pričom sa vytvorený tuhý produkt odfiltruje. Fáza etylacetátu sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje trením s etylacetátom/petroléterom.

Výťažok: 0,94 g (23 % teórie) Teplota topenia: 162 až 165 ’C R^-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad XVIII

Kyselina 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoová

Zmes 29,8 g nitrilu kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej, 48 g hydroxidu draselného a 200 ml glykolu sa 8

- 47 hodín zohrieva pod refluxom. Glykol sa ďalej oddestiluje za vákua, zvyšok sa zmieša s vodou a okyslí sa ľadovou kyselinou octovou a vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje sa acetónom.

Výťažok: 31,4 g (99 % teórie) Teplota topenia: 225 až 227 °C

R.f-hodnota: 0,57 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)

Príklad XIX

Nitril kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazinyl)benzoovej g 4-fluórbenzonitrilu, 37,3 ml N-benzylpiperazínu a 36,7 ml N-etyl-diizopropylamínu sa spoločne zohrieva 8 hodín na 140 °C. Naleje sa do vody a extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa odparia a zvyšok sa rozotrie s éterom /petroléterom.

Výťažok: 29,8 g (50 % teórie) Teplota topenia: 106 až 108 °C R^-hodnota: 0,89 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)

Príklad XX [[1-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]-4-piperidyl]karbonyl]hydrazín g 1-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-etoxykarbonyl-piperidínu a 10 ml hydrazínhydrátu sa zohrieva 4 hodiny v 20 ml metanolu pod refluxom. Odparí sa a rozotrie sa zvyšok s éterom.

Výťažok: 0,72 g (76 % teórie)

Rf-hodnota: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol 4:1)

Príklad XXI

1- [1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]-4-etoxykarbonylpiperidín

Zmes 24,9 g l-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidónu 19,3 g etylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylovej a 46,5 ml izopropanolu titaničitého sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, zmieša sa so 170 ml etanolu a 5 g kyanoborohydridu sodného a mieša sa 20 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa 34 ml vody, odfiltruje sa, odparí sa filtrát, extrahuje sa etylacetátom a odparí sa extrakt. Zvyšok sa chromatograf uje na prečistenie (silikagél, elučné činidlo: cyklohexán/etylacetát = 2:3)

Výťažok: 32,9 g (77 % teórie)

Rf-hodnota: 0,44 (silikagél, etylacetát).

Príklad 1

2- [4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5-[[2(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl]-1,3,4-tiadiazol

Roztok 2,0 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl] fenyl] -5-karboxy-l , 3 , 4-tiadiazolu, 1,77 g 2-[(1H)-benzotriazol-l-yl]-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborátu, 0,72 g hydrochloridu b-alanínmetylesteru, 0,75 g 1-hydroxy(1H)-benzotriazolu a 1,4 g N-metylmorfolínu v 50 ml dimetylformamidu sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a extrahuje sa vodná fáza etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél pomocou metylénchloridu/metanolu (9:1) a produkt získaný po odstránení rozpúšťadla sa rozotrie s etylacetátom a odsaje.

Výťažok: 1,5 g (62 % teórie) Teplota topenia: 176 až 178 “C R-f-hodnota: 0,76 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 4:1)

Príklad 2

Hydrochlorid 2- [ [ 2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl] -5[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

Roztok 1,4 g 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl ]fenyl]-5-[[2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl]-1,3,4tiadiazolu v 40 ml dioxánu a 40 ml éteru nasýteného chlorovodíkom sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odsaje a premyje sa éterom.

Výťažok: 1,05 g (85 % teórie)

Teplota topenia: 250 až 255 °C hmotové spektrum: M⁺ = 374

R^-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1:0,1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) Hydrochlorid 2-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenylJ-1,3,4-tiadiazolu hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 360

R.f-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

2) Hydrochlorid 2-[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

Reakčný roztok sa pridá a zmieša s chlorovodíkom nasýteným s metanolom. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.

hmotové spektrum: M⁺ = 385

R^-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

3) Hydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

Reakcia sa vykonáva v zmesi 1:1:1 dioxánu, chlorovodíkom nasýteného éteru a chlorovodíkom nasýteného metanolu. Po troch hodinách miešania sa vylúčený produkt odsaje a premyje éterom.

Hmotové spektrum: M⁺ = 385

Rf-hodnota: 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

4) dihydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4[4-(4-piperidyl)fenyl]imidazolu í

5) hydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4- [3,4-dihydro-4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu

6) dihydrochlorid 2-[[3-(metoxykarbonyl)propyl]amino-4- [4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu

7) dihydrochlorid 2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5[4-(1-piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

8) 4-[4-[2-(etoxykarbony1)etyl]fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etyl] -1,3-tiazo’lu

9) dihydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2- [2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu

10) dihydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenjd]-1metyl-2-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu

11) hydrát dihydrochloridu 4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu

Reakcia sa vykonáva v etanole za prídavku éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

R.f-hodnota: 0,48 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Elementárna analýza: 1,95 HC1 .

vypočítané 57,82 % C, 7,70 % H, 9,15 % N, 14,95 % C1 nájdené 57,62 % C, 7,68 % H, 9,16 % N, 15,07 % C1

12) dihydrochlorid 2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1metyl-4-[(3-pyrolidinyl)oxymetyl]imidazolu

13) hydrochlorid 4-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metyl-amino]-1,3-tiazolu

14) hydrochlorid 2-[4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-4- [(4-piperidýl)aminokarbonyl]-1,3-tiazolu

15) hydrochlorid 2-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-4-[4-[N-[(4piperidyl)karbonyl]-N-metyl-amino]-fenyl]-1,3-tiazolu

16) hydrochlorid 2-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-5-[2-[2-(4-piperidyl)etyl]-5-pyrimidyl]-1,3,4-tiadiazolu

17) dihydrát dihydrochloridu 4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2- [4 - [ (4-piper.idyl)metoxy ] fenyl] -1,3-tiazolu

Reakcia sa vykonáva v chlorovodíkom nasýtenom metanole.

Zrazenina sa odsaje a premyje terc.butylmetyléterom.

Teplota topenia: 95 až 98 °C

R.f-hodnota: 0,28 (reverzná fáza, RP8 , metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

18) hydrochlorid 4-[4-[(metoxykarbonyl)metyloxy]fenyl]-2-[2(4-piperidyl)etyl]-1,3-tiazolu

19) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

Reakcia sa vykonáva v zmesi 2:1 metylénchloridu a kyse liny trifluóroctovej. ' Produkt sa spracuje zo zmesi etanolu a éterickej kyseliny chlorovodíkovej.

Teplota topenia: 274 až 280 °C

Ry-hodnota: 0,41 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1)

20) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[1(4-piperidyl)-4-piperidyl]-1,3,4-tiadiazolu * Postupuje sa analogicky ako v príklade 19.

Teplota topenia: > 320 °C

Ry-hodnota: 0,67 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Príklad 3

Hydrochlorid 2-[(2-karboxyetyl)aminokarbonyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

Suspenzia hydrochloridu 2-[[2-(metoxykarbonyl)etyl]aminokarbonyl ]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu (550 mg) v 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku ďalších 500 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša ďalšiu hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a surový produkt sa rozotrie , s malým množstvom vody a odsaje.

Výťažok: 480 mg (91 % teórie)

Hmotové spektrum: M⁺ = 360 Ry-hodnota: 0,06 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 2-(4-karboxybutyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-oxa- diázol

Surový produkt sa čistí chromatografiou.

Hmotové spektrum: M⁺ = 329

- 53 R^-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

2) hydrochlorid 2-(cis-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-oxadiazol

Teplota topenia: > 310 °C hmotové spektrum: M⁺ = 371

R.f-hodnota: 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

3) hydrochlorid 1-[6-(4-amidinofenyl)- 3-pyridazylJ-4-[2-(nbutánsulfonylamino)-2-karboxy-etyl]-imidazol hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 472

R^-hodnota: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

4) 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etylJ-1,3tiazol

Produkt podlá príkladu 9 sa zohrieva s 3 N kyselinou chlorovodíkovou jednu hodinu na parnom kúpeli.

Teplota topenia: rozklad pri 168 °C

R^-hodnota: 0,38 (reverzná fáza RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

5) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4-(4piperidy'l) fenyl ] -imidazolu

6) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-l-metyl-

4-[4-(l-metyl-4-piperidyl)fenyl]-imidazolu

7) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1-metyl-

4-[4-(4-piperidýl)fenyl]-imidazolu

8) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4-(3,4dehydro-4-piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu

9) dihydrochlorid 2-[(3-karboxypropyl)amino]-4-[4-(4piperidyl)fenyl]-1,3-tiazolu

10) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(1piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

11) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4piperidýl)etyl]-imidazolu

12) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-metyl-2-[2(4-piperidyl)etylJ-imidazolu

13) hydrát dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-metyl-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-imidazolu

Rjp-hodnota: 0,64 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Elementárna analýza: 1,95 HC1 . 0,6 H₂0 vypočítané 56,77 % C, 7,37 % H, 9,84 % N, 16,40 % C1 nájdené 56,77 % C, 7,13 % H, 9,93 % N, 16,34 % C1

14) dihydrochlorid 2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-l-metyl-4-[(3pyrolidinyl)oxymetyl]-imidazolu

15) hydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metylamino]-1,3-tiazolu

16) hydrochlorid 2-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-4-[(4-piperidyl)aminokarbonyl]-1,3-tiazolu

17) hydrochlorid 2-(2-karboxyetyl)-4-[4-[N-[(4-piperidyl)karbonyl]-N-metylamino]fenyl]-1,3-tiazolu

18) hydrochlorid 2-(2-karboxyetyl)- 5-[2-[2-(4-piperidyl)etyl]-5-pyrimidinyl]-1,3,4-tiadiazolu

19) hydrochlorid 1-[3-(4-amidinofenyl)-6-pyridazinyl]-3- [2-karboxy-2-(fenylsulfonylamino)etyl]indolu

20) hydrochlorid 2-(4-amidinofenyl)-4-[4-[2-(acetylamino)-2karboxy-etyl]fenyl]-5-metyl-l,3-tiazolu

21) hydrochlorid 4-(4-amidinofenyl)- 2-[4-[2-(metánsulfonylamino)-2-karboxy-etyl]fenyl]-1-metyl-imidazolu

22) hydrát dihydrochloridu 4-(2-karboxyetyl)-2-[4-[(4-piperidyl)metoxy]fenyl]-1,3-tiazolu

Teplota topenia: rozklad pri 225 ^qC

R^-hodnota: 0,36 (reverzná fáza, RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

23) hydrochlorid 4-[4-(karboxymetyloxy)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl)etyl]-1,3-tiazolu

24) hydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-2-[2-(4-piperidyl) etyl ]- 1 , 3 -tiazolu

25) dihydrochlorid 4-[4-(2-karboxyetyl)cyklohexyl]-1-[2-(4chinuklidinyl)etyl]-2-metyl-imidazolu

26) 2-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)fenyl]- 5-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1,3,4-tiadiazol hmotové spektrum: M⁺ = 462

Rf-hodnota: 0,15 (reverzná fáza doštička RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

27) 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]-1,3,4-tiazol

Teplota topenia: 320 °C

R^-hodnota: 0,67 (reverzná fáza, doštička RP8, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Príklad 4

2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]- 5-[4(metoxykarbonyl)butyl]-1,3,4-tiadiazol

Roztok 2,4 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl)benzoyl]-N’-[[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazínu a 2,1 g 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 40 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva 30 minút pod refluxom. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.

Výťažok: 2,4 g (kvantitatívny) Teplota topenia: 111 až 113 °C hmotové spektrum: M⁺ = 459

Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 2-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]- 5[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol

Teplota topenia: 130 až 132 °C hmotové spektrum: M⁺ = 485

Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, etylacetát/cyklohexán = 1:1)

2) 2-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]fenyl]-5[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol

Teplota topenia: 180 až 182 °C

Rf-hodnota: 0,57 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 1:1)

3) 2- [4 - [4- (terc . butyloxykarbonyl) -1-piperaz.inyl] fenyl] - 5[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol

4) 2-[4-[l-(terc.butyloxykarbonyl)-1-piperidyl]fenyl]- 5[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol

Teplota topenia: 164 až 166 °C

Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

5) 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(l-benzyl-4piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol

Teplota topenia: 166 až 170 °C

Rf-hodnota: 0,63 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

6) 2-[1-[1-(terc.butyloxykarbony1)-4-piperidyl]-4-piperi- dyl]-5-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-1,3,4-tiadiazol

Rf-hodnota: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Príklad 5

Hydrochlorid 2-(4-karboxybutyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]* 1,3,4-tiadiazolu

Roztok 1,0 g hydrochloridu 2-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-

5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu a 0,22 g hydrátu hydroxidu litneho v 30 ml tetrahydrofuránu a 24 ml vody sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Prebytok tetrahydrofuránu sa odparí za zníženého tlaku a zrazenina sa odsaje a premyje sa malým množstvom vody.

Výťažok: 0,80 g (83 % teórie) hmotové spektrum: M⁺ = 345 R^-hodnota: 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 3-(4-karboxy-cyklohexyl)-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,2,4-triazol

Po okyslení sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M⁺ = 430

Rf-hodnota: 0,12 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

2) 3-(4-karboxybutyl)-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-

1,2,4-triazol

Po okyslení sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M⁺ = 404

R^-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,25)

3) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu hmotové spektrum: M⁺ = 371

R.f-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

4) 2-(4-karboxycyklohexyl)- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol

Po okysleni sa zmes rozpúšťadiel odparí za zníženého tlaku a surový produkt sa chromatografuje cez silikagél. hmotové spektrum: M⁺ = 355

R^-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

5) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-[4- (2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiazolu

6) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-[4(4-kyano-4-piperidyl)fenyl]-1-metyl-imidazolu

Príklad 6

2-[4-(metoxykarbony1)butyl]- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4oxadiazol

Roztok 2,0 g N-[4-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl) benzoyl] -N’-[[4-(metoxykarbonyl)butyl]karbonyl]hydrazínu a 0,3 ml pyridínu v 18 ml tionylchloridu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zohrieva 45 minút na teplotu refluxu. Prebytok tionylchloridu sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa zmieša s toluénom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél. Výťažok: 0,24 g (15 % teórie) hmotové spektrum: M⁺ = 343 λ 59

R^-hodnota: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 8:1:0,1)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 2-[4-(metoxykarbony1)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)f e- nyl]-1,3,4-oxadiazol hmotové spektrum: M⁺ = 369

Rf-hodnota: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 9:1)

Príklad 7

3-[4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,2,4-triazol

K roztoku 785 mg anilínu v 5 ml 1,2-dichlórbenzénu sa pridá 220 mg chloridu fosforitého a krátko sa zohrieva na 60 °C. Potom sa pridá 700 mg N-[4-[4-(terc.butyloxykarbonyl) -4-piperidyl)-benzoyl]-N’-[[cis-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl ]karbonyl]hydrazínu a zohrieva sa 2,5 hodiny pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá voda a rovnaké množstvo 1 N hydroxidu sodného až do alkalickej reakcie roztoku. Vodná fáza sa extrahuje raz metylénchloridom a raz etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.

Výťažok: 550 mg (86 % teórie) hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 445 Rj?-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc.

amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) 3-[4-(metoxykarbonyl)butyl]-4-fenyl-5-[4-(4-piperidyl)- fenyl]-1,2,4-triazol

R.f-hodnota: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklade

- [ 6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfony1- .· amino)- 2-(metoxykarbonyl)etyl]imidazol

Do roztoku 700 mg 4-[2- (n-butánsulfonylamíno)-2-(metoxykarbonyl) etyl]-1-[6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl]imidazolu v 250 ml bezvodého metanolu sa zavádza pri 0 °C za miešania počas jednej hodiny chlorovodík. Po 16-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku pri teplote kúpeľa 30 °C. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml bezvodého metanolu a po prídavku 3 g uhličitanu amónneho sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje a potom sa premyje bezvodým metanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél. Výťažok: 250 mg (34 % teórie) Teplota topenia: 227 až 229 °C hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 486 Rj?-hodnota: 0,09 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25).

Analogicky sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

1) 1-[3 -[4-amidinofenyl]-6-pyridazinyl]-3-[2-(metoxykarbonyl) -2-(fenylsulfonylamino)etyl]indol

2) 4-[4-[2-(acetylamino)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]-2(4-amidinofenyl)-5-metyl-l,3-tiazol

3) 4-[4-amidinofenyl]-l-metyl-2-[4-[2-(metánsulfonylamino-

2-(metoxykarbonyl)etyl]fenyl]imidazol

Príklad 9

2-[2-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]etyl]-4-[4-[2(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]-1,3-tiazol

Roztok 550 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-tioamidoetyl)piperidínu a 530 mg propiónovej v 30 ml metanolu sa zohrieva 14 hodín pod refluxom. Pri teplote miestnosti sa prikvapká potom 500 mg etyldiizopropylamínu a roztok di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličitej. Mieša sa 10 minút pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.

Výťažok: 300 mg (32 % teórie) R.f-hodnota: 0,26 (silikagél, cyklohexán/etylacetát = 8:2)

Príklad 10

2-[4-[[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidylJmetyloxy]fenyl]-

4-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-1,3-tiazol

K roztoku 4,09 g 2-(4-hyd.roxyf enyl)-4-[ 2-(metoxykarbonyletyl]-1,3-tiazolu v 1000 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 1,7 g terc.butylátu draselného a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 4,5 g 1-(terc.butyloxy)-4-(mesyloxymetyl)piperidínu a zohrieva sa 24 hodín na 60 “C. Po prídavku ďalších 0,9 g terc.butylátu draselného a 2,2 g 1(terc.butyloxykarbonyl)-4-(mesyloxymetyl)piperidínu sa 2 dni mieša pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél.

Výťažok: 4,3 g (68 % teórie) Teplota topenia: 75 až 77 °C R^-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/etylacetát =

4:1)

Príklad 11

1-[2-[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl]etyl]-4-[4-[2(etoxykarbony1)etyl]fenyl]-2-metyl-imidazol

Suspenzia 820 mg 4-[4-[2-(etoxykarbonyl)etyl]fenyl]- 2metylimidazolu a 140 mg 55% hydridu sodného v minerálnom oleji v 5 ml dimetylformamidu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 980 mg l-(terc.butyloxykarbonyl)4-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]piperidínu a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Po neutralizácii vodnej fázy 2 N kyselinou citrónovou sa vodná fáza viackrát extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú vodou, sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje cez oxid hlinitý aktivity III cyklohexánom/etylacetátom (1:1).

Výťažok: 650 mg (43 % teórie) R^-hodnota: 0,29 (oxid hlinitý N, cyklohexánom/etylacetátom 1:1)

Príklad 12

Hydrochlorid 2-[trans-4-(izobutyloxykarbonyl)-cyklohexyl]5 - [ 4 - (4-piper.idýl) fenyl ] -1,3,4-tiadiazolu

Do miešanej suspenzie 0,5 g hydrochloridu 2-(trans-4karboxycyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu v 25 ml izobutanolu sa zavádza 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Ďalej sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa, zvyšok sa rozotrie s acetónom a odsaje sa.

Výťažok: 0,54 g (95 % teórie) Teplota topenia: 265 až 267 °C Rf-hodnota: 0,63 (reverzná fáza, doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) Hydrochlorid 2-[trans-4-(izopropyloxykarbonyl)-cyklohexyl ]- 5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

R^-hodnota: 0,67 (silikagél, metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 4:1:0,25)

Príklad 13

2-(trans-4-(karboxycyklohexyl)- 5-[4-(1-piperazinyl)fenyl]-

1,3,4-tiadiazol

0,08 g 2-[4-(l-benzyl-4-piperazinyl)fenyl]-5-(trans-4karboxycyklohexyl)-1,3,4-tiadiazolu sa v 30 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti 7 dní spracováva s vodíkom pri 0,1 MPa.

R.f-hodnota: 0,29 (reverzná fáza doštička RP18, metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

Analogicky sa získa nasledujúca zlúčenina:

1) hydrochlorid 2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4(1-piperazinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazolu

R.f-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlor id/metanol = 9:1) hmotové spektrum: M⁺ = 400

Príklad 14

Suchá ampula s 2,5 mg účinnej Zloženie:	látky na 1 ml
účinná látka	2,5 mg
manitol	50,9 mg
voda na injekčné účely ad	1 ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa vysuší vymrazením. Rozpustenie na roztok na použitie sa vykoná vodou pre injekcie.

Príklad

Suchá ampula s 35 mg účinnej	látky na 2 ml
Zloženie:
účinná látka	35,0 mg
manitol	100,0 mg
voda na injekčné účely ad	2,0 ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po rozplnení sa vysuší vymrazením. Rozpustenie na roztok pripravený na použitie sa vykoná vodou pre injekčné účely.

Príklad 16

Tableta s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

1)	účinná látka	50,0	mg
2)	mliečny cukor	98,0	mg
3)	kukuričný škrob	50,0	mg
4)	polyvinylpyrolidón	15,0	mg
5)	stearát horečnatý	2,0	mg
		215,0	mg

Príprava

1), 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom

4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou s deliacou ryhou na jednej strane. Priemer tabliet: 9 mm.

Príklad 17

Tableta s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

1)	účinná látka	350,0 mg
2)	mliečny cukor	136,0 mg
3)	kukuričný škrob	80,0 mg
4)	polyvinylpyrolidón	30,0 mg
5)	stearát horečnatý	4,0 mg

Príprava

1), 2) a 3) sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom 4). K sušenému granulátu sa primieša 5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, biplanárne s obojstrannou fazetou a jednostranne vybavené deliacou ryhou. Priemer tabliet: 12 mm.

