MX2007007486A - Heteroarilacetamidas novedosas. - Google Patents

Heteroarilacetamidas novedosas.

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Markus Boehringer
Fabienne Ricklin
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Abstract

La invencion concierne a heteroarilacetamidas novedosas de la formula (I) Rd-C(O)-N(Re)-Rc-CH2-C(O)-N(Ra) (Rb), en donde Ra hasta Re son como se define en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como sales fisiologicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben el factor Xa de coagulacion y pueden usarse como medicamentos.

Description

HETEROARILACETAMIDAS NOVEDOSAS Descripción de la Invención La invención concierne a heteroarilacetamidas novedosas de la fórmula (I) , Rd-C(0)-N(Re)-Rc-CH2-C(0)-N(Ra) (R ) (I) en donde Ra es hidrogeno o alquilo Ci-ß; Rb es Rbl-Rb2, en donde Rbl es arilo o heteroarilo, el arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6 y halógeno, y Rb2 es arilo heteroarilo o heterociclilo, el arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6< alcoxi C?_6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?-6 substituido aminocarbonilo, haloalquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6? alquilsulfinilo C?_6, alquiltio C?_6, aminoalquilo C?_6, mono- o di-alquilo C?_6 substituido aminoalquilo C?_6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino sulfonilo, y uno o REF. S183335 dos átomos de carbono del arilo heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente reemplazados con un grupo carbonilo; o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclilo-A-Rb3, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C?-6, y A es un enlace, -0- u alquileno C?-6 en donde un -CH2- es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo, y/u otro -CH2- es opcionalmente reemplazado con -NRf-, y Rb3 es amino opcionalmente mono o di-substituido por un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6, o Rb3 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3- o heterociclilo, el arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3_ y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?_6 substituido aminocarbonilo, halo alquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?_6, alquiltio C?-6, amino alquilo C?-6, mono-o di-alquilo C?_6 substituido amino alquilo C?-?, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; Rc es heteroarilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo C?-6, y uno o dos átomos de carbono del heteroarilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; Rd es arilo, heteroarilo o heterociclilo, el arilo heteroarilo y heterociclilo opcionalmente es substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6 y alcoxi C?_6, y el arilo puede fusionarse a un anillo heterocíclilo; Re es hidrógeno o alquilo C?-6," Rf es hidrógeno o alquilo C?-6; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención concierne a un proceso para la manufactura de los compuestos anteriores, preparaciones farmacéuticas las cuales contienen tales compuestos así como el uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos e inhiben el factor Xa de coagulación. Estos compuestos en consecuencia influyen en la coagulación de sangre. Por ello inhiben la formación de trombos y pueden usarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos trombóticos, tales como entre otros, trombosis venosa y arterial, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad de arteria coronaria, embolia pulmonar, apoplejía (trombosis cerebral) debido a la fibrilación arterial, inflamación y arterioesclerosis. Tienen potencialmente un beneficio en el tratamiento del cerrado de vaso agudo asociado con terapia y restenosis trombolítica, por ejemplo después de angioplastia coronaria transluminal (PTCA) o desviación de injerto de las arterias coronarias o periféricas y en el mantenimiento de permeabilidad de acceso en pacientes con hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores F.Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo diferente de acción o con un inhibidor de agregación de plaquetas o con un agente trombolítico. Adicionalmente, estos compuestos tienen un efecto en las células de tumor y previenen la metástasis. Por lo tanto también pueden usarse como agentes antitumor. Otros inhibidores del factor Xa se han sugerido previamente para la inhibición de la formación de trombos y para el tratamiento de enfermedades relacionadas. Sin embargo, hay todavía una necesidad para los inhibidores del factor Xa novedosos los cuales muestran propiedades farmacológicas mejoradas, por ejemplo una selectividad mejorada hacia trombina. La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (I) los cuales son inhibidores del factor Xa. Los compuestos de la presente invención inesperadamente inhiben el factor Xa de coagulación y también muestran propiedades farmacológicas mejoradas comparadas con otros compuestos fácilmente conocidos en la técnica. A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en la presente. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo, con flúor, cloro y bromo siendo preferidos, y flúor y cloro siendo más preferidos. El término "alquilo Ci-ß", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada, que tiene uno hasta seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por tales radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo. El alquilo C?_4 es más preferido . El término "alquileno C?_6" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno hasta seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres hasta seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno. El término "haloalquilo C?-6" significa alquilo C?_6 substituido por uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, flúor y bromo. CF es preferido. El término "cicloalquilo C3- ", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres hasta siete carbonos en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo . El término "alcoxi M-M , solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo R'-O, en donde R' es un alquilo Ci-6. El término "alquenilo C2_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico, que tiene dos hasta seis átomos de carbono, tales como por ejemplo etenilo, 2-propenilo. El término "alquinilo C2_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace triple, que tiene dos hasta seis átomos de carbono, tales como por ejemplo etinilo, 2-propinilo.
El término "arilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo fenilo o un naftilo, preferiblemente un grupo fenilo. El término "heterociclilo", solo o en combinación con otros grupos, significa radicales mono o bicíclicos no aromáticos de tres hasta ocho átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0 hasta 2), los átomos en el anillo restante son C. El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical bicíclico o monocíclico de hasta 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionado de N, O, y S, los átomos en el anillo restantes son C, con lo que se entiende que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un anillo aromático.
El término "mono-alquilo C?_6 substituido por amino" y "di-alquilo C?-« substituido por amino", solo o en combinación con otros grupos, significa -NHR y -NRR' respectivamente, en el cual R y R' son alquilo C?_6 igual o diferente. Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones se dan arriba son aquellos ejemplificados específicamente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a tales sales. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual un grupo COOH se presenta puede formar además sales con bases. Los ejemplos de tales sales son sales alcalinas, alcalinotérreas y amonio tales como por ejemplo Na-, K-, Ca-y sal de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales sales. Las sales de adición acidas como se describen arriba son preferidas. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en el cual no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo arilo es substituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo arilo no se substituye con el grupo alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil al preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, .ni tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno o más de uno de tales excipientes . Los compuestos que tiene la misma fórmula molecular pero diferente en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la configuración de sus átomos en espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que son diferentes en la configuración de sus átomos en espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro se denominan "diastereómero" y aquellos que nos son imágenes de espejo no superimpuestas una de la otra se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono se enlaza hasta cuatro diferentes grupos, un par de enantiómeros son posibles. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de procesado de secuencia de S y R de Cahn, Ingold y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotaroio (esto es, como isómeros (+) ó (-) respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama "mezcla racémica". Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centro asimétricos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se pretende para incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en el arte (ver discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edición J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Aunque la definición más amplia de esta invención se describe anteriormente, ciertos compuestos de la fórmula (I) se prefieren. i) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, de heterociclil-A-Rb3, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C?_6, y A y Rb3 son como se definen arriba.
El heterociclilo de heterociclilo-A-Rb3 es preferiblemente piperazinilo o piperidinilo, el piperazinilo y piperidinilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo C?-6, especialmente piperazinilo no substituido o piperidinilo no substituido. El piperazin-1-ilo o piperidin-1-ilo, el piperazin-1-ilo y piperidin-1-ilo se enlazan a -A-Rb3 en la posición 4 es especialmente preferido. A es preferiblemente un enlace o alquileno C?-6 en donde un -CH2- es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo, y/u otro -CH2- es opcionalmente reemplazado con -NRf-, en el cual R es hidrógeno o alquilo C?_6. A es más preferiblemente un enlace, metileno, etileno, -CH2-C(0)-, -C(0)-CH2- ó -C(O)-, especialmente un enlace o -CH2-C(0)-. Rb3 es preferiblemente heterociclilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o dialquilo C?_6 substituido aminocarbonilo, halo alquilo C?_6, alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?_e, alquiltio C?_6, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo. El heterociclilo para el Rb3 es preferiblemente uno que tiene un nitrógeno como un átomo miembro en el anillo, tal como piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiazolidinilo, el grupo heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, preferiblemente un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-g, alcoxi C?-6, amino, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?-6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?-6 substituido apiinocarbonilo, halo alquilo C?_6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?_6, alquiltio C?-6, y uno o dos átomos de carbono del grupo heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo. El heterociclilo para el Rb3 es más preferiblemente pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, el grupo heterociclilo es substituido o no substituido por un alquilo C?-6- Especialmente pirrolidin-1-ilo no substituido o 1-metil-piperidin-4-ilo es preferido. ii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde Ra es hidrógeno o alquilo C?-6, y Rb es Rbl-Rb2, en donde Rbl y Rb2 son como se definen anteriormente. Ra es preferiblemente hidrógeno. Rbl es preferiblemente fenilo o piridilo, el fenilo y piridilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6 y halógeno, preferiblemente opcionalmente substituido por un átomo de halógeno. Rbl es más preferiblemente fenilo opcionalmente substituido por uno o más de los mismos o diferentes átomos de halógeno, preferiblemente un átomo de halógeno, especialmente flúor. Rb2 es preferiblemente arilo, heteroarilo o heterociclilo, más preferiblemente heteroarilo o heterociclilo, arilo heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, preferiblemente un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?_6, amino alquilo C?_6, mono-o di-alquilo C?-6 substituido amino alquilo C?_6, aminosulfonilo, mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo. Un arilo preferido para Rb2 es fenilo opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilsulfonilo C?_6, aminosulfonilo y mono- o dialquilo C?-6 substituido amino sulfonilo. Rb2 es más preferiblemente heteroarilo o heterociclilo que tiene un átomo de nitrógeno miembro del anillo enlazado a Rbl, el heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?-6, amino alquilo C?-6, mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino alquilo C?_6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo. Un heteroarilo preferido para R2 es un heteroarilo monocíclico que tienen uno o dos átomos de nitrógeno como un miembro en el anillo tal como piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, preferiblemente piridilo o imidazolilo, especialmente piridilo. Preferiblemente el heteroarilo se enlazan a Rbl por medio del átomo de nitrógeno y es substituido o no substituido por amino alquilo C?_6 o mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino alquilo C?-6- Sin embargo, preferiblemente un átomo de carbono del heteroarilo se reemplaza con un grupo carbonilo. El 2-oxo-2H-piridin-l-ilo especialmente preferido. Un heterociclilo preferido para Rb2 es un heterociclilo monocíclico que tiene un átomo de nitrógeno y además un átomo de oxígeno y/o azufre como un miembro en el anillo tal como morfolinilo, 1, 1-dioxo-tiazianilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, 3-oxomorfolinilo . Preferiblemente el heterociclilo se enlaza a Rbl por medio de un átomo de nitrógeno y no es substituido. Además, preferiblemente un átomo de carbono del heterociclo para Rb2 se reemplaza con un grupo carbonilo en la posición adyacente al átomo miembro del anillo enlazado a Rbl, o el heterociclilo para Rb2 tiene -S02-como un miembro en el anillo en la posición adyacente al átomo miembro del anillo enlazado a Rb1. iii) Otros compuestos preferidos de la invención es un compuesto de la formula (I) en donde Re es hidrógeno. iv) Otros compuestos preferidos de la invención es un compuesto de la formula (I) en donde Rc es heteroarilo monocíclico que tienen un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre como un miembro de átomo en el anillo tales como tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridonilo. Triazolilo es especialmente preferido. v) Otros compuestos preferidos de la invención es un compuesto de la formula (I) en donde Rd es arilo, preferiblemente fenilo, o heteroarilo, preferiblemente tienilo, piridilo o indolilo, especialmente tienilo, el arilo y heteroarilo son opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, preferiblemente un substituyente, independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6 y alcoxi C?_6. Un arilo preferido para Rd es fenilo substituido por un átomo de halógeno tales como flúor, bromo, cloro, preferiblemente cloro. 4-clorofenilo es especialmente preferido.
Un heteroarilo preferido para Rd es tienilo, piridilo o indolilo, los heteroarilos son opcionalmente substituido por un átomo de halógeno tales como flúor, bromo, cloro, preferiblemente cloro. 5-cloro-tiofen-2-il es especialmente preferido. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención son: [4-(2-[l,4' ]-Bipiperidinil-l'-il-2-oxo-etil)-tiazol-2-il] -4-cloro-benzamida, N-{4- [2- (4-Benzil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il } -4-cloro-benzamida, -Cloro-N- { 4- [2- ( 4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il} -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{2- [4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-l-il]-etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-l-il]-etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-{ - [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il }-benzamida, 4-Cloro-N- (4-{2- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-il] -2-oxo- etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- { 4- [2- (4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il} -benzamida, 4-Cloro-N- [4- (2-{4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo- etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-N- [4- (2-(4- [ (l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -metil] -piperazin-1-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-N-[4- (2-{4- [ ( 1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -metil] -piperazin-1-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-N- [4- (2-oxo-2-{4- [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -acetil] -pi?erazin-l-il}-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 3-Fluoro-4-metoxi- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- [4- (2-{4- [2- (ciclohexilmetil-amino) -acetil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Metoxi- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -amida, (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-l-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 2,3-Dihidro-benzofuran-5-carboxílico, 4-Cloro-N- (4-{2-oxo-2- [4- (2-pirrolidin-l-il-acetil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -pipe.razin-1-il] -etil }-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-piridina-2- carboxílico, 4-Cloro- (RS) - [4- (2-{ - [2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il]-benzamida, 4-Cloro- (RS) - [4- (2-{ 4- [2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, -Cloro- [4- (2-{ 4- [2- ( (R) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil]-piperazin-l-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, -Cloro- [4- (2-{4- [2- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-[4- (2-{4-[2- (2 , 2-dimetil-tiazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, N-{ 4- [ (2' -tert-Butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil) -metil] -tiazol-2-il} -4-cloro-benzamida, Dimetilamida del ácido (S) -1- [2- (4- { 2- [2- (4-Cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-l-il) -acetil] -pirrolidina-2-carboxílico, 4-Cloro-N-{4- [ (3-fluoro-2' -sulfamoil-bifenil-4-ilcarbamoil) -metil] -tiazol-2-il} -benzamida, 4-Cloro-N- (4- (2- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1- il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -benzamida, (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido Benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico, (4-{ 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-l-il] -etil} -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Metil-tiofeno-2-carboxílico, (4-{ 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-l-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Bromo-tiofeno-2-carboxílico, 4-Cloro-N- [4- (2-oxo-2-{4- [2- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -etil] -piperazin-l-il}-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4-Cloro-N- (4-{ [5- (2-metanosulfonil-fenil) -piridin-2-ilcarbamoil] -metil}-tiazol-2-il) -benzamida, Metilamida del ácido (S) -1- [2- (4- { 2- [2- (4-Cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acetil] -pi rolidina-2-carboxílico, 4-Cloro- [4- (2-{ 4- [2- (3-metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, N-{4- [2- (.4-Benzoil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il}-4-cloro-benzamida, 4 -Cloro- [4-(2-{4-[2-( (1S,3R, 5R) -3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, 4 -Cloro- [4- (2-{4-[2-((R) -3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-oxo- etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida, (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-l-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido lH-indol-6-carboxílico, 4-Cloro-3-fluoro-N- (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, [4-(2-{4-[2- (3-Amino-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -4-cloro-benzamida, 4-Cloro- [4- (2-oxo-2-{4- [2-oxo-2- ( (R) -2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -etil] -piperazin-1-il }-etil)-tiazol-2-il]-benzamida, -Cloro-N- (4-{2-[4-(4, 5-Dihidro-tiazol-2-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il) -benzamida, (4-{2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Bromo-tiofeno-2-carboxílico, (4-{ 2- [4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (4-{2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, 3-Fluoro- -metoxi-N ! - (4-{2- [4- ( 1-meti1-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro- (4-{ [4- (2-dimetilaminometil-imidazol-l-il) -2-fluoro-fenilcarbamoil] -metil} -tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro- (4-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenilcarbamoil] -metil} -tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro-(4-{ [4- (1, 1-dioxo- [ 1, 2] thiazinan-2-il) -fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, 4-Cloro- (4-{ [4- (1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -fenilcarbamoil] -metil } -tiazol-2-il) -benzamida, (4-{ 2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Metil-tiofeno-2-carboxílico, 4-Cloro- (4- {2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il) -benzamida, (4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, -Cloro-N- (4-{2-oxo-2- [4- (piridin-2-iloxy) -piperidin-1-il] -etil} -tiazol-2-il) -benzamida, (4- {2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (4-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenilcarbamoil] -metil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, 4-Cloro-N- (l-{2- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1- il] -2-oxo-etil}-lH-pirazol-3-il) -benzamida, (l-{ 2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazm-1-il] -2-oxo-etil } -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (l-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, 4-Cloro-N- (l-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil}-lH-pirazol-3-il) -benzamida, (l-{ 2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -ÍH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (l-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-lH- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico, (2-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil } -2H-tetrazol-5-il) -amida del ácido 5-Cloro-tiofeno-2-carboxílico . Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, por los procedimientos sintéticos generales descritos a continuación.
Procedimientos sintéticos generales Abreviaturas BOP: hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxi- tris (dimetilamino) -fosfonio BOP-Cl: cloruro ácido de Bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfínico DIPEA: Diisopropil etil amina DMF: N,N-Dimetilformamida EDCI: clorohidrato de N- (3-Dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio TEA: Trietilamina TBTU: terafluoroborato de O- (Benzotriazol-1-il) -N,N, N' , N' -tetrametiluronio THF: Tetrahidrofurano 1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A Ra y Rb en el esquema de reacción son como se definen anteriormente . El ácido de partida se disuelve en un solvente adecuado tales como CH2C12, DMF, acetonitrilo, THF y activado con un reactivo de acoplamiento amida tales como BOP, BOP-Cl, TBTU, EDCI/DMAP en presencia de una base tipo TEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc. a 0°C hasta 50°C. Después de agregar uno hasta dos equivalentes de acetato de 2- (2-aminotiazol-4-il) -etilo la amida correspondiente se obtiene después de la reacción durante 0.5-120 h a 0°C hasta 50°C. Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. La saponificación del intermediario I se efectúa al disolver en un solvente adecuado tipo MeOH, EtOH, THF, 1,4-dioxana, agua o mezclas de los mismos y una base tipo LiOH, NaOH, KOH, Na2C03, K2C03 o Cs2C03. Las condiciones preferidas son NaOH en EtOH/H20. El intermediario II luego se acopla con una amina o anilina HN(Ra) (Rb) primario o secundario como se describe para la preparación del intermediario I. Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA o CH2C12, TBTU y TEA. 2. Síntesis de derivados de tiazol: ruta B En el esquema de reacción mostrado arriba, R1 es hidrógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 y R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6? alquinilo C2_ 6, cicloalquilo C3-7 alquilo C?-6 o heterociclilo, con la condición de que R2 puede ser cicloalquilo C3. alquilo C?_ 6 o heterociclilo, solamente cuando R1 es hidrógeno o alquilo C?-6. R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, también pueden formar un heterociclilo. Tanto el heterociclilo para R2 como el heterociclilo formado junto por R1, R2, y el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden opcionalmente substituirse por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?-6 substituido por amino, hidroxi, hidroxialquilo C?-6 aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C -6 substituido por aminocarbonilo, haloalquilo C?_6, alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?_6, alquiltio C?_6, aminoalquilo C?_6, mono- o di-alquilo C _6 substituido por aminoalquilo C?-6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?-6 substituido por aminosulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo se reemplaza opcionalmente con un grupo carbonilo. El intermediario II se acopla con 1- (etoxicarbonilmetil) -piperazina como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA.
