JPH0625159A - 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

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JPH0625159A
JPH0625159A JP5100788A JP10078893A JPH0625159A JP H0625159 A JPH0625159 A JP H0625159A JP 5100788 A JP5100788 A JP 5100788A JP 10078893 A JP10078893 A JP 10078893A JP H0625159 A JPH0625159 A JP H0625159A
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リンツ ギュンター
Volkhard Austel
アウシュテル フォルクハルト
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ヒンメルスバッハ フランク
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
Thomas Dr Mueller
ミューラー トーマス
Helmut Pieper
ピーペル ヘルムート
Elke Seewaldt-Becker
ゼーワルト ベッカー エルク
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 有益な薬理学的性質、例えば、凝集の抑制作
用を有する環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医
薬組成物及びそれらの調製法を提供することにある。 【構成】１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン、１−（４−アミジノフェ
ニル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェ
ニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２−オン、１
−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボ
キシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４−（２
−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−
３−ピロリン−２−オン、１−（４−アミジノフェニ
ル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニ
ル］−３−メチル−ピロリジン−２，４−ジオン及びこ
れらの類縁体を含む環状イミノ誘導体、その互変異性
体、その混合物を含む立体異性体、並びにこれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、環状イミノ誘導体、こ
れらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に関
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式：
【０００３】
【化１０】
【０００４】により表される環状イミノ誘導体、その立
体異性体、これらの混合物及びこれらの塩、特に無機ま
たは有機の酸または塩基とそれらの生理学上許される塩
（これらのは有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制
作用を有する）、これらの化合物を含む医薬組成物並び
にそれらの調製法に関する。
【０００５】上記の一般式Ｉに於いて、基Ｒa またはＲ
b の一つはＡ−Ｂ−基を表し、かつその他の基Ｒa また
はＲb はＦ−Ｅ−Ｄ−基を表し、（式中、Ａはアミノ
基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアミ
ノアルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基（上記の
アミノ基、アミノアルキル基、アミジノ基またはグアニ
ジノ基中で、アミノ基またはイミノ基はC1-4アルキル基
または生体内で開裂し得る基により置換されていてもよ
く、またアミノ基は更に別のC1-4アルキル基またはアラ
ルキル基により置換されていてもよい）を表し、Ｂはフ
ェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素
原子；１個または２個のアルキル基；トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェ
ニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、ニトロ基、(R1)2N- 基、Ｎ−アルキルカルボニル-N
R1- 基またはＮ−アルカンスルホニル-NR1- 基（式中、
Ｒ1 は水素原子またはアルキル基もしくはアラルキル基
を表す）により置換されていてもよい）；ピリジニレン
基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレ
ン基またはトリアジニレン基（これらの夫々は炭素骨格
中でアルキル置換されていてもよく、更に１個または２
個の-CH=N-基は夫々-CO-NR1-基（式中、Ｒ1 は先に定義
されたとおりである）により置換されていてもよく、-C
O-NR1-基の窒素原子と基Ａの窒素原子または基Ｂが結合
されている環状イミノ基の窒素原子の間には少なくとも
２個の炭素原子が存在する必要がある）；
【０００６】１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペ
リジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，３−ヘ
キサヒドロアゼピニレン基、１，４−ヘキサヒドロアゼ
ピニレン基、１，４−ピペラジニレン基または１，４−
ホモピペラジニレン基（これらは１位を介して基Ａまた
は環状イミノ基に結合されていてもよいが、その結合は
窒素−窒素結合を介してなされていなくてもよい）；C
5-7シクロアルキレン基（その基中のメチレン基は-NR1-
基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）によ
り置換されていてもよく、更に-NR1- 基の窒素原子と基
Ａの窒素原子または環状イミノ基の窒素原子の間には少
なくとも２個の炭素原子が存在する必要がある）；かつ
インダニリデン基、１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チリデン基もしくは５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニリデン
基を表し、またはＡ及びＢは一緒になって１位で基Ｒ1
（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）または生
体内で開裂し得る基により置換されていてもよいピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
またはピペラジノ基を表し、Ｄはフェニレン基（これは
フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子；１個または２
個のアルキル基；トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキル
スルフィニル基、アルキルスルホニル基、ニトロ基、(R
1)2N- 基、Ｎ−アルキルカルボニル-NR1- 基、Ｎ−アル
カンスルホニル-NR1- 基、カルボキシメトキシ基または
アルコキシカルボニルメトキシ基（式中、Ｒ1 は先に定
義されたとおりである）により置換されていてもよ
い）；C5-7シクロアルキレン基；
【０００７】ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラ
ジニレン基、ピリダジニレン基またはトリアジニレン基
（これらの夫々は炭素骨格中でアルキル置換されていて
もよく、更に-CH=N-基は-CO-NR2-基（式中、Ｒ2 は水素
原子、アルキル基もしくはアラルキル基または基Ｅとの
結合を表す）により置換されていてもよい（基Ｅのヘテ
ロ原子または基Ｄが結合されている環状イミノ基の窒素
原子と-CO-NR2-基の窒素原子の間に少なくとも２個の炭
素原子が存在する場合））；１，３−ピロリジニレン
基、１，３−ピペリジニレン基、１，４−ピペリジニレ
ン基、１，３−ヘキサヒドロアゼピニレン基もしくは
１，４−ヘキサヒドロアゼピニレン基、１，４−ピペラ
ジニレン基または１，４−ホモピペラジニレン基（これ
らは１位を介して基Ｅまたは環状イミノ基に結合されて
いてもよく、その窒素原子に隣接するメチレン基はカル
ボニル基により置換されていてもよいが、その結合は窒
素−窒素結合によるものであってはならない）；C5-7シ
クロアルキレン基（その基中のメチレン基は-NR1- 基
（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）により置
換されている）を表し、
【０００８】Ｅは必要によりヒドロキシ基、アルコキシ
基、(R1)2N- 基、アルキル-CO-NR1-基、アラルキル-CO-
NR1-基、アリール-CO-NR1-基、C1-5アルキル-SO2-NR1-
基、アリールアルキル-SO2-NR1- 基、アリール-SO2-NR1
- 基、(R1)2N-CO-NR1-基、アルコキシ-CO-NR1-基または
アラルコキシ-CO-NR1-基（式中、Ｒ1 基（これは同じで
あってもよく、また異なっていてもよい）は先に定義さ
れたとおりである）により置換されていてもよい直鎖ま
たは分枝C1-5アルキレン基；直鎖または分枝C2 -5アルケ
ニレン基（C2-4アルキレン基中、基Ｄに結合されたメチ
レン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、
スルホニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、アラルキ
ルイミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、アラルキル
カルボニルイミノ基、アリールカルボニルイミノ基、ア
ルカンスルホニルイミノ基、アリールアルカンスルホニ
ルイミノ基、アリールスルホニルイミノ基、カルボキシ
メチルイミノ基、アルコキシカルボニルメチルイミノ基
またはアラルコキシカルボニルメチルイミノ基により置
換されていてもよい）を表し、かつＦは生体内で代謝さ
れてカルボキシル基を生成し得る基を表し、またはそれ
はカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、Ｏ−アルキ
ルホスホノ基またはテトラゾール−５−イル基を表
す）、かつ
【０００９】(a) Ｘはメチレン基またはカルボニル基を
表し、Ｒd 及びＲe は一緒になって別の炭素−炭素結合
を表し、Ｒc は水素原子、C1-5アルキル基、アリール
基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C1-5アルコキシ基
（C1-3アルコキシ基は１位、２位または３位でカルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、
アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボ
ニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、シクロア
ルキルアルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカル
ボニル基、１−オキシドチオモルホリノカルボニル基ま
たは１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル基に
より置換されていてもよい）を表し、またはＲc はアラ
ルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アラルキルアミノ基、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ
基、アリールアミノ基、Ｎ−アルキル−アリールアミノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基またはヘキサメチレン
イミノ基（ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸素原子
もしくは硫黄原子、またはスルフィニル基、スルホニル
基、イミノ基、アルキルイミノ基、アラルキルイミノ
基、アルキルカルボニルイミノ基、アラルキルカルボニ
ルイミノ基、アリールカルボニルイミノ基、アルカンス
ルホニルイミノ基、アリールアルカンスルホニルイミノ
基もしくはアリールスルホニルイミノ基により置換され
ていてもよい）を表してもよく、Ｒf は水素原子、直鎖
もしくは分枝C1-5アルキル基、アラルキル基またはアリ
ール基を表し、かつＲg は水素原子またはアルキル基を
表し、または
【００１０】(b) Ｘはカルボニル基を表し、Ｒc 及びＲ
e は、それらの間の炭素原子と一緒になってカルボニル
基を表し、Ｒd は必要によりアリール基、カルボキシ
基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ア
ルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ
ル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、シクロアル
キルアルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニ
ル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボ
ニル基、１−オキシドチオモルホリノカルボニル基また
は１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル基によ
り置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒf は水素
原子、アルキル基またはアリール基を表し、かつＲg は
水素原子またはアルキル基を表し、または(c) Ｘはメチ
レン基を表し、Ｒf 及びＲg は、それらの間の炭素原子
と一緒になってカルボニル基を表し、Ｒc は水素原子を
表し、またはＢもしくはＤが１位を介して環状イミノ基
に結合された１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペ
リジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，３−ヘ
キサヒドロアゼピニレン基、１，４−ヘキサヒドロアゼ
ピニレン基、１，４−ピペラジニレン基または１，４−
ホモピペラジニレン基を表す場合には、Ｒc はまたアリ
ール基を表してもよく、かつＲd 及びＲe は夫々水素原
子を表し、または一緒になって別の炭素−炭素結合を表
し、または(d) Ｘはメチレン基またはカルボニル基を表
し、Ｒc 〜Ｒf は夫々水素原子を表し、
【００１１】“生体内で代謝されてカルボキシル基を生
成し得る基”及び“生体内で開裂し得る基”という用語
は、例えば、式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝アルキル基（そのメチル基は(R1)2NCO- 基（式中、Ｒ
1 は先に定義されたとおりである）、ピリジル基、シク
ロアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアルキ
ルアミノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペ
リジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモ
ルホリノカルボニル基、１−オキシドチオモルホリノカ
ルボニル基または１，１−ジオキシドチオモルホリノカ
ルボニル基により置換されていてもよく、C1-3アルキル
基は１位、２位または３位でアリール基により置換され
ていてもよく、またはC2-3アルキル基は２位または３位
でピロリジン−２−オン−１−イル基、モルホリノ基、
チオモルホリノ基、、１−オキシド−チオモルホリノ基
または１，１−ジオキシド−チオモルホリノ基により置
換されていてもよい）を表し、またはR'はC1-4アルケニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロ
アルキルアルキル基、メトキシメチル基またはシンナミ
ル基を表してもよく、R"は水素原子またはアルキル基を
表し、かつR"' は直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基また
はシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基もしく
はアリールアルキル基を表す）のエステル基を表し、開
裂後にこうして生成されるカルボキシル基は、それが基
Ａの窒素原子に結合されている場合には、脱カルボキシ
ル化され、それによりアミノ基またはイミノ基を遊離し
てもよい、
【００１２】特にことわらない限り、先に使用された
“アルキル基”という用語は直鎖または分枝C1-3アルキ
ル基を表し、“シクロアルキル基”はC5-7シクロアルキ
ル基を表し、“シクロアルケニル基”はC5-7シクロアル
ケニル基を表し、“アルコキシ基”は直鎖または分枝C
1-3アルコキシ基を表し、かつ“アリール基”はフェニ
ル基を表し、これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素
原子、C1-5アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
フェニルアルコキシ基、トリフルオロメチル基、メルカ
プト基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニ
ル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ
基、フェニルアルキルカルボニルアミノ基、フェニルカ
ルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ア
ルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ
基、Ｎ−アルキルカルボニル−アルキルアミノ基、Ｎ−
フェニルアルキルカルボニル−アルキルアミノ基、Ｎ−
フェニルカルボニル−アルキルアミノ基、Ｎ−アルコキ
シカルボニル−アルキルアミノ基、Ｎ−アルキルスルホ
ニル−アルキルアミノ基、Ｎ−フェニルスルホニル−ア
ルキルアミノ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アル
キルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル
基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルカルボニ
ル基、フェニルアルキルカルボニル基、フェニルカルボ
ニル基、カルボキシ基、スルホ基、アルコキシカルボニ
ル基、アミノカルボニルアミノ基、Ｎ−アミノカルボニ
ル−アルキルアミノ基またはアミノアルキル基により一
置換、二置換または三置換されていてもよく、これらの
置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよ
く、上記のアミノカルボニルアミノ基、Ｎ−アミノカル
ボニル−アルキルアミノ基またはアミノアルキル基中の
アミノ基は更にアルキル基またはフェニルアルキル基に
より一置換または二置換されていてもよい。
【００１３】しかしながら、上記の一般式Ｉの好ましい
化合物は、基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
表し、（式中、Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素原
子を有するアミノアルキル基、アミノ基またはアミジノ
基（上記のアミノ基、アミノアルキル基またはアミジノ
基中で、アミノ基またはイミノ基はアルキル基または生
体内で開裂し得る基により置換されていてもよい）を表
し、Ｂはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子も
しくは臭素原子；アルキル基；トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
(R1)2N- 基、Ｎ−アルキルカルボニル-NR1- 基またはＮ
−アルカンスルホニル-NR1- 基（式中、Ｒ1 は水素原子
またはアルキル基もしくはフェニルアルキル基を表す）
により置換されていてもよい）；ピリジニレン基、ピリ
ミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基
（これらの夫々は炭素骨格中でアルキル基により置換さ
れていてもよい）；１，３−ピロリジニレン基、１，３
−ピペリジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，
４−ピペラジニレン基または１，４−ホモピペラジニレ
ン基（これらは１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に
結合されていてもよいが、その結合は窒素−窒素結合を
介してなされていてはならない）；
【００１４】シクロアルキレン基（その基中のメチレン
基は-NR1- 基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりであ
る）により置換されていてもよく、更に-NR1- 基の窒素
原子と基Ａの窒素原子または環状イミノ基の窒素原子の
間には少なくとも２個の炭素原子が存在する必要があ
る）；かつインダニリデン基または１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチリデン基（夫々の場合、芳香族核は環
状イミノ基に結合されている）を表し、またはＡ及びＢ
は一緒になって必要により１位で基Ｒ1 （式中、Ｒ1 は
先に定義されたとおりである）または生体内で開裂し得
る基により置換されていてもよいピロリジニル基、ピペ
リジニル基またはピペラジノ基を表し、Ｄはフェニレン
基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子；ア
ルキル基；トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル基、(R1)2N- 基、Ｎ−アル
キルカルボニル-NR1- 基、Ｎ−アルカンスルホニル-NR1
- 基、カルボキシメトキシ基またはアルコキシカルボニ
ルメトキシ基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりであ
る）により置換されていてもよい）；シクロアルキレン
基；ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン
基またはピリダジニレン基（これらの夫々は炭素骨格中
でアルキル置換されていてもよく、更に-CH=N-基は-CO-
NR2-基（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル基もしくはフ
ェニルアルキル基を表し、または基Ｅとの結合を表す）
により置換されていてもよい（基Ｅのヘテロ原子または
基Ｄが結合されている環状イミノ基の窒素原子と-CO-NR
2-基の窒素原子の間に少なくとも２個の炭素原子が存在
する場合））；
【００１５】１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペ
リジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，４−ピ
ペラジニレン基または１，４−ホモピペラジニレン基
（これらは１位を介して基Ｅまたは環状イミノ基に結合
されていてもよく、その窒素原子に隣接するメチレン基
はカルボニル基により置換されていてもよいが、その結
合は窒素−窒素結合を介してなされていなくてもよ
い）；シクロアルキレン基（その基中のメチレン基は-N
R1- 基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）に
より置換されている）を表し、Ｅは必要によりヒドロキ
シ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、アルキル-CO-NR1-基、アリール-CO-
NR1-基、C1-5アルキル-SO2-NR1- 基またはアリール-SO2
-NR1- 基（式中、Ｒ1 基は先に定義されたとおりであ
る）により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-5ア
ルキレン基；直鎖または分枝C2-5アルケニレン基（C2-4
アルキレン基中、基Ｄに結合されたメチレン基は酸素原
子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル
基、イミノ基、アルキルイミノ基、フェニルアルキルイ
ミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、カルボキシメチ
ルイミノ基もしくはアルコキシカルボニルメチルイミノ
基により置換されていてもよい）を表し、かつＦは生体
内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基を表し、
またはそれはカルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、
Ｏ−アルキルホスホノ基またはテトラゾール−５−イル
基を表す）、かつ
【００１６】(a) Ｘがメチレン基またはカルボニル基を
表し、Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合
を表し、Ｒc が水素原子、C1-5アルキル基、フェニル
基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C1-5アルコキシ基
（メトキシ基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
基、ジアルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカル
ボニル基、１−オキシドチオモルホリノカルボニル基ま
たは１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル基に
より置換されていてもよい）を表し、またはＲcはフェ
ニルアルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、フェニルアルキルアミノ基、ピロリジノ基または
ピペリジノ基（メチレン基はピペリジノ基の４位で酸素
原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニ
ル基、イミノ基、アルキルイミノ基もしくはアルキルカ
ルボニルイミノ基により置換されていてもよい）を表
し、Ｒf が水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基また
はフェニル基を表し、かつＲg が水素原子またはアルキ
ル基を表し、または(b) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒc
及びＲe が、それらの間の炭素原子と一緒になってカル
ボニル基を表し、Ｒd がアルキル基、フェニルアルキル
基または必要によりカルボキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
基、ジアルキルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカル
ボニル基、１−オキシドチオモルホリノカルボニル基も
しくは１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル基
により置換されていてもよいメチル基を表し、Ｒf が水
素原子、アルキル基またはフェニル基を表し、かつＲg
が水素原子またはメチル基を表し、または
【００１７】(c) Ｘがメチレン基を表し、Ｒf 及びＲg
が、それらの間の炭素原子と一緒になってカルボニル基
を表し、Ｒc が水素原子を表し、またはＢもしくはＤが
１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペリジニレン
基、１，４−ピペリジニレン基、１，４−ピペラジニレ
ン基または１，４−ホモピペラジニレン基（これらは１
位を介して環状イミノ基に結合されているが、その結合
は窒素−窒素結合を介してなされてはならない）を表す
場合には、Ｒc はまたフェニル基を表してもよく、かつ
Ｒd 及びＲe が夫々水素原子を表し、または一緒になっ
て別の炭素−炭素結合を表し、または(d) Ｘがメチレン
基またはカルボニル基を表し、かつＲc 〜Ｒf が夫々水
素原子を表し、
【００１８】“生体内で代謝されてカルボキシル基を生
成し得る基”及び“生体内で開裂し得る基”という用語
は、例えば、式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'は直鎖または分枝C1-6アルキル基（そのメチ
ル基はピリジル基、アミノカルボニル基、アルキルアミ
ノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モル
ホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１
−オキシドチオモルホリノカルボニル基または１，１−
ジオキシドチオモルホリノカルボニル基により置換され
ていてもよく、C1-3アルキル基は１位、２位または３位
でフェニル基により置換されていてもよく、またはC2-3
アルキル基は２位または３位でモルホリノ基、チオモル
ホリノ基、、１−オキシドチオモルホリノ基もしくは
１，１−ジオキシドチオモルホリノ基により置換されて
いてもよい）を表し、またはR'はアリル基、シクロアル
キル基またはシンナミル基を表してもよく、R"は水素原
子またはアルキル基を表し、かつR"' は直鎖もしくは分
枝C1-6アルキル基またはシクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基もしくはフェニルアルキル基を表す）の
エステル基を表し、開裂後にこうして形成されるカルボ
キシル基は、それが基Ａの窒素原子に結合されている場
合には、脱カルボキシルされて、それによりアミノ基ま
たはイミノ基を遊離してもよい、上記の基の定義に記載
されるアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個
の炭素原子を含んでもよく、またシクロアルキル部分は
夫々５個または６個の炭素原子を含んでもよい化合物、
その立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩であ
る。
【００１９】しかしながら、上記の一般式Ｉの特に好ま
しい化合物は、基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を
表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基
を表し、（式中、Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有するアミノアルキル基、アミノ基またはアミジ
ノ基（上記のアミノ基、アミノアルキル基またはアミジ
ノ基中で、アミノ基またはイミノ基はメチル基または生
体内で開裂し得る基により置換されていてもよい）を表
し、Ｂはフェニレン基（これはメチル基またはフッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子により置換されていても
よい）を表し、またはそれはピリジニレン基、１，３−
ピペリジニレン基または１，４−ピペリジニレン基（こ
れらは１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合され
ていてもよいが、その結合は窒素−窒素結合を介してな
されていてはならない）；シクロヘキシレン基；インダ
ニリデン基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
リデン基（夫々の場合の芳香族核は環状イミノ基に結合
されている）を表してもよく、またはＡ及びＢは一緒に
なってピペリジニル基を表し、Ｄはフェニレン基（これ
はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはカルボ
キシメトキシ基もしくはメトキシカルボニルメトキシ基
により置換されていてもよい）；シクロヘキシレン基、
ピリジニレン基、ピリミジニレン基、１，３−ピペリジ
ニレン基または１，４−ピペリジニレン基（これらは１
位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合されていても
よいが、その結合は窒素−窒素結合を介してなされてい
てはならない）を表し、
【００２０】Ｅは必要によりヒドロキシ基、メトキシ
基、アミノ基、アセチルアミノ基またはメタンスルホニ
ルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または分枝
C1-4アルキレン基（２個または３個の炭素原子を有する
アルキレン基中で、基Ｄに結合されたメチレン基は酸素
原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニ
ル基、イミノ基、メチルイミノ基、カルボキシメチルイ
ミノ基もしくはメトキシカルボニルメチルイミノ基によ
り置換されていてもよい）を表し、またはＥは２個また
は３個の炭素原子を有するアルケニレン基を表し、かつ
Ｆは生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基
を表し、またはそれはカルボキシル基またはホスホノ
基、Ｏ−メチル−ホスホノ基もしくはテトラゾール−５
−イル基を表す）、かつ(a) Ｘがカルボニル基を表し、
Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
し、Ｒc が水素原子、フェニル基、ヒドロキシ基、直鎖
もしくは分枝C1-3アルコキシ基、フェニルメトキシ基、
モルホリノカルボニルメトキシ基、メチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、フェニルアミノ基、ピロリジノ基また
はピペリジノ基（ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸
素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホ
ニル基、イミノ基もしくはアセチルイミノ基により置換
されていてもよい）を表し、Ｒf が水素原子、メチル基
またはフェニル基を表し、かつＲg が水素原子またはメ
チル基を表し、または
【００２１】(b) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒc 及びＲ
e が、それらの間の炭素原子と一緒になってカルボニル
基を表し、Ｒd がメチル基、フェニルメチル基またはモ
ルホリノカルボニルメチル基を表し、Ｒf 及びＲg が夫
々水素原子を表し、または(c) Ｘがメチレン基を表し、
Ｒf 及びＲg が、それらの間の炭素原子と一緒になって
カルボニル基を表し、Ｒc 、Ｒd 及びＲe が夫々水素原
子を表し、またはＲc が水素原子を表し、またはＢもし
くはＤが１位を介して環状イミノ基に結合された１，３
−ピペリジニレン基または１，４−ピペリジニレン基を
表す場合には、Ｒc がフェニル基を表してもよく、かつ
Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
し、または(d) Ｘがメチレン基またはカルボニル基を表
し、かつＲc 〜Ｒf が夫々水素原子を表し、
【００２２】“生体内で代謝されてカルボキシル基を生
成し得る基”及び“生体内で開裂し得る基”という用語
は、例えば、式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'は直鎖または分枝C1-3アルキル基（そのメチ
ル基はジメチルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基またはモルホリノカルボニル基により置換されて
いてもよい）を表し、またはR'はアリル基、フェニルメ
チル基、２−モルホリノエチル基またはシクロヘキシル
基を表し、R"は水素原子またはメチル基を表し、かつ
R"' は直鎖もしくは分枝C1-4アルキル基またはシクロヘ
キシル基を表す）のエステル基を表し、開裂後にこうし
て形成されるカルボキシル基は、それが基Ａの窒素原子
に結合されている場合には、脱カルボキシルされて、そ
れによりアミノ基またはイミノ基を遊離してもよい化合
物、その立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩で
ある。
【００２３】しかしながら、一般式Ｉの特に好ましい化
合物は、基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表し、
かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を表
し、（式中、Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素原子
を有するアミノアルキル基、アミノ基またはアミジノ基
（上記のアミノ基、アミノアルキル基またはアミジノ基
中で、アミノ基またはイミノ基はメチル基または生体内
で開裂し得る基により置換されていてもよい）を表し、
Ｂはフェニレン基（これはメチル基またはフッ素原子、
塩素原子もしくは臭素原子により置換されていてもよ
い）を表し、またはＢはピリジニレン基、１，３−ピペ
リジニレン基または１，４−ピペリジニレン基（これら
は１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合されてい
てもよいが、その結合は窒素−窒素結合を介してなされ
ていてはならない）；シクロヘキシレン基；インダニリ
デン基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデ
ン基（夫々の場合、芳香族核は環状イミノ基に結合され
ている）を表し、またはＡ及びＢは一緒になってピペリ
ジニル基を表し、
【００２４】Ｄはフェニレン基（これはフッ素原子、塩
素原子もしくは臭素原子またはカルボキシメトキシ基も
しくはメトキシカルボニルメトキシ基により置換されて
いてもよい）；シクロヘキシレン基、ピリジニレン基、
ピリミジニレン基、１，３−ピペリジニレン基または
１，４−ピペリジニレン基（これらは１位を介して基Ａ
または環状イミノ基に結合されていてもよいが、その結
合は窒素−窒素結合を介してなされてはならない）を表
し、Ｅは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基またはア
ミノ基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-4
アルキレン基（C2-3アルキレン基中で、基Ｄに結合され
たメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフ
ィニル基、スルホニル基、イミノ基、メチルイミノ基、
カルボキシメチルイミノ基もしくはメトキシカルボニル
メチルイミノ基により置換されていてもよい）を表し、
またはＥはC2 -3アルケニレン基を表し、かつＦは生体内
で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基を表し、ま
たはそれはカルボキシル基、ホスホノ基、Ｏ−メチル−
ホスホノ基またはテトラゾール−５−イル基を表す）、
かつ
【００２５】(a) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒd 及びＲ
e が一緒になって別の炭素−炭素結合を表し、Ｒc が水
素原子、フェニル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝
C1-3アルコキシ基、フェニルメトキシ基、モルホリノカ
ルボニルメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、フェニルアミノ基、ピロリジノ基またはピペリジノ
基（ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしく
は硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、イミ
ノ基もしくはアセチルイミノ基により置換されていても
よい）を表し、Ｒf が水素原子、メチル基またはフェニ
ル基を表し、かつＲg が水素原子またはメチル基を表
し、または(b) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒc 及びＲe
が、それらの間の炭素原子と一緒になってカルボニル基
を表し、Ｒd がメチル基、フェニルメチル基またはモル
ホリノカルボニルメチル基を表し、Ｒf 及びＲg が夫々
水素原子を表し、または(d) Ｘがカルボニル基を表し、
かつＲc 〜Ｒf が夫々水素原子を表し、
【００２６】“生体内で代謝されてカルボキシル基を生
成し得る基”及び“生体内で開裂し得る基”という用語
は、例えば、式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'は直鎖または分枝C1-3アルキル基（そのメチ
ル基はジメチルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボ
ニル基またはモルホリノカルボニル基により置換されて
いてもよい）を表し、またはR'はアリル基、フェニルメ
チル基、２−モルホリノエチル基またはシクロヘキシル
基を表し、R"は水素原子またはメチル基を表し、かつ
R"' は直鎖もしくは分枝C1-4アルキル基またはシクロヘ
キシル基を表す）のエステル基を表し、開裂後にこうし
て形成されるカルボキシル基は、それが基Ａの窒素原子
に結合されている場合には、脱カルボキシルされて、そ
れによりアミノ基またはイミノ基を遊離してもよい化合
物、特に、
【００２７】基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
表し、（式中、Ａはアミノメチル基またはアミジノ基を
表し、Ｂはフェニレン基を表し、Ｄはフェニレン基を表
し、Ｅはエチレン基を表し、かつＦは生体内でカルボキ
シル基に代謝し得る基を表し、またはそれはカルボキシ
ル基を表す）、かつ(a) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒd
及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表し、Ｒ
c がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基またはモル
ホリノ基を表し、Ｒf 及びＲg が夫々水素原子を表し、
または(b) Ｘがカルボニル基を表し、Ｒc 及びＲe が、
それらの間の炭素原子と一緒になってカルボニル基を表
し、Ｒd がメチル基を表し、Ｒf 及びＲg が夫々水素原
子を表し、または(d) Ｘがカルボニル基を表し、かつＲ
c 〜Ｒf が夫々水素原子を表し、“生体内で代謝されて
カルボキシル基を生成し得る基”という用語はR'O-CO-
基（式中、R'は直鎖または分枝C1-3アルキル基である）
を表す上記の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、これ
らの混合物及びこれらの塩である。
【００２８】特に好ましい化合物の例は下記の化合物で
ある。(a) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン、(b) １−（４−アミジノ
フェニル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−
フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２−オ
ン、(c) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン
−２−オン、(d) １−（４−アミノメチル−フェニル）
−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン及び(e) １−
（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキ
シ−エチル）−フェニル］−３−メチル−ピロリジン−
２，４−ジオン、その立体異性体、これらの混合物及び
これらの塩。
【００２９】新規化合物は、例えば、下記の方法を使用
して調製し得る。 a)一般式Ｉの化合物（式中、Ｆはカルボキシル基を表
す）を調製するために、一般式：
【００３０】
【化１１】
【００３１】［式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa またはＲb の一つがＡ−
Ｂ−基を表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ’−
Ｅ−Ｄ−基を表すことを条件とする（式中、Ｂ、Ｅ及び
Ｄは先に定義されたとおりであり、かつＦ’は加水分
解、酸による処理、熱分解または水添分解によりカルボ
キシル基に変換し得る基を表す）］の化合物を一般式Ｉ
の化合物（式中、Ｆはカルボキシル基を表す）に変換す
る方法。例えば、未置換または置換されたアミド、エス
テル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オル
トエステル、イミノエステル、アミジンまたは酸無水物
の如きカルボキシル基の官能性誘導体、またはニトリル
基は加水分解によりカルボキシル基に変換でき、三級ア
ルコールとのエステル、例えば、tert. ブチルエステル
は酸による処理または熱分解によりカルボキシル基に変
換でき、またアラルカノールとのエステル、例えば、ベ
ンジルエステルは水添分解によりカルボキシル基に変換
できる。加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ
酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で、また
は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムの如き塩基の存在下で、水、水／メタノール、水
／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エ
タノール、水／テトラヒドロフランまたは水／ジオキサ
ンの如き適当な溶媒中で-10 ℃〜120 ℃の温度、例え
ば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行
われる。トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き
有機酸で処理する場合、存在するアルコール性ヒドロキ
シ基はトリフルオロアセトキシ基の如き相当するアシル
オキシ基に同時に変換し得る。
【００３２】式IIの化合物中のＦ' がシアノ基またはア
ミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた硫酸
（これは同時に溶媒として適当に使用し得る）の如き酸
の存在下で、０〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝
酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。式IIの化
合物中のＦ' が例えばtert. ブチルオキシカルボニル基
を表す場合、そのtert. ブチル基はまた、必要により塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエン
スルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸で、好まし
くは-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、０℃〜60℃の温度
で処理することにより開裂でき、または、必要により塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中
で、好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホ
ン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ま
しくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40℃〜100
℃の温度で熱分解により開裂し得る。式IIの化合物中の
Ｆ' が、例えば、ベンジルオキシカルボニル基を表す場
合、そのベンジル基はまたパラジウム／木炭の如き水素
化触媒の存在下でメタノール、エタノール、エタノール
／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチル
ホルムアミドの如き適当な溶媒中で、好ましくは０〜50
℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧
のもとに水添分解により開裂し得る。水添分解中に、そ
の他の基がまた同時に還元でき、例えば、ニトロ基がア
ミノ基に還元でき、またベンジルオキシ基がヒドロキシ
基に還元でき、メトキシ基がβ−脱離により水素原子に
還元でき、また不飽和化合物が飽和化合物に還元でき
る。
【００３３】b)一般式Ｉの化合物（式中、Ａは必要によ
りアミノ基の位置で１個または２個のアルキル基により
置換されていてもよいH2N-C(=NH)- 基を表す）を調製す
るために、必要により反応混合物中で生成されてもよい
一般式：
【００３４】
【化１２】
【００３５】［式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa またはＲb の一つがＮＣ
−Ｂ−基を表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−
Ｅ−Ｄ−基を表すことを条件とする（式中、Ｂ、Ｅ及び
Ｄは先に定義されたとおりである）］の化合物を一般
式： (R1')2ＮＨ (IV) （式中、R1' （これは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）は水素原子またはC1-4アルキル基を表
す）のアミンまたはその酸付加塩と反応させる方法。
【００３６】その反応は、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンの如き溶媒中で０〜150 ℃の温
度、好ましくは20〜120 ℃の温度で、相当する遊離アミ
ンまたは相当する酸付加塩、例えば、相当する炭酸アン
モニウム、酢酸アンモニウムまたは塩化アンモニウムを
用いて適当に行われる。一般式III の化合物は、例え
ば、相当するニトリルを塩酸の如き酸の存在下で適当な
アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコー
ルと反応させることにより、または相当するアミドを塩
化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの
如き溶媒中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリア
ルキルオキソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウ
ム−テトラフルオロボレートと反応させることにより、
または相当するニトリルを、適当にピリジンまたはジメ
チルホルムアミドの如き溶媒中でトリエチルアミンの如
き塩基の存在下で硫化水素と反応させ、続いて得られる
チオアミドを相当するアルキルハライドまたはアラルキ
ルハライドでアルキル化することにより、または相当す
るニトリルをジオキサンまたはテトラヒドロフランの如
き溶媒、好ましくは適当なアルコール中でナトリウムメ
トキシドの如きアルコキシドと反応させることにより得
ることができる。
【００３７】c)一般式Ｉの化合物（式中、基Ｒa 〜Ｒg
の少なくとも一つはスルフィニル基またはスルホニル基
を含む）を調製するために、一般式：
【００３８】
【化１３】
【００３９】（式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa 〜Ｒg の少なくとも一つ
がスルフェニル基またはスルフィニル基を含むことを条
件とする）の化合物を酸化する方法。その酸化は、溶媒
または溶媒の混合物、例えば、水、水／ピリジン、アセ
トン、塩化メチレン、氷酢酸、氷酢酸／無水酢酸、希硫
酸またはトリフルオロ酢酸中で、使用される酸化剤に応
じて-80 〜100 ℃の温度で行われることが好ましい。
【００４０】一般式Ｉの相当するＳ−オキシド化合物を
調製するために、酸化は１当量の酸化剤を使用して、例
えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはギ酸中で０〜
20℃で、またはアセトン中で０〜60℃で過酸化水素を用
いて、また氷酢酸またはトリフルオロ酢酸中で０〜50℃
で過ギ酸の如き過酸を用いて、また塩化メチレンまたは
クロロホルム中で-20 〜60℃でｍ−クロロ過安息香酸を
用いて、また水性メタノールまたはエタノール中で-15
〜25℃でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、また氷酢
酸または水性酢酸中で、必要により酢酸ナトリウムの如
き弱塩基の存在下で臭素を用いて、またエタノール中で
Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを用いて、またメタノール
中で-80 〜-30 ℃でtert. ブチルハイポクロリトを用い
て、また水性ピリジン中で０〜50℃でヨードベンゾジク
ロリドを用いて、また氷酢酸中で０〜20℃で硝酸を用い
て、また氷酢酸またはアセトン中で０〜20℃でクロム酸
を用いて、また塩化メチレン中で-70 ℃で塩化スルフリ
ルを用い、得られるチオエーテル−塩素錯体を水性エタ
ノールで都合よく加水分解して適当に行われる。一般式
ＩのＳ，Ｓ−ジオキシド化合物を調製するために、酸化
は、相当するアルキルスルフィニル化合物から出発して
１当量以上の酸化剤を使用して、または相当するアルキ
ルスルフェニル化合物から出発して２当量以上の酸化剤
を使用して、例えば、氷酢酸／無水酢酸、トリフルオロ
酢酸もしくはギ酸中で20〜100 ℃で、またはアセトン中
で０〜60℃で過酸化水素を用いて、また氷酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩化メチレンまたはクロロホルム中で０〜
60℃の温度で過ギ酸またはｍ−クロロ過安息香酸の如き
過酸を用いて、また氷酢酸中で０〜20℃で硝酸を用い
て、また氷酢酸、水／硫酸またはアセトン中で０〜20℃
でクロム酸または過マンガン酸カリウムを用いて適当に
行われる。
【００４１】d)一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミノ
基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアミ
ノアルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基（上記の
基中で、アミノ基またはイミノ基はC1-4アルキル基また
はフェニルアルキル基により置換されていてもよく、こ
れらの全てが更に窒素原子の位置で生体内で開裂し得る
基により置換されている）を表す）を調製するために、
一般式：
【００４２】
【化１４】
【００４３】［式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa またはＲb の一つがＡ’
−Ｂ−基を表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−
Ｅ−Ｄ−基を表すことを条件とする（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ
及びＦは先に定義されたとおりであり、かつＡ’はアミ
ノ基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するア
ミノアルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基（上記
の基中で、アミノ基またはイミノ基はC1-4アルキル基ま
たはフェニルアルキル基により置換されていてもよい）
を表す）］の化合物を一般式： Ｚ1 −Ｒ3 (VII) （式中、Ｒ3 は式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'、R"及びR"' は先に定義されたとおりであ
る）の基を表し、かつＺ1 はハロゲン原子、例えば、塩
素原子もしくは臭素原子、または必要により置換されて
いてもよいフェノキシ基、例えば、ｐ−ニトロフェニル
オキシ基の如き求核性脱離基を表す）の化合物と反応さ
せる方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはジメチルホル
ムアミド中で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下
で、または三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モル
ホリンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として利
用できる）の存在下で-30 〜100 ℃の温度、好ましくは
-10 〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００４４】e)一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミノア
ルキル基を表す）を調製するために一般式：
【００４５】
【化１５】
【００４６】［式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa またはＲb の一つがＡ”
−Ｂ−基を表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−
Ｅ−Ｄ−基を表すことを条件とする（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ
及びＦは先に定義されたとおりであり、かつＡ”はシア
ノ基またはシアノアルキル基を表す）］の化合物を還元
する方法。その還元は、適当な溶媒、例えば、メタノー
ル、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、メ
タノール／アンモニア、メタノール／塩酸、氷酢酸、エ
タノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
またはジメチルホルムアミド中で、触媒により活性化さ
れた水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラ
ジウム／木炭の存在下、または金属水素化物、例えば、
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムもしくは水
素化リチウムアルミニウムの存在下で０〜100 ℃の温
度、好ましくは20〜80℃の温度で水素の存在下で行われ
ることが好ましい。反応中に、その他の基が同時に還元
でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、ベンジ
ルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、メトキシ基がβ
−脱離により水素原子に還元でき、また不飽和化合物が
飽和化合物に還元できる。
【００４７】f)一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミジノ
基を表し、かつＢはC4-6シクロアルキレンイミノ基を表
し、そのアミジノ基はシクロアルキレンイミノ基の窒素
原子に結合されている）を調製するために、一般式：
【００４８】
【化１６】
【００４９】［式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但し、基Ｒa またはＲb の一つがＨ−
Ｂ”−基を表し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−
Ｅ−Ｄ−基を表すことを条件とする（式中、Ｄ、Ｅ及び
Ｆは先に定義されたとおりであり、かつＢ”はC4-6シク
ロアルキレンイミノ基を表す）］の化合物をＳ−アルキ
ル−イソチオ尿素（そのアルキル部分は１〜３個の炭素
原子を含むことが都合がよい）と反応させる方法。その
反応は、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中で、好まし
くは炭酸ナトリウムの如き塩基の存在下で高温、例え
ば、80〜120 ℃の温度で都合よく行われる。
【００５０】g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒe 及びＲd
は夫々水素原子を表す）を調製するために、一般式：
【００５１】
【化１７】
【００５２】（式中、Ｘ、Ｒa 〜Ｒc 、Ｒf 及びＲg は
先に定義されたとおりである）の化合物を水素化する方
法。その水素化は、適当な溶媒、例えば、メタノール、
メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、メタノ
ール／アンモニア、メタノール／塩酸、氷酢酸、エタノ
ール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
はジメチルホルムアミド中で、触媒により活性化された
水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくはパラジウ
ム／木炭の存在下で０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜
80℃の温度で水素の存在下で行われることが好ましい。
水素化中に、その他の基が同時に還元でき、例えば、ニ
トロ基がアミノ基に還元でき、ベンジルオキシ基がヒド
ロキシ基に還元でき、メトキシ基がβ−脱離により水素
原子に還元でき、また不飽和化合物が飽和化合物に還元
できる。
【００５３】h)一般式Ｉの化合物（式中、ＦはR'O-CO-
基 、R"'-CO-O-(HCR")-O-CO- 基またはR"'O-CO-O-(HC
R")-O-CO-基を表す）を調製するために、一般式：
【００５４】
【化１８】
【００５５】（式中、Ｘ及びＲa 〜Ｒg は先に定義され
たとおりであり、但しＦがカルボキシ基を表すことを条
件とする）の化合物、またはその反応性誘導体を一般
式： Ｚ2 −Ｒ4 (XII) （式中、Ｒ4 はR'- 基 、R"'-CO-O-(HCR")-基または
R"'O-CO-O-(HCR")- 基（式中、R'、R"及びR"' は先に定
義されたとおりである）を表し、かつＺ2 はヒドロキシ
基または求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例え
ば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子を表す）の
化合物でエステル化する方法。そのエステル化は、適当
な溶媒、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソ
プロパノールの如き相当するアルコール、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、トル
エンまたはジメチルホルムアミド中で、酸活性化剤及び
／または脱水剤、例えば、塩化水素、濃硫酸、塩化チオ
ニル、エチルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾ
ールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミ
ドもしくはそのイソ尿素エステルの存在下で、必要によ
り塩化銅の如き反応促進剤の存在下で都合よく行われ、
またはエステル交換により、例えば相当する炭酸ジエス
テルを用いて都合よく行われる。相当するハライド、好
ましくはＲ4 がR"'-CO-O-(HCR")-基またはR"'O-CO-O-(H
CR")- 基を表すハライドとの反応は、トリエチルアミン
の如き塩基の存在下で、必要によりヨウ化カリウムの如
き反応促進剤の存在下で０〜100 ℃の温度、好ましくは
20℃〜当該溶媒の沸騰温度の温度で行われることが好ま
しい。
【００５６】前記の反応に於いて、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アル
キルアミノ基またはイミノ基は、通常の保護基（これら
は反応後に再度開裂される）により反応中に保護し得
る。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル
基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチル基、トリ
チル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であ
ってもよく、カルボキシル基の保護基はトリメチルシリ
ル基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル
基またはテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基は
アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、te
rt. ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシ
ベンジル基または２，４−ジメトキシベンジル基であっ
てもよく、そしてアミノ基に関してフタリル基がまた考
えられる。
【００５７】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラ
ヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、
またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により行われ
てもよく、または、例えば、ヨードトリメチルシランの
存在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは10〜50℃の温
度でエーテル開裂により行い得る。しかしながら、ベン
ジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキシ−カ
ルボニル基は、例えば、水素を使用してパラジウム／木
炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エ
タノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩
酸の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲
温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素
圧のもとに水添分解により開裂し得る。また、メトキシ
ベンジル基は、セリウム(IV)- アンモニウムニトレート
の如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、
アセトニトリルまたはアセトニトリル／水中で０〜50℃
の温度、好ましくは周囲温度で開裂し得る。しかしなが
ら、２，４−ジメトキシベンジル基はアニソールの存在
下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert. ブチル基またはtert. ブチルオキシカルボニル基
は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサ
ンまたはエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸または
塩酸の如き酸で処理することにより開裂されることが好
ましい。
【００５８】アリルオキシカルボニル基は、好ましくは
テトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の
塩基、例えばモルホリンまたは１，３−ジメドンの存在
下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性
ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム(0) で処理することにより、
または水性エタノールの如き溶媒中で、必要により１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの如き塩基
の存在下で20〜70℃の温度で触媒量のトリス−（トリフ
ェニルホスフィン）−ロジウム(I) クロリドで処理する
ことにより開裂される。フタリル基の開裂は、ヒドラジ
ンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルア
ミンもしくはｎ−ブチルアミンの存在下で溶媒、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トル
エン／水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で行われ
ることが好ましい。
【００５９】更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも１個の立体異性中心(stereogenic centre)
を有する化合物は、それらの鏡像体に分割し得る。こう
して、例えば、得られたシス／トランス混合物は、クロ
マトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性
体に分割でき、そしてラセミ形態で生じる一般式Ｉの化
合物は、それ自体知られている方法（Allinger N.L. 及
びEliel E.L.著“Topics in Stereochemistry"、６巻、
Wiley Interscience、1971を参照のこと) によりそれら
の光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも２個の立体
異性中心を有する一般式Ｉの化合物は既知の方法を使用
して、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結
晶化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そのジア
ステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる
場合には、それらは続いて上記のように鏡像体に分離し
得る。
【００６０】鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特にその酸もしくは活
性誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られ
たジアステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（例
えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われ
ることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作
用により純粋なジアステレオマーの塩から遊離し得る。
特に普通の光学活性の酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸またはキナ酸のＤ形態及びＬ形態を含む。光学活
性のアルコールの例は、例えば、（＋）メントールまた
は（−）メントールを含み、そしてアミド中の光学活性
アシル基の例は、例えば、（＋）メンチルオキシカルボ
ニルまたは（−）メンチルオキシカルボニルを含む。
【００６１】更に、得られた式Ｉの化合物は、その塩、
特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそれらの
生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、コハ
ク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を含
む。加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、そ
れらがカルボキシル基を含む場合、続いて所望により、
無機または有機の塩基とそれらの付加塩、更に特別に、
医薬用途のために、それらの生理学上許される付加塩に
変換し得る。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノー
ルアミンを含む。
【００６２】出発物質として使用される化合物は、或る
場合には文献により知られており、または例Ｉ〜VII に
記載されるように文献により知られている方法により得
ることができる。こうして、出発物質として使用される
一般式II、III 、Ｖ、VI及びVIII〜XIの化合物は、相当
する置換アリール酢酸アミド（これは酸アミド窒素原子
の位置で相当するβ−ケト基により置換されている）の
環化により得られる。こうして得られた相当する置換４
−ヒドロキシ−３−ピロリジン−２−オンは、その後、
アルキル化または相当するアミンとの反応により所望の
化合物に変換し得る。これに必要とされる酢酸アミド
は、例えば、相当するアリール酢酸アミドを相当するα
−ハロゲノ酢酸誘導体と反応させることにより得られ
る。
【００６３】前記のように、一般式Ｉの新規な５員複素
環化合物及びその塩、特に無機または有機の酸または塩
基とその生理学上許される付加塩は、有益な性質を有す
る。こうして、新規化合物は、炎症及び骨退化に対する
抑制効果を有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝
集作用及び腫瘍または転移の抑制作用を有する。例え
ば、一般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生
物作用に関して調べた。 １．ヒト血小板への3H-BIBU 52の結合の抑制 血漿中のヒト血小板の懸濁液を、試験される物質の濃度
を変えて3H-BIBU 52［即ち、（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−オキシメチ
ル］−３−［（カルボキシル）メチル］−２−ピロリジ
ノン［３−3H−４−ビフェニリル］］（これは文献（19
92年４月30日に出願された本件出願人のドイツ特許出願
第4214245.8 号を参照のこと）により知られているリガ
ンド125I- フィブリノーゲンに代わるものである）と共
にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガンドを
遠心分離により分離し、シンチレーションカウントによ
り定量的に測定する。試験物質による3H-BIBU 52結合の
抑制を、得られた測定値から求める。
【００６４】これを行うために、提供者の血液を逆肘脈
(anticubital vein)から採取し、クエン酸三ナトリウム
（最終濃度13mM）で凝固阻止する。その血液を170 x g
で10分間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿(PRP)
を除去する。血漿を得るために残りの血液をもう一度激
しく遠心分離する。PRP を自己血漿で1:10に希釈する。
750 μl を周囲温度で20分間にわたって生理塩類溶液50
μl 、試験物質溶液100 μl 、14C-蔗糖（3,700 Bq）50
μl 及び3H-BIBU 52（最終濃度：５nM) 50μlと共にイ
ンキュベートする。非特異的結合を測定するために、試
験物質に代えてBIBU 52 （最終濃度：30μM)５μl を使
用する。試料を10000 x g で20秒間遠心分離し、上澄み
を注いで除く。遊離リガンドを測定するために、その10
0 μl を測定する。そのペレットを0.2NのNaOH 500μl
に溶解し、450 μl をシンチレーター２ml及び5Nの塩酸
25μl と混合し、測定する。ペレット中に残っている残
留血漿を14C 含量から測定し、結合リガンドを3H測定か
ら求める。非特異的結合が引かれた後に、ペレットの活
性を試験物質の濃度に対してプロットし、結合の50％抑
制に関する濃度を求める。
【００６５】２．抗血栓活性 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法
(J.Physiol.170、397(1964))を使用して健康な被験者か
ら採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制
するために、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナ
トリウムと混合する。コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を
誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝
集の速度を密度曲線の勾配角度から求める。最高の光透
過率がある曲線の点を使用して光学密度を計算する。使
用されるコラーゲンの量は、できるだけ少量であるが、
不可逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミュンヘン
のホルモンケミ(Hormonchemie)により製造された通常の
市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの添加前に、
血漿を物質と共に37℃で10分間インキュベートする。得
られた測定値から、EC50をグラフにより求め、これは凝
集の抑制に関して光学密度の50％の変化を示す。下記の
表は、実測された結果を含む。
【００６６】
【表１】
【００６７】本発明の化合物は良く寛容される。何とな
れば、マウスへの実施例２の化合物15mg/kg の静脈内投
与後に、３匹の試験動物のいずれもが死亡しなかったか
らである。細胞間の相互作用または細胞と基質の相互作
用に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般式Ｉの新規
な環状イミノ誘導体及びその生理学上許される付加塩
は、大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞と基質の
相互作用が役割を果たす疾患を治療または予防するのに
適し、例えば、静脈及び動脈の血栓、脳血管疾患、肺塞
栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍の転移を治
療または予防すること、並びに細胞間の相互作用または
細胞と固体構造の相互作用の遺伝によりひき起こされた
疾患または後天性疾患の治療に適する。また、それら
は、血栓溶解薬または管腔内外の(transluminal)血管形
成の如き血管介入を伴う血栓の平行治療、またはショッ
ク、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に適する。
【００６８】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜20mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜10mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
【００６９】
【実施例】出発化合物の調製 ：例Ｉ メチルｐ−（カルボキシメチル）−シンナメート 不活性ガスの雰囲気下で、４−ブロモフェニル酢酸32.3
g 、メチルアクリレート21g 、トリエチルアミン44g 、
トリ−ｏ−トリルホスフィン2.5g及び酢酸パラジウム(I
I)0.5gの溶液を4.5 時間還流させる。冷却後、その反応
混合物を氷冷した希塩酸600 ml中で攪拌する。水相を酢
酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸留して除く。残っている固体を酢酸エチル
ですり砕き、吸引濾過する。 収量：28.5g(理論値の86％）、 融点：120 〜126 ℃ Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７０】例II メチル３−（４−カルボキシメチル−フェニル）−プロ
ピオネート 氷酢酸900 ml中のメチルｐ−（カルボキシメチル）−シ
ンナメート18.0g を活性炭に担持された10％のパラジウ
ム2gの存在下で５バールの水素圧のもとに周囲温度で２
時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液
を蒸発させる。得られた固体を水ですり砕き、吸引濾過
する。 収量：17.5g(理論値の96％）、 融点：101 〜104 ℃ Ｒf 値：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1)
【００７１】例III メチル３−［４−［［（４−シアノフェニル）−アミノ
カルボニル］−メチル］−フェニル］−プロピオネート 不活性ガスの雰囲気下で-20 ℃でジフェニルホスフィン
酸クロリド44.5g を無水テトラヒドロフラン250 ml中の
メチル３−（４−カルボキシメチルフェニル）−プロピ
オネート33.0g 及びトリエチルアミン15.7g の溶液に滴
下して添加する。その混合物を-20 ℃で60分間攪拌し、
この温度で無水テトラヒドロフラン250ml中の４−アミ
ノベンゾニトリル17.72g及びジメチルアミノピリジン1
8.3g の溶液を添加する。得られる混合物を-20 ℃で30
分間攪拌し、冷却浴を取り除き、その混合物を周囲温度
で更に16時間攪拌する。懸濁液を酢酸エチル500 mlで希
釈し、その溶液を1Nの塩酸で１回洗浄し、１回水洗す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
て除き、残っている残渣をシリカゲルで塩化メチレン／
メタノール(20:1)を用いてクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：19.5g(理論値の41％）、 融点：146 〜148 ℃ Ｒf 値：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=20:1)
【００７２】例IV メチル３−［４−［［Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ
−［（メトキシカルボニル）−メチル］−アミノカルボ
ニル］−メチル］−フェニル］−プロピオネート 無水ジメチルホルムアミド100 ml中のメチル３−［４−
［［（４−シアノフェニル）−アミノカルボニル］−メ
チル］−フェニル］−プロピオネート14.5g の溶液を数
回に分けて不活性ガスの雰囲気下で-40 ℃で鉱油中の水
素化ナトリウムの55％分散液1.96g と混合する。冷却浴
を取り去り、その混合物を、水素化ナトリウムが完全に
溶解するまで攪拌する。次いで-30 ℃でメチルブロモア
セテート23.0g を滴下して添加し、その混合物をこの温
度で30分間攪拌する。冷却浴を取り除き、その混合物を
周囲温度で16時間攪拌する。その反応溶液を1Nの塩酸50
0mlに注ぎ、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。残渣を、塩化メチレン／メタノール(9:1) を用いて
シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。出発物質が
混入されている生成物11.0g を得、これを更に精製しな
いで例Ｖに使用する。 Ｒf 値：0.71（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７３】例Ｖ １−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
［４−（２−メトキシカルボニルエチル）−フェニル］
−３−ピロリン−２−オン カリウムtert. ブトキシド3.4gを氷／水浴中で冷却しな
がらテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド(3:2)5
0 ml中のメチル３−［４−［［Ｎ−（４−シアノフェニ
ル）−Ｎ−［（メトキシカルボニル）−メチル］−アミ
ノカルボニル］−メチル］−フェニル］−プロピオネー
ト11.0g の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で60
分間攪拌し、その反応溶液を1Nの塩酸に注ぎ、水相を酢
酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除く。粗生成
物を酢酸エチルですり砕き、沈殿を吸引濾過し、乾燥さ
せる。 収量：2.6g (最後の二つの工程を基準として理論値の16
％）、 融点：245 〜250 ℃ 質量スペクトル：M + =362 Ｒf 値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７４】例VI １−（４−シアノフェニル）−３−［４−（２−メトキ
シカルボニル−エチル）−フェニル］−４−モルホリノ
−３−ピロリン−２−オン モルホリン10ml、キシレン200 ml及び氷酢酸60ml中の１
−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［４
−（２−メトキシカルボニルエチル）−フェニル］−３
−ピロリン−２−オン0.50g の溶液を、水分離器を使用
して５時間還流させる。減圧で溶媒を150 ℃で蒸発さ
せ、残渣を、塩化メチレン／メタノール(20:1)を使用し
てシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：0.36g ( 理論値の60％）、 融点：196 〜200 ℃ 質量スペクトル：M + =431 Ｒf 値：0.74（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７５】例VII １−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−３−［４
−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−
３−ピロリン−２−オン及び １−（４−シアノフェニル）−３−［４−（２−メトキ
シカルボニル−エチル）−フェニル］−３−メチル−ピ
ロリジン−２，４−ジオン 無水ジメチルホルムアミド30ml中の１−（４−シアノフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ
カルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２
−オン1.40g の溶液に、カリウムtert. ブトキシド0.46
g を-15 ℃で添加する。その混合物を０℃まで上昇さ
せ、ヨウ化メチル0.3 mlを滴下して添加する。２時間
後、ヨウ化メチル0.35mlを添加し、４時間後にヨウ化メ
チル更に0.5mlを滴下して添加し、その変換を薄層クロ
マトグラフィーにより監視する。６時間後に、その反応
溶液を氷／水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。有
機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
蒸発させて除く。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキ
サン(1:1) を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
かける。 収量：１−（４−シアノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−メチ
ル−ピロリジン−２，４−ジオン660mg ( 理論値の45
％）、 融点：108 〜111 ℃ Ｒf 値：0.74（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1) 収量：１−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−３−ピロリン−２−オン470mg ( 理論値の32
％）、 融点：163 〜168 ℃ Ｒf 値：0.28（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン=1:1)
【００７６】実施例１ １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３−
［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 １−（４−シアノフェニル）−４−メトキシ−３−［４
−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−
３−ピロリン−２−オン0.75g を無水メタノール200 ml
中に懸濁させる。氷／水浴中で冷却しながら、乾燥塩化
水素を１時間にわたって導入する。その反応溶液を周囲
温度で攪拌し、その変換を薄層クロマトグラフィーによ
り監視する。４時間後、反応溶液を減圧で35℃の浴温度
で蒸発させる。残渣を無水メタノール150 mlに溶解し、
その溶液を攪拌しながら炭酸アンモニウム5gと混合す
る。それを周囲温度で16時間攪拌し、沈殿を吸引濾過に
より除去し、水洗する。 収量：0.48g(理論値の56％）、 質量スペクトル：(M+H) + =394 Ｒf 値：0.57（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25)
【００７７】同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノ）−３−［４−（２−メトキシ
カルボニル−エチル）−フェニル］−４−モルホリノ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：M + =448 Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25) (2) １−（４−アミジノフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェ
ニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =380 Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (3) １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（２−メトキシカルボニル−エテニル）−フェ
ニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (4) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−ピロ
リジノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (5) １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−５−メチル−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００７８】(6) １−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−５−フェニル−３−ピロリン−２−
オン塩酸塩 (7) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−メチ
ルアミノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (8) １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−［（メトキシカルボニル）−メチルオキシ］−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (9) １−（４−アミジノフェニル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エ
チル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (10)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［Ｎ，
Ｎ−ジ−（メトキシカルボニル−メチル）−アミノ］−
フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩
酸塩
【００７９】(11)１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ピロリン−２
−オン塩酸塩 (12)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロ
リン−２−オン塩酸塩 (13)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−フェ
ニル−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロ
リン−２−オン塩酸塩 (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−ピロリジ
ン−２−オン塩酸塩
【００８０】(16)３−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−１−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (17)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−ピロリジ
ン塩酸塩 (18)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−３−［４
−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−
ピロリジン−２−オン塩酸塩 (19)３−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−１
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−シクロ
ヘキシル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (20)３−（４−アミジノフェニル）−４−イソプロポキ
シ−１−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００８１】(21)１−（４−アミジノ−２−メチルフェ
ニル）−４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカル
ボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オ
ン塩酸塩 (22)１−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−４
−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エ
チル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (23)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピリミ
ド−５−イル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (24)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−（モ
ルホリノカルボニル−メチル）−ピロリジン−２，４−
ジオン塩酸塩 (25)１−（４−アミジノフェニル）−５，５−ジメチル
−４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル
−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩
【００８２】(26)４−（４−アシルピペラジン−１−イ
ル）−１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピ
ロリン−２−オン塩酸塩 (27)１−（４−アミジノフェニル）−４−ベンジルオキ
シ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (28)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−メチ
ル−ピロリジン−２，４−ジオン塩酸塩 質量スペクトル：M + =393 Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25) (29)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−ピペ
リジノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (30)３−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−１
−［４−（２，２−ジメチル−２−メトキシカルボニル
−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩
【００８３】(31)３−（４−アミジノフェニル）−４−
エトキシ−１−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (32)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−ピペリジノ］−３−フ
ェニル−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (33)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［３，４−ジ−［（メトキシカルボニル）−メチルオ
キシ］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (34)１−（４−アミジノフェニル）−３−［２−クロロ
−４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (35)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−チオ
モルホリノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００８４】(36)１−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−３−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル−メ
チル）−アミノ］−フェニル］−３−ピロリン−２−オ
ン塩酸塩 (37)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−［Ｎ−（メトキシカルボニル−メチル）−メチ
ルアミノ］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩 (38)３−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−１
−［１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−ピペリ
ド−４−イル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (39)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（３−メトキシカルボニル−プロピル）−フェ
ニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (40)４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニ
ル−エチル）−フェニル］−１−［４−（Ｎ−メチルア
ミジノ）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 イミノエステルを無水メタノールに溶解し、20倍過剰の
メタノール性メチルアミン溶液と反応させる。
【００８５】(41)１−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−３−［４−［（メトキシカルボニル）−メチ
ルスルホニル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン
塩酸塩 (42)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−［（メトキシカルボニル）−メチルスルフェニ
ル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (43)１−（４−アミジノフェニル）−４−（１，１−ジ
オキシド−チオモルホリノ）−３−［４−［（２−メト
キシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン
−２−オン塩酸塩 (44)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（２−ホスホノエチル）−フェニル］−３−ピ
ロリン−２−オン塩酸塩 (45)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−［２−（Ｏ−メチル−ホスホノ）−エチル］−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００８６】(46)１−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−３−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）−エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン
塩酸塩 (47)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−［２−
アミノ−２−（メトキシカルボニル）−エチル］−フェ
ニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (48)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−［２−
ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）−エチル］−
フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩
酸塩 (49)１−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［３−［（メトキシカルボニル）−メチルオキシ］−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (50)１−（４−アミジノフェニル）−３−ベンジル−３
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−ピロリジン−２，４−ジオン塩酸塩 (51)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−（モ
ルホリノカルボニル−メトキシ）−３−ピロリン−２−
オン塩酸塩 (52)１−［４−［２−（アセチルアミノ）−２−（メト
キシカルボニル）−エチル］−フェニル］−３−（４−
アミジノフェニル）−４−メトキシ−３−ピロリン−２
−オン塩酸塩 (53)３−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−１
−［４−［２−（メタンスルホニル−アミン）−２−
（メトキシカルボニル）−エチル］−フェニル］−３−
ピロリン−２−オン塩酸塩
【００８７】実施例２ １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カル
ボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−２−ピ
ロリン−２−オン塩酸塩 テトラヒドロフラン10mlと水８mlの混合物中の１−（４
−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピ
ロリン−２−オン150mg 及び水酸化リチウム一水和物64
mgの溶液を周囲温度で２時間攪拌する。次いでそれを1N
の塩酸２mlで酸性にし、テトラヒドロフランを減圧で蒸
発させる。沈殿を吸引濾過し、水洗する。 収量：130mg(理論値の90％）、 質量スペクトル：(M+H) + =380 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25)
【００８８】同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エテニル）−フェニル］−４−メトキシ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (2) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−ヒドロキシ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =366 Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (3) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−モルホリノ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =435 Ｒf 値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (4) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−ピロリジノ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (5) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−５
−メチル−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００８９】(6) １−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−５−フェニル−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩 (7) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メチルアミノ
−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (8) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（カル
ボキシメチルオキシ）−フェニル］−４−メトキシ−３
−ピロリン−２−オン塩酸塩 (9) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−ジメチルアミ
ノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (10)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［Ｎ，
Ｎ−ジ−（カルボキシメチル）−アミノ］−フェニル］
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９０】(11)１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩 (12)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２
−オン塩酸塩 (13)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−
オン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =352 Ｒf 値：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) (14)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２
−オン塩酸塩 (15)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−
オン塩酸塩
【００９１】(16)３−（４−アミジノフェニル）−１−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (17)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン塩酸塩 (18)１−（５−アミジノピリド−２−イル）−３−［４
−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジ
ン−２−オン塩酸塩 (19)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−シクロヘキシル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (20)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−イソプロポキ
シ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９２】(21)１−（４−アミジノフェニル−２−メ
チルフェニル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチ
ル）−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−
オン塩酸塩 (22)１−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−３
−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (23)１−（４−アミジノフェニル）−３−［２−（２−
カルボキシ−エチル）−ピリミド−５−イル］−４−メ
トキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (24)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−フェニル−３
−ピロリン−２−オン塩酸塩 (25)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−５，５−ジメチル
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９３】(26)４−（４−アセチルピペラジン−１−
イル）−１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−３−ピロリ
ン−２−オン塩酸塩 (27)１−（４−アミジノフェニル）−４−ベンジルオキ
シ−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニ
ル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (28)１−（４−アミジノフェニル）−３−［３−（カル
ボキシ−メチルオキシ）−フェニル］−４−メトキシ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (29)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−ピペリジノ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (30)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（２−
カルボキシ−２，２−ジメチル−エチル）−フェニル］
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９４】(31)３−（４−アミジノフェニル）−１−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
エトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (32)１−（４−アミジノフェニル）−４−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−ピペリジノ］−３−フェニル−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (33)１−（４−アミジノフェニル）−３−［３，４−ジ
−［（カルボキシメチル）−オキシ］−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (34)１−（４−アミジノフェニル）−３−［２−クロロ
−４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (35)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−チオモルホリ
ノ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９５】(36)１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
（１−オキシド−チオモルホリノ）−３−ピロリン−２
−オン塩酸塩 (37)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−（１，１−ジ
オキシド−チオモルホリノ）−３−ピロリン−２−オン
塩酸塩 (38)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（カル
ボキシメチル−スルフェニル）−フェニル］−４−メト
キシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (39)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（カル
ボキシメチル−スルフィニル）−フェニル］−４−メト
キシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (40)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（カル
ボキシメチル−スルホニル）−フェニル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９６】(41)１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（カルボキシメチル−アミノ）−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (42)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（Ｎ−
カルボキシメチル−メチルアミノ）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (43)３−（４−アミジノフェニル）−１−［１−（２−
カルボキシ−エチル）−ピペリド−４−イル］−４−メ
トキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (44)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（３−
カルボキシ−プロピル）−フェニル］−４−メトキシ−
３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (45)３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニ
ル］−４−メトキシ−１−［４−（Ｎ−メチル−アミジ
ノ）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９７】(46)１−（１−アミジノピペリド−４−イ
ル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニ
ル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (47)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（２−
アミノ−２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (48)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−（２−
カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−
４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (49)１−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−３
−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−３
−ピロリジン−２−オン塩酸塩 (50)１−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩
【００９８】(51)１−［４−（１−アミノ−１−メチル
−エチル）−フェニル］−３−［４−（２−カルボキシ
−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン
−２−オン塩酸塩 (52)１−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフト−６−イル）−３−［４−（２−カルボキシ−
エチル）−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−
２−オン塩酸塩 (53)１−（１−アミノ−インダン−５−イル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (54)１−［３−（２−アミノエチル）−フェニル］−３
−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (55)１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：(M+H) + =367 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25)
【００９９】(56)１−［４−（アリルオキシカルボニル
−アミジノ）−フェニル］−３−［４−（２−カルボキ
シ−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリ
ン−２−オン塩酸塩 (57)１−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）
−フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２−オ
ン塩酸塩 (58)１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン
−２−オン塩酸塩 質量スペクトル：M + =338 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=4:1:0.25) (59)３−［４−（３−カルボキシ−プロピル）−フェニ
ル］−４−メトキシ−１−ピペリド−４−イル−３−ピ
ロリン−２−オン塩酸塩 (60)１−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−（モルホリノ
カルボニル−メトキシ）−３−ピロリン−２−オン塩酸
塩 (61)１−［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
−エチル）−フェニル］−３−（４−アミジノフェニ
ル）−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 (62)３−（４−アミジノフェニル）−１−［４−［２−
カルボキシ−２−（メタンスルホニル−アミノ）−エチ
ル］−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−
オン塩酸塩
【０１００】実施例３ １−（１−アミジノピペリド−４−イル）−４−メトキ
シ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン ４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−
エチル）−フェニル］−１−（ピペリド−４−イル）−
３−ピロリン−２−オンとＳ−エチルイソチオ尿素塩酸
塩からジメチルホルムアミド中で炭酸ナトリウムの存在
下で100 ℃に４時間加熱することにより調製した。
【０１０１】実施例４ １−［４−（１−アミノエチル）−フェニル］−３−
［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−ピロリジン−２−オン １−［４−［１−［（tert. ブチルオキシカルボニル）
−アミノ］−エチル］−フェニル］−３−［４−（２−
メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−ピロリジ
ン−２−オンから、塩化メチレンとトリフルオロ酢酸の
1:1 混合物中で２時間攪拌することにより調製した。同
様にして下記の化合物を得る。 (1) １−［４−アミノメチル−シクロヘキシル］−４−
メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン (2) １−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−
フェニル］−４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシ
カルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２
−オン (3) １−［１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフト−６−イル］−４−メトキシ−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピ
ロリン−２−オン (4) １−（１−アミノ−インダン−５−イル）−４−メ
トキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン (5) １−［３−（２−アミノエチル）−フェニル］−４
−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エ
チル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン (6) ４−メトキシ−３−［４−（３−メトキシカルボニ
ル−プロピル）−フェニル］−１−ピペリド−４−イル
−３−ピロリン−２−オン
【０１０２】実施例５ １−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−ピロリ
ジン−２−オン及び １−（４−アミノメチル−フェニル）−４−メトキシ−
３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェ
ニル］−３−ピロリン−２−オン 無水メタノール100 ml中の１−（４−シアノフェニル）
−４−メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル
−エチル）−フェニル］−４−ピロリン−２−オン0.45
g 及び塩化水素で飽和した無水メタノール100 mlの溶液
を活性炭で担持された10％のパラジウム0.2gの存在下で
５バールの水素圧のもとに周囲温度で７時間にわたって
水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を減圧で蒸発さ
せる。残渣を水に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム溶液と
混合する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、塩化メチレ
ンで１回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残っている残渣を、塩化メチレン／メタノー
ル／濃アンモニア(10:1:0.1)を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかける。 収量：１−（４−アミノメチル−フェニル）−３−［４
−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−
ピロリジン−２−オン100mg(理論値の24％）（化合物Ａ
と称する）、 質量スペクトル：M + =352 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=10:1:0.1) 収量：１−（４−アミノメチル−フェニル）−４−メト
キシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）
−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩140mg(理
論値の31％）（化合物Ｂと称する）、 質量スペクトル：M + =380 Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=10:1:0.1)
【０１０３】実施例６ ４−メトキシ−１−［４−（メトキシカルボニル−アミ
ジノ）−フェニル］−３−［４−（２−メトキシカルボ
ニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン 塩化メチレン中で１−（４−アミジノフェニル）−４−
メトキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オンとメチルク
ロロホルメートから、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液を添
加して激しく攪拌しながら調製した。同様にして下記の
化合物を得る。 (1) ４−メトキシ−１−［４−（メトキシカルボニル−
アミジノ）−フェニル］−３−［４−［２−（イソプロ
ポキシカルボニル）−エチル］−フェニル］−３−ピロ
リン−２−オン (2) １−［４−［［（１−アセチルオキシ−エチル）−
オキシカルボニル］−アミジノ］−フェニル］−４−メ
トキシ−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−３−ピロリン−２−オン 炭酸（１−アセチルオキシ−エチル）−（４−ニトロフ
ェニル）−エステル及びＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミンを使用する。 (3) １−［４−［［（アセチルオキシメチル）−オキシ
カルボニル］−アミジノ］−フェニル］−４−メトキシ
−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フ
ェニル］−３−ピロリン−２−オン 炭酸アセチルオキシメチル−（４−ニトロフェニル）−
エステル及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。
【０１０４】(4) １−［４−（エトキシカルボニル−ア
ミジノ）−フェニル］−４−メトキシ−３−［４−（２
−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピ
ロリン−２−オン エチルクロロホルメートを使用する。 (5) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−メトキシ−３−［４−（２−メトキ
シカルボニル−エチル）−フェニル］−３−ピロリン−
２−オン アリルクロロホルメートを使用する。 (6) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−３−［４−（２−メトキシカルボニル−
エチル）−フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン
−２−オン アリルクロロホルメートを使用する。 (7) １−［４−（メトキシカルボニル−アミジノ）−フ
ェニル］−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチ
ル）−フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２
−オン (8) ３−［４−（２−エトキシカルボニル−エチル）−
フェニル］−４−メトキシ−１−［４−（メトキシカル
ボニル−アミジノ）−フェニル］−３−ピロリン−２−
オン
【０１０５】実施例７ １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−メト
キシカルボニル−エチル）−フェニル］−４−（１−オ
キシド−チオモルホリノ）−３−ピロリン−２−オン 20％の水性ピリジン中の１−（４−アミジノフェニル）
−３−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フ
ェニル］−４−チオモルホリノ−３−ピロリン−２−オ
ン（１当量）の攪拌溶液に20℃で直接日光を排除して水
性ピリジン中のヨードベンゼン−ジクロリド（１当量）
の溶液を滴下して添加することにより調製した。同様に
して下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−（メトキシカルボニル−メチルスルフィニル）
−フェニル］−３−ピロリン−２−オン
【０１０６】実施例８ １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−メト
キシカルボニル−エチル）−フェニル］−ピロリジン−
２−オン 無水メタノール180 ml中の１−（４−アミジノフェニ
ル）−３−［４−（２−カルボキシエチル）−フェニ
ル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩27
0mg と塩化水素で飽和した無水メタノール10mlの溶液を
活性炭で担持された10％のパラジウム100mg の存在下で
５バールの水素圧のもとに周囲温度で2.5 時間にわたっ
て水素化する。活性炭で担持された10％のパラジウム10
0mg を更に添加し、水素化を更に４時間続ける。次いで
触媒を濾別し、濾液を減圧で蒸発させる。残渣を水に溶
解し、1Nの水酸化ナトリウム溶液と混合する。水相を塩
化メチレンで３回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発
させる。残っている残渣を、塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア(4:1:0.25)を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィーにかける。 収量：120mg(理論値の49％）、 質量スペクトル：(M+H) + =366 Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25)
【０１０７】実施例９ １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−（シ
クロヘキシルカルボニル）−エチル］−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 塩化メチレン中の１−（４−アミジノフェニル）−３−
［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オンと過剰のシクロヘキ
サノールの溶液に乾燥塩化水素を１時間にわたって通
し、続いて40℃に１時間加熱することにより調製した。
同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
［（２−モルホリノ−エチル）−オキシカルボニル］−
エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 ２−モルホリノ−エタノールを使用する。 (2) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（イソプロポキシカルボニル）−エチル］−フェニル］
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 反応をイソプロパノール中で行う。 (3) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（ベンジルオキシカルボニル）−エチル］−フェニル］
−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 反応をベンジルアルコール中で行う。 (4) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
（エトキシカルボニル）−エチル］−フェニル］−４−
メトキシ−３−ピロリン−２−オン塩酸塩 反応をエタノール中で行う。
【０１０８】実施例10 １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）−フ
ェニル］−４−メトキシ−３−［４−［２−［（ピバロ
イルオキシメチル）−オキシカルボニル］−エチル］−
フェニル］−３−ピロリン−２−オン ジメチルホルムアミド中の１−［４−（アリルオキシカ
ルボニル−アミジノ）−フェニル］−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキシ−３
−ピロリン−２−オン、２当量のクロロメチルピバレー
ト、２当量のヨウ化カリウム、２当量の炭酸水素カリウ
ム及び２当量の炭酸カリウムの懸濁液を周囲温度で３日
間攪拌することにより調製した。同様にして下記の化合
物を得る。 (1) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−３−［４−［２−［［１−［（エトキシ
カルボニル）−オキシ］−エチル］−オキシカルボニ
ル］−エチル］−フェニル］−４−メトキシ−３−ピロ
リン−２−オン 反応をジメチルスルホキシド中で１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−エチルクロリドを使用して行う。 (2) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−３−［４−［２−［［１−［（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）−オキシ］−エチル］−オキ
シカルボニル］−エチル］−フェニル］−４−モルホリ
ノ−３−ピロリン−２−オン 反応をジメチルスルホキシド中で１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）−エチル−クロリドを使用し
て行う。 (3) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−モルホリノ−３−［４−［２−
［（ピバロイルオキシメチル）−オキシカルボニル］−
エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オン
【０１０９】実施例11 １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）−フ
ェニル］−３−［４−［２−［［（ジメチルアミノカル
ボニル）−メチル］−オキシカルボニル］−エチル］−
フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド中で１−［４−（アリルオキ
シカルボニル−アミジノ）−フェニル］−３−［４−
（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン、１当量の２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１当量のトリエチルア
ミン及び0.1 当量のヨウ化ナトリウムの懸濁液を周囲温
度で16時間攪拌することにより調製した。同様にして下
記の化合物を得る。 (1) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−メトキシ−３−［４−［２−
［［（モルホリノカルボニル）−メチル］−オキシカル
ボニル］−エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−
オン １−（２−クロロアセチル）−モルホリンを使用する。 (2) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−３−［４−［２−［［（ジメチルアミノ
カルボニル）−メチル］−オキシカルボニル］−エチ
ル］−フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２
−オン (3) １−［４−（アリルオキシカルボニル−アミジノ）
−フェニル］−４−モルホリノ−３−［４−［２−
［［（モルホリノカルボニル）−メチル］−オキシカル
ボニル］−エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−
オン １−（２−クロロアセチル）−モルホリンを使用する。
【０１１０】実施例12 １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３−
［４−［２−［（ピバロイルオキシメチル）−オキシカ
ルボニル］−エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２
−オン 不活性ガス雰囲気下で１当量のモルホリンをテトラヒド
ロフラン中の１−［４−（アリルオキシカルボニル−ア
ミジノ）−フェニル］−４−メトキシ−３−［４−［２
−［（ピバロイルオキシメチル）−オキシカルボニル］
−エチル］−フェニル］−３−ピロリン−２−オンと0.
1 当量のテトラキス−（トリフェニル−ホスフィン）−
パラジウム(0) に滴下して添加し、続いて周囲温度で１
時間攪拌することにより調製した。
【０１１１】同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
［［１−［（エトキシカルボニル）−オキシ］−エチ
ル］−オキシカルボニル］−エチル］−フェニル］−４
−メトキシ−３−ピロリン−２−オン (2) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
［［（ジメチルアミノカルボニル）−メチル］−オキシ
カルボニル］−エチル］−フェニル］−４−メトキシ−
３−ピロリン−２−オン (3) １−（４−アミジノフェニル）−４−メトキシ−３
−［４−［２−［［（モルホリノカルボニル）−メチ
ル］−オキシカルボニル］−エチル］−フェニル］−３
−ピロリン−２−オン (4) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
［［（ジメチルアミノカルボニル）−メチル］−オキシ
カルボニル］−エチル］−フェニル］−４−モルホリノ
−３−ピロリン−２−オン (5) １−（４−アミジノフェニル）−４−モルホリノ−
３−［４−［２−［［（モルホリノ−カルボニル）−メ
チル］−オキシカルボニル］−エチル］−フェニル］−
３−ピロリン−２−オン (6) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−［２−
［［１−［（シクロヘキシルオキシカルボニル）−オキ
シ］−エチル］−オキシカルボニル］−エチル］−フェ
ニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２−オン (7) １−（４−アミジノフェニル）−４−モルホリノ−
３−［４−［２−［（ピバロイルオキシ−メチル）−オ
キシカルボニル］−エチル］−フェニル］−３−ピロリ
ン−２−オン
【０１１２】実施例13 １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カル
ボキシ−エチル）−フェニル］−３−メチル−ピロリジ
ン−２，４−ジオン塩酸塩 6Nの塩酸200 ml中の１−（４−アミジノフェニル）−３
−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニ
ル］−３−メチル−ピロリジン−２，４−ジオン190mg
の溶液を周囲温度で４時間攪拌する。沈殿を吸引濾過に
より除去し、少量の水で洗浄し、乾燥させる（収量：60
mg）。濾液を蒸発させて、結晶性残渣を水ですり砕き、
吸引濾過し、乾燥させる（収量：60mg）。 全収量：120mg(理論値の65％）、 質量スペクトル：(M+H) + =380 融点：275 〜280 ℃ Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア=2:1:0.25) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−
カルボキシ−エチル）−フェニル］−３−（モルホリノ
カルボニル−メチル）−ピロリジン−２，４−ジオン塩
酸塩 (2) １−（４−アミジノフェニル）−３−ベンジル−３
−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピ
ロリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【０１１３】実施例14 １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０１１４】実施例15 ２ml当たり活性物質35 mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【０１１５】実施例16 活性物質50mgを含む錠剤 組成： 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
【０１１６】実施例17 活性物質350 mgを含む錠剤 組成： 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
【０１１７】実施例18 活性物質50mgを含むカプセル 組成： 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【０１１８】実施例19 活性物質350 mgを含むカプセル 組成： 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/26 8314−4Ｃ 207/36 8314−4Ｃ 207/38 8314−4Ｃ 207/40 8314−4Ｃ 207/416 8314−4Ｃ 401/04 ２０７ 8829−4Ｃ 403/04 ２０７ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 213:00） (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ハイドゥンヴェーク ５ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ アルテル ポストプラッツ 17 (72)発明者 ヘルムート ピーペル ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ カッペレンヴェーク ５ (72)発明者 エルク ゼーワルト ベッカー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ヒューネルフェルトシュトラーセ 26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 により表される環状イミノ誘導体、その立体異性体、こ
    れらの混合物及びこれらの塩。［式中、 基Ｒa またはＲb の一つはＡ−Ｂ−基を表し、かつその
    他の基Ｒa またはＲb はＦ−Ｅ−Ｄ−基を表し、 （式中、 Ａはアミノ基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を
    有するアミノアルキル基、アミジノ基またはグアニジノ
    基（上記のアミノ基、アミノアルキル基、アミジノ基ま
    たはグアニジノ基中で、アミノ基またはイミノ基はC1-4
    アルキル基または生体内で開裂し得る基により置換され
    ていてもよく、またアミノ基は更に別のC1-4アルキル基
    またはアラルキル基により置換されていてもよい）を表
    し、 Ｂはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子；１個または２個のアルキル基；トリフルオ
    ロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルス
    ルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスル
    ホニル基、ニトロ基、(R1)2N- 基、Ｎ−アルキルカルボ
    ニル-NR1- 基またはＮ−アルカンスルホニル-NR1- 基
    （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基もしくはアラ
    ルキル基を表す）により置換されていてもよい）；ピリ
    ジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリ
    ダジニレン基またはトリアジニレン基（これらの夫々は
    炭素骨格中でアルキル置換されていてもよく、更に１個
    または２個の-CH=N-基は夫々-CO-NR1-基（式中、Ｒ1 は
    先に定義されたとおりである）により置換されていても
    よく、-CO-NR1-基の窒素原子と基Ａの窒素原子または基
    Ｂが結合されている環状イミノ基の窒素原子の間には少
    なくとも２個の炭素原子が存在する必要がある）；１，
    ３−ピロリジニレン基、１，３−ピペリジニレン基、
    １，４−ピペリジニレン基、１，３−ヘキサヒドロアゼ
    ピニレン基、１，４−ヘキサヒドロアゼピニレン基、
    １，４−ピペラジニレン基または１，４−ホモピペラジ
    ニレン基（これらは１位を介して基Ａまたは環状イミノ
    基に結合されていてもよいが、その結合は窒素−窒素結
    合を介してなされていなくてもよい）；C5-7シクロアル
    キレン基（その基中のメチレン基は-NR1- 基（式中、Ｒ
    1 は先に定義されたとおりである）により置換されてい
    てもよく、更に-NR1- 基の窒素原子と基Ａの窒素原子ま
    たは環状イミノ基の窒素原子の間には少なくとも２個の
    炭素原子が存在する必要がある）；かつインダニリデン
    基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン基もし
    くは５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニリデン基を表し、また
    はＡ及びＢは一緒になって１位で基Ｒ1 （式中、Ｒ1 は
    先に定義されたとおりである）または生体内で開裂し得
    る基により置換されていてもよいピロリジニル基、ピペ
    リジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基またはピペラジ
    ノ基を表し、 Ｄはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子；１個または２個のアルキル基；トリフルオ
    ロメチル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルス
    ルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスル
    ホニル基、ニトロ基、(R1)2N- 基、Ｎ−アルキルカルボ
    ニル-NR1- 基、Ｎ−アルカンスルホニル-NR1- 基、カル
    ボキシメトキシ基またはアルコキシカルボニルメトキシ
    基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）により
    置換されていてもよい）；C5-7シクロアルキレン基；ピ
    リジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピ
    リダジニレン基またはトリアジニレン基（これらの夫々
    は炭素骨格中でアルキル置換されていてもよく、更に-C
    H=N-基は-CO-NR2-基（式中、Ｒ2 は水素原子、アルキル
    基もしくはアラルキル基または基Ｅとの結合を表す）に
    より置換されていてもよい（基Ｅのヘテロ原子または基
    Ｄが結合されている環状イミノ基の窒素原子と-CO-NR2-
    基の窒素原子の間に少なくとも２個の炭素原子が存在す
    る場合））；１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペ
    リジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，３−ヘ
    キサヒドロアゼピニレン基もしくは１，４−ヘキサヒド
    ロアゼピニレン基、１，４−ピペラジニレン基または
    １，４−ホモピペラジニレン基（これらは１位を介して
    基Ｅまたは環状イミノ基に結合されていてもよく、その
    窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置
    換されていてもよいが、その結合は窒素−窒素結合によ
    るものであってはならない）；C5-7シクロアルキレン基
    （その基中のメチレン基は-NR1- 基（式中、Ｒ1 は先に
    定義されたとおりである）により置換されている）を表
    し、 Ｅは必要によりヒドロキシ基、アルコキシ基、(R1)2N-
    基、アルキル-CO-NR1-基、アラルキル-CO-NR1-基、アリ
    ール-CO-NR1-基、C1-5アルキル-SO2-NR1- 基、アリール
    アルキル-SO2-NR1- 基、アリール-SO2-NR1- 基、(R1)2N
    -CO-NR1-基、アルコキシ-CO-NR1-基またはアラルコキシ
    -CO-NR1-基（式中、Ｒ1 基（これは同じであってもよ
    く、また異なっていてもよい）は先に定義されたとおり
    である）により置換されていてもよい直鎖または分枝C
    1-5アルキレン基；直鎖または分枝C2 -5アルケニレン基
    （C2-4アルキレン基中、基Ｄに結合されたメチレン基は
    酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニ
    ル基、イミノ基、アルキルイミノ基、アラルキルイミノ
    基、アルキルカルボニルイミノ基、アラルキルカルボニ
    ルイミノ基、アリールカルボニルイミノ基、アルカンス
    ルホニルイミノ基、アリールアルカンスルホニルイミノ
    基、アリールスルホニルイミノ基、カルボキシメチルイ
    ミノ基、アルコキシカルボニルメチルイミノ基またはア
    ラルコキシカルボニルメチルイミノ基により置換されて
    いてもよい）を表し、かつＦは生体内で代謝されてカル
    ボキシル基を生成し得る基を表し、またはそれはカルボ
    キシル基、スルホ基、ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホ
    ノ基またはテトラゾール−５−イル基を表す）、かつ
    (a) Ｘはメチレン基またはカルボニル基を表し、 Ｒd 及びＲe は一緒になって別の炭素−炭素結合を表
    し、 Ｒc は水素原子、C1-5アルキル基、アリール基、ヒドロ
    キシ基、直鎖もしくは分枝C1-5アルコキシ基（C1-3アル
    コキシ基は１位、２位または３位でカルボキシ基、アル
    コキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルア
    ミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シ
    クロアルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアル
    キルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モ
    ルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、
    １−オキシドチオモルホリノカルボニル基または１，１
    −ジオキシドチオモルホリノカルボニル基により置換さ
    れていてもよい）を表し、またはＲc はアラルコキシ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アラルキ
    ルアミノ基、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ基、アリ
    ールアミノ基、Ｎ−アルキル−アリールアミノ基、ピロ
    リジノ基、ピペリジノ基またはヘキサメチレンイミノ基
    （ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは
    硫黄原子、またはスルフィニル基、スルホニル基、イミ
    ノ基、アルキルイミノ基、アラルキルイミノ基、アルキ
    ルカルボニルイミノ基、アラルキルカルボニルイミノ
    基、アリールカルボニルイミノ基、アルカンスルホニル
    イミノ基、アリールアルカンスルホニルイミノ基もしく
    はアリールスルホニルイミノ基により置換されていても
    よい）を表してもよく、 Ｒf は水素原子、直鎖もしくは分枝C1-5アルキル基、ア
    ラルキル基またはアリール基を表し、かつＲg は水素原
    子またはアルキル基を表し、または(b) Ｘはカルボニル
    基を表し、 Ｒc 及びＲe は、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒd は必要によりアリール基、カルボキシ基、アルコキ
    シカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノ
    カルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、シクロ
    アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアルキル
    アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホ
    リノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−
    オキシドチオモルホリノカルボニル基または１，１−ジ
    オキシドチオモルホリノカルボニル基により置換されて
    いてもよいアルキル基を表し、 Ｒf は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、
    かつＲg は水素原子またはアルキル基を表し、または
    (c) Ｘはメチレン基を表し、 Ｒf 及びＲg は、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒc は水素原子を表し、またはＢもしくはＤが１位を介
    して環状イミノ基に結合された１，３−ピロリジニレン
    基、１，３−ピペリジニレン基、１，４−ピペリジニレ
    ン基、１，３−ヘキサヒドロアゼピニレン基、１，４−
    ヘキサヒドロアゼピニレン基、１，４−ピペラジニレン
    基または１，４−ホモピペラジニレン基を表す場合に
    は、Ｒc はまたアリール基を表してもよく、かつＲd 及
    びＲe は夫々水素原子を表し、または一緒になって別の
    炭素−炭素結合を表し、または(d) Ｘはメチレン基また
    はカルボニル基を表し、 Ｒc 〜Ｒf は夫々水素原子を表し、 “生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基”
    及び“生体内で開裂し得る基”という用語は、例えば、
    式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、 R'は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキ
    ル基（そのメチル基は(R1)2NCO- 基（式中、Ｒ1 は先に
    定義されたとおりである）、ピリジル基、シクロアルキ
    ルアミノカルボニル基、シクロアルキルアルキルアミノ
    カルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカ
    ルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノ
    カルボニル基、１−オキシドチオモルホリノカルボニル
    基または１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル
    基により置換されていてもよく、C1-3アルキル基は１
    位、２位または３位でアリール基により置換されていて
    もよく、またはC2-3アルキル基は２位または３位でピロ
    リジン−２−オン−１−イル基、モルホリノ基、チオモ
    ルホリノ基、、１−オキシド−チオモルホリノ基または
    １，１−ジオキシド−チオモルホリノ基により置換され
    ていてもよい）を表し、またはR'はC1-4アルケニル基、
    シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキ
    ルアルキル基、メトキシメチル基またはシンナミル基を
    表してもよく、 R"は水素原子またはアルキル基を表し、かつR"' は直鎖
    もしくは分枝C1-6アルキル基またはシクロアルキル基、
    シクロアルキルアルキル基もしくはアリールアルキル基
    を表す）のエステル基を表し、 開裂後にこうして生成されるカルボキシル基は、それが
    基Ａの窒素原子に結合されている場合には、脱カルボキ
    シル化され、それによりアミノ基またはイミノ基を遊離
    してもよい、 特にことわらない限り、 先に使用された“アルキル基”という用語は直鎖または
    分枝C1-3アルキル基を表し、 “シクロアルキル基”はC5-7シクロアルキル基を表し、 “シクロアルケニル基”はC5-7シクロアルケニル基を表
    し、 “アルコキシ基”は直鎖または分枝C1-3アルコキシ基を
    表し、かつ “アリール基”はフェニル基を表し、これはフッ素原
    子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5アルキル基、ヒド
    ロキシ基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、トリ
    フルオロメチル基、メルカプト基、アルキルスルフェニ
    ル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
    基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基、アルキルカルボニルアミノ基、フェニルアルキルカ
    ルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、アル
    コキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ
    基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキルカルボ
    ニル−アルキルアミノ基、Ｎ−フェニルアルキルカルボ
    ニル−アルキルアミノ基、Ｎ−フェニルカルボニル−ア
    ルキルアミノ基、Ｎ−アルコキシカルボニル−アルキル
    アミノ基、Ｎ−アルキルスルホニル−アルキルアミノ
    基、Ｎ−フェニルスルホニル−アルキルアミノ基、シア
    ノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
    基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル
    基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノス
    ルホニル基、アルキルカルボニル基、フェニルアルキル
    カルボニル基、フェニルカルボニル基、カルボキシ基、
    スルホ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
    アミノ基、Ｎ−アミノカルボニル−アルキルアミノ基ま
    たはアミノアルキル基により一置換、二置換または三置
    換されていてもよく、これらの置換基は同じであっても
    よく、また異なっていてもよく、上記のアミノカルボニ
    ルアミノ基、Ｎ−アミノカルボニル−アルキルアミノ基
    またはアミノアルキル基中のアミノ基は更にアルキル基
    またはフェニルアルキル基により一置換または二置換さ
    れていてもよい］
  2. 【請求項２】基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
    し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
    表し、 （式中、 Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアミ
    ノアルキル基、アミノ基またはアミジノ基（上記のアミ
    ノ基、アミノアルキル基またはアミジノ基中で、アミノ
    基またはイミノ基はアルキル基または生体内で開裂し得
    る基により置換されていてもよい）を表し、 Ｂはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子；アルキル基；トリフルオロメチル基、ヒド
    ロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、ア
    ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、(R1)2N
    - 基、Ｎ−アルキルカルボニル-NR1- 基またはＮ−アル
    カンスルホニル-NR1- 基（式中、Ｒ1 は水素原子または
    アルキル基もしくはフェニルアルキル基を表す）により
    置換されていてもよい）；ピリジニレン基、ピリミジニ
    レン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基（これ
    らの夫々は炭素骨格中でアルキル基により置換されてい
    てもよい）；１，３−ピロリジニレン基、１，３−ピペ
    リジニレン基、１，４−ピペリジニレン基、１，４−ピ
    ペラジニレン基または１，４−ホモピペラジニレン基
    （これらは１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合
    されていてもよいが、その結合は窒素−窒素結合を介し
    てなされていはならない）；シクロアルキレン基（その
    基中のメチレン基は-NR1- 基（式中、Ｒ1 は先に定義さ
    れたとおりである）により置換されていてもよく、更に
    -NR1- 基の窒素原子と基Ａの窒素原子または環状イミノ
    基の窒素原子の間には少なくとも２個の炭素原子が存在
    する必要がある）；かつインダニリデン基または１，
    ２，３，４−テトラヒドロナフチリデン基（夫々の場
    合、芳香族核は環状イミノ基に結合されている）を表
    し、またはＡ及びＢは一緒になって必要により１位で基
    Ｒ1 （式中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）また
    は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよいピ
    ロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジノ基を表
    し、 Ｄはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子；アルキル基；トリフルオロメチル基、ヒド
    ロキシ基、アルコキシ基、アルキルスルフェニル基、ア
    ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、(R1)2N
    - 基、Ｎ−アルキルカルボニル-NR1- 基、Ｎ−アルカン
    スルホニル-NR1- 基、カルボキシメトキシ基またはアル
    コキシカルボニルメトキシ基（式中、Ｒ1 は先に定義さ
    れたとおりである）により置換されていてもよい）；シ
    クロアルキレン基；ピリジニレン基、ピリミジニレン
    基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基（これらの
    夫々は炭素骨格中でアルキル置換されていてもよく、更
    に-CH=N-基は-CO-NR2-基（式中、Ｒ2 は水素原子、アル
    キル基もしくはフェニルアルキル基を表し、または基Ｅ
    との結合を表す）により置換されていてもよい（基Ｅの
    ヘテロ原子または基Ｄが結合されている環状イミノ基の
    窒素原子と-CO-NR2-基の窒素原子の間に少なくとも２個
    の炭素原子が存在する場合））；１，３−ピロリジニレ
    ン基、１，３−ピペリジニレン基、１，４−ピペリジニ
    レン基、１，４−ピペラジニレン基または１，４−ホモ
    ピペラジニレン基（これらは１位を介して基Ｅまたは環
    状イミノ基に結合されていてもよく、その窒素原子に隣
    接するメチレン基はカルボニル基により置換されていて
    もよいが、その結合は窒素−窒素結合を介してなされて
    いなくてもよい）；シクロアルキレン基（その基中のメ
    チレン基は-NR1- 基（式中、Ｒ1 は先に定義されたとお
    りである）により置換されている）を表し、 Ｅは必要によりヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル
    -CO-NR1-基、アリール-CO-NR1-基、C1-5アルキル-SO2-N
    R1- 基またはアリール-SO2-NR1- 基（式中、Ｒ1 基は先
    に定義されたとおりである）により置換されていてもよ
    い直鎖または分枝C1-5アルキレン基；直鎖または分枝C
    2-5アルケニレン基（C2-4アルキレン基中、基Ｄに結合
    されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはス
    ルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、アルキルイミ
    ノ基、フェニルアルキルイミノ基、アルキルカルボニル
    イミノ基、カルボキシメチルイミノ基もしくはアルコキ
    シカルボニルメチルイミノ基により置換されていてもよ
    い）を表し、かつＦは生体内で代謝されてカルボキシル
    基を生成し得る基を表し、またはそれはカルボキシル
    基、スルホ基、ホスホノ基、Ｏ−アルキルホスホノ基ま
    たはテトラゾール−５−イル基を表す）、かつ(a) Ｘが
    メチレン基またはカルボニル基を表し、 Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
    し、 Ｒc が水素原子、C1-5アルキル基、フェニル基、ヒドロ
    キシ基、直鎖もしくは分枝C1-5アルコキシ基（メトキシ
    基はカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
    ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
    アミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホ
    リノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−
    オキシドチオモルホリノカルボニル基または１，１−ジ
    オキシドチオモルホリノカルボニル基により置換されて
    いてもよい）を表し、またはＲcはフェニルアルコキシ
    基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フェニル
    アルキルアミノ基、ピロリジノ基またはピペリジノ基
    （メチレン基はピペリジノ基の４位で酸素原子もしくは
    硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、イミノ
    基、アルキルイミノ基もしくはアルキルカルボニルイミ
    ノ基により置換されていてもよい）を表し、 Ｒf が水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基またはフ
    ェニル基を表し、かつＲg が水素原子またはアルキル基
    を表し、または(b) Ｘがカルボニル基を表し、 Ｒc 及びＲe が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒd がアルキル基、フェニルアルキル基または必要によ
    りカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカル
    ボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
    ミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリ
    ノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−オ
    キシドチオモルホリノカルボニル基もしくは１，１−ジ
    オキシドチオモルホリノカルボニル基により置換されて
    いてもよいメチル基を表し、 Ｒf が水素原子、アルキル基またはフェニル基を表し、
    かつＲg が水素原子またはメチル基を表し、または(c)
    Ｘがメチレン基を表し、 Ｒf 及びＲg が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒc が水素原子を表し、またはＢもしくはＤが１，３−
    ピロリジニレン基、１，３−ピペリジニレン基、１，４
    −ピペリジニレン基、１，４−ピペラジニレン基または
    １，４−ホモピペラジニレン基（これらは１位を介して
    環状イミノ基に結合されているが、その結合は窒素−窒
    素結合を介してなされてはならない）を表す場合には、
    Ｒc はまたフェニル基を表してもよく、かつＲd 及びＲ
    e が夫々水素原子を表し、または一緒になって別の炭素
    −炭素結合を表し、または(d) Ｘがメチレン基またはカ
    ルボニル基を表し、かつＲc 〜Ｒf が夫々水素原子を表
    し、 “生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基”
    及び“生体内で開裂し得る基”という用語は、例えば、
    式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、 R'は直鎖または分枝C1-6アルキル基（そのメチル基はピ
    リジル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボ
    ニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカ
    ルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−オキシ
    ドチオモルホリノカルボニル基または１，１−ジオキシ
    ドチオモルホリノカルボニル基により置換されていても
    よく、C1-3アルキル基は１位、２位または３位でフェニ
    ル基により置換されていてもよく、またはC2-3アルキル
    基は２位または３位でモルホリノ基、チオモルホリノ
    基、、１−オキシドチオモルホリノ基もしくは１，１−
    ジオキシドチオモルホリノ基により置換されていてもよ
    い）を表し、またはR'はアリル基、シクロアルキル基ま
    たはシンナミル基を表してもよく、 R"は水素原子またはアルキル基を表し、かつR"' は直鎖
    もしくは分枝C1-6アルキル基またはシクロアルキル基、
    シクロアルキルアルキル基もしくはフェニルアルキル基
    を表す）のエステル基を表し、 開裂後にこうして形成されるカルボキシル基は、それが
    基Ａの窒素原子に結合されている場合には、脱カルボキ
    シルされて、それによりアミノ基またはイミノ基を遊離
    してもよい、 上記の基の定義に記載されるアルキル部分及びアルコキ
    シ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また
    シクロアルキル部分は夫々５個または６個の炭素原子を
    含んでもよい請求項１に記載の一般式Ｉの環状イミノ誘
    導体、その立体異性体、これらの混合物及びこれらの
    塩。
  3. 【請求項３】基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
    し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
    表し、 （式中、 Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアミ
    ノアルキル基、アミノ基またはアミジノ基（上記のアミ
    ノ基、アミノアルキル基またはアミジノ基中で、アミノ
    基またはイミノ基はメチル基または生体内で開裂し得る
    基により置換されていてもよい）を表し、 Ｂはフェニレン基（これはメチル基またはフッ素原子、
    塩素原子もしくは臭素原子により置換されていてもよ
    い）を表し、またはそれはピリジニレン基、１，３−ピ
    ペリジニレン基または１，４−ピペリジニレン基（これ
    らは１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合されて
    いてもよいが、その結合は窒素−窒素結合を介してなさ
    れていてはならない）；シクロヘキシレン基；インダニ
    リデン基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチリ
    デン基（夫々の場合の芳香族核は環状イミノ基に結合さ
    れている）を表してもよく、またはＡ及びＢは一緒にな
    ってピペリジニル基を表し、 Ｄはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子またはカルボキシメトキシ基もしくはメトキ
    シカルボニルメトキシ基により置換されていてもよ
    い）；シクロヘキシレン基、ピリジニレン基、ピリミジ
    ニレン基、１，３−ピペリジニレン基または１，４−ピ
    ペリジニレン基（これらは１位を介して基Ａまたは環状
    イミノ基に結合されていてもよいが、その結合は窒素−
    窒素結合を介してなされていてはならない）を表し、 Ｅは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、
    アセチルアミノ基またはメタンスルホニルアミノ基によ
    り置換されていてもよい直鎖または分枝C1-4アルキレン
    基（２個または３個の炭素原子を有するアルキレン基中
    で、基Ｄに結合されたメチレン基は酸素原子もしくは硫
    黄原子またはスルフィニル基、スルホニル基、イミノ
    基、メチルイミノ基、カルボキシメチルイミノ基もしく
    はメトキシカルボニルメチルイミノ基により置換されて
    いてもよい）を表し、またはＥは２個または３個の炭素
    原子を有するアルケニレン基を表し、かつＦは生体内で
    代謝されてカルボキシル基を生成し得る基を表し、また
    はそれはカルボキシル基またはホスホノ基、Ｏ−メチル
    −ホスホノ基もしくはテトラゾール−５−イル基を表
    す）、かつ(a) Ｘがカルボニル基を表し、 Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
    し、 Ｒc が水素原子、フェニル基、ヒドロキシ基、直鎖もし
    くは分枝C1-3アルコキシ基、フェニルメトキシ基、モル
    ホリノカルボニルメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチ
    ルアミノ基、フェニルアミノ基、ピロリジノ基またはピ
    ペリジノ基（ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸素原
    子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル
    基、イミノ基もしくはアセチルイミノ基により置換され
    ていてもよい）を表し、 Ｒf が水素原子、メチル基またはフェニル基を表し、か
    つＲg が水素原子またはメチル基を表し、または(b) Ｘ
    がカルボニル基を表し、 Ｒc 及びＲe が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒd がメチル基、フェニルメチル基またはモルホリノカ
    ルボニルメチル基を表し、 Ｒf 及びＲg が夫々水素原子を表し、または(c) Ｘがメ
    チレン基を表し、 Ｒf 及びＲg が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒc 、Ｒd 及びＲe が夫々水素原子を表し、またはＲc
    が水素原子を表し、またはＢもしくはＤが１位を介して
    環状イミノ基に結合された１，３−ピペリジニレン基ま
    たは１，４−ピペリジニレン基を表す場合には、Ｒc が
    フェニル基を表してもよく、かつＲd 及びＲe が一緒に
    なって別の炭素−炭素結合を表し、または(d) Ｘがメチ
    レン基またはカルボニル基を表し、かつＲc 〜Ｒf が夫
    々水素原子を表し、 “生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基”
    及び“生体内で開裂し得る基”という用語は、例えば、
    式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、 R'は直鎖または分枝C1-3アルキル基（そのメチル基はジ
    メチルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基ま
    たはモルホリノカルボニル基により置換されていてもよ
    い）を表し、またはR'はアリル基、フェニルメチル基、
    ２−モルホリノエチル基またはシクロヘキシル基を表
    し、 R"は水素原子またはメチル基を表し、かつR"' は直鎖も
    しくは分枝C1-4アルキル基またはシクロヘキシル基を表
    す）のエステル基を表し、 開裂後にこうして形成されるカルボキシル基は、それが
    基Ａの窒素原子に結合されている場合には、脱カルボキ
    シルされて、それによりアミノ基またはイミノ基を遊離
    してもよい請求項１に記載の一般式Ｉの環状イミノ誘導
    体、その立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
  4. 【請求項４】基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
    し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
    表し、 （式中、 Ａはアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアミ
    ノアルキル基、アミノ基またはアミジノ基（上記のアミ
    ノ基、アミノアルキル基またはアミジノ基中で、アミノ
    基またはイミノ基はメチル基または生体内で開裂し得る
    基により置換されていてもよい）を表し、 Ｂはフェニレン基（これはメチル基またはフッ素原子、
    塩素原子もしくは臭素原子により置換されていてもよ
    い）を表し、またはＢはピリジニレン基、１，３−ピペ
    リジニレン基または１，４−ピペリジニレン基（これら
    は１位を介して基Ａまたは環状イミノ基に結合されてい
    てもよいが、その結合は窒素−窒素結合を介してなされ
    ていてはならない）；シクロヘキシレン基；インダニリ
    デン基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデ
    ン基（夫々の場合、芳香族核は環状イミノ基に結合され
    ている）を表し、またはＡ及びＢは一緒になってピペリ
    ジニル基を表し、 Ｄはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしく
    は臭素原子またはカルボキシメトキシ基もしくはメトキ
    シカルボニルメトキシ基により置換されていてもよ
    い）；シクロヘキシレン基、ピリジニレン基、ピリミジ
    ニレン基、１，３−ピペリジニレン基または１，４−ピ
    ペリジニレン基（これらは１位を介して基Ａまたは環状
    イミノ基に結合されていてもよいが、その結合は窒素−
    窒素結合を介してなされてはならない）を表し、 Ｅは必要によりヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ
    基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-4アル
    キレン基（C2-3アルキレン基中で、基Ｄに結合されたメ
    チレン基は酸素原子もしくは硫黄原子またはスルフィニ
    ル基、スルホニル基、イミノ基、メチルイミノ基、カル
    ボキシメチルイミノ基もしくはメトキシカルボニルメチ
    ルイミノ基により置換されていてもよい）を表し、また
    はＥはC2 -3アルケニレン基を表し、かつＦは生体内で代
    謝されてカルボキシル基を生成し得る基を表し、または
    それはカルボキシル基、ホスホノ基、Ｏ−メチル−ホス
    ホノ基またはテトラゾール−５−イル基を表す）、かつ
    (a) Ｘがカルボニル基を表し、 Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
    し、 Ｒc が水素原子、フェニル基、ヒドロキシ基、直鎖もし
    くは分枝C1-3アルコキシ基、フェニルメトキシ基、モル
    ホリノカルボニルメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチ
    ルアミノ基、フェニルアミノ基、ピロリジノ基またはピ
    ペリジノ基（ピペリジノ基の４位のメチレン基は酸素原
    子もしくは硫黄原子またはスルフィニル基、スルホニル
    基、イミノ基もしくはアセチルイミノ基により置換され
    ていてもよい）を表し、 Ｒf が水素原子、メチル基またはフェニル基を表し、か
    つＲg が水素原子またはメチル基を表し、または(b) Ｘ
    がカルボニル基を表し、 Ｒc 及びＲe が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒd がメチル基、フェニルメチル基またはモルホリノカ
    ルボニルメチル基を表し、 Ｒf 及びＲg が夫々水素原子を表し、または(d) Ｘがカ
    ルボニル基を表し、かつＲc 〜Ｒf が夫々水素原子を表
    し、 “生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基”
    及び“生体内で開裂し得る基”という用語は、例えば、
    式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、 R'は直鎖または分枝C1-3アルキル基（そのメチル基はジ
    メチルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基ま
    たはモルホリノカルボニル基により置換されていてもよ
    い）を表し、またはR'はアリル基、フェニルメチル基、
    ２−モルホリノエチル基またはシクロヘキシル基を表
    し、 R"は水素原子またはメチル基を表し、かつR"' は直鎖も
    しくは分枝C1-4アルキル基またはシクロヘキシル基を表
    す）のエステル基を表し、 開裂後にこうして形成されるカルボキシル基は、それが
    基Ａの窒素原子に結合されている場合には、脱カルボキ
    シルされて、それによりアミノ基またはイミノ基を遊離
    してもよい請求項１に記載の一般式Ｉの環状イミノ誘導
    体、その立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
  5. 【請求項５】基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表
    し、かつその他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を
    表し、 （式中、 Ａはアミノメチル基またはアミジノ基を表し、 Ｂはフェニレン基を表し、 Ｄはフェニレン基を表し、 Ｅはエチレン基を表し、かつＦは生体内でカルボキシル
    基に代謝し得る基を表し、またはそれはカルボキシル基
    を表す）、かつ(a) Ｘがカルボニル基を表し、 Ｒd 及びＲe が一緒になって別の炭素−炭素結合を表
    し、 Ｒc がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基またはモ
    ルホリノ基を表し、 Ｒf 及びＲg が夫々水素原子を表し、または(b) Ｘがカ
    ルボニル基を表し、 Ｒc 及びＲe が、それらの間の炭素原子と一緒になって
    カルボニル基を表し、 Ｒd がメチル基を表し、 Ｒf 及びＲg が夫々水素原子を表し、または(d) Ｘがカ
    ルボニル基を表し、かつＲc 〜Ｒf が夫々水素原子を表
    し、 “生体内で代謝されてカルボキシル基を生成し得る基”
    という用語はR'O-CO-基（式中、R'は直鎖または分枝C
    1-3アルキル基である）を表す請求項１に記載の一般式
    Ｉの環状イミノ誘導体、その立体異性体、これらの混合
    物及びこれらの塩。
  6. 【請求項６】(a) １−（４−アミジノフェニル）−３−
    ［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−４−
    メトキシ−３−ピロリン−２−オン、(b) １−（４−ア
    ミジノフェニル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチ
    ル）−フェニル］−４−モルホリノ−３−ピロリン−２
    −オン、(c) １−（４−アミジノフェニル）−３−［４
    −（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジ
    ン−２−オン、(d) １−（４−アミノメチル−フェニ
    ル）−３−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェニ
    ル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン及び(e)
    １−（４−アミジノフェニル）−３−［４−（２−カル
    ボキシ−エチル）−フェニル］−３−メチル−ピロリジ
    ン−２，４−ジオンである請求項１に記載の一般式Ｉの
    環状イミノ誘導体、その立体異性体、これらの混合物及
    びこれらの塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
    化合物と無機または有機の酸または塩基の生理学上許さ
    れる塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
    化合物または請求項７に記載の生理学上許される塩を、
    必要により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤と
    一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 大小の細胞凝集物が生じる疾患または細
    胞−基質相互作用が関与する疾患を治療または予防する
    のに適した医薬組成物を調製するための請求項１〜７の
    少なくとも一項に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載
    の化合物を非化学的な方法で一種以上の不活性担体及び
    ／または希釈剤中に混入することを特徴とする請求項８
    に記載の医薬組成物の調製法。
  11. 【請求項１１】a)一般式Ｉの化合物（式中、Ｆはカルボ
    キシル基を表す）を調製するために、 一般式： 【化２】 ［式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa またはＲb の一つがＡ−Ｂ−基を表し、かつその
    他の基Ｒa またはＲb がＦ’−Ｅ−Ｄ−基を表すことを
    条件とする（式中、 Ｂ、Ｅ及びＤは請求項１〜６に定義されたとおりであ
    り、かつＦ’は加水分解、酸による処理、熱分解または
    水添分解によりカルボキシル基に変換し得る基を表
    す）］の化合物を一般式Ｉの化合物（式中、Ｆはカルボ
    キシル基を表す）に変換し、または b)一般式Ｉの化合物（式中、Ａは必要によりアミノ基の
    位置で１個または２個のアルキル基により置換されてい
    てもよいH2N-C(=NH)- 基を表す）を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式： 【化３】 ［式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa またはＲb の一つがＮＣ−Ｂ−基を表し、かつそ
    の他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を表すことを
    条件とする（式中、Ｂ、Ｅ及びＤは請求項１〜６に定義
    されたとおりである）］の化合物を一般式： (R1')2ＮＨ (IV) （式中、 R1' （これは同じであってもよく、また異なっていても
    よい）は水素原子またはC1-4アルキル基を表す）のアミ
    ンまたはその酸付加塩と反応させ、または c)一般式Ｉの化合物（式中、基Ｒa 〜Ｒg の少なくとも
    一つはスルフィニル基またはスルホニル基を含む）を調
    製するために、 一般式： 【化４】 （式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa 〜Ｒg の少なくとも一つがスルフェニル基または
    スルフィニル基を含むことを条件とする）の化合物を酸
    化し、または d)一般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミノ基、アルキル部
    分中に１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、
    アミジノ基またはグアニジノ基（上記の基中で、アミノ
    基またはイミノ基はC1-4アルキル基またはフェニルアル
    キル基により置換されていてもよく、これらの全てが更
    に窒素原子の位置で生体内で開裂し得る基により置換さ
    れている）を表す）を調製するために、 一般式： 【化５】 ［式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa またはＲb の一つがＡ’−Ｂ−基を表し、かつそ
    の他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を表すことを
    条件とする（式中、 Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、かつＡ’はアミノ基、アルキル部分中に１〜４個
    の炭素原子を有するアミノアルキル基、アミジノ基また
    はグアニジノ基（上記の基中で、アミノ基またはイミノ
    基はC1-4アルキル基またはフェニルアルキル基により置
    換されていてもよい）を表す）］の化合物を一般式： Ｚ1 −Ｒ3 (VII) （式中、 Ｒ3 は式： -CO-OR' 、 -CO-O-(HCR")-O-CO-R"' 及び -CO-O-(HCR")-O-CO-OR"' （式中、R'、R"及びR"' は請求項１〜６に定義されたと
    おりである）の基を表し、かつＺ1 はハロゲン原子また
    は必要により置換されていてもよいフェノキシ基の如き
    求核性脱離基を表す）の化合物と反応させ、またはe)一
    般式Ｉの化合物（式中、Ａはアミノアルキル基を表す）
    を調製するために、 一般式： 【化６】 ［式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa またはＲb の一つがＡ”−Ｂ−基を表し、かつそ
    の他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を表すことを
    条件とする（式中、 Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、かつＡ”はシアノ基またはシアノアルキル基を表
    す）］の化合物を還元し、またはf)一般式Ｉの化合物
    （式中、Ａはアミジノ基を表し、かつＢはC4-6シクロア
    ルキレンイミノ基を表し、そのアミジノ基はシクロアル
    キレンイミノ基の窒素原子に結合されている）を調製す
    るために、 一般式： 【化７】 ［式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、但し、 基Ｒa またはＲb の一つがＨ−Ｂ”−基を表し、かつそ
    の他の基Ｒa またはＲb がＦ−Ｅ−Ｄ−基を表すことを
    条件とする（式中、 Ｄ、Ｅ及びＦは請求項１〜５に定義されたとおりであ
    り、かつＢ”はC4-6シクロアルキレンイミノ基を表
    す）］の化合物をＳ−アルキル−イソチオ尿素と反応さ
    せ、または g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒe 及びＲd は夫々水素原
    子を表す）を調製するために、 一般式： 【化８】 （式中、Ｘ、Ｒa 〜Ｒc 、Ｒf 及びＲg は請求項１〜６
    に定義されたとおりである）の化合物を水素化し、また
    はh)一般式Ｉの化合物（式中、ＦはR'O-CO- 基 、R"'-
    CO-O-(HCR")-O-CO- 基またはR"'O-CO-O-(HCR")-O-CO-基
    を表す）を調製するために、 一般式： 【化９】 （式中、 Ｘ及びＲa 〜Ｒg は請求項１〜５に定義されたとおりで
    あり、但しＦがカルボキシ基を表すことを条件とする）
    の化合物、またはその反応性誘導体を一般式： Ｚ2 −Ｒ4 (XII) （式中、 Ｒ4 はR'- 基 、R"'-CO-O-(HCR")-基またはR"'O-CO-O-
    (HCR")- 基（式中、R'、R"及びR"' は請求項１〜６に定
    義されたとおりである）を表し、かつＺ2 はヒドロキシ
    基または求核性脱離基を表す）の化合物でエステル化
    し、そして必要により、反応性の基を保護するために反
    応中に使用された保護基を開裂し、かつ／または所望に
    より、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異
    性体に分割し、かつ／またはこうして得られた一般式Ｉ
    の化合物をその塩、更に特別には医薬上の使用のために
    無機または有機の酸または塩基とその生理学上許される
    塩に変換することを特徴とする請求項１〜７に記載の環
    状イミノ誘導体の調製法。
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