MXPA98002988A

MXPA98002988A - Heterociclos de 5 miembros, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procesos para supreparacion

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Publication number: MXPA98002988A
Application number: MXPA/A/1998/002988A
Authority: MX
Inventors: Himmelsbach Frank; Austel Volkhard; Weisenberger Johannes; Pieper Helmut; Linz Gunter; Guth Brian
Original assignee: Dr Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 1998-11-16

Abstract

La presente invención se relaciona a heterocíclos de miembros de la fórmula general:(Ver Fórmula);en la cual X1 a X5 son como se definieron en la reivindicación 1, a tautómeros de los mismos, estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y a sales de los mismos, en particular sales de los mismos conácidos o bases fisiológicamente tolerables, que tienen propiedades farmacológicasútiles, preferiblemente efectos de inhibición de la agregación, a medicamentos que comprende estos compuestos, a su uso y a procesos para su preparación.

Description

HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU USO Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN WO 95/14683, EP-A-O, 525, 629 y EP-A-O, 608, 858 ya describen heterociclos de 5 miembros que tienen propiedades farmacológicas útiles, preferiblemente efectos de inhibición de la agregación. Ahora se ha encontrado que los heterociclos novedosos de 5 miembros de la fórmula general: también tienen propiedades farmacológicas útiles. La presente invención asi se relaciona a los heterociclos de la fórmula general I de 5 miembros de arriba, que difieren de los heterociclos de 5 miembros conocidos de la literatura por los radicales D y E, a los tautómeros de los mismos, a los estereoisómeros de los mismos, incluyendo las mezclas de los mismos, y a sales de los mismos, en particular sales fisiológicamente tolerables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, los cuales tienen propiedades farmacológicas útiles, preferiblemente efectos de inhibición de la agregación, a medicamentos que contienen estos compuestos, a su uso, y a procesos para su preparación. En la fórmula general I de arriba uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: A - B - N A - B - CH"--- O A - B - C ^. , en la cual A es un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos alquilo, en el cual un grupo metileno no substituido es reemplazado por un grupo Ra-N<, el cual puede adicionalmente estar substituido por un grupo ciano, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilc o alternativamente, si la substitución no toma lugar en la posición a relativa al átomo de nitrógeno, por un grupo hidroxilo, alcoxi o fenilalcoxi, y en los cuales Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilalquilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene un total de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilalcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo que tiene un total de 4 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalcoxicarbonilo que tiene un total de 6 a 8 átomos de carbono, o un grupo R?-CO-0- (R CH) -O-CO-, en el cual Ri es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y adicionalmente en los grupos de azacicloalquilo de 6 o 7 miembros asi formados una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, o en los grupos de azacicloalquilo de 5 a 7 miembros asi formados una unidad de -CH2-CH< puede ser reemplazada por una unidad de -CH=C<, y en los anillos de piperazinilo u homopiperazinilo que están adyacentes al átomo de nitrógeno en la posición 4, puede en cada caso ser reemplazado por un grupo carbonilo, o un grupo quinuclidinilo, B es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono, un grupo -0(CH:)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3(CH:)n-, o -(CH:)nNR3-, en el cual : n es el número 1 o 2, y Ry es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilalquilo, que está opcionalmente substituido en el núcleo de fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo alquilo, hidroxilo o alcoxi, o es un grupo alquilo o piridilalquilo, y un átomo de oxigeno, azufre o nitrógeno del radical B no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical A, o a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, o un enlace, con la condición de que un átomo de nitrógeno del grupo A no está unido a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, un segundo de los radicales Xi a X^ es un grupo de la fórmula / RbO - CO - F - E - D - CH\ o - RbO - CO - F - E - D - C^ , en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-C0-, -S0?-NR-, -NR-,-S02-, -W-CO-NR3-, -Wi-NRa-CO-, -W1-S02NR3-, - 1-NR3-S02-, -C0-NR3-W1-, -NR3-CO-WI-, -S?2NR3- !-, -NR3-S0;-W1-, -CO- (CH2) n-O-, -CO- (CH2) -NR3-, -0-W?-, -W:-0-, -S-Wi-, -Wa-S-, -NR3-W1-, -Wi-NR,-, - (CH2)n-0-(CH2)n-, - (CH2) r-NR,- (CH2) r- o -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de X: a X5 de 5 miembros no es un anillo de isoxazol o isoxazolina, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros via un grupo carbonilo o sulfonilo, en el cual R3 y n están definidos como se mencionó arriba, i es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, W2 es un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, E es un grupo fenileno, que puede estar mono- o disubstituido por átomos de flúor, cloro o bromo, o por grupos alquilo, trifluorometilo, R30- o R3O-C0-CH2-O-, siendo posible para los substituyentes ser idénticos o diferentes, y R3 está definido como se mencionó arriba, un grupo piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, o triazinileno, cada uno de los cuales puede estar substituido en el sistema de anillo de carbono por un átomo de cloro o por un grupo alquilo o alcoxi, siendo posible adicionalmente para uno o dos grupos -CH=N- cada uno estar reemplazados por un grupo -CO-NR3-, en el cual R3 está definido como se mencionó arriba, y uno de los átomos de nitrógeno también puede estar unido al radica F, en vez de al radical R3, si este no es un enlace, un grupo cicloalquileno que tiene de 4 a 5 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, en el cual una unidad de >CH- puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, y adicionalmente un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, o un grupo cicloalquileno que tiene 6 o 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, en el cual una o dos unidades de >CH-puede cada una ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, siendo posible adicionalmente que un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno sea reemplazado por un grupo carbonilo, F es un enlace, un grupo alquileno o alquenileno de cadena recta o ramificada, el cual está opcionalmente substituido por un grupo fenilalquilo, fenilo, piridilo, R30-, R3S-, R3R3N-, R30-C0-, R3R3N-CO-, R4CO-NR3-, R50-CO-NR3-, R4S02-NR3-, R3R3N-CO-NR3-, R3O-CO- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), o R3R3N-C0- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , en el cual en cada caso la porción de alquileno puede contener de 1 a 5 átomos de carbono, y la porción de alquenileno puede contener de 2 a 5 átomos de carbono, o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y i están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo, fenilo o piridilo, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y Y es un átomo de oxigeno, un grupo -CO-, sulfenilo-, sulfinilo-, sulfonilo-, -NR3-, -N(COR4)~, -N (SO2R4) -, -C0- NR3- o -NR3-CO-, Y está unido al radical E, con la condición de que un heteroátomo del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno o azufre de los grupos de arriba, y Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, siendo posible para los grupos mencionados arriba que cada uno esté substituido en la porción de alquilo y cicloalquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N-, o es un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, que puede estar substituido en la porción de alquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N, R3 en cada caso está definido como se menciona arriba, un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, en el cual Ri y R2 están definidos como se menciona arriba, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORt que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xi o X5 es un átomo de azufre, un grupo HN<, R4N<, R7C^ o (R7)2C<, o un átomo de N, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de oxigeno, azufre o nitrógeno, o un grupo R7C , en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales X; o X5 es un átomo de nitrógeno, un grupo R7C< o (R7)2C<, R7 está definido como se mencionó arriba, o alternativamente, dos radicales adyacentes de los radicales Xi o X5 juntos son un grupo o-fenileno, pero al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de X?_ o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, en donde, si no se ha mencionado nada diferente, las porciones de alquilo, alquileno o alcoxi mencionadas arriba pueden cada una contener de 1 a 3 átomos de carbono, y las porciones de cicloalquilo mencionadas arriba pueden cada una contener de 3 a 7 átomos de carbono. La fórmula general I mencionada arriba asi incluye, por ejemplo, los derivados de furano, tetrahidrofurano, 2,3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, tiofeno, 2, 3-dihidrotiofeno, 2, 5-dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, indol, isoindol, 2, 3-dihidroindol, 2, 3-dihidroisoindol, imidazol, 4,5-dihidroi idazol, tetrahidroimidazol, benci idazolina, pirazol, 4, 5-dihidropirazol, 2, 3-dihidropirazol, indazol, 2,3-dihidroindazol, oxazol, isoxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazolina, tiazol, isotiazol, tiazolina, tiazolidina, 1,3,4-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol o tetrazol apropiadamente substituidos. Los compuestos preferidos de la fórmula general I, sin embargo, son aquellos en los cuales: uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: A - B - N A - B - CH"^ c . A - B - C ^. , en la cual A es un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos alquilo, en el cual un grupo metileno no substituido es reemplazado por un grupo Ra-N<, el cual puede adicionalmente estar substituido por un grupo ciano, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo o alternativamente, si la substitución no toma lugar en la posición a relativa al átomo de nitrógeno, por un grupo hidroxilo, alcoxi o fenilalcoxi, y en los cuales Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilalquilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -O-CO-, en el cual Ri es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo, alcoxi o cicloalcoxi, y cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, y R2 es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, y adicionalmente en los grupos de azacicloalquilo de 6 o 7 miembros así formados una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, o en los grupos de azacicloalquilo de 5 a 7 miembros así formados una unidad de -CH2-CH< puede ser reemplazada por una unidad de -CH=C<, o un grupo quinuclidinilo, B es un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono, un grupo -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CHS-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3CH2-, o -CH2NR3-, en el cual: R3 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo, o piridilalquilo, y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno del radical B no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical A, o a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, o un enlace, con la condición de que un átomo de nitrógeno del grupo A no está unido a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula Rb0 CO F - E D - N' Rb0 - CO - F - E - D - CH RfaO - CO - F - E - D - C^. < en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-CO-NR3-, -W1-NR3-CO-, -WI-SO2NR3-, -W1-NR3-S02-, -CO-NR3-Wl-, -NR3-C0-W1-, -SO?NR.-W,-, -NR3-SO2-WI-, -CO-CH2-0-, -CO-CH2-NR3-, -O-Wi-, -Wi-O-, -S- i-, -W,-S-, -NR3-W1-, -W1-NR3-, -CH2-0-CH2-, -CH2-NR3-CH2- o -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de Xx a Xf de 5 miembros no es un anillo de isoxazol o isoxazolina, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo o sulfonilo, en el cual R3 está definido como se mencionó arriba, i es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, W2 es un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, E es un grupo fenileno, que puede estar mono- o disubstituido por átomos de flúor, cloro o bromo, o por grupos alquilo, trifluorometilo, R30- o R30-CO-CH2-0-, y R3 está definido como se mencionó arriba, un grupo piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno, o piridazinileno, cada uno de los cuales puede estar substituido en el sistema de anillo de carbono por un grupo alquilo o alcoxi, un grupo 1, 4-ciclohexileno, en el cual una o dos unidades de >CH- puede ser reemplazada cada una por un átomo de nitrógeno, siendo adicionalmente posible en cada caso para un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo carbonilo, un grupo 1, 3-ciclohexileno, en el cual una unidad de >CH- puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, siendo luego posible adicionalmente que un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno sea reemplazado por un grupo carbonilo, un grupo 1, 3-pirrolidinileno, 2-oxo-l, 3-pirrolidinileno, 5-oxo- 1, 3-pirrolidinileno o 1, 4-homopiperazinileno, F es un enlace, un grupo alquileno o alquenileno de cadena recta o ramificada, el cual está opcionalmente substituido por un grupo fenilo, piridilo, R30-, R4CO-NR3-, R50-C0-NR3-, R4S02-NR3-, o R3R3N-CO-NR3-o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y Wx están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo, fenilo o piridilo, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, y Y es un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo-, -NR3-, -N(COR4)-, o -N(S02R4)-, Y está unido al radical E, con la condición de que un heteroátomo del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno o azufre de los grupos de arriba, y Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, cada uno de los cuales está substituido en la porción de alquilo y cicloalquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N-, o es un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, que puede estar substituido en la porción de alquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N, R3 en cada caso está definido como se menciona arriba, un grupo Ri-CO-O- (R2CH) -, en el cual Rx y R2 están definidos como se menciona arriba, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xi o X5 es un átomo de azufre, un grupo HN<, R4N<, R7C< o (R7)2C<, o un átomo de N, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un grupo RC<, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X es un átomo de nitrógeno, un grupo R7C< o (R7)2C<, R7 está definido como se mencionó arriba, o alternativamente, dos radicales adyacentes de los radicales X? o X5 juntos son un grupo o-fenileno, pero al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xi o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, en donde, si no se ha mencionado nada diferente, las porciones de alquilo, alquileno o alcoxi mencionadas arriba pueden cada una contener de 1 a 3 átomos de carbono, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos, en particular sales fisiológicamente toleradas de los mismos, con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I, sin embargo, son aquellos en los cuales: uno de los radicales X: a X5 es un grupo de la fórmula: B N A - B - C ^. en la cual A es un grupo cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, en el cual un grupo metileno no substituido en la posición 3 o 4 es reemplazado por el grupo Ra-N<, en el cual Ra es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, o benciloxicarbonilo, y adicionalmente en los grupos 4-piperidinilo así formados, una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno, B es un enlace, o un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, -0CH2-, o -CH20-, un segundo de los radicales Xx a X5 es un grupo de la fórmula: RbO CO - F N' RbO - CO - F - E - D - C "' en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR3-W?-, -NRs-CO-Wi-, -CO-CH2-O-, -O-Wi-, -Wi-O-, O -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de Xx a X5 de 5 miembros no es un anillo de isoxazol, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo, en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo o piridilmetilo, Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o vinileno, E es un grupo 1, 4-fenileno, que puede estar substituido por un grupo hidroxilo, metoxi, carboximetoxi o metoxicarbonílmetoxi, un grupo 1, 4-ciclohexileno, en el cual una o dos unidades de >CH- puede ser reemplazada cada una por un átomo de nitrógeno, F es un enlace, un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo R4CO-NR3- o R4S02-NR3-, o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo metilo, etilo o fenilo, y Y es un átomo de oxígeno, un grupo -NR3- o -N(S02R4)-, Y está unido al radical E, con la condición de que un átomo de nitrógeno del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno de los grupos de arriba, y R3 y R4 están definidos como se mencionó arriba, y R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo ciclohexilo o bencilo, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xi o X5 es un grupo HN<, RN<, R7C< o (R7)2C<, o un átomo de nitrógeno, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o fenilo, un cuarto de los radicales Xx o X5 es un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un grupo R7C«?, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, o un grupo R7C , R7 está definido como se mencionó arriba, y al menos uno de los radicales X1 o X5 en el anillo de Xx o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos, en particular las sales fisiológicamente toleradas de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula general I, sin embargo, son aquellos en los cuales: uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: B N B : ^ en la cual A es un grupo ciclohexilo, en el cual un grupo metileno no substituido en la posición 4 es reemplazado por el grupo Ra-N<, en el cual Ra es un átomo de hidrógeno, o un grupo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, o benciloxicarbonilo, B es un enlace, o un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: Rb0 CO N Rv,0 - CO - F - E - D - C/ en la cual D es un grupo -CH2CH2-, -CO-, -CH20-, -CH2CH2-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -CH2CH2-CO- R3-, -CO-NR3-CH2-, o -CO-NR3-CH2CH2-, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo, en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo o piridilmetilo, E es un grupo 1, 4-fenileno, 1, -ciclohexileno, 1,4-piperidinileno o 1, 4-piperazinileno, F es un enlace, o un grupo -CH?-, -CH2CH2-, -0-CH2-, -0-CH2CH2- o -N (S02CH3) -CH2-, y R es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ciclohexilo, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xx o X5 es un átomo de nitrógeno o un grupo R7C< , en el cual R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de azufre o nitrógeno, o un grupo R7C<, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, o un grupo R7C<, R7 está definido como se mencionó arriba, y al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xi o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos, en particular sales fisiológicamente tolerables de los mismos con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los compuestos particularmente preferidos que pueden ser mencionados por vía de ejemplo son los siguientes: (1) 4- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol, (2) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (3) 5- [ [4- (2-carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (4) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol, (5) 5- [ [4- (carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1,3, 4-tiadíazol, (6) 5- [ [trans-4- (carboximetoxi) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (7) 5- [ [4- (carboxi etoxí ) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (8) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (9) 4- [ [trans-4-carboxiciclohexil] aminocarbonil] -1- [2- (4-piperidil) etil] imidazol, los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciclohexilo de los mismos, y las sales de los mismos. De acuerdo a la invención, los compuestos novedosos se obtienen, por ejemplo, por los siguientes procesos: a) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la cual Ra es un átomo de hidrógeno y Rb, con la excepción del grupo Ri-CO-O- (R2CH) -, tiene los significados mencionados para Rb en las reivindicaciones 1 a 7, Ra tiene los significados mencionados para Ra en el principio, y Rb es un átomo de hidrógeno, o Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno: conversión de un compuesto de la fórmula general en el cual uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula A' - B - < , en la cual B es como se definió en el principio, y A' tiene los significados mencionados para A en el principio, y adicionalmente contiene un radical protector eliminable para un grupo imino, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula Rb'0 - C0 - F - E - D - 1 ^ Rb'0 - CO - F - E - D - CH ^ F, E y D son como se definió en el principio, y Rb' tiene los significados mencionados para Rb en el principio, y adicionalmente es un grupo protector eliminable para un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, pero en donde al menos uno de los radicales A' o Rb' contienen o tienen que ser un radical protector eliminable, y los restantes de los radicales Xi a X5 son como se definió en el principio, por medio de hidrólisis, tratamiento con un ácido o base, ter ólisis o hidrogenólisis en un compuesto de la fórmula general I, en la cual Ra es un átomo de hidrógeno y Rb, con la excepción del grupo R?-CO-0- (R2CH) -, tiene los significados mencionados para R en el principio, Ra tiene los significados mencionados para Ra en el principio, y Rb es un átomo de hidrógeno, o Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno. Como grupos protectores para un grupo imino, por ejemplo, los grupos acilo tales como el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo o benzoílo y radicales de éster de ácido carbónico tales como el grupo aliloxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo pueden ser eliminados por medio de hidrólisis, los grupos arilmetilo tales como el grupo bencilo o los grupos aril etoxicarbonilo, tales como el grupo benciloxicarbonilo pueden ser eliminados por medio de hidrogenólisis, y los radicales de éster de ácido carbónico con alcoholes terciarios, tales como el grupo ter-butoxicarbonilo pueden ser eliminados por medio de tratamiento con un ácido o termólisis, y como grupos protectores para un grupo hidroxilo de un grupo carboxilo, por ejemplo, los derivados funcionales de un grupo carboxilo tal como sus amidas, esteres, tioésteres, esteres de trimetilsililo, orto esteres o imino esteres no substituidos o substituidos, pueden ser convertidos por medio de hidrólisis en un grupo carboxilo, los esteres con alcoholes terciarios, por ejemplo los esteres de ter-butilo, pueden ser convertidos por medio de un tratamiento con un ácido o termólisis en un grupo carboxilo, y los esteres con aralcanoles, por ejemplo el éster bencílico, pueden ser convertidos por medio de hidrogenólisis en un grupo carboxilo. La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente ya sea en presencia de ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, o mezclas de los mismos, o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno o mezclas de los mismos, a temperaturas entre -10 y 120° C, or ejemplo a temperaturas entre 0° C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, la hidrogenólisis convenientemente se lleva a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón, en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, si es apropiado con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100° C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60° C, y a una presión de hidrógeno de 1.019 a 7.13 kg/cm2 (1 a 7 bar), pero preferiblemente de 3.06 a 5.09 kg/cm2 (3 a 5 bar), la termólisis convenientemente se lleva a cabo por calentamiento, si es apropiado en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y el tratamiento con un ácido se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial o cloruro de hidrógeno, si es apropiado usando un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano. Metanol, etanol, éter o mezclas de los mismos. Para preparar un compuesto de la fórmula general I en el cual Ra es un átomo de hidrógeno y Rb, con la excepción del grupo R?-CO-0- (R2CH) -, es como se definió en el principio, un compuesto correspondiente de la fórmula general II en la cual A' contiene un grupo benciloxicarbonilo y, Rb' está definido como se mencionó arriba, es preferiblemente convertido en el compuesto deseado por medio de bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial a temperatura ambiente, o un compuesto correspondiente de la fórmula general II, en la cual A' contiene un grupo ter-butoxicarbonilo, y Rb' está definido como se mencionó arriba, es convertido en el compuesto deseado por medio de ácido trifluoroacético/cloruro de metileno a temperatura ambiente, o un compuesto correspondiente de la fórmula general II, en la cual A' contiene un grupo ter-butoxicarbonilo, y Rb' es un grupo alquilo es convertido en el compuesto deseado por medio de cloruro de hidrógeno en un alcanol apropiado, por ejemplo en metanol, metanol/éter o metanol/dioxano/éter, a temperatura ambiente, o preparar un compuesto de la fórmula general I en la cual Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R es un átomo de hidrógeno, preferiblemente un compuesto apropiado de la fórmula general II, en la cual A' tiene los significados mencionados para A en el principio, y Rb' está definido como se menciona arriba, se convierte en el compuesto deseado por medio de un ácido tal como ácido clorhídrico, o por medio de una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0° C y el punto de ebullición del disolvente empleado, pero preferiblemente a temperaturas entre 0 y 40° C, o un compuesto apropiado de la fórmula general II, el la cual A' contiene un grupo benciloxicarbonilo, y Rb' es un grupo ter-butilo es convertido en el compuesto deseado • por medio de un ácido tal como bromuro de hidrógeno/ácido acético glacial, a temperaturas entre 0° C y el punto de ebullición del disolvente empleado, pero preferiblemente a temperaturas entre 0 y 40° C.

Si, por ejemplo, Rb' en un compuesto de la fórmula II es un grupo ter-butilo y/o Ra es el grupo ter-butoxicarbonilo, estos grupos son eliminados particularmente ventajosamente por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, si es apropiado en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o mezclas de los mismos, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120° C, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 60° C, o alternativamente térmicamente, si es apropiado en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano, y preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluensulfónico ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente usado, por ejemplo a temperaturas entre 40 y 120° C.

Si, por ejemplo, en un compuesto de la fórmula general II, Ra es un grupo bencilo o benciloxicarbonilo, y R es un grupo bencilo, estos grupos protectores son particularmente ventajosamente eliminados hidrogenolíticamente con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 50° C, por ejemplo a temperatura ambiente, y una presión de hidrógeno de 1.019 a 5.09 kg/cm2 (1 a 5 bar). Si se emplea un bromhidrato como el compuesto de partida en la hidrólisis del éster por medio de ácido clorhídrico, después de la evaporación del ácido clorhídrico, y con la recristalización después de la evaporación del ácido clorhídrico, se obtiene preferiblemente el bromhidrato correspondiente . b) para preparar un compuesto de la fórmula general I en la cual cuatro de los radicales Xi a X5 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, y el último radical de los radicales Xi a X5 es un grupo RbO-CO-F-E-D-CH<, Rb-CO-F-E-D-N< o Rb-CO-F-E-D-C^, en el cual D es un grupo -C0-NR3-, NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-C0-NR3--Wi-NRs-CO-, -W1-S02NR3-, -W1-NR3-S02-, -C0-NR3-W1-, -NR3-CO-W1-, -S02NR3-W?-, o -NR3-S02-W?-, o D junto con el átomo de hidrógeno de un grupo imino presente en el radical E es un grupo -CO- o -W-CO-: la reacción de un compuesto de la fórmula general: -X, (III) X2^ /X5 Xl con un compuesto de la fórmula general: en la cual E, F, Rb con la excepción del grupo Ri-CO-O- (R2CH) -O-CO-, y cuatro de los radicales Xi a X5 son como se definió en el principio, el último de los radicales Xi a X5 es un grupo Zx-CO-, Z?-S02-, Zi-CO-W- o Z?-S02-W?-, y Ui es un átomo de hidrógeno de un grupo imino del radical E, un grupo HNR3- o HNR3-WI-, o el último de los radicales Xi a X5 es un grupo HNR3- o HNR3-W1-, Y Ui es un grupo Z2-CO-, Z2-S02-, Z2-CO-W?~ o Z1-SO2-W1-, en el cual R3, W y Wi son como se definió en el principio, Zi o Z2 es un grupo saliente nucleofúgico tal como un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo imidazolilo, 4-nitrofenoxi o benzotriazol-1-oxi. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, si es apropiado en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, tetrametilclorosilano, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N' -diciclohexilcarbodiimida/ N-hidroxisuccinimida, sales de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, tales como tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, N,N'-tionildiimidazol, N,N' -carbonildiimidazol o trifenilfosfina/ tetraeloruro de carbono, si es apropiado en presencia de 4-dimetilaminopiridina o 1-hidroxibenzotriazol y/o de una base tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o piridina, a temperaturas entre 0 y 150° C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100° C. Las sulfonamidas de la fórmula general I, sin embargo, se obtienen particularmente ventajosamente por reacción de un haluro de sulfonilo correspondiente, preferiblemente el cloruro, opcionalmente preparado en la mezcla de reacción con la amina apropiada. c) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la cual D es un grupo -CH2CH2-CO-NR3- o -CH2CH2CH2-CO-NR3- : la hidrogenación catalítica de un compuesto de la fórmula general: en la cual Xi a X5 son como se definió en el principio, con la condición de que D en el segundo de los radicales Xi a X5 contiene un grupo alquenileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono. La hidrogenación catalítica preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0 y 100° C, preferiblemente a temperaturas entre 20° C y el punto de ebullición del disolvente usado, con hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo en presencia de paladio/carbón, a una presión de hidrógeno de 1.019 a 5.09 kg/cm2 (1 a 5 bar). d) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la cual Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo que tiende de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) - : la reacción de un compuesto de la fórmula general: en la cual Xi a X5, con la condición definida en el principio, de que Rb es un átomo de hidrógeno, con un compuesto de la fórmula general: HO-Rb (VII) o con un compuesto de la fórmula general: en la cual Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, o un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, R0 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, en el cual Ri y R2 son como se definió en el principio, y Z3 es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de bromo. La reacción con un alcohol de la fórmula general VII es ventajosamente llevada a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, benceno, tolueno, clorobenceno, éter, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, pero preferiblemente en un alcohol de la fórmula general VII, si es apropiado en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico, o en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N' -dicicohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N' -carbonildiimidazol, N,N' -tinoldiimidazol, trifenilfosfina/ tetraeloruro de carbono, o trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo, si es apropiado en presencia de una base tal como carbonato de potasio, N-etildiisopropilamina, o N,N-dimetilaminopiridina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150° C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 80° C. Con un compuesto de la fórmula general VIII, la reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetil sulfóxido, dimetilformamida o acetona, si e apropiado en presencia de un acelerador de reacción tal como ioduro de sodio o potasio, y preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o en presencia de una base orgánica terciaria tal como N-etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, la cual al mismo tiempo puede ser usada como un disolvente, o si es apropiado, en presencia de carbonato de plata u óxido de plata, a temperaturas entre -30 y 100° C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 80° C. e) para preparar derivados de 1, 3, 4-oxatiazol, 1, 3, 4-tiadiazol y 1, 3, 4-triazol de la fórmula general I: la ciclización de un compuesto opcionalmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general: en la cual Z4 y Z5, que pueden ser idénticos o diferentes, son átomos de halógeno, grupos amino opcionalmente substituidos por R7, R7 es como se definió en el principio, grupos hidroxilo, alcoxi, mercapto o alquilmercapto, uno de los radicales R' o R" es un grupo A-B-C-, y el otro de los radicales R' o R" es un grupo RbO-CO-E-D-, se cicliza y, si es necesario, es alquilado subsecuentemente. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-diclorobenceno o piridina, a temperaturas de hasta el punto de ebullición del disolvente usado, por ejemplo a temperaturas entre 20 y 180° C. Si en un compuesto tautomérico de la fórmula general VI Z4 y Z5 son cada uno un grupo hidroxilo, para preparar un derivado de 1, 3, 4-oxadiazol, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente deshidratante, tal como cloruro de tionilo, Para preparar un derivado de 1, 3, 4-tiadiazol, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente que introduce azufre, tal como, por ejemplo, 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro, y para preparar un derivado de 1, 3, 4-triazol, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente que introduce halógeno, tal como tricloruro de fósforo, y en presencia de anilina. En las reacciones descritas arriba, los grupos reactivos que pueden estar presentes, tal como grupos carboxilo, amino o imino son protegidos durante la reacción, por grupos protectores usuales, los cuales son eliminados de nuevo después de la reacción. Por ejemplo, un radical protector adecuado para un grupo carboxilo es el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, ter-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y un radical protector adecuado para un grupo amino o imino es el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonio, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2, 4-dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.

Un radical protector usado es opcionalmente eliminado subsecuentemente, por ejemplo, hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o por medio de hidrólisis del éter, por ejemplo en presencia de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120° C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100° C. Sin embargo, un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo es eliminado, por ejemplo, hidrogenolíticamente, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón, en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, si es apropiado con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100° C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60° C, y a una presión de hidrógeno de 1.019 a 7.13 kg/cm2 (1 a 7 bar), pero preferiblemente de 3.06 a 5.09 kg/cm2 (3 a 5 bar) . Sin embargo, la eliminación de un radical 2, 4-dimetoxibencilo preferiblemente se lleva a cabo en ácido trifluoroacético, en presencia de anisol. Un radical ter-butilo o ter-butoxicarbonilo se elimina preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con iodotrimetilsilano, si es apropiado usando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter. Un radical trifluoroacetilo es preferiblemente eliminado por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, si es apropiado en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120° C, o por tratamiento con solución de hidróxido de sodio o solución de hidróxido de litio acuosa, si es apropiado en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas entre 0 y 50° C. Un radical aliloxicarbonilo es eliminado por tratamiento con una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0), preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y preferiblemente en presencia de un aceptor del grupo alilo, tal como morfolina o 1, 3-dimediona, a temperaturas entre 0 y 100° C, preferiblemente a temperatura ambiente, y bajo un gas inerte, o por tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I), en un disolvente tal como etanol acuoso y, si es apropiado, en presencia de una base tal como 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano, a temperaturas entre 20 y 70° C. Un radical ftalilo es preferiblemente eliminado en presencia de hidrazina o una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50° C. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado en el principio, pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden ser separadas en sus isómeros cis y trans, y los compuestos que tienen al menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden ser separados en sus enatiómeros . Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas pueden ser separadas por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que existen como racematos, pueden ser separados por métodos conocidos per se (ver Allinger, N. L., y Eliel, E. L., en "Topics in tereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas, y los compuestos de la fórmula general I que tienen al menos 2 centros estereogénicos pueden ser separados sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos per se, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereómeros, los cuales, si se obtienen en forma racémica, pueden entonces ser separados como se mencionó arriba en sus enantiómeros. La separación de los enantiómeros preferiblemente se lleva a cabo por separación en columna de fases quirales, o por recristalización de un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una substancia ópticamente activa, formando sales o derivados tales como, por ejemplo, esteres o amidas con el compuesto racémico, en particular ácidos y sus derivados o alcoholes activados, y separación de la mezcla de sales diastereoméricas o el derivado obtenido de esta manera, por ejemplo sobre la base de solubilidades diferentes, siendo posible liberar las antípodas libres de las sales o derivados diastereoméricos puros por la acción de agentes adecuados. Particularmente usualmente, los ácidos ópticamente activos son, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo adecuado es, por ejemplo, el (+ )- o (-) -mentol, y un radical acilo ópticamente activo adecuado en amidas es, por ejemplo, el (+)- o (-) -mentiloxicarbonilo. Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos pueden ser convertidos en sus sales, en particular, para su administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos adecuados para este propósito son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Adicionalmente, los compuestos novedosos de la fórmula I obtenidos de esta manera, si éstos contienen un grupo carboxilo, pueden si se desea luego ser convertidos en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular, para su administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente tolerables. Las bases adecuadas en este contexto son, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietilamina. Los compuestos usados como substancias de partida se conocen de la literatura en algunos casos, o se obtienen pro procesos conocidos de la literatura (ver los Ejemplos I a XXXVIII) . Como ya se mencionó en el principio, los heterociclos novedosos de 5 miembros de la fórmula general I y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas, tienen propiedades farmacológicas útiles, además de un efecto anti-inflamatorio y osteoclástico, pero en particular efectos antitrombótico, antiagregación y antitumor o antimetastásico. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I se investigaron para determinar sus efectos biológicos como sigue: 1. Inhibición de la unión de 3H-BIBU 52 a plaquetas humanas: Una suspensión de 'plaquetas humanas en plasma se incubó con 3H-BIBU 52 [= (3S, 5S) -5- [ (4' -amidino-4-bifenil) oximetil] -3- [ (carboxil)metil] -2-pirrolidinona [3-3H-4-bifenilil] ] , que reemplaza el ligando 125I-fibrinógeno conocido de la literatura, (ver DE-A-4, 214, 245) y diversas concentraciones de la substancia que iba a ser probada. El ligando libre y el unido se separaron por centrifugación, y se determinaron cuantitativamente por conteo de escintilación. De las mediciones, se determinó la inhibición de la unión de 3H-BIBU 52 por la substancia de prueba. Para este propósito, se tomó sangre de donador de la vena anticubital, y se anticoaguló con citrato de trisodio (concentración final 13 mM) . La sangre se sometió a centrifugación a 170 x g por 10 minutos, y se extrajo el plasma sobrenadante rico en plaquetas (PRP) . La sangre restante se sometió a centrifugación intensamente una vez más para obtener plasma. El PRP se diluyó 1:10 con plasma autólogo. Se incubaron 750 ml con 50 ml de solución salina fisiológica, 100 ml de solución de substancia de prueba, 50 ml de 14C-sacarosa (3700 Bq) y 50 ml de 3H-BIBU 52 (concentración final: 5 nM a temperatura ambiente por 20 minutos. Para medir la unión no específica, en vez de la substancia de prueba se emplearon 5 ml de BIBU 52 (concentración final: 30 mM) . Las muestras se sometieron a centrifugación a 10,000 x g por 20 segundos, y el sobrenadante se extrajo. Se midieron 100 ml de ésto, para determinar el ligando libre. El pelet se disolvió en 500 ml de NaOH 0.2 N, y 450 ml se trataron con 2 ml de escintilador y 25 ml de HCl 5 N y se midieron. El plasma residual que todavía permanecía en el pelet se determinó del contenido de 1C, y el ligando unido de la medición de 3H. Después de la eliminación de la unión no específica, la actividad del pelet se gráfico contra la concentración de la substancia de prueba, y se determinó la concentración para una inhibición del 50 % de la unión. 2. Efecto antitrombótico: Metodología Se midió la agregación de plaquetas por el método de Born y Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) en plasma rico en plaquetas de sujetos saludables. Para inhibir la coagulación, el sangre se trató con citrato de sodio, 3.14 % en la relación de volumen 1:10. Agregación inducida por colágeno Se midió el curso de la disminución en la densidad óptica de la suspensión de plaquetas, y se registró fotométricamente después de la adición de la substancia que induce la agregación. Del ángulo de inclinación de la curva de densidad, se dedujo la velocidad de agregación. El punto de la curva en el cual existe la mayor transmisión de luz se usa para calcular la densidad óptica. Se seleccionó la cantidad de colágeno para que fuera tan baja como era posible, pero de tal manera que resultó una curva de reacción con un curso irreversible. Se usó colágeno disponible comercialmente de Hormonchemie, Munich.

Antes de la adición del colágeno, el plasma fué en cada caso incubado a 37° C con la substancia por 10 minutos. De las mediciones obtenidas, se determinó gráficamente un EC50, que se relaciona a un cambio de 50 % en la densidad óptica en el sentido de una inhibición de la agregación. La siguiente Tabla contiene los resultados encontrados: Substancia Prueba de unión Inhibición de la (Ejemplo No.) a fibrinógeno agregación de IC50 [µM] plaquetas EC5o [µM] 2 (3) 0.300 0.14 4 0.120 0.16 4 (3) 0.045 0.13 4 (6) 0.064 0.17 4 (8) 2.500 1.80 4 (27) 0.190 0.28 5 (2) 1.600 3.80 4 (19) 0.038 0.10 4 (20) 0.063 0.12 2 (12) 0.072 0.14 A cuenta de su efecto inhibitorio sobre las interacciones célula-célula o célula-matriz, los heterociclos novedosos de 5 miembros de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuadas para el control o prevención de enfermedades en las cuales ocurren agregados de células relativamente pequeños o relativamente grandes, o las interacciones célula-matriz desempeñan un papel, por ejemplo en el control o prevención de trombosis venosa y arterial, de transtornos cerebrovasculares, de embolismos pulmonares, de infarto cardiaco, de arterioesclerosis, de osteoporosis y de metástesis de tumores y transtornos de las interacciones de células una con otra, o con estructuras sólidas relacionadas genéticamente a la terapia, o adquiridos alternativamente. Adicionalmente, estos compuestos son adecuados para la terapia concomitante en trombolisis con fibrinolíticos, o intervenciones vasculares tales como la angioplastía transluminal, o alternativamente en la terapia de estados de choque, psoriasis, diabetes y de inflamaciones. Para el control o prevención de las enfermedades mencionadas arriba, la dosis está entre 0.1 mg y 30 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 1 mg a 5 mg/kg de peso corporal, con hasta 4 dosis por día. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo a la invención pueden ser incorporados, si es apropiado en combinación con otras substancias activas, tales como antagonistas del receptor de tromboxano e inhibidores de síntesis de tromboxano o combinaciones de los mismos, antagonistas de la serotonina, antagonistas de los receptores a, nitratos de alquilo tales como trinitrato de glicerilo, inhibidores de fosfodieterasa, prostaciclina, prostaciclina y sus análogos, fibrinolíticos tales como tPA, prourocinasa, urocinasa, estreptocinasa, o anticoagulantes tales como heparina, sulfatode dermatan, proteína C activada, antagonistas de la vitamina K, hirudina, inhibidores de trombina u otros factores de coagulación activados, junto con uno o más excipientes y/o diluentes usuales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilen glicol, propilen glicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o substancias que contienen grasa, tales como grasa dura o mezclas adecuadas de las mismas, en preparaciones farmacéuticas usuales tales como tabletas, tabletas con revestimiento, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aspersiones o supositorios. Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar la invención en mayor detalle: Preparación de los compuestos de partida: Ejemplo I 1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidilcarbohidrazida Una solución de 19.1 g de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidilcarboxílico, 32.1 g de tetrafluoroborato de 2-[(lH)-benzotriazol-1-il] -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, 30.4 g de trietilamina y 90 g de hidrato de hidrazina se agitaron a temperatura ambiente por 5 horas en 300 ml de dimetilformamida.

El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (9:1:0.1). Rendimiento: 11.0 g (55 % de lo teórico), Punto de fusión: 106-108° C, Rf: 0.47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo II N- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidilcarbonil] -N' - [ (metoxicarbonil) carbonil] hidrazina Una solución de 1.22 g de cloruro de metil oxalilo recientemente destilado en 15 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a 0° C a una solución de 2.43 g de l-(ter-butoxicarbonil) -4-píperidilcarbohidrazida en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y el precipitado se separó por filtración sobre un filtro con succión. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el producto crudo se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 3.5 g (cuantitativo) Ej emplo III I 2- [ 1- (ter-Butoxicarbonil ) -4-piperidil ] -5-metoxicarbonil-l , 3 , 4-tiadiazol Una suspensión de 3.27 g de N- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidilcarbonil] -N' -[ (metoxicarbonil) carbonil] hidrazina y 4.05 g de 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro en 30 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/ciclohexano (4:1). Rendimiento: 2.5 g (76 % de lo teórico), Punto de fusión: 107-110° C R£: 0.60 (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano = 4:1).

Ejemplo IV 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5-carboxi-l, 3, 4-tiadiazol Una solución de 5.2 g de 2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -5-metoxicarbonil-l, 3, 4-tiadiazol en 24 ml de solución de hidróxido de sodio 1 M y 100 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se neutralizó por la adición gota a gota de ácido clorhídrico 0.1 M, y el metanol se evaporó en su mayor parte bajo presión reducida en un evaporador rotatorio, a una temperatura del baño de 35° C. El precipitado se separó por filtración sobre un filtro con succión, se lavó con un poco de agua, y se secó. Rendimiento: 3.0 g (60 % de lo teórico), Punto de fusión: 298-302° C (descomposición) , Rf: 0.24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo V 1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidilcarboxamida Se agregaron sucesivamente, gota a gota, 39.9 g de cloroformiato de bencilo y 234 ml de solución de hidróxido de sodio 1 M, a una solución de 30.0 g de 4-piperidilcarboxamida en cloruro de metileno, de tal manera que se mantuvo un pH de 9. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La fase orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 61.4 g (cuantitativo), Rf: 0.49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). El siguiente compuesto se obtuvo de manera análoga al del Ejemplo V: (1) 4- (2-Carboxietil) -1-benciloxicarbonilpiperidina Se empleó clorhidrato de 4- (2-caroxietil) piperidina (punto de fusión: 240-250° C, preparado por hidrogenación de ácido 3- (4-piridil) acrílico en ácido acético glacial, en presencia de óxido de platino y subsecuente tratamiento con ácido clorhídrico) . Después de agitar por 2 horas, la solución de reacción se llevó a pH 5 por adición de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (4:1:0.2). Rf: 0.29 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25).

Ejemplo VI 1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidiltiocarboxamida Una solución de 20.0 g de 1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidilcarboxamida y 15.4 g de 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro en 500 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 6 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre solución de hidrógenocarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/ciclohexano (1:1). Rendimiento: 8.47 g (41 % de lo teórico), espectro de masas: M+ = 278, Rf: 0.26 (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano = 1:2. El siguiente compuesto se obtuvo de forma análoga a la del Ejemplo VI: (1) 4- (2-Aminotiocarboniletil) -1-fenilmetoxicarbonilpiperidina La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Después de la extracción por agitación, el residuo se trituró con éter, y se separó por filtración sobre un filtro con succión. Punto de fusión: 148-154° C, Espectro de masas: ( M + H)+ = 307, Rf: 0.52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo VII 2- [1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -4-etoxicarbonil-l, 3-tiazol Una solución de 4.0 g de 1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidiltiocarboxamida y 3.36 g de bromopiruvato de etilo en 50 ml de etanol se agitaron a temperatura ambiente por 6 horas.

El disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/ciclohexano (1:2). Rendimiento: 3.1 g (59 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 374, Rf: 0.26 (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano = 1.2.

Ejemplo VIII 2- [1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -4-carboxi-l, 3-tiazol Se agregó suficiente metanol a una suspensión de 2.43 g de 2- [1- (fenílmetoxicarbonil) -4-piperidil] -4-etoxicarbonil-l, 3-tiazol en 33 ml de solución de hidróxido de sodio 1 M y 50 ml de tetrahidrofurano, de tal manera que resultó una solución clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Los disolventes orgánicos se evaporaron bajo presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 2.25 g (cuantitativo) de aceite amarillento, Espectro de masas: M+ = 346, Rf: 0.20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga a los del Ejemplo VIII: (1) 5-Carboxi-4-metil-2- [ 1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol En vez de solución de hidróxido de sodio 1 M, se empleó solución de hidróxido de litio 1 M. Punto de fusión: 126-128° C, Rf: 0.14 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (2) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-carboxi-imidazol Punto de fusión: 206-208° C (descomposición) , Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (3) ácido trans-3- [1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-imidazolil] acrílico La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de neutralización con ácido clorhídrico 1 M, el disolvente orgánico se evaporó bajo presión reducida, y la fase acuosa se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se separó por filtración sobre un filtro con succión. Punto de fusión: 305-306° C (descomposición) . Rf: 0.39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25) . (4) 1- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4-carboxiimidazol La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas.

Después de neutralización con ácido clorhídrico 1 M, el producto cristalizó. Punto de fusión: 243° C (descomposición) , Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (5) 2- [2- (l-Benciloxicarbonil-4-piperidil) etil] -5-carboxi-4-metil-1, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (4:5). El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (4:1:0.2). Punto de fusión: 132-136° C, Espectro de masas: M+ = 388, Rf: 0.38 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (6) 5-Carboxi-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol En vez de solución de hidróxido de sodio 1 M se empleó solución de hidróxido de litio. Rf: 0.16 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 10:1).

Ejemplo IX 2- [1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -4-metil-5-etoxicarbonil-1, 3-tiazol Una solución de 4.0 g de 1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidiltiocarboxamida y 2.2 ml de 2-cloroacetato de etilo en ml de etanol absoluto se calentó a reflujo por 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/ciclohexano (1:2 a 1:1). Rendimiento: 3.35 g (60 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 388 Rf: 0.46 (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano = 1:2) Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al del Ejemplo IX: (1) 5-Etoxicarbonil-4-metil-2- [2- (l-fenilmetoxicarbonil-4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol Se empleó 4- (2-aminotiocarboniletil) -1-fenilmetoxicarbonilpiperidina. La solución de reacción se calentó a reflujo por 6 horas. Después de 2 y 4 horas, se agregaron en cada caso 0.2 equivalentes de 2-cloroacetato de etilo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se extrajo con solución de hidrógenocarbonato de sodio saturado y solución de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo (2:1). Espectro de masas: M+ = 416, Rf: 0.39 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1). (2) 2- [1- (Fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -5-etoxicarbonil-1, 3-tiazol Se empleó 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etilo. La solución de reacción se calentó a reflujo por 2.5 días. Después de 2 días, se agregaron 0.5 equivalentes adicionales de 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etilo. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo (2:1). Rf: 0.26 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1). (3) 5-Etoxicarbonil-2- [2- (l-fenilmetoxicarbonil-4-piperidil) -etil] -1, 3-tiazol Se emplearon 4- (2-aminotiocarboniletil) -1-fenilmetoxicarbonilpiperidina y 2-cloro-3-hidroxiacrilato de etilo. La solución de reacción se calentó a reflujo por 7 horas. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo (2:1). Espectro de masas: M* = 402, Rf: 0.23 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1).

Ejemplo X 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-metoxicarbonilimidazol Se agregaron 1.5 g de hidruro de sodio ( dispersión del 60 % de concentración en aceite mineral) a una solución de 4.3 g de 4 (5) -imidazolcarboxilato de metilo en 100 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 9.5 g de metansulfonato de 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidilo, y la mezcla se agitó a 60° C por 5 días. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó, el disolvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (39:1:0.1 a 19:1:0.1). Rendimiento: 2.54 g (24 % de lo teórico), Espectro de masas: M" = 309, Rf: 0.52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al del Ejemplo X: (1) trans-3- [1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-i idazolil] acrilato de metilo Se empleó 3- [4 (5) -imidazolil] acrilato de metilo. Rf: 0.55 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (2) 1- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4-metoxi-carbonilimidazol Se empleó metansulfonato de [2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] etilo] (preparado por reducción de [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] acetato de metilo con borohidruro de litio en tetrahidrofurano y subsecuente esterificación con cloruro de metansulfonilo en cloruro de metileno, en presencia de trietilamina; punto de fusión: 85.5-87.5° C) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 días. Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (3) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-nitroimidazol Se empleó 4 (5) -nitroimidazol. La solución de reacción se agitó a 55° C por 14 días. Después de la adición de 2.0 g de carbonato de potasio, la mezcla se agitó a 70° C por 4 días. Punto de fusión: 153-154° C, Rf: 0.55 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XI trans-3- (4-Imidazolil) acrilato de metilo Una solución de 6.0 g de ácido trans-3-(4-imidazolil) acrílico en 100 ml de metanol y 20 ml de ácido clorhídrico etéreo se calentó bajo reflujo por 8 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con acetona, se separó por filtración con succión, y se secó. Rendimiento: 8.1 g (99 % de lo teórico), Rf: 0.91 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.25).

Ejemplo XII [4- (aminocarbonil) piperidin-1-il] acetato de ter-butilo Se agitaron a temperatura ambiente por 4 horas 9.0 g de piperidin-4-carboxamida, 11.3 g de bromoacetato de ter-butilo, y 10.4 g de carbonato de potasio en 100 ml de acetona. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (9:1:0.1). Rendimiento: 15.0 g (88 % de lo teórico), Rf: 0.47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XIII [4- (Aminometil) piperidin-1-il] acetato de ter-butilo Una solución de 2.42 g de [4- (aminocarbonil) -piperidin-1-il] acetato de ter-butilo en 30 ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a 20 ml de una solución 1 M de diborano en tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Se agregaron 10 ml de una solución 1 M de diborano en tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo por 5 horas adicionales. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado (4:1:0.25). Rendimiento: 0.95 g (42 % de lo teórico), Rf: 0.11 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XIV 1- (2-Dibencilaminoetil) -4-piperidincarboxilato de etilo Una solución de 9.07 g de clorhidrato de N-(2-cloroetil) dibencilamina, 4.6 ml de 4-piperidincarboxilato de etilo y 10.3 ml de etildiisopropilamina en 20 ml de metanol se calentó a reflujo por 5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (30:1:0.25) . Rendimiento: 7.90 g (69 % de lo teórico), Rf: 0.64 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XV Clorhidrato de 1- (2-Aminoetil) -4-piperidincarboxilato de etilo Una solución de 7.9 g de 1- (2-dibencilaminoetil) -4-piperidincarboxilato de etilo en 21 ml de ácido clorhídrico 1 N y 100 ml de etanol se hidrogenó con hidrógeno en presencia de 1.0 g de paladio con una concentración de 10 % sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 3.06 kg/cm2 (3 bar), y a una temperatura de 50° C. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetona, se filtró sobre un filtro con succión, y se secó. Rendimiento: 3.5 g (71 % de lo teórico), Punto de fusión: 128-130° C, Rf: 0.12 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XVI 1- (ter-Butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidina Una solución de 31.7 g de pirocarbonato de di-ter-butilo en 100 ml de tetrahidrofurano y luego 100 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N se agregaron a 15.0 g de 4-hidroxipiperidina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 28.5 g (98 % de lo teórico), Rf: 0.23 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1).

Ejemplo XVII 1- (ter-Butoxicarbonil) -4- [ (2-cianoetil) oxi] piperidina Se agregaron 30 mg de ter-butóxido de potasio a una solución de 6.04 g de 1- (ter-butoxicarbonil) -4-hídroxipiperidina en 6.6 ml de acrilonitrilo y 10 ml de dioxano, y la mezcla se calentó a reflujo por 4 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 3 ml adicionales de acrilonitrilo y 30 mg de ter-butóxido de potasio, y la mezcla se calentó por 2 horas adicionales. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó, y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo (2:1). Rendimiento: 4.49 g (59 % de lo teórico) de un aceite, Rf: 0.60 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) .

Ejemplo XVIII Clorhidrato de 4- [ (2-metoxicarboniletil) oxi] piperidina Con exclusión de agua, una solución de 4.47 g de 1- (ter-butoxicarbonil) -4- [ (2-cianoetil) oxi] piperidina en 20 ml de metanol absoluto y 20 ml de ácido clorhídrico etéreo se calentó bajo reflujo por varias horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre 20 ml de solución de carbonato de potasio saturado y éter. La fase orgánica se secó, y se evaporó. Se agregaron 5 ml de agua y 5 ml de ácido clorhídrico concentrado al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se evaporó. Se agregaron 20 ml de metanol absoluto y 20 ml de ácido clorhídrico etéreo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se evaporó, y el producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (9:1:0.1).

Rendimiento: 1.77 g (43 % de lo teórico), Rf: 0.24 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). „ Ejemplo XIX 4- (2-Aminocarboniletil) -1-benciloxicarbonilpiperidina Una suspensión de 18.5 g de 4- (2-carboxietil) -1-benciloxi-carbonilpiperidina, 10.1 g de trietilamina y 25.7 g de tetrafluoroborato de 2- [ (1H) -benzotriazol-1-il] -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio en 300 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La suspensión se agregó gota a gota con buena agitación a 250 ml de amoniaco concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días, la fase orgánica se separó por filtración, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, y se secaron sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró con acetato de etilo, y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 12.0 g (65 % de lo teórico), Punto de fusión: 104-107° C, Rf: 0.72 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo XX 4-Amino-1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] imidazol Una solución de 480 mg de 1- [1-ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-nitroimidazol en 20 ml de etanol se hidrogenó a temperatura ambiente con hidrógeno en presencia de 0.2 g de paladio con una concentración de 10 % sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 3.06 kg/cm2 (3 bar). El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, y la solución se evaporó. El producto se empleó sin purificación posterior. Rendimiento: 450 mg (cuantitativo), Rf: 0.36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XXI trans-4- (N-metansulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo Una solución de 5.2 g de clorhidrato de clorhidrato de trans-4-amino-ciclohexancarboxilato de metilo, 2.32 ml de cloruro de metansulfonilo en 100 ml de cloruro de metileno y 35 ml de piridina se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La solución de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 M, solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución de cloruro de sodio saturado, se secó y evaporó. El producto crudo se trituró con éter, y se filtró con succión. Rendimiento: 3.8 g (60 % de lo teórico), Punto de fusión: 104-107° C, Rf: 0.62 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1).

Ejemplo XXII trans-4- (N-ter-Butoxicarbonilmetil-N-metansulfonilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo Una suspensión de 3.8 g de trans-4- (N-metansulfonilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo, 4.7 ml de bromoacetato de ter-butilo y 6.0 g de carbonato de potasio en 50 ml de acetona se calentó a reflujo por 10 horas. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó y concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 4.6 g (82 % de lo teórico), Punto de fusión: 116-118° C, Rf: 0.69 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XXIII Acido trans-4- (N-ter-butoxicarbonilmetil-N-metansulfonilamino) -ciclohexancarboxílico Preparado de forma análoga al Ejemplo VIII. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Después de neutralización, el disolvente orgánico se evaporó, y la solución se enfrió. El precipitado se separó por filtración sobre un filtro con succión, y se secó. Rendimiento: 2.58 g (88 % de lo teórico), Punto de fusión: 143-144° C, Rf: 0.35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1).

Ejemplo XXIV a- (4-benciloxicarbonilfenoxi) acetato de metilo Se agregaron 5.53 g de carbonato de potasio a una solución de 8.0 g de 4-hidroxibenzoato de bencilo en 50 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron 3.3 ml de bromoacetato de metilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó y concentró en un evaporador rotatorio. Rendimiento: 10.5 g (cuantitativo), Punto de fusión: 60-62° C, Rf: 0.55 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1).

Ejemplo XXV a- (4-Carboxi-fenoxi) acetato de metilo Una solución de 10.5 g de a- (4-benciloxicarbonilfenoxi) -acetato de metilo en 100 ml de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente con hidrógeno, en presencia de 2 g de paladio con una concentración del 10 % sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 3.06 kg/cm2 (3 bar). El catalizador se separó por filtración, y se lavó con cloruro de metileno, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 6.9 g (94 % de lo teórico), Punto de fusión: 172-176° C, Rf: 0.36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1).

Ejemplo XXVI Clorhidrato de 5-carboxi-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol Se agregó suficiente metanol, de tal manera que resultó una solución, a una suspensión de 1.5 g de 5-etoxicarbonil-2- [2- (l-fenilmetoxicarbonil-4-piperidil) etil]-l, 3-tiazol en 40 ml de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, y a 60° C por 4 horas adicionales. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo (Z-amina desprotegida) se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico 6 N, y se calentó a reflujo por 6 horas. El disolvente se evaporó . Rendimiento: 0.84 g (94 % de lo teórico), Rft 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2).

Ejemplo XXVII 2- [2- (l-ter-Butoxicarbonil-4-piperidil) etil] -5-carboxi-l, 3-tiazol Una solución de 0.74 g de pirocarbonato de di-ter-butilo en 15 ml de tetrahidrofurano se agregó a una solución de 0.82 g de clorhidrato de 5-carboxi-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol en 7 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se quitó el baño de enfriamiento, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Esta se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, y el disolvente se evaporó. El producto cristalizó del aceite obtenido (0.9 g) . este se separó por filtración sobre un filtro con succión, y se lavó con un poco de éter. Rendimiento: 0.28 g (27 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 340, Rf: 0.22 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo XXVIII a- (4-Nitrofenoxi) acetato de etilo Se disolvieron 125.4 g de 4-nitrofenol en 1000 ml de dimetilformamida absoluta y, después de la adición de 150.6 g de carbonato de potasio seco, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregaron gota a gota 150.6 g de bromoacetato de etilo con agitación, y la mezcla se calentó a 80° C por 5 horas. Se apagó el calentamiento, y la suspensión se agitó por 15 horas. Las sales inorgánicas no disueltas se separaron por filtración sobre un filtro con succión, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuos se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se extrajo dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter de petróleo, y se filtró con succión. Rendimiento: 192.0 g (95 % de lo teórico), Rf: 0.7 (gel de sílice; cloruro de metileno).

Ejemplo XXIX Acido a- (4-Nitrofenoxi) acético Se agregaron 192.0 g de a- (4-nitrofenoxi) acetato de etilo a una solución de 68.2 g de hidróxido de sodio en 2 litros de agua. Después de cerca de 4 horas, todo se había disuelto. La solución se llevó a pH 3 con buena agitación y enfriamiento. El producto precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 149.6 g (89 % de lo teórico), Rf: 0.1 (gel de sílice; cloruro de metileno).

Ejemplo XXX a- (4-Nitrofenoxi) acetato de ciclohexilo Se agregaron gota a gota 36.2 g de cloruro de tionilo a -10° C a -20° C con buena agitación, a 200 ml de ciclohexanol en 500 ml de cloruro de metileno absoluto. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a baja temperatura por minutos. Se agregaron en porciones 50.0 g de ácido a-(4-nitrofenoxi) acético. La suspensión se agitó a -10° C a -20° C por 2 horas. Luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó por 16 horas adicionales. La solución clara se evaporó bajo presión reducida, y el residuo aceitoso se cristalizó usando éter de petróleo. Rendimiento: 66.7 g (94 % de lo teórico), Rf: 0.6 (gel de sílice; cloruro de metileno).

Ejemplo XXXI a- (4-Aminofenoxi) acetato de ciclohexilo Una solución de 66.7 de a- (4-nitrofenoxi) acetato de ciclohexilo en 600 ml de acetato de etilo se hidrogenó con hidrógeno en presencia de 7.0 g de paladio al 10 % sobre carbón, a temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 5.09 kg/cm2 (5 bar). Después de cerca de 2 horas, la absorción de hidrógeno es completa. El catalizador se separó por filtración sobre un filtro con succión, y el filtrado se evaporó. El aceite obtenido se hizo reaccionar sin purificación adicional . Rendimiento: 59.0 g (99 % de lo teórico), Rf: 0.1 (gel de sílice; cloruro de metileno) .

Ejemplo XXXII 4-Dibencilamino-l- (2-metoxicarboniletil) piperidina Una solución de 2.9 g de 1- (l-metoxicarboniletil)piperid-4-ona (preparada por reacción de piperidin-4-ona con acrilato de metilo en metanol, en presencia de carbonato de potasio; aceite), 3.15 g de dibencilamina y 4.66 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 60 ml de tetrahidrofurano y 0.96 ml de ácido acético se agitó a 0° C por 6 horas, y luego a temperatura ambiente por 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 M y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. Rendimiento: 5.2 g (91 % de lo teórico), Rf: 0.33 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 20:1:0.1).

Ejemplo XXXIII -Amino-1- (2-metoxicarboniletil) piperidina Se calentaron bajo reflujo por 2 horas 5.0 g de 4-dibencilamino-1- (2-metoxicarboniletil) piperidina y 4.3 g de formato de amonio en 150 ml de metanol, en presencia de 0.4 g de paladio con una concentración del 10 % sobre carbón. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (9:1:0.1) Rendimiento: 1.4 g (56 % de lo teórico), de un aceite, Rf: 0.20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (9:1:0.1) .

Ejemplo XXXIV [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenoxi] acetato de bencilo Una suspensión de 9.0 g de (4-hidroxifenoxi) acetato de bencilo [preparado por esterificación de ácido (4-hidroxifenoxi) acético con alcohol bencílico de forma análoga al Ejemplo 8; punto de fusión: 69-71° C] y 9.7 g de carbonato de potasio en 100 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron gota a gota 6.7 g de bromoacetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y a 70° C por 1 hora. La solución de reacción se evaporó, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó. Rendimiento: 11.5 g (96 % de lo teórico), Punto de fusión: 66-68° C, Rf: 0.52 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2.1). El siguiente compuesto se obtuvo de forma análoga al del Ejemplo XXXIV: (1) 3- [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenil] propionato de bencilo Se empleó 3- (4-hidroxifenil) propionato de bencilo [preparado por esterificación de ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico con alcohol bencílico de forma análoga al Ejemplo 8; aceite, Rf: 0.28 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 2:1). El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo (2:1). Rf: 0.58 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo 2:1).

Ejemplo XXXV Acido [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenoxi] acético Preparación de [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenoxi] acetato de bencilo por hidrogenación catalítica de forma análoga al Ejemplo 7 en acetato de etilo como disolvente. Punto de fusión: 90-92° C, Rf: 0.05 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 2:1).

Ejemplo XXXVI 1- [ [ [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenil] oximetil] carbonil] -2- [ (1-benciloxicarbonil-4-piperidil) carbonil] hidrazina Preparación de ácido [4- (etoxicarbonilmetoxi) -fenoxi] acético y (l-benciloxicarbonil-4-piperidil) -carbohidrazida (preparada de forma análoga al Ejemplo I; punto de fusión: 134-136° C) de forma análoga al Ejemplo 1. Punto de fusión: 169° C, Rf: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XXXVII Acido 3-14- (etoxicarbonilmetoxi) fenil] propiónico Preparación de 3- [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil] propionato de bencilo por hidrogenación catalítica de forma análoga al Ejemplo 7, en acetato de etilo como disolvente. Punto de fusión: 75-80° C, Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo XXXVIII 1- [ [2- [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenil] etil] carbonil] -2- [ (1-benciloxicarbonil-4-piperidil) carbonil] hidrazina Preparación de ácido 3- [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil] -propiónico y (l-benciloxicarbonil-4-piperidil) carbohidrazida de forma análoga al Ejemplo 1. Rf: 0.43 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Preparación de los productos finales: Ejemplo 1: 5- [ [trans-4- (2-Metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -4-metil-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Se agregaron 800 mg de tetrafluoroborato de 2-[(lH)-benzotriazol-1-il] -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio a una solución de 720 mg de 5-carboxi-4-metil-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol, 443 mg de clorhidrato de 3-(trans-4-aminociclo exil) propionato de metilo y 1.0 ml de trietilamina en 20 ml de dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, solución de hidróxido de sodio 1 M y solución saturada de cloruro de sodio y se secó, y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol (50:1 a 30:1). Rendimiento: 980 mg (93 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 527, Rf: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 1: (1) trans-3- [1- [1-ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -4-imidazolil] acrilato de metilo Se empleó 4 (5) -imidazolilacrilato de metilo. Rf: 0.55 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (2) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [N- [trans-4- (2- etoxicarboniletil) ciclohexil] -N- (3-piridilmetil) aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol Espectro de masas: M+ = 571 Rf: 0.56 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (3) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol Espectro de masas: M+ = 480 R£: 0.80 (gel de sílice; acetato de etilo/ciclohexano = 4:1). (4) 4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 346 Rf: 0.82 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25) (5) 4- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- [1- ( fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Rf: 0.80 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25) (6) 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Rf: 0.41 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1) . (7) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] imidazol Rf: 0.39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). ( 8) 1- [ 1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [ 4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] imidazol Espectro de masas : M*" = 458 Rf : 0.41 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15 : 1 ) . (9) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [trans-2- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] etenil] imidazol Punto de fusión: 223-224° C (descomposición) , Espectro de masas: M+ = 460 Rf: 0.39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (10) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [trans-2-[ [4- (metoxicarbonil) -1-piperidil] carbonil] etenil] imidazol Punto de fusión: 159-160° C (descomposición) , Rf: 0.47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (11) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [N- [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] -N-metilaminocarbonil] -1, 3, -tiadiazol (12) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [1- (2-metoxi-carboniletil) -4-piperidil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (13) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [trans-4- [ (metoxicarbonilmetil) oxi] ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (14) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [1- (metoxi-carbonilmetil) -4-piperidil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (15) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [ [1- (metoxi-carbonilmetil) -4-piperidil]metil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (16) 2- [4- (ter-Butoxicarbonil) -1-piperazinil] -5- [N- [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] N-metilaminocarbonil] -1,3, 4-tiadiazol (17) 2- [4- (ter-Butoxicarbonil) -1-piperazinil] -5- [ [trans-4-(metoxicarbonilmetoxi) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (18) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [4- [ (2- (metoxi-carboniletil) oxi] -1-piperidil] carbonil] -1, 3, 4-tiadiazol (19) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [2- (4- (metoxi-carbonil-1-piperidil) etil] aminocarbonil] -1, 3, -tiadiazol (20) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [4- (metoxi-carboniletilmetoxi) fenil] carbonilamino] -1, 3, 4-tiadiazol (21) 2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [1- (2- (metoxi-carboniletil) -4-piperidil] carbonilamino] -1,3, 4-tiadiazol (22) 5-[ [4-[ (2-Metoxicarboniletil) oxi] -1-piperidil] -carbonil] -4-metil-2-f1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol (23) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [1- (2- (metoxi-carboniletil) -4-piperidil] carbonilamino] imidazol (24) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [ [1- (metoxi-carbonilmetil) -4-piperidil]metil] carbonilamino] imidazol (25) 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-fenil-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol (26) 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- [4- (fenilmetoxicarbonil) -1-piperazinil] -1, 3-tiazol (27) 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- [ 1- ( fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol (28) 2- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4-metil-5- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3-tiazol (29) 2- [ [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] oximetil] -5- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3-tiazol (30) 2-[2-[l- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -5- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] tetrazol (31) 1- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4- [N-[trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] -N-fenilmetilaminocarbo-nil]pirazol (32) 2-[l- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [4- [2- (metoxicarbonil) -2- (metansulfonilamino) etil] fenil] aminocarbonil] -1, 3, 4-oxadiazol (33) 5- [ [4- [2- (Metoxicarbonil) etil] fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Punto de fusión: 101-104° C, Rf: 0.20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 20:1:0.1). (34) 5- [[ [1- (ter-Butoxicarbonilmetil) -4-piperidil]metil] -aminocarbonil] -4-metil-2- [1-fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] - 1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 570 Rf: 0.15 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 20:1:0.1). (35) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [2- (4-etoxi-carbonil) -1-piperidil) etil] aminocarbonil] imidazol Punto de fusión: 166-169° C, Espectro de masas: M+ = 477 Rf: 0.44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (36) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [4- [2-metoxi-carboniletil) oxi]piperidinocarbonil] imidazol Punto de fusión: 184-185° C, Espectro de masas: M+ = 464 Rf: 0.52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (37) 1- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] imidazol Se emplea clorhidrato de trans-4-aminociclohexan-carboxilato de metilo Punto de fusión: 186° C, Rf: 0.38 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (38) 1- [2- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] etil] -4- [ [4- (metoxicarbonilmetil) -1-piperazinil] carbonil] imidazol Se emplea diclorhidrato de piperazin-1-ilacetato de metilo Punto de fusión: 142-143° C, Rf: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (39) 2- [2-[l- (Benciloxicarbonil) -4-piperidil] etil]-4-metil-5-[ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3-tiazol Se empleó trans-4-ainociclohexancarboxilato de metilo. Punto de fusión: 148-151° C, Rf: 0.53 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (40) 2- [2- [1- (Benciloxicarbonil) -4-piperidil] etil]-4-metil-5-[ [4- (metoxicarbonilmetil) -1-piperazinil] -carbonil] -1, 3-tiazol Se empleó diclorhidrato de piperazin-1-ilacetato de metilo Espectro de masas: M+ = 528 Rf: 0.50 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (41) 4- [ [trans-4- (N-ter-Butoxicarbonilmetil-N-metansulfonil-amino) ciclohexil] carbonilamino] -1- (l-ter-butoxicarbonil-4-piperidil) imidazol Se emplearon ácido trans-4- (N-ter-Butoxicarbonilmetil-N-metansulfonilamino) ciclohexancarboxílico y 4-amino-l- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-pieridil] imidazol . Espectro de masas: M+ = 583 Rf: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (42) 5- [ [trans-4- (2-Metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tíazol El residuo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 513 Rf: 0.36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (43) 5- [ [4- (Ciclohexiloxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -2-[1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol El componente de amina empleado es a-(4-aminofenoxi) acetato de hexilo. El residuo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 577 Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (44) 5- [ [trans-4- (ter-Butoxicarbonilmetoxi) ciclohexil] aminocarbonil] -2- [1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol El residuo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 557 Rf: 0.36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (45) 2- [2- (l-ter-Butoxicarbonil-4-pieridil) etil] -5- [ [trans-4-(metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -1, 3-tiazol Se empleó trans-4-aminociclohexancarboxilato de metilo. Rf: 0.48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (46) 5- [ [1- (2-Metoxicarboniletil) -4-piperidil] aminocarbonil] -2-[1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol El residuo se trituró con metanol, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 514 Rf: 0.33 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoiaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo 2 Bromhidrato de 5- [ [trans-4- (2-Metoxicarboniletil) ciclohexil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Una solución de 960 mg de 5- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] -amnocarbonil] -4-metil-2- [1-fenil etoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol en 5 ml de ácido acético glacial y 5 ml de bromuro de hidrógeno con una concentración de 33 % en ácido acético glacial se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron 50 ml de éter, el precipitado se separó por filtración sobre un filtro con succión, y el residuo se trituró con acetona, se filtró sobre un filtro con succión de nuevo, y se secó in vacuo. Rendimiento: 900 mg (cuantitativo), Espectro de masas: M7 = 393 Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoiaco concentrado = 9:1:0.1).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 2: (1) Bromhidrato de 4- [ [trans-4- (2-Metoxicarboniletil) -ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 379 Rf: 0.48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoiaco concentrado = 4:1:0.25). (2) Bromhidrato de 4- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 376 Rf: 0.50 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (3) Bromhidrato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 389 Rf: 0.41 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 15:1). (4) Bromhidrato de 5- [ [4- [ (2-Metoxicarboniletil) oxi] -1-piperidil] carbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol (5) Bromhidrato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-fenil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol (6) Bromhidrato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (1-piperazinil) -1, 3-tiazol (7) Bromhidrato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol (8) Bromhidrato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) etil] fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 387 Rf: 0.69 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (9) Dibromhidrato de 5- [[ [1- (Carboximetil) -4-piperidil]metil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es 5-[[[l-(ter-butoxicarboximetil) -4-piperidil]metil] aminocarbonil] -4-metil-2-[1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 380 Rf: 0.13 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (10) Bromhidrato de 5- [ [trans-4- (2-Metoxicarboniletil) -ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Espectro de masas: M+ = 379 Rf: 0.66 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (11) Bromhidrato de 5- [ [4- (Ciclohexiloxicarbonilmetoxi) fenil]-aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El residuo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 443 Rf: 0.64 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (12) Bromhidrato de 5- [ [trans-4- (carboximetoxi) ciclohexil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Se empleó 5- [ [trans-4- (ter-butoxicarbonilmetoxi) ciclo-hexil] aminocarbonil] -2- [ 1- (fenilmetoxicarbonil) -4-piperidil] -1,3-tiazol Punto de fusión: 197° C (sinterizado), Espectro de masas: (M+H)+ = 368 Rf: 0.38 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco- concentrado = 2:1:0.25). (13) Dibromhidrato de 5- [ [1- (2-metoxicarboniletil) -4-piperidil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Punto de fusión: desde 240° C (sinterizado) , Espectro de masas: (M+H)+ = 381 Rf: 0.42 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (14) Bromhidrato de 5- [ [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenil] oximetil] -2- [4-piperidil] -1, 3, 4-tiadiazol Punto de fusión: 168-179° C Espectro de masas: M+ = 377 Rf: 0.35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (15) Bromhidrato de 5- [2- [4- (Etoxicarbonilmetoxi) fenil] etil] -2- [4-piperidil] -1, 3, 4-tiadiazol Punto de fusión: 183-184° C Espectro de masas: M+ = 375 Rf: 0.24 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo 3 Diclorhidrato de 4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] -aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Una solución de 420 mg de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] imidazol en 10 ml de metanol y 10 ml de ácido clorhídrico etéreo se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con éter, y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 390 mg (cuantitativo), Espectro de masas: M+ = 362 Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 3: (1) Diclorhidrato de 4- [ [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 358 Rf: 0.15 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (2) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (metoxicarboniletil) ciclohexil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol La reacción se llevó a cabo en una mezcla de disolventes de dioxano/metanol/ácido clorhídrico etéreo (1:1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Punto de fusión: 211-215° C, Espectro de masas: M+ = 380 Rf: 0.14 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (3) Diclorhidrato de 4- [ [trans-2- [ [trans-4- (metoxicarbonil) -ciclohexil] aminocarbonil] etenil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masa. M+ = 360 Rf: 0.11 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (4) Triclorhidrato de 4- [trans-2- [ [4- (metoxicarbonilmetil) -1-piperazinil] carbonil] etenil] -1- (4-piperidil) imidazol Punto de fusión: 159-160° C (descomposición) . Espectro de masas: M+ = 361 Rf: 0.44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (5) Clorhidrato de 5- [N- [trans-4- (2-metoxicarboniletil) -ciclohexil] -N-metilaminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (6) Diclorhidrato de 5- [ [1- (2-metoxicarboniletil) -4-piperidil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (7) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- [ (metoxicarbonilmetil) oxi] -ciclohexilj aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (8) Diclorhidrato de 5- [ [1- (metoxicarbonilmetil) -4-piperidil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (9) Diclorhidrato de 5- [[ [1- (metoxicarbonilmetil) -4-piperidil]-metil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, -tiadiazol (10) Diclorhidrato de 5- [N- [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] -N-metilaminocarbonil] -2- (1-piperazinil) -1, 3, 4-tiadiazol (11) Diclorhidrato de 5- [ [trans-4- (metoxicarbonilmetoxi) -ciclohexil] aminocarbonil] -2- (1-piperazinil) -1, 3, 4-tiadiazol (12) Clorhidrato de 5- [ [4- [ (2-metoxicarboniletil) oxi] -1-piperidil] carbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (13) Diclorhidrato de 5- [ [2- (4-metoxicarbonil-l-piperidil) -etil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (14) Clorhidrato de 5- [ [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil; carbonilamino] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (15) Diclorhidrato de 5- [ [1- (2-metoxicarboniletil] -4-piperidil] carbonilamino] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (16) Triclorhidrato de 4- [ [1- (2-metoxicarboniletil] -4-piperidil] carbonilamino] -1- (4-piperidil) imididazol (17) Triclorhidrato de 4- [[ [1- (metoxicarbonilmetil] -4-piperidil] carbonilamino] -1- (4-piperidil) imididazol (18) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (Metoxicarbonil) -ciclohexil] -amiocarbonil] -4-metil-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol (19) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (Metoxicarbonil) -ciclohexil] -amiocarbonil] -2- [ (4-piperidil) oximetil] -1, 3-tiazol (20) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (Metoxicarbonil) -ciclohexil] -amiocarbonil] -2- [2- (4-piperidil) etil] tetrazol (21) Clorhidrato de 4- [N- [trans-4- (Metoxicarbonil) -ciclohexil] -N-fenil-metilamiocarbonil] -1- [2- (4-piperidil) etil]pirazol (22) Clorhidrato de 5- [ [4- (metoxicarbonil) -2- (metansulfonil-amino) etil] fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-oxadiazol (23) Triclorhidrato de 4- [ [2- (4-metoxicarbonil-l-piperidil) -etilj aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol El material de partida empleado es el compuesto 35 del Ejemplo 1. La transesterificación tomó lugar bajo las condiciones de reacción. Espectro de masas: M+ = 363, Rf: 0.60 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (24) Diclorhidrato de 4- [4- [ (2-metoxicarboniletil) oxi] -piperidinocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 364, Rf: 0.11 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (25) Diclorhidrato de 1- [2- [ (4-Piperidil) etil) -4- [ [trans-4-metoxicarbonil) -ciclohexil] aminocarbonil] imidazol La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Espectro de masas: M+ = 362, R£: 0.35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (26) Triclorhidrato de 1- [2- [ (4-Piperidil) etil) -4- [ [4-metoxicarbonilmetil) -1-piperazinil] carbonil] imidazol La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Espectro de masas: M+ = 363, Rf: 0.33 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25). (27) 5- [ [trans—4- (Metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol La reacción se llevó a cabo en una mezcla de disolventes de dioxano/metanol/ácido clorhídrico metanólico (1:1:1) Punto de fusión: 219-225° C (sinterizado) Espectro de masas: M+ = 379, R : 0.61 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2).

Ejemplo 4 Diclorhidrato de 4- [ [trans-4- (2-Carboxietil) ciclohexil] -aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Una solución de 225 mg de diclorhidrato de 4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -1- (4-piperidil) -imidazol en 10 ml de ácido clorhídrico 6 M se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con acetona, y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 200 mg (92 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 348 Rf: 0.39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 4: (1) Diclorhidrato de 4- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 344 Rf: 0.18 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (2) Bromhidrato de 5- [ [trans—4- (2-carboxietil) ciclohexil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es el compuesto del Ejemplo 2. Espectro de masas: M+ = 348 Rf: 0.39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (3) Bromhidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La materia prima empleada es el compuesto 3 del Ejemplo 2: se recristaliza de agua/etanol. Punto de fusión: 235° C (descomposición), Espectro de masas: M+ = 379 Rf: 0.33 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (4) Bromhidrato de 4- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2-(4-piperidil) -1, 3-tiazol La materia prima empleada es el compuesto 2 del Ejemplo 2, el residuo se tritura con éter. Espectro de masas: (M+H)+ = 362 Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (5) Clorhidrato de 5- [ [trans—4- (2-carboxietil) ciclohexil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas. El residuo se tritura con éter. Espectro de masas: (M+H)+ = 362 Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (6) Clorhidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2-(4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol Punto de fusión: 310-315° C (descomposición) , Espectro de masas: (M+H)+ = 363 Rf: 0.14 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (7) Diclorhidrato de 5- [N- [trans—4- (2-carboxietil) ciclohexil] -N- (3-piridilmetil) aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se secó in vacuo. Espectro de masas: M+ = 457 Rf: 0.28 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (8) Diclorhidrato de 4- [trans-2- [ (trans-4-carboxiciclohexil) -aminocarbonil] etenil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 346 Rf: 0.24 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (9) Diclorhidrato de 4- [2- [ (trans-4-carboxiciclohexil) -aminocarbonil] etenil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 348 Rf: 0.23 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (10) Clorhidrato de 5- [N- [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] -N-metilaminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (11) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (Carboximetoxi) ciclohexil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (12) Diclorhidrato de 5- [N- [4-Carboximetoxi) fenil] -N-metil-aminocarbonil] -2- (1-piperazinil) -1, 3, 4-tiadiazol (13) Diclorhidrato de 5- [ [trans-4- {Carboximetoxi) ciclohexil] -aminocarbonil] -2- ( 1-piperazinil) -1,3, 4-tiadiazol (14) Clorhidrato de 5- [ [4- (2-Carboxietil)oxi] -1-piperidil] -carbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (15) Clorhidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] carbonilamino] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (16) Bromhidrato de 5- [ [4- (2-Carboxietil) oxi] -1-piperidil] -carbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol El material de partida empleado es el compuesto del Ejemplo 2(4). (17) Bromhidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-fenil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es el compuesto del Ejemplo 2(5). (18) Dibromhidrato de 5- [ [4- (Carboxímetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (1-piperazinil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es el compuesto del Ejemplo 2(6). (19) Hidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es el bromhidrato de 5- [ [4- (ciclohexiloxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol. El producto se recristalizó de solución diluida de cloruro de sodio. Punto de fusión: 365° C (descomposición) , Espectro de masas: (M+H)+ = 362 Rf: 0.28 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (20) Bromhidrato de 5- [ [trans-4- (2-Carboxietil) cicohexil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol El material de partida empleado es el compuesto del' Ejemplo 2 (10) .

Punto de fusión: 245-247° C (sinterizado) , Espectro de masas: M+ = 365 Rf: 0.44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (21) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (2-Carboxi) cicohexil] -aminocarbonil] -2- [ (4-piperidil) oximetil] -1, 3-tiazol (22) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (2-Carboxi) cicohexil] -aminocarbonil] -2- [2- (4-piperidil) etil] tetrazol (23) Clorhidrato de 4- [N- [trans-4- (2-Carboxi) cicohexil] -N-fenilmetila inocarbonil] -1- [2- (4-piperidil) etil]pirazol (24) Clorhidrato de 5- [ [4- (2-Carboxi) -2- (metansulfonilamino) -etil] fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-oxadiazol (25) Triclorhidrato de 4- [ [2- (4-Carboxi-l-piperidil) etil]-aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: (M+H)+ = 350 Rf: 0.12 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (26) Diclorhidrato de 4- [4- [ (2-Carboxietil) oxi]piperidino-carbonil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 350 Rf: 0.21 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (27) Diclorhidrato de 4- [ [trans-4-Carboxiciclohexil] aminocarbonil] -1- [2- (4-piperidil) eti] imidazol Espectro de masas: M+ = 348 Rf: 0.13 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (28) Clorhidrato de 5- [ [4- (Carboximetoxi) fenil] oximetil] -2- [4-piperidil] -1, 3, 4-tiadiazol El material de partida empleado es el compuesto 14 del Ejemplo 2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El precipitado cristalino se separó por filtración sobre un filtro con succión, y se secó. El compuesto cristaliza en la forma del clorhidrato. Punto de fusión: 275-277° C, Espectro de masas: (M+H)+ = 350 Rf: 0.06 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (29) Bromhidrato de 5- [2- [4- (Carboximetoxi) fenil] etil] -2- [4-piperidil] -1, 3, 4-tiadiazol El material de partida empleado es el compuesto 15 del Ejemplo 2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas . Punto de fusión: 261-264° C, Espectro de masas: (M+H)+ = 348 Rf: 0.14 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo 5 Trifluoroacetato de 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, -tiadiazol Se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético a 0° C a una solución de 390 mg de 2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] aminocarbonil] -1, 3, 4-tiadiazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con un poco de metanol anhidro, y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 120 mg (44 % de lo teórico), Espectro de masas: (M+H)+ = 377 Rf: 0.11 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 5. (1) Diclorhidrato de 5- [N- [trans-4- (2-Metoxícarboniletil) -ciclohexil] -N- (3-piridilmetil) aminocarbonil] -2- (4-piperidil) - 1, 3, 4-tiadiazol El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se extrajo con solución de hidróxido de sodio 0.5 M. La fase orgánica se secó y evaporó. El residuo se disolvió en metanol anhidro, y se acidificó con ácido clorhídrico etéreo, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Espectro de masas: (M+H)+ = 472 Rf: 0.24 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1). (2) Diclorhidrato de 4- [ [trans-4- (N-carboximetíl-N-metan-sulfonilamino) ciclohexil] carbonilamino] -1- (4-piperidil) imidazol Se empleó 4- [ [trans-4- (N-ter-butoxicarbonilmetil-N-metan-sulfonilamino) ciclohexil] carbonilamino] -1- (1-ter-butoxicarbo-nil-4-piperidil) imidazol. Disolviéndolo en ácido clorhídrico 1 N y evaporando el disolvente, se preparó el clorhidrato. Espectro de masas: (M+H)+ = 428 Rf: 0.34 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (3) Diclorhidrato de 4- [[- (Metoxicarbonilmetoxi) fenil] -carbonilamino] -1- (4-piperidil) imidazol El residuo se disolvió en metanol. Se agregó ácido clorhídrico etéreo, y la mezcla se evaporó. El producto se trituró con acetona, y se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 358 Rf: 0.18 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo 6 4- [ [trans-4- (2-Carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Se agregó suficiente metanol, de tal manera que resultara una solución clara, a una suspensión de 180 mg de bromhidrato de 4- [ [trans-4- (2-metoxicarboniletil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 2 ml de solución de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoiaco concentrado = 2:1:0.25. Rendimiento: 200 mg (el producto contiene sales inorgánicas), Espectro de masas: M+ = 365, Rf: 0.54 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 6. (1) 4- [trans-2- [ [4- (Carboximetil) -1-piperazinil] carbonil] -etenil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 347, Rf: 0.27 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25) . (2) 4- [2- [ [4- (Carboximetil) -1-piperazinil] carbonil] -etil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: (M+H)+ = 350, Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (3) 5- [ [1- (2-Carboxietil) -4-piperidil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (4) 5- [ [1- (Carboximetil) -4-piperidil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (5) 5- [ [1- (Carboxietil) -4-piperidil] metilaminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (6) 5- [ [2- (4-Carboxi-l-piperidil) etil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (7) 5- [ [1- (2-Carboxietil) -4-piperidil] carbonilamino] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol (8) 4- [ [1- (2-Carboxietil) -4-piperidil] carbonilamino] -1- (4-piperidil) imidazol (9) 4- [ [ [1- (Carboximetil) -4-piperidil]metil] carbonilamino] -1- (4-piperidil) imidazol (10) 5- [ [4- (2-Carboxietil) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (5:4). Punto de fusión: 286-289° C, Espectro de masas: M+ = 373 Rf: 0.27 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (11) 1- [2- (4-Piperidil) etil] -4- [ [4- (carboximetil) -1-pipera-zinil] carbonil] imidazol El residuo se agitó con cloruro de metileno/metanol absoluto (1:1), y se filtró sobre un filtro con succión. El filtrado se evaporó. Espectro de masas: (M+H)+ = 350 Rf: 0.09 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (12) Clorhidrato de 5- [ [trans-4-Carboxiciclohexil) aminocarbonil] -4-metil-2- [2- (4-piperidil) etil]-l, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (5:4). Después de 4 horas, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y el exceso de tetrahidrofurano se evaporó. El precipitado se filtró sobre un filtro con succión, y se lavó con un poco de agua. Punto de fusión: 285-295° C (descomposición), Espectro de masas: M+ = 379 Rf: 0.16 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (13) 5- [ [4-Carboximetil) -1-piperazinil] carbonil] -4-metil-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (5:4). Después de 4 horas, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (2:1:0.2). Espectro de masas: M+ = 381 Rf: 0.16 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (14) 4- [ [4- (Carboximetoxi) fenil) carbonilamino] -1- (4-piperidil) -imidazol El disolvente orgánico se evaporó, y la solución acuosa se enfrió. El precipitado se filtró sobre un filtro con succión. Espectro de masas: M+ = 344 Rf: 0.21 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (15) Clorhidrato de 5- [ [trans-4-Carboxiciclohexil) amino-carbonil] -2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (5:4). Después de 5 horas, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. Punto de fusión: 279-284° C, Espectro de masas: M+ = 365 Rf: 0.17 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (16) 5- [ [1- (2-Carboxietil) -4-piperidil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La hidrólisis se llevó a cabo usando hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua (5:4). El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (2:1:0.2). Punto de fusión: 280-285° C, Espectro de masas: M" = 366, Rf: 0.15 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2).

Ejemplo 7 Diclorhidrato de 4- [2- [ [trans-4- (Metoxicarbonil) ciclohexil] -aminocarbonil] etil] -1- (4-piperidil) imidazol Una solución de 770 mg de diclorhidrato de 4-[trans-2- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] etenil] -1- (4-piperidil) imidazol en 25 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0.2 g de paladio con una concentración del 10 % sobre carbón, a una presión de hidrógeno de 3.06 kg/cm2 (3 bar), y a una temperatura de 40° C. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 730 mg (94 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 362 Rf: 0.51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25).

Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 7: (1) Triclorhidrato de 4- [2- [ [4- (Metoxicarbonilmetil) -1-piperazinil] carbonil] etil] -1- (4-piperidil) imidazol Espectro de masas: M+ = 363, Rf: 0.44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.25) . (2) 5- [ [trans-4- (Metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -4-metil-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol Se hidrogenó 2- [2- [1- (Benciloxicarbonil) -4-piperidil] etil-4-metil-5- [ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexil] aminocarbonil] -1,3-tiazol a temperatura ambiente. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (4:1:0.2). Punto de fusión: 168-170° C, Espectro de masas: M+ = 393, Rf: 0.19 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (3) 5- [ [4- (Metoxicarbonilmetil] -1-piperazinil] carbonil] -4-metil-2- [2- (4-piperidil) etil] -1, 3-tiazol Se hidrogenó 2- [2- [1- (Benciloxicarbonil) -4-piperidil]etil-4-metil-5- [ [4- (metoxicarbonilmetil] -1-piperazinil] carbonil] -1,3-tiazol a temperatura ambiente. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (4:1:0.2). Espectro de masas: M+ = 394, Rf: 0.22 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo 8 Clorhidrato de 5- [ [4- (ciclohexiloxicarbonilmetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol Una solución de 150 mg de clorhidrato de 5-[[4- (carboximetoxi) fenil] -aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) - 1,3-tiazol en 15 g de ciclohexanol y 10 ml de ácido clorhídrico etéreo se calentó a reflujo por 1 hora. El éter se destiló, y la solución de reacción se agitó a 60° C por 4 horas. El ciclohexanol se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con éter y se filtró sobre un filtro con succión. Rendimiento: 135 mg (75 % de lo teórico) Espectro de masas: M+ = 457, Rf: 0.80 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga al Ejemplo 8: (1) Clorhidrato de 5- [[ [1- (Metoxicarbonilmetil) -4-piperidil] -metil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La reacción se llevó a cabo en metanol/ácido clorhídrico etéreo (3:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Espectro de masas: (M+H)+ = 395 Rf: 0.77 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2). (2) Clorhidrato de 5- [ [trans-4- (etoxicarbonilmetoxi) -ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La reacción se llevó a cabo en etanol/ácido clorhídrico etéreo (2:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Espectro de masas: M+ = 395 Rf: 0.82 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (3) Clorhidrato de 5- [ [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil) aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol La reacción se llevó a cabo en etanol/ácido clorhídrico etéreo (2:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Luego se calentó bajo reflujo por 5 horas. Espectro de masas: M+ = 389 Rf: 0.70 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.25). (4) Clorhidrato de 5- [ [4- (isopropoxicarbonilmetoxi) fenil) -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1,3, 4-tiadiazol La reacción se llevó a cabo en isopropanol/ácido clorhídrico etéreo (6:1). Después de la evaporación del éter, la mezcla se agitó a 80° C por 5 horas. El precipitado se filtró sobre un filtro con succión. Punto de fusión: 275-278° C, Espectro de masas: M+ = 404, Rf: 0.81 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (5) Clorhidrato de 5- [ [4- (isobutoxicarbonilmetoxi) fenil) -aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol La reacción se llevó a cabo en isobutanol/ácido clorhídrico etéreo (8:1). Después de la evaporación del éter, la mezcla se agitó a 80° C por 5 horas. El residuo se trituró con isobutanol, y se secó. Punto de fusión: 284-286° C, Espectro de masas: M+ = 418, Rf: 0.83 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). (6) Clorhidrato de 5- [ [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil) aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol La reacción se llevó a cabo en etanol/ácido clorhídrico etéreo (7:1). Después de la evaporación del éter, la mezcla se agitó bajo reflujo por 6 horas. El residuo se trituró con etanol, y se secó. Punto de fusión: 265-267° C, Espectro de masas: M+ = 390 Rf: 0.74 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 4:1:0.2).

Ejemplo 9 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) -4-piperidil] -4- [ [4- (metoxicarbonilmetoxi) fenil] carbonilamino] imidazol Se agregó suficiente cloruro de metileno a una suspensión de 340 mg de a- (4-carboxifenoxi) acetato de metilo en 10 ml de cloruro de tionilo, de tal manera que resultara una solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y se evaporó el disolvente. Se agregaron 430 mg de 4-amino-l- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] imidazol crudo en 40 ml de acetato de etilo y 1.0 ml de trietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano a este sólido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución de reacción se extrajo con agua, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se evaporó, y el producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado (18:1:0.1). Rendimiento: 310 mg (42 % de lo teórico), Espectro de masas: M+ = 458, Rf: 0.52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 9:1:0.1).

Ejemplo 10 2- [1- (Benciloxicarbonil) -4-piperidil] -5- [ [4-etoxicarbonil-metoxi) fenil] oximetil] -1, 3, 4-tiadiazol Una suspensión de 3.0 g de 1- [[ [4- (etoxicarbonilmetoxi) -fenil] oximetil] carbonil] -2- [ (l-benciloxicarbonil-4-piperidil) -carbonil] hidrazina y 2.4 g de 2, 4-bis- (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro en 500 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/ciclohexano (2:1). Rendimiento: 2.1 g (70 % de lo teórico), Punto de fusión: 96-98° C, Rf: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 2:1:0.2). Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 10: (1) 2- [1- (benciloxicarbonil) -4-piperidil] -5- [2- [4- (etoxicarbonilmetoxi) fenil] etil] -1, 3, 4-tiadiazol Espectro de masas: M+ = 509, Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:2) .

Ejemplo 11 Ampolleta seca que contiene 2.5 mg de compuesto activo por 1 ml Composición: Compuesto activo 2.5 mg Manitol 50.0 mg Agua para propósitos de inyección a 1.0 ml Preparación: El compuesto activo y el manitol se disuelven en agua. Después de llena, la ampolleta se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para usarse se lleva a cabo usando agua para propósitos de inyección.

Ejemplo 12 Ampolleta seca que contiene 35 mg de compuesto activo por 2 ml Composición: Compuesto activo 35.0 mg Manitol 100.0 mg Agua para propósitos de inyección a 2.0 ml Preparación: El compuesto activo y el manitol se disuelven en agua.

Después de llena, la ampolleta se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para usarse se lleva a cabo usando agua para propósitos de inyección.

Ejemplo 13 Tableta que contiene 50 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Lactosa 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1), (2) y (3) se mezclan y granulan con una solución acuosa de (4). Se agrega (5) a los granulos secos. De esta mezcla se comprimen tabletas, las cuales son biplanares, con un reborde sobre ambos lados, y una ranura de ruptura sobre un lado. Diámetro de las tabletas: 9 mm.

Ejemplo 14 Tableta que contiene 350 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 350.0 mg (2) Lactosa 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) Estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: (1), (2) y (3) se mezclan y granulan con una solución acuosa de (4). Se agrega (5) a los granulos secos. De esta mezcla se comprimen tabletas, las cuales son biplanares, con un reborde sobre ambos lados, y una ranura de ruptura sobre un lado. Diámetro de las tabletas: 12 mm.

Ejemplo 15 Cápsulas que contienen 50 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Almidón de maíz, seco 58.0 mg (3) Lactosa, pulverizada 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: (1) se tritura con (3) . Esta trituración se agrega a la mezcla de (2) y (4) con mezclado intensivo. Esta mezcla de polvo se deposita en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3, en una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 16 Cápsulas que contienen 350 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 350.0 mg (2) Almidón de maíz, seco 46.0 mg (3) Lactosa, pulverizada 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1) se tritura con (3) . Esta trituración se agrega a la mezcla de (2) y (4) con mezclado intensivo. Esta mezcla de polvo se deposita en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, en una máquina de llenado de cápsulas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Heterociclos de 5 miembros de la fórmula general I caracterizados porque: uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula; A - B - N A - B - CH""^ O A - B - C-^ ?en. la~cttal A es un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos alquilo, en el cual un grupo metileno no substituido es reemplazado por un grupo Ra-N<, el cual puede adicionalmente estar substituido por un grupo ciano, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo o alternativamente, si la substitución no toma lugar en la posición a relativa al átomo de nitrógeno, por un grupo hidroxilo, alcoxi o fenilalcoxi, y en los cuales Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilalquilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene un total de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilalcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo que tiene un total de 4 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalcoxicarbonilo que tiene un total de 6 a 8 átomos de carbono, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -O-CO-, en el cual Ri es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo, y adicionalmente en los grupos de azacicloalquilo de 6 o 7 miembros así formados una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, o en los grupos de azacicloalquilo de 5 a 7 miembros así formados una unidad de -CH2-CH< puede ser reemplazada por una unidad de -CH=C<, y en los anillos de piperazinilo u homopiperazinilo que están adyacentes al átomo de nitrógeno en la posición 4, puede en cada caso ser reemplazado por un grupo carbonilo, o un grupo quinuclidinilo, B es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono, un grupo -0(CH2)n-, -{CH2)nO-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3(CH2)n-, o -(CH2)nNR3-, en el cual : n es el número 1 o 2, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilalquilo, que está opcionalmente substituido en el núcleo de fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, o por un grupo alquilo, hidroxilo o alcoxi, o es un grupo alquilo o piridilalquilo, y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno del radical B no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical A, o a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, o un enlace, con la condición de que un átomo de nitrógeno del grupo A no está unido a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula RbO - CO - F - E - D - N\ RbO - CO - F - E - D - CH\ O RbO - CO - F - E - D - C-^ , en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-C0-NR3-, -W?-NR3-CO-, -W1-S02NR3-, -W1-NR3-S02-, -C0-NR3-W1-, -NR3-C0-W1-, -S02NR3- !-, -NR3-S02-W1-, -CO- (CH2) n-O-, -CO-(CH2)n-NR3-, -O-Wi-, -Wi-O-, -S-Wi-, -Wi-S-, -NR3-W1-, -W1-NR3-, -(CH2)n-0-(CH2)n-, -(CH2)n-NR3-(CH2)n- o -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de Xi a X5 de 5 miembros no es un anillo de isoxazol o isoxazolina, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo o sulfonilo, en el cual R3 y n están definidos como se mencionó arriba, i es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, W2 es un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, E es un grupo fenileno, que puede estar mono- o disubstituido por átomos de flúor, cloro o bromo, o por grupos alquilo, trifluorometilo, R30- o R30-CO-CH2-0-, siendo posible para los substituyentes ser idénticos o diferentes, y R3 está definido como se mencionó arriba, un grupo piridinileno, piri idinileno, pirazinileno, piridazinileno, o triazinileno, cada uno de los cuales puede estar substituido en el sistema de anillo de carbono por un átomo de cloro o por un grupo alquilo o alcoxi, siendo posible adicionalmente para uno o dos grupos -CH=N- cada uno estar reemplazados por un grupo -CO-NR3-, en el cual R3 está definido como se mencionó arriba, y uno de los átomos de nitrógeno también puede estar unido al radica F, en vez de al radical R3, si este no es un enlace, un grupo cicloalquileno que tiene de 4 a 5 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, en el cual una unidad de >CH- puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, y adicionalmente un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, o un grupo cicloalquileno que tiene 6 o 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, en el cual una o dos unidades de >CH-puede cada una ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, siendo posible adicionalmente que un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno sea reemplazado por un grupo carbonilo, F es un enlace, un grupo alquileno o alquenileno de cadena recta o ramificada, el cual está opcionalmente substituido por un grupo fenilalquilo, fenilo, piridilo, R30-, R3S-, R3R3N-, R30-CO-, R3R3N-CO-, R4CO-NR3-, R50-CO-NR3-, R4S02-NR3-, R3R3N-CO-NR3-, R30-CO- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), o R3R3N-CO- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , en el cual en cada caso la porción de alquileno puede contener de 1 a 5 átomos de carbono, y la porción de alquenileno puede contener de 2 a 5 átomos de carbono, o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y i están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo, fenilo o piridilo, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y Y es un átomo de oxígeno, un grupo -CO-, sulfenilo-, sulfinilo-, sulfonilo-, -NR3-, -N(COR4)-, -N(S02R4)-, -CO-NR3- o -NR3-CO-, Y está unido al radical E, con la condición de que un heteroátomo del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno o azufre de los grupos de arriba, y Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, siendo posible para los grupos mencionados arriba que cada uno esté substituido en la porción de alquilo y cicloalquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N-, o es un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, que puede estar substituido en la porción de alquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N, R3 en cada caso está definido como se menciona arriba, un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, en el cual Ri y R2 están definidos como se menciona arriba, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra. Un tercero de los radicales Xx o X5 es un átomo de azufre, un grupo HN<, R4N<, R7C< o (R7)2C<, o un átomo de N, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un grupo R7C<, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, un grupo R7Cí* o (R7)2C<, R7 está definido como se mencionó arriba, o alternativamente, dos radicales adyacentes de los radicales X o X5 juntos son un grupo o-fenileno, pero al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xi o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, en donde, si no se ha mencionado nada diferente, las porciones de alquilo, alquileno o alcoxi mencionadas arriba pueden cada una contener de 1 a 3 átomos de carbono, y las porciones de cicloalquilo mencionadas arriba pueden cada una contener de 3 a 7 átomos de carbono, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos.

2. Heterociclos de 5 miembros de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el heterociclo es un anillo de furano, tetrahidrofurano, 2,3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, tiofeno, 2, 3-dihidrotiofeno, 2, 5-dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, indol, isoindol, 2, 3-dihidroindol, 2, 3-dihidroisoindol, imidazol, 4,5-dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, bencimidazolina, pirazol, 4, 5-dihidropirazol, 2, 3-dihidropirazol, indazol, 2,3-dihidroindazol, oxazol, isoxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazolina, tiazol, isotiazol, tiazolina, tiazolidina, 1,3,4-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, -tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1,2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol o tetrazol, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos.

3. Heterociclos de 5 miembros de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: uno de los radicales X-, a X5 es un grupo de la fórmula: A - B - N -^ > A - B - CH O A - B - C=^. , en la cual A es un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por de 1 a 4 grupos alquilo, en el cual un grupo metileno no substituido es reemplazado por un grupo Ra-N<, el cual puede adicionalmente estar substituido por un grupo ciano, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo o alternativamente, si la substitución no toma lugar en la posición a relativa al átomo de nitrógeno, por un grupo hidroxilo, alcoxi o fenilalcoxi, y en los cuales Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilalquilo, alcoxicarbonilo o fenilalcoxicarbonilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -O-CO-, en el cual R es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo, alcoxi o cicloalcoxi, y cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, y R2 es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, y adicionalmente en los grupos de azacicloalquilo de 6 o 7 miembros así formados una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, o en los grupos de azacicloalquilo de 5 a 7 miembros así formados una unidad de -CH2-CH< puede ser reemplazada por una unidad de -CH=C<, o un grupo quinuclidinilo, B es un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono, un grupo -OCH2-, -CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -CONR3-, -R3NCO-, -NR3CH2-, o -CH2NR3-, en el cual: R3 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo, o piridilalquilo, y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno del radical B no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical A, o a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, o un enlace, con la condición de que un átomo de nitrógeno del grupo A no está unido a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros, un segundo de los radicales X% a X5 es un grupo de la fórmula RbO - CO - F - E - D - CH'\ o RbO - CO - F - E - D - C ^ , en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-CO-NR3-, -Wa- Ra-CO-, -W1-S02NR3-, -W1- R3-S02-, -C0-NR3-W1-, -NRs-CO-Wl-, -S02NR3-W!-, -NR3-S02-W1-, -CO-CH2-0-, -CO-CH2-NR3-, -O-Wi-, -Wi-O-, -S-Wi-, -Wi-S-, -NR3-W?-, -W1-NR3-, -CH2-0-CH2-, -CH2-NR3-CH2- o -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de Xi a X5 de 5 miembros no es un anillo de isoxazol o isoxazolina, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros via un grupo carbonilo o sulfonilo, en el cual R3 está definido como se mencionó arriba, i es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, W2 es un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, E es un grupo fenileno, que puede estar mono- o disubstituido por átomos de flúor, cloro o bromo, o por grupos alquilo, trifluorometilo, R30- o R30-CO-CH2-0-, y R3 está definido como se mencionó arriba, un grupo piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, o triazinileno, cada uno de los cuales puede estar substituido en el sistema de anillo de carbono por un grupo alquilo o alcoxi, un grupo 1, 4-ciclohexileno, en el cual una o dos unidades de >CH- puede ser reemplazada cada una por un átomo de nitrógeno, siendo adicionalmente posible en cada caso para un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo carbonilo, un grupo 1, 3-ciclohexileno, en el cual una unidad de >CH- puede ser reemplazada por un átomo de nitrógeno, siendo luego posible adicionalmente que un grupo metileno adyacente al átomo de nitrógeno sea reemplazado por un grupo carbonilo, un grupo 1, 3-pirrolidinileno, 2-oxo-l, 3-pirrolidinileno, 5-oxo-1, 3-pirrolidinileno o 1, 4-homopiperazinileno, F es un enlace, un grupo alquileno o alquenileno de cadena recta o ramificada, el cual está opcionalmente substituido por un grupo fenilo, piridilo, R30-, R4CO-NR3-, R50-CO-NR3-, R4S02-NR3-, o R3R3N-C0-NR3-o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y i están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo, fenilo o piridilo, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, y Y es un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo-, -NR3-, -N(C0R)-, o -N(S02R4)-, Y está unido al radical E, con la condición de que un heteroátomo del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno o azufre de los grupos de arriba, y Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, cada uno de los cuales está substituido en la porción de alquilo y cicloalquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N-, o es un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, que puede estar substituido en la porción de alquilo de la posición 2 por un grupo R30- o R3R3N, R3 en cada caso está definido como se menciona arriba, un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, en el cual Rx y R2 están definidos como se menciona arriba, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xx o X5 es un átomo de azufre, un grupo HN<, R4N<, R7C< o (R7)2C<, o un átomo de N, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fenilalquilo o fenilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un grupo R7C^, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, un grupo RC< o (R7)2C<, R7 está definido como se mencionó arriba, 0 alternativamente, dos radicales adyacentes de los radicales Xi o X5 juntos son un grupo o-fenileno, pero al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xx o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, en donde, si no se ha mencionado nada diferente, las porciones de alquilo, alquileno o alcoxi mencionadas arriba pueden cada una contener de 1 a 3 átomos de carbono, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos.

4. Heterociclos de 5 miembros de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque uno de los radicales Xx a X5 es un grupo de la fórmula: / A - B N / B - C ^. ;n la cual A es un grupo cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, en el cual un grupo metileno no substituido en la posición 3 o 4 es reemplazado por el grupo Ra-N<, en el cual Ra es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, o benciloxicarbonilo, y adicionalmente en los grupos 4-piperidinilo así formados, una unidad de >CH- en la posición 4 puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno, B es un enlace, o un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, -OCH2-, o -CH20-, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: RuO CO D - N' R O - CO - F - E - D - C^ en la cual D es un grupo -CO-, -CO-NR3-, NR3-CO-, -W-CO-NR3-, -CO-NR3-Wi-, -NR3-CO-W?-, -CO-CH2-0-, -O-Wi-, -Wi-O-, o -W-, o alternativamente un grupo -W-CO-, si el anillo de Xx a X5 de 5 miembros no es un anillo de isoxazol, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo, en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo o piridilmetilo, Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, y W es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, o vinileno, E es un grupo 1, 4-fenileno, que puede estar substituido por un grupo hidroxilo, metoxi, carboximetoxi o metoxicarbonilmetoxi, un grupo 1, 4-ciclohexileno, en el cual una o dos unidades de >CH- puede ser reemplazada cada una por un átomo de nitrógeno, F es un enlace, un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está opcionalmente substituido por un grupo R4CO-NR3- o R4S02-NR3-, o un grupo -Y-Wi-, en el cual R3 y i están definidos como se mencionó arriba, R4 es un grupo metilo, etilo o fenilo, y Y es un átomo de oxígeno, un grupo -NR3- o -N(S02R4)-, Y está unido al radical E, con la condición de que un átomo de nitrógeno del radical E no esté unido a un átomo de nitrógeno de los grupos de arriba, y R3 y R4 están definidos como se mencionó arriba, y R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo ciclohexilo o bencilo, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xi o X5 es un grupo HN<, R4N<, R7C< o (R7)2C<, o un átomo de nitrógeno, R4 es como se definió en el principio, y R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o fenilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un grupo R7C€, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, o un grupo R7C<, R7 está definido como se mencionó arriba, y al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xi o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos .

5. Heterociclos de 5 miembros de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque uno de los radicales Xx a X5 es un grupo de la fórmula: A - B N A - B / en la cual A es un grupo ciclohexilo, en el cual un grupo metileno no substituido en la posición 4 es reemplazado por el grupo Ra-N<, en el cual Ra es un átomo de hidrógeno, o un grupo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, o benciloxicarbonilo, B es un enlace, o un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula: R O CO N- Rv,0 - CO - F - E - D - C/ en la cual D es un grupo -CH2CH2-, -CO-, -CH20-, -CH2CH2-C0-, -CH=CH-CO-, -CO-NR3-, -NR3-CO-, -CH2CH2-CO-NR3-, -CO-NR3-CH2-, o -CO-NR3-CH2CH2-, con la condición de que los grupos de arriba no estén unidos a un átomo de nitrógeno del heterociclo de 5 miembros vía un grupo carbonilo, en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo o piridilmetilo, E es un grupo 1, 4-fenileno, 1, 4-ciclohexileno, 1,4-piperidinileno o 1, 4-piperazinileno, F es un enlace, o un grupo -CH2-, -CH2CH2-, -0-CH2-, -0-CH2CH2- o -N (S02CH3) -CH2-, y Rb es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o ciclohexilo, o alternativamente un átomo de hidrógeno, si el grupo RbO-CO- no está unido directamente a un átomo de nitrógeno del radical E, la distancia entre el átomo de nitrógeno eliminado adicionalmente del grupo A y el grupo COORb que está al menos a 11 enlaces, y los grupos A-B- y RbO-CO-F-E-D- mencionados arriba están en la posición 1,3 relativa una de la otra, un tercero de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno o un grupo R7C< , en el cual R7 es un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, un cuarto de los radicales Xi o X5 es un átomo de azufre o nitrógeno, o un grupo R7C<, en el cual R7 está definido como se mencionó arriba, un quinto de los radicales Xi o X5 es un átomo de nitrógeno, o un grupo RC<, R7 está definido como se mencionó arriba, y al menos uno de los radicales Xi o X5 en el anillo de Xx o X5 mencionado arriba tiene que ser un heteroátomo del anillo, los tautómeros de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos, y las sales de los mismos.

6. Los siguientes heterociclos de 5 miembros de la fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: (1) 4- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -1- (4-piperidil) imidazol, (2) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (3) 5- [ [4- (2-carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -4-metil-2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (4) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol, (5) 5- [ [4- (carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol, (6) 5- [ [trans-4- (carboximetoxi) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (7) 5- [ [4- (carboximetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (8) 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3-tiazol, (9) 4- [ [trans-4-carboxiciclohexil] aminocarbonil] -1- [2- (4-piperidil) etil] imidazol, los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciclohexilo de los mismos, y las sales de los mismos.

7. Los siguientes heterociclos de 5 miembros de la fórmula general I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: 5- [ [trans-4- (2-carboxietil) ciclohexil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiadiazol, 5- [ [4- (carboxímetoxi) fenil] aminocarbonil] -2- (4-piperidil) -1, 3, 4-tiad azol, los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciclohexilo de los mismos, y las sales de los mismos.

8. Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de conformidad con al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas.

9. Medicamentos caracterizados porque comprenden un compuesto de conformidad con al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal fisiológicamente tolerable de conformidad con la reivindicación 8, en adición, si es apropiado, a uno o más excipientes y/o diluentes inertes.

10. El uso de un compuesto de conformidad con al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para la producción de un medicamento que es adecuado para el control o prevención de enfermedades en las cuales ocurren agregados de células relativamente pequeños o relativamente grandes, o desempeñan un papel las interacciones célula-matriz.

11. Proceso para la producción de un medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque, de una manera no química, un compuesto de conformidad con al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 se incorpora en uno o más excipientes y/o diluentes inertes.

12. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque: a) para preparar un compuesto de la fórmula general I en la cual Ra es un átomo de hidrógeno y Rb, con la excepción del grupo R?-CO-0- (R2CH) -, tiene los significados mencionados para Rb en las reivindicaciones 1 a 7, Ra tiene los significados mencionados para Ra en las reivindicaciones 1 a 7, y Rb es un átomo de hidrógeno, o Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno, un compuesto de la fórmula general en el cual uno de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula A» - B - N^ , A' - B - CH^ O A* - B - <í^ , en la cual B es como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, y A' tiene los significados mencionados para A en las reivindicaciones 1 a 7, y adicionalmente contiene un radical protector eliminable para un grupo imino, un segundo de los radicales Xi a X5 es un grupo de la fórmula Rb'0 CO F - E < Vo CO F - E D - CH Rb'0 - CO - F - E - D - C ^ en la cual F, E y D son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, y Rb' tiene los significados mencionados para Rb en las reivindicaciones 1 a 7, y adicionalmente es un grupo protector eliminable para un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, pero en donde al menos uno de los radicales A' o R' contienen o tienen que ser un radical protector eliminable, y los restantes de los radicales Xx a X5 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, se convierte por medio de hidrólisis, tratamiento con un ácido o base, termólisis o hidrogenólisis en un compuesto de la fórmula general I, en la cual Ra es un átomo de hidrógeno y Rb, con la excepción del grupo R?-CO-0- (R2CH) -, tiene los significados mencionados para Rb en las reivindicaciones 1 a 7, Ra tiene los significados mencionados para Ra en las reivindicaciones 1 a 7, y Rb es un átomo de hidrógeno, o Ra y Rb son cada uno un átomo de hidrógeno, o b) para preparar un compuesto de la fórmula general I en la cual cuatro de los radicales Xi a X5 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, y el último radical de los radicales Xx a X5 es un grupo RbO-CO-F-E-D-CH<, Rb-CO-F-E-D-N< o Rb-CO-F-E-D-Cí?, en el cual D es un grupo -CO-NR3-, NR3-CO-, -S02-NR3-, -NR3-S02-, -W-C0-NR3--W?-NR3-CO-, -WI-SO2NR3-, -W1-NR3-S02-, -CO-NR3-WI-, -NR3-CO-W!-, -S02NR3-W?-, o -NR3-S02-W?-, o D junto con el átomo de hidrógeno de un grupo imino presente en el radical E es un grupo -CO- o -W-CO-, un compuesto de la fórmula general: se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general: en la cual E, F, Rb con la excepción del grupo R?-CO-0- (R2CH) -O-CO-, y cuatro de los radicales Xi a X5 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, el último de los radicales Xi a X5 es un grupo Zi-CO-, Zx-S02-, Zi-CO-W- o Z?-S02-W!-, y Ui es un átomo de hidrógeno de un grupo imino del radical E, un grupo HNR3- o HNR3-W1-, o el último de los radicales Xi a X es un grupo HNR3- o HNR3-W1-, y Ui es un grupo Z2-CO-, Z2-S02-, Z2-C0-Wi- o Z?-S02-W!-, en el cual R3, W y Wi son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, Zi o Z2 es un grupo saliente nucleofúgico, o c) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la cual D es un grupo -CH2CH2-CO-NR3- o -CH2CH2CH2-CO-NR3-, un compuesto de la fórmula general: en la cual Xi a X5 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, con la condición de que D en el segundo de los radicales Xi a X5 contiene un grupo alquenileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono, es hidrogenado catalíticamente, o d) para preparar un compuesto de la fórmula general I, en la cual Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo que tiende de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, un compuesto de la fórmula general: en la cual X a X5, con la condición definida en las reivindicaciones 1 a 7 de que R es un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general : HO-Rb (VII) o con un compuesto de la fórmula general: Z3-Rc (VIII) en la cual Rb es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, o un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, Rc es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo, un grupo cicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción de cicloalquilo, o un grupo R?-CO-0- (R2CH) -, en el cual Ri y R2 son como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, y Z3 es un grupo saliente, o e) para preparar derivados de 1, 3, 4-oxatiazol, 1, 3, 4-tiadiazol y 1, 3, 4-triazol de la fórmula general I, un compuesto opcionalmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general: en la cual Z4 y Z5, que pueden ser idénticos o diferentes, son átomos de halógeno, grupos amino opcionalmente substituidos por R7, R7 es como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, grupos hidroxilo, alcoxi, mercapto o alquilmercapto, uno de los radicales R' o R" es un grupo A-B-C-, y el otro de los radicales R' o R" es un grupo RbO-CO-E-D-, se cicliza y, si es necesario, un compuesto obtenido de esta manera es alquilado subsecuentemente, y si es necesario, un radical protector usado en las reacciones descritas arriba es eliminado de nuevo y/o si se desea, un compuesto de la fórmula general I así obtenido se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para su administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente tolerables.