La saponificación del intermediario IV se efectúa como se describe para la preparación del intermediario II en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son NaOH en H20/EtOH. El intermediario V se acopla con una amina primaria o secundaria como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA o CH2C12, TBTU y TEA.
Síntesis de derivados de tiazol: ruta C Rd en el esquema de reacción es como se define arriba. El acetato de 2- (2-aminotiazol-4-il) -etilo de partida se convierte al t-butiloxicarbonilo protegido por amina al reaccionar con BoC20 en un solvente adecuado tales como diclorometano, acetonitrilo, THF, DMF. Un aditivo tal como una cantidad catalítica de DMAP puede agregarse. El intermediario VII protegido por Boc se obtiene después de la reacción durante 0.5-120 h a 0°C hasta 50°C. Las condiciones preferidas son CH2C12 y DMAP. La saponificación del intermediario VII se efectúa como se describe para la preparación del intermediario II en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son NaOH en H20/EtOH. El intermediario VIII se acopla con 1- (pirrolidinocarbonilmetil) piperazina como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son CH2C12, TBTU y TEA. La desprotección del intermediario IX luego se efectúa por tratamiento con un ácido mineral tales como HCl, HBr, H2S04 o H3P04 o un ácido carbónico, en un solvente tales como CH2C12, dioxano o HOAc a 0 hasta 60°C. Las condiciones preferidas son 4N HCl en dioxano. El intermediario X luego se acopla con un ácido aril carboxílico Rd-COOH como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son EDCI, DMAP y diclorometano. 4. Síntesis de derivados de tiazol: ruta D Rd en el esquema de reacción es como se define arriba. El intermediario VIII se acopla con 1- (N-metilpiperidin-4-il) iperazina como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. La desprotección del intermediario XII luego se efectúa por tratamiento con un ácido mineral tales como HCl, HBr, H2S04 o H3P04 o un ácido carbónico, en un solvente tales como CH2CI2, dioxano o HOAc a 0 hasta 60°C. Las condiciones preferidas son HBr en HOAc. El intermediario XIII luego se acopla con un ácido aril carboxílico Rd-COOH como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A" . Las condiciones preferidas son EDCI, DMAP y diclorometano .
. Síntesis de derivados de tiazol: ruta E Ra y R en el esquema de reacción son como se definen anteriormente . El ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico de partida se acopla con acetato de 2- (2-aminotiazol-4-il) -etilo como se describe para la preparación del intermediario I en "1.
Síntesis de derivado s de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. La saponificación del intermediario XV luego se efectúa como se describe para la preparación del intermediario II en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son NaOH en H20/EtOH. El intermediario XVI se acopla con una amina HN(Ra) (Rb) como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. Alternativamente, el intermediario XV puede dirigirse directamente con una anilina HN(Ra) (R ) . las anilinas son preactivadas con AlMe3 en un solvente tales como tolueno o dioxano a temperatura ambiente y posteriormente se tratan con éster XV a temperatura elevada (usualmente 90°C) para dar la amida XVII.
Síntesis de derivados de tiazol: ruta F En el esquema de reacción mostrado arriba, R1 es hidrógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2-6 y R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7 alquilo C?_6 o heterociclilo, con la condición de que R2 puede ser cicloalquilo C3-7 alquilo C-6 o heterociclilo, solamente cuando R1 es hidrógeno o alquilo C?_ 6- R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, también pueden formar un heterociclilo. Tanto el heterociclilo para R2 como el heterociclilo formado junto por R1, R2, y el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden opcionalmente substituirse por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?-6 substituido por amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C-6 substituido por aminocarbonilo, haloalquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?.6, aminoalquilo C?-6, mono- o di-alquilo C-6 substituido por aminoalquilo C?-6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?_6 substituido por amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo se reemplaza opcionalmente con un grupo carbonilo. El intermediario II se acopla con carboxilado de tert-butil-1-piperazina como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. La desprotección del intermediario XVIII luego se efectúa por tratamiento con un ácido mineral tales como HCl, HBr, H2S04 o H3P04 o un ácido carbónico, en un solvente tales como CH2C12, dioxano o HOAc a 0 hasta 60°C. Las condiciones preferidas son 4N HCl en dioxano. El intermediario XIX se acopla con derivados de glicina HOOC-CH2-NR1R2 como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA.
Alternativamente el intermediario XIX se acopla con ácido de bromo acético como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA. La amida del ácido a-bromoacéctico resultante luego se trata con un exceso de una amina primaria o secundaria en un solvente adecuado tales como CH2C12, THF, acetonitrilo etc. en presencia de una base orgánica tales como TEA, DIPEA etc. y se hace reaccionar durante 0.5-120 h a -20°C hasta 50°C. 7. Síntesis de derivados de pirazol, triazol y tetrazol Ra, Rb y Rd en el esquema de reacción son como se definen anteriormente. Tanto X como Y son CH o tanto X como Y son N o X es N e Y es CH, y R' es metilo o etilo. El heterociclo de partida es desprotonado con una base tales como NaH o KOtBu en un solvente adecuado tales como DMF. Alternativamente, una combinación de KOH en MeOH puede usarse. El anión se hace reaccionar con un agente alquilante adecuado tales como yodoacetato de etilo, bromoacetato de etilo o cloroacetato de metilo durante 0.5-120 h a 0°C hasta 50°C. El intermediario XXII se acopla con un ácido aril carboxílico Rd-COOH como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son diclorometano, EDCI/DMAP y TEA. La saponificación del intermediario XXIII luego se efectúa como se describe para la preparación del intermediario II en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son NaOH en H20/EtOH. El intermediario XXIV se acopla con una amina HN (Ra) (Rb) como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A" para dar la amida XXV. Las condiciones preferidas son DMF, BOP y DIPEA o MeCN, BOP-Cl y DIPEA. Alternativamente, el intermediario XXIII puede hacerse reaccionar directamente con una anilina HN(Ra) (Rb) . Las anilinas son preactivadas con AlMe3 en un solvente tales como tolueno o dioxano a temperatura ambiente y posteriormente se trata con éster XXIII a temperatura elevada (usualmente 90°C) para dar la amida XXV. 8. Sintesis de derivados de piridona N(R»)<R») O ° - P N> O H vYH BO N„(R™.)(R") «O ^ "Br O O XXVI alqullación I XXVII XXVIII XXIX Ra, Rb y Rd en el esquema de reacción son como se definen anteriormente. El bromuro de ácido bromoacético se hace reaccionar con una amina HN(Ra) (Rb) en un solvente tales como THF, acetonitrilo o CH2C12 en presencia de una base orgánica tales como trietilamina o DIPEA durante 0.5-120 h a 0°C hasta 50°C. La 3-Nitro-piridona desprotonada con una base tales como NaH o KOtBu en un solvente adecuado tales como DMF. El anión se hace reacción con bromuro XXVI durante 0.5-120 h a 0°C hasta 50°C. El grupo nitro del intermediario XXVII luego se reduce, preferiblemente con zinc en ácido acético. El intermediario XXVIII se acopla con un ácido aril acético Rd-COOH como se describe para la preparación del intermediario I en "1. Síntesis de derivados de tiazol: ruta A". Las condiciones preferidas son BOP, DIPEA y DMF.
Como se describe arriba, los compuestos de la fórmula (I) son compuestos activos e inhiben el factor Xa de coagulación. Estos compuestos en consecuencia influyen tanto para la activación de plaquetas la cual se induce por este factor como por la coagulación de sangre plasmática. Por ello inhibe la formación de trombos y puede usarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos trombóticos, tales como, entre otros, trombosis venosa y arterial, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) , angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad de arteria coronaria, embolismo pulmonar, apoplejía (trombosis cerebral) debido a la fibrilación atrial, inflamación y arterioesclerosis. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento del cerrado de vaso agudo asociado con la terapia trombolítica y restenosis, por ejemplo después de angioplastia coronaria transluminal (PTCA) o desviación de injerto de las arterias coronarias o periféricas y en el mantenimiento de permeabilidad de acceso vascular en pacientes con hemodialisis de larga duración. Los inhibidores F.Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de combinación con un anticoagulante con un modo diferente de acción o con un inhibidor de agregación de plaquetas o con un agente trombolítica. Además, estos compuestos tiene un efecto en células de tumor y prevenir la metástasis. Por lo tanto también puede usarse como agentes antitumor.
La prevención y/o tratamiento de trastornos trombóticos, particularmente trombosis arterial o - de vena profunda, es la indicación preferida. La invención por lo tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define arriba y un excipiente farmacéuticamente aceptable . La invención de forma similar abarcar compuestos como se describe arriba para uso como substancias terapéuticamente activas, especialmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades las cuales se asocian con el factores de coagulación Xa, particularmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolismo pulmonar, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis, cerrado de vaso agudo asociado con terapia trombolítica o restenosis y/o tumor. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con el factor Xa de coagulación, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades trombóticas, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolismo pulmonar, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis, cerrado de vaso agudo asociado con terapia trombolítica o restenosis y/o tumor cuyo método comprende administrar un compuesto como se define arriba para un ser humano o animal. La invención también abarca el uso de compuestos como se definen arriba para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con el factor Xa de coagulación, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolismo pulmonar, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis, cerrado de vaso agudo asociado con terapia trombolítica o restenosis y/o tumor. La invención también se refiere al uso de compuestos como se describen arriba para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con el factor Xa de coagulación, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolismo pulmonar, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis, cerrado de vaso agudo asociado con terapia trombolítica o restenosis y/o tumor. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se describen arriba. La inhibición del factor Xa de coagulación por los compuestos de la presente invención pueden demostrarse con la ayuda de un ensayo de substrato de péptido cromogénico como se describe de aquí en adelante. La actividad del factor Xa se midió espectrofotométricamente en placas microt ituladas en un volumen final de 150 µl usando las siguientes condiciones: Inhibición del factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories) se probó a una concentración de enzima de 3 nM usando el substrato cromogénico S-2222 (Chromogenix AB , Molndal, Suecia) a 200 n . Los cinéticos de reacción de la enzima y el substrato fueron lineales con tanto el tiempo como la concentración de enzima. Los inhibidores se disolvieron en DMSO y se prueban a diversas concentraciones hasta 100 µM. Los inhibidores se diluyeron usando solución amortiguadora de HNPT que consiste de HEPES 100 mM, NaCl 140 mM, PEG 6000 0.1% y Tween 80 0.02%, pH 7.8. El desdoblamiento de S-2222 por el factor Xa humano se siguió a 405 nm durante 5 minutos a temperatura ambiente. La velocidad de la reacción se determinó por el autolector de la cuesta del equipo de regresión lineal hasta 7 puntos de tiempo (1 minuto). La velocidad inicial para cada concentración del inhibidor se determinó por la cuesta de al menos 4 puntos de tiempo en la fase lineal por un equipo de regresión lineal (mOD/min2) . Las constantes de disociación aparentes Ki se calcularon de acuerdo con Cheng and Prusoff [Cheng, Y. C . ; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] con base en el IC50 y el Km respectivo, determinados previamente (Kj = IC50/ ( 1 + S / KpJ ) . El Km para el substrato usado se determinó bajo las condicione's de la prueba con al menos 5 concentraciones de substrato en el rango desde 0.5 hasta 15 veces Km. [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM . , The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742 ( 3 ) : 539-57 ] . De acuerdo con Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85- 93.], el Kra para S-2222 asciende hasta 613 µM .
La actividad de las substancias de peso molecular bajo pueden, adicionalmente, caracterizarse en la prueba de coagulación de "tiempo de protrombina" (PT) . Las substancias se preparan como una solución 10 mM en DMSO y posteriormente se hace hasta la dilución deseada en el mismo solvente. Posteriormente, 0.25 ml de plasma humano (obtenido de anticoagulante de sangre entera con 1/10 volúmenes de 108 mM de citrato de Na) se colocó en el contenedor de muestra específico de instrumento. En cada caso 5 µl de cada dilución de la serie de dilución de sustancia luego se mezcló con el plasma proporcionado. Esta mezcla de plasma/inhibidor se incubó a 37°C durante 2 minutos. Posteriormente, se pipetearon al dispositivo semi-automático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 µl de mezcla plasma/inhibidor en el contenedor para medir. La reacción de coagulación se inició por la adición de 0.1 ml de Dade® Innovin® (factor de tejido humano recombinante combinado con solución amortiguadora de calcio y fosfolípidos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). El tiempo para el reticulado de fibrina se determinó fotoópt icamente del ACL. La concentración del inhibidor, la cual se llevó a alrededor del doble del tiempo de coagulación de PT, se determinó al equipar los datos a una regresión exponencial (XLfit) . Los compuestos de la presente invención pueden además caracterizarse por el tiempo de Tromboplast ína parcial activado (aPTT) . Esta prueba de coagulación puede por ejemplo correrse en el analizador automático ACL 300 Coagulation System ( Inst rumentation Laboratory) . Las substancias se preparan como una solución 10 mM en DMSO y posteriormente se hacen a la dilución deseada en el mismo solvente. La prueba se lleva a cabo con el reactivo PTT activado por FS Dade® Actin® (fosfatidas de soya purificadas en 1.0 x 10"4M de ácido elágico, estabilizadores y conservadores, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Posteriormente, 0.25 ml de alícuotas de plasma humano (obtenidas del anticoagulante de sangre entera con 1/10 volúmenes de 108 mM de citrato de Na) se perforan con 5 µl del compuesto de prueba en al menos 6 concentraciones. 50 µl de plasma a 4°C que contiene 1/50 vol. de inhibidor en solvente se incubaron con 50 µl de reactivo PTT activado por FS Dade® Actin® FS en agua a 37°C durante 3 min., luego 50 µl CaC12.2H20 25 mM en agua a 37°C se agregaron. El tiempo para el reticulado de fibrina se determinó fotoópticamente del ACL. La concentración del inhibidor, la cual se lleva al doble del tiempo de coagulación APTT, se determinó al equipar los datos a una regresión exponencial (XLfit) . Los valores Ki de los compuestos activos de la presente invención preferiblemente la cantidad de hasta alrededor de 0.001 hasta 50 µM, especialmente alrededor de 0.001 hasta 1 µM. La cantidad preferiblemente de los valores PT a alrededor de 0.5 hasta 100 µM, especialmente a alrededor de 0.5 hasta 10 µM. La cantidad preferiblemente de los valores aPTT a alrededor de 0.5 hasta 100 µM, especialmente alrededor de 10 µM.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptable pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparación farmacéuticas para administración entera, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina suaves y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral . La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden efectuarse en una manera la cual será familiar para cualquier persona de experiencia ordinaria en la técnica al traer los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias evaluadas terapéuticamente, en una forma de administración médica junto con materiales portadores líquido o sólido adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes de uso farmacéutico. Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánico, sino también son materiales portadores orgánico. De esta manera, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, o sus sales pueden usarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semi-sólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo ningún portador pudiera requerirse sin embargo en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida. Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecedores, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes de grasa líquida, esteróles, polietilen glicoles y derivados de celulosa. Los agentes estabilizadores, conservadores, humectantes y emulsificantes usuales, agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, substancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes vienen en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosis de los compuestos de la fórmula I pueden variar dentro de los límites amplios dependiendo de la enfermedad a controlarse, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se ajusta a los requerimientos en casa caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de alrededor de 1 hasta 1000 mg, especialmente alrededor de 1 hasta 300 mg, tiene consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso el compuesto puede administrarse con uno o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo en 1 hasta 3 unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. De esta manera, sin embargo, no pretende limitar el alcance de ninguna manera .
Ejemplos Procedimientos generales Procedimiento general A: Acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina usando BOP como un reactivo de acoplamiento A una solución agitada del ácido (1 eq) en DMF se agrega la amina (1.2-2 eq) , N-etil-diisopropilamina (3-4 eq) y luego el reactivo BOP (1.2-1.5 eq) . La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3-24 h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El producto crudo puede purificarse por cromatografía (gel de sílice) o por cristalización.
Procedimiento general B: Acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina usando BOP-Cl como un reactivo de acoplamiento A una solución agitada del ácido (1 eq) en MeCN se agrega la amina (1.1 eq) , N-etil-diisopropilamina (3 eq) y luego BOP-Cl (1.05-2 eq) . La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3-24 h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice) .
Procedimiento general C: Acoplamiento de un ácido carboxilico con una amina usando TBTU como un reactivo de acoplamiento A una solución agitada del ácido (1 eq) en diclorometano se agrega la amina (1.2 eq) , trietilamina (2 eq) y luego TBTU (1.2 eq) . La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3-24 h. La mezcla se diluye con diclorometano, se lava con solución de cloruro de amonio saturada, agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice) .
Procedimiento general D: Acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina usando EDCI/DMAP como un reactivo de acoplamiento A una solución agitada de la amina (1 eq) in diclorometano/DMF 3:1 se agrega el ácido (1.2 eq) , trietilamina (2 eq) , DMAP (0.5 eq) y luego EDCI (2 eq) . La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 24-96 h, luego se evapora hasta secarse. El residuo se toma en NaOH ÍN y se lava con EtOAc. La fase acuosa se extrae varias veces con CH2Cl2/MeOH 9:1. La capa orgánica se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice) .
Procedimiento general E: Hidrólisis de un éster de ácido carboxílico al ácido carboxílico correspondiente. El éster de partida (1 eq) se disolvió en EtOH/H20 1:1 o MeOH/H20 1:1 para dar una solución al 5-10% la cual se trató a 0°C con NaOH sólido (3 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-24 hrs. El EtOH se removió en el vacío. La solución acuosa restante se lavó con éter dietílico, luego se acidificó con HCl 3N. En algunos casos el producto se precipitó con la acidificación. En este caso el sólido se filtró por completo y se seca al alto vacío. Si no sucede la precipitación, la capa acuosa acida se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se seca (MgS04) . El producto puede purificarse por cristalización o por cromatografía (gel de sílice) .
Procedimiento general F: Conversión de un éster de ácido carboxílico a una aril amida usando activación con AlMe3 La anilina de partida (1.2-4 eq) se disolvió en tolueno o dioxano para dar una solución al 5-10% la cual se trató bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente con AlMe3 en heptano (1.2-4 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 90 min. Luego se agregó el éster (1 eq) . La temperatura se elevó a 90°. Se continuó la agitación durante 3-5 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentra. El residuo se tomó en EtOAc y se lava con HCl ÍN. La capa orgánica se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. El producto puede purificarse por cristalización o por cromatografía (gel de sílice) .
Ejemplo 1 1.1 Usando el procedimiento general A, el ácido 4-clorobenzoico y acetato de 2- (2-aminotiazol-4-il) -etilo se acoplaron para dar el éster de etilo del ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético. Sólido amarillo ligero. EM 325.3 ( [M+H]+) 1.2 Usando el procedimiento general E, el éster de etilo del ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético se hidrolizó para dar el ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il]-acético. Sólido incoloro. EM 295.5 ([M-H]") 1.3 Usando el método general A, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético se acopló con 4-piperidino piperidina para dar la [4- (2- [1, ' ] -bipiperidinil-1' -il-2-oxo-etil)-tiazol-2-il]-4-cloro-benzamida. Sólido incoloro. EM 447 ( [M] ) Ejemplo 2 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1-bencil-piperazina para dar la N- { 4- [2- ( 4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il}-4-cloro-benzamida, usando el método general A. Sólido anaranjado. EM 455.4 ( [M+H]+) Ejemplo 3 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con (1-ciclohexil-metil) p±perazina para dar la 4-cloro-N- { -[2- (4-ciclohexilmetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il } -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido amorfo incoloro. EM 461.0 ( [M+H] +) Ejemplo 4 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- (2- [4-morfolino] -etil) -piperazina para dar la 4-cloro-N- (4-{2- [4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido amorfo incoloro. EM 478.1 ( [M+H] +) Ejemplo 5 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- (pirrolidincarbonilmetil) piperazina para dar la 4-cloro-N- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco opaco. EM 476.1 ( [M+H] +) Ejemplo 6 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1-ciclopentil-piperazina para dar la 4-cloro-{ 4- [2- (4-ciclopenti1-piperazin-1-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il }-benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco opaco. EM 433.3 ( [M+H]+) Ejemplo 7 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il ] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- ( 4-morfolido) -2-piperazinoetanona para dar la 4-cloro-N- (4- {2- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil ) -piperazin-1-il ] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il ) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco opaco amorfo. EM 492.3 ([M+H]+) Ejemplo 8 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con N, N-dimetilamida del ácido piperazin-acético para dar la 4-cloro-N-{ - [2- ( 4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il } -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco amorfo. EM 450.0 ([M+H]+) Ejemplo 9 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al., solicitud de patente WO 2003045912) para dar la 4-cloro-N- (4-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general B. Sólido blanco opaco. EM 483.3 ([M+H]+) Ejemplo 10 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con tert-butilamida del ácido ' -amino-3 ' -fluoro-bifenil-2-sulfónico (CAS 209919-51-7, preparado de conformidad con B.-Y. Zhu et al, solicitud de patente. WO 2000071515) para dar la N-{ 4- [ (2' -tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil) -metil] -tiazol-2-il } -4-cloro-benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco amorfo. EM 601.3 ([M+H]+) Una solución de 163 mg de N-{ 4- [ (2 ' -tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilcarbamoil) -metil] -tiazol-2-il} -4-cloro-benzamida en 8 ml CHCl3/MeOH 3:1 se enfrió hasta -10°C. Una corriente de HCl gas se pasó sobre la solución agitada durante 10 min. La mezcla de reacción se mantuvo a 4°C durante la noche, luego se concentra. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice usando un gradiente desde CH2C12 hasta CH2Cl2/MeOH 9:1 en 20 minutos para dar 112 mg de la 4-cloro-N-{ 4- [ (3-fluoro-2 ' -sulfamoil-bifenil-4-ilcarbamoil) -metil] -tiazol-2-il } -benzamida como sólido blanco. EM 545.3 ([M+H]+) Ejemplo 11 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) rtiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- (N-metilpiperidin-4-il ) piperazina para dar la 4-cloro-N- ( 4- { 2- [4- ( 1-metil-piperidin-4-il ) -piperazin- 1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il ) -benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 462.3 ([M+H]+) Ejemplo 12 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con clorohidrato de 5- (2-metanosulfonil-fenil) -piridin-2-ilamina (CAS 209959-31-9) para dar la 4-cloro-N- (4- { [5- (2-metañosulfonil-fenil) -piridin-2-ilcarbamoil] -metil } -tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco. EM 527.2 ([M+H]+) Ejemplo 13 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con clorohidrato de 3- [2- (1-piperazinil) etil] -2-oxazolidinona (CAS 52548-39-7) para dar la 4-cloro-N- [4- (2-oxo-2- { 4- [2- (2- oxo-oxazolidin-3-il) -etil] -piperazin-1-il } -etil) -tiazol-2-il] -benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco amorfo. EM 478.4 ([M+H]+) Ejemplo 14 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con fenil-piperazin-1-il-metanona (CAS 13754-38- 6) para dar la N-{ - [2- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -tiazol-2-il } -4-cloro-benzamida, usando el procedimiento general C.
Sólido blanco. EM 469.3 ([M+H]+) Ejemplo 15 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con diclorohidrato de 2- (piperazino) -2-tiazolina para dar la 4-cloro-N- (4-{2- [4- (4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil} -tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco. EM 450.0 ([M+H]+) Ejemplo 16 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con diclorohidrato de 2- (piperidin-4-iloxi) -piridina (CAS 313490-36-7) para dar la 4-cloro-N- (4-{ 2-oxo-2- [4- (piridin-2-iloxi) -piperidin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general C. Sólido blanco amorfo. EM 457.6 ([M+H]+) Ejemplo 17 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 4- (2-dimetilaminometil-imidazol-l-il) -2-f luoro-f enilamina (CAS 218301-68-9, preparado de conformidad con US 02/38168) para dar la 4-cloro- (4- { [4- (2-dimetilaminometil-imidazol-l-il) -2-f luoro- fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco opaco. EM 511.4 ([M-H]") Ejemplo 18 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoila ino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 4- (4-amino-3-fluoro-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9) para dar la 4-cloro- (4-{ [2-fluoro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenilcarbamoil] -metil }-tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido blanco descolorido. EM 489.3 ([M+H]+) Ejemplo 19 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con clorohidrato de 4- (1, 1-dioxo- [ 1, 2] tiazinan-2-il) -fenilamina (CAS 37441-49-9) para dar la 4-cloro- (4- { [4- (1, 1-dioxo- [1,2] tiazinan-2-il) -fenilcarbamoil] -metil } -tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido amarillo. EM 505.4 ([M+H]+) Ejemplo 20 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con clorohidrato de 4- ( 1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -fenilamina, (CAS 90556-91-5) para dar la 4-cloro- (4- { [4- ( 1, 1-dioxo-isotiazolidin-2-il) -fenilcarbamoil] -metil} -tiazol-2-il) -benzamida, usando el procedimiento general A. Sólido amarillo ligero. EM 491.3 ([M+H]+) Ejemplo 21 En forma análoga al ejemplo 1.3, el ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con l-metil-4- (piperidin-4-il) -piperazina para dar la 4-cloro- (4-{ 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -benzamida, al usar el procedimiento general A. Sólido blanco. EM 462.4 ([M+H]+) Ejemplo 22 22.1 Usando el procedimiento general A, el ácido [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.2) se acopló con 1- (etoxicarbonilmetil) -piperazina para dar el éster de etilo del ácido (4-{2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-1-il) -acético. Sólido blanco opaco. EM 473.1 ([M+Na]+) 22.2 Usando el procedimiento general E, el éster de etilo del ácido (4-{2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético se hidrolizó hasta el ácido (4- { 2- [2- (4 -cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético. Sólido blanco opaco. EM 423.1 ([M+H]+) 22.3 Usando el procedimiento general A, el ácido (4-{2-[2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-l-il) -acético se acopló con 1-metil piperazina para dar la 4-cloro-N- [4- (2-{4- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco. EM 505.3 ([M+H]+) Ejemplo 23 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con 4-amino-l-metilpiperidina, usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, para dar 4-cloro-N- [4- (2- { - [ ( 1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -metil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida . Sólido blanco. EM 519.3 ([M+H]+) Ejemplo 24 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con 3- dimetilaminopirrolidina, usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, para dar 4-cloro- (RS) - [4- (2-{ 4- [2- ( 3-dimetilamino-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il }-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco opaco. EM 519.5 ( [M] ) Ejemplo 25 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con 3-pirrolidinol, usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, para dar 4-cloro- (RS) - [4- (2- { - [2- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco opaco. EM 492.3 ( [M] ) Ejemplo 26 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con (R)-(-)-2- (hidroximetil ) pirrolidina usando el método general A usando THF en lugar de DMF como solvente para dar 4-cloro- [4- (2- { 4- [2- ( (R) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 506.4 ( [M] ) Ejemplo 27 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-l-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con (S)-(+)-2- (hidroximetil) pirrolidina, usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, para dar 4-cloro- [4- (2- { 4- [2- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il ) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il }-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 506.4 ( [M] ) Ejemplo 28 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con 2, 2-dimetiltiazolidina, usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, para dar 4-cloro- [4- (2- { 4- [2- (2 , 2-dimetil-tiazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco. EM 522.0 ( [M] ) Ejemplo 29 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-l-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con H-PrO-NMe2, usando el método general C, para dar la dimetilamida del ácido (S)-l- [2-(4-{2-[2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-1-il) -acetil] -pirrolidina-2-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 547.5 ([M+H]+) Ejemplo 30 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con nortropina, usando el método general C, para dar la 4-cloro- [4- (2- { 4- [2-( (ÍS, 3R, 5R) -3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-8-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -benzamida . Sólido blanco. EM 532.3 [(M+H]+) OH Ejemplo 31 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-1-il ) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con pirrolidina de (R)-3-etoxi, usando el método general C, para dar la 4 -cloro- [ 4- ( 2- { 4- [ 2- ( ( R) -3-etoxi-pirrolidin-1-il) -2 -oxo-etil] -piperazin-1-il } -2 -oxo-etil ) -tiazol-2 -il ] -benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 542.2 ( [M+Na] +) Ejemplo 32 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-l-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con tiazolidina, usando el método general C, con PyBOP en lugar de TBTU como reactivo de acoplamiento, para dar 4-cloro- ( 4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il ) -benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 494.4 ( [M+H]+) Ejemplo 33 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con 3-(tert-butiloxicarbonilamino) pirrolidina, usando el método general C, para dar el éster de tert-butilo del ácido { 1- [2- (4-{ 2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-1-il) -acetil] -pirrolidin-3-il } -carbámico. Sólido blanco opaco. EM 591.3 ([M+H]+) Una solución de 180 mg de éster de tert-butilo del ácido {l-[2-(4-{2-[2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-1-il) -acetil] -pirrolidin-3-il } -carbámico en 2 ml de MeOH se enfrió hasta 0°C, luego se trata con 1.5 ml de HCl 4M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentra. El residuo se tomó en 5 ml de HCl acuoso ÍN y se lava con éter dietílico. La capa acuosa se llevó hasta pH 12 con NaOH 4N y se extrae con EtOAc, luego con CH2Cl2/MeOH 9:1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice usando un gradiente desde CH2C12 hasta CH2Cl2/Me0H 85:15 en 20 min para dar 25 mg de [4- (2- { - [2- (3-amino-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil] -piperazin-1-il } -2-oxo-etil) -tiazol-2-il] -4-cloro-benzamida como sólido amarillo ligero. EM 491.5 ( [M+H]+) Ejemplo 34 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-1-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con (S)-2-( trifluorometil) pirrolidina, usando el método general C, para dar 4-cloro- [4- (2-oxo-2- { 4- [2-oxo-2- ( (R) -2-trifluorometil- pirrolidin-1-il) -etil] -piperazin-l-il}-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco. EM 543.8 ([M+H]+) Ejemplo 35 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-l-il) -acético (ejemplo 22.2) se acopló con H-Pro-NHMe, usando el método general C, para dar metilamida del ácido (S)-l-[2-(4-{2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil} -piperazin-l-il) -acetil] -pirrolidina-2-carboxílico . Sólido blanco. EM 533.3 ([M+H]+) Ejemplo 36 En forma análoga al ejemplo 22.3, el ácido (4-{2-[2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-il) - acético (ejemplo 22.2) se acopló con (RS)-3- (metilsulfonil) pirrolidina, usando el método general C, para dar -cloro- (RS)-[4-(2-{4-[2- (3-metansulfoni1-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil] -piperazin-l-il}-2-oxo-etil) -tiazol-2-il]-benzamida. Sólido blanco opaco. EM 554.2 ([M+H]+) Ej emplo 37 37.1 Una solución de 30 g de acetato de 2- (2-aminotiazol-4-il) -etilo en 200 ml de CH2C12 se trató a 0°C con 2.9 g de DMAP bajo una atmósfera de argón. Una solución de 38.9 g de Boc20 en CH2C12 50 ml se le agregó luego gota a gota por 30 min. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se lava con 5% de KHC03 acuoso, H20, NH4C1 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra para dejar el producto crudo como un aceite café viscoso. El producto se aisló por cromatografía en sílice usando EtOAc/ciclohexano 1:2 para dar 40.5 g de éster de etilo del ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il) -acético como un aceite anaranjado viscoso. EM 287.0 ([M+H]+) 37.2 Usando el procedimiento general E, el éster de etilo del ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il) -acético se hidrolizó a ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il) -acético. Sólido cristalino incoloro. EM 259.0 ([M+H]+) 37.3 Usando el procedimiento general C, el ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il) -acético se acopló con 1- (pirrolidincarbonilmetil ) piperazina para dar el éster de tert-butilo del ácido ( 4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -carbámico. Sólido blanco. EM 460.4 ([M+Na]+) 37.4 En forma análoga al ejemplo 33, el éster de tert-butilo del ácido (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -carbámico se desprotegió para dar 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-l--il] -etanona. Sólido blanco amorfo opaco. EM 338.3 ([M+H]+) 37.5 Usando el procedimiento general D, la 2-(2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona se acopló con el ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para dar la (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico . Sólido amorfo amarillo ligero. EM 482.4 ( [M+H]+) Ejemplo 38 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con el ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarillo ligero. EM 528.1 ([M+H]+) Ejemplo 39 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2-(2-amino-tiazol-4-il)-l-[4- ( 2 -oxo-2 -pirrol idin- 1-il -etil) -piperazin-1-il ] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico, usando el método general D, para dar la ( 4- { 2-oxo-2- [ 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico . Sólido amarillo ligero. EM 462.3 ([M+H]+) Ejemplo 40 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2- (2-amino-tiazol- 4-il)-l-[4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido piperonílico, usando el método general D, para dar la (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 486.4 ([M+H]+) Ejemplo 41 - En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido indol-6-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4-{2- oxo-2- [4- (2-oxo-2-?irrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido lH-indol-6-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 481.5 ([M+H]+) Ejemplo 42 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2-(2-amino-tiazol-4-il)-l-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin- 1-il ] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido 4-cloro-3-fluorocarboxílico, usando el método general D, para dar la 4 -cloro-3-fluoro-N- ( 4- { 2-oxo-2-[4- ( 2 -oxo-2-pirrol idin- 1-il-etil) -piperazin- 1-il] -etil } -tiazol-2-il ) -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 494.5 ([M+H]+) Ejemplo 43 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2-(2-amino-tiazol-4-il)-l-[4- ( 2-oxo-2 -pirrolidin- 1-il-etil ) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con el ácido 3-fluoro-4-metoxicarboxílico, usando el método general D, para dar la 3-fluoro-4-metoxi- (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 490.4 ([M+H]+) Ej emplo 44 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2-(2-amino-tiazol-4-il)-l-[4- ( 2 -oxo-2 -pirrol idin- 1 -il-etil ) -piperazin-1-il ] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con el ácido p-anísico, usando el método general D, para dar la -metoxi- (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2 -pirrolidin- 1-il-etil) -piperazin- 1-il] -etil }-tiazol-2-il) -benzamida . Sólido blanco. EM 472.3 ([M+H]+) Ejemplo 45 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2- (2-amino-tiazol-4-il)-l-[4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4-{2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxilico. Sólido amarillo. EM 477.3 ([M+H]+) Ejemplo 46 En forma análoga al ejemplo 37.5, la 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 37.4) se acopló con ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4- { 2-oxo-2- [4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-il] -etil} -tiazol-2-il) -amida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico. Sólido blanco. EM 506.5 ( [M+Na]+) Ejemplo 47 47.1 Usando el método general C, el ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il) -acético (ejemplo 37.2) se acopló con 1- (N-metilpiperidin-4-il) piperazina para dar el éster de tert-butilo del ácido (4- { 2- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il ) -carbámico. Polvo blanco descolorido. EM 424.0 ([M+H]+) 47.2 A una suspensión agitada de 3.9 g éster de tert-butilo del ácido (4- {2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazín- 1-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -carbámico se agregó 40 ml de 33 % HBr en ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se dejó durante la noche en el refrigerador. Luego se concentró para dejar un sólido blanco opaco que se suspendió en 50 ml de Et20, se tritura y agita a temperatura ambiente durante 3 h. El producto se colectó por filtración, se lava con Et20 y se seca para dar 5.6 g de tribromohidrato de 2- (2-amino-tiazol-4-il)-l-[4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -etanona . Sólido blanco opaco. EM 324.4 ([M+H]+) 47.3 Usando el procedimiento general D, el tribromohidrato de 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -etanona se acopló con ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico para dar la (4- { 2- [4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico . Sólido amarillo. EM 514.3 ([M+H]+) Ejemplo 48 En forma análoga al ejemplo 47.3, el tribromohidrato de 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 47.2) se acopló con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4-{ 2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Sólido anaranjado ligero. EM 468.5 ([M+H]+) Ejemplo 49 En forma análoga al ejemplo 47.3, el tribromohidrato de 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 47.2) se acopló con ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico, usando el método general D, para dar la (4-{2- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico. Sólido amarillo ligero. EM 448.4 ([M+H]+) Ejemplo 50 En forma análoga al ejemplo 47.3, el tribromohidrato de 2- (2-amino-tiazol-4-il) -1- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -etanona (ejemplo 47.2) se acopló con ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico, usando el método general D, para dar la 3-fluoro-4-metoxi-N- (4-{2- [4- ( l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-tiazol-2-il) -benzamida . Sólido blanco opaco amorfo. EM 476.3 ([M+H]+) Ejemplo 51 51.1 Usando el método general A, el ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico y acetato de etil-2-amino-4-tiazolo se acoplaron para dar el éster de etilo del ácido { 2- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il }-acético. Sólido blanco opaco. EM 331.3 ([M+H]+) 51.2 Usando el método general F, el ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico y acetato de etil-2-amino-4-tiazolo reaccionó con 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -ÍH- piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al., solicitud de patente WO 2003045912) para dar la (4-{ [2-fluoro- - (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Sólido amarillo ligero. EM 489.3 ([M+H]+) Ejemplo 52 En forma análoga al ejemplo 51.2, el éster de etilo del ácido { 2- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il}-acético (ejemplo 51.1) reaccionó con 4- (4-amino-3-fluorofenil) -morfolin-3-ona (CAS 742073-22-9) para dar el éster de etilo del ácido {2- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il } -acético. Sólido amarillo ligero. EM 495.4 ([M+H]+) Ejemplo 53 53.1 Usando el método general E, éster de etilo del ácido {2- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il}-acético (ejemplo 51.1) se hidrolizó para dar ácido {2-[(5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il}-acético. Sólido blanco opaco. EM 301.0 ([M-H]") 53.2 Usando el método general A, el ácido {2- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tiazol-4-il } -acético se acopló con l-metil-4- (piperidin-4-il) -piperazina para dar la (4-{2-[4- (4-metil-piperazin-l-il) - piperidin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico . Sólido amorfo amarillo ligero. EM 468.4 ([M+H]+) Ejemplo 54 54.1 Usando el método general A, con THF en lugar de DMF como solvente, el éster de etilo del ácido [2-(4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acético (ejemplo 1.1) se acopló con carboxilato de tert-butil-1-piperazina para dar el éster de tert-butilo del ácido 4-( 2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil } -piperazin-1-carboxílico. Sólido blanco, EM 465.1 ( [M+H]+) 54.2 En forma análoga al ejemplo 33, el éster de tert-butilo del ácido 4- { 2- [2- (4-cloro-benzoilamino) -tiazol-4-il] -acetil }-piperazin-l-carboxílico se desprotegió para dar 4-cloro-N- [4- (2-oxo-2-piperazin-l-il-etil) -tiazol-2-il] -benzamida. Sólido blanco. EM 365.1 ([M+H]+) 54.3 Usando el procedimiento general A, la 4-cloro-N- [4- (2-oxo-2-piperazin-l-il-etil) -tiazol-2-il] -benzamida se acopló con ácido (2-oxo-pirrolidina-l-il) -acético (CAS 53934- 76-2) para dar la 4-cloro-N- [4- (2-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetil] -piperazin-1-il }-etil)-tiazol-2-il]-benzamida. Sólido blanco. EM 490.4 ([M+H]+) Ejemplo 55 55.1 Usando el método general A, con THF en lugar de DMF como solvente, 4-cloro-N- [4- (2-oxo-2-piperazin-l-il-etil) -tiazol-2-il] -benzamida (ejemplo 54.2) se acopló con ácido bromoacético para dar la N- (4- { 2- [4- (2-bromo-acetil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -4-cloro-benzamida .
Sólido blanco amorfo. 55.2 A una mezcla agitada de 100 mg de N- (4-{ 2- [4- (2-bromo-acetil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -tiazol-2-il) -4- cloro-benzamida en 5 ml de THF a temperatura ambiente se agregaron 0.04 ml de (aminometil) ciciohexano y 0.09 ml de trietilamina. Después de 48 hrs agitando a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, la mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice usando un gradiente desde CH2C12 hasta CH2Cl2/MeOH 95:5 en 20 min para dar 19 mg de 4-cloro-N- [4- (2-{ 4- [2-(ciclohexilmetil-amino) -acetil] -píperazin-1-il} -2-oxo-etil) -tiazol-2-il]- benzamida. Sólido blanco. EM 518.5 ([M+H]+) Ejemplo 56 En forma análoga al ejemplo 55.2, la N- ( 4- { 2- [4- (2-brorno-acetil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-tiazol-2-il) -4-cloro-benzamida reaccionó con pirrolidina para dar 4-cloro-N-(4-{2-oxo-2- [4- (2-pirrolidin-l-il-acetil) -piperazin-1-il] -etil } -tiazol-2-il-) -benzamida . Sólido blanco opaco amorfo: EM 476.0 ([M+H]+) Ejemplo 57 57.1 A una solución agitada, enfriada (0°C) de 1.6 g de 3-aminopirazol en DMF bajo una atmósfera de argón se le agregó tert-butilato de potasio. Después de 30 min. de agitación a 0°C, el yodoacetato de etilo se agregó en una porción. Después de 2 h de agitación a 0°C, el baño de hielo se removió y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 22 h. La mezcla se concentró con objeto de remover tanto DMF como sea posible. El residuo se tomó en EtOAc y se lava con H20. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice usando un gradiente desde ciciohexano hasta EtOAc en 40 min para dar 366 mg del éster de etilo del ácido (3-amino-pirazol-l-il) -acético como un aceite amarillo viscoso. 57.2 Usando el método general A, con THF en lugar de DMF como solvente, el éster de etilo del ácido (3-amino-pirazol-1-il) -acético se acopló con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico para dar el éster de etilo del ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -pirazol-1-il } -acético. Sólido amarillo ligero. EM 314.0 ([M+H]+) 57.3 Usando el método general E, el éster de etilo del ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -pirazol-1-il}-acético se hidrolizó para dar el ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -pirazol-1-il } -acético . Polvo blanco descolorido. EM 284.0 ([M-H]") 57.4 De conformidad con el método general B, el ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -pirazol-1-il } -acético reaccionó con 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al, solicitud de patente WO 2003045912) para dar el (l-{[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico . Sólido blanco. EM 472.4 ([M+H]+) Ejemplo 58 Usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, el ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -pirazol-1-il } -acético (ejemplo 57.3) reaccionó con 1- (N-metil-4-piperidil) -piperazina para dar la (l-{2-[4-(l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil } -lH-pirazol-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílíco . Sólido blanco opaco. EM 451.3 ([M+H]+) Ejemplo 59 59.1 Usando el método general A, con THF en lugar de DMF como solvente, el éster de etilo del ácido (3-amino-pirazol-1-il) -acético (ejemplo 57.1) se acopló con ácido 4-clorobenzoico para dar el éster de etilo del ácido [3- (4-cloro-benzoilamino) -pirazol-1-il] -acético. Sólido blanco opaco. EM 308.3 ( [M+H]+) 59.2 Usando el método general E, el éster de etilo del ácido [3- (4-cloro-benzoilamino) -pirazol-1-il] -acético se hidrolizó para dar el ácido [3- (4-cloro-benzoilamino) pirazol-l-il]-acético. Polvo blanco. EM 278.0 ([M-H]") 59.3 De conformidad con el método general B, el ácido [3- (4-cloro-benzoilamino) -pirazol-1-il] -acético reaccionó con l-(4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al., solicitud de patente WO 2003045912) para dar la 4-cloro-N- ( 1- { [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil } -lH-pirazol-3-il) -benzamida. Sólido blanco. EM 466.3 ([M+H]+) Ejemplo 60 Usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, ácido [3- (4-cloro-benzoilamino) -pirazol-1-il] - acético (ejemplo 59.2) reaccionó con 1- (N-metil-4-piperidil) -piperazina para dar la 4-cloro-N- (l-{2- [4- (1-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil} -lH-pirazol-3-il) -benzamida. Sólido blanco opaco. EM 445.4 ([M+H]+) Ejemplo 61 61.1 A una mezcla agitada de 2.8 g de 3-amino-l, 2, 4-triazol en 50 ml DMF, 1.57 g de NaH se agregaron lentamente a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hr de agitación a 0°C, 3.31 ml etilyodoacetato se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrae con EtOAc y CH2Cl2/MeOH 9:1. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtra y se concentra. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílice, usando un gradiente desde CH2C12 hasta CH2Cl2/MeOH 9:1 y luego cristalización a partir de ciclohexano/EtOAc para dar 750 mg de éster de etilo del ácido (3-amino- [1, 2, ] triazol-1-il) -acético como un sólido blanco. 61.2 Usando el método general A, el éster de etilo del ácido (3-amino- [1, 2, 4] triazol-1-il) -acético se acopló con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico para dar el éster de etilo del ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] - [1, 2, 4 ] triazol-1-il }-acético. Sólido blanco opaco. EM 315.1 ([M+H]+) 61.3 Usando el método general E, el éster de etilo del ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -[l,2,4]triazol-1-il } -acético se hidrolizó para dar el ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -[l,2,4]triazol-l-il } -acético. Polvo blanco descolorido. EM 285.0 ([M-H]") 61.4 De conformidad con el método general B, ácido {3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -[l,2,4]triazol-l-il}-acético reaccionó con 1- (4-amino-3-fluoro- fenil) -lH-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al., solicitud de patente WO 2003045912) para dar la (l-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil} -ÍH- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 473.4 ([M+H]+) Ejemplo 62 Usando el método general A, usando THF en lugar de DMF como solvente, ácido { 3- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] - [1, 2, 4 ] triazol-1-il } -acético (ejemplo 61.3) reaccionó con 1- (N-metil-4-piperidil) -piperazina para dar ( 1- { 2- [ 4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil }-lH-[1, 2, 4 ] triazol-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tíofen-2-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 452.3 ([M+H]+) Ejemplo 63 63.1 Una solución de 8.5 g 5-amino-lH-tetrazol, 8.8 ml cloroacetato de metilo y 5.8 g de hidróxido de potasio en 100 ml de metanol se calentó hasta reflujo bajo una atmósfera de argón y se agita durante 18 h. Un sólido blanco se precipita lentamente. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido blanco se filtró por completo y se lava con metanol. El filtrado se concentró. El residuo se suspendió en 100 ml de EtOH y se calentó hasta reflujo. Después de 1 h de agitación a reflujo, la mezcla se filtró mientras estaba caliente. El filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en 100 ml de EtOH para dar 1.8 g del éster de metilo del ácido (5-amino-tetrazol-2-il) -acético como sólido cristalino incoloro. 63.2 Usando el método general D, el éster de metilo del ácido (5-amino-tetrazol-2-il) -acético se acopló con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico para dar el éster de metilo del ácido { 5- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tetrazol-2-il}-acético. Sólido blanco. EM 302.0 ([M+H]+) 63.3 Usando el método general F, el éster de metilo del ácido { 5- [ (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -amino] -tetrazol-2-il}-acético reaccionó con 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -lH-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de conformidad con C. F. Bigge et al, solicitud de patente WO 2003045912) para dar la (2-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil } -2H-tetrazol-5-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 474.3 ([M+H]+) Ejemplo 64 64.1 Una solución de 1- (4-amino-3-fluoro-fenil) -1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparada de conformidad con C. F. Bigge et al, solicitud de patente WO 2003045912) en 150 ml de THF se trató con 5.8 ml de trietilamina y 3.2 ml de bromuro de bromoacetilo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se trató nuevamente con 2.1 ml de bromuro de bromoacetilo. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el sólido se filtró por completo y se lava con THF. Luego se disolvió 11 de EtOAc y se lavó 2x con lOOml de H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtra y se concentra para dar 3.0 g de 2-bromo- [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il) -fenil] -acetamida como un sólido blanco opaco. EM 325.1 ([M+H]+) 64.2 Una suspensión de 34 mg hidruro de sodio en 2 ml de DMF se enfrió hasta 0°C y se trata en porciones con 100 mg de 2-hidroxi-3-nitropiridina . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, luego se trata a 0°C con 0.244 mg 2-bromo-[2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il) -fenil] -acetamida. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 61 mg de [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il) -fenil] -2- (3-nitro-2-oxo-piridin-1-il) -acetamida como un sólido amarillo ligero. EM 385.1 ([M+H]+) 64.3 Una suspensión de 60 mg [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il)-fenil]-2- ( 3-nitro-2-oxo-piridin-1-il ) -acetamida en 1 ml de ácido acético se trató en porciones con 82 mg de polvo de zinc activado. La mezcla de reacción se agitó durante 3 hrs a temperatura ambiente El sólido se filtró por completo y se lavó cuidadosamente con EtOH. El filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía (sílice, gradiente CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar 39 mg de 2- ( 3-amino-2-oxo-piridin-l-il ) - [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il ) -fenil] -acetamida como sólido blanco opaco. EM 355.0 ([M+H]+) 64.4 Usando el método general A, la 2- (3-amino-2-oxo-piridin-1-il) - [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il) -fenil] -acetamida reaccionó con ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico para dar la ( 1- { [2-fluoro-4- (2-oxo-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil } -2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico. Sólido blanco opaco. EM 499.3 ([M+H]+) Ejemplo A Tabletas recubiertas con películas que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional : Ingredientes tableta Por Núcleo: Compuesto de la 10.0 200.0 formula (I) mg mg Celulosa 23.5 43.5 Microcristalina mg mg Lactosa hidratada mg 60 . 0 mg 70.0 Providona K30 mg 12 . 5 mg 15.0 Glicolato de almidón mmgg 12 . 5 mg 17.0 de sodio Esterasa de magnesio mg 1.5 mg 4.5 (Peso Kernel) mg 120.0 mg 350.0 Recubierta con película : Celulosa de metil de mg 3.5 mg 7.0 hidroxipropil Polietileno glicol 6000 mg 0.8 mg 1.6 Talco mg 1.3 mg 2.6 Oxido de hierro 1.6 (amarillo) mg 0.8 mg Dióxido titán mg 0.8 mg 1.6 El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa cristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidon en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos son barnizados con solución acuosa / suspensión de la recubierta de película antes mencionada .
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de la formula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados dentro de cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición : Los ingredientes se disuelven en una mezcla de polietilen Glicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajusta a 5.0 por ácido acético. El volumen se ajusta para 1.0 ml por adición de la cuenta residual de agua. La solución se filtra, llenado en viales usando una cobertura apropiada y esterilizada.
Ejemplo D Las cápsulas de gelatina blandas que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional : Contenido de la cápsula El ingrediente activo se disuelve en una fundición tibia de los otros ingredientes y la mezcla se llena dentro en cápsulas de gelatina blandas de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenadas son tratadas de acuerdo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E Los saquitos que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse de una manera convencional: El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llenan los saquitos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Los compuestos de la fórmula (I), Rd-C (O) -N(Re) -RC-CH2-C (O) -N (Ra) (Rb) (I) caracterizados porque Ra es hidrogeno o alquilo C?-6; Rb es Rbl-Rb2, en donde Rbl es arilo o heteroarilo, el arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6 y halógeno, y Rb2 es arilo heteroarilo o heterociclilo, el arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?-6 substituido aminocarbonilo, haloalquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?_6, alquiltio C?_6, aminoalquilo C?_6, mono- o di-alquilo C?-6 substituido aminoalquilo C?-6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del arilo heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente reemplazados con un grupo carbonilo; o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclilo-A-Rb3, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C?-6, y A es un enlace, -O- u alquileno C?_6 en donde un -CH2- es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo, y/u otro -CH2- es opcionalmente reemplazado con -NRf-, y Rb3 es amino opcionalmente mono o di-substituido por un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2_6, o Rb3 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, el arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3_7 y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, alcoxi C?-6, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?-6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?_6 substituido aminocarbonilo, halo alquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?_6, alquiltio CI_G, amino alquilo C?-6, mono-o di-alquilo C?-6 substituido amino alquilo C?-6, aminosulfonilo y mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono de arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3- y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; Rc es heteroarilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo C?_6, y uno o dos átomos de carbono del heteroarilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo; Rd es arilo, heteroarilo o heterociclilo, el arilo heteroarilo y heterociclilo opcionalmente es substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_6 y alcoxi C?_6, y el arilo puede fusionarse a un anillo heterociclilo; Re es hidrógeno o alquilo C?-6,-
  2. Rf es hidrógeno o alquilo Ci-ß; y fármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . en donde el término "arilo", significa un grupo fenilo o un naftilo; el término "heterociclilo", significa radicales mono o bicíclicos no aromáticos de tres hasta ocho átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0 hasta 2), los átomos en el anillo restante son C; el término "heteroarilo", significa un radical bicíclico o monocíclico de 5 hasta 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, 0, y S, los átomos en el anillo restantes son C, con lo que se entiende que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un anillo aromático. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, forman heterociclil-A-Rb3, en donde el heterociclilo es opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C?_6, y A y Rb3 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque el heterociclilo-A-Rb3 es piperazin- 1-ilo o piperidin-1-ilo, el piperazin-1-ilo y piperidin-1-ilo se enlazan a -A-Rb3 en la posición 4.
  4. 4. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 3, caracterizados porque A es un enlace o -CH2-C(0)-.
  5. 5. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizados porque Rb3 es heterociclilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, alcoxi C?_6, amino, mono- o di- alquilo C?-6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?_6, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo C?_6 substituido aminocarbonilo, halo alquilo C?-6, alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?_6, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo.
  6. 6. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 5, caracterizados porque Rb3 es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiazolidinilo, el grupo heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, alcoxi C?_6, amino, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino, hidroxi, hidroxi alquilo C?-6, amínocarbonilo, mono- o dí-alquilo C?-6 substituido aminocarbonilo, halo alquilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?-6, y uno o dos átomos de carbono del grupo heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo.
  7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ra es hidrógeno o alquilo C?-6, y Rb es Rbl-Rb2, en donde Rbl y Rb2 son como se definen en la reivindicación 1.
  8. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque Ra es hidrógeno.
  9. 9. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizados porque Rbl es fenilo es opcionalmente substituido por uno o más de los mismos o diferentes átomos de halógeno.
  10. 10. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7 y 9, caracterizados porque Rbl es fluorofenilo .
  11. 11. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7 hasta 10, caracterizados porque Rb2 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, el arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilsulfonilo C?_e, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?_6, amino alquilo C?_6, mono- o di-alquilo C?_6 substituido amino alquilo C?_6, aminosulfonilo, y mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo.
  12. 12. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 7 hasta 11, caracterizados porque Rb2 es heteroarilo o heterociclilo que tiene un átomo de nitrógeno miembro del anillo enlazado a Rbl, el heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquiltio C?_6, amino alquilo C?-6, mono- o di-alquilo C?-6 substituido amino alquilo C?-6, aminosulfonilo y mono- o dialquilo C?-6 substituido amino sulfonilo, y uno o dos átomos de carbono del heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente reemplazado con un grupo carbonilo.
  13. 13. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizados porque Re es hidrógeno.
  14. 14. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizados porque Rc es tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridonilo.
  15. 15. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizados porque Rd es fenilo o tienilo, el fenilo y tienilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-ß y alcoxi C?-6-
  16. 16. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizados porque Rd es clorofenilo o clorotienilo .
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ( 1- ( [2-fluoro-4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenilcarbamoil] -metil }-lH-[l,2,4]triazol-3-il) -amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico .
  18. 18. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende i-a) convertir el compuesto XXIII al compuesto XXIV por saponificación, y i-b) acoplar el compuesto XXIV con una amina HN(Ra) (Rb) para obtener el compuesto XXV ii) hacer reaccionar el compuesto XXIII con una anilina HN(Ra) (Rb) para obtener el compuesto XXV, en donde tanto X como Y son CH o ambos de X e Y son N o X es N e Y es CH, R' es metilo o etilo y R , Rb y Rd son como se define en la reivindicación 1.
  19. 19. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizados porque se fabrican por un proceso de conformidad con la reivindicación 18 .
  20. 20 . Unas composiciones farmacéuticas , caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
  21. 21 . Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 , caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticas activas .
  22. 22 . Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 , caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con el factor Xa de coagulación .
  23. 23 . El uso de los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-17 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se asocian con el factor Xa de coagulación.
  24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad es trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, enfermedad oclusiva arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debido a fibrilación atrial , inflamación, arterioesclerosis , cerrado de vaso agudo asociado con terapia o restenosis trombolítica, y/o tumores .
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