JP4954895B2 - 新規なヘテロアリールアセトアミド類 - Google Patents
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Description
Raは、水素又はC1-6アルキルであり、
Rbは、Rb1−Rb2であり、
Rb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、C1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、
Rb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−A−Rb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はC1-6アルキルによって置換されており、
Aは、結合、−O−又は、1個の−CH2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び/又は、もう1個の−CH2−が場合によっては−NRf−で置き換えられているC1-6アルキレンであり、
Rb3は、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Rb3は、アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Rcは、場合によっては、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Rdは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリールはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、
Reは、水素又はC1-6アルキルであり、
Rfは、水素又はC1-6アルキルである)
の新規なヘテロアリールアセトアミド類ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩に関する。
[4−(2−[1,4’]−ビピペリジニル−1’−イル−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−4−クロロ−ベンズアミド、
N−{4−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{4−[2−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−{4−[2−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{4−[2−(4−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(2−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(2−{4−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(2−{4−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(2−オキソ−2−{4−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
3−フルオロ−4−メトキシ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[4−(2−{4−[2−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−メトキシ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−(RS)−[4−(2−{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−(RS)−[4−(2−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−(2,2−ジメチル−チアゾリジン−3−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
N−{4−[(2’−tert−ブチルスルファモイル−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミド、
(S)−1−[2−(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
4−クロロ−N−{4−[(3−フルオロ−2’−スルファモイル−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−N−[4−(2−オキソ−2−{4−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
(S)−1−[2−(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
N−{4−[2−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((1S,3R,5R)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((R)−3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
1H−インドール−6−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−3−フルオロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−チアゾリジン−3−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
[4−(2−{4−[2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−4−クロロ−ベンズアミド、
4−クロロ−[4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(4−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
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5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
3−フルオロ−4−メトキシ−N−(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−(4−{[4−(2−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−(4−{[2−フルオロ−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−(4−{[4−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
4−クロロ−(4−{[4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{[2−フルオロ−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−アミド、
4−クロロ−N−(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
4−クロロ−N−(1−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミド、
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(2−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−2H−テトラゾール−5−イル)−アミド。
略号
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA:トリエチルアミン
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
THF:テトラヒドロフラン
一般手順
一般手順A:BOPをカップリング試薬として使用するカルボン酸とアミンとのカップリング
DMF中、酸(1当量)の攪拌溶液に、アミン(1.2〜2当量)、N−エチル−ジイソプロピルアミン(3〜4当量)及びBOP試薬(1.2〜1.5当量)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で3〜24時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル)又は結晶化によって精製した。
MeCN中、酸(1当量)の攪拌溶液に、アミン(1.1当量)、N−エチル−ジイソプロピルアミン(3当量)及びBOP−Cl(1.05〜2当量)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で3〜24時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。
ジクロロメタン中、酸(1当量)の攪拌溶液に、アミン(1.2当量)、トリエチルアミン(2当量)及びTBTU(1.2当量)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で3〜24時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。
ジクロロメタン/DMF3:1中アミン(1当量)の攪拌溶液に、酸(1.2当量)、トリエチルアミン(2当量)、DMAP(0.5当量)及びEDCI(2当量)を加えた。次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で24〜96時間攪拌したのち、蒸発乾固した。残渣を1N NaOH中に捕集し、EtOAcで洗浄した。水相をCH2Cl2/MeOH9:1で数回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。
出発エステル(1当量)をEtOH/H2O1:1又はMeOH/H2O1:1に溶解して5〜10%溶液を得、それを0℃で固形NaOH(3当量)で処理した。反応混合物を室温で2〜24時間攪拌した。EtOHを真空状態で除去した。残る水溶液をジエチルエーテルで洗浄したのち、3N HClで酸性化した。場合によっては、酸性化によって生成物が沈殿した。この場合、固体をろ別し、高真空状態で乾燥させた。沈殿が起こらなかったならば、酸性の水性層をEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄したのち、乾燥させた(MgSO4)。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。
出発アニリン(1.2〜4当量)をトルエン又はジオキサンに溶解して5〜10%溶液を得、それを、アルゴン雰囲気下、室温で、ヘプタン中AlMe3(1.2〜4当量)で処理した。反応混合物を室温で90分間攪拌した。次いで、エステル(1当量)を加えた。温度を90°に上げた。攪拌を3〜5時間継続した。反応混合物を室温まで冷ましたのち、濃縮した。残渣をEtOAc中に捕集し、1N HClで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。生成物を結晶化又はクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。
1.1 一般手順Aを使用して、4−クロロ安息香酸と2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−酢酸エチルをカップリングさせて、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。MS 325.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−ベンジル−ピペラジンとカップリングさせて、N−{4−[2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。橙色の固体。MS 455.4([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、(1−シクロヘキシル−メチル)ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−N−{4−[2−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。無色の無定形の固体。MS 461.0([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(2−[4−モルホリノ]−エチル)−ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。無色の無定形の固体。MS 478.1([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(ピロリジノカルボニルメチル)ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 476.1([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−シクロペンチル−ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−{4−[2−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 433.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(4−モルホリド)−2−ピペラジノエタノンとカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。無定形のオフホワイトの固体。MS 492.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、ピペラジノ−酢酸N,N−ジメチルアミドとカップリングさせて、4−クロロ−N−{4−[2−(4−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。無定形の白色固体。MS 450.0([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製)とカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Bを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 483.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、4’−アミノ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−スルホン酸tert−ブチルアミド(CAS 209919-51-7、B.-Y. Zhu ら、特許出願WO.2000071515に従って調製)とカップリングさせて、N−{4−[(2’−tert−ブチルスルファモイル−3−フルオロ−ビフェニル−4−イルカルバモイル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の無定形の固体。MS 601.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 462.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン塩酸塩(CAS 209959-31-9)とカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{[5−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の固体。MS 527.2([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、3−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−2−オキサゾリジノン塩酸塩(CAS 52548-39-7)とカップリングさせて、4−クロロ−N−[4−(2−オキソ−2−{4−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の無定形の固体。MS 478.4([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、フェニル−ピペラジン−1−イル−メタノン(CAS 13754-38-6)とカップリングさせて、N−{4−[2−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−チアゾール−2−イル}−4−クロロ−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の固体。MS 469.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、2−(ピペラジノ)−2−チアゾリン二塩酸塩とカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−[4−(4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の固体。MS 450.0([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン二塩酸塩(CAS 313490-36-7)とカップリングさせて、4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Cを使用して得た。白色の無定形の固体。MS 457.6([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、4−(2−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−フェニルアミン(CAS 218301-68-9、US 02/38168に従って調製)とカップリングさせて、4−クロロ−(4−{[4−(2−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−1−イル)−2−フルオロ−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 511.4([M−H]−)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、4−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン(CAS 742073-22-9)とカップリングさせて、4−クロロ−(4−{[2−フルオロ−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。オフホワイトの固体。MS 489.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、4−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−フェニルアミン塩酸塩(CAS 37441-49-9)とカップリングさせて、4−クロロ−(4−{[4−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。黄色の固体。MS 505.4([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニルアミン塩酸塩(CAS 90556-91-5)とカップリングさせて、4−クロロ−(4−{[4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。明黄色の固体。MS 491.3([M+H]+)
実施例1.3と同様に、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)−ピペラジンとカップリングさせて、4−クロロ−(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを一般手順Aを使用して得た。白色の固体。MS 462:4([M+H]+)
22.1 一般手順Aを使用して、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(実施例1.2)を、1−(エトキシカルボニルメチル)−ピペラジンとカップリングさせて、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 473.1([M+Na]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、4−アミノ−1−メチルピペリジンとカップリングさせて、4−クロロ−N−[4−(2−{4−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。白色の固体。MS 519.3([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、3−ジメチルアミノピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−(RS)−[4−(2−{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 519.5([M])
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、3−ピロリジノールとカップリングさせて、4−クロロ−(RS)−[4−(2−{4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 492.3([M])
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、(R)−(−)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 506.4([M])
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、(S)−(+)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 506.4([M])
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用し、2,2−ジメチルチアゾリジンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−{4−[2−(2,2−ジメチル−チアゾリジン−3−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。白色の固体。MS 522.0([M])
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、H−Pro−NMe2とカップリングさせて、(S)−1−[2−(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 547.5([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、ノルトロピンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((lS,3R,5R)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。白色の固体。MS 532.3([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、(R)−3−エトキシピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−{4−[2−((R)−3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。MS 542.2([M+Na]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、カップリング試薬としてTBTUの代わりにPyBOPを用いてチアゾリジンとカップリングさせて、4−クロロ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−チアゾリジン−3−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。MS 494.4([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンとカップリングさせて、{l−[2−(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 591.3([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、(S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−[4−(2−オキソ−2−{4−[2−オキソ−2−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。白色の固体。MS 543.8([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、H−Pro−NHMeとカップリングさせて、(S)−1−[2−(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルアミドを得た。白色の固体。MS 533.3([M+H]+)
実施例22.3と同様に、(4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸(実施例22.2)を、一般手順Cを使用し、(RS)−3−(メチルスルホニル)ピロリジンとカップリングさせて、4−クロロ−(RS)−[4−(2−{4−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 554.2([M+H]+)
37.1 CH2Cl2 200ml中の2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−酢酸エチル30gの溶液を、DMAP 2.9gでアルゴン雰囲気下にて0℃で処理した。次にCH2Cl2 50ml中のBoc2O 38.9gの溶液を、30分間滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を5%KHCO3水溶液、H2O、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物が褐色の粘性油状物として残った。生成物を、EtOAc/シクロヘキサン 1:2を使用するシリカのクロマトグラフィーにより単離して、(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル40.5gを橙色の粘性油状物として得た。MS 287.0([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸とカップリングさせて、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。明黄色の固体。MS 528.1([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸とカップリングさせて、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。明黄色の固体。MS 462.3([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、ピペロニル酸とカップリングさせて、ベンゾ[l,3]ジオキソール−5−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。オフホワイトの固体。MS 486.4([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、インドール−6−カルボン酸とカップリングさせて、1H−インドール−6−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。オフホワイトの固体。MS 481.5([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、4−クロロ−3−フルオロカルボン酸とカップリングさせて、4−クロロ−3−フルオロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 494.5([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、3−フルオロ−4−メトキシカルボン酸とカップリングさせて、3−フルオロ−4−メトキシ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。MS 490.4([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、p−アニス酸とカップリングさせて、4−メトキシ−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。白色の固体。MS 472.3([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とカップリングさせて、5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。黄色の固体。MS 477.3([M+H]+)
実施例37.5と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(実施例37.4)を、一般手順Dを使用し、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸とカップリングさせて、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(4−{2−オキソ−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。白色の固体。MS 506.5([M+Na]+)
47.1 一般手順Cを使用して、(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−4−イル)−酢酸(実施例37.2)を、1−(N−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンとカップリングさせて、(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの粉末。MS 424.0([M+H]+)
実施例47.3と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン三臭化水素酸塩(実施例47.2)を、一般手順Dを使用し、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸とカップリングさせて、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。明橙色の固体。MS 468.5([M+H]+)
実施例47.3と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン三臭化水素酸塩(実施例47.2)を、一般手順Dを使用し、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸とカップリングさせて、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−アミドを得た。明黄色の固体。MS 448.4([M+H]+)
実施例47.3と同様に、2−(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン三臭化水素酸塩(実施例47.2)を、一般手順Dを使用し、3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸とカップリングさせて、3−フルオロ−4−メトキシ−N−(4−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。MS 476.3([M+H]+)
51.1 一般手順Aを使用して、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸と2−アミノ−4−チアゾール酢酸エチルをカップリングさせて、{2−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 331.3([M+H]+)
実施例51.2と同様に、{2−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル(実施例51.1)を、4−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン(CAS 742073-22-9)と反応させて、{2−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。MS 495.4([M+H]+)
53.1 一般手順Eを使用して、{2−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル(実施例51.1)を加水分解して、{2−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−チアゾール−4−イル}−酢酸を得た。オフホワイトの固体。MS 301.0([M−H]−)
54.1 一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを用いて、[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル(実施例1.1)を、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルとカップリングさせて、4−{2−[2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。MS 465.1([M+H]+)
55.1 一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを用いて、4−クロロ−N−[4−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−チアゾール−2−イル]−ベンズアミド(実施例54.2)を、ブロモ酢酸とカップリングさせて、N−(4−{2−[4−(2−ブロモ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−4−クロロ−ベンズアミドを得た。無定形の白色固体。
実施例55.2と同様に、N−(4−{2−[4−(2−ブロモ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−チアゾール−2−イル)−4−クロロ−ベンズアミドを、ピロリジンと反応させて、4−クロロ−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−チアゾール−2−イル)−ベンズアミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。MS 476.0([M+H]+)
57.1 DMF中の3−アミノピラゾール1.6gの撹拌し冷却した(0℃)溶液に、アルゴン雰囲気下にてカリウムtert−ブチラートを加えた。0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチルを一度に加えた。0℃で2時間撹拌した後、氷浴を取り外し、室温での撹拌を22時間続けた。混合物を、できる限りDMFを除去するよう濃縮した。残渣をEtOAcに取り、H2Oで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン〜EtOAcの勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより40分で精製して、(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル366mgを粘性の黄色の油状物として得た。
一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用して、{3−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸(実施例57.3)を、1−(N−メチル−4−ピペリジル)−ピペラジンと反応させて、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドを得た。オフホワイトの固体。MS 451.3([M+H]+)
59.1 一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを用いて、(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル(実施例57.1)を、4−クロロ安息香酸とカップリングさせて、[3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。MS 308.3([M+H]+)
一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用して、[3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ピラゾール−1−イル]−酢酸(実施例59.2)を、1−(N−メチル−4−ピペリジル)−ピペラジンと反応させて、4−クロロ−N−(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。MS 445.4([M+H]+)
61.1 DMF 50ml中の3−アミノ−1,2,4−トリアゾール2.8gの撹拌した混合物に、NaH 1.57gをアルゴン雰囲気下にて0℃でゆっくりと加えた。0℃で1時間撹拌した後、ヨウ化酢酸エチル3.31mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc及びCH2Cl2/MeOH 9:1で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH 9:1の勾配を使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製し、次にシクロヘキサン/EtOAcから結晶化して、(3−アミノ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル750mgを白色の固体として得た。
一般手順Aを使用し、溶媒としてDMFの代わりにTHFを使用して、{3−[(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−酢酸(実施例61.3)を、1−(N−メチル−4−ピペリジル)−ピペラジンと反応させて、5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミドを得た。オフホワイトの固体。MS 452.3([M+H]+)
63.1 メタノール100ml中の5−アミノ−1H−テトラゾール8.5g、クロロ酢酸メチル8.8ml及び水酸化カリウム5.8gの溶液を、アルゴン雰囲気下にて加熱還流し、18時間撹拌した。白色の固体をゆっくりと沈殿させた。懸濁液を室温まで冷却した。白色の固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をEtOH 100mlに懸濁し、加熱還流した。還流温度で1時間撹拌した後、混合物を熱いうちに濾過した。濾液を濃縮した。残渣をEtOH 100ml中で再結晶化して、(5−アミノ−テトラゾール−2−イル)−酢酸メチルエステル1.8gを無色の結晶質固体として得た。
64.1 THF 150ml中の1−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1H−ピリジン−2−オン(CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製)の溶液を、トリエチルアミン5.8ml及び臭化ブロモアセチル3.2mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に臭化ブロモアセチル2.1mlで再度処理した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾別し、THFで洗浄した。次にそれをEtOAc 1Lに溶解し、H2O 100mlで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−[2−フルオロ−4−(2−オキソ−ピリジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド3.0gをオフホワイトの固体として得た。MS 325.1([M+H]+)
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は、下記の組成を有してよい:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射剤用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄色のロウ 8.0mg
水素化大豆油 8.0mg
部分水素化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICELPH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドン K30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (21)
- 式(I)
Raは、水素又はC1-6アルキルであり、
Rbは、Rb1−Rb2であり、ここで
Rb1は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、場合によっては、C1-6アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、
Rb2は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、あるいは
Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−A−Rb3を形成し、前記ヘテロシクリルは、場合によっては、ハロゲン又はC1-6アルキルによって置換されており、
Aは、結合、−O−又は、1個の−CH2−が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、及び/又は、もう1個の−CH2−が場合によっては−NRf−で置き換えられているC1-6アルキレンであり、
Rb3は、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選択される置換基によってモノ又はジ置換されているアミノであるか、あるいは
Rb3は、アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合によっては、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、C3-7シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Rcは、場合によっては、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリドニルから選択されるヘテロアリールであり、前記チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリドニルから選択されるヘテロアリールの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられており、
Rdは、フェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、
Reは、水素又はC1-6アルキルであり、
Rfは、水素又はC1-6アルキルであり、
語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
語「ヘテロシクリル」は、3〜8個の環原子を有する、1個又は2個の環原子が、N、O又はS(O)n(nは0〜2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである非芳香族単環式又は二環式基を意味し、
語「ヘテロアリール」は、5〜12個の環原子を有する、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである少なくとも1個の芳香環を有し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解される単環式又は二環式基を意味する
ただし、8−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−2−メチル−3−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル−カルボニルメチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを除く)の
化合物ならびに薬学的に許容しうる塩。 - Ra及びRbが、それらが結合する窒素原子とでいっしょになって、ヘテロシクリル−A−Rb3を形成し、前記ヘテロシクリルが場合によってはハロゲン又はC1-6アルキルによって置換されており、A及びRb3が請求項1で定義したとおりである、請求項1記載の化合物。
- ヘテロシクリル−A−Rb3のヘテロシクリルが、ピペラジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり、前記ピペラジン−1−イル又はピペリジン−1−イルが4−位で−A−Rb3に結合している、請求項2記載の化合物。
- Aが結合又は−CH2−C(O)−である、請求項2又は3記載の化合物。
- Rb3が、場合によっては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項2〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Rb3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はチアゾリジニルであり、前記ヘテロシクリルが、場合によっては、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノカルボニル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項2〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Raが水素又はC1-6アルキルであり、RbがRb1−Rb2であり、Rb1及びRb2が請求項1で定義したとおりである、請求項1記載の化合物。
- Raが水素である、請求項7記載の化合物。
- Rb1が、場合によっては1個以上の同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているフェニルである、請求項7又は8記載の化合物。
- Rb1がフルオロフェニルである、請求項7又は9記載の化合物。
- Rb2がアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項7〜10のいずれか1項記載の化合物。
- Rb2が、Rb1に結合した環員窒素原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合によっては、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルチオ、アミノC1-6アルキル、モノもしくはジC1-6アルキル置換アミノC1-6アルキル、アミノスルホニル及びモノもしくはジC1-6アルキル置換アミノスルホニルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルの1個又は2個の炭素原子が場合によってはカルボニル基で置き換えられている、請求項7〜11のいずれか1項記載の化合物。
- Reが水素である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- Rcが、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピリドニルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- Rdがクロロフェニル又はクロロチエニルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸(1−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−メチル}−1H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)−アミドである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療有効物質としての、請求項1〜16のいずれか記載の化合物。
- 血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び/又は腫瘍からなる群より選択される凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び/又は予防のための治療有効物質としての、請求項1〜16のいずれか記載の化合物。
- 血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺動脈塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解治療もしくは再狭窄に伴う急性血管閉塞及び/又は腫瘍からなる群より選択される凝固因子Xaに関連する疾病の治療及び/又は予防処置のための医薬を調製するための、請求項1〜16のいずれか記載の化合物の使用。
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