Príklad 18

Kapsle s 50 mg účinnej látky

Zloženie

1)	účinná látka	50,0 mg
2)	sušený kukuričný škrob	58,0 mg
3)	práškový mliečny cukor	50,0 mg
4)	stearát horečnatý	2,0 mg

160,0 mg

Príprava:

1) sa rozotrie s 3).

sa pridá zmes 2) prášková zmes sa naplní želatínových zasúvacích tejto hmote a 4) za intenzívneho miešania. Táto na kapsľovacom zariadení do tvrdých kapslí veľkosti

Príklad <1

Kapsle s 350 mg

Zloženie:

účinnej látky

1)	účinná látka	350,0 mg
2)	sušený kukuričný škrob	46,0 mg
3)	práškový mliečny cukor	30,0 mg
4)	stearát horečnatý	4,0 mg

430,0 mg

Príprava:

1) sa rozotrie s miešania pridá zmes 2) kapsľovacom zariadení kapslí veľkosti 0.

3) · a 4) .

do tejto hmote sa za intenzívneho Táto prášková zmes sa naplní na tvrdých želatínových zasúvacích

Claims (10)

1. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I (I) /

kde

i) s podmienkou, že päťčlenný heterocyklický kruh neznamená pyrolidinový, pyrolinový, pyrolinonový alebo pyrolidinonový kruh a obsahuje aspoň jeden atóm uhlíka a ii) s výnimkou zlúčenín 3-(4-amidino-fenyl)-l-[4-(2-aminokarboxy-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu a 3-(4-amidino-fenyl)-

1-[4-(2-amino-2-metoxykarbonyl-etyl)fenyl]-2H-pyrazol-5-onu, jeden zo zvyškov Xy až X^ znamená skupinu vzorcov

A - B - C - N <

A-B-C-CH< alebo

A-B-C-Cá, v ktorých

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- alebo fenylalkoxykarbonylskupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómämi uhlíka, v ktorej je jedna nesubstituovaná metylénová skupina nahradená skupinou R_a-N<, kde

R_a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom

6 až 8 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R₂CH)-O-CO-skupinu, kde znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a

R₂ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, a ďalej v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna >CH-jednotka v polohe 4 môže byť nahradená atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylskupinách jedna jednotka -CH₂~CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou a v takto vytvorených piperazinylových alebo homopiperazinylových kruhoch metylénová skupina, ktorá susedí s atómom dusíka v polohe 4, môže byť nahradená karbonylovou skupinou, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď

D znamená RgR^N-CO-NRg- alebo Rg-SO₂-NRg-skupinou substituovanú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy s až 8 atómami uhlíka, kde

Rg až Rg, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy každý atóm vodíka, alkylovú alebo fenylalkylovú skupinu a

Rg predstavuje alkylovú skupinu uhlíka, fenylalkylovú alebo alebo s 1 až 5 atómami fenylovú skupinu,

E predstavuje hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, r₃r₄n-, r₃o-co-, r₆co-nr₃-, r₆o-co-nr₃-, r₆so₂-nr₃alebo R^^N-CO-NR^-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu vždy až s 5 atómami uhlíka, kde R₃ až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R_aNH-CH2 alebo R_aNH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorej je pripojená cez dva susedné atómy uhlíka R_aNH-skupinou substituovaná n-alkylénová mostíková skupina s 3 alebo 4 atómami uhlíka, pričom R_a vždy má vyššie uvedený význam,

B znamená väzbu, alkylénovú skupinu, -OCí^- , -CH₂0-, -SCF^-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -CH₂NR₃-, NR₃CH₂-, -SO₂NR₃- alebo -NR₃SC>2-skupinu, kde R₃ má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou alebo alkylsulfonylovou skupinou, kde substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktorá môže byť vždy substituovaná v uhlíkovom zvyšku atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou,

1,4-cyklohexenylén-, 1,3-piperidinylén-, 1,4-piperidinyíénalebo 1,4-piperazinylénovú skupinu alebo tiež pokiaľ A nepredstavuje pyridylovú skupinu a súčasne B alkylénovú, -CONH- alebo -CF^S- skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy predstavovať väzbu, ak je A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov Xf až Xg predstavuje skupinu vzorcov

R_b° - R_b0 - R_b0 - CO - E - CO - E - CO - E - D - N <, D - CH < D - C á, alebo v ktorých »· D znamená -co-nr₃-, nr₃-co-, -SO₂~NR₃- alebo -NR₃-SO₂~skupi

nu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, RgR^N-, R₃O-CO-, R₆CO-NR₃-, R₆O-CO-NR₃-, R₆SO₂-NR₃- alebo RgR^N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej vždy môže alkylénovú časť obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 8 atómov uhlíka a R₃ až Rg majú vyššie uvedený význam, fenylénovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl-, trifluórmetyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- alebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén-, pyridazinylénalebo triazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované atómom chlóru, alkylovou alebo alkoxyskupinou, pričom navyše jedna alebo dve -CH=N- skupiny môžu byť nahradené -CO-NR₃-skupinou, kde R₃ má vyššie definovaný význam a jeden z atómov dusíka namiesto na zvyšok R₃ môže byť naviazaný aj na zvyšok E, pokiaľ tento neznamená väzbu a nie je pripojený cez atóm kyslíka alebo atóm síry na zvyšok D alebo môže byť pripojený ku kruhovému atómu ktoréhokoľvek zo zvyškov Xf až Xg , prípadne alkylovou, fenylakylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorej jedna >CH-jednotka môže byť nahradená atómom dusíka a ďalej metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou, prípadne alkylovou, fenylalkylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú cykloalkylénovú skupinu so 6 alebo 7 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť nahradené atómom dusíka, pričom navyše vždy jedna alebo dve metylénové skupiny, susediace s atómom dusíka, môžu byť nahradené karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka spojenú cez zvyšok Vf s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov Xf až X^, kde Vf predstavuje NRj-skupinu, kde R₃ má vyššie definovaný význam, pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného kruhu,

E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R₃R₄N-, R₃O-CO-, RgCO-NR₃-, RgSO2”NR₃- alebo R₃R₄N-CO-NR₃-skupinou substituovaná priama alebo rozvetvená alkylénová alebo alkenylénová skupina, v ktorej vždy alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R₃ až Rg majú vyššie uvedený význam alebo cez zvyšok V2 so zvyškom D spojenú alkylénovú skupinu, v ktorej znamená atóm kyslíka alebo síry, sulfinyl-, sulfonyl-, NR₃-, -(R₆CO)M-, -(R₆SO₂)N-, -CONR₃~ alebo -NR₃COskupinu, kde R₃ a Rg majú vyššie definovaný význam a kde atóm kyslíka alebo síry zvyšku V₂ nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a ^Rb znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylová skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo skupinu Rf-CO-O-(R2CH)-, v ktorej Rf a R2 majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejšími atómom dusí ka skupiny A a skupinou COOR_b je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov až Xg predstavuje atóm síry, HN<, RgN<, RyO= alebo (Ry)₂C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkyl-, fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, R₃R₄N-, R^OCO- alebo R^R^N-CO-skupinu, kde R₃ a R₄ majú už definovaný význam, štvrtý zo zvyškov Xy až X^ predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam alebo tiež karbonylovú skupinu, pokial táto nie je medzi dvoma atómami dusíka, piaty zvyšok zo zvyškov X^ až X^ znamená atóm dusíka, RyC=s alebo (Ry)₂C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X-^ až X₅ spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, kde, pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie uvedené alkylové, alkylénové a alkoxylové časti môžu obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich solí.

2. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I, kde prvý zo zvyškov Xy až X$ znamená skupinu vzorcov <ľ

A - B - C - N <

A - B - C - CH < alebo

A-B-C-Cá, kde

A znamená prípadne 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy- alebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanú cykloalkylovú skupinu s 5 až

7 atómami uhlíka, v ktorej je jedna z nesubstituovaných metylénových skupín nahradená skupinou R_&-N<, kde

R„ znamená atóm vodíka, alkylová skupinu, fenylalkylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo R-^-CO-O- (R2CH)-0-C0-skupinu, kde

R-^ znamená alkylová skupinu, cykloalkylová skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenylová skupinu a

R2 znamená atóm vodíka, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a navyše v takto vytvorených 6- alebo 7-členných azacykloalkylskupinách môže byť nahradená jedna >CH-jednotka v polohe 4 atómom dusíka alebo v takto vytvorených 5- až 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna jednotka -CH2-CH< môže byť nahradená -CH=C< jednotkou, pyridylová alebo chinuklidinylová skupinu alebo tiež, keď

D znamená R3R4N-CO-NR5- alebo Rg-SC^-NR-j-skupinou substituovaná alkylénová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kde

R^ až R^, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenaj á každý atóm vodíka, alkylová alebo fenylalkylová skupinu a

Rg predstavuje alkylová skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylová alebo fenylová skupinu, alebo

E predstavuje R3R4N-, RgCO-NR^-, RgSO₂-NR₃-,

R₃R4N-CO-NRg-, hydroxy alebo alkoxyskupinou substituovanú alkylénovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, kde Rg až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R„NH-CH₉- alebo R NH-C(=NH)- alebo fenylovú skupinu, na ktorú je medzi polohami 3 a 4 zavedený n-propylénový a n-butylénový mostík, pričom n-propylénový a n-butylénový mostík je substituovaný RgNH-skupinou a R_& má už vyššie uvedený význam ,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONRg- alebo RgNCO-skupinu, kde Rg má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou alebo alkoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnané alebo rozdielne, pyridinylén-, pyrimidinylén-, pyrazinylén- alebo pyridazinylénovú skupinu, ktoré vždy v uhlíkovom zvyšku môžu byť substituované alkylovou alebo alkoxyskupinou,

1,4-cyklohexylén-, 1,4-piperidinylén- alebo 1,4-piperaziny- lénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B môže len vtedy znamenať väzbu, ak j e A amidinofenylová skupina, druhý zo zvyškov Xg až Xg znamená skupinu vzorcov

R_b0 - CO - E

N <,

- 74 R_b0 - CO - E - D - CH < alebo

R_bO - CO - E - D - C s, kde

D znamená -CO-NR3- alebo NR₃-CO-skupinu, prípadne hydroxy-, alkoxy-, R^R₄N-, R₃O-CO-, RgCO-NR₃-, R₆O-CO-NR₃-, RgSO₂-NR₃alebo R₃R₄N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, kde každá alkylénová časť môže obsahovať 1 až 5 atómov uhlíka a alkenylénová časť 2 až 5 atómov uhlíka a R₃ až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovými, trifluórmetylovými, hydroxy- alebo alkoxyskupinami, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyrazinylénovú alebo pyridazinylénovú skupinu, ktoré v uhlíkovom zvyšku môžu byť vždy substituované alkylovou alebo alkoxylovou skupinou, cyklohexylovú skupinu, v ktorej jedna alebo dve >CH-jednotky môžu byť vždy nahradené atómom dusíka, pričom metylénová skupina, susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú cez zvyšok V-£ k atómu kruhu každého zo zvyškov X-^ až Xg, kde Vpredstavuje NR₃-skupinu, kde R₃ má vyššie definovaný význam, atóm kyslíka alebo atóm síry, kde atóm kyslíka alebo atóm síry zvyšku nemôže byť priamo naviazaný na atóm dusíka päťčlenného heterocyklu,

E môže znamenať l-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne hydroxy-, alkoxy-, R₃R₄N-, RgCO-NR₃-, RgSO₂-NR₃alebo R₃R₄N-CO-NRg-skupinou substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, kde R₃

- 75 až Rg majú už definovaný význam alebo alkylénovú skupinu spojenú cez zvyšok V₂ so zvyškom D, kde V₂ predstavuje atóm kyslíka alebo síry, NRg-, -(RgCO)N-, -(RgSO₂)N-skupinu, kde Rg a Rg majú už definovaný význam a pričom atóm kyslíka alebo síry zvyšku V₂ nie je priamo naviazaný na atóm dusíka zvyšku D a

R^ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú s 5 až 7 atómami uhlíka alebo R^-CO-O-(R₂CH)-skupinu, v ktorej R^ a R₂ majú skôr definovaný význam, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR^ je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov Xg až Xg predstavuje HN<, RgN<, RyC^ alebo (Ry)₂C< skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, alkylovú alebo fenylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xg až Xg predstavuje atóm kyslíka, síry alebo dusíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov Xg až Xg znamená atóm dusíka, RyC^ alebo (Ry)₂C< skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov Xg až Xg spolu znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich solí.

3. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde prvý zo zvyškov Xg až Xg znamená skupinu vzorcov

- 76 A-B-C-N< alebo

A-B-C-Cá, kde

A znamená prípadne v uhlíkovom zvyšku 1 až 4 metylovými skupinami , hydroxy-, metoxy-, kyano- alebo aminokarbonylovou skupinou substituovanú 1,3-pyrolidinyl-, 1,3-piperidinylalebo 1,4-piperidinyl skupinu, kde uvedené pyrolidinyla piperidinylskupiny sú v polohe 1 substituované zvyškom R_a a

R_& znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,

1,4-piperazinyl- alebo 3,4-dehydro-l,4-piperidylskupinu, ktoré sú každá v polohe 1 substituované zvyškom R_a a R_& má skôr uvedený význam, pyridylovú alebo chinuklidinylovú skupinu alebo tiež, keď

D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde

R 2 znamená atóm vodíka, metyl- alebo etylskupinu a

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo

E predstavuje amino-, RgCO-NR^-, RgSC^-NR-^- alebo hydroxyskupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde R 3 až Rg majú vyššie definovaný význam, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou R_aNH-C(=NH)-,

B znamená väzbu, -CH2-CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -CONR^- alebo R3NCO-skupinu, kde R₃ má vyššie definovaný význam a atóm kyslíka alebo dusíka zvyšku B nie je priamo spojený s atómom dusíka zvyšku A alebo päťčlenného heterocyklu,

C znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou, pyridinylénovú, pyrimidinylénovú, pyridazinylénovú skupinu alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo tiež, pokiaľ A neznamená pyridylovú skupinu a súčasne B neznamená etylén- alebo -CONH-skupinu, väzbu, pričom súčasne B len vtedy môže znamenať väzbu, ak A predstavuje amidinofenylovú skupinu, druhý zo zvyškov až X$ znamená skupinu vzorcov

R_b0 - CO - E - D - N < alebo

R_b0 - CO - E - D - C s, kde

D znamená -CO-NR^- alebo NR^-CO-skupinu, kde má vyššie definovaný význam alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, etylénovú skupinu substituovanú R^SC^-NR^-skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom chlóru alebo metylovou skupinou,

1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka spojenú cez -NRjskupinu, kde R3 má vyššie definovaný význam, s kruhovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov X^ až X$,

E znamená väzbu, pričom súčasne C môže znamenať väzbu a A l-metyl- alebo l-benzyl-4-piperazinylovú skupinu alebo prípadne RgCO-NRj- alebo RgSC^-NRj-skupinou substituovanú

- 78 etylénovú skupinu, kde Rg až Rg majú už definovaný význam alebo

-0-CH₂- alebo -NRg-CH₂-skupinu, kde Rg majú vyššie definovaný význam a

R_b znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 5 alebo 6 atómami uhlíka, pričom vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou C00R_b je najmenej 11 väzieb, tretí zo zvyškov až Xg znamená HN<, RgN< alebo RyQs skupinu alebo N-atóm, kde Rg má už definovaný význam a Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov X^ až Xg predstavuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyOs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X^ až Xg znamená atóm dusíka, RyCs skupinu, kde Ry má už definovaný význam, alebo tiež dva susediace zvyšky zo zvyškov X-^ až Xg spoločne znamenajú o-fenylénovú skupinu, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich so- li.

4. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca podľa nároku 1 , kde prvý zo zvyškov X^ až Xg znamená skupinu vzorcov

A-B-C-N< alebo

A-B-C-Cs, kde

A znamená v polohe 1 zvyškom R_& substituovanú 4-piperidylovú skupinu, kde

- 79 R_& znamená atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka,

1,4-piperazinylovú skupinu, ktorá v polohe 1 je substituovaná zvyškom R_a, kde R_& má skôr uvedený význam, alebo tiež, keď

D znamená Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanú etylénovú skupinu, kde

Rj znamená atóm vodíka a

Rg znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka , fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 skupinou NH₂-C(=NH)-,

B znamená väzbu, -CH2-CH2- alebo -CF^O-skupinu,

C znamená fenylénovú alebo 1,4-piperidinylénovú skupinu alebo ak B súčasne neznamená väzbu, tiež väzbu, druhý zo zvyškov X-^ až X^ znamená skupinu vzorcov

R_b0 - CO - E - D - C á, kde

D znamená -CO-NH-skupinu, alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, 1,4-cyklohexylénovú skupinu alebo Rg-SO2-NR₂-skupinou substituovanú etylénovú skupinu,

E znamená väzbu, pričom súčasne neznamená C väzbu a A 1-benzyl-4-piperazinylovú alebo etylénovú skupinu alebo

R_b znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde vzdialenosť medzi najvzdialenejším atómom dusíka skupiny A a skupinou COOR_b je najmenej 11 väzieb, li.

i) ii) tretí zo zvyškov až X$ znamená fenyl-N< alebo skupinu alebo N-atóm, kde Ry znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, štvrtý zo zvyškov Xf až X^ znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka alebo RyC^ skupinu, kde Ry má už definovaný význam, piaty zo zvyškov X^ až X$ znamená atóm dusíka, ich tautoméry, ich stereoizoméry včítane ich zmesí a ich so-

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1:

2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-[4-(4-piperidyl)- fenyl]-1,3,4-tiadiazol,

2-[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl) fenyl]-1,3,4-tiadiazol,

1-[6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-karboxyetyl]imidazol,

1- [6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl]-4-[2-(n-butánsulfonylamino)-2-(metoxykarbonyl-etyl]imidazol,

2- [trans-4-(izobutylkarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidinyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol a

2-[trans-4-(etoxykarbonyl)cyklohexyl]-5-[4-(4-piperidyl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol, a ich soli.

6. Fyziologicky prijateľné adičné soli zlúčenín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami.

iii) iv)

v) vi)

7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo fyziologicky prijateľnú adičnú sol podľa nároku 6 vedľa prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel .

8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva, ktoré je vhodné na liečenie prípadne prevenciu chorôb, pri ktorých pôsobia malé alebo väčšie bunkové agregáty alebo hrajú úlohu interakcie bunka-matrica.

9. Spôsob výroby liečiva podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickou cestou zapracuje zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo riedidiel.

10. Spôsob výroby päťčlenných heterocyklov podľa nároku 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa

a) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde druhý zo zvyškov X^ až Xg predstavuje RgO-CO-E-D-CH< alebo R^O-CO-E-D-Cs skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde

X-Ι až Xg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že druhý zvyšok zo zvyškov X^ až Xg znamená HO-CO-CH< alebo HO-CO-C^ skupinu alebo jej reakcie schopný derivát, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

82 R_b0 - CO - E - HNRg kde (III)

Rg, R_b a E majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 alebo

b) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_a predstavuje atóm vodíka sa pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy odštiepi chrániaci zvyšok zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV ^X1 /\ x₂ X₅(IV) \/

Xg- x₄ kde

X-£ až Xg majú význam definovaný v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že R_a znamená alkoxykarbonylovú skupinu s celkom 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkoxykarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu s celkom 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s celkom 6 až 8 atómami uhlíka alebo odštiepiteľnú skupinu, ktorou sa chráni skupina iminoskupiny alebo

c) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R_b predstavuje atóm vodíka, sa odštiepi pomocou hydrolýzy, hydrogenolýzy alebo termolýzy, chrániaci zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca V \

^x5 (V) /

/ ^X2 \

^χ3- X₄ kde

X₄ až Xg majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s podmienkou, že R_b znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlí ka, alkenylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl- alebo cykloalkylalkylovú skupinu vždy s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxyskupiny alebo

d) na výrobu 1,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1,3,4- tiazolderivátov všeobecného vzorca I sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca VI

N - N R // w /

R’ - C C(VI)

II ^Z1 kde a Z2, ktoré môžu súčasne byť rovnaké alebo rozdielne, predstavujú atóm halogénu, pripadne Rg substituované aminoskupiny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- alebo alkylmerkaptoskupiny, jeden zo zvyškov

R’ alebo R znamená A-B-C-skupinu a druhý zvyšok R’ alebo R R^O-CO-E-D-skupinu cyklizuje a prípadne sa takto získaná zlúčenina alkyluje alebo

e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná R_aHN-C(=NH)-skupinou, sa prípadne v reakčnej zmesi vytvorená zlúčenina všeobecného vzorca VII /\

Χ₂ Χ₅(VII) \/ χ₃- χ₄ kde

Χ^ až Χ^ majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná Z₃-C(=NH)-skupinou, kde Z₃ predstavuje alkoxy-, aralkoxy-, alkyltio-, aralkyltio- alebo aminoskupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca VIII

R_a’ - NH₂ (VIII) kde

R ’ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.

f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná R_aNH-C(=NH)-skupinou, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX ^X1 /\ x₂ x₅(IX) \/ ^X3“ ^X4 kde

X-£ až Xg majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5 s tou podmienkou, že A predstavuje fenylovú skupinu, ktorá v polohe 4 je substituovaná kyanoskupinou, nechá reagovať s hydroxyamínom a potom sa takto získaný amidoxím redukuje alebo

g) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu, kde táto skupina je v polohe 4 substituovaná R_aNH-C(=NH)-skupinou, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX