KR20070089245A - 신규 헤테로아릴아세트아마이드 - Google Patents

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KR20070089245A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴아세트아마이드, 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb)
상기 식에서, Ra 내지 Re는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 응고 인자 Xa를 저해하고 약제로서 사용될 수 있다.
헤테로아릴아세트아마이드, 응고 인자 Xa.

Description

신규 헤테로아릴아세트아마이드{NOVEL HETEROARYLACETAMIDES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴아세트아마이드, 및 이들의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb)
상기 식에서,
Ra는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Rb는 Rb1-Rb2이며;
이때, Rb1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 아릴 및 헤테로아릴은 C1 -6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Rb2는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1-6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않으며;
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴-A-Rb3을 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
A는 단일 결합, -O- 또는 하나의 -CH2-가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않고/않거나 다른 -CH2-가 -NRf-로 대체되거나 대체되지 않은 C1 -6 알킬렌이고;
Rb3은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 및 C2 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환되되거나 치환되지 않은 아미노이거나,
Rb3은 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알 킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않으며;
Rc는 할로겐 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않고;
Rd는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴은 융합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며;
Re는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Rf는 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물을 함유하는 약학 제제; 및 약학 제제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 할성 화합물이고 응고 인자 Xa를 저해한다. 이들 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 끼친다. 따라서, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증(대뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증 같은 혈전 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이들은 혈전 용해 요법 및 재협착[예컨대, 경관 관상 혈관 성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회 이식 후 및 장기 혈액 투석 환자에서 혈관 접근 개방성을 유지함에 있어서]과 관련된 급성 혈관 폐색을 치료하는데 유리할 수 있다. 본 발명의 인자 Xa 저해제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제, 또는 혈소판 응집 저해제, 또는 혈전 용해제와의 조합 요법의 일부를 형성할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들 화합물은 종양 세포에 효과를 갖고 전이를 방지한다. 따라서, 이들은 항종양제로서도 사용될 수 있다.
혈전 생성을 억제하고 관련 질환을 치료하기 위하여 인자 Xa의 다른 저해제가 제안된 바 있다. 그러나, 개선된 약리학적 특성, 예를 들어 트롬빈에 대한 개선된 선택성을 갖는 신규의 인자 Xa 저해제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 인자 Xa 저해제인 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명 의 화합물은 예측치 못하게도 응고 인자 Xa를 저해하고, 또한 당해 분야에 이미 공지되어 있는 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
달리 표시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 영역을 예시 및 한정하기 위해 기재된다.
용어 "할로겐 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하고, 플루오르 및 염소가 더욱 바람직하다.
용어 "C1 -6 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 3급-뷰틸 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. C1 -4 알킬이 더욱 바람직하다.
용어 "C1 -6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌을 의미한다.
용어 "할로 C1 -6 알킬"은 염소, 플루오르 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다. CF3이 바람직하다.
용어 "C3 -7 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 7개 의 고리 탄소를 갖는 포화 1가 환상 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 기 R'-O-를 의미하며, 이때 R'은 C1 -6 알킬이다.
용어 "C2 -6 알켄일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 올레핀 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기, 예컨대 에텐일, 2-프로펜일을 의미한다.
용어 "C2 -6 알킨일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기, 예를 들어 에틴일, 프로핀일을 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하는(나머지 고리 원자는 C임) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환 또는 이환 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
용어 "모노-C1 -6 알킬 치환 아미노" 및 "다이-C1 -6 알킬 치환 아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 각각 -NHR 및 -NRR'을 의미하는데, 이때 R 및 R'은 동일하거나 상이한 C1 -6 알킬이다.
상기에 의미가 주어진 화학적 기의 바람직한 라디칼은 실시예에서 구체적으로 예시되는 것이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 생성시킬 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용성인 무기 산(예: 염산, 황산, 아황산 또는 인산) 또는 유기 산(예: 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타타르산, 석신산 또는 살리실산)과 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 일컫는다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 에는 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염 같은 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이들 염을 일컫는다. 상기 기재된 산 부가 염이 바람직하다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요가 있는 것은 아니며, 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요가 있는 것은 아니며, 아릴기가 알킬기로 치환되는 경우 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제를 포함한다. 상세한 설명 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제를 하나 및 하나보다 많이 포함한다.
동일한 화학식을 갖지만 특성 또는 이들의 원자의 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하며, 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위에 의해 특징지어질 수 있으며, 칸(Cahn), 인골드(Ingo1d) 및 프렐로그(Pre1og)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되며, 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서)으로 일컬어진다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 양의 거울 상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 본 상세한 설명 및 청구의 범위에서 특정 화합물을 기재하거나 명명하는 경우에는 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물(라세미 또는 다른)을 모두 포함하고자 한다. 입체 화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다[문헌("Advanced Organic Chemistry", 제4판, J. March, John Wi1ey and Sons, 뉴욕, 1992)의 제 4 장의 논의 참조].
본 발명의 가장 넓은 정의가 앞서 기재되었으나, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 바람직한 화합물은 Ra 및 Rb가 이들이 부탁된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴-A-Rb3을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릴이 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 A 및 Rb3이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
헤테로사이클릴-A-Rb3의 헤테로사이클릴은 바람직하게는 할로겐 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진일 또는 피페리딘일, 특히 치환되지 않은 피페라진일 또는 치환되지 않은 피페리딘일이다. 4-위치에서 -A-Rb3에 결합되는 피페라진-1-일 또는 피 페리딘-1-일이 특히 바람직하다.
A는 바람직하게는 단일 결합 또는 하나의 -CH2-가 임의적으로 카본일기로 대체되고/되거나 다른 -CH2-가 -NRf-로 대체되거나 대체되지 않은 C1 -6 알킬렌이며, 이때 Rf는 수소 또는 C1 -6 알킬이다. A는 더욱 바람직하게는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, -CH2-C(O)-, -C(O)-CH2 -또는-C(O)-, 특히 단일 결합 또는-CH2-C(O)-이다.
Rb3은 바람직하게는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다. Rb3의 헤테로사이클릴은 바람직하게는 고리원(ring member) 원자로서 질소를 갖는 것, 예컨대 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일 또는 티아졸리딘일이며, 이때 상기 헤테로사이클릴기는 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아 미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로사이클릴기의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다.
Rb3의 헤테로사이클릴은 더욱 바람직하게는 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일이고, 이들 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 하나의 C1 -6 알킬로 치환된다. 특히, 치환되지 않은 피롤리딘-1-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일이 바람직하다.
ii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rb가 Rb1-Rb2이며, 이때 Rb1 및 Rb2가 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
Ra는 바람직하게는 수소이다.
Rb1은 바람직하게는 C1 -6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 바람직하게는 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이다. Rb1은 더욱 바람직하게는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 1개의 할로겐 원자, 특히 플루오르로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
Rb2는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다.
Rb2의 바람직한 아릴은 C1 -6 알킬설폰일, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
Rb2는 더욱 바람직하게는 Rb1에 결합된 고리원 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다.
Rb2의 바람직한 헤테로아릴은 고리원으로서의 질소 원자를 1 또는 2개 갖는 일환 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 바람직하게는 피리딜 또는 이미다졸릴, 특히 피리딜이다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 Rb1에 부착되고, 치환되지 않거나 또는 아미노 C1 -6 알킬 또는 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬로 치환된다. 뿐만 아니라, 바람직하게는 상기 헤테로아릴의 하나의 탄소 원자는 카본일기로 대체된다. 2-옥소-2H-피리딘-1-일이 특히 바람직하다.
Rb2의 바람직한 헤테로사이클릴은 고리원으로서 하나의 질소 원자 및 그에 덧붙여 산소 및/또는 황 원자를 갖는 일환 헤테로사이클릴, 예를 들어 모폴린일, 1,1-다이옥소-티아지안일, 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘일, 3-옥소모폴린일이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 Rb1에 부착되고 치환되지 않는다. 또한, 바람직하게는 Rb2의 헤테로사이클릴의 하나의 탄소 원자는 Rb1에 부착된 고리원 원자에 인접한 위치에서 카본일기로 대체되거나, Rb2의 헤테로사이클릴은 Rb1에 부착된 고리원 원자에 인접한 위치에서 고리원으로서-SO2-를 갖는다.
iii) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Re가 수소인 화학식 I의 화합물이 다.
iv) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Rc가 고리원 원자로서 질소 원자 및/또는 황 원자를 갖는 일환 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피리돈일인 화학식 I의 화합물이다. 트라이아졸릴이 특히 바람직하다.
v) 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Rd가 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 티엔일, 피리딜 또는 인돌릴, 특히 티엔일이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 하나의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물이다.
Rd의 바람직한 아릴은 플루오르, 브롬, 염소, 바람직하게는 염소 같은 하나의 할로겐 원자로 치환된 페닐이다. 4-클로로페닐이 특히 바람직하다.
Rd의 바람직한 헤테로아릴은 플루오르, 브롬, 염소, 바람직하게는 염소 같은 하나의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 티엔일, 피리딜 또는 인돌릴이다. 5-클로로-티오펜-2-일이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
[4-(2-[1,4']-바이피페리딘일-1'-일-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-4-클로로-벤즈아마이드,
N-{4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드,
4-클로로-N-{4-[2-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-{4-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-[4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-{4-[2-(4-다이메틸카밤오일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-{4-[(1-메틸-피페리딘-4-일카밤오일)-메틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-{4-[(1-메틸-피페리딘-4-일카밤오일)-메틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
3-플루오로-4-메톡시-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-{4-[2-(사이클로헥실메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-메톡시-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-(2,2-다이메틸-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
N-{4-[(2'-3급-뷰틸설팜오일-3-플루오로-바이페닐-4-일카밤오일)-메틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드,
(S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 다이메틸아마이드,
4-클로로-N-{4-[(3-플루오로-2'-설팜오일-바이페닐-4-일카밤오일)-메틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-브로모-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{[5-(2-메테인설폰일-페닐)-피리딘-2-일카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
(S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 메틸아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-(3-메테인설폰일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
N-{4-[2-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-((1S,3R,5R)-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-{4-[2-((R)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
1H-인돌-6-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-3-플루오로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
[4-(2-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-4-클로로-벤즈아마이드,
4-클로로-[4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-[4-(4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-브로모-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
3-플루오로-4-메톡시-N-(4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-(4-{[4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-(4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-(4-{[4-(1,1-다이옥소-[1,2]티아진안-2-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
4-클로로-(4-{[4-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-메틸-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-아마이드,
4-클로로-N-(1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-3-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-피라졸-3-일)-아마이드,
4-클로로-N-(1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-IH-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드,
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-2H-테트라졸-5-일)-아마이드.
본 발명의 화합물은 예를 들어 아래 기재되는 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 절차
약어
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드
DIPEA: 다이아이소프로필 에틸 아민
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA: 트라이에틸아민
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF: 테트라하이드로퓨란
1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A
Figure 112007052837398-PCT00001
상기 반응식에서, Ra 및 Rb는 앞서 정의된 바와 같다.
출발 산을 CH2Cl2, DMF, 아세토나이트릴, THF 같은 적합한 용매에 용해시키고, 0 내지 50℃에서 TEA, DIPEA, N-메틸모폴린 등과 같은 염기의 존재하에 BOP, BOP-Cl, TBTU, EDCI/DMAP 같은 아마이드 커플링제로 활성화시킨다. 1 내지 2당량의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-에틸 아세테이트를 첨가한 후, 0 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 반응시킨 다음에 상응하는 아마이드를 수득한다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥세인, 물 또는 이들의 혼합물 같은 적합한 용매 및 LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3 같은 염기에 중간체 I을 용해시킴으로써 이의 비누화를 수행한다. 바람직한 조건은 EtOH/H2O중 NaOH이다.
이어, 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 II를 1급 또는 2급 아민 또는 아닐린 HN(Ra)(Rb)와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA 또는 CH2Cl2, TBTU 및 TEA이다.
2. 티아졸 유도체의 합성: 경로 B
Figure 112007052837398-PCT00002
상기 도시된 반응식에서, R1은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 또는 C2 -6 알킨일 이고, R2는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클릴이나, 단 R2는 R1이 수소 또는 C1 -6 알킬인 경우에만 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 또한 헤테로사이클릴을 형성할 수도 있다. R2의 헤테로사이클릴 및 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자에 의해 함께 형성된 헤테로사이클릴은 둘 다 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 II를 1-(에톡시카본일메틸)-피페라진과 커플링시킨다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 II의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 IV를 비누화시킨다. 바람직한 조건은 H2O/EtOH중 NaOH이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 V를 1급 또는 2급 아민과 커플링시킨다.
바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA 또는 CH2Cl2, TBTU 및 TEA이다.
3. 티아졸 유도체의 합성: 경로 C
Figure 112007052837398-PCT00003
상기 반응식에서, Rd는 앞서 정의된 바와 같다.
다이클로로메테인, 아세토나이트릴, THF, DMF 같은 적합한 용매 중에서 출발 2-(2-아미노티아졸-4-일)-에틸 아세테이트를 Boc2O와 반응시킴으로써, 이를 3급-뷰틸옥시카본일 보호된 아민으로 전환시킨다. 촉매량의 DMAP 같은 첨가제를 첨가할 수 있다. 0 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 반응시킨 후 Boc-보호된 중간체 VII을 수득한다. 바람직한 조건은 CH2Cl2 및 DMAP이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 II의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 VII을 비누화시킨다. 바람직한 조건은 H2O/EtOH중 NaOH이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 VIII을 1-(피롤리디노카본일메틸)피페라진과 커플링시킨다. 바람직한 조건은 CH2Cl2, TBTU 및 TEA이다.
이어, 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, 다이옥세인 또는 HOAc 같은 용매 중에서 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4 같은 무기 산 또는 탄산으로 처리함으로써 중간체 IX를 탈보호시킨다.
이어 "1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 X를 아릴 카복실산 Rd-COOH와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 EDCI, DMAP 및 다이클로로메테인이다.
4. 티아졸 유도체의 합성: 경로 D
Figure 112007052837398-PCT00004
상기 반응식에서, Rd는 앞서 정의된 바와 같다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 VIII을 1-(N-메틸피페리딘-4-일)피페라진과 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
이어, 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, 다이옥세인 또는 HOAc 같은 용매 중에서 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4 같은 무기 산 또는 탄산으로 처리함으로써 중간체 XII를 탈보호시킨다.
이어 "1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XIII을 아릴 카복실산 Rd-COOH와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 EDCI, DMAP 및 다이클로로메테인이다.
5. 티아졸 유도체의 합성: 경로 E
Figure 112007052837398-PCT00005
상기 반응식에서, Ra 및 Rb는 앞서 정의된 바와 같다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바 와 같이 출발 5-클로로티오펜-2-카복실산을 2-(2-아미노티아졸-4-일)-에틸 아세테이트와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 II의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XV를 비누화시킨다. 바람직한 조건은 H2O/EtOH중 NaOH이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XVI을 아민 HN(Ra)(Rb)와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
다르게는, 중간체 XV를 아닐린 HN(Ra)(Rb)와 직접 반응시킬 수 있다. 실온에서 톨루엔 또는 다이옥세인 같은 용매 중에서 아닐린을 AlMe3로 미리 활성화시킨 다음, 승온(통상 90℃)에서 에스터 XV로 처리하여, 아마이드 XVII을 제공한다.
6. 티아졸 유도체의 합성: 경로 F
Figure 112007052837398-PCT00006
상기 도시된 반응식에서, R1은 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 또는 C2 -6 알킨일이고, R2는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클릴이나, 단 R2는 R1이 수소 또는 C1 -6 알킬인 경우에만 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수도 있다. R2의 헤테로사이클릴 및 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자에 의해 함께 형성된 헤테로사이클릴은 둘 다 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않는다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바 와 같이 중간체 II를 3급-뷰틸-1-피페라진 카복실레이트와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
이어, 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, 다이옥세인 또는 HOAc 같은 용매 중에서 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4 같은 무기 산 또는 탄산으로 처리함으로써 중간체 XVIII을 탈보호시킨다. 바람직한 조건은 다이옥세인중 4N HCl이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XIX를 글라이신 유도체 HOOC-CH2-NR1R2와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다.
다르게는, "1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XIX를 브로모 아세트산과 커플링시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA이다. 생성되는 α-브로모아세트산 아마이드를 TEA, DIPEA 등과 같은 유기 염기의 존재하에 CH2Cl2, THF, 아세토나이트릴 등과 같은 적합한 용매 중에서 과량의 1급 또는 2급 아민으로 처리하고, -20 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 반응시킨다.
7. 피라졸 , 트라이아졸 및 테트라졸 유도체의 합성
Figure 112007052837398-PCT00007
상기 반응식에서, Ra, Rb 및 Rd는 앞서 정의된 바와 같다. X 및 Y는 둘 다 CH이거나, X 및 Y는 둘 다 N이거나, X는 N이고 Y는 CH이며, R'은 메틸 또는 에틸이다.
출발 헤테로환을 DMF 같은 적합한 용매 중에서 NaH 또는 KOtBu 같은 염기로 탈양성자화시킨다. 다르게는, MeOH중 KOH의 조합을 사용할 수 있다. 음이온을 0 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 에틸 아이오도아세테이트, 에틸 브로모아세테이트 또는 메틸 클로로아세테이트 같은 적합한 알킬화제와 반응시킨다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XXII를 아릴 카복실산 Rd-COOH와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 다이클로로메테인, EDCI/DMAP 및 TEA이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 II의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XXIII을 비누화시킨다. 바람직한 조건은 H2O/EtOH중 NaOH이다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XXIV를 아민 HN(Ra)(Rb)와 커플링시켜 아마이드 XXV를 생성시킨다. 바람직한 조건은 DMF, BOP 및 DIPEA 또는 MeCN, BOP-Cl 및 DIPEA이다.
다르게는, 중간체 XXIII을 아닐린 HN(Ra)(Rb)와 직접 반응시킬 수 있다. 아닐린을 실온에서 톨루엔 또는 다이옥세인 같은 용매 중에서 AlMe3로 미리 활성화시킨 다음, 승온(통상 90℃)에서 에스터 XXIII으로 처리하여 아마이드 XXV를 제공한다.
8. 피리돈 유도체의 합성
Figure 112007052837398-PCT00008
상기 반응식에서, Ra, Rb 및 Rd는 앞서 정의된 바와 같다.
0 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 트라이에틸아민 또는 DIPEA 같은 유기 염기의 존재하에 THF, 아세토나이트릴 또는 CH2Cl2 같은 용매 중에서 브로모아세트산 브로마이드를 아민 HN(Ra)(Rb)와 반응시킨다.
DMF 같은 적합한 용매 중에서 NaH 또는 KOtBu 같은 염기로 3-나이트로-피리돈을 탈양성자화시킨다. 음이온을 0 내지 50℃에서 0.5 내지 120시간동안 브로마이드 XXVI과 반응시킨다.
중간체 XXVII의 나이트로기를 바람직하게는 아세트산 중에서 아연으로 환원시킨다.
"1. 티아졸 유도체의 합성: 경로 A"에서 중간체 I의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 XXVIII을 아릴 아세트산 Rd-COOH와 커플링시킨다. 바람직한 조건은 BOP, DIPEA 및 DMF이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고, 응고 인자 Xa를 저해한다. 이들 화합물은 결과적으로 이 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화 및 혈장의 혈액 응고 둘 다에 영향을 끼친다. 그러므로, 이들은 혈전의 형성을 억제하고, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증(대뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증 같은 혈전 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈전 용해 요법 및 재협착[예컨대, 경관 관상 혈관 성형술(PTCA) 또는 관상 동맥 또는 말초 동맥의 우회 이식 후 및 장기 혈액 투석 환자에서 혈관 접근 개방성을 유지함에 있어서]과 관련된 급성 혈관 폐색을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 인자 Xa 저해제는 상이한 작용 방식을 갖는 항응고제, 또는 혈소판 응집 저해제, 또는 혈전 용해제와 의 조합 요법의 일부를 형성할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들 화합물은 종양 세포에 효과를 갖고 전이를 방지한다. 따라서, 이들은 항종양제로서도 사용될 수 있다.
혈전 장애, 특히 동맥 또는 심부 정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적용이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 치료 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 구체적으로 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증, 염증, 동맥경화증, 혈전 용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐색 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 응고 인자 Xa에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증, 염증, 동맥경화증, 혈전 용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐색 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환, 불 안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증, 염증, 동맥경화증, 혈전 용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐색 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도도 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증, 염증, 동맥경화증, 혈전 용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐색 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 저해는 이후 기재되는 색소 펩타이드 기질 분석법에 의해 입증될 수 있다.
인자 Xa 활성은 하기 조건을 이용하여 최종 부피 150㎕의 미소적정판에서 분광광도법으로 측정하였다: 200nM의 색소 기질 S-2222[크로모제닉스 에이비(Chromogenix AB), 스웨덴 묀달]를 사용하여 3nM의 효소 농도에서 인간 인자 Xa[엔자임 리써치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)]의 저해를 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 동역학은 시간 및 효소 농도에서 선형이었다. 저해제를 DMSO에 용해시키고 100μM까지의 다양한 농도에서 시험하였다. HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0.1% 및 Tween 80 0.02%, pH 7.8로 이루어진 HNPT 완충액을 사용하여 저해제를 희석시켰다. 실온에서 405nm에서 5분간 인간 인자 Xa에 의해 S-2222를 절단하였다. 7개 시점(1분)으로의 선형 회귀 피트의 기울기로부터 오토 리더(autoreader)에 의해 반응 속도를 결정하였다. 각 저해제 농도에서의 초기 속도는 선형 회귀 피트에 의해 선형 국면에서의 4개 이상의 시점의 기울기에 의해 결정하였다(mOD/분2). 쳉(Cheng) 및 프러소프(Prusoff)[쳉, 프러소프, Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme rection. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]에 따라 이미 결정된 IC50 및 개별적인 Km에 기초하여 겉보기 해리 상수 Ki를 계산하였다[Ki=IC50/(1+S/Km)]. Km의 0.5 내지 15배에 달하는 5개 이상의 기질 농도를 이용하여 시험 조건하에서 사용된 기질의 Km을 결정하였다[로텐버그(Lottenberg R), 홀(Hall JA), 블라인더(Blinder M), 바인더(Binder EP), 잭슨(Jackson CM), The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different rection conditions. Biochim Biophy Acta. 1983년 2월 15일; 742(3):539-57]. 이디(Eadie)[이디, The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93]에 따라, S-2222의 Km은 613μM에 달하였다.
뿐만 아니라, 저분자량 성분의 활성은 "프로트롬빈 시간(PT)" 응고 시험에서 특징지어질 수 있다. 성분을 DMSO중 10mM 용액으로 준비한 후, 동일한 용매로 목적하는 한도까지 희석시킨다. 그 후, 인간 혈장(1/10부피의 108mM 시트르산나트륨 으로 항응고 처리한 전혈로부터 수득됨) 0.25ml를 장치-특이적 샘플 용기에 넣었다. 각각의 경우, 성분-희석액 씨리즈의 각 희석액 5㎕를 제공된 혈장과 혼합하였다. 이 혈장/저해제 혼합물을 37℃에서 2분동안 항온 처리하였다. 그 후, 반자동 장치[ACL, 오토메이티드 코아귤레이션 래보러토리(Automated Coagulation Laboratory)(인스트루먼트 래보러토리)]의 측정 용기에 혈장/저해제 혼합물 50㎕를 피펫해 넣었다. 데이드(Dade; 등록상표) 이노빈(Innovin; 등록상표)[칼슘 완충액 및 합성 인지질과 합쳐진 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링, 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.), Cat. B4212-50] 0.1ml를 첨가함으로써 응고 반응을 개시시켰다. 피브린 가교결합까지의 시간을 ACL로부터의 사진 광기억법으로 결정하였다. 데이터를 지수 회귀에 핏팅(XL피트)시킴으로써, PT 응고 시간을 약 2배로 만든 저해제 농도를 결정하였다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 의해서도 특징지어질 수 있다. 이 응고 시험은 예를 들어 ACL 300 응고 시스템(인스트루먼테이션 래보러토리) 자동 분석기에서 실행될 수 있다. 성분을 DMSO중 10mM 용액으로서 준비한 다음 동일한 용매 중에서 목적하는 한도까지 희석시킨다. 데이드(등록상표) 액틴(Actin; 등록상표) FS 활성화된 PTT 시약[엘라그산 1.0×10-4M중 정제된 대두 인지질, 안정화제 및 보존제, 데이드 베링, 인코포레이티드, Cat. B4218-100]을 사용하여 시험을 수행한다. 그 후, 인간 혈장(1/10부피의 108mM 시트르산나트륨으로 항응고 처리된 전혈로부터 수득됨) 0.25ml 분취량에 6개 이상의 농도의 시험 화합물 5㎕를 첨가한다. 용매중에 1/50부피의 저해제를 함유하는 4℃의 혈장 50㎕를 37℃에서 3분간 물중 데이드(등록상표) 액틴(등록상표) FS 활성화된 PTT 시약 50㎕와 함께 항온 처리한 다음, 37℃의 물중 CaCl2.2H2O 25mM 50㎕를 첨가한다. 피브린 가교결합까지의 시간을 ACL로부터의 사진 광기억법으로 결정하였다. 데이터를 지수 회귀에 핏팅(XL피트)시킴으로써, APTT 응고 시간을 약 2배로 만드는 저해제 농도를 결정하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50μM, 특히 약 0.001 내지 1μM에 달한다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100μM, 특히 약 0.5 내지 10μM에 달한다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100μM, 특히 약 0.5 내지 10μM에 달한다.
Figure 112007052837398-PCT00009
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 경장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장(예컨대, 좌약의 형태로), 비경구(예컨대, 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국부(예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
임의적으로는 다른 치료 면에서 중요한 성분과 함께 기재된 화학식 I의 화합 물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 비-독성이고 불활성인 치료 면에서 양립가능한 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않기도 하다). 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령 및 개인 적인 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 경우에서의 개별적인 조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정밀한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 하나 또는 수개의 1일 투여량 단위로, 예컨대 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하고자 한다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다.
일반적인 절차
일반적인 절차 A: 커플링 시약으로서 BOP 를 사용하는 아민과 카복실산의 커플링
DMF중 산(1당량)의 교반되는 용액에 아민(1.2 내지 2당량), N-에틸-다이아이소프로필아민(3 내지 4당량), 이어 BOP-시약(1.2 내지 1.5당량)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 3 내지 24시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카겔) 또는 결정화에 의해 조질 생성물을 정제할 수 있다.
일반적인 절차 B: 커플링 시약으로서 BOP - Cl 을 사용하는 아민과 카복실산의 커플링
MeCN중 산(1당량)의 교반되는 용액에 아민(1.1당량), N-에틸-다이아이소프로필아민(3당량), 이어 BOP-Cl(1.05 내지 2당량)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 3 내지 24시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제한다.
일반적인 절차 C: 커플링 시약으로서 TBTU 를 사용하는 아민과 카복실산의 커플링
다이클로로메테인중 산(1당량)의 교반되는 용액에 아민(1.2당량), 트라이에틸아민(2당량), 이어 TBTU(1.2당량)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 3 내지 24시간동안 교반한다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 포화 염화암모늄 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제한다.
일반적인 절차 D: 커플링 시약으로서 EDCI / DMAP 를 사용하는 아민과 카복실산의 커플링
다이클로로메테인/DMF 3:1중 산(1당량)의 교반되는 용액에 산(1.2당량), 트라이에틸아민(2당량), DMAP(0.5당량) 및 EDCI(2당량)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 24 내지 96시간동안 교반한 다음, 건조할 때까지 증발시킨다. 잔류물을 1N NaOH에 넣고 EtOAc로 세척한다. 수성 상을 CH2Cl2/MeOH 9:1로 수회 추출한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제한다.
일반적인 절차 E: 카복실산 에스터의 상응하는 카복실산으로의 가수분해
출발 에스터(1당량)를 EtOH/H2O 1:1 또는 MeOH/H2O 1:1에 용해시켜 5 내지 10% 용액을 수득하고, 이를 0℃에서 고체 NaOH(3당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간동안 교반하였다. EtOH를 진공에서 제거하였다. 잔류 수용액을 다이에틸 에터로 세척한 다음 3N HCl로 산성화시켰다. 일부 경우에는, 산성화시킬 때 생성물이 침전되었다. 이 경우에는, 고체를 여과하고 고진공에서 건조시켰다. 침전이 발생되지 않으면, 산성 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음 건조시켰다(MgSO4). 결정화 또는 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 생성물을 정제할 수 있다.
일반적인 절차 F: AlMe 3 활성화를 이용한 카복실산 에스터의 아릴 아마이드로의 전환
출발 아닐린(1.2 내지 4당량)을 톨루엔 또는 다이옥세인에 용해시켜 5 내지 10% 용액을 수득하고, 이를 아르곤 대기하에 실온에서 헵테인중 AlMe3(1.2 내지 4당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어, 에스터(1당량)를 첨가하였다. 온도를 90℃로 높였다. 3 내지 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. 결정화 또는 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 생성물을 정제할 수 있다.
실시예 1
1.1 일반적인 절차 A를 이용하여, 4-클로로벤조산과 2-(2-아미노티아졸-4-일)-에틸 아세테이트를 커플링시켜, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 325.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00010
1.2 일반적인 절차 E를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산을 수득하였다. 무색 고체. MS 295.5 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00011
1.3 일반적인 방법 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산을 4-피페리디노 피페리딘과 커플링시켜, [4-(2-[1,4']-바이피페리딘일-1'-일-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-4-클로로-벤즈아마이드를 수득하였다. 무색 고체. MS 447 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00012
실시예 2
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-벤질-피페라진과 커플링시켜, N-{4-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드를 수득하였다. 오렌지색 고체. MS 455.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00013
실시예 3
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 (1-사이클로헥실-메틸)피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-N-{4-[2-(4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS 461.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00014
실시예 4
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(2-[4-모폴리노]-에틸)-피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-[4-(2-모폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 무색 비정질 고체. MS 478.1 ([M+H]+).
실시예 5
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(피롤리디노카본일메틸)피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페 라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 476.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00016
실시예 6
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-사이클로펜틸-피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-{4-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 433.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00017
실시예 7
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(4-모폴리도)-2-피페라지노에탄온 과 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-[4-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 비정질 회백색 고체. MS 492.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00018
실시예 8
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 피페라지노-아세트산 N,N-다이메틸아마이드와 커플링시켜, 4-클로로-N-{4-[2-(4-다이메틸카밤오일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 수득하였다. 비정질 백색 고체. MS 450.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00019
실시예 9
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 B를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일 아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온[CAS 536747-52-1, 비기(C. F. Bigge) 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨]과 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 483.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00020
실시예 10
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 4'-아미노-3'-플루오로-바이페닐-2-설폰산 3급-뷰틸아마이드[CAS 209919-51-7, 주(B.Y. Zhu) 등의 특허원 WO 2000071515 호에 따라 제조됨]와 커플링시켜, N-4-[(2'-3급-뷰틸설팜오일-3-플루오로-바이페닐-4-일카밤오일)-메틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 비정질 고체. MS 601.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00021
CHCl3/MeOH 3:1 8ml중 N-{4-[(2'-3급-뷰틸설팜오일-3-플루오로-바이페닐-4-일카밤오일)-메틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드 163mg의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. HCl 기체 스트림을 10분동안 교반되는 용액 위로 통과시켰다. 반응 혼합물을 4℃에서 하룻밤동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 20분 내에 CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH 9:1로의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물을 정제시켜, 4-클로로-N-{4-[(3-플루오로-2'-설팜오일-바이페닐-4-일카밤오일)-메틸]-티아졸-2-일}-벤즈아마이드 112mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS 545.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00022
실시예 11
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일 아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(N-메틸피페리딘-4-일)피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 462.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00023
실시예 12
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 5-(2-메테인설폰일-페닐)-피리딘-2-일아민, 하이드로클로라이드(CAS 209959-31-9)와 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{[5-(2-메테인설폰일-페닐)-피리딘-2-일카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 527.2 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00024
실시예 13
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 3-[2-(1-피페라진일)에틸]-2-옥사졸리딘온 하이드로클로라이드(CAS 52548-39-7)와 커플링시켜, 4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 비정질 고체. MS 478.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00025
실시예 14
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 페닐-피페라진-1-일-메탄온(CAS 13754-38-6)과 커플링시켜, N-{4-[2-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-티아졸-2-일}-4-클로로-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 469.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00026
실시예 15
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 2-(피페라지노)-2-티아졸린 다이하이드로클로라이드와 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-[4-(4,5-다이하이드로-티아졸-2-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 450.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00027
실시예 16
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 C를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 다이하이드로클로라이드(CAS 313490-36-7)와 커플링시켜, 4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 비정질 고체. MS 457.6 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00028
실시예 17
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐아민(CAS 218301-68-9, 미국 특허원 제 02/38168 호에 따라 제조됨)과 커플링시켜, 4-클로로-(4-{[4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 511.4 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00029
실시예 18
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)과 커플링시켜, 4-클로로-(4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 489.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00030
실시예 19
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 4-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-페닐아민 하이드로클로라이드(CAS 37441-49-9)와 커플링시켜, 4-클로로-(4-{[4-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS 505.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00031
실시예 20
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 4-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)-페닐아민, 하이드로클로라이드(CAS 90556-91-5)와 커플링시켜, 4-클로로-(4-{[4-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-벤 즈아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 491.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00032
실시예 21
실시예 1.3과 유사하게, 일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 462.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00033
실시예 22
22.1
일반적인 절차 A를 이용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산(실시예 1.2)을 1-(에톡시카본일메틸)-피페라진과 커플링시켜, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스터 를 수득하였다. 회백색 고체. MS 473.1 ([M+Na]+).
Figure 112007052837398-PCT00034
22.2
일반적인 절차 E를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산을 수득하였다. 회백색 고체. MS 423.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00035
22.3
일반적인 절차 A를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산을 1-메틸 피페라진과 커플링시켜, 4-클로로-N-[4-(2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸) -티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 505.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00036
실시예 23
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 4-아미노-1-메틸피페리딘과 커플링시켜, 4-클로로-N-[4-(2-{4-[(1-메틸-피페리딘-4-일카밤오일)-메틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 519.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00037
실시예 24
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라 진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 3-다이메틸아미노피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 519.5 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00038
실시예 25
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 3-피롤리딘올과 커플링시켜, 4-클로로-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 492.3 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00039
실시예 26
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 (R)-(-)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-{4-[2-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 506.4 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00040
실시예 27
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 (S)-(+)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-{4-[2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 506.4 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00041
실시예 28
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 2,2-다이메틸티아졸리딘과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-{4-[2-(2,2-다이메틸-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 522.0 ([M]).
Figure 112007052837398-PCT00042
실시예 29
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 H-Pro-NMe2와 커플링시켜, (S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]- 아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 다이메틸아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 547.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00043
실시예 30
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 노르트로핀과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-{4-[2-((1S,3R,5R)-3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 532.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00044
실시예 31
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로- 벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 (R)-3-에톡시-피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-{4-[2-((R)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 542.2 ([M+Na]+).
Figure 112007052837398-PCT00045
실시예 32
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하고 커플링 시약으로서 TBTU 대신 PyBOP를 사용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 티아졸리딘과 커플링시켜, 4-클로로-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 494.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00046
실시예 33
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 3-(3급-뷰틸옥시카본일아미노)피롤리딘과 커플링시켜, {1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS 591.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00047
MeOH 2ml중 {1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터 180mg의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 다이옥세인중 4M HCl 1.5ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl 수용액 5ml에 넣고 다이에틸에터로 세척하였다. 수성 층을 4N NaOH로 pH 12로 만들고 EtOAc로, 이어 CH2Cl2/MeOH 9:1로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. 20분 내에 CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH 85:15까지의 구배를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물을 정제하여, [4-(2-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-4-클로로-벤즈아마이드 25mg을 밝은 황색 고체로서 수득하였 다. MS 491.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00048
실시예 34
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 (S)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-[4-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 543.8 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00049
실시예 35
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 H- Pro-NHMe와 커플링시켜, (S)-1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 메틸아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 533.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00050
실시예 36
실시예 22.3과 유사하게, 일반적인 방법 C를 이용하여, (4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-일)-아세트산(실시예 22.2)을 (RS)-3-(메틸설폰일)피롤리딘과 커플링시켜, 4-클로로-(RS)-[4-(2-{4-[2-(3-메테인설폰일-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 554.2 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00051
실시예 37
37.1
CH2Cl2 200ml중 2-(2-아미노티아졸-4-일)-에틸 아세테이트 30g의 용액을 0℃에서 아르곤 대기하에 DMAP 2.9g으로 처리하였다. CH2Cl2 50ml중 Boc2O 38.9g의 용액을 30분간 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 KHCO3 5% 수용액, H2O, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켜, 조질 생성물을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. EtOAc/사이클로헥세인 1:2를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 생성물을 단리하여, 2-(3급-뷰톡시카본일아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터 40.5g을 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. MS 287.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00052
37.2
일반적인 절차 E를 이용하여, (2-3급-뷰톡시카본일아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, (2-3급-뷰톡시카본일아미노-티아졸-4-일)-아세트산을 수득하였다. 무색 결정질 고체. MS 259.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00053
37.3
일반적인 절차 C를 이용하여, (2-3급-뷰톡시카본일아미노-티아졸-4-일)-아세트산을 1-(피롤리디노카본일메틸)피페라진과 커플링시켜, (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체. MS 460.4 ([M+Na]+).
Figure 112007052837398-PCT00054
37.4
실시예 33과 유사하게, (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온을 수득하였다. 회백색 비정질 고체. MS 338.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00055
37.5
일반적인 절차 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온을 5-클로로티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 비정질 고체. MS 482.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00056
실시예 38
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 5-브로모티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 528.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00057
실시예 39
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 5-메틸티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-메틸-티오펜-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 462.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00058
실시예 40
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 피페론일산과 커플링시켜, 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 486.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00059
실시예 41
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 인돌-6-카복실산과 커플링시켜, 1H-인돌-6-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 481.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00060
실시예 42
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 4-클로로-3-플루오로카복실산과 커플링시켜, 4-클로로-3-플루오로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이 드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 494.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00061
실시예 43
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 3-플루오로-4-메톡시카복실산과 커플링시켜, 3-플루오로-4-메톡시-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 490.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00062
실시예 44
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 p-아니스산과 커플링시켜, 4-메톡시-(4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에 틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 472.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00063
실시예 45
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 5-클로로-피리딘-2-카복실산과 커플링시켜, 5-클로로-피리딘-2-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS 477.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00064
실시예 46
실시예 37.5와 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온(실시예 37.4)을 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카복실산과 커플링시켜, 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-카복실산 (4-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 506.5 ([M+Na]+).
Figure 112007052837398-PCT00065
실시예 47
47.1
일반적인 방법 C를 이용하여, 2-(3급-뷰톡시카본일아미노-티아졸-4-일)-아세트산(실시예 37.2)을 1-(N-메틸피페리딘-4-일)피페라진과 커플링시켜, (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS 424.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00066
47.2
(4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 3.9g의 교반되는 현탁액에 아세트산중 33% HBr 40ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 하룻밤동안 냉장고에 두었다. 이어, 이를 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 Et2O 50ml에 현탁시키고 분쇄하며 실온에서 3시간동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 Et2O로 세척한 후 건조시켜, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄올 트라이하이드로브로마이드 5.6g을 수득하였다. 회백색 고체. MS 324.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00067
47.3
일반적인 절차 D를 이용하여, 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온 트라이하이드로브로마이드를 5-브로모티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS 514.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00068
실시예 48
실시예 47.3과 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온 트라이하이드로브로마이드(실시예 47.2)를 5-클로로티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 오렌지색 고체. MS 468.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00069
실시예 49
실시예 47.3과 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온 트라이하이드로브로마이드(실시예 47.2)를 5-메틸티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, 5-메틸-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2- 일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 448.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00070
실시예 50
실시예 47.3과 유사하게, 일반적인 방법 D를 이용하여, 3-(2-아미노-티아졸-4-일)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온 트라이하이드로브로마이드(실시예 47.2)를 3-플루오로-4-메톡시벤조산과 커플링시켜, 3-플루오로-4-메톡시-N-(4-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 비정질 고체. MS 476.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00071
실시예 51
51.1
일반적인 방법 A를 이용하여, 5-클로로티오펜-2-카복실산과 에틸-2-아미노-4-티아졸 아세테이트를 커플링시켜, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티아 졸-4-일}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS 331.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00072
51.2
일반적인 방법 F를 이용하여, 5-클로로티오펜-2-카복실산 및 에틸-2-아미노-4-티아졸 아세테이트를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조함)과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 489.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00073
실시예 52
실시예 51.2와 유사하게, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스터(실시예 51.1)를 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)과 반응시켜, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티 아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 495.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00074
실시예 53
53.1
일반적인 방법 E를 이용하여, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스터(실시예 51.1)를 가수분해시켜, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산을 수득하였다. 회백색 고체. MS 301.0 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00075
53.2
일반적인 방법 A를 이용하여, {2-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-티아 졸-4-일}-아세트산을 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진과 커플링시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-아마이드를 수득하였다. 밝은 황색 비정질 고체. MS 468.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00076
실시예 54
54.1
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, [2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스터(실시예 1.1)를 3급-뷰틸-1-피페라진 카복실레이트와 커플링시켜, 4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체. MS 465.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00077
54.2
실시예 33과 유사하게, 4-{2-[2-(4-클로로-벤조일아미노)-티아졸-4-일]-아세틸}-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜, 4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-티아졸-2-일}-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 365.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00078
54.3
일반적인 절차 A를 이용하여, 4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산(CAS 53934-76-2)과 커플링시켜, 4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세틸]-피페라진-1-일}-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 490.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00079
실시예 55
55.1
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, 4-클로로-N-[4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드(실시예 54.2)를 브로모아세트산과 커플링시켜, N-(4-{2-[4-(2-브로모-아세틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-4-클로로-벤즈아마이드를 수득하였다. 비정질 백색 고체.
Figure 112007052837398-PCT00080
55.2
실온에서 THF 5ml중 N-(4-{2-[4-(2-브로모-아세틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-4-클로로-벤즈아마이드 100mg의 교반되는 혼합물에 (아미노메 틸)사이클로헥세인 0.04ml 및 트라이에틸아민 0.09ml를 첨가하였다. 실온에서 아르곤 대기하에 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 20분 내에 CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH 95:5로의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물을 정제시켜, 4-클로로-N-[4-(2-{4-[2-(사이클로헥실메틸-아미노)-아세틸]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸)-티아졸-2-일]-벤즈아마이드 19mg을 수득하였다. 백색 고체. MS 518.5 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00081
실시예 56
실시예 55.2와 유사하게, N-(4-{2-[4-(2-브로모-아세틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-티아졸-2-일)-4-클로로-벤즈아마이드를 피롤리딘과 반응시켜, 4-클로로-N-(4-{2-옥소-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-아세틸)-피페라진-1-일]-에틸}-티아졸-2-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 비정질 고체. MS 476.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00082
실시예 57
57.1
아르곤 대기하에 DMF중 3-아미노피라졸 1.6g의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 3급-뷰틸화칼륨을 첨가하였다. 30분동안 0℃에서 교반한 다음, 에틸 아이오도아세테이트를 한꺼번에 첨가하였다. 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고 22시간동안 계속 실온에서 교반하였다. 가능한 한 다량의 DMF를 제거하기 위하여 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 넣고 H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. 40분 동안의 사이클로헥세인으로부터 EtOAc로의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물을 정제시켜, (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터 366mg을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007052837398-PCT00083
57.2
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 5-클로로티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 밝은 황색 고체. MS 314.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00084
57.3
일반적인 방법 E를 이용하여, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-피라졸-1-일}-아세트산을 수득하였다. 회백색 분말. MS 284.0 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00085
57.4
일반적인 방법 B에 따라, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-피라졸-1-일}-아세트산을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨)과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-피라졸-3-일)-아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 472.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00086
실시예 58
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(실시예 57.3)을 1-(N-메틸-4-피페리딜)-피페라진과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-3-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 451.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00087
실시예 59
59.1
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 57.1)를 4-클로로벤조산과 커플링시켜, [3-(4-클로로-벤조일아미노)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS 308.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00088
59.2
일반적인 방법 E를 이용하여, [3-(4-클로로-벤조일아미노)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, [3-(4-클로로-벤조일아미노)-피라졸-1-일]-아세트산을 수득하였다. 백색 분말. MS 278.0 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00089
59.3
일반적인 방법 B에 따라, [3-(4-클로로-벤조일아미노)-피라졸-1-일]-아세트산을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨)과 반응시켜, 4-클로로-N-(1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 백색 고체. MS 466.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00090
실시예 60
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, [3-(4-클로로벤조일아미노)-피라졸-1-일]-아세트산(실시예 59.2)을 1-(N-메틸-4-피페리딜)-피페라진과 반응시켜, 4-클로로-N-(1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 445.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00091
실시예 61
61.1
0℃에서 아르곤 대기하에 DMF 50ml중 3-아미노-1,2,4-트라이아졸 2.8g의 교반되는 혼합물에 NaH 1.57g을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 에틸아이오도아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc 및 CH2Cl2/MeOH 9:1로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH 9:1로의 구배를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨 후 사이클로헥세인/EtOAc로부터 결정화시킴으로써 조질 생성물을 정제하여, (3-아미노-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터 750mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007052837398-PCT00092
61.2
일반적인 방법 A를 이용하여, (3-아미노-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 5-클로로티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-[1,2,4]트라이아졸-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체. MS 315.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00093
61.3
일반적인 방법 E를 이용하여, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-[1,2,4]트라이아졸-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 가수분해시켜, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-[1,2,4]트라이아졸-1-일}-아세트산을 수득하였다. 회백색 분말. MS 285.0 ([M-H]-).
Figure 112007052837398-PCT00094
61.4
일반적인 방법 B에 따라, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-[1,2,4]트라이아졸-1-일}-아세트산을 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨)과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 473.4 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00095
실시예 62
일반적인 방법 A를 이용하고 용매로서 DMF 대신 THF를 사용하여, {3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-[1,2,4]트라이아졸-1-일}-아세트산(실시예 61.3)을 1-(N-메틸-4-피페리딜)-피페라진과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 452.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00096
실시예 63
63.1
메탄올 100ml중 5-아미노-1H-테트라졸 8.5g, 메틸 클로로아세테이트 8.8ml 및 수산화칼륨 5.8g의 용액을 아르곤 대기하에 환류할 때까지 가열하고 18시간동안 교반하였다. 백색 고체가 서서히 침전되었다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과해내고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 100ml에 현탁시키고 환류할 때까지 가열하였다. 환류 온도에서 1시간동안 교반한 다음, 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 100ml에서 재결정화시켜, (5-아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터 1.8g을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112007052837398-PCT00097
63.2
일반적인 방법 D를 이용하여, (5-아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터를 5-클로로티오펜-2-카복실산과 커플링시켜, {5-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-테트라졸-2-일}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체. MS 302.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00098
63.3
일반적인 방법 F를 이용하여, {5-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-테트라졸-2-일}-아세트산 메틸 에스터를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨)과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-2H-테트라졸-5-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 474.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00099
실시예 64
64.1
THF 150ml중 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1, 비기 등의 특허원 WO 2003045912 호에 따라 제조됨)의 용액을 트라이에틸아민 5.8ml 및 브로모아세틸 브로마이드 3.2ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 브로모아세틸 브로마이드 2.1ml로 처리하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 고체를 여과해내고 THF로 세척하였다. 이어, 이를 EtOAc 1l에 용해시키고 H2O 100ml로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 2-브로모-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아세트아마이드 3.0g을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 325.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00100
64.2
DMF 2ml중 수소화나트륨 34mg의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2-하이드록시-3-나이트로피리딘 100mg으로 소량씩 처리하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음 0℃에서 2-브로모-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아세트아마이드 0.244mg으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 구배 CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, [2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-2-(3-나이트로-2-옥소-피리딘-1-일)-아세트아마이드 61mg을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS 385.1 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00101
64.3
아세트산 1ml중 [2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-2-(3-나이트로-2-옥소-피리딘-1-일)-아세트아마이드 60mg의 현탁액을 활성화된 아연 분말 82mg으로 소량씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 EtOH로 조심스럽게 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 구배 CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 2-(3-아미노-2-옥소-피리딘-1-일)-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아세트아마이드 39mg을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 355.0 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00102
64.4
일반적인 방법 A를 이용하여, 2-(3-아미노-2-옥소-피리딘-1-일)-[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아세트아마이드를 5-클로로-티오펜-2-카복실산과 반응시켜, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐-카밤오일]-메틸}-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아마이드를 수득하였다. 회백색 고체. MS 499.3 ([M+H]+).
Figure 112007052837398-PCT00103
실시예 A
하기 구성성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052837398-PCT00104
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 다음, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시킨다. 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 코어를 생성시킨다. 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/현탁액을 코어에 칠한다.
실시예 B
하기 구성성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052837398-PCT00105
성분을 체질하고 혼합한 후, 크기 2의 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007052837398-PCT00106
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 나머지량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절히 넘치도록 바이알에 충전시키고 멸균시킨다.
실시예 D
하기 구성성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052837398-PCT00107
다른 구성성분의 따뜻한 용융물에 활성 성분을 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 구성성분을 함유하는 사쉐(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052837398-PCT00108
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전시킨다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra)(Rb)
    상기 식에서,
    Ra는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Rb는 Rb1-Rb2이며;
    이때, Rb1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 아릴 및 헤테로아릴은 C1 -6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Rb2는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1-6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴-A-Rb3을 형성하며, 이때 상기 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
    A는 단일 결합, -O-, 또는 하나의 -CH2-가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않고/않거나 다른 -CH2-가 -NRf-로 대체되거나 대체되지 않은 C1 -6 알킬렌이고;
    Rb3은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일 및 C2 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의적으로 일치환 또는 이치환되는 아미노이거나,
    Rb3은 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않으며;
    Rc는 할로겐 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일기로 대체되거나 대체되지 않고;
    Rd는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 아릴은 융합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며;
    Re는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Rf는 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
    용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고;
    용어 "헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 이때 n은 0 내지 2의 정수이고;
    용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 보유하고 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 갖는, 고리 원자 5 내지 12개의 일환 또는 이환 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴-A-Rb3을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클릴이 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 치환되지 않고, A 및 Rb3이 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    헤테로사이클릴-A-Rb3이 피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일이고, 피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일이 4-위치에서 -A-Rb3에 결합된, 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    A가 단일 결합 또는 -CH2-C(O)-인 화합물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rb3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않은, 화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rb3이 피페리딘일, 피롤리딘일, 모폴린일, 피페라진일 또는 티아졸리딘일이며, 이때 상기 헤테로사이클릴이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노카본일, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1-6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않은, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Ra가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Rb가 Rb1-Rb2이고, 이때 Rb1 및 Rb2가 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Ra가 수소인 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    Rb1이 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  10. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서,
    Rb1이 플루오로페닐인 화합물.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rb2가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테 로사이클릴이 C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않은, 화합물.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rb2가 Rb1에 결합된 고리원(ring member) 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 C1 -6 알킬설폰일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬티오, 아미노 C1 -6 알킬, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노 C1 -6 알킬, 아미노설폰일 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환 아미노설폰일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카본일기로 대체되거나 대체되지 않은, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    Re가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 아이소티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 또는 피리돈일인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 페닐 또는 티엔일이고, 이때 상기 페닐 및 티엔일이 할로겐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 클로로페닐 또는 클로로티엔일인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아마이드인 화합물.
  18. i-a) 하기 화학식 XXIII의 화합물을 비누화에 의해 하기 화학식 XXIV의 화합물로 전환시키고,
    i-b) 화학식 XXIV의 화합물을 아민 HN(Ra)(Rb)와 커플링시켜 하기 화학식 XXV의 화합물을 수득하거나,
    ii) 화학식 XXIII의 화합물을 아닐린 HN(Ra)(Rb)와 반응시켜 화학식 XXV의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007052837398-PCT00109
    Figure 112007052837398-PCT00110
    Figure 112007052837398-PCT00111
    상기 식에서,
    X 및 Y는 둘 다 CH 또는 N 이거나, X는 N이고 Y는 CH이며,
    R'은 메틸 또는 에틸이고,
    Ra, Rb 및 Rd는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. 응고 인자 Xa와 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    질환이 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색 질환, 불안정 협심증, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸증, 염증, 동맥경화증, 혈전 용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐색 및/또는 종양인 용도.
  25. 특히, 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법과 관련하여 본원에 정의된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
US8563742B2 (en) * 2008-08-29 2013-10-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344450B1 (en) 1999-02-09 2002-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method
ES2249270T3 (es) 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
WO2001036386A1 (fr) 1999-11-17 2001-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
EP1558606A4 (en) 2002-10-02 2008-05-07 Bristol Myers Squibb Co DIAMINOALKYL CONTAINING LACTAM, BETA AMINO ACIDS, ALPHA AMINO ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS
CA2585373A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Schering Corporation Substituted 5-carboxyamide pyrazoles and [1,2,4]triazoles as antiviral agents

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