PL195551B1 - Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL195551B1
PL195551B1 PL98335154A PL33515498A PL195551B1 PL 195551 B1 PL195551 B1 PL 195551B1 PL 98335154 A PL98335154 A PL 98335154A PL 33515498 A PL33515498 A PL 33515498A PL 195551 B1 PL195551 B1 PL 195551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
carboxylic acid
phenyl
benzimidazol
Prior art date
Application number
PL98335154A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335154A1 (en
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195551(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL335154A1 publication Critical patent/PL335154A1/xx
Publication of PL195551B1 publication Critical patent/PL195551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Dipodstawione dipierscieniowe zwiazki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I) R a - A - Het - B - Ar - E, (I) w którym A oznacza grupe karbonylowa lub sulfonylowa polaczona z czescia podstawnika heterocyklicznego Het poprzez pierscien benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy, B oznacza grupe etylenowa, w której grupa metylenowa, polaczona z grupa Ar moze byc zastapiona przez atom tlenu lub siarki lub przez grupe -NR 1, w której R 1 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4-alkilowa, E oznacza grupe R bNH-C(=NH)-, w której R b oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, C 1-9-alkoksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonyIowa, fenylo-C 1-3- -alkoksykarbonylowa, benzoilowa, p-C 1-3-alkilo-benzoilowa lub pirydynoilowa, przy czym podstawnik etoksylowy w pozycji 2 wyzej wymienionej grupy C 1-9-alkoksykarbonylowej moze dodatkowo byc podstawiony przez C 1-3-alkilo-sulfonyl lub grupe 2-(C 1-3- -alkoksy)-etylowa, Ar oznacza grupe 1,4-fenylenowa, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub grupa metylowa, etylowa lub metoksylowa lub oznacza grupe 2,5-tienylenowa, Het oznacza grupe 1-(C 1-3-alkilo)-2,5-benzimidazolilenowa, 1-cyklopropylo-2,5-benzimidazolile-nowa, 2,5-benzotiazolilenowa, 1-(C 1-3-alkilo)-2,5-indolilenowa, 1-(C 1-3-alkilo)-2,5-imidazo[4,5-b]pirydynylenowa, 3-(C 1-3-alkilo)-2,7-imidazo[1,2-a]pirydynylenowa lub 1-(C 1-3-alkilo)-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenowa oraz R a oznacza grupe R 2NR 3-, w której R 2 oznacza grupe C 1-4-alkilowa, która moze byc podstawiona przez grupe karboksylowa, C 1-6-alkiloksykarbonylowa, benzy- loksykarbonylowa, C 1-3-alkilosulfonyloaminokarbonylowa lub 1H-tetrazol--5-ilowa, grupe C 2-4-alkilowa podstawiona przez grupe hydroksylowa, benzyloksylowa, karboksy-C 1-3-alkiloaminowa, C 1-3-alkoksykarbonylo-C 1-3-alkiloaminowa, N-(C 1-3-alkilo)karboksy- C 1-3-alkiloaminowa lub grupe N-(C 1-3-alkilo)-C 1-3-alkoksykarbonylo-C 1-3-alkiloaminowa, przy czym w wyzej wymienionych gru- pach atom wegla w pozycji a w odniesieniu do sasiedniego atomu azotu moze nie byc podstawiony,………………………………… PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I),
Ra -A-Het-B-Ar-E, (I) wykazujące aktywność hamowania trombiny i efekt przedłużania czasu trombinowego, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania.
Związki o powyższym wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę cyjanową, są wartościowymi związkami pośrednimi przy wytwarzaniu innych związków o wzorze ogólnym I, oraz związków o wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę RbNH-C(=NH). Ich tautomery i stereoizomery mają farmakologicznie użyteczne właściwości, zwłaszcza wykazują inhibicję trombiny i efekt wydłużania czasu trombinowego.
Zakrzepica jest poważnym źródłem zachorowalności i śmiertelności pacjentów na całym świecie. Dlatego pożądanym jest poszukiwanie i rozwijanie nowych terapeutycznych środków przeciwtrombinowych.
Patent US 5434150 ujawnia cykliczne pochodne iminowe i ich zastosowanie do leczenia i zapobiegania wielu chorobom, np. zakrzepicy żylnej lub tętniczej.
Natomiast europejskie zgłoszenie patentowe EP 655 439 ujawnia, że związki bicykliczne sprzężone w pozycjach 5,6 są użyteczne do hamowania agregacji płytek krwi.
Przedmiotem wynalazku są dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I),
Ra -A-Het-B-Ar-E, (I) w którym
A oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową połączoną z częścią podstawnika heterocyklicznego Het poprzez pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa, połączona z grupą Ar może być zastąpiona przez atom tlenu lub siarki lub przez grupę -NR1, w której
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
Rb oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonyIową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym podstawnik etoksylowy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiony przez C1-3-alkilo-sulfonyl lub grupę 2-(C1-3-alkoksy)-etylową,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną atomem chloru lub grupą metylową, etylową lub metoksylową lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-(C1-3-alkilo)-2,5-benzimidazolilenową, 1-cyklopropylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-(C1-3-alkilo)-2,5-indolilenową, 1-(C1-3-alkilo)-2,5-imidazo[4,5-b]pirydynylenową, 3-(C1-3-alkilo)-2,7-imidazo[1,2-a]pirydynylenową lub 1-(C1-3-alkilo)-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenową oraz
Ra oznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-4-alkilową, która może być podstawiona przez grupę karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, C1-3-alkilosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazol-5-ilową, grupę C2-4-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub grupę N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony,
R3 oznacza grupę C3-7-cykloalkilową, grupę propargilową, w której nienasycona część może nie być połączona bezpośrednio z atomem azotu grupyR2NR3, grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub chloru, lub grupą metylową lub metoksylową, grupę pirazolilową, pirydazynylową lub pirydynylową, ewentualnie podstawioną przez grupę metylową lub
R2 i R3 razem z atomem azotu pomiędzy nimi oznaczają 5- do 7-członową grupę cykloalkilenoiminową, ewentualnie podstawioną przez grupę karboksylową lub C1-4-alkoksykarbonylową, do której może być dodatkowo przyłączony pierścień fenylowy, ichtautomery,stereoizomeryisole.
PL 195 551 B1
Korzystnie, istotę wynalazku stanowią dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, w którym
A oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową połączoną z częścią podstawnika Het przez pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa połączona z grupą Ar może być zastąpiona atomem tlenu lub siarki lub grupą -NR1-, w której
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
Rb oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilobenzoilową lub nikotynoilową, przy czym podstawnik etoksy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksy-karbonylowej może dodatkowo być podstawiony C1-3-alkilosulfonylem lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylem,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną atomem chloru lub grupą metylową, etylową lub metoksylową, lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-metylo-2,5-benzimidazolilenową, 1-cyklopropylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-metylo-2,5-indolilenową, 1-metylo-2,5-imidazo[4,5-b]pirydynylenową, 3-metylo-2,7-imidazo[1,2-b]pirydynylenową lub 1-metylo-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenową oraz
Ra oznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-3-alkilową, która może być podstawiona przez grupę karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, metylosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazol-5-ilową, grupę C2-3-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony, oraz
R3oznacza grupę propargilową, w której nienasycony podstawnik może nie być połączony bezpośrednio z atomem azotu grupy R2NR3, grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub chloru, lub grupą metylową lub metoksylową lub oznacza grupę pirydynyIową, ichtautomery,stereoizomeryisole.
Korzystnie,wynalazekobejmujedipodstawionedipierścieniowezwiązkiheterocykliczneowzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, w którym
A oznacza grupę karbonylową połączoną z częścią podstawnika Het przez pierścień benzenowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa połączona z grupą Ar może być zastąpiona grupą -NR1, przy czym
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
Rb oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilobenzoilową lub nikotynoilową, przy czym podstawnik etoksylowy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiony grupą metylosulfonylową lub 2-etoksy-etylową,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-metylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-metylo-2,5-indolilenowąlub1-metylo-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenowąoraz
Ra oznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-3-alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, metylosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazolo-5-ilową, grupę C2-3-alkilową podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony, oraz
R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru, lub oznacza grupę 2-pirydynylową, ichtautomery,stereoizomeryisole.
PL 195 551 B1
Przedmiotem wynalazku korzystnie są związki o wzorze ogólnym (I):
(a) N-fenylo-N-(2-karboksyetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, (b) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, (c) N-fenylo-N-(3-hydroksykarbonylopropylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (d) N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (e) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (f) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (g) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (h) N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (i) N-fenylo-N-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (j) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (k) N-(3-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (l) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (m) N-fenylo-N-[(N-hydroksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (n) N-(3-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (o) N-(4-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (p) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (r) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego i (s) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego, ich tautomery, stereoizomery i sole.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest N-fenylo-N-(2-hydroksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i jego sole.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i jego sole.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i jego sole.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylo-amidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi jego sole.
Przedmiotem wynalazku jest także fizjologicznie akceptowalna sól związku o wzorze ogólnym (I) jak określono powyżej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze ogólnym (I) jak określono powyżej, lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub zaróbek.
Wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) jak określono powyżej lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej właściwości przedłużania czasu trombinowego, inhibicji trombiny i efekt inhibicji proteaz związanych z seryną.
PL 195 551 B1
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) jak określono powyżej charakteryzuje się tym, że
a. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której Rb jest atomem wodoru lub grupą hydroksylową lub C1-3-alkilową, związek o wzorze ogólnym (II)
Ra -A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1, (II) ewentualnie tworzony w mieszaninie reakcyjnej, w którym
A, B, Ar, Het i Ra są zdefiniowane powyżej i
Z1 oznacza grupę alkoksylową lub aralkoksylową taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa lub benzyloksylowa, lub grupę alkiltiolową lub aralkiltiolową taką jak grupa metylotiolowa, etylotiolowa, n-propylotiolowa lub benzylotiolowa, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym (III)
H2N - Rb', (III) w którym
Rb' oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub C1-3-alkilo, lub
b. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym grupa Ra-A- i E są zdefiniowane powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E jest zdefiniowane jak powyżej lub grupa Ra-A- jest zdefiniowana jak powyżej i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, lub grupa Ra-Azawiera grupę karboksylową i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, związek o wzorze ogólnym
Ra'-A-Het-B-Ar-E', (IV) w którym
A, B, Ar i Het są zdefiniowane jak powyżej i grupy Ra'-A- i E' mają takie znaczenie jak grupa Ra-Ai E powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E jest zdefiniowane jak powyżej lub E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i grupa Ra'-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-A- zdefiniowana powyżej, lub grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)- przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, przekształca się przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, w związek o wzorze ogólnym l, w którym grupa Ra-A- i E są zdefiniowane jak powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E jest zdefiniowane jak powyżej lub grupa Ra-Ama takie znaczenie jak powyżej i E oznacza grupę NH2-C(=NH)- lub grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, lub
c. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym grupa Ra-A- zawiera jedną z grup estrowych wymienionych w definicji grupy Ra-A- powyżej, związek o wzorze ogólnym (V)
Ra -A-Het-B-Ar-E, (V) w którym
B, E, Ar i Het są zdefiniowane powyżej i grupa Ra-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-A- powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową lub grupę, która może być przekształcona przy pomocy alkoholu w odpowiadającą grupę estrową, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym (VI)
HO - R7, (VI) w którym
R7 oznacza grupę C1-6alkilową lub benzylową, lub z jego acetalami formamidowymi, lub ze związkiem o wzorze ogólnym (VII)
Z2 -R7, (VII) w którym
R7 oznacza grupę C1-6alkilową lub benzylową i
PL 195 551 B1
Z2 oznacza odszczepianą grupę taką jak atom fluorowca np. chloru lub bromu, lub
d. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym Rb oznacza grupę C1-9-alkoksykarbonylową, cyklohehsyloksykarbonylową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym grupa etoksylowa w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiona przez grupę C1-3-alkilosulfonylową lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylową, związek o wzorze ogólnym (VIII)
Ra - A- Het- B - Ar - C(=NH)-NH2, (VIII) w którym
Ra, A, Het, B i Arsą zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (IX) Z2 - R8, (IX) w którym
R8 oznacza grupę C1-9-alkoksykarbonylo, cyklohehsyloksykarbonylową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonyIową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym grupa etoksylowa w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiona przez grupę C1-3-alkilosulfonylową lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylową, i
Z2 oznacza odszczepianą grupę nukleofugową, lub
e. w celu wytworzenia benzimidazolilu lub benzotiazolilu o wzorze ogólnym I, w którym B oznacza grupę etylenową, związek o wzorze ogólnym (XV)
w którym
Ra, A są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8 i Y oznacza atom siarki, atom azotu podstawiony przez grupę C1-3alkilową lub cyklopropylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (XVI)
HO-CO - CH2CH2 -Ar- E, (XVI) w którym
Ar i E są zdefiniowane powyżej, lub z jego reaktywnymi pochodnymi i
f. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym I, w którym R2 oznacza grupę C1-4-alkilową podstawioną przez grupę C1-3alkilosulfonyloaminokarbonylową: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (XIX)
w którym
R3,A, B, E,i Het są zdefiniowane powyżej i
R2' oznacza grupę C1-4-alkilową podstawioną grupą karboksylową, lub jego reaktywnych pochodnych, z solą związku o wzorze ogólnym (XX)
C1-3-alkilo-SO2-NH2 (XX), i, jeżeli zachodzi taka potrzeba, rozszczepia się grupę zabezpieczającą stosowaną podczas reakcji w celu zabezpieczania reaktywnych grup i/lub kolejno, jeżeli zachodzi taka potrzeba, rozdziela się otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I na jego stereoizomery i/lub przekształca się
PL 195 551 B1 otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym Iw jego sole, a dokładniej do zastosowań farmaceutycznych w jego akceptowalne fizjologicznie sole działając na związek o wzorze ogólnym (I) nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą.
Nowe związki mogą być preparowane sposobami, znanymi per se, które teraz zostaną omówione bardziej szczegółowo:
a. w celu preparowania związku o wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której Rb jest atomem wodoru lub grupą hydroksylową lub C1-3-alkilową, przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (II)
Ra - A - Het - B - Ar - C(=NH)-Z1, (II) ewentualnie tworzonego w mieszaninie reakcyjnej, w którym
A, B, Ar, Heti Ra są jak to zdefiniowano powyżej i Z1 oznacza grupę alkoksylową lub aralkoksylową taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa lub benzyloksylowa lub grupę alkiltiolową lub aralkiltiolową taką jak grupa metylotiolowa, etylotiolowa, n-propylotiolowa lub benzylotiolowa, z aminą o wzorze ogólnym (III)
H2N - Rb', (III) w którym
Rb' oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub C1-3-alkilową.
Reakcja jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, n-propanol, woda, metanol/woda, tetrahydrofuran lub dioksan w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 120°C, ze związkiem o wzorze ogólnym III lub z odpowiadającą solą addycyjną kwasu taką jak na przykład węglan amonu.
Związek o wzorze ogólnym II może być otrzymany, na przykład, przez reakcję związku o wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę cyjanową, z odpowiednim alkoholem takim jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol lub alkohol benzylowy, w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, lub przez reakcję odpowiedniego amidu z solą trietylooksoniową, taką jak trietylooksoniotetrafluoroboran, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, ale korzystnie w 20°C, lub odpowiedniego nitrylu z siarczkiem wodoru, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak pirydyna lub dimetyloformamid i w obecności zasady takiej jak trietyloamina i następnie alkilację otrzymanego w rezultacie tioamidu odpowiednim halogenkiem alkilu lub aralkilu.
b. w celu preparowania związku o wzorze ogólnym I, w którym grupa Ra-A- i E są jak to zdefiniowano powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera karboksyl i E jest jak zdefiniowano powyżej lub grupa Ra-A- jest zdefiniowana jak powyżej i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, lub grupa Ra-Azawiera karboksyl i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-: przeprowadza się konwersję związku o wzorze ogólnym (IV)
Ra'-A-Het-B-Ar-E', (IV) w którym
A, B, Ar i Hetsą jak to zdefiniowano powyżej i grupy Ra'-A- i E' mają takie znaczenie jak grupa Ra-A- i E zdefiniowane powyżej, pod warunkiem, że grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E jest zdefiniowane jak powyżej lub E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)- przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i grupa Ra'-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-A- powyżej lub grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)- przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, w związek o wzorze ogólnym I, w którym grupy Ra-A- i E są wcześniej zdefiniowane, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E jest jak zdefiniowano powyżej lub grupa Ra-A- ma takie znaczenie jak powyżej i E oznacza grupę NH2-C(=NH)- lub grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-.
Przykłady grup, które mogą być przekształcone w grupę karboksylową obejmują grupę karboksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą i jej funkcjonalne pochodne, np. niepodstawione lub podstawione amidy, estry, tioestry, trimetylosililoestry, ortoestry lub iminoestry, które mogą korzystnie
PL 195 551 B1 być przekształcone w grupę karboksylową przez hydrolizę, ich estry z trzeciorzędowymi alkoholami np. tertbutyloester, które są korzystnie przekształcane w grupę karboksylową przez traktowanie kwasem lub przez termolizę, i ich estry z aralkanolami, np. benzylester, które są korzystnie przekształcane wgrupę karboksylową przez hydrogenolizę.
Hydroliza jest korzystnie prowadzona albo w obecności kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy lub ich mieszanin lub w obecności zasady takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w dogodnym rozpuszczalniku takim jak woda, woda/metanol, woda/etanol, woda/izopropanol, metanol, etanol, woda/tetrahydrofuran lub woda/dioksan w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C, np. w temperaturach pomiędzy temperaturą pokojowa i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
JeżeligrupaRa'-A-i/lubE'w związkuo wzorze IV zawiera na przykład tertbutyl lub tertbutylooksykarbonyl może być także rozszczepiona przez traktowanie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy, kwasmrówkowy, kwasp-toluensulfonowy, kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy lub kwaspolifosforowy,ewentualniewobojętnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen,toluen,dietyloeter,tetrahydrofuranlubdioksan, korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 120°C, równoważnie w temperaturach pomiędzy 0 i 60°C, lub termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalnikutakim jakchlorekmetylenu, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran lub dioksani korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu takiego jak kwas p-toluensulfonowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas polifosforowy, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach pomiędzy 40 i 120°C.
Jeżeli grupa Ra'-A- i/lub E' w związku o wzorze IV zawiera na przykład benzyloksyl lub benzylooksykarbonyl, mogą one również być rozszczepione przez hydrogenolizę w obecności katalizatora uwodorniającego takiego jak pallad na węglu drzewnym w dogodnym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, etanol/woda, kwas octowy lodowaty, octan etylu, dioksan lub dimetyloformamid, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0i 50°C, np. w temperaturze pokojowej, przy ciśnieniu wodoru 0,1 do 0,5 MPa.
c. wceluwytworzeniazwiązkuo wzorze ogólnym I, wktórym grupa Ra-A- zawierajednąz grup estrowych wymienionych w definicji grupyRa-A- powyżej: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (V)
R-A-Het-B-Ar-E, (V) wktórym
B, E, Ar i Het są zdefiniowane jak powyżej i grupa Ra-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-Apowyżej, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera karboksyl lub grupę, która może być przetworzona przy pomocy alkoholu w odpowiadającą grupę estrową, z alkoholem o wzorze ogólnym (VI)
HO-R7, (VI) w którym R7 oznacza podstawnik alkilowy jednej z grup, która może być rozszczepiona in vivo, za wyjątkiem grupy R6-CO-O-(R5CR6)- do grupy karboksylowej, lub z jego acetalami formamidowymi lub ze związkiem o wzorze ogólnym (VII)
Z2 -R8, (VII) wktórym
R8 oznacza podstawnik alkilowy jednej z grup, która może być rozszczepiona in vivo, za wyjątkiem grupy R6-CO-O-(R5CR6)-, do grupy karboksylowej i
Z2 oznacza odszczepianą grupę taką jak atom fluorowca np. chloru lub bromu.
Reakcja z alkoholem o wzorze ogólnym VI jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, ale korzystnie walkoholu o wzorze ogólnym VI, ewentualnie w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy lub w obecności środka odwadniającego, np. w obecności izobutylochloromrówczanu, chlorkutionylu, trimetylochlorosilanu, kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu p-toluensulfonowego, trichlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksybursztynoimidu, N,N'-karbonylodiimidazolu lub N,N'-tionylodiimidazolu, trifenylofosfiny/tetrachlorku węgla lub trifenylfosfiny/dietyloazodikarboksylanu, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, N-etylo-diizopropylamina lub N,N-dimetylamino-pirydyna, korzystnie w temperaturach pomiędzy0i 150°C, bardziej korzystnie w temperaturach pomiędzy 0 i 80°C.
PL 195 551 B1
Reakcja ze związkiem o wzorze ogólnym VII jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub aceton, ewentualnie w obecności środka przyspieszającego reakcję, takiego jodek sodu lub potasu i korzystnie w obecności zasady, takiej jak węglan sodu lub węglan potasu lub w obecności trzeciorzędowej organicznej zasady, takiej jak N-etylo-diizopropylamina lub N-metylo-morfolina, które mogą działać jak rozpuszczalnik w tym samym czasie, lub ewentualnie w obecności węglanu srebra lub tlenku srebra w temperaturach pomiędzy -30 i 100°C, ale korzystnie w temperaturach pomiędzy -10 i 80°C.
d. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym I, w którym Rb oznacza grupę, która może być rozszczepiona in vivo: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (VIII)
Ra - A - Het - B - Ar - C(=NH)-NH2, (VIII) w którym
Ra,A, Het, B i Ar są jak to zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (IX)
Z2 -R8, (IX) w którym
R8 oznacza grupę, która może być rozszczepiona in vivoi
Z2 oznacza odszczepianą grupę nukleofugową taką jak atom fluorowca np. atom chloru, bromu lub jodu.
Reakcja jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid, ewentualnie w obecności nieorganicznej lub trzeciorzędowej organicznej zasady, korzystnie w temperaturach pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
Reakcja ze związkiem o wzorze ogólnym IX, w którym Z2 oznacza odszczepianą grupę nukleofugową, jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, acetonitryl, tetrahydrofuran, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, ewentualnie w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, węglan potasu, tertbutylotlenek potasu lub N-etylo-diizopropyloamina w temperaturach pomiędzy 0i 60°C.
e. w celu wytworzenia benzimidazolilu, benzotiazolilu lub benzoksazolilu o wzorze ogólnym I, w którym B oznacza grupę etylenową: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (XV)
w którym
Ra, A i Y są jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym (XVI) HO-CO - CH2CH2 -Ar-E, (XVI) w którym
Ar i E są jak zdefiniowano powyżej, lub z jego reaktywnymi pochodnymi.
Reakcja jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników takich jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran lub dioksan, ewentualnie w obecności środka odwadniającego, np. w obecności izobutylochloromrówczanu, tetraetyloorto-węglanu, trimetylortooctanu, 2,2-dimetoksypropanu, tetrametoksysilanu, chlorku tionylu, trimetylchlorosilanu, trójchlorku fosforu, pięciotlenku fosforu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksybursztynoimidu, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu/1-hydroksybenzotriazolu, 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametyluroniano-tetrafluoroboranu, tetrafluoroboranu 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametyluronianu/1-hydroksy-benzotriazolu, N,N'-karbonylodimidazolu lub trifenylofosfiny/czterochlorku węgla, i ewentualnie przy dodatku zasady takiej jak pirydyna, 4-dimetylamino-pirydyna, N-metylo-morfolina lub trietyloamina, korzystnie w temperaturach pomiędzy 0i 150°C, bardziej korzystnie w temperaturach pomiędzy 0i 100°C.
Reakcja odpowiadających reaktywnych związków o wzorze ogólnym XVI takich jak estry, imidazolidy lub halogenki z aminą o wzorze ogólnym XV jest korzystnie prowadzona w rozpuszczalniku,
PL 195 551 B1 takim jak chlorek metylenu, eter lub tetrahydrofuran i korzystnie w obecności trzeciorzędowej organicznej zasady takiej jak trietyloamina, N-etylo-diizopropylamina lub N-metylo-morfolina, które mogą równocześnie stanowić rozpuszczalniki, w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 50 i 100°C.
f. w celu preparowania związku o wzorze ogólnym I, w którym R2 oznacza C1-4-alkil podstawiony alkilosulfonyloaminokarbonylem: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (XIX)
w którym
R3, A,B,E,i Het są jak zdefiniowano powyżej i
R2' oznacza C1-4-alkil podstawiony grupą karboksylową, lub jego reaktywnych pochodnych, z solą związku o wzorze ogólnym (XX)
C1-3-alkilo-SO2-NH2 (XX).
Reakcja jest korzystnie prowadzona z odpowiadającymi reaktywnymi związkami o wzorze ogólnym XIX takimi, jak jego estry, imidazolidy lub halogenki z solą związku o wzorze ogólnym XX, korzystnie z jego solą metali alkalicznych taką jak sól sodowa, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, eter, etanol, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 50 i 100°C.
W reakcjach opisanych wcześniej, każda z reaktywnych grup, takich jak hydroksylowa, karboksylową, aminowa, alkiloaminowa lub iminowa, może być zabezpieczona podczas reakcji za pomocą konwencjonalnych grup zabezpieczających, które są usuwane przez odszczepienie po reakcji.
Na przykład, grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową może stanowić trimetylosilil, acetyl, benzoil, tertbutyl, trityl, benzyl lub tetrahydropiranyl, grupę zabezpieczającą karboksyl może stanowić trimetylosilil, metyl, etyl, tertbutyl, benzyl lub tetrahydropiranyl, i grupę zabezpieczającą grupę aminową, alkiloaminową lub iminową może stanowić acetyl, trifluoroacetyl, benzoil, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, benzyl, metoksybenzyl lub 2,4-dimetoksybenzyl i grupę aminową może również zabezpieczać ftalan.
Następne w kolejności, ewentualne odszczepienie grupy zabezpieczającej może, na przykład, być prowadzone hydrolitycznie w rozpuszczalniku wodnym, np. w wodzie, izopropanolu/wodzie, tetrahydrofuranie/wodzie lub dioksanie/wodzie, w obecności kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub w obecności zasady metalu alkalicznego takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu lub przez odszczepianie eterem, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 10 i 50°C.
Jednakże, benzyl, metoksybenzyl lub benzylooksykarbonyl mogą być na przykład odszczepiane hydrogenoolitycznie, np. stosując wodór w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu, dimetyloformamid, dimetyloformamid/aceton lub kwas octowy lodowaty, ewentualnie przy dodatku kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, ale korzystnie w temperaturze pokojowej, przy ciśnieniu wodoru 0,1 do 0,7 MPa, korzystnie 0,3 do 0,5 MPa.
Metoksybenzyl może być także odszczepiany w obecności środka utleniającego takiego jak azotan cero(IV)amonu, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, acetonitryl lub acetonitryl/woda w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, ale korzystnie w temperaturze pokojowej.
Jednakże, 2,4-dimetoksybenzyl korzystnie odszczepia się w kwasie trifluorooctowym w obecności anizolu.
Tertbutyl lub tertbutylooksykarbonyl jest korzystnie odszczepiany przez traktowanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, ewentualnie stosując rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu, dioksan, lub eter.
PL 195 551 B1
Ftalan jest korzystnie odszczepiany w obecności hydrazyny lub pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina lub n-butyloamina, w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda lub dioksan, w temperaturach pomiędzy 20 i 50°C.
Alliloksykarbonyl jest odszczepiany przez traktowanie katalityczną ilością tetrakis-(trifenylfosfino)-palladu(0), korzystnie w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran i korzystnie w obecności nadmiarowej zasady takiej jak morfolina lub 1,3-dimedon, w temperaturach pomiędzy 0 i 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej w atmosferze gazu obojętnego, lub przez traktowanie katalityczną ilością chlorku tris-(trifenylofosfino)-rodu(I), w rozpuszczalniku takim jak roztwór wodny etanolu i ewentualnie w obecności zasady takiej jak 1,4-diazabicyklo[2.2.2]octan, w temperaturach pomiędzy 20 i 70°C.
Związki o wzorze ogólnym IIdo XX zastosowane jako materiał wyjściowy, część z których jest znana w literaturze, mogą być otrzymane sposobami znanymi w literaturze i ponadto ich wytwarzanie opisano w przykładach.
Tak więc, na przykład, związek o wzorze ogólnym II otrzymuje się przez reakcję odpowiadającego nitrylu, który z kolei jest otrzymywany sposobem opisanym wcześniej, z odpowiadającym tiolem lub alkoholem w obecności chlorowodoru lub bromku.
Związki o wzorze ogólnym IV, V, VIIIi XIX zastosowane jako materiał wyjściowy otrzymuje się korzystnie sposobem według niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym III, VI, VII i IX stosowane jako materiał wyjściowy są otrzymywane konwencjonalnymi sposobami, na przykład przez redukcję aromatycznego estru podstawionego w pozycji o-, ewentualnie podstawioną grupą aminową i nitrową, i ewentualnie kolejną cyklizację otrzymanego w rezultacie związku o-diaminowego odpowiadającym kwasem karboksylowym.
Dalej, otrzymane związki o wzorze ogólnym I mogą być rozdzielone na ich enancjomery i/lub diastereoizomery.
Tak więc, na przykład, otrzymane związki o wzorze ogólnym I, które występują w formie racematu mogą być rozdzielone sposobami znanymi per se (patrz Allinger N.L. i Eliel E.L. w „Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optyczne odmiany, i związki o wzorze ogólnym Io co najmniej 2 asymetrycznymi atomami węgla mogą być rozdzielone w oparciu o różnice w ich fizyczno-chemicznych właściowościach przy użyciu znanych metod, np. za pomocą chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej, na ich diastereomery, które, jeżeli występują w postaci racemicznej, mogą następnie być rozdzielone na enancjomery wymienione wyżej.
Rozdzielenie enancjomerów przeprowadza się korzystnie przez rozdział na kolumnie na frakcje chiralne lub rekrystalizację z aktywnego optycznie rozpuszczalnika lub przez reakcję z substancją aktywną optycznie, szczególnie kwasami i ich aktywowanymi pochodnymi lub alkoholami, które tworzą sole lub pochodymi takimi jak np. estry lub amidy ze związkiem racemicznym, i rozdzielenie otrzymanej w ten sposób mieszaniny diastereoizomerycznych soli lub pochodnych, np. przy wykorzystaniu ich różnych rozpuszczalności, przy czym wolne odmiany optyczne mogą być wydzielone z czystych diastereoizomerycznych soli lub pochodnych przez działanie odpowiednimi środkami. Dobrze znanymi, aktywnymi optycznie kwasami są, na przykład, formy D- i L- kwasu winowego i dibenzoilowinowego, di-o-tolilo-winowego, kwasu jabłkowego, kwasu migdałowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego i kwasu chinolinowego. Przykłady optycznie aktywnych alkoholi obejmują na przykład (+)- lub (-)-mentol i przykłady aktywnych optycznie grup acylowych w amidach obejmują, na przykład, (+)- lub (-)-mentylooksykarbonyl.
Ponadto, otrzymane związki o wzorze Imogą być przetworzone w ich sole, zwłaszcza do zastosowań farmaceutycznych w ich fizjologicznie akceptowalne sole z nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Przykłady korzystnych kwasów obejmują na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.
Dodatkowo, otrzymane w ten sposób nowe związki o wzorze I jeżeli zawierają karboksyl, mogą następnie, jeżeli zachodzi taka potrzeba, być przetworzone w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, bardziej szczegółowo, do zastosowań farmaceutycznych, w ich fizjologicznie akceptowalne sole. Przykłady korzystnych zasad obejmują, na przykład, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloaminę, etanolaminę, dietanolaminę i trietanolaminę.
Jak już to wyżej wspomniano, nowe związki o wzorze ogólnym Ii ich sole mają cenne właściwości. Tak więc, związki o wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę cyjanową są cennymi związkami pośrednimi przy wytwarzaniu innych związków o wzorze ogólnym Ii związków o wzorze ogólnym I, w którym E oznacza grupę RbNH-C(=NH)- i ich tautomery, stereoizomery i fizjologicznie akceptowalne
PL 195 551 B1 sole mają cenne właściowści farmakologiczne, zwłaszcza efekt inhibicji trombiny, efekt wydłużania czasu trombinowego i efekt inhibicji związanych proteaz serynowych takich jak np. trypsyna, czynnik VIIa urokinazy, czynnik Xa, czynnik IX, czynnik XIi czynnik XII, przy czym niektóre związki, takie jak na przykład związek z przykładu 16, równocześnie mają niewielkie właściwości inhibitujące agregację trombocytów.
Przykładowo, następujące związki:
A = N-fenylo-N-(2-karboksyetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benztiazolo-5-karboksylowego,
B = N-fenylo-N-(3-hydroksykarbonylopropylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego,
C = N-fenylo-N-(hydroksykarbonylometylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ylo-karboksylowego,
D= N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego,
E = N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego,
F = N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i
G = N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego były przebadane w opisany poniżej sposób w celu wyznaczenia ich wpływu na czas trombinowy:
Materiały: osocze, z ludzkiej cytrynianowej krwi.
Testowa trombina (bydlęca), 30U/ml, Behring Werke, Marburg Bufor dietylobarbituranowo octanowy, ORWH
60/61, Behring Werke, Marburg Biomatic B10 koagulometer, Sarstedt
Sposób:
Wyznaczano czas trombinowy przy użyciu koagulometru Biomatic B10 firmy Messrs. Sarstedt. Jako substancję testową, 0,1 ml zastosowano osocze z ludzkiej cytrynianowej krwi i 0,1 ml buforu dietylobarbiruranowego (bufor DBA) dodano do taśmy testowej zalecanej przez producenta. Inkubowano mieszaninę przez jedną minutę w 37°C. Zapoczątkowano krzepnięcie przez dodanie 0,3 U testowej trombiny w 0,1 ml buforu DBA. Mierzono czas za pomocą przyrządu pomiarowego począwszy od dodania trombiny do zakrzepnięcia mieszaniny. Jako próbę kontrolną zastosowano mieszaninę, do której dodano 0,1 ml buforu DBA.
Zgodnie z definicją, zastosowano krzywą wzorcową dawka - aktywność w celu wyznaczenia skutecznego stężenia substancji, tj. stężenia, przy którym czas trombinowy jest dwa razy dłuższy od czasu dla próby kontrolnej.
Poniższa tabela zawiera wyniki doświadczeń:
Substancja Czas trombinowy (ED200 w μΜ)
A 0,04
B 0,06
C 0,15
D 0,03
E 0,09
F 0,03
G 0,03
Przykładowo, nie zaobserwowano toksycznych efektów ubocznych przy podaniu związków A, D, E i G szczurom w dawkach do 10 mg/kg i.v. Tak więc, związki te są dobrze tolerowane.
Ze względu na farmakologiczne właściwości, nowe związki i ich fizjologicznie akceptowalne sole są użyteczne przy zapobieganiu i leczeniu żylnej i tętniczej choroby zakrzepowej, na przykład leczeniu
PL 195 551 B1 głębokiej zakrzepicy żylnej nóg, zapobieganie reokluzji po operacjach „bypass” lub angioplastyce (PT(C)), i okluzjach przy chorobach tętnic obwodowych takich jak zator tętnicy płucnej, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, przy zapobieganiu zakrzepicy tętnicy wieńcowej, udarowi i okluzji przetok lub rurek udrożniających. Dodatkowo, związki według wynalazku są użyteczne jako wspomaganie środków antyzakrzepowych podczas leczenia rozpuszczaniem skrzepliny, takich jak naprzykład rt-PA lub streptokinaza, do zapobiegania długoteminowemu nawrotowi zwężenia po PT(C), do zapobiegania przerzutom podczas wzrostu zależnych od skrzepliny nowotworów i zależnych odfibryny procesów zapalnych.
Dawka konieczna do osiągnięcia takiego efektu wynosi korzystnie 0,1 do 30 mg/kg, bardziej korzystnie 0,3 do 10mg/kg drogą dożylną, i 0,1 do 50 mg/kg, korzystnie 0,3 do30 mg/kg doustnie, w każdym przypadku podawania 1do 4 razydziennie. Do tego zastosowania związki o wzorze Iwytwarzane według wynalazku mogą być umieszczane wformulacjach, ewentualnie razem razem z inną substancją aktywną, z jednym lub więcej obojętnych nośników i/lub zaróbek, np. ze skrobią kukurydzianą, laktozą, glukozą, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, wodą/etanolem, wodą/glicerolem, wodą/sorbitolem, wodą/alkoholem polietylenoglikolowym, propylenoglikolowym, cetylostearynowym, karboksymetylocelulozą lub substancjami tłuszczowymi takimi jak stałe tłuszcze lub ich dogodne mieszaniny, w celu wytworzenia konwencjonalnych galenowych preparatów takich jak zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, pudry, zawiesiny lub czopki.
Poniższe przykłady mają za zadanie zilustrowanie wynalazku:
Uwagi wstępne
JeżeliniestwierdzonoinaczejwartośćRfwyznaczano zawsze stosując płytki poligramowe żelu krzemionkowego wyprodukowane przez Messrs. E. Merck z Darmstadt.
Widma masowe EKA (elektronatryskowe widma masowe dla kationów) są opisane, na przykład, w „Chemie unserer Zeit 6”, 308-316 (1991).
Przykład 1
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyno-6-karboksylowego
a) 6-metyloamino-5-nitro-nikotynian metylu.
1,6 g (7,4 mMol) metylo 6-chloro-5-nitro-nikotynianu (patrz Bernie et al. w J. Chem. Soc. 1951, 2590) było mieszane w 20 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanina reakcyjna została następnie rozcieńczona wodą lodową, żółty uformowany precypitat został odfitrowany i osuszony.
Wydajność: 1,2 g (80% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/kwas octowy lodowaty = 90:5:5)
b) 5-amino-6-metyloamino-nikotynian metylu.
Do roztworu 3,1 g (15 mMol) metylo 6-metylamino-5-nitro-nikotynianu w 100 ml etanolu/dichlorometanu (3:1) dodano 1g palladu na węglu drzewnym (10%) i otrzymana w rezultacie zawiesina była uwodorniana w temperaturze pokojowej przy 5 barach ciśnienia wodoru przez 1,5 godziny. Katalizator był następnie odfiltrowany, a rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo. Otrzymany oleisty surowy produkt brał dalej bezpośredni udziałw reakcji.
Wydajność: 2,4 g (92% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
c) 5-[2-(4-cyjanofenylo)etylokarbonyloamino-6-metyloamino-nikotynian metylu
Roztwór 2,6 g (15 mMol) kwasu 3-(4-cyjanofenylo)propionowego w 25 ml bezwodnego tetrahydrofurany był mieszany z 2,4 g (15 mMol) N,N'-karbonylodiimidazolem i mieszany przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Następnie imidazolid był mieszany z roztworem 2,3 g (13 mMol) metylo 5-amino-6-metyloamino-nikotynianu w 25 ml dimetyloformamidu i ogrzewany przez 3 godziny do 100°C. Po usunięciu próżniowo rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt rozpuszczono octanem etylu, faza organiczna była przemywana wodą i po osuszeniu nad siarczanem sodu ponownie oddzielano rozpuszczalnik. Otrzymana pozostałość była oczyszczana za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; gradient: dichlorometan do dichlorometan/etanol = 19:1).
Wydajność: 2,1 g (50% teoretycznej) beżowego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,54(żel krzemionkowy; octanetylu/etanol/amoniak=90:10:1)
PL 195 551 B1
d) 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5- b]pirydyno-6-karboksylan metylu
Roztwór 2,0 g (5,9 mMol) 5-[2-(4-cyjanofenylo)etylokarbonyloamino]-6-metyloamino-nikotynianu metylu w 50 ml lodowatego kwasu octowego był ogrzewany do 100°C przez jedną godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość była absorbowana w dichlorometanie, przemywana roztworem wodorowęglanu sodu, osuszona za pomocą siarczanu sodu i rozpuszczalnik był ponownie oddestylowany.
Wydajność: 1,7 g brązowego ciała stałego (89% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
e) Kwas 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-6-karboksylowy
Roztwór 3,2 g (10 mMol) metylo 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-6-karboksylanu w 150 ml metanolu był mieszany z roztworem 1,5 g wodorotlenku litu w 20 ml wody i mieszany przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była rozcieńczona 50 ml wody, alkohol był oddestylowany i faza wodna była przemywana octanem etylu. Po zakwaszeniu rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym mieszanina była kilka razy ekstrahowana dichlorometanem/metanolem (9:1), faza organiczna była osuszona siarczanem sodu i rozpuszczalnik był oddestylowany.
Wydajność: 2,1 g beżowego ciała stałego (70% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
f) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonylo-etylo)-amid kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyno-6-karboksylowego
Roztwór 2,0 g (6,5 mMol) kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-6-karboksylowego w 100 ml dichlorometanu był mieszany z 20 ml chlorku tionylu i destylowany w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po oddestylowaniu płynnych składników surowy produkt rozpuszczono dwa razy w dichlorometanie i rozpuszczalnik był oddestylowany za każdym razem. Otrzymany w ten sposób surowy chlorek kwasowy (2 g) był zawieszony w 100 ml tetrahydrofuranu i mieszany z 1,2 g (6,5 mMol) N-(2-etoksykarbonylo-etylo)aniliny. Następnie, w ciągu 5 minut dodano po kropli 0,73 g (7,2 mMol) trietyloaminy. Po jednogodzinnym mieszaniu rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, pozostałość była absorbowana w octanie etylu, faza organiczna była przemywana wodą i osuszona siarczanem sodu. Po destylacji rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; dichlorometan do dichlorometanu/etanolu = 49:1) pożądany związek był wyizolowany w postaci brązowawego oleju.
Wydajność: 1,9 g (65% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
g) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyno-6-karboksylowego
1,8 g (3,7 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-6-karboksylowego było domieszane do 100 l etanolu nasyconego chlorowodorem przez 16 godzin najpierw w 0°C i następnie w temperaturze pokojowej, dopóki materiał wyjściowy nie był wykrywalny przez chromatografię warstwową. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany, oleista pozostałość była absorbowana w 50 ml bezwodnego etanolu i mieszana z 3,6 g (37 mMol) węglanu amonu. Po 4 godzinach rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; gradient: dichlorometan/etanol 19:1 to 4:1) i powtórnie naparowany.
Wydajność: 1,6 g beżowego ciała stałego (80% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:5:5)
Przykład 2
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyno-6-karboksylowego
Roztwór 535 mg (1,0 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-6-karboksylowego w 10 ml etanolu był mieszany z 5 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszany przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była rozcieńczona 10 ml wody, alkohol był oddestylowany, faza wodna był przemywana 20 ml octanu etylu i zakwaszana stężonym kwasem chlorowodorowym, po czym pożądany związek był precypitowany w postaci białych kryształów.
Wydajność: 375 mg (74% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:5:5)
C26H26N6O3 (470,54)
PL 195 551 B1
Widmo masowe: (M+H)+ =471
Przykład 3
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Byłpreparowanyanalogiczniejakwprzykładzie1zN-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego, metanowego kwasu chlorowodorowego; metanolui węglanu amonu.
Wydajność: 75% teoretycznej,
C26H27N7O3 (485,55)
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =486
Przykład 4
N-fenylo-N-etoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowanoanalogiczniejakwprzykładzie 1 z N-fenylo-N-etoksykarbonylometylo-amidu kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 84% teoretycznej,
C27H28N6O3 (484,56)
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =485
Przykład 5
N-fenylo-N-hydroksykarbonylometylo-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z N-fenylo-N-etoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorku kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowegoi roztworuwodorotlenkusodu.
Wydajność: 85% teoretycznej,
C25H24N6O3 (456,51)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =457
Przykład 6
2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-3-metylo-6-(2-metoksykarbonylo-2,3-dihydroindol-1-ilo-karbonylo)-imidazo[4,5-b]pirydyno-chlorowodorek
Preparowanoanalogiczniejakwprzykładzie1 z 2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-3-metylo-6-(2-metoksykarbonylo-2,3-dihydroindol-1-ilo-karbonylo)-imidazo[4,5-b]pirydyny, metanolowego kwasu chlorowodorowego, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 20% teoretycznej,
C27H26N6O3 (482,54)
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =483
Przykład 7
2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-3-metylo-6-(2-karboksy-2,3-dihydroindol-1-ilo-karbonylo)-imidazo[4,5-b]pirydyno-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z 2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-3-metylo-6-(2-metoksykarbonylo-2,3-dihydroindol-1-ilo-karbonylo)-imidazo[4,5-b]pirydyno-chlorowodorku i roztworu wodorotlenkusodu.
Wydajność: 90% teoretycznej,
C26H24N6O3 (468,52)
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =469 (M+Na)+ =491
PL 195 551 B1
Przykład 8
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-5-ylo-karboksylowego
a) 2-Amino-3-metyloamino-6-metylo-pirydyna
8,35g (50 mMol) 2-metylo-5-metyloamino-6-nitro-pirydyno (Heterocycles 38, 529 (1994)) było rozpuszczone w 300 l octan etylu i uwodorniane na 1,5 g niklu Raneya przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie katalizator był odfiltrowany i filtrat był odparowany. Po krystalizacji z eteru naftowego otrzymanej w rezultacie pozostałości, uzyskano 5,75 g (84% teoretycznej wydajności) oliwkowo zielonych kryształów.
C7H11N3 (137,20)
Temperatura topnienia: 112-113°C
b) 1,5-Dimetylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyna
11,4g (63 mMol) kwasu 4-cyjano-fenoksyoctowego było rozpuszczone w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mieszane w temperaturze pokojowej z 10,2 g (63 mMol) N,N'-karbonylodiimidazolu. Po 15 minutach w 60°C, dodano 5,70 g (41,5 mMol) 2-amino-3-metyloamino-6-metylo-pirydyny. Po 2 godzinach w 60°C rozpuszczalnik był oddestylowany i krystaliczną pozostałość zmieszano z wodą, przemyto wodą i osuszono. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 9,95 g (91% teoretycznej wydajności) produktu w postaci białych kryształów.
C16H14N4O (278,32)
Widmo masowe: M+ =278
c) 1,5-Dimetylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-4-N-tlenek
2,62 g (10 mMol) 1,5-dimetylo-2-[(4-cyjanofenylo)-oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyny było zawieszone w 125 ml dichlorometanu i mieszane z 2,62 g (12,7 mMol) kwasu m-chloroperbenzoesowego po czym otrzymano klarowny roztwór. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik był oddestylowany i otrzymana pozostałość była mieszana z roztworem wodorowęglanu sodu. Po 30 minutach otrzymany biały krystaliczny produkt był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony w 40°C.
Wydajność: 2,45 g (83% teoretycznej),
C16H14N4O2 (294,30)
Widmo masowe: M+ =294
d) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-5-hydroksymetylo-imidazo[4,5-b]pirydyna
2,40 g (8,2 mMol) 1,5-dimetylo-2-[(4-cyjanofenylo)-oksymetylo)-imidazo[4,5-b]pirydyno-4-N-tlenek był zawieszony w 75 ml dichlorometanu i mieszany z 2,4 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego (16,9 mMol), po czym otrzymano klarowny roztwór. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik był oddestylowany, otrzymana lepka pozostałość była absorbowana w 50 ml dichlorometanu i pokryta 50 ml 2M roztworu wodorowęglanu sodu. Po 3 godzinach intensywnego mieszania uformowany precypitat był przefiltrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony w 40°C.
Wydajność: 1,85 g białego proszku (78% teoretycznej),
C16H14N4O2 (294,30)
Temperatura topnienia: 172°C
e) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-karboaldehyd
3,65 g (12,5 mMol) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)-oksymetylo]-5-hydroksymetylo-imidazo[4,5-b]pirydyny było rozpuszczone w 500 ml dichlorometanu i mieszane z 15,0 g dwutlenku manganu. Po 96 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina była filtrowana przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalnik był oddestylowany. Otrzymany filtrat był odparowany, krystaliczny precipitat był rozcierany na proszek z eterem, filtrowany z podciśnieniem i osuszony.
Wydajność: 3,05 g białego proszku (84% teoretycznej wydajności),
C16H12N4O2 (292,30)
Temperatura topnienia: 231-234°C
f) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-5-karbo-imidazo[4,5-b]pirydyna
1,25 g (4,3 mMol) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-karbaldehydu było rozpuszczone w 10 ml kwasu mrówkowego i mieszane w 0°C z 1,0 ml nadtlenku wodoru (33%). Po12 godzinach w 4°C biały uformowany precypitat był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony w 40°C.
Wydajność: 0,81 g (61% teoretycznej),
C16H12N4O3 (308,7)
PL 195 551 B1
g) N-2-(pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyno-5-ylo-karboksylowego
308 mg (1,0 mMol) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-5-karboksy-imidazo[4,5-b]pirydyny było zawieszone w 5 ml dimetyloformamidu i mieszane z 303 mg (3,0 mMol) N-metylo-morfoliny i 321 mg (1,0 mMol) O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylo-uronio tetrafluoroboranu. Po 10 minutach w temperaturze pokojowej dodano roztwór 215 mg (1,2 mMol) metylo N-(2-pirydylo)-3-amino-propionianu w 2 ml dimetyloformamidu, po czym otrzymano klarowny roztwór. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina reakcyjna była zmieszana z wodą lodową. Po trzykrotnej ekstrakcji octanem etylu połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem solanki, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymana pozostałość była poddana chromatografii na żelu krzemionkowym z dichlorometanem/etanolem (90:1 do 25:1).
Wydajność: 165 mg białego proszku (35% teoretycznej),
C25H12N6O4 (407,50)
Temperatura topnienia: 139-140°C
h) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonylo-etylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-5-ylo-karboksylowego
Spreparowany przez przereagowanie 140 mg (0,3 mMol) N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-5-ylo-karboksylowego z etanolem nasyconym chlorowodorem i z węglanem amonu/etanolem analogicznie jak w przykładzie 1g. Otrzymany w rezultacie produkt był oczyszczany przez chromatografię na żelu krzemionkowym z dichlorometanem/etanolem (19:1 do 4:1).
Wydajność: 48 mg białego proszku (36% teoretycznej),
C26H27N7O4 (501,57)
Widmo masowe: (M+H)+ = 502
P r zyk ł a d 9
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzotiazolo-5-karboksylowego
a) Etylo 4-fluoro-3-metoksyacetamido-benzoesan
Roztwór 2,8 g (15,3 mMol) etylo 3-amino-4-fluoro-benzoesanu (cf. L.S. Fosdick, A.F. Dodds w J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) i 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mMol) metoksyacetylochlorku w 50 ml chlorobenzenu był mieszany przez 1 godzinę w 50°C i następnie destylowany w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 100:1). Pożądany związek, początkowo oleisty, zestalił się w ciągu kilku dni.
Wydajność: 3,8g (98% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
b) Etylo-2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylan
Mieszanina 3,0 g (11,7 mMol) kwasu 4-fluoro-3-metoksyacetamido-benzoesowego i 2,1 g (5,2 mMol) odczynnika Lawesson'a była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin w 90 ml toluenu, mieszana z 1,0 g odczynnika Lawesson'a i ogrzewana do 120°C przez następne 6 godzin. Po zastąpnieniu rozpuszczalnika ksylenem mieszanina była ogrzewana do 180°C przez dalsze 8 godzin w naczyniu ciśnieniowym. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 5:95) i znowu odparowany.
Wydajność: 2,1g żółtych kryształów (72% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 3:7)
c) kwas 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylowy
Mieszanina 2,1 g (8,36 mMol) etylo 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylanu i 16 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu była mieszana z 60 ml etanolu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie alkohol był oddestylowany, surowy produkt rozpuszczono w 20 ml wody, przemywany 50 ml dietyloeteru i faza wodna była zakwaszana stężonym kwasem chlorowodorowym po czym chłodzona lodem. Precypitowany różowawo-beżowy związek był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony.
Wydajność: 1,6 g (86% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 29:1)
PL 195 551 B1
d) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylowego
Zawiesina 1,6 g (7,2 mMol) kwasu 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylowego w 60 ml dichlorometanu była mieszana z 1,6 ml (22 mMol) chlorku tionylu i destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Ciało stałe rozpuściło się po 20 minutach. Po destylacji ciekłych składników surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie jeszcze dwukrotnie i za każdym razem rozpuszczalnik był oddestylowany. Surowy chlorek kwasowy otrzymany w ten sposób rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu, dodany po kropli do mieszaniny 1,4 g (7,2 mMol) N-(2-etoksykarbonyloetylo)aniliny i 3,0 ml (21 mMol)trietyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu i mieszany przez nocw temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, pozostałość była absorbowana w 30ml dichlorometanu, ten roztwór był przemywany wodą i osuszony za pomocą siarczanu sodu. Po destylacji rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; gradient: dichlorometan/etanol 98,5:1,5 do 80:20) wyizolowano pożądany związek w postaci brązowawego oleju.
Wydajność:2,05(72%teoretycznej),
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:1)
e) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzotiazolo-5-karboksylowego
Mieszanina 2,05 g (5,14 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylowego i 5,7 ml (5,7 mMol) 1M roztworu tribromku boru w dichlorometanie była rozpuszczona w dalszych 60 ml dichlorometanu i mieszana przez 16 godzinw temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była przemywana 40 ml roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu, faza organiczna była osuszona przy pomocy siarczanu sodu i rozpuszczalnik był oddestylowany. Surowy N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-bromometylo-benzotiazolo-5-karboksylowego otrzymany w ten sposób (2,4 g) rozpuszczono w 5,0ml N,N-diizopropylo-etyloaminyi mieszany z 0,64 g (5,4 mMol) 4-amino-benzonitrylu. Po 1 godzinie ogrzewania do 130°C rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i otrzymany surowy produkt był oczyszczany przez chromatografię rzutową (żel krzemionkowy; gradient: octan etylu/eter naftowy = 1:3 do 1:1), po czym otrzymano pomarańczowąpianępoodparowaniueluatów.
Wydajność: 1,1 g (44% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 7:3)
f) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazolo-5-karboksylowego
1,1 g (2,27 mMol)-N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo)-benzotiazolo-5-karboksylowego było mieszane w 100 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przez 5 godzin najpierw w 0°C i następnie w temperaturze pokojowej, dopóki nie można było wykryć materiału wyjściowego za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie rozpuszczalnik byłoddestylowany przy maksymalnej temperaturze kąpieli 30°C i oleista pozostałość była absorbowana w 100 ml bezwodnego etanolu i mieszana z 1,6 g (22 mMol) węglanu amonu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; gradient: woda/metanol = 19:1 do 4:1). Kiedy eluaty są odparowane pożądany związek jest otrzymany w postaci białej piany.
Wydajność:0,77g(63%teoretycznej),
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 3:7)
C27H27N5O3S(501,60)
Widmo masowe: (M+H)+ =502
Przykład 10
N-fenylo-N-(2-karboksyetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazolo-5-karboksylowego
0,45 g (0,84 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazolo-5-karboksylowego było rozpuszczone w 15 ml etanolu, mieszane z 2 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszane przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina był zakwaszana 3 ml 2N kwasu chlorowodorowego i rozpuszczalnik był oddestylowany. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu/etanolu (2:1) i filtrowany w celu usunięcia nierozpuszczalnego chlorku sodu. Po destylacji rozpuszczalnika otrzymano pożądany związek w postaci żółtej piany.
Wydajność:0,26g(67%teoretycznej),
Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy; metanol/5% wodny roztwór chlorku sodu = 6:4)
PL 195 551 B1
C25H23N5O3S (473,55)
Widmo masowe: (M+H)+ = 474
Przykład 11
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 68% teoretycznej,
C25H24N6O3S (488,57)
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe. (M+H)+ = 489
Przykład 12
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 95% teoretycznej,
C26H25N5O3S (487,58)
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 488
Przykład 13
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 68% teoretycznej,
C25H24N6O3S (488,57)
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 489
Przykład 14
N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 90% teoretycznej,
C23H20N6O3S (460,52)
Wartość Rf: błąd
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 461 (M+Na)+ = 483 (M+2Na)++ = 253
Przykład 15
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9e z 4-cyjano-N-metylo-aniliny i N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-metoksymetylo-benzotiazolo-5-karboksylowego.
Wydajność: 57% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1).
PL 195 551 B1
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 73% teoretycznej,
C28H29N5O3S (515,64)
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =516
P r zyk ł a d 16
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 96% teoretycznej,
C26H25N5O3S (487,58)
Wartość Rf: 0,48 (Merck RP-8, metanol/5% roztwór NaCl = 6:4)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =488 (M+2Na)++ = 266,5
P r zyk ł a d 17
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[(4-cyjanofenylo)tiometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 61% teoretycznej,
C27H26N4O3S2 (518,66)
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =519
P r zyk ł a d 18
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 95% teoretycznej,
C25H22N4O3S2 (490,61)
Wartość Rf: 0,25 (Merck RP-8, metanol/5% roztwór NaCl = 6:4)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =491 (M+Na)+ =513
P r zyk ł a d 19
N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 82% teoretycznej,
C26H25N5O3S (487,58)
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =488
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 20
N-fenylo-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorku kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 75% teoretycznej,
C24H21N5O3S (459,53)
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 460 (M+Na)+ = 482
P r z y k ł a d 21
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 80% teoretycznej,
C28H28N4O3S (500,62)
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 501
P r z y k ł a d 22
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidochlorowodorku kwasu 2-(2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 77% teoretycznej,
C26H24N4O3S (472,57)
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 473 (M+Na)+ = 495 (M+H+Na)++ = 259
P r z y k ł a d 23
N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 9 z N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 83% teoretycznej,
C24H29N5O3 (467,59)
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 468 (2M+H)+ = 935
P r z y k ł a d 24
N-(n-propylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)amido-chlorowodorku kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 75% teoretycznej,
C22H25N5O3S (439,54)
Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 440 (M+H+Na)++ = 231,6
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 25
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-etoksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 4-metyloamino-3-nitro-benzoesowego Do roztworu 24,7 g (0,115 mol) chlorku kwasu 4-metyloamino-3-nitro-benzoesowego i 22,3 g (0,115 mol) N-(2-etoksy-karbonyloetylo)-aniliny w 300 ml tetrahydrofuranu, dodano po kropli 13,1 g (0,13 mol) trietyloaminy w ciągu 15 minut, z mieszaniem, w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszania rozpuszczalnik był oddestylowany z wodną pompką próżniową i pozostałość była zmieszana z 700 ml wody z mieszaniem. Mieszanina była ekstrahowana trzykrotnie 200 ml dichlorometanu, ekstrakt organiczny był przemywany dwukrotnie 200 ml 2N kwasu chlorowodorowego i dwukrotnie 300 ml wody i osuszony nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik był następnie oddestylowany i oleisty produkt otrzymany w ten sposób był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (1 kg żelu krzemionkowego; eluant: eter naftowy/octan etylu = 2:1).
Wydajność: 35,0 g (82% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 50:1)
b) N-fenylo-N-(2-etoksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego 12,1 g (0,0326 mol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 4-metyloamino-3-nitrobenzoesowego uwodorniono w 300 ml etanolu i 150 ml dichlorometanu po dodaniu około 4 g palladu na węglu drzewnym (10%) w temperaturze pokojowej i przy ciśnieniu wodoru 0,5 MPa. Następnie katalizator był odfiltrowany i filtrat był odparowany. Otrzymany w ten sposób surowy produkt poddawano reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 10,6 g (95% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 50:1)
c) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometyl]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
6,17 g (0,035 mol) N-(4-cyjanofenylo)glicyna i 5,68 g (0,035 mol) N,N'-karbonylodiimidazolu było destylowane w warunkach powrotu skroplin w 300 ml tetrahydrofuranu przez 30 minut, następnie dodano 10,6 g (0,032 mol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metyloaminobenzoesowego i mieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez dalsze pięć godzin. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, pozostałość była rozpuszczona w 150 ml lodowatego kwasu octowego i destylowana w warunkach powrotu skroplin przez jedną godzinę. Następnie kwas octowy lodowaty był oddestylowany próżniowo, pozostałość była rozpuszczona w około 300 ml dichlorometanu, roztwór był przemywany dwukrotnie około 150 ml wody i następnie osuszony nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy otrzymany w ten sposób produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (800 g żelu krzemionkowego; eluant: dichlorometan z 1-2% etanolem).
Wydajność: 8,5g (57% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
d) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,2 g (2,49 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z 100 ml nasyconego kwasu chlorowodorowego w etanolu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była odparowana próżniowo do sucha, pozostałość była rozpuszczona w 100 ml etanolu, mieszana z 2,5 g (26 mMol) węglan amonu i mieszany przez noc w temperaturze pokojowej. Po destylacji rozpuszczalnika otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego; eluant: dichlorometan/etanol = 4:1). Przez zatężenie eluatów otrzymano pożądany związek w postaci białego, bezpostaciowego ciała stałego.
Wydajność: 1,10 g (83% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C28H30N6O3 x HCl (498,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 499 (M+2H)++ = 250 (M+H+Na)++ = 261
PL 195 551 B1
Przykład 26
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Mieszanina 300 mg (0,56 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, 15 ml etanolu, 4 ml wody i 120 mg (3,0 mMol) wodorotlenku sodu była mieszana przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była rozcieńczona około 20 ml wody i doprowadzona do pH lekko alkalicznego lodowatym kwasem octowym. Produkt, który wykrystalizował był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodąi osuszony w 60°C próżniowo
Wydajność: 250 mg (95% teoretycznej),
C26H26N6O3 (470,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =471 (M+H+Na)++ =247 (M+2Na)++ =258
Przykład 27
N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)-tiometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 4-metyloamino-3-chloracetamido-benzoesowego
Roztwór 1,8 g (5,9 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metylamino-benzoesowego [preparowanego analogicznie jak N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-amino-4-etyloamino-benzoesowego], 1,1 g (6,8 mMol) N,N'-karbonylodiimidazolu i 0,65 g (6,9 mMol) kwasu chlorooctowego w75 ml tetrahydrofuranu był mieszany przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, i surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 49:1).
Wydajność: 1,7 g (77% teoretycznej) żółtego oleju,
Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
b) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-chlorometylo-1-metylo-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego 1,6 g (4,3 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 4-metyloamino-3-chloracetamido-benzoesowego był ogrzewany do 100°C w 25 ml kwasu octowego przez 30 minut. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany, surowy produkt rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu/etanolu (9:1) i przemywano 20 ml roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu. Faza organiczna była osuszona za pomocą siarczanu sodu i odparowana.
Wydajność: 1,5 g (100% teoretycznej) brązowego oleju,
Wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
c) N-(n-propylo)-N-2-etoksykarbonyloetylo-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Mieszanina 1,5 g (4,1 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-chlorometylo-1-metylo-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 0,65 g (4,8 mMol) p-cyjanotiofenolu była ogrzewana w 10 ml dimetyloformamidu i 10 ml diizopropyloetyloaminy przez 1 godzinę do 100°C. Rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, surowy produkt był rozpuszczony w 30 ml octanu etylu, przemywany 30 ml wody, i po zatężeniu oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol (49:1 do 19:1).
Wydajność: 1,5 g (79% teoretycznej) brązowego oleju,
Wartość Rf: 0,65 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:1)
d) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,4 g (3,01 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)-tiometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z 50 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przez 5 godzin, najpierw w 0°C, później w temperaturze pokojowej, aż nie można było wykryć materiału wyjściowego przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany przy maksymalnej temperaturze kąpieli 30°C, oleistą pozostałość rozpuszczono w 40 ml bezwodnego etanolu i mieszano z 2,8 g węglanu amonu. Po 18 godzinach rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1 do 4:1).
Wydajność: 1,3 g (83% teoretycznej) jasno beżowego ciała stałego,
PL 195 551 B1
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
C25H31N6O3S(481,62)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 482
Przykład 28
N-(n-propylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
0,52 g (1,0 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-hydrochloru kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)-tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 15 ml etanolu,mieszane z 5 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszane przez 2 godzinywtemperaturze pokojowej. Następnie dodano 5 ml wody, oddestylowano alkohol, i zakwaszano go stężonym kwasem chlorowodorowym. Woda była oddestylowana próżniowo, i surowy produkt rozpuszczono w 5 ml etanoluifiltrowanow celu usunięcia nierozpuszczalnego chlorku sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano docelowy związek w postaci białego ciała stałego.
Wydajność:0,43g(88%teoretycznej),
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
C23H27N5O3S(453,57)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 454 (M+Na)+ = 476
Przykład 29
N-(2-metylopropylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 27 z (N-(2-metylopropylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 83% teoretycznej,
C25H31N6O3S(495,65)
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ = 496
Przykład 30
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 27 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, i kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanoluiwęglanuamonu.
Wydajność: 90% teoretycznej,
C28H29N5O3S(515,64)
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 516 (M+H+Na)++=269,7
Przykład 31
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 28 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 76% teoretycznej,
C26H25N5O35(487,58)
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 488 (M+Na)+ = 510
Przykład 32
N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-N-metylo-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
PL 195 551 B1
a) N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-N-metylo-amid kwasu 4-chloro-3-nitrobenzenosulfonowego
Do roztworu 2,2 ml (15 mMol) 1-metylo-4-metyloamino-piperydyny w 60 ml pirydyny dodano 3,8 g (15 mMol) chlorku kwasu 4-chloro-3-nitro-benzenesulfonowego, w porcjach, chłodząc lodem. Mieszanina była następnie mieszana przez dwie godziny z chłodzeniem, następnie odparowana do sucha, pozostałość była mieszana z około 50 ml wody i zalkalizowana stężonym amoniakiem z intensywnym mieszaniem. Precypitowany surowy produkt był filtrowany z podciśnieniem i oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (250 g żel krzemionkowy, eluant: dichlorometan z 1,5% etanolem).
Wydajność: 1,6 g (31% teoretycznej),
C13H18ClN3O4S (347,8)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
b) N-metylo-N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-amid kwasu 4-metyloamino-3-nitrobenzenosulfonowego
1,6g (4,6 mMol) N-metylo-N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-amidu kwasu 4-chloro-3-nitrobenzenosulfonowego było mieszane z 30 ml roztworu 40% metyloaminy i mieszane w zamkniętej kolbie przez cztery godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była rozcieńczona około 40 ml wody, precypitowany produkt był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony.
Wydajność: 1,5 g (95% teoretycznej),
C14H22N4O4S (343,4)
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
c) N-metylo-N-(1-metylopiperydyno-4-ylo)-amid kwasu 3-amino-4-metyloaminobenzenosulfonowego
1,5 g (4,4 mMol) N-metylo-N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-amidu kwasu 4-metyloamino-3-nitrobenzenosulfonowego było rozpuszczone w 100 ml metanolu i katalitycznie uwodorniane w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa (10% pallad na węglu drzewnym). Następnie katalizator był odfiltrowany i filtrat był odparowany. Otrzymany w rezultacie oleisty produkt był dalej reagowany bez oczyszczania.
Wydajność: 1,4 g (100% teoretycznej),
C14H24N4O2S (312,4)
Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
d) N-metylo-N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
532 mg (3,0 mMol) kwasu 4-cyjanofenyloksyoctowego i 486 mg (3,0 mMol) 1,1'-karbonylodiimidazolu było rozpuszczone w 40 ml tetrahydrofuranu i destylowane w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Następnie dodano 700 mg (2,24 mMol) N-metylo-N-(1-metylo-piperydyno-4-ylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metylaminobenzenesulfonowego i kontynuowano destylację przez dalsze osiem godzin. Następnie mieszanina była odparowana i otrzymana w rezultacie oleista pozostałość była destylowana w warunkach powrotu skroplin w 30 ml lodowatego kwasu octowego przez jedną godzinę. Kwas octowy lodowaty był oddestylowany, pozostałość była mieszana z około 30 ml wody i zalkalizowana stężonym amoniakiem, i roztwór był ekstrahowany trzykrotnie około 20 ml dichlorometanu. Fazy organiczne były osuszone i odparowane. Otrzymany w rezultacie produkt był dalej reagowany bez oczyszczania.
Wydajność: 400 mg (39% teoretycznej),
C23H27N5O3S (453,6)
Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
e) N-metylo-N-(1-metylopiperydyno-4-ylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo)-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 400 mg N-metylo-N-(1-metylopiperydyno-4-ylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego z kwasu chlorowodorowego w etanolu i węglanem amonu.
Wydajność: 370 mg (83% teoretycznej),
C23H30N6O3S (470,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 471 (M+2H)++ = 236
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 33
N-metylo-N-fenylo-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 32 z N-metylo-N-fenylo-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)-oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 46% teoretycznej,
C23H23N5O3S (449,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 450 (M+H+Metanol)+ = 482 (M+2H)++ = 223
P r z y k ł a d 34
N-(3-etoksykarbonylo-n-propylo)-N-fenylo-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 32 z N-(3-etoksykarbonylo-n-propylo)-N-fenylo-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 57% teoretycznej,
C28H31N5O5S (549,7)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 550
P r z y k ł a d 35
Pirolidydo-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(3-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 32 z pirolidydu kwasu 1-metylo-2-[(3-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 71% teoretycznej,
C20H23N5O3S (413,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 414
P r z y k ł a d 36
N-fenylo-N-(3-metoksykarbonylopropylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(3-tertbutylooksykarbonylopropylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 83,5% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C29H31N5O3 (497,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 498 (M+H+Na)++ = 260,7
P r z y k ł a d 37
N-fenylo-N-(3-hydroksykarbonylopropylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(3-metoksykarbonylopropylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 92% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,09 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C28H29N5O3 (483,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 484 (M+Na)+ = 506 (M+H+Na)++ = 253,7
PL 195 551 B1
Przykład 38
N-fenylo-N-(3-etoksykarbonylopropylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(3-tertbutylooksy-karbonylopropylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c z N-(4-cyjanofenylo)-glicyny i N-fenylo-N-(3-tertbutylooksykarbonylopropylo)-amidukwasu3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 65% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 19:1)
b) N-fenylo-N-(3-etoksykarbonylopropylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(3-tertbutylooksykarbonylopropylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 68% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C29H32N6O3 (512,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =513 (M+H+Na)++ =268
Przykład 39
N-fenylo-N-(3-hydroksykarbonylopropylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(3-etoksykarbonylopropylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 73,5% teoretycznej,
C27H28N6O3 (484,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =485 (M+2H)++ =243 (M+H+Na)++ =254
Przykład 40
N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 73% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C28H29N5O3 (483,6)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =484 (M+H+Na)++ =253,7
Przykład 41
N-fenylo-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 97% teoretycznej,
C26H25N5O3 (455,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =456 (M+Na)+ =478 (M+2Na)++ =250,6
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 42
N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 76% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C27H27N5O4 (485,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 486 (M+H+Na)++ = 254,7
P r z y k ł a d 43
N-fenylo-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 58% teoretycznej,
C25H23N5O4 (457,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 458 (M+Na)+ = 480 (M+2Na)++ = 251,6
P r z y k ł a d 44
N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 74% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C27H28N6O3 (484,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 485 (M+H+Na)++ = 254
P r z y k ł a d 45
N-fenylo-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 84% teoretycznej,
C25H24N6O3 (456,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 457 (M+Na)+ = 479 (M+2Na)++ = 251
P r z y k ł a d 46
N-(4-pirymidynylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(4-pirymidynylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 14% teoretycznej,
C26H27N7O4 (501,6)
Widmo masowe: (M+H)+ = 502
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 47
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 44% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C26H26N6O4 (486,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 487 (M+2H)+ = 244 (M+H+Na)++ = 255
P r z y k ł a d 48
N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 85% teoretycznej,
C24H22N5O4 (458,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 459 (M+Na)+ = 481 (M+2Na)++ = 252
P r z y k ł a d 49
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c N-(4- cyjanofenylo)-glicyny i N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 24% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 4:1) b) N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanol i węglanu amonu.
Wydajność: 70% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C26H27N7O3 (485,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 486 (M+2H)++ = 243,7 (M+H-Na)++ = 254,6
P r z y k ł a d 50
N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 91% teoretycznej,
C24H23N7O3 (457,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 458 (M+Na)+ = 480 (M+2Na)++ = 251,7
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 51
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 90% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C27H28N6O3 (484,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 485 (M+2H)++ = 243 (M+H+Na)++ = 254
P r z y k ł a d 52
N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 89% teoretycznej,
C25H24N6O3 (456,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 457 (M+Na)+ = 479
P r z y k ł a d 53
N-fenylo-N-(2-metoksyarbonyletylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i mkwasu chlorowodorowego w etanolu, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 87% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,11 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
C27H28N6O3 (484,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 485 (M+2H)++ = 243 (M+H+Na)++ = 254
P r z y k ł a d 54
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 79,5% teoretycznej,
C28H29N5O4 (499,6)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 500,0 (M+H+Na)++ = 261,7
P r z y k ł a d 55
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 82% teoretycznej,
C26H25N5O4 (471,5)
Wartość Rf: 0,11 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ =472 (M+H+Na)++ =247,6 (M+Na)+ =494 (M+2Na)++ =258,6
Przykład 56
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(2-cyjanotiofen-5-ylo)-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c z kwasu 3-(2-cyjanotiofen-5-ylo)-propionowego i N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 18% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
b) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(2-cyjanotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 53% teoretycznej,
C26H28N6O3S(504,6)
Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =505 (M+H+Na)++ =264
Przykład 57
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 98% teoretycznej,
C24H24N6O3S(476,6)
EKAwidmomasowe: (M+H)+ =477 (M+Na)+ =499 (M+2H)++ =239
Przykład 58
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowanoanalogiczniejakwprzykładzie25czN-(4-cyjanofenylo)-glicynyi N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 61% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 19:1)
b) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanoluiwęglanuamonu.
Wydajność: 71% teoretycznej,
C27H29N7O3 (499,6)
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =500 (M+H+Na)++ =261,8 (M+2H)++ =250,8
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 59
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 91% teoretycznej,
C25H25N7O3 (471,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 472 (M+H+Na)++ = 247,6 (M+2H)++ = 236,7 (M+2Na)++ = 258,6
P r z y k ł a d 60
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 149a z kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-propionowego i N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metylamino-benzoesowego.
Wydajność: 22% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,68 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 19:1) b) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 85% teoretycznej, C28H30N6O3 (498,6)
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 499 (M+H+Na)++ = 261
P r z y k ł a d 61
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 97% teoretycznej,
C26H26N6O3 (470,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 471 (M+H+Na)++ = 247 (M+Na)+ = 493
P r z y k ł a d 62
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 86% teoretycznej,
C29H31N5O3 (497,6)
Wartość Rf: 0,11 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 498 (M+2H)++ = 249,8
PL 195 551 B1
Przykład 63
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 71% teoretycznej,
C27H27N5O3 (469,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 470 (M+H+Na)++ = 246,6 (M+Na)+ = 492 (M+2H)++ = 235,6
Przykład 64
N-(2-pirydylo)-N-(metoksykarbonylometylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(metoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 73% teoretycznej,
C25H25N7O3 (471,5)
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 472 (M+H+Na)++ = 247,8
Przykład 65
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, metanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 78% teoretycznej,
C26H27N7O3 (485,6)
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 486 (M+H+Na)++ = 254,8
Przykład 66
N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c z kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-propionowego i N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazolo-5-yl)etylo]-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 67% teoretycznej,
Widmo masowe IR (KBr): charakterystyczne pasma przy
3439.5 cm-1 (N-H);
2235.5 cm-1 (ΟξΝ);
1631.6 cm-1(C=O)
b) N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazolo-5-yl)etylo]amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazolo-5-yl)etylo]-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego wetanolu,etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 92% teoretycznej,
C27H27N9O(493,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+=494 (M+Na)+=516 (M+2H)++ = 258,7
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 67
N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazolo-5-yl)etylo]-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 29% teoretycznej,
C26H26N10O (494,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 495
P r z y k ł a d 68
N-(2-pirydylo)-N-(2-n-heksylooksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
0,60 g (1,1 mMol) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego dodano do około 30 ml n-heksanolu nasyconego chlorowodorem i mieszanina była mieszana przez 19 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie heksanol był oddestylowany próżniowo, pozostałość była mieszana z około 5 ml 1N roztworu amoniaku z mieszaniem i odparowana jeszcze raz. Otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 5:1).
Wydajność: 53% teoretycznej,
C31H37N7O3 (555,7)
Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 556
P r z y k ł a d 69
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c z N-(4-cyjanofenylo)-N-metyloglicyny i N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 71% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,66 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 19:1) b) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 77% teoretycznej,
C28H31N7O3 (513,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 514 (M+H+Na)++ = 268,7
P r z y k ł a d 70
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 66% teoretycznej,
C26H27N7O3 (485,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 486 (M+Na)+ = 508 (M+2Na)++ = 265,6
PL 195 551 B1
Przykład 71
N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 65% teoretycznej,
C28H35N5O3 (489,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 490
Przykład 72
N-cyklopentylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 89% teoretycznej,
C26H31N5O3 (461,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 462 (M+H+Na)++ = 242,6 (M+Na)+ = 484 (M+2H)++ = 231,6
Przykład 73
N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 60% teoretycznej,
C27H34N6O3 (490,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 491
Przykład 74
N-cyklopentylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-cyklopentylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 45% teoretycznej,
C25H30N3O4 (462,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 463 (M+H+Na)++ = 243 (M+Na)+ = 485 (M+2Na)++ = 254
Przykład 75
N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 54% teoretycznej,
C27H29N7O3 (499,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 500 (M+2H)++ = 250,7
PL 195 551 B1
P r z y k ł a d 76
N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(etoksykarbonylometylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 68% teoretycznej,
C25H25N7O3 (471,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 472 (M+Na)+ = 494 (M+2Na)++ = 258,6
P r z y k ł a d 77
N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 1-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 91% teoretycznej, C28H30N6O3 (498,6)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 499
P r z y k ł a d 78
N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 86% teoretycznej,
C27H29N7O3 (499,6)
Wartość Rf: 0,09 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 500
P r z y k ł a d 79
N-(3-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 85% teoretycznej,
C25H25N7O3 (471,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 472 (M+2H)++ = 236,6 (M+2Na)++ = 258,6
P r z y k ł a d 80
N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-(N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 64% teoretycznej,
C28H31N7O3 (513,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 514
PL 195 551 B1
Przykład 81
N-(3-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 70% teoretycznej,
C26H27N7O3(485,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 486 (M+Na)+ = 508 (M+2Na)++ = 265,6
Przykład 82
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-2-pirydylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25c z N-(4-cyjanofenylo)-N-metyloglicyny i N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego.
Wydajność: 71% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 19:1)
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanoluiwęglanuamonu.
Wydajność: 74% teoretycznej,
C29H32N6O3(512,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 513 (M+H+Na)++=268 (M+2H)++ = 257
Przykład 83
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 80% teoretycznej,
C27H28N6O3(484,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 485 (M+H+Na)++=254 (M+Na)+ = 507 (M+2Na)+ = 265
Przykład 84
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-etylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-etylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoikwasu chlorowodorowegowetanolu,etanoluiwęglanuamonu.
Wydajność:85%teoretycznej,
C28H31N7O3(513,6)
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 514 (M+H+Na)++=268,6 (M+2H)++ = 257,7
PL 195 551 B1
Przykład 85
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-etylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-etylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 2N roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 49% teoretycznej,
C26H27N7O3 (485,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+=486 (M+H+Na)++ = 254,6 (M+2H)++ = 243,6 (M+2Na)++ = 265,7
Przykład 86
N-(2-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 88% teoretycznej,
C28H29FN6O3 (516,6)
Wartość Rf: 0,08 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+=517 (M+H+Na)++=270 (M+2H)++ = 259
Przykład 87
N-(2-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 45% teoretycznej,
C26H25FN6O3 (488,5)
Wartość Rf:0,05 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+=489 (M+H+Na)++=267 (M+2H)++ = 256
Przykład 88
N-(3-metylofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(3-metylofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 79% teoretycznej,
C29H32N6O3 (512,6)
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 513 (M+H+Na)++=268
Przykład 89
N-(3-metylofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(3-metylofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C27H28N6O3 (484,6)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ =485 (M+H+Na)++ = 254 (M+Na)+ =507 (M+2Na)++ =265
P r zyk ł a d 90
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,1 g (2,06 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego rozpuszczono w mieszaninie 40 ml tetrahydrofuranu i 10 ml wody, następnie 570 mg (4,12 mMol) węglanu potasu i dodano 362 mg (2,2 mMol) chloromrówczan n-heksylu i mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik był następnie oddestylowany, pozostałość była mieszana z około 50 ml nasyconego roztworu solanki i otrzymany w rezultacie roztwór był ekstrahowany trzykrotnie 20 ml dichlorometanu. Ekstrakty były osuszone nad siarczanem sodu i odparowane. Otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (100 g żel krzemionkowy; dichlorometan + 5% etanol).
Wydajność: 78% teoretycznej,
C35H42N6O5 (626,8)
Wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =627 (M+H+Na)++ = 325 (M+2H)++ =314
P r zyk ł a d 91
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenylo]-amino-metylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu metylu.
Wydajność: 41% teoretycznej,
C30H32N6O5 (556,6)
Wartość Rf: 0,85 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =557 (M+H+Na)++ = 290 (M+Na)+ =579
P r zyk ł a d 92
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu etylu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C30H32N6O5 (556,6)
Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =557 (M+H+Na)++ = 290 (M+2H)++ =279
P r zyk ł a d 93
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-cykloheksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu cykloheksylu.
Wydajność: 25% teoretycznej,
C34H38N6O5 (610,7)
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =611 (M+2H)++ =306
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 94
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-[N-[2-(metylsulfonylo)etyloksykarbonylo]-amidyno]fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 2-(metylsulfonylo)-chloromrówczanu etylu.
Wydajność: 66% teoretycznej,
C32H36N6O7S (648,8)
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =649 (M+H+Na)++ = 336 (M+2H)++ =325
P r zyk ł a d 95
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 41% teoretycznej,
C36H44N6O5 (640,8)
Wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =641 (M+Na)+ =663
P r zyk ł a d 96
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-hydroksylamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,44 g (3,0 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, 0,625 g (9,0 mMol) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,425 g (4,0 mMol) węglanu sodu było rozpuszczone w 80 ml etanolu i destylowane w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Następnie dodano dalsze 210 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 170 mg węglanu sodu, mieszanina była destylowana przez dalsze 5 godzin i następnie odparowana próżniowo. Pozostałość była rozpuszczona w około 30 ml dichlorometanu, otrzymany roztwór był przemywany 20 ml wody, faza organiczna była osuszona i odparowana. Otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (200 g żel krzemionkowy, dichlorometan + 4% etanol).
Wydajność: 39% teoretycznej,
C28H30N6O4 (514,6)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =515 (M+Na)+ =537 (2M+H)+ =1029 (2M+Na)+ =1051
P r zyk ł a d 97
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heptyloksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heptylu.
Wydajność: 43% teoretycznej,
C35H42N6O5 (626,8).
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =627 (M+H+Na)++ = 325 (M+Na)+ =649
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 98
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzoiloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku benzoilu.
Wydajność: 88% teoretycznej,
C34H32N6O4 (588,7)
Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
Widmo 1H-NMR (D6-DMSO): 2,61 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 do 7,55 (m, 12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,98 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
P r zyk ł a d 99
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 54% teoretycznej,
C34H40N6O5 (612,7)
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =613
P r zyk ł a d 100
N-fenylo-N-(2-n-propylooksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-n-propyloksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 31% teoretycznej,
C36H44N6O5 (640,8)
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =641 (M+H+Na)++ = 332 (M+Na)+ =663
P r zyk ł a d 101
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi chloromrówczanu etylu.
Wydajność: 72% teoretycznej,
C29H31N7O5 (557,6)
Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =558 (M+H+Na)++ = 290,8 (M+Na)+ =580
P r zyk ł a d 102
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 57% teoretycznej,
C35H43N7O5 (641,8)
Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 642 (M+H+Na)++ = 332,8 (M+Na)+ = 664
P r z y k ł a d 103
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczan metylu.
Wydajność: 48% teoretycznej,
C29H31N7O5 (557,6)
Wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 558 (M+H+Na)++ = 290,7 (M+Na)+ = 580
P r z y k ł a d 104
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)fenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
0,7 g (1,1 mMol) N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z mieszaniną 0,12 g (3,0 mMol) wodorotlenku sodu, 5 ml wody i 10 ml metanolu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była rozcieńczona 20 ml wody i nastawiono pH na 6 przy pomocy lodowatego kwasu octowego. Następnie dodano około 5 ml dietyloeteru i mieszanina była intensywnie mieszana przez jedną godzinę. Tak precypitowany produkt był filtrowany z podciśnieniem, przemywany małą ilością wody, następnie dietyloeterem i osuszony.
Wydajność: 80% teoretycznej,
C34H41N7O5 (627,8)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 628 (M+H+Na)++ = 325,7 (M+Na)+ = 650 (M+2Na)++ = 337,7
P r z y k ł a d 105
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-[N-(2-metylosulfonyloetylooksykarbonylo)amidyno]-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 2-(metylsulfonylo)-chloromrówczan etylu.
Wydajność: 65% teoretycznej,
C31H35N7O7S (649,7)
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 650 (M+H+Na)++ = 336,6 (M+Na)+ = 672 (M+2Na)++ = 347,6
P r z y k ł a d 106
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-butylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-butylu.
Wydajność: 30% teoretycznej,
C31H35N7O5 (585,7)
Wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 586 (M+H+Na)++ = 304,7 (M+2H)++ = 293,7
PL 195 551 B1
Przykład 107
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 51% teoretycznej,
C33H39N7O5 (613,7)
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =614 (M+H+Na)++ =318,7 (M+2H)++ =307,6
Przykład 108
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heptylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heptylu.
Wydajność:21%teoretycznej,
C34H41N7O5 (627,8)
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =628 (M+H+Na)++ =325,7 (M+2H)++ =314,7
Przykład 109
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-pentyloksykarbonyloamidyno)-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-pentylu.
Wydajność: 66% teoretycznej,
C32H37N7O5 (599,7)
Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =600 (M+H+Na)++ =311,7 (M+Na)+ =622
Przykład 110
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-(N-n-nonylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanun-nonylu.
Wydajność: 60% teoretycznej,
C36H45N7O5 (655,8)
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =656 (M+H+Na)++ =339,8 (M+Na)+ =678
Przykład 111
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzoiloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasui chlorku benzoilu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C33H31N7O4 (589,7)
PL 195 551 B1
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 590 (M+Na)+ = 612
P r z y k ł a d 112
N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-nikotynoiloamidyno)fenylo]aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku kwasu nikotynowego.
Wydajność: 40% teoretycznej,
C32H30N8O4 (590,7)
Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 591 (M+H+Na)++ = 307 (M+Na)+ = 613
P r z y k ł a d 113
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu i chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 51% teoretycznej,
C34H41N7O5 (627,8)
Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 628 (M+H+Na)++ = 325,7 (M+2H)++ = 314,7
P r z y k ł a d 114
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 57% teoretycznej, C36H45N7O5 (655,8)
Wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 656 (M+H+Na)++ = 339,7 (M+2H)++ = 328,7
P r z y k ł a d 115
N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-[N-(2-metylsulfonylo-etyloksykarbonylo)amidyno]-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 2-(metylsulfonylo)-chloromrówczanu etylu.
Wydajność: 72% teoretycznej,
C30H33N7O7S (635,7)
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 636 (M+H+Na)++ = 329,8
P r z y k ł a d 116
N-(2-pirydylo)-N-metoksykarbonylometylo-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-cykloheksylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-metoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu cykloheksylu.
Wydajność: 40% teoretycznej,
PL 195 551 B1
C32H35N7O5 (597,7)
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 598 (M+Na)+ = 620
P r zyk ł a d 117
N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-etoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu metylu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C28H29N7O5 (543,6)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =544 (M+H+Na)++ = 283,8 (M+Na)+ = 566
P r zyk ł a d 118
N-(2-pirydylo)-N-metoksykarbonylometylo-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-metoksykarbonylometylo-amido-chlorowodorku 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczan etylu.
Wydajność: 42% teoretycznej,
C28H29N7O5 (543,6)
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 544
P r zyk ł a d 119
N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonylo-amidyno)-fenylo]aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(3-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 35% teoretycznej,
C36H45N7O5 (655,8)
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 656 (M+2H)++ = 328,7
P r zyk ł a d 120
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 58% teoretycznej,
C35H43N7O5 (641,2)
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 642 (M+H+Na)++ = 332,7
P r zyk ł a d 121
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-oktylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 36% teoretycznej,
C37H47N7O5 (669,8)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+=670 (M+H+Na)++=346,8 (M+2H)++ = 335,6
Przykład 122
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-butylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-butylu.
Wydajność: 34% teoretycznej,
C33H39N7O5 (613,7)
EKA widmo masowe: (M+H)+=614 (M+H+Na)++=318,7 (M+Na)+=636
Przykład 123
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzoiloamidyno)fenylo]-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku benzoilu.
Wydajność: 63% teoretycznej,
C35H35N7O4 (617,7)
EKA widmo masowe: (M+H)+=618 (M+H+Na)++=320,7 (M+Na)+=640
Przykład 124
1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-(1-etoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketono-chlorowodorek
a) 4-chlorofenylo-(1-hydrokarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
8,4g (40 mMol) kwasu 3-(4-chlorobenzoilo)-propionowego było rozpuszczone w 300 ml tetrahydrofuranu i dodano w porcjach 5,8 g (120 mMol) wodorku sodu (50-60% roztwór w oleju parafinowym). Następnie mieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny z mieszaniem, po czym dodano po kropli 8,9 ml (60 mMol) 1,5-dijodopentanu i kontynuowano destylację przez dalsze trzy godziny. Po ochłodzeniu roztwór był mieszany z 200 ml wody lodowej, następnie tetrahydrofuran był oddestylowany próżniowo, otrzymany w rezultacie wodny roztwór był zakwaszany 2N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowany trzykrotnie 150 ml dichlorometanu. Faza organiczna była osuszona i odparowana, otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (500 g żel krzemionkowy; eluant: dichlorometan z 1-2% etanolem).
Wydajność: 6,2 g (55% teoretycznej) oleistego produktu,
C15H17ClO3 (280,8)
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
b) 4-chloro-3-nitrofenylo-(1-hydroksykarbonylo-metylocykloheks-1-ylo)-keton
Dodano w porcjach 7,0 g (25 mMol) 4-chlorofenylo-(1-hydroksykarbonylo-metylcykloheks-1-ylo)-ketonu, z mieszaniem, w -5 do -10°C, do 80 ml dymiącego kwasu azotowego. Roztwór był następnie mieszany przez dalsze 10 minut, następnie mieszany z 200 ml lodowatej wody, precypitowany produkt był następnie przemywany wodą i osuszony.
Wydajność:7,8g(96%teoretycznej),
C15H16ClNO5 (325,8)
Wartość Rf:0,41 (żel krzemionkowy; eter naftowy/octan etylu = 4:6)
c) 4-metyloamino-3-nitrofenylo-(1-hydroksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
7,8 g (23,9 mMol) 4-chloro-3-nitrofenylo-(1-hydroksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketonu mieszano z 100 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, następnie rozcieńczono około 150 ml wody i lekko zakwaszono lodowatym kwasem octowym. Precypitowany produkt był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony.
Wydajność: 7,1 g (93% teoretycznej),
C16H20N2O5 (320,4)
PL 195 551 B1
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
d) 4-metyloamino-3-nitrofenylo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
4,9g (15mMol) 4-metyloamino-3-nitrofenylo-(1-hydroksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketonu było rozpuszczone w 100 ml tetrahydrofuranu, dodano 2,4 g (15 mMol) 1,1'-karbonylo-diimidazolu i mieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Następnie rozpuszczalnik był odparowany, dodano 30 ml metanolu i mieszanina była destylowana przez trzy godziny z mieszaniem. Po oddetylowaniu metanolu, otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (250 g żel krzemionkowy,eluant: dichlorometan z 1do 5% etanolu).
Wydajność: 2,4 g (48% teoretycznej),
C17H22N2O5(334,4)
Wartość Rf: 0,76 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
e) 3-amino-4-metyloaminofenylo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
Uwodorniano katalitycznie 2,4 g (7,2 mMol) 4-metyloamino-3-nitrofenylo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketonu w 100 ml metanolu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru0,5MPa(10%palladna węglu drzewnym). Otrzymany w ten sposób surowy produkt był dalej reagowany bez oczyszczania.
Wydajność: 2,1 g (96% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
f) 3-(4-cyjanofenylooksyacetylamino)-4-metyloaminofenylo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
620 mg (3,5mMol) kwasu 4-cyjanofenylooksyoctowego i570 mg (3,5 mMol) 1,1'-karbonylo-diimidazolu było destylowane w warunkach powrotu skroplin w 50 mltetrahydrofuranu przez 15 minut. Następnie dodano 1,0 g (3,28 mMol) 3-amino-4-metylaminofenylo-(1-metoksykarbonylometylocyklo-heks-1-ylo)-ketonu i mieszanina była destylowana przez dalsze 4 godziny. Następnie rozpuszczalnik był odparowany i otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (150 g żel krzemionkowy; eluant: dichlorometan z 0do 2% etanolu).
Wydajność:1,4g(93%teoretycznej),
C26H29N3O5(463,5)
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
g) 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-keton
1,4 g (3,02 mMol) 3-(4-cyjanofenylooksyacetylamino)-4-metylaminofenylo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketonu było destylowane w warunkach powrotu skroplin w 50 ml lodowatego kwasu octowego przez jedną godzinę. Następnie kwas octowy lodowaty był oddestylowany, pozostałość była mieszany z 20 ml wody i zalkalizowana stężonym amoniakiem. Ten roztwór był ekstrahowany trzykrotnie 20 ml dichlorometanu, ekstrakty organiczne były osuszone i odparowane. Otrzymany w ten sposób surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (100 g żel krzemionkowy; eluant: dichlorometan z 0do 2% etanolu).
Wydajność: 700 mg (52% teoretycznej),
C26H27N3O4(445,5)
h) 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)oksymetylo]-benzimidazol-5-ilo-(1-etoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketono-chlorowodorek
Preparowanoanalogiczniejakwprzykładzie25dz700 mg (1,57 mMol) 1-metylo-2-(4-cyjanofenylooksymetylo)-benzimidazol-5-ilo-(1-metoksykarbonylometylo-cykloheks-1-ylo)-ketonu z kwasu chlorowodorowego w etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 390 mg (50% teoretycznej),
C27H32N4O4(476,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 477
Widmo 1H-NMR (d6-DMSO): 1,10 (t, 3H); 1,0-2,15 (m, 10H); 3,36 (s, 3H); 3,90 (s, 2H); 3,94 (q, 2H); 5,60(s,2H);7,25-7,40 (m, 3H); 7,56-7,75 (m, 2H); 7,90(d, 2H); 9,20 (szerokie s, 4H) ppm.
Przykład 125
1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-tertbutylo-ketono-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-tertbutylo-ketonu, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanoluiwęglanuamonu.
Wydajność:59%teoretycznej,
C21H25N5O(363,5)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ =364
Przykład 126
1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-(1-metylocyklopent-1-ylo)-ketono-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-(1-metylocyklopent-1-ylo)-ketonu, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 63,5% teoretycznej,
C23H27N5O (389,5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =390
Przykład 127
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[(4-amidynofenylo)sulfinylometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego
Roztwór 0,15 g (0,27 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego w 10 ml kwasu octowego był mieszany z 0,09 ml (około 0,81 mMol) 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszany w temperaturze pokojowej. Po dalszych 4 dniach dodano 0,18 ml roztworu nadtlenku wodoru i otrzymana w rezultacie mieszanina była mieszana przez dalsze dwa dni. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 10:1 do 4:1).
Wydajność: 58% teoretycznej,
C27H26N4O4S2 (534,66)
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =535
Przykład 128
N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)sulfonylmetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Roztwór 0,40 g (0,70 mMol) N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)tiometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego w 10 ml kwasu mrówkowego był mieszany z 2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszanina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, po czym otrzymano pożądany związek w postaci beżowego ciała stałego (zanieczyszonego pewną ilością N-(n-propylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)sulfinylmetylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego).
Wydajność: 95% teoretycznej,
C25H31N6O5S (513,62)
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/1N kwas chlorowodorowy = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =514
Przykład 129
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
a) 5-amino-6-chloro-nikotynian metylu
Roztwór 1,08 g (5,00 mMol) 6-chloro-5-nitro-nikotynianu metylu (patrz A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring w J. Chem. Soc., 2590, 1951) w 25 ml bezwodnego etanolu był mieszany kolejno z 0,53 ml (29 mMol) wody, 3,2 g (57 mMol) sproszkowanego żelaza i 0,030 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i ogrzewany do wrzenia przez jedną godzinę. Następnie dodano równe ilości wody, sproszkowanego żelaza i kwasu chlorowodorowego i mieszanina była ogrzewana do wrzenia przez 30 minut. Uformowany podczas chłodzenia precypitat był odfiltrowany i przemywany etanolem i rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo.
Wydajność: 0,75 g (81% teoretycznej) zielonkawo-żółtego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:4)
C7H7ClN2O2 (186,60)
YEF - Widmo masowe: M+ = 186 i 188 (izotopy chloru).
PL 195 551 B1
b) 6-chloro-5-metoksyacetamido-nikotynian metylu
Roztwór 0,75 g (4,02 mMol) 5-amino-6-chloro-nikotynianu metylu i 0,43 g = 0,35 ml (4,5 mMol) metoksyacetylchlorku w 20 ml chlorobenzenu było mieszane przez jedną godzinę w 110°C. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany przy pomocy chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 100:1), znowu odparowany próżniowo i następnie ekstrahowany eterem naftowym.
Wydajność: 0,55 g (53% teoretycznej) jasno żółtego bezpostaciowego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:4)
c) 2-metoksymetylo-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylan metylu
Mieszanina 0,53 g (2,05 mMol) 6-chloro-5-metoksyacetamido-nikotynianu metylu i 0,42 g (1,0 mMol) odczynnika Lawessona była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w 25 ml ksylenu. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 100:1) i znowu odparowany próżniowo.
Wydajność: 0,33 g (67% teoretycznej) żółtego bezpostaciowego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:4)
d) kwas 2-metoksymetylo-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowy
Mieszanina 1,1 g (4,62 mMol) metylo 2-metoksymetylo-tiazolo [5,4-b]pirydyno-6-karboksylanu i 9,2 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu była mieszana z 50 ml etanolu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 9,2 ml 2N kwas chlorowodorowy, alkohol był oddestylowany, rozcieńczono ją 20 ml wody. Faza wodna była zakwaszana stężonym kwasem chlorowodorowym po czym chłodzona lodem, uformowany beżowy precypitat był odfiltrowany, następnie przemywany wodą i osuszony.
Wydajność: 1,03 g (100% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,10 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 3:7)
e) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-metoksymetylo-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Zawiesina 1,03 g (4,62 mMol) kwasu 2-metoksymetylo-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego w 40 ml chlorku metylenu była mieszana z 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mMol) chlorku tionylu i destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut, podczas którego to czasu części stałe stopniowo się rozpuszczały. Po oddestylowaniu składników ciekłych surowy produkt rozpuszczono jeszcze dwukrotnie w chlorku metylenu i znowu zatężono. Otrzymany w rezultacie surowy chlorek kwasowy (1,2 g) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu, dodano po kropli do mieszaniny 0,94 g (4,86 mMol) N-(2-etoksykarbonyloetylo)aniliny i 2,1 ml (13,8 mMol) trietyloaminy w 30 ml tetrahydrofuranu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńczono 200 ml octanu etylu, przemywano 100ml 14% roztworu solanki i faza organiczna była osuszona za pomocą siarczanu sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 100:1).
Wydajność: 1,57 g (87% teoretycznej) żółtego oleju,
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
f) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-tiazolo[5,4-b]-pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Mieszanina 1,54 g (3,85 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-metoksymetylo-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego i 4,3 ml (4,3 mMol) 1 molarnego roztworu tribromku boru w chlorku metylenu była rozpuszczona w dalszych 30 ml chlorku metylenu i mieszana przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina była przemywana 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, faza organiczna była osuszona za pomocą siarczanu sodu i rozpuszczalnik był oddestylowany. Surowy produkt (1,9 g) rozpuszczono w 15,0 ml N,N-diizopropylo-etyloaminy, mieszano z 0,50 g (4,2 mMol) 4-aminobenzonitrylu i ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, surowy produkt rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, faza organiczna była przemywana 100 ml wody i osuszona za pomocą siarczanu sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 35:65 do 1:1) i ponownie odparowany próżniowo.
Wydajność: 0,45 g (24% teoretycznej) żółtego bezpostaciowego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:1)
PL 195 551 B1
g) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometyl]-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
0,39 g (0,803 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)aminometylo)-tiazolo[5,4-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego mieszano z 40 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przez 5 godzin najpierw w 0°C i następnie w temperaturze pokojowej, aż nie można było wykryć materiału wyjściowego za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany przy maksymalnej temperaturze kąpieli 30°C, oleista pozostałość rozpuszczona w 40 ml bezwodnego etanolu i mieszana z 0,5 g węglanu amonu. Po 18 godzinach rozpuszczalnik był usunięty próżniowo i otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol 9:1 do 4:1).
Wydajność: 78% teoretycznej żółtej piany,
C26H26N6O3S (502,60)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+ kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 503
P r z y k ł a d 130
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-merkapto-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Roztwór 6,5 g (19 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metylamino-benzoesowego i 4,5 g (22,8 mMol) N,N'-tiokarbonylodiimidazolu były rozpuszczone w 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu, roztwór był ogrzewany do 90°C przez 4 godziny i odstawiony na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; eter naftowy/octan etylu = 100:0 do 65:35).
Wydajność: 6,8g (93% teoretycznej) beżowego krystalicznego ciała stałego,
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; octan etylu)
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Roztwór 1,30 g (3,4 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-merkapto-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, 0,52 g (3,74 mMol) węglanu potasu i 0,66 g (3,4 mMol) 4-bromo-metylobenzonitrylu były rozpuszczone w 40 ml bezwodnego etanolu, mieszane przez 4 godziny w 60°C i 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, surowy produkt rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, przemywano 40 ml wody i osuszono siarczanem sodu. Po filtracji i destylacji rozpuszczalnika pożądany związek otrzymano w postaci beżowo-białego ciała stałego.
Wydajność: 1,8g (100% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,64 (żel krzemionkowy; octan etylu)
c) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,5 g (3,0 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z 80 ml etanolu nasyconego chlorowodrem przez 6,5 godziny najpierw w 0°C, następnie w temperaturze pokojowej, dopóki nie można było wykryć materiału wyjściowego za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany przy maksymalnej tempreraturze kąpieli 30°C, oleista pozostałość absorbowana w 80 ml bezwodnego etanolu i mieszana z 1,0 g (10,5 mMol) węglanu amonu. Po 18 godzinach rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1 do 10:1).
Wydajność: 78% teoretycznej jasno beżowego ciała stałego,
C28H29N5O35 (515,63)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 516 (M+H+Na)++ = 269,7 (M+2H)++ = 258,7
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 131
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 10 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[(4-amidynofenylo)metylotio]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 57% teoretycznej,
C26H25N5O35 (487,58)
Wartość Rf: 0,23 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-8; Metanol/5% roztwór solanki = 6:4)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 488 (M+Na)+ = 510 (M+Na+H)++ = 255,6
P r zyk ł a d 132
N-propargilo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-propargilo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 81% teoretycznej,
C25H28N6O3 (460,6)
Wartość Rf: 0,094 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol =4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 461 (M+H+Na)++ = 242 (M+2H)++ = 231
P r zyk ł a d 133
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)-fenylo]etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 72% teoretycznej,
C35H42N6O5 (626,8)
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 627 (M+Na)+ = 649
P r zyk ł a d 134
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-[4-(N-benzoiloamidyno)fenylo]etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku benzoilu.
Wydajność: 79% teoretycznej,
C35H34N6O4 (602,7)
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 603 (M+Na)+ = 625
P r zyk ł a d 135
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-[4-(N-nikotynoiloamidyno)fenylo]etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku kwasu nikotynowego.
Wydajność: 56% teoretycznej,
C34H33N7O4 (603,7)
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+=604 (M+Na)+=626
Przykład 136
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-cyklopropylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-cyklopropylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność:31%teoretycznej,
C30H33N6O3 (524,6)
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+=525 (M+H+Na)++ = 274 (M+2H)++ = 263
Przykład 137
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-cyklopropylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorkukwasu 1-cyklopropylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 64% teoretycznej, C26H28N6O3 (496,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+=497 (M+H+Na)++=260 (M+Na)++=519 (M+2Na)++=271
Przykład 138
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-(n-butylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-N-(n-butylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C32H38N6O3 (554,7)
EKA widmo masowe: (M+H)+=555 (M+H+Na)++=289 (M+2H)++ = 278
Przykład 139
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-chloro-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjano-2-chloro-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowegowetanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 82% teoretycznej,
C28H29ClN6O3 (533,1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 533,5 (M+H+Na)++=278,9
Przykład 140
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(n-oktylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorkukwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-oktylu.
Wydajność: 34% teoretycznej,
C37H46N6O5 (654,8)
Wartość Rf:0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 655 (M+H+Na)++ = 339 (M+Na)+ = 677
P r z y k ł a d 141
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-etylo-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjano-2-etylo-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 61% teoretycznej
C30H34N6O3 (526,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 527 (M+H+Na)++ = 275 (M+2H)++ = 264
P r z y k ł a d 142
Benzylamido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z benzylamidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolui węglanu amonu.
Wydajność: 63% teoretycznej,
C24H24N6O (412,5)
Wartość Rf: 0,76 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 413
P r z y k ł a d 143
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-(2-(2-etoksyetoksy)etyloksy)-karbonyloamidyno)-fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i dietylenoglikolomonoetyloetero chloromrówczanu.
Wydajność: 43% teoretycznej,
C34H41N7O7 (659,8)
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 660 (M+H+Na)++ = 341,7
P r z y k ł a d 144
1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego N-(1-metylopirazol-4-ilo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 60% teoretycznej,
C26H30N8O3 (502,6)
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 503 (M+H+Na)++ = 263 (M+2H)++ = 252
P r z y k ł a d 145
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[(4-amidynofenylo)-tiometylo]-imidazo[4,5-b]-pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 1 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[(4-cyjanofenylo)tiometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 88% teoretycznej,
C27H28N6O35 (516,63)
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 517 (M+H+Na)++ = 270
P r z y k ł a d 146
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 1 z N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 82% teoretycznej,
C27H29N7O3 (499,58)
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 500 (M+H+Na)++ = 261,7
P r z y k ł a d 147
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[(4-amidynofenylo)-tiometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 3-metylo-2-[(4-amidynofenylo)-tiometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 88% teoretycznej,
C25H24N6O3S (488,56)
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 489 (M+Na)+ = 511
P r z y k ł a d 148
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 3-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-imidazo[4,5-b]pirydyn-6-ylo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 80% teoretycznej,
C25H25N7O3 (471,52)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 472 (M+Na)+ = 494 (M+2Na)++ = 258,6
P r z y k ł a d 149
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
a) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
2,54 g (6,2 mMol) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-nitro-4-metyloaminobenzenesulfonowego było uwodorniane w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,5 MPa nad palladem na węglu drzewnym (10%) w mieszaninie 75 ml etanolu i 75 ml dichlorometanu. Otrzymany w rezultacie surowy N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-amino-4-metyloaminobenzenesulfonowego rozpuszczono w 30 ml oksychlorku fosforu, bez oczyszczania, następnie dodano 1,1 g (6,2 mMol) N-(4-cyjanofenylo)-glicyny i mieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez dwie godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną dodano do około 70 ml wody z chłodzeniem i w ten sposób usunięto nadmiarowy oksychlorek fosforu. Otrzymany w rezultacie roztwór był neutralizowany stałym węglanem sodu i ekstrahowany trzykrotnie 30 ml octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (100 g żel krzemionkowy; eluant: cykloheksan/octan etylu = 2:3).
Wydajność: 860 mg (26,8% teoretycznej),
Temperatura topnienia: 188-191°C
C27H27N5O3S (517,6)
Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 518 (M+Na)+ = 540
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 87% teoretycznej,
C27H30N6O4S (534,6)
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 535 (M+H+Na)++ = 279
Przykład 150
N-(1-metylopirazol-4-ilo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(1-metylopirazol-4-ilo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego, kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 38% teoretycznej,
C25H30N8O4S (538,6)
Wartość Rf: 0,09 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 539
Przykład 151
1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo-sulfonylo)-benzimidazolo-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-5-(2,3-dihydroindol-1-ilo-sulfonylo)-benzimidazolu i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 15% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 4:1)
C24H24N6O2S (460,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 461
Przykład 152
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 24% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,55 (Odwrócona faza RP-18 żel krzemionkowy; metanol/5% roztwór solanki = 3:2)
C25H26N6O4S (506,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 507 (M+Na)+ = 529 (M+2Na)++ = 276
Przykład 153
1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-5-(izoindolino-2-ylo-sulfonylo)-benzimidazolo-chlorowodorek
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-5-(izoindolin-2-ylo-sulfonylo)-benzimidazolu i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 33% teoretycznej,
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 4:1)
C24H24N6O2S (460,6)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 461
PL 195 551 B1
Przykład 154
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[2-(4-amidynofenylo)-etylo]-chinazolin-7-ylo-karboksylowego
a) 4-metylo-3-nitro-benzoesan etylu
Do roztworu 3 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 4 ml stężonego kwasu siarkowego dodano po kropli 4,9 g (0,03 mol) p-tolilanu etylu z mieszaniem w 5°C i mieszano przez 1 godzinę po czym ochłodzono w kąpieli lodowej. Po podgrzaniu do temperatury otoczenia mieszanina była wlana do lodowatej wody i ekstrahowana octanem etylu. Ekstrakty organiczne były przemywane roztworem wodorowęglanu sodu, osuszone i odparowane.
Wydajność: 5,7 g (90% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,81 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
b) 4-(2-dimetylaminowinylo)-3-nitro-benzoesan metylu
1,0 g (4,8 mmol) 4-metylo-3-nitro-benzoesanu etylu, 0,74 g (6,2 mmol) dimetyloformamido-dimetyloacetalu i 2 ml dimetyloformamidu było ogrzewane do 140°C z mieszaniem przez 3 godziny. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany i otrzymany w ten sposób surowy produkt poddawano reakcji bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 1,2 g (100% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
c) 4-formylo-3-nitro-benzoesan metylu
1,2 g (4,8 mmol) 4-(2-dimetylaminowinylo)-3-nitro-benzoesanu metylu było rozpuszczone w 120 ml tetrahydrofuranu/wody (1:1) i po dodaniu 3,0 g (14,3 mmol) metaperjodanu sodu mieszanina była mieszana przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesina była następnie rozcieńczona wodą i chlorkiem metylenu i ekstrahowana chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne były przemywane roztworem wodorowęglanu sodu, osuszone i odparowane. Pozostałość była poddana chromatografii na żelu krzemionkowym i przemyta octanem etylu/cykloheksanem (1:3).
Wydajność: 0,6 g (63% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
d) 3-amino-4-formylo-benzoesan metylu
Do roztworu 25 ml etanolu/lodowatego kwasu octowego/wody (2:2:1) dodano 0,6 g (2,9 mmol) 4-formylo-3-nitro-benzoesanu metylu, 1,2 g (21,4 mmol) sproszkowanego żelaza i 0,01 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin z mieszaniem przez 15 minut. Następnie oddzielono żelazo, roztwór był rozcieńczony wodą i ekstrahowany chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne były przemywane wodą, osuszone i odparowane.
Wydajność: 0,3 g (58% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,74 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9,5:0,5)
e) 3-[3-(4-cyjanofenylo)-propionyloamino]-4-formylo-benzoesan metylu
1,0 g (5,6 mmol) 3-amino-4-formylo-benzoesanu metylu i 1,1 g (5,6 mmol) chlorku kwasu
4-cyjanofenylopropionowego było rozpuszczone w 50 ml chlorku metylenu i po dodaniu 0,7 g (5,6 mmol) N-etylo-diizopropyloaminy mieszanina była mieszana przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie była ona ekstrahowana roztworem wodorowęglanu sodu, połączone ekstrakty organiczne były osuszone i odparowane. Pozostałość była poddana chromatografii na żelu krzemionkowym i przemyta octanem etylu/cykloheksanem (1:3).
Wydajność: 0,6 g (32% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
f) 2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo)-chinazolino-7-karboksylan metylu
0,6 g (1,8 mmol) etylo 3-[3-(4-cyjanofenylo)-propionyloamino)-4-formylo-benzoesanu i 10 ml roztworu amoniaku w metanolu było mieszane w naczyniu ciśnieniowym przez 36 godzin. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany, pozostałość była poddana chromatografii na żelu krzemionkowym i przemywana chlorkiem metylenu zawierającym 0 do 1% metanolu.
Wydajność: 0,35 g (62% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
g) kwas 2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]chinazolino-7-karboksylowy
0,3 g (0,94 mmol) 2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]-chinazolino-7-karboksylanu metylu było rozpuszczone w 4,7 ml 1N roztworu wodorotlenku litu i 4 ml tetrahydrofuranu i mieszane przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 4,7 ml 1N kwasu chlorowodorowego i mieszanina była
PL 195 551 B1 mieszana przez 30 minut. Precypitowany produkt był filtrowany z podciśnieniem, przemywany wodą i osuszony.
Wydajność: 0,30 g (100% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,1 (żel krzemionkowy, octan etylu/cykloheksan = 1:1)
h) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]-chinazolin-7-ylo-karboksylowego
0,4 g (1,3 mmol) kwasu 2-[2-(4-cyjanofenylo)-etylo]-chinazolino-7-karboksylowego i 5 ml chlorku tionylu byłomieszane przez 60 minut w 50°C. Następnie chlorek tionylu był oddestylowany, pozostałość byłarozpuszczona w chlorku metylenu, mieszana z 0,24 g (1,3 mmol) metylo 3-(N-fenylamino)-propionianu i 0,22 ml (1,3 mmol) N-etylodiizopropyloaminy i mieszany przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika próżniowo pozostałość był poddana chromatografii na żelu krzemionkowym i przemywana chlorkiem metylenu zawierającym 1% metanolu.
Wydajność: 230 mg (37% teoretycznej),
Wartość Rf:0,64 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9:1)
i) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 2-[2-(4-amidynofenylo)-etylo]-chinazolin-7-ylo-karboksylowego
230 mg (0,5 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-chinazolin-7-ylo-karboksylowego było mieszane z 30 ml nasyconego kwasu chlorowodorowego w etanolu przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina byłaodparowanapróżniowo do sucha, pozostałość rozpuszczono w 20 ml etanolu, połączono z 0,5 g (5,0 mmol) węglanu amonu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowyproduktbył poddany chromatografii na żelu krzemionkowym i przemywany chlorkiem metylenu/etanolem (4:1).
Wydajność: 100 mg (39% teoretycznej),
Wartość Rf:0,5 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 4:1)
C29H29N5O3 (495,59)
Widmo masowe: (M+H)+=496
Przykład 155
N-(1-metylopirazol-4-ilo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-sulfonowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(1-metylopirazol-4-ilo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-sulfonowegoiroztworu wodorotlenkusodu.
Wydajność: 95% teoretycznej,
C23H26N8O4S (510,6)
Wartość Rf:0,53 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-18, metanol+5%roztwórsolanki)
EKA widmo masowe: (M+H)+=511 (M+Na)+= 533 (M+2Na)++=278
Przykład 156
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(3-amidyno-pirydyn-6-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-[(N-tertbutoksykarbonylo-amino)acetylamino]-4-metyloamino-benzoesowego
19,2 g (0,11 mol) N-tertbutylooksykarbonyloglicyny było rozpuszczone w 175 ml dimetyloformamidu, mieszane z 35,2 g (0,11 mol) tetrafluoroboranu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouronianu, 11,0 g trietyloaminy i 34,2 g (0,10 mol) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metyloamino-benzoesowego i mieszane przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanina reakcyjna była mieszana z 5 l lodowatej wody i mieszana przez 2 godziny. Szary uformowany precypitat był odfiltrowany, przemywany wodą, osuszony i rekrystalizowany z octanu etylu z dodatkiem aktywowanego węgla drzewnego.
Wydajność: 39,85 g (80% teoretycznej),
C25H33N5O6 (499,6)
Wartość Rf:0,55 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
PL 195 551 B1
b) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-(N-tertbutoksykarbonylo-aminometylo)-benzimidazol- 5-ilo-karboksylowego
10,0 g (0,02 mol) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-[(N-tertbutoksykarbonylo-amino)acetylamino]-4-metyloamino-benzoesowego było rozpuszczone w 50 ml lodowatego kwasu octowego i destylowane w warunkach powrotu skroplin przez jedną godzinę. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany, pozostałość była mieszana z wodą lodową i nastawiono pH na 8 przez dodanie 2N amoniaku. Po trzykrotnej ekstrakcji octanem etylu połączone fazy organiczne były przemywane roztworem solanki i osuszone nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt był poddany chromatografii na żelu krzemionkowym, przemyty najpierw chlorkiem metylenu, następnie chlorkiem metylenu/etanolem (50:1) i (25:1). Pożądane frakcje były połączone i odparowane.
Wydajność: 5,85 g (61% teoretycznej),
C25H31N5O5 (481,6)
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1)
c) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-trifluorooctan kwasu 1-metylo-2-aminometylo-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
4,81 g (0,10 mol) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(N-tertbutoksy-karbonylo-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 25 ml chlorku metylenu, mieszane z 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszane przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był odparowany i pozostałość była mieszana z eterem. Uformowane w ten sposób kryształy były odfiltrowane, przemywane eterem i osuszone.
Wydajność: 3,15 g (68% teoretycznej),
C20H23N5O3 (381,4)
Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1)
d) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(3-cyjano-pirydyn-6-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
1,5 g (3,25 mmol) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-trifluoroctanu kwasu 1-metylo-2-aminometylo-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z 10 ml N-etylo-diizopropyloaminy i ogrzewane do 100°C przez 15 minut. Po dodaniu 720 mg (5,25 mmol) 2-chloro-5-cyjano-pirydyny mieszanina reakcyjna była ogrzewana do 125°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia i zmieszaniu z około 20 ml wody, pH było nastawione na 4 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i mieszanina była ekstrahowana 3 razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne były przemywane roztworem solanki i osuszone nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt był poddany chromatografii na żelu krzemionkowym, przemyty najpierw chlorkiem metylenu, później chlorkiem metylenu/etanolem (25:1) i (19:1). Pożądane frakcje były połączone i odparowane.
Wydajność: 1,05 g (67% teoretycznej),
C26H25N7O (483,6)
Widmo masowe: (M+H)+ = 484
e) N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(3-amidyno-pirydyn-6-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu 1-metylo-2-[N-(3-cyjano-pirydyn-6-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 38% teoretycznej, C28H28N8O3 (500,6)
Widmo masowe: (M+H)+ = 501
P r z y k ł a d 157
N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-hydrojodek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)amid kwasu 4-nitro-benzoesowego
16,7 g (0,1 mol) kwasu 4-nitrobenzoesowego było destylowane w warunkach powrotu skroplin w 50 ml chlorku tionylu i 3 kroplach dimetyloformamidu przez 1 godzinę. Po próżniowym oddestylowaniu rozpuszczalnika surowy produkt był rozpuszczony w 150 ml tetrahydrofuranu i dodany po kropli do roztworu 18 g (0,1 mol) N-(2-metoksykarbonyloetylo)aniliny w 250 ml tetrahydrofuranu i 42 ml (0,3 mol) trietyloaminy. Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej mieszanina reakcyjna była
PL 195 551 B1 rozcieńczona 250 ml octanu etylu i przemywana 2x 200 ml 14% roztworu solanki. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i poddaniu pozostałości chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu) otrzymano żółty olej, który wolno się zestalił.
Wydajność: 32,6 g (100% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
b) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)amid kwasu 4-amino- benzoesowego g (67 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 4-nitro-benzoesowego było uwodorniane w 500 ml metanolu z 2 g10% palladu na węglu drzewnym przy ciśnieniu wodoru 0,3 MPa przez 3 godziny. Po filtracji i destylacji rozpuszczalnika mieszanina reakcyjna była przemywana 100 ml eteru i biały krystaliczny produkt był dalej bezpośrednio reagowany.
Wydajność: 18,6 g (94% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,70 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
c) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-metylo-3-tiometylo-indol-5-ilo-karboksylowego
26,8 g (91 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)amidu kwasu 4-amino-benzoesowego było rozpuszczone w 500 ml chlorku metylenu, ochłodzone do -70°C i mieszane w ciągu 30 minut ze świeżo przygotowanym tertbutylopodchlorynem (M.J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, strona 184). Mieszanina była mieszana przez 2 godziny w -70°C, następnie dodano po kropli 9,46 g (91 mmol) metylotioacetonu w 40 ml chlorku metylenu w ciągu 10 minut i mieszanie było kontynuowane przez dalsze 1,5 godziny. Następnie dodano 12,7 ml (9,1 g, 91 mmol) trietyloaminy w 25 ml chlorku metylenu. Mieszanina była odstawiona na 30 minut w -78°C i następnie wolno podgrzana do temperatury otoczenia przez noc. Po trzykrotnym przemyciu 50 ml wody faza organiczna była oddzielona i osuszona za pomocą siarczanu sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymano białą bezpostaciową substancję po oczyszczeniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy =2:8 do 3:7).
Wydajność: 24,1 g (69% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:1)
C21H22N2O3S (382,49)
Widmo masowe: (M)+ =382
d) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-tertbutoksykarbonylo-2-metylo-indol-5-ilo-karboksylowego
8,9 g (23 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-metylo-3-tiometylo-indol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 600 ml etanolu, mieszane z około 150 mg niklu Raneya i mieszane przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (analogicznie jak w P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6, strona 601). Następnie mieszanina była filtrowana i rozpuszczalnik oddzielony próżniowo. Surowy produkt otrzymany w ten sposób (8 g) był rozpuszczony w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszany z 150 mg dimetyloaminopirydyny i 6,84 g (32 mmol) di-tertbutylo pirowęglanu i mieszany przez 2,5 godziny w 50°C. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 1:4).
Wydajność: 10,0 g (98% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 3:7)
e) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego
3,5 g (8 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-tertbutoksykarbonylo-2-metylo-indol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 80 ml tetrachlorku węgla, mieszane z 1,5 g (8,4 mmol) N-bromo-bursztynoimidu i20 mg azobisizobutyronitrylu i destylowane w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Następnie jeszcze ciepły roztwór był filtrowany, filtrat otrzymany był przemywany nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszony za pomocą siarczanu sodu. Po destylacji rozpuszczalnika surowy produkt był rozpuszczony w 30 ml N-etylo-diizopropyloaminy, mieszany z 1,0 g (8 mmol) 4-aminobenzonitrylu i destylowany w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i otrzymana pozostałość była oczyszczana za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:4 do 1:1).
Wydajność: 1,1 g (30% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:1)
PL 195 551 B1
f) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-tiokarbamoilo-fenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego
1,5 g (3,3 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 2-[N-(4-cyjanofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 60ml ksylenu, mieszane z 0,45 g (3,3 mmol)węglanu potasu i 0,5 ml (3,3 mmol) metylo p-toluenosulfonianu i destylowane w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie dodano powtórnie takie same ilości węglanu potasu i toluenosulfonianu metylu imieszanina była destylowana w warunkach powrotu skroplin przez noc. Była ona filtrowana i przemywana acetonem. Pozatężeniu otrzymanego w ten sposób filtratu, otrzymana pozostałość była oczyszczana za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 1:4 do 2:3).Otrzymany N-metylowany indol (wydajność: 0,64 g, 41% teoretycznej) był rozpuszczony w 20ml pirydyny i mieszany z 0,67 ml (1,37 mmol) trietyloaminy. Następnie wprowadzono gazowy siarczek wodoru do otrzymanego w ten sposób roztworu. Po 4,5 dnia przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano azot przez 30 minut, rozpuszczalnik byłoddestylowany i otrzymana pozostałość była oczyszczana zapomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol 99:1 do 98:2).
Wydajność: 0,30 g (43% teoretycznej),
C28H28N4O3S(500,62)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 501 (M+Na)+ = 523
g) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-jodowodorek kwasu1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego
0,30 g (0,60 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-tiokarbamoilo)-fenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego było rozpuszczone w 20 ml acetonu oraz0,75 ml (12 mmol) jodku metylu i mieszane przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany i surowy produkt był mieszany z 1,0 g octanu amonu w 12 ml etanolu i 5 ml chlorku metylenu przez 20 godzin w 40°C. Rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i otrzymana pozostałość była oczyszczana za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1 do 4:1).
Wydajność: 55% teoretycznej,
C28H29N5O3(483,58)
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1+1 kropla kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 484
Przykład 158
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego
a) chlorowodorek metoksyoctanu iminoetylu
Roztwór35,5g(0,50mol)metoksyacetonitryluw29ml(23g,0,50mol)etanolui30mlbezwodnego dietyloeteru był ochłodzonydo0°Ciwprowadzanoprzez1godzinę22,5g (0,62mol)gazowego chlorowodoru, po czym bezpośrednio po wprowadzeniu gazu wykrystalizował produkt reakcji. Aby zakończyć precypitację dodano 130 ml dietyloeteru i odfiltrowano bezbarwne kawałki ciała stałego.
Wydajność:66,4g(86%teoretycznej),
Temperatura topnienia: 117-118°C.
b) 4-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-imidazol
Mieszanina 30,6 g (0,20 mol) chlorowodorku metoksyoctanu iminoetylu, 18 g (0,20 mol) 1,3-dihydroksyacetonu i 200 ml ciekłego amoniaku była ogrzewana do68°Cprzez3godzinywautoklawie z mieszadłem przy ciśnieniu 2,7 MPa (analogicznie jak w: P. Dziuron et al. Arch. Pharm. 307, 1974,p,470).Następnieoddzielono amoniakidodano200mlchlorkumetylenu.Białyuformowany precypitat był odfiltrowany i przemywany chlorkiem metylenu. Filtrat był odparowany i otrzymana pozostałość był oczyszczana za pomocą chromatografii (tlenek glinu; chlorek metylenu/etanol = 90:10 do 85:15).
Wydajność: 26,7 g (94% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C6H10N2O2(142,20)
Widmo masowe: (M)+ = 142
c) 4-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazol jako mieszanina 1:1 z 5-hydroetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazolem
Mieszanina 7,1 g (50 mmol) 4-hydroksymetylo-2-metoksymetyloimidazolu, 3,0 g (53 mmol) sproszkowanego wodorotlenku potasu i 3,4 ml (0,55 mmol) jodku metylu była ogrzewana do 50°C
PL 195 551 B1 w 100 ml dimetyloformamidu przez 4 godziny (analogicznie jak w I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261). Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu; chlorek metylenu/etanol = 99:1 do 95:5).
Wydajność: 6,1 g (78% teoretycznej; mieszanina 1:1 dwóch regioizomerów)
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
d) 5-chloro-4-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazol
Mieszanina 1:1 7,7 g (49 mmol) 4-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazolu i 5-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazolu i 7,3 g (55 mmol) N-chloro-bursztynoimidu była ogrzewana do 50°C w 48 ml monoetyloeteru glikolu etylenowego i 70 ml dioksanu przez 10 godzin. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt oczyszczany za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 99:1 do 90:10) w celu otrzymania czystego izomerycznie docelowego związku.
Wydajność: 3,4 g (36% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
e) 5-chloro-4-formylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazol
3,4 g (18 mmol) 5-chloro-4-hydroksymetylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazolu było rozpuszczone w 100 ml chlorku metylenu i w dwugodzinnych odstępach dodawano dwutlenek (2 x 6,0 g, całkowita ilość 0,14 mol). Po 4 godzinach składnik nieorganiczny był odfiltrowany, oddzielono rozpuszczalnik i otrzymany surowy produkt był dalej reagowany bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 3,0 g (89% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 50:1)
f) 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylan etylu
Do świeżo przygotowanego roztworu etanolanu sodu (z 391 mg, 17 mMol sodu) w 15 ml etanolu dodano po kropli 1,9 ml (2,1 g, 17 mmol) tioglikolanu etylu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej dodano 1,6 g (8,5 mmol) 5-chloro-4-formylo-2-metoksymetylo-1-metylo-imidazolu w 20 ml bezwodnego etanolu i mieszanina była ogrzewana do 80°C (analogicznie jak w B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1457). Po 5 godzinach rozpuszczalnik był oddestylowany, pozostałość rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i przemywano 20 ml wody. Faza wodna była ponownie przemywana 20 ml chlorku metylenu i następnie połączone fazy organiczne były osuszone za pomocą siarczanu sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika próżniowo otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu; chlorek metylenu).
Wydajność: 1,0 g (46% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 50:1)
C11H14N2O3S (254,31)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =255 (M+Na)+ =277
g) kwas 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowy
Do roztworu 0,90 g (3,54 mmol) 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylanu etylu w 30 ml etanolu dodano po kropli 5 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszanina była mieszana przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo, pozostałość rozpuszczono w 5 ml wody i przemywano 10 ml dietyloeteru. Faza wodna była zakwaszana 6 ml 2N kwasu chlorowodorowego, ochłodzona do 0°C i precypitowane kryształy odfiltrowano.
Wydajność: 0,50 g (63% teoretycznej)
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1 + kilka kropli kwasu octowego)
C9H10N2O3S (226,26)
Widmo masowe: (M)+ =226
h) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego
Zawiesina 0,50 g (2,2 mmol) kwasu 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego w 20 ml chlorku metylenu była mieszana z 2,0 ml (3,2 g, 27 mmol) chlorku tionylu i destylowana w warunkach powrotu skroplin przez 60 minut, podczas którego to czasu części stałe stopniowo się rozpuszczały. Po destylacji składników ciekłych surowy produkt rozpuszczono jeszcze dwukrotnie w chlorku metylenu. Po jeszcze jednokrotnym oddzieleniu rozpuszczalnika surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i dodano po kropli do mieszaniny 0,42 g (2,3 mmol) N-(2-metoksykarbonyloetylo)aniliny i 0,92 ml (6,6 mmol) trietyloaminy w 30 ml tetrahydrofuranu. Po 16
PL 195 551 B1 godzinach mieszania w 50°C oddzielono rozpuszczalnik i otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 100:1).
Wydajność: 0,66 g (77% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 19:1)
i) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-(N-4-cyjanofenylaminometylo)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego
Do roztworu 0,73 g (1,88 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-metoksymetylo-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego w 30 ml chlorku metylenu dodano po kropli w 5°C 2,9 ml (2,9 mmol) 1 molarnego roztworu tribromku boru w chlorku metylenu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanina była przemywana 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono, osuszono za pomocą siarczanu sodu i filtrowano. Filtrat był mieszany z 14 ml N-etylo-diizopropyloaminy i 0,43 g (3,64 mmol) 4-aminobenzonitrylu. Następnie chlorek metylenu był oddestylowany próżniowo, otrzymana pozostałość była ogrzewana do 50°C przez 1 godzinę i następnie pozostały rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo. Po chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 99:1 do 97:3) otrzymano żółty olej, który powoli się zestalił.
Wydajność: 0,37 g (42% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 50:1 + kilka kropli amoniaku)
j) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego
0,38 g (0,80 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(N-4-cyjanofenylaminometylo)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego było mieszane z 40 ml etanolu nasyconego chlorowodorem przez 5 godzin najpierw w 0°C, następnie w temperaturze pokojowej dopóki nie można było wykryć materiału wyjściowego za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie rozpuszczalnik był oddestylowany przy maksymalnej temperaturze kąpieli 28°C, oleistą pozostałość rozpuszczono w 40 ml bezwodnego etanolu i zmieszano z 1,1 g węglanu amonu. Po 18 godzinach rozpuszczalnik był oddestylowany próżniowo i surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 9:1 do 4:1).
Wydajność. 57% teoretycznej
C26H28N6O3S (504,62)
Wartość Rf: 0,21 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 4:1 + kilka kropli kwasu octowego)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =505 (M+H+Na)++ =264
Przykład 159
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo)-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 85% teoretycznej,
C24H24N6O3S (476,56)
Wartość Rf: 0,36 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-8; metanol + 5% roztwór solanki)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =477 (M+Na)+ =499 (M+2Na)++ =250
Przykład 160
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-3-[N-(4-amidynofenylo)tiometylo)-chinoksalino-2-on-6-ylo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-3-[N-(4-cyjanofenylo)tiometyl]-chinoksalino-2-on-6-ylo-karboksylowego
Roztwór 2,5 g (7,6 mmol) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-amino-4-metylamino-benzoesowego i 2,4 g (9,6 mmol) 3-(4-cyjanofenylo)tio-2-okso-propionianu etylu był ogrzewany do wrzenia w 50 ml etanolu przez 30 minut. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt był oczyszczany za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu).
Wydajność: 1,6 g (40% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; EtOAc/EtOH/amoniak = 90:10:1)
PL 195 551 B1
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-3-[N-(4-amidynofenylo)tiometylo]-chinoksalino-2-on-6-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 1 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-3-[N-(4-cyjanofenylo)tiometylo]-chinoksalino-2-on-6-ylo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 23% teoretycznej,
C28H27N5O4S (543,64)
WartośćRf:0,25 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak= 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+=544 (M+Na)+=566
Przykład 161
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego
a) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyn-7-ylo-karboksylowego
1,4 g (4,6 mmol) kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego (preparowanego z 4-bromo-1-(4-cyjanofenylo)-1-penten-3-onu i 2-aminopirydyno-4-karboksylanu metylu analogicznie jak w Y. Katsura et al. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1424-1438) było zawieszone w 15 ml chlorku tionylu i ogrzewane do wrzenia przez 1godzinę dopóki się całkowicie nie rozpuściło. Po oddestylowaniu chlorku tionylu chlorek kwasowy był rozpuszczony w 15 ml pirydyny bez dalszego oczyszczania i mieszany w 0°C z 1,0 g (5,2 mmol) N-(2-etoksykarbonyloetylo)-aniliny. Po 1godzinie rozpuszczalnik był oddestylowany, pozostałość rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, przemywano 15 ml 1N kwasu chlorowodorowego i osuszono siarczanem sodu. Po destylacji rozpuszczalnika i chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/etanol = 0do 2%) otrzymano brązowy olej.
Wydajność: 1,48 g (64% teoretycznej),
Wartość Rf: 0,73 (żel krzemionkowy; octanetylu/etanol/amoniak=90:10:1)
b) N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 1 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowegowetanolu,etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C29H31N5O3 (497,60)
WartośćRf:0,23 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak
EKA widmo masowe: (M+H)+=498
Przykład 162
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 2 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo)-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 92% teoretycznej,
C27H27N5O3 (469,55)
WartośćRf:0,19 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak= 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+=470 (M+Na)+ = 492 (M+2H)++ = 235,7 (M+H+Na)++=246,7 (M+2Na)++=257,7
Przykład 163
N-fenylo-N-[(N-etoksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amido-dichlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-[(N-etoksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
PL 195 551 B1
Wydajność: 80% teoretycznej,
C31H37N7O3 (555,7)
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 556 (M+H+Na)++ = 289,8 (M+2H)++ = 278,3
Przykład 164
N-fenylo-N-[(N-hydroksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-[(N-etoksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amido-dichlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 79% teoretycznej,
C29H33N7O3 (527,6)
Wartość Rf: 0,43 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-18; metanol/5% wodny roztwór solanki = 6:4)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 528 (M+H+Na)++ = 275,6 (M+2H)++ = 264,6
Przykład 165
N-fenylo-N-(3-hydroksy-n-propylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano z N-fenylo-N-(3-benzyloksy-n-propylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego przez uwodornienie nad palladem na węglu drzewnym (10%) przy ciśnieniu wodoru 0,5 MPa, w temperaturze pokojowej.
Wydajność: 61% teoretycznej,
C26H28N6O2 (456,6)
Wartość Rf: 0,70 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-18; metanol/5% wodny roztwór solanki = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 457 (M+H+Na)++ = 240
Przykład 166
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 97% teoretycznej,
C32H37N7O5 (599,7)
Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 600 (M+H+Na)++ = 311,7 (M+2H)++ = 300,8 (M+2Na)++ = 322,8
Przykład 167
N-fenylo-N-(3-hydroksy-n-propylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonylo-amidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 165 z N-fenylo-N-(3-benzylooksy-n-propylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego przez katalityczną debenzylację.
Wydajność: 26% teoretycznej,
C33H40N6O4 (584,7)
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 585 (M+H+Na)++ = 304 (M+Na)+ = 607
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 168
N-(3-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(3-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 42% teoretycznej,
C28H29FN6O3 (516,6)
Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ = 270
P r zyk ł a d 169
N-(4-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(4-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 90% teoretycznej,
C28H29FN6O3 (516,6)
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 5:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =517 (M+H+Na)++ = 270
P r zyk ł a d 170
N-(3-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(3-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 97% teoretycznej,
C26H25FN6O3 (488,5)
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++ =267
P r zyk ł a d 171
N-(4-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(4-fluorofenylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-(N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 89% teoretycznej,
C26H25FN6O3 (488,5)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =489 (M+Na)+ =511 (M+2Na)++ =267
P r zyk ł a d 172
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjano-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 89% teoretycznej,
C29H32N6O4 (528,6)
Wartość Rf: 0,13 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
PL 195 551 B1
EKA widmo masowe: (M+H) + = 529 (M+H+Na)++ = 276 (M+2H)++ =265
P r zyk ł a d 173
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-4-etylobenzoiloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chlorku 4-etylobenzoilu.
Wydajność: 64% teoretycznej,
C36H37N7O4 (631,7)
Wartość Rf: 0,78 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =632 (M+H+Na)++ = 327,8 (M+Na)+ =654
P r zyk ł a d 174
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu benzylu.
Wydajność: 64% teoretycznej,
C35H35N7O5 (633,6)
Wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =634 (M+H+Na)++ = 328,8 (M+Na)+ =656
P r zyk ł a d 175
N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 71% teoretycznej,
C27H28N6O4 (500,6)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =501 (M+Na)+ =523 (M+2Na)++ =273
P r zyk ł a d 176
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjano-2-metoksy-fenylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 67% teoretycznej,
C28H31N7O4 (529,6)
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =530
P r zyk ł a d 177
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
PL 195 551 B1
Wydajność: 78% teoretycznej,
C26H27N7O4 (501,6)
Wartość Rf: 0,12 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =502 P r zyk ł a d 178
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-amino-metylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 104 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-benzylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 62% teoretycznej,
C33H31N7O5 (605,7)
Wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =606 (M+Na)+ =628 (M-H+2Na)+ =650 (M+2H)++ = 303,8 (M+H+Na)++ = 314,8 (M+2Na)++ = 325,7
P r zyk ł a d 179
N-fenylo-N-(3-benzylooksy-n-propylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25 z N-fenylo-N-(3-benzylooksy-n-propylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 61% teoretycznej,
C33H34N6O2 (546,7)
Wartość Rf: 0,19 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 4:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =547 (M+H+Na)++ = 285
P r zyk ł a d 180
N-fenylo-N-(3-benzylooksy-n-propylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(3-benzylooksy-n-propylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoi chloromrówczanu n-heksylu.
Wydajność: 73% teoretycznej,
C40H46N6O4 (674,9)
Wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =675 (M+H+Na)++ = 349 (M+Na)+ =697 (M+K)+ = 713
P r zyk ł a d 181
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 3-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 1 z 3-metylo-2-[2-(4-cyjanofenylo)etylo]-imidazo[1,2-a]pirydyno-7-ylo-karboksylowego N-(2-pirydylo)-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 53% teoretycznej,
C28H30N6O3 (498,59)
Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =499 (M+2Na)++ =272 (M+H+Na)++ = 261 (M+2H)++ =250
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 182
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(3-amidyno-pirydyn-6-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(3-cyjanopirydyn-6-ylo)-aminometylo)-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 40% teoretycznej,
C24H24N8O3 (472,9)
Wartość Rf: 0,67 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-8; metanol/5% roztwór solanki = 1:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =473
P r zyk ł a d 183
N-(2-pirydylo)-N-[2-(metanosulfonylaminokarbonylo)-etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-hydroksylamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
a) N-(2-pirydylo)-N-[2-(metanosulfonyloaminokarbonylo)-etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
2,0 g (4,5 mmol) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i 0,73 g (4,7 mmol) karbonylodiimidazolu było rozpuszczone w 80 ml tetrahydrofuranu i 5 ml dimetyloformamidu i mieszane przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 2 godziny w 90°C. Równolegle zawieszono 0,55 g (5,8 mmol) amidu kwasu metanosulfonowego i 0,28 g (5,8 mmol) wodorku sodu w 15 ml dimetyloformamidu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie tą zawiesinę dodano w temperaturze pokojowej do roztworu tetrahydrofuranu. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej dodano 50 ml wody i nastawiono wartość pH na 6,8. Roztwór był ekstrahowany 4x chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne były osuszone nad siarczanem sodu i odparowane. Surowy produkt był poddany chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/etanol (40:1)). Pożądane frakcje były połączone i odparowane.
Wydajność: 1,05 g (44% teoretycznej),
C26H25N7O4S (531,6)
Wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 9:1) b) N-(2-pirydylo)-N-[2-(metanosulfonyloaminokarbonylo)-etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-hydroksyloamidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 96 z N-(2-pirydylo)-N-[2-(metanosulfonylaminokarbonylo)-etylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(4-cyjanofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i hydroksyloaminy.
Wydajność: 27% teoretycznej,
C26H28N8O5S (564,6)
Wartość Rf: 0,75 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 7:3+ 1% kwas octowy lodowaty)
EKA widmo masowe: (M+H)+ =565 (M+Na)+ =587
P r zyk ł a d 184
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(5-amidyno-tiazolo-2-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(5-cyjano-tiazolo-2-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
P r zyk ł a d 185
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(5-amidyno-tiazolo-2-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(5-amidyno-tiazolo-2-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i roztworu wodorotlenku sodu.
PL 195 551 B1
Przykład 186
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorek kwasu 1-metylo-2-[N-(2-amidyno-pirazyno-5-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 25d z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[N-(2-cyjano-pirazyno-5-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i kwasu chlorowodorowego w etanolu, etanolu i węglanu amonu.
Wydajność: 19% teoretycznej,
C25H27N9O3 (501,6)
Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol = 4:1 + 1% kwas octowy lodowaty)
EKA widmo masowe: (M+H)+=502 (M+H+Na)+ = 262,5
Przykład 187
N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(2-amidyno-pirazyno-5-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 26 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(2-amidyno-pirazyno-5-ylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowegoiroztworu wodorotlenku sodu.
Wydajność: 11% teoretycznej,
C23H23N9O3 (473,5)
Wartość Rf: 0,55 (Odwrócona faza żel krzemionkowy RP-8; 5% roztwór solanki/metanol = 6:4)
EKA widmo masowe: (M+H)+=474 (M+H+Na)+=496,6
Przykład 188
N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)-etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[2-[4-(N-n-heksylooksykarbonyloamidyno)fenylo]-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)-etylo]-amidu kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)-etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heksylu.
Przykład 189
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(2-metoksy-4-n-pentoksykarbonyloamidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-pentylu.
Wydajność: 53% teoretycznej,
C35H42N6O6 (642,7)
Wartość Rf:0,54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+=643 (M+H+Na)++ = 333,4
Przykład 190
N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-n-heptylooksykarbonyloamidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-fenylo-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heptylu.
Wydajność: 68% teoretycznej,
C37H46N6O6 (670,8)
Wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+=671 (M+H+Na)++ = 347,4
PL 195 551 B1
Przykład 191
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-etoksykarbonyloamidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu etylu.
Wydajność: 43% teoretycznej,
C31H35N7O6 (601,7)
Wartość Rf: 0,44 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 602 (M+H+Na)++ = 312,8
Przykład 192
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(2-metoksy-4-n-pentoksykarbonyloamidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-pentylu.
Wydajność: 72% teoretycznej,
C34H41N7O6 (643,7)
Wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 644 (M+H+Na)++ = 333,9
Przykład 193
N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(2-metoksy-4-n-heptylooksykarbonylo-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego
Preparowano analogicznie jak w przykładzie 90 z N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amido-chlorowodorku kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i chloromrówczanu n-heptylu.
Wydajność: 55% teoretycznej,
C36H45N7O6 (671,8)
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
EKA widmo masowe: (M+H)+ = 672 (M+H+Na)++ = 347,9
Przykład 194
Sucha ampułka zawierająca 75 mg substancji aktywnej na 10 ml
Kompozycja:
Substancja aktywna 75,0 mg
Mannit 50,0 mg
Woda do iniekcji ad 10,0 ml
Preparowanie:
Substancję aktywną i mannit rozpuszczono w wodzie. Po zapakowaniu roztwór osuszony przez zamrożenie. Aby wytworzyć roztwór gotowy do stosowania, produkt rozpuszczono w wodzie do iniekcji.
Przykład 195
Sucha ampułka zawierająca 35 mg substancji aktywnej na 2 ml
Kompozycja:
Substancja aktywna 35,0 mg
Mannit 100,0 mg
Woda do iniekcji ad 2,0 ml
Preparowanie:
Substancja aktywna i mannit rozpuszczono w wodzie. Po zapakowaniu, roztwór osuszono przez zamrożenie. Aby wytworzyć roztwór gotowy do stosowania, produkt rozpuszczono w wodzie do iniekcji.
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 196
Tabletka zawierająca 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancja aktywna 50,0 mg (2) Laktoza 98,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 50,0 mg (4) Poliwinylopirolidon 15,0 mg (5) Stearynian magnezu_2,0 mg
215,0 mg
Preparowanie:
(1), (2) i (3) zmieszano i granulowano wodnym roztworem (4). (5) dodano do osuszonego zgranulowanego materiału. Z tej mieszaniny wytłaczano tabletki, dwustronnie płaskie, krawędziowane z obustroni z rowkiem przedzielającym po jednej stronie. Średnica tabletek: 9 mm.
P r zyk ł a d 197
Tabletka zawierająca 350 mg substancji aktywnej
Preparowanie:
(1) Substancjaaktywna 350,0 mg (2) Laktoza 136,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 80,0mg (4) Poliwinylopirolidon 30,0mg (5) Stearynian magnezu_4,0 mg
600,0 mg (1), (2) i (3) zmieszano i zgranulowano wodnym roztworem (4). (5) dodano do osuszonego, zgranulowanego materiału. Z tej mieszaniny wytłaczano tabletki, dwustronnie płaskie, krawędziowane z obu stron i z rowkiem przedzielającym po jednej stronie. Średnica tabletek: 12 mm.
P r zyk ł a d 198
Kapsułki zawierające 50 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancjaaktywna 50,0 mg (2) Osuszona skrobia kukurydziana 58,0mg (3) Sproszkowanalaktoza 50,0 mg (4) Stearynian magnezu_2,0 mg
160,0 mg
Preparowanie:
(1) rozcierano na proszek z (3).Roztarty materiał dodano domieszaniny(2)i (4)przy intensywnym mieszaniu. Tę sproszkowaną mieszaninę pakuje się do twardych żelatynowych kapsułek rozmiaru3 w maszynie napełniającej.
P r zyk ł a d 199
Kapsułki zawierające 350 mg substancji aktywnej
Kompozycja:
(1) Substancjaaktywna 350,0 mg (2) Osuszona skrobia kukurydziana 46,0mg (3) Sproszkowanalaktoza 30,0mg (4) Stearynian magnezu_4,0 mg
430,0 mg
Preparowanie:
(1) rozcierano na proszek z (3). Roztarty materiał dodano domieszaniny(2)i (4)przy intensywnym mieszaniu. Tę sproszkowaną mieszaninę pakuje się do twardych żelatynowych kapsułek rozmiaru0 w maszynie napełniającej.
PL 195 551 B1
P r zyk ł a d 200
Czopki zawierające 100 mg substancji aktywnej 1 czopek zawiera:
Substancja aktywna 100,0 mg
Polietylenoglikol (M.W,1500) 600,0 mg
Polietylenoglikol (M.W,6000) 460,0 mg
Monostearynian polietylenosorbitanu_840,0 mg
2000,0 mg

Claims (12)

1. Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorzeogólnym(I)
Ra - A - Het - B -Ar -E, (I) w którym
A oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową połączoną z częścią podstawnika heterocyklicznego Het poprzez pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa, połączona z grupą Ar może być zastąpiona przez atom tlenu lub siarki lub przez grupę -NR1, w której
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
Rb oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonyIową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym podstawnik etoksylowy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiony przez C1-3-alkilo-sulfonyl lub grupę 2-(C1-3-alkoksy)-etylową,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną atomem chloru lub grupą metylową, etylową lub metoksylową lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-(C1-3-alkilo)-2,5-benzimidazolilenową, 1-cyklopropylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-(C1-3-alkilo)-2,5-indolilenową, 1-(C1-3-alkilo)-2,5-imidazo[4,5-b]pirydynylenową, 3-(C1-3-alkilo)-2,7-imidazo[1,2-a]pirydynylenową lub 1-(C1-3-alkilo)-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenową oraz
Ra oznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-4-alkilową, która może być podstawiona przez grupę karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, C1-3-alkilosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazol-5-ilową, grupę C2-4-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub grupę N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony,
R3 oznacza grupę C3-7-cykloalkilową, grupę propargilową, w której nienasycona część może nie być połączona bezpośrednio z atomem azotu grupy R2NR3, grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub chloru, lub grupą metylową lub metoksylową, grupę pirazolilową, pirydazynylową lub pirydynylową, ewentualnie podstawioną przez grupę metylową lub
R2 i R3 razem z atomem azotu pomiędzy nimi oznaczają 5- do 7-członową grupę cykloalkilenoiminową, ewentualnie podstawioną przez grupę karboksylową lub C1-4-alkoksykarbonylową, do której może być dodatkowo przyłączony pierścień fenylowy, ich tautomery, stereoizomery i sole.
2. Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, wktórym
A oznacza grupę karbonylową lub sulfonylową połączoną z częścią podstawnika Het przez pierścień benzenowy, pirydynowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa połączona z grupą Ar może być zastąpiona atomem tlenu lub siarki lub grupą -NR1-, w której
R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
PL 195 551 B1
Rb oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilobenzoilową lub nikotynoilową, przy czym podstawnik etoksy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksy-karbonylowej może dodatkowo być podstawiony C1-3-alkilosulfonylem lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylem,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną atomem chloru lub grupą metylową, etylową lub metoksylową, lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-metylo-2,5-benzimidazolilenową, 1-cyklopropylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-metylo-2,5-indolilenową, 1-metylo-2,5-imidazo[4,5-b]pirydynylenową, 3-metylo-2,7-imidazo[1,2-a]pirydynylenową lub 1-metylo-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenową oraz
Raoznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-3-alkilową, która może być podstawiona przez grupę karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, metylosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazol-5-ilową, grupę C2-3-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony, oraz
R3oznacza grupę propargilową, w której nienasycony podstawnik może nie być połączony bezpośrednio z atomem azotu grupy R2NR3, grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub chloru, lub grupą metylową lub metoksylową lub oznacza grupę pirydynyIową, ich tautomery, stereoizomery i sole.
3. Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, w którym
A oznacza grupę karbonylową połączoną z częścią podstawnika Het przez pierścień benzenowy lub tiofenowy,
B oznacza grupę etylenową, w której grupa metylenowa połączona z grupą Ar może być zastąpiona grupą -NR1, przy czym
R1oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której
Rb oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-9-alkoksykarbonylową, cykloheksyloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilobenzoilową lub nikotynoilową, przy czym podstawnik etoksylowy w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiony grupą metylosulfonylową lub 2-etoksy-etylową,
Ar oznacza grupę 1,4-fenylenową, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową lub oznacza grupę 2,5-tienylenową,
Het oznacza grupę 1-metylo-2,5-benzimidazolilenową, 2,5-benzotiazolilenową, 1-metylo-2,5-indolilenową lub 1-metylo-2,5-tieno[2,3-d]imidazolilenową oraz
Raoznacza grupę R2NR3-, w której
R2 oznacza grupę C1-3-alkilową, która może być podstawiona grupą karboksylową, C1-6-alkiloksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, metylosulfonyloaminokarbonylową lub 1H-tetrazolo-5-ilową, grupę C2-3-alkilową podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, karboksy-C1-3-alkiloaminową, C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, N-(C1-3-alkilo)-karboksy-C1-3-alkiloaminową lub N-(C1-3-alkilo)-C1-3-alkoksykarbonylo-C1-3-alkiloaminową, przy czym w wyżej wymienionych grupach atom węgla w pozycji α w odniesieniu do sąsiedniego atomu azotu może nie być podstawiony, oraz
R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru, lub oznacza grupę 2-pirydynylową, ich tautomery, stereoizomery i sole.
4. Związki o wzorze ogólnym (I):
(a) N-fenylo-N-(2-karboksyetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, (b) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzotiazol-5-ilo-karboksylowego, (c) N-fenylo-N-(3-hydroksykarbonylopropylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (d) N-(2-pirydylo)-N-(hydroksykarbonylometylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego,
PL 195 551 B1 (e) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(2-amidynotiofen-5-ylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (f) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (g) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (h) N-fenylo-N-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[2-(4-amidynofenylo)etylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (i) N-fenylo-N-(2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (j) N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (k) N-(3-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (l) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-N-metylo-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (m) N-fenylo-N-[(N-hydroksykarbonyloetylo-N-metylo)-2-aminoetylo]-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (n) N-(3-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (o) N-(4-fluorofenylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (p) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego, (r) N-fenylo-N-(2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-indol-5-ilo-karboksylowego i (s) N-fenylo-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)aminometylo]-tieno[2,3-d]imidazol-5-ilo-karboksylowego, ich tautomery, stereoizomery i sole.
5. N-fenylo-N-(2-hydroksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5- ilo-karboksylowego i jego sole.
6. N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksy-karbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidynofenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5- ilo-karboksylowego i jego sole.
7. N-(2-pirydylo)-N-(2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-(4-amidyno-2-metoksy-fenylo)-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i jego sole.
8. N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonylo-amidyno)fenylo]-aminometylo]-benzimidazol-5-ilo-karboksylowego i jego sole.
9. Fizjologicznie akceptowalna sól związku o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1 do 8.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1 do8, lub jego sól z zastrz. 9, ewentualnie zawierająca jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub zaróbek.
11. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1 do 8 lub jego soli z zastrz. 9 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej właściwości przedłużania czasu trombinowego, inhibicji trombiny i efekt inhibicji proteaz związanych z seryną.
12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) jak określono w zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że
a. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym E oznacza grupę RbNH-C(=NH)-, w której Rb jest atomem wodoru lub grupą hydroksylową lub C1-3-alkilową, związek o wzorze ogólnym (II)
Ra -A -Het -B -Ar - C(=NH) -Z1, (II) ewentualnie tworzony w mieszaninie reakcyjnej, w którym
A, B, Ar, Het i Ra są zdefiniowane w zastrz. 1 do8i
Z1 oznacza grupę alkoksylową lub aralkoksylową taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa lub benzyloksylowa, lub grupę alkiltiolową lub aralkiltiolową taką jak grupa metylotiolowa, etylotiolowa, n-propylotiolowa lub benzylotiolowa, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym (III)
PL 195 551 B1
H2N - Rb', (III) w którym Rb' oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub C1-3-alkilo, lub
b. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym grupa Ra-A- i E są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E jest zdefiniowane jak w zastrz. 1 do 8 lub grupa Ra-A- jest zdefiniowana w zastrz. 1 do 8 i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, lub grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, związek o wzorze ogólnym (IV)
Ra' - A - Het - B - Ar --E', (IV) w którym
A, B, Ar i Het są zdefiniowane jak w zastrz. 1 do 8 i grupy Ra'-A- i E' mają takie znaczenie jak grupa Ra'-A- i E w zastrz. 1 do 8, pod warunkiem, że grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E jest zdefiniowane jak w zastrz. 1 do 8 lub E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)- przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i grupa Ra'-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-A- w zastrz. 1 do 8, lub grupa Ra'-A- zawiera grupę, która może być przekształcona w grupę karboksylową przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę i E' oznacza grupę, która może być przekształcona w grupę NH2-C(=NH)przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, przekształca się przez hydrolizę, traktowanie kwasem lub zasadą, termolizę lub hydrogenolizę, w związek o wzorze ogólnym l, w którym grupa Ra-A- i E są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E jest zdefiniowane w zastrz. 1 do 8 lub grupa Ra-A- ma takie znaczenie jak w zastrz. 1 do 8 i E oznacza grupę NH2-C(=NH)- lub grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową i E oznacza grupę NH2-C(=NH)-, lub
c. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym grupa Ra-A- zawiera jedną z grup estrowych wymienionych w definicji grupy Ra-A- w zastrz. 1 do 8, związek o wzorze ogólnym (V)
Ra - A - Het - B - Ar - E, (V) w którym
B, E, Ar i Het są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8i grupa Ra-A- ma takie znaczenie jak grupa Ra-Aw zastrz. 1 do 8, pod warunkiem, że grupa Ra-A- zawiera grupę karboksylową lub grupę, która może być przekształcona przy pomocy alkoholu w odpowiadającą grupę estrową, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym (VI)
HO - R7, (VI) w którym
R7 oznacza grupę C1-6alkilową lub benzylową, lub z jego acetalami formamidowymi, lub ze związkiem o wzorze ogólnym (VII)
Z2 - R7, (VII) w którym
R7 oznacza grupę C1-6alkilową lub benzylową i
Z2 oznacza odszczepianą grupę taką jak atom fluorowca np. chloru lub bromu, lub
d. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym Rb oznacza grupę C1-9-alkoksykarbonylową, cyklohehsyloksykarbonylową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonylową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym grupa etoksylowa w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiona przez grupę C1-3-alkilosulfonylową lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylową, związek o wzorze ogólnym (VIII)
Ra - A - Het - B - Ar - C(=NH)-NH2, (VIII) w którym
Ra, A, Het, B i Ar są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (IX)
Z2 - R8, (IX)
PL 195 551 B1 w którym
R8 oznacza grupę C1-9-alkoksykarbonylo, cykloheksyloksykarbonylową, fenylo-C1-3-alkoksykarbonyIową, benzoilową, p-C1-3-alkilo-benzoilową lub pirydynoilową, przy czym grupa etoksylowa w pozycji 2 wyżej wymienionej grupy C1-9-alkoksykarbonylowej może dodatkowo być podstawiona przez grupę C1-3-alkilosulfonylową lub 2-(C1-3-alkoksy)-etylową, i
Z2 oznacza odszczepianą grupę nukleofugową taką jak atom fluorowca, lub
e. w celu wytworzenia benzimidazolilu lub benzotiazolilu o wzorze ogólnym I, w którym B oznacza grupę etylenową, związek o wzorze ogólnym (XV) w którym
Ra, A są zdefiniowane w zastrz. 1 do 8 i Y oznacza atom siarki, atom azotu podstawiony przez grupę C1-3alkilową lub cyklopropylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (XVI)
HO-CO - CH2CH2 -Ar -E, (XVI) w którym
Ar i E są zdefiniowane w zastrz. 1 do8, lub z jego reaktywnymi pochodnymi i
f. w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym I, w którym R2 oznacza grupę C1-4-alkilową podstawioną przez grupę C1-3alkilosulfonyloaminokarbonylową: przeprowadza się reakcję związku o wzorze ogólnym (XIX) w którym
R3,A, B, E, i Het są zdefiniowane w zastrz. 1 do8i
R2' oznacza grupę C1-4-alkilową podstawioną grupą karboksylową, lub jego reaktywnych pochodnych, z solą związku o wzorze ogólnym (XX)
C1-3-alkilo-SO2-NH2 (XX), i, jeżeli zachodzi taka potrzeba, rozszczepia się grupę zabezpieczającą stosowaną podczas reakcji w celu zabezpieczania reaktywnych grup i/lub kolejno, jeżeli zachodzi taka potrzeba, rozdziela się otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I na jego stereoizomery i/lub przekształca się otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym I w jego sole, a dokładniej do zastosowań farmaceutycznych w jego akceptowalne fizjologicznie sole działając na związek o wzorze ogólnym (I) nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą.
PL98335154A 1997-02-18 1998-02-16 Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania PL195551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1998/000865 WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335154A1 PL335154A1 (en) 2000-04-10
PL195551B1 true PL195551B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98335154A PL195551B1 (pl) 1997-02-18 1998-02-16 Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (pl)
JP (1) JP3343359B2 (pl)
KR (1) KR100619458B1 (pl)
CN (1) CN1088702C (pl)
AR (1) AR010896A1 (pl)
AT (1) ATE239712T1 (pl)
AU (1) AU742593C (pl)
BG (1) BG64558B1 (pl)
BR (1) BR9807843B1 (pl)
CA (1) CA2277949C (pl)
CO (1) CO4920237A1 (pl)
CZ (1) CZ297768B6 (pl)
DE (2) DE122008000020I1 (pl)
DK (1) DK0966454T3 (pl)
EA (1) EA003697B1 (pl)
EE (1) EE04716B1 (pl)
EG (1) EG24144A (pl)
ES (1) ES2199426T4 (pl)
FR (1) FR08C0025I2 (pl)
HK (1) HK1025096A1 (pl)
HR (1) HRP980082B1 (pl)
HU (1) HU223754B1 (pl)
IL (1) IL130812A (pl)
LT (1) LTC0966454I2 (pl)
LU (1) LU91437I2 (pl)
MY (1) MY129408A (pl)
NL (1) NL300349I2 (pl)
NO (3) NO313879B1 (pl)
NZ (1) NZ337323A (pl)
PE (1) PE121699A1 (pl)
PL (1) PL195551B1 (pl)
PT (1) PT966454E (pl)
RS (1) RS49686B (pl)
SA (1) SA98190047B1 (pl)
SI (1) SI0966454T1 (pl)
SK (1) SK285432B6 (pl)
TR (1) TR199902017T2 (pl)
TW (1) TW588047B (pl)
WO (1) WO1998037075A1 (pl)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002088094A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminoimidazole
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
PT1485094E (pt) * 2002-03-07 2012-10-09 Boehringer Ingelheim Int Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1546089A2 (en) 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009539873A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
JP2009543843A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤に関する新規適応
CA2666396A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2148871A1 (en) 2007-04-23 2010-02-03 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
JP2011527318A (ja) * 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
US20110190352A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
WO2010086329A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2470187B1 (en) 2009-08-24 2013-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) * 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
PE20121806A1 (es) 2010-02-11 2013-01-02 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
JP5801826B2 (ja) 2010-03-01 2015-10-28 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
JP5931752B2 (ja) 2011-02-01 2016-06-08 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2012130834A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EA201400737A1 (ru) 2011-12-22 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
RU2633482C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-12 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (pl) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN107027308A (zh) * 2014-08-06 2017-08-08 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016070696A1 (zh) 2014-11-03 2016-05-12 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
KR20180031037A (ko) 2015-08-05 2018-03-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (pl) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
EE9900359A (et) 2000-02-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
BR9807843A (pt) 2001-06-19
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
NO993945L (no) 1999-10-15
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
PE121699A1 (es) 1999-12-08
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
NO993945D0 (no) 1999-08-17
YU38799A (sh) 2001-03-07
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
LU91437I9 (pl) 2019-01-02
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
BG103655A (en) 2000-02-29
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
IL130812A0 (en) 2001-01-28
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
SK112199A3 (en) 2000-05-16
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
NO313879B1 (no) 2002-12-16
IL130812A (en) 2005-12-18
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
AU742593C (en) 2004-04-29
EE04716B1 (et) 2006-10-16
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
AR010896A1 (es) 2000-07-12
PL335154A1 (en) 2000-04-10
CA2277949C (en) 2006-10-03
MY129408A (en) 2007-03-30
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
CN1088702C (zh) 2002-08-07
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
AU6399198A (en) 1998-09-09
TW588047B (en) 2004-05-21
CN1248251A (zh) 2000-03-22
ES2199426T4 (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195551B1 (pl) Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
AU746586B2 (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7189743B2 (en) Prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide
KR101346823B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물
US5532276A (en) Imidazopyridines
SK16972002A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
JP2002519429A (ja) ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
AU3732700A (en) Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo