SK285432B6 - Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie - Google Patents

Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285432B6
SK285432B6 SK1121-99A SK112199A SK285432B6 SK 285432 B6 SK285432 B6 SK 285432B6 SK 112199 A SK112199 A SK 112199A SK 285432 B6 SK285432 B6 SK 285432B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
amide
carboxylic acid
phenyl
Prior art date
Application number
SK1121-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK112199A3 (en
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285432(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK112199A3 publication Critical patent/SK112199A3/sk
Publication of SK285432B6 publication Critical patent/SK285432B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I): Ra-A-Het-B-Ar-E. Riešenie sa vzťahuje tiež na tautoméry uvedených zlúčenín, na ich stereoizoméry a ich soli, ktoré majú cenné vlastnosti, ako aj na farmaceutický prostriedoks ich obsahom, na spôsob ich prípravy a na ich použitie.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových disubstituovaných heterocyklických zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I):
Ra-A-Het-B-Ar-E (I), ich tautomérov, stereoizomérov, ich zmesi a ich solí, najmä ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné vlastnosti.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu kyano-, sú cennými medziproduktmi na výrobu uvedených zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I); zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, ako aj ich tautoméry a ich stereoizoméry, majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na trombín a predlžujú trombínový čas.
Podstata vynálezu
Podstatou tohto vynálezu sú teda zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I),
Ra-A-Het-B-Ar-E (I), ako aj spôsobu ich výroby, ďalej farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené farmakologicky účinné zlúčeniny a ich použitie.
V uvedenom všeobecnom vzorci
A znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tieňovú časť skupiny Het,
B znamená etylénovú skupinu, v ktorej jedna metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NR1-, pričom R1 znamená vodíkový atóm, alebo Cb4- alkylovú skupinu,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, C1.9-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-Ci.j-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu,/>-Ci.3-alkylbenzoylovú alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxyčasť v polohe 2 uvedenej C|_9-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná Cjj-alkyl-sulfonylovou alebo 2-(C|.3-alkoxy)-etylovou skupinou,
Ar znamená 1,4-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5tienylénovú skupinu,
Het znamená l-(Ci_3-alkyl)-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazoIylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-(Ci.3-alkyl)-2,5-indolylénovú skupinu, 1 -(C].3-alkyl)-2, 5-imidazo[4,5-A]pyridinylénovú skupinu, 3-(C1.3-alkyl)-2,7-imidazo[l ,2-a]pyridinylénovú skupinu alebo l-CC^-alkylj-ž.á-tienop^-dJimidazolylénovú skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
R2 znamená C1.4-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou skupinou, C1.6-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, Cu-alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou alebo \H-tetrazol-5-ylovou skupinou,
C2.4-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-C|.3-alkylamino-, C|.3-alkoxykarbonyl-Ct.j-alkylamino-, N-(Cl.3-alkyl)-karboxy-Cw-alkylamino- alebo N-(Cb3-alkyl)-C|.3-alkoxykarbonyl-Cj.j-alkylaminoskupinou. pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
R3 znamená C, 7-cykloalkyíovú skupinu, propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byť viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny R2NR3-, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená voliteľne metylovou skupinou substituovanú pyrazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu, alebo
R2 a R3 spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka znamenajú 5- až 7-člennú cykloalkylénimínovú skupinu, voliteľne substituovanú karboxylovou skupinou alebo C]4-alkoxykarbonylovú skupinu, na ktorej môže byť navyše nakondenzovaný fenylový kruh, ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
Výhodné zlúčeniny, ktoré majú uvedený vzorec (I) sú také, v ktorých
A znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tieňovú časť skupiny Het,
B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NR1-, pričom R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, C|.9-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Cl.3-alkylbenzoylovú alebo nikotinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Cpj-alkoxvkarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná Ci_3-alkylsulfonylovou alebo 2-(C.3-aikoxy)-etylovou skupinou,
Ar znamená 1,4-fcnylénovú skupinu voliteľne substituovanú atómom chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5tienylénovú skupinu,
Het znamená l-metyl-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, 1-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-metyl-2,5-indolylénovú skupinu, l-metyl-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylénovú skupinu, 3-metyl-2,7-imidazo[l,2-u]pyridinylénovú skupinu alebo 1-metyl-2,5-tieno[2,3-r/]-imidazo-lylénovú skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
R2 znamená Ci_3-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou skupinou, C|.6-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, metylsulfonylaminokarbonylovou skupinou, alebo l//-tetrazoi-5-ylovou skupinou,
Ci j-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-C^-alkylamino-, CI?-alkoxykarbonyl-C].3-alkylamino-, N-ľCj.j-alkylj-karboxy-Cj.j-alkylamino- alebo N-fCl.3-alkyl)-C1_3-alkoxykarbonyl-C1.3-alkylamino- skupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
R3 znamená propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byť viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny R2NR3-, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou alebo metoxylovou, alebo znamená pyridinylovú skupinu,
SK 285432 Bú ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny, ktoré majú uvedený všeobecný vzorec (I) sú také, v ktorých
A znamená karbonylovú skupinu, viazanú na benzo- alebo tienočasť skupiny Het,
B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar, môže byť nahradená skupinou -NR1-, pričom
R1 znamená vodíkový atóm alebo metylová skupinu,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, Ci_9-alkoxykarbonylová skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylová skupinu, benzoylová skupinu, p-C:.3-alkylbenzoylová skupinu alebo nikotinoylová skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Cý,-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná metylsulfonylovou skupinou alebo 2-etoxy-etylovou skupinou,
Ar znamená 1,4-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú metoxylovou skupinou alebo znamená 2,5-tienylénová skupinu,
Het znamená l-metyl-2,5-benzimidazolylénová skupinu, 2,5-benztiazolylénová skupinu, l-metyl-2,5-indolylénovú skupinu alebo l-metyl-2,5-tieno[2,3-d]-imidazolylénovú skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
R2 znamená Cu-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou, C].6-alkyloxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, metyl-sulfonylaminokarbonylovou alebo l//-tetrazol-5-ylovou skupinou,
C2.3-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-C1.3-alkylamino-, C].3-alkoxykarbonyl-Cij-alkylamino-, N-(C,.3-alkyl)-karboxy-Ci.3-alkylamino- alebo N-jCýj-alkylJ-Ci.j-alkoxykarbonyl-C j-alkylaminoskupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
R3 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, alebo znamená 2-pyridinylovú skupinu, tautoméme formy uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a soli.
Ako príklady najvýhodnejších zlúčenín podľa tohto vynálezu možno uviesť:
(a) N-fenyl-N-(2-karboxyetyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej, (b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovcj, (c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl] -benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (f) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (g) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidino-fenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1
-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (j) N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazol-5-yl) etyl]-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-ylkarboxylovej, (k) N-fenyl-N-[2-(IH-tetrazol-5-yl) etylj-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (l) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (o) N-fenyl-N-[(2-hydroxykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetylj-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej, (p) N-(3-fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (q) N-(4-fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovcj, (r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboxylovej, (s) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-nietyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, (t) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej a (u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-tieno[2,3-d]-imidazol-5-yl-karboxylovej, a ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť všeobecne známymi spôsobmi, napríklad ďalej opísaným spôsobom.
a) Prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu R^H-C^bM)-, v ktorej Rb znamená vodíkový atóm, skupinu hydroxy alebo C..3-alkýlovú skupinu možno uskutočniť:
premenou zlúčeniny, prípadne priamo v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny so všeobecným vzorcom
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z’ (II), v ktorom
A, B, Ar, Het a Ra sú určené vpredu a
Z1 znamená alkoxylovú alebo aralkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina alebo benzyloxyskupina, alebo Z1 znamená alkyltioskupinu alebo aralkyltioskupinu ako je skupina metyltio-, etyltio-, n-propyltio- alebo skupina benzyltio-, s amínom, ktorý má všeobecný vzorec
H2N - Rb' (III), v ktorom
Rb znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo C12-alkylovú skupinu.
Premena zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) sa účelne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 120 °C so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (III) alebo so zodpovedajúcou adičnou soľou s kyselinou, ako je napríklad uhličitan amónny.
Zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (II), sa môže získať napríklad premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom E znamená skupinu kyano-, s príslušným alkoholom ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo benzylalkohol v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, alebo premenou zodpovedajúcich amidov s trialkyloxóniovou soľou, ako je trietyloxóniumtetrafluórborát v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplotách medzi 0 a 50 CC, výhodne pri 20 °C, alebo premenou zodpovedajúcich nitrilov so sírovodíkom, vhodne v prostredí rozpúšťadla, ako je pyridín alebo dimetylformamid a v prítomnosti zásady, ako je trietylamín a následnou alkyláciou vytvoreného tioamidu so zodpovedajúcim alkylhalogenidom alebo aralkylhalogenidom.
b) Na prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom skupina Ra-A- a E sú definované s tým, že Ra-Askupina obsahuje karboxylovú skupinu a E je definované, alebo skupina Ra-A- je určená a E je skupina NH2-C(=NH)-, alebo skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-, sa premení zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (IV)
Ra-A-Het - B - Ar - C - E‘ (IV), v ktorom
A, B, Ar a Het sú už určené vpredu a skupina Ra -A a E‘ majú rovnaký význam ako pre skupinu Ra-A- s tým, že skupina Ra‘-A- obsahuje skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenáciou na karboxylovú skupinu a E je určené ako vpredu, alebo E‘ znamená skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na skupinu NH2-C(=NH)- a skupina Ra-A- má rovnaký význam ako má skupina Ra-A-, alebo skupina Ra -A- obsahuje skupinu, ktorá je hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľná na karboxylovú skupinu a E‘ znamená skupinu, ktorá je hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľná na skupinu NH2-C(=NH)-, hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorej skupina Ra-A- a E je určená vpredu s tým, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E je určené vpredu, alebo skupina Ra-A- má rovnaký význam ako vpredu a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-, alebo skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-.
Ako skupinu, ktorá je premeniteľná na karboxylovú skupinu prichádzajú do úvahy napríklad ochrannou skupinou chránená karboxylová skupina, ako aj jej funkčné deriváty, napríklad jej nesubstituovaný alebo substituovaný amid, ester, tioester, trimetylsilylester, ortoester alebo iminoester, ktoré sú vhodne premeniteľné na karboxylovú skupinu hydrolýzou, jej ester s terciámymi alkoholmi, napríklad ŕerc-butylcster, ktorý sa vhodne premení na karboxylovú skupinu spracovaním s kyselinou alebo termolýzou, a jej ester s aralkanolmi, napríklad benzylester, ktorý sa vhodne premení na karboxylovú skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýza sa účelne uskutoční buď v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trichlóroctová, trifluóroctová alebo ich zmesi, alebo v prítomnosti zásady ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.
Ak skupina Ra‘-A- a/alebo E‘ obsahuje v zlúčenine, ktorá má vzorec (IV), napríklad rerc-butylovú alebo terc-butyloxykarbonylovú skupinu, možno túto skupinu odštiepiť spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, mravčia, p-toluénsulfónová, sírová, chlorovodíková, fosforečná alebo polyfosforečná kyselina vhodne v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne pri teplotách medzi -10 a 120 °C, napríklad pri teplotách medzi 0 a 60 °C, alebo vhodne tepelným spracovaním v prostredí inertného rozpúšťadla ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, toluén, tetrahydrofurán, alebo dioxán a výhodne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je napríklad kyslina p-toluénsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo polyfosforečná kyselina, výhodne pri teplote varu použitých rozpúšťadiel, napríklad medzi teplotami 40 a 120 °C.
Ak skupina Ra-A- a/alebo E* obsahuje v zlúčenine, ktorá má vzorec (IV), napríklad skupinu benzyloxy- alebo skupinu benzyloxykarbonylovú, potom ju možno odštiepiť tiež hydrogcnolyticky v prítomnosti hydrogenačných katalyzátorov, ako je paládium/uhlie, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etanol/voda, ľadová kyselina octová, etylester kyseliny octovej, dioxán alebo dimetylformamid, výhodne pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote miestnosti, a pod tlakom vodíka od 0,1 do 0,5 MPa.
c) Prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) a ktorá už v definovanej skupine Ra-A- obsahuje esterové skupiny, možno uskutočniť premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V)
Ra“ - A - Het - B - Ar - E (V), v ktorom
B, E, Ar a Het boli už určené a skupina Ra“-A- má rovnaký význam ako skupina Ra-A- s tým, že skupina Ra“-A- obsahuje karboxylovú skupinu alebo obsahuje skupinu, ktorú možno prostredníctvom alkoholu previesť na esterovú skupinu, s alkoholom, ktorý má všeobecný vzorec (VI)
HO - R7 (VI), v ktorom
R7 znamená R7, znamená Ci.6-alkylovú alebo benzylovú skupinu, alebo s jej formamidacetálmi, alebo so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)
Z2 - R7 (VII), v ktorom
R7 bola už určená a
Z2 znamená vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu.
Premena s alkoholom, ktorý má všeobecný vzorec (VI) sa účelne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán, alebo dioxán, výhodne v prostredí alkoholu, ktorý má všeobecný vzorec (VI), pripadne v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo v prítomnosti činidla na viazanie vody, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, metánsulfónovej kyseliny, p-toluénsulfónovej kyseliny, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohcxylkarbodiimid/N-hydroxysukcínimidu, N,N '-karbonyldiimidazolu alebo Ν,Ν'-tionyldiimidazolu, trifenylfosfín/tetrachlórmetánu alebo trifenylfosfín/azodikarboxydietylesteru, prípadne v prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, N-etyl-diizopropylamín alebo N,N-dimetylamino-pyridín, účelne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Premena so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII), sa účelne vykoná v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, dimetyl-sulfoxid, dimetylformamid alebo acetón, prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je jodid sodný alebo jodid draselný a výhodne v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo v prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je N-etyldiizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktorá môže súčasne pôsobiť ako rozpúšťadlo, alebo prípadne v prítomnosti uhličitanu strieborného alebo oxidu strieborného pri teplotách medzi -30 a 100 °C, výhodne pri teplotách -10 a 80 °C.
d) Príprava zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom Rb znamená in vivo odštiepiteľný zvyšok sa uskutoční premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (VIII)
Ra-A-Het - B - Ar-C(=NH)-NH2 (VIII), v ktorom
Ra, A, Het, Ba Ar už boli určené, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (IX)
Z2-R8 (IX), v ktorom
R8 znamená C1.9-alkoxykarbonylovú skupinu, cyklohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-C^-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Ci_3-alkylbenzoylovú skupinu, alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej C1_9-alkoxykarhonylovcj skupiny môže byť navyše substituovaná Cj.j-alkylsulfonylovou skupinou alebo 2-(C!.3-alkoxy)-etylovou skupinou, a
Z2 vymeniteľnú skupinu ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Premena sa výhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluén, dioxán, dimetylsulfoxid lebo dimetylformamid, prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej zásady, výhodne pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Premena so zlúčeninou, ktorá všeobecný vzorec (IX), v ktorej Z2 znamená vymeniteľnú skupinu, sa vykoná výhodne v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, acetonitril, tetrahydrofurán, toluén, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, prípadne v prítomnosti zásady ako je hydrid sodný, uhličitan draselný, kalium-/erc-butylát alebo N-etyldiizopropylamín pri teplotách medzi 0 a 60 °C .
e) Na prípravu benzimidazolylovej alebo benztiazolylovej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom B znamená etylénovú skupinu, sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (XV)
v ktorom
Ra, A boli už určené a Y znamená atóm síry alebo dusíka substituovaný C].3-alkylovou skupinou alebo cyklopropylovou skupinou, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec
HO - CO - CH2CH2 - Ar - E (XVI), v ktorom
Ar a E boli už určené, alebo s reaktívnym derivátom uvedenej zlúčeniny (XVI).
Táto premena sa vhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán, prípadne v prítomnosti činidla, ktoré odníma vodu, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej, 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexyl-karbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/1 -hydroxybenztriazolu, 2-( 1 //-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-urónium-tetrafluórborátu, 2-(1 H-benztriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu/l-hydroxy-benztriazolu, N,N'-karbonyldiimidazolu alebo trifenyl-fosfínu/-tetrachlórmetánu a pripadne s pridaním zásady, ako je pyridín, 4-dimetyl-aminopyridín, N-metyl-morfolín alebo trietylamin, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C. Premena príslušného reaktívneho derivátu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (XVI), ako je jej ester, imidazolid alebo halogenid, s amínom, ktorý má všeobecný vzorec (XV), sa vhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, éter alebo terahydrofurán a výhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je trietylamín, N-etyldiizopropylamín alebo N-metyl-morfolín, ktorá súčasne môže slúžiť ako rozpúšťadlo, pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 50 a 100 °C.
f) Na prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom R2 znamená C].4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou, sa uskutoční premena zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (IXX) *2\ . ČN - A - Het - B - Ar - E (ixx), v ktorom
R3, A, B, E, Ar a Het už boli určené a
R2' znamená C1.4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovanou karboxylovou skupinou, alebo jej reaktívnych derivátov so soľou zlúčeniny, ktorá má vzorec (XX)
Cw-alkyl-SO2-NH2 (XX).
Premena sa výhodne uskutoční s príslušným reaktívnym derivátom zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (XIX), ako je jej ester, imidazolid alebo halogenid so soľou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (XX), výhodne s jej alkalickou soľou, ako je sodná soľ, v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid, éter, etanol, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid pri teplotách medzi 0 a 150 “C, výhodne pri teplotách medzi 50 a 100 °C.
V doteraz opísaných premenách sa prípadne môžu reaktívne skupiny, ako sú skupiny hydroxy-, karboxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny počas premeny chrániť bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po uskutočnení premeny môžu opäť odštiepiť.
Ako ochranná skupina hydroxylovej skupiny prichádzajú do úvahy skupiny trimetylsilylová, acetylová, benzoylová, /erc-butylová, tritylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina.
Ako ochranná skupina karboxylovej skupiny prichádzajú do úvahy skupiny trimetylsilylová, metylová, etylová, íerc-butylová, benzylová alebo tetrahydro-pyranylová skupina a na ochranu amino-, alkylamino- alebo iminoskupín prichádzajú do úvahy skupiny acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, etoxy-karbonylová, terc-butoxykarbo-nylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxy-benzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová a na ochranu aminoskupiny navyše ešte skupina ftalylová.
Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/-vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode v prítomnosti kyseliny ako je trifluóroctová kyselina, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalického hydroxidu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo éterovým štiepením, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C.
Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa ale uskutoční napríklad hydrogenolýzou, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí, v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/-acetón alebo ľadová kyselina octová, prípadne s pridaním kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti, a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa, výhodne ale pri tlaku od 0,3 do 0,5 MPa.
Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže uskutočniť tiež v prítomnosti oxidačného činidla, ako je dusičnan ceričitoamónny v prostredí rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, acetonitril alebo v zmesi acetonitril/voda pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti.
Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa ale výhodne uskutoční v trifluóroctovej kyseline v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie rerc-butylového alebo terc-butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne uskutoční spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, prípadne s použitím rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, dioxan alebo éter.
Odštiepenie ftalylovcho zvyšku sa výhodne uskutoční v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamin v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Odštiepenie alyloxyalkylového zvyšku sa uskutoční spracovaním s katalytickým množstvom tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia(O), výhodne v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a výhodne v prítomnosti nadbytku zásady ako je morfolin alebo 1,3-dimedon pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplote miestnosti a v ochrannej atmosfére inertného plynu, alebo spracovaním s katalytickým množstvom tris-(trifenyldosfín)-chloridu rodného v prostredí rozpúšťadla, ako je vodný etanol a prípadne v prítomnosti zásady, ako je 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktán pri teplotách medzi 20 a 70 “C.
Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (II) až (XX), použité ako východiskové látky, sú sčasti známe z literatúry a možno ich pripraviť v literatúre opísanými spôsobmi, príprava iných zlúčenín sa opisuje v ďalej uvedených príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu.
Napríklad zlúčeninu s všeobecným vzorcom (II) možno pripraviť premenou príslušného nitrilu, ktorý sa môže vhodne pripraviť spôsobmi f až h, s príslušným tio- alebo alkoholom v prítomnosti chlorovodíka alebo bromovodíka. Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami (IV), (V), (VIII), (X) a (XIX), použité ako východiskové látky, možno vhodne získať spôsobom podľa tohto vynálezu.
Východisková zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (XI), v ktorom U znamená halogénmetylovú skupinu, sa môže vhodne pripraviť zatvorením kruhu príslušného esteru, ktorý je v ω-polohe substituovaný vhodným halogénovým atómom a metoxyacetamidovou skupinou k zodpovedajúcej bicyklickej 2-alkoxy-metylovej zlúčenine, prípadne s nasledujúcou hydrolýzou a prípadne s nasledujúcou amidáciou pripravenej karboxylovej kyseliny s príslušným amínom, prevedením získaného alkoxymetylu na príslušnú halogénmetylovú zlúčeninu, ktorá, ak sa vyžaduje, sa potom pomocou zodpovedajúcej zlúčeniny môže previesť na vyžadovanú zlúčeninu. Zatvorenie kruhu sa pritom vykoná s vhodným derivátom karboxylovej kyseliny a získa sa tak východisková zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (XI), v ktorom U znamená skupinu hydroxy-, merkapto- alebo amino-.
Východisková zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (XIII), sa pripraví zatvorením kruhu príslušného ωdisubsti-tuovaného esteru, následným zmydelnením získaného esteru a potom amidáciou pripravenej karboxylovej kyseliny príslušným amínom.
Zatvorením kruhu získaný imidazopyridín, substituovaný v polohe 5 metylovou skupinou, možno okrem toho previesť cez príslušný N-oxid na zodpovedajúcu hydroxymctylovú zlúčeninu, ktorá sa oxidáciou premení na vyžadovanú karboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom (XIII).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III), (VI), (VII), (IX) a (XII), použité ako východiskové látky, možno pripraviť celkom bežnými spôsobmi, napríklad redukciou aromatického esteru, ktorý je v polohe ω substituovaný prípadne substituovanou amínovou skupinou a nitroskupinou, a následným zatvorením kruhu pripravenej o-diaminozlúčcniny s vhodnou karboxylovou kyselinou.
Pripravené zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), možno ďalej deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry·
Napríklad, pripravené zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré sú vo forme racemátu, možno deliť známym spôsobom (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v: Topics in Stereochemistry, Vol. 6., Wiley Interscience 1971) na optické antipódy a zlúčeniny so vzorcom (I) s najmenej 2 asymetrickými uhlíkmi možno deliť známymi spôsobmi na základe ich fyzikálne chemických rozdielností, napríklad pomocou chromatografie a/alebo frakčnej kryštalizácie, na diastereoméry; ak sa získajú v racemickej forme, možno ich následne už uvedeným spôsobom deliť na cnantioméry.
Delenie enantiomérov sa výhodne uskutoční delením na stĺpci na chirálne fázy alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo premenou s opticky aktívnou látkou, najmä s kyselinami a ich aktívnymi derivátmi alebo s alkoholmi, ktoré vytvárajú s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty ako je ester alebo amid, a delením takto získaných zmesí diastereomémych solí alebo derivátov napríklad na základe rozdielnych rozpustností; pritom sa z čistých diasteromémych solí alebo derivátov môžu pôsobením vhodného činidla uvoľniť voľné antipódy. Použiteľné sú najmä opticky aktívne kyseliny ako sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo dibenzoylvínnej, di-o-tolylvínnej kyseliny, jablčnej kyseliny, mandľovej kyseliny, kyseliny gáfrovej, glutamínovej, asparágovej alebo kyseliny chĺnovej. Vhodný opticky aktívny alkohol je napríklad (+) alebo (-) mentol a vhodný opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch je napríklad (+) alebo (-) metyloxy-karbonylový zvyšok.
Pripravené zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), sa môže premeniť na soli, najmä na farmaceutické účely na fyziologicky prijateľné soli uvedených zlúčenín, s anorganickými alebo organickými kyselinami. Príkladmi takých kyselín môžu byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
V prípade, že získané nové zlúčeniny, ktoré majú vzorec (1) obsahujú karboxylovú skupinu, môžu sa podľa požiadaviek previesť na soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické účely na fyziologicky prijateľné soli. Vhodné zásady na tento účel sú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamín, dietanolamín a trietanolamín.
Už bolo uvedené, že nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli majú cenné vlastnosti. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých E znamená skupinu kyano- sú cenným medziproduktom na prípravu iných zlúčenín so vzorcom (I); zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, ako aj ich tautoméry, stereoizoméry, ich fyziologicky prijateľné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný trombínový účinok, predlžujú trombínový čas a majú inhibičný účinok na príbuzné sérinové proteázy ako je napríklad trypsín, urokinázový faktor Vila, faktor Xa, faktor IX, faktor XI a faktor XII, pričom niektoré zlúčeniny, napríklad zlúčenina z príkladu 16 súčasne majú určitý inhibičný účinok na tiež agregáciu trombocytov.
Napríklad sa skúšal účinok ďalej uvedených zlúčenín A až G na trombínový čas spôsobom, ktorý sa uvádza ďalej: A = N-fenyl-N-(2-karboxyetyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxyIovej, B = N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidino-fenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej,
C = N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylmetyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-oxyetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej,
D = N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej,
E = N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej,
F = N-fenyl-N-[2-(///-tetrazol-5-yl) etyl]-amid kyseliny I-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a
G = N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylo vej.
Podmienky skúšky; materiály:
- plazma, z humánnej citrokrvi,
- skúšobný trombín (hovädzí), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
- dietylbarbiturátový acetátový tlmivý roztok, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
- Koagulometer, typ Biomatic B10, Sarstedt.
Postup skúšky:
Stanovenie trombínového času sa vykonalo pomocou zariadenia Koagulometer, typ B10 firmy Sarstedt.
Skúšaná látka sa pridala do výrobcom predpísaných skúšobných nádob spolu s 0,1 ml humánnej citrátovej plazmy a 0,1 ml dietylbarbiturátového ( v ďalšom DBA tlmivý roztok) tlmivého roztoku. Obsah nádobky sa jednu minútu inkuboval pri 37 °C. Zrážacia reakcia sa začala prídavkom 0,3 U skúšobného trombínu v 0,1 ml DBA tlmivého roztoku. Po prídavku trombínu sa pomocou uvedeného prístroja meral čas do vyzrážania násady. Ako kontrolné -
- porovnávacie vzorky slúžili násady, do ktorých sa pridalo 0,1 ml DBA tlmivého roztoku.
Podľa definície sa z krivky závislosti dávka - účinok vyhodnotila účinná koncentrácia príslušnej látky, pri ktorej sa dosiahol dvojnásobný trombínový čas v porovnaní s kontrolnou vzorkou.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené získané výsledky.
Látka trombínový čas (ED20o v μΜ)
A 0,04
B 0,06
C 0,15
D 0,03
E 0,09
F 0,03
G 0,03
Pri použití zlúčenín A, D, E a G až do dávky 1 mg na 1 kg i.v. na krysách sa napríklad nemohli zistiť nijaké akútne toxické vedľajšie účinky. Uvedené zlúčeniny preto organizmus dobre znáša.
Nové zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli sú na základe svojich farmakologických vlastností vhodné na profylaxiu a liečbu cievnych a arteriálnych trombotických ochorení, ako je napríklad liečba hlbokých cievnych trombóz dolných končatín, potlačenie reokluzií po bypassových operáciách alebo angiosplastii (PT(C)A), ako aj okluzií pri periférnych arteriálnych ochoreniach, ako sú pľúcna embólia, rozptýlené intravaskuláme zrazeniny, na profylaxiu koronárnej trombózy, na profylaxiu mozgovej porážky a na potlačenie oklúzií umelých ciev alebo stenóz. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú navyše vhodné na antitrombotickú podporu pri trombolytickej liečbe, ako je napríklad liečba s rt-PA alebo streptokinázou, na potláčanie dlhodobých restenóz po PT(C)A, na zamedzenie metastázovania a rastu koagulačne závislých nádorov a fibrínozávislých zápalových procesov.
Na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku bude účelne potrebné dávkovanie pri intravenóznom podávaní 0,1 až 30 mg.kg1, výhodne 0,3 až 10 mg.kg' a pri orálnom podávaní 0,1 až 50 mg.kg'1, výhodne 0,3 až 30 mg.kg'1, vždy 1 až 4-krát denne. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú vzorec (I), pripravené na tento účel sa môžu spracovať voliteľne v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, spolu s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, surovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, steranom horečnatým, polyvinypyrolidónom, kyselinou citrónovou, vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetyl-celulózou alebo s látkami obsahujúcimi tuky a oleje ako je stužený tuk alebo vhodné tukové zmesi, na bežné formy liekových prípravkov ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Vynález sa ďalej bližšie ozrejmuje pomocou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Úvodné poznámky k príkladom
Pri stanovení hodnôt Rf sa použili platne Polygram-Kieselgel firmy E. Merck, Darmstadt, pokiaľ sa v jednotlivých príkladoch neuvádza inak.
EKA-hmotnostné spektrá (ElektrosprayMassenspektren von Kationen) sú opísané napríklad v Chemie unserer Zeit 6, 308 až 316 (1991).
Príklad 1
N-Fenyl-N-(2-ctoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karboxylovej
a) Metylester kyseliny 6-metylamino-5-nitro-nikotínovej
1,6 g (7,4 mmolu) metylesteru 6-chlór-5-nitronikotínovej kyseliny (pozri Bemie et al., J. Chem. Soc, 2950 (1951)) sa miešalo 30 minút v 20 ml vodného 40%ného roztoku metylamínu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila ľadovou vodou a vylúčená žltá zrazenina sa odfiltrovala a sušila.
Výťažok bol 1,2 g (80 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/ľadovákyselina octová = 90:5:5).
b) Metylester kyseliny 5-amino-6-metylamino-nikotínovej
Do roztoku 3,1 g (15 mmolov) metylesteru kyseliny 6-metylamino-5-nitro-nikotínovej v 100 ml etanolu v dichlórmetáne (3 : 1) sa pridal 1 g paládia na uhlí (10%-né paládium) a výsledná suspenzia sa hydrogenovala pod tlakom 0,5 MPa vodíka 1,5-hodiny. Katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Získaný olejový produkt sa priamo použil na ďalšiu syntézu.
Výťažok bol 2,4 g (92 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:10:1).
c) Metylester kyseliny 5-[2-(4-kyanofcnyl) etylkarbonylamino]-6-metylamino-nikotínovej
Roztok 2,6 g (15 mmolov) kyseliny 3-(kyanofenyl)propiónovej v 25 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa zmiešal s 2,4 g (15 mmolov) Ν,Ν'-karbonyl-diimidazolu a zmes sa 20 minút miešala pri teplote miestnosti, potom sa imidazolid zmiešal s roztokom 2,3 g (13 mmolov) metylesteru kyseliny 5-amino-6-metylamino-mkotínovevej v 25 ml dimetylformamidu a zmes sa zahrievala 3 hodiny na 100 °C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný produkt rozmiešal v etylesteri kyseliny octovej, organická fáza sa premyla vodou a sušila nad síranom sodným a opäť sa zbavila rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; gradient: dichlórmetán až dichlórmetán/etanol = 19:1).
Výťažok bol 2,1 g béžovej tuhej látky (50 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90 : 10 : 1).
d) Metylester kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etylj-imidazo[4,5-/>]pyridín-6-karboxylovej
Roztok 2,0 g (5,9 mmolu) metylesteru kyseliny 5-(2-(4-kyanofenyl)-etylkarbonylamino]-6-metylaminonikotínovej v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieval 1 hodinu na 100 °C. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v dichlórmetáne, premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušil síranom sodným a rozpúšťadlo sa opäť oddestilovalo.
Výťažok bol 1,7 g hnedej tuhej látky (89 % teoretického výťažku).
Rr hodnota: 0,50 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90 : 10 : 1).
e) Kyselina 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karboxylová
Roztok 3,2 g (10 mmolov) metylesteru kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylovej v 150 ml rnetanolu sa zmiešal s roztokom 1,5 g hydroxidu lítneho v 20 ml vody a zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedila 50 ml vody, alkohol sa oddestiloval a vodná fáza sa premyla esterom kyseliny octovej. Po okyslení zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa roztok viackrát extrahoval dichlórmetánom/metanolom (9:1), organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo.
Výťažok bol 2,1 g béžovej tuhej látky (70 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5).
f) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo(4,5-/>]pyridín-6-karboxylovej
Roztok 2,0 g (6,5 mmolu) kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo(4,5-b]pyridín-6-karboxylovej v 100 ml dichlórmetánu sa zmiešal s 20 ml tionylchloridu a 2 hodiny varil pod spätným chladičom. Po oddestilovaní kvapalných zložiek sa surový produkt ešte dva razy zmiešal a odparil s dichlórmetánom. Týmto spôsobom získaný surový chlorid kyseliny (2 g) sa potom suspendoval v 100 ml tetrahydrofuránu a zmiešal s 1,2 g (6,5 mmolu) N-(2-etoxykarbonyletyljanilinu. Potom sa v priebehu 5 minút po kvapkách pridával trietylamín (0,73 g, 7,2 mmolu). Po 1-hodinovom miešaní sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal v esteri kyseliny octovej, organická fáza sa premyla vodou a sušila síranom sodným. Po oddestilovani rozpúšťadla sa rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán až dichlórmetán/etanol = 49 : 1) izolovala vyžadovaná zlúčenina vo forme hnedkastého oleja.
Výťažok bol 1,9 (65 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:10:1).
g) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxylovej
1,8 g (3,7 mmolu) n-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofcnyl) etyl]-imidazo[4,5-Z>]pyridín-6-karboxylovej sa v 100 ml etanolu, nasýteného chlorovodíkom, miešalo 16 hodín pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti tak dlho, kým sa chromatografiou v tenkej vrstve nezistila neprítomnosť východiskovej látky. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo, olej ovitý zvyšok sa rozpustil v 50 ml absolútneho etanolu a pridalo sa 3,6 g (37 mmolov) uhličitanu amónneho. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu. Získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; gradient: dichlórmetán/etanol 19 : 1 až 4 : 1) a čistenie sa opakovalo.
Výťažok bol 1,6 g béžovo sfarbenej tuhej látky (80 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90 : 5 : 5).
Príklad 2
N-Fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-/>]pyridín-6-karboxylovej
Roztok 535 mg (1,0 mmol) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-6]pyridín-6-karboxylovej v 10 ml etanolu sa zmiešal s 5 ml roztoku NaOH (cNa0H = 2 mol.dnť3) a 2 hodiny sa miešal pri teplote miestnosti. Potom sa zriedil 10 ml vody, alkohol sa oddestiloval, vodná fáza sa premyla 20 ml esteru kyseliny octovej a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vylúčili biele kryštály vyžadovanej zlúčeniny Výťažok bol 375 mg (74 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:5:5).
C26H26N6O3 (470,54) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 471.
Príklad 3
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-6]pyridin-6-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo[4,5-6]-pyridin-6-karboxylovej, metanolového roztoku chlorovodíka, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 75 % teoretického výťažku,
C26H27N7O3 (485,55)
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5).
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486.
Príklad 4
Hydrochlorid N-fenyl-N-etoxykarbonylmetyl-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidino-fenyl) etyl]-imidazo[4,5-Z>]pyridín-6-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z N-fenyl-N-etoxy-karbonylmetyl-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-imidazo[4,5-ú]-pyridín-6-karboxylovej, etanolového roztoku chlorovodíka, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 84 % teoretického výťažku,
C26H27N7O3 (484,56)
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5).
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485.
Príklad 5
Hydrochlorid N-fenyl-N-hydroxykarbonylmetyl-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-ú]pyridín-6-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z N-fenyl-N-etoxy-karbonylmctyl-amidu-hydrochloridu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-imidazo[4,5-6]pyridín-6-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 85 % teoretického výťažku, C25H24N6O3 (456,51)
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5).
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)* = 457.
Príklad 6
Hydrochlorid 2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-3-metyl-6-(2-metoxykarbonyl-2,3 -dihydro-indol-1 -yl-karbonyl)-imidazo[4,5-ŕ>]pyridínu
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z 2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-3-metyl-6-(2-metoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)-imidazo[4,5-Z>]pyridínu, metanolového roztoku chlorovodíka, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 20 % teoretického výťažku,
C27H26N6O3 (482,54)
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5).
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 483.
Príklad 7
Hydrochlorid 2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-3-metyl-6-(2-karboxy-2,3-dihydroindol-l-yl-karbonyl)-imidazo[4,5-bjpyridínu
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z hydrochloridu 2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-3-metyl-6-(2-metoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-1 -yl-karbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridínu ahydoxidu sodného.
Výťažok bol 90 % teoretického výťažku, C26H24N6O3 (468,52)
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5).
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 469, (M+Na) = = 491.
Príklad 8
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[(4-amidinofenyl) oxymetyl]-imidazo[4,5-6]pyridín-5-yl-karboxylovej
a) 2-Amino-3 -metylamino-6-metyl-pyridín
V 300 ml esteru kyseliny octovej sa rozpustilo 8,35 g (50 mmolov) 2-metyl-5-metylamino-6-nitro-pyridínu (Heterocycles 38, 529 (1994)), pridalo sa 1,5 g Raneyovho niklu a suspenzia sa hydrogenovala 3,5-hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltroval a fíltrát sa skoncentroval. Zvyšok sa potom kryštalizoval z prostredia petroléteru, čím sa získalo 5,75 g (84 % teoretického výťažku) olivovo zelených kryštálov.
C17HnN3 (137,40)
Teplota topenia produktu bola 112 až 113 °C.
b) 1,5-Dimetyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-bjpyridín
V 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa rozpustilo 11,4 g (63 mmolov) 4-kyanoxyoctovej kyseliny a pri teplote miestnosti sa pridalo 10,2 g (63 mmolov) N,N'-karbonyldiimidazolu. Po 15 minútach pri 60 °C sa pridalo 5,70 g (41,5 mmolov) 2-amino-3-metylamino-6-metylpyridínu. Po 2 hodinách pri 60 °C sa rozpúšťadlo oddestilovalo, kryštalický zvyšok sa zmiešal s vodou, premyl vodou a vysušil. Po kryštalizácii z prostredia etanolu sa získalo 9,95 g (91 % teoretického výťažku) bielych kryštálov. C16H14N4O (278,32)
Hmotnostné spektrum: M+ = 278.
c) 1,5-Dimetyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-ó]pyridín-4-N-oxid
V 125 ml dichlórmetánu sa suspendovalo 2,62 g (10 mmolov) l,5-dimetyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-ó]pyridín a pridalo sa 2,62 g (12,7 mmolov) m-chlór-peroxybenzoovej kyseliny, pričom vznikol číry roztok. Po dvoch hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa rozmiešal v roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 30 minútach sa vzniknutý biely kryštalický produkt odfiltroval s odsávaním, premy] vodou a sušil pri 40 °C.
Výťažok produktu bol 2,45 g (83 % teoretického výťažku), C16H14N4O2 (294,30)
Hmotnostné spektrum: M+ = 294.
d) 1 -Metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-5-hydroxymetyIimidazo[4,5-b]pyridín
V 75 ml dichlórmetánu sa suspendovalo 2,40 g (8,2 mmolu) 1,5-dimetyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-ú]pyridin-4-N-oxidii a pridalo sa 2,4 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej (16,9 mmolov), pričom vznikol číry roztok. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo oddestilovalo, získaný viskózny zvyšok sa rozpustil v 50 ml dichlórmetánu a roztok sa potom prevrstvil roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po 3 hodinách silného miešania sa vzniknutá zrazenina odfiltrovala pomocou odsávania, premyla vodou a sušila pri 40 °C.
Výťažok bol 1,85 bieleho práškového produktu (78 % teoretického výťažku),
Ci6Hi4N4O2 (294,30) Teplota topenia produktu bola 172 °C.
e) 1 -Metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-b]pyridín-5-karbaldehyd
V 500 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 3,65 g (12,5 mmolov) 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-5-hydroxymetyl-imidazo[4,5-b]pyridinu a pridalo sa 15,0 g oxidu manganičitého. Po 96 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes filtrovala cez kremelinu a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Získaný filtrát sa skoncentroval, kryštalická zrazenina sa rozotierala v éteri, odfiltrovala s odsávaním a sušila. Výťažok bieleho práškového produktu bol 3,05 g (84 % teoretického výťažku),
CI6H12N4O2 (292,30) Teplota topenia produktu bola 231 až 234 °C.
f) 1 -Metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-5-karboxy-imidazo[4,5-ú]pyridín
V 10 ml kyseliny mravčej sa rozpustilo 1,25 g (4,3 mmolu) 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-imidazo[4,5-ŕ>]pyridín-5-karbaldehydu a pri 0 °C sa pridal 1 ml peroxidu vodíka (33 %-ného). Zmes sa udržiavala 12 hodín pri 4 °C, počas ktorých sa vytvorila bicia zrazenina, ktorá sa odfiltrovala s odsávaním, premyla vodou a sušila pri 40 °C. Výťažok produktu bol 0,81 g (61 % teoretického výťažku), C16H12N4O3 (308,7).
g) N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetyl]-imidazo[4,5-/>]pyridín-5-yl-karboxylovej
V 5 ml dimetylformamidu sa suspendovalo 308 mg (1,0 mmol) 1 -metyl-2-[(4-kyanofcnyl)oxymetyl]-5-karboxyimidazo[4,5-/>]pyridínu a pridalo sa 303 mg (3,0 mmoly) N-metyl-morfolínu a 321 mg (1,0 mol) O-(benztriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium tetrafluórborátu. Po 10 minútach pri teplote miestnosti sa pridal roztok 215 mg (1,2 mmolu) metylesteru kyseliny N-(2-pyridyl)-3-aminopropiónovej v 2 ml dimetylformamidu, čím sa získal číry roztok. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vmiešala do ľadovej vody. Po trojnásobnej extrakcii esterom kyseliny octovej sa spojené organické extrakty premyli roztokom kuchynskej soli, sušili nad síranom sodným a odparili. Získaný zvyšok sa chromatografoval na kremičitom géli s použitím dichlórmetánu/etanolu (90 : 1 až 25 : 1).
Výťažok produktu vo forme bieleho prášku bol 165 mg (35 % teoretického výťažku),
C25H12N6O4 (407,50) Teplota topenia produktu bola 139 až 140 °C.
h) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[(4-amidinofenyl) oxymetyl]-imidazo[4,5-ó]pyridín-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila premenou 140 mg (0,3 mmolu) N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetyl]-imidazo-[4,5-Ŕ]pyridín-5-yl-karboxylovej s etanolom, nasýteným chlorovodíkom a s uhličitanom amónnym/etanolom obdobne, ako sa uvádza v príklade lg. Získaný produkt sa čistil chromatografícky na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu/etanolu (19:1 až 4:1) ako elučného činidla.
Výťažok produktu vo forme bieleho prášku bol 48 mg (36 % teoretického výťažku),
C26H27N7O4 (501,57) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 502.
Príklad 9
N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-[(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej
a) Etylester kyseliny 4-fluór-3-metoxyacetamido-benzoovej Roztok 2,8 g (15,3 mmolu) etylesteru kyseliny 3-amino-4-fluór-benzoovej (pozri L. S. Fosdick, A. F. Dodds, J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) a 1,56 ml (1,85 g = = 17,0 mmolov) metoxyacetylchloridu v 50 ml chlórbenzénu sa 1 hodinu miešal pri teplote 50 °C a potom 15 minút pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestilovalo a získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; dichlór-metán/etanol = 100 : 1). Získala sa vyžadovaná zlúčenina najprv vo forme olejovitej látky, ktorá počas niekoľkých dní stuhla.
Výťažok produktu bol 3,8 g (98 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol —19:1).
b) Etylester kyseliny 2-metoxymetyl-benztiazol-5-karboxylovej
Zmes 0,3 g (11,7 mmolov) kyseliny 4-fluór-3-metoxyacetamidobenzoovej a 2,1 g (5,2 mmolu) Lawessonovho činidla v 90 ml toluénu sa 6 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, opäť sa pridalo Lawessonovo činidlo (1 g) a reakčná zmes sa potom zahrievala 6 hodín na 120 °C. Po náhrade rozpúšťadla xylénom sa zmes zahrievala ďalších 8 hodín v tlakovej nádobe na 180 °C. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestilovalo, získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 5 : 95) a znova skoncentroval.
Výťažok produktu vo forme žltých kryštálov bol 2,1 g (72 % teoretického výťažku),
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 3:7).
c) Kyselina 2-metoxymetyl-benztiazol-5-karboxylová
Zmes 2,1 g (8,36 mmolu) etylesteru kyseliny 2-metoxymetyl-benztiazol-5-karboxylovcj a 16 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 2 mol.dm'3) spolu s 60 ml etanolu sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa alkohol oddestiloval. Surový produkt sa rozmiešal s vodou (20 ml), premyl 50 ml dietyléteru a vodná fáza sa s použitím chladenia ľadom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pritom sa vylúčila v nadpise uvedená zlúčenina vo forme béžovoružovej látky, ktorá sa pomocou odsávania odfiltrovala, premyla vodou a sušila. Výťažok produktu bol 1,6 g (86 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 29 : 1).
d) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-metoxymetylbenztiazol-5-karboxylovej
Suspenzia 1,6 g (7,2 mmolu) kyseliny 2-metoxymetylbenztiazol-5-karboxylovej v 60 ml dichlórmetánu sa zmiešala s 1,6 ml (22 mmolov) tionylchloridu a reakčná zmes sa varila 1 hodinu pri teplote varu pod spätným chladičom. V priebehu 20 minút sa tuhá látka rozpustila. Po oddestilovaní kvapalných zložiek sa zvyšok ešte dvakrát rozmiešal v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa vždy oddestilovalo. Týmto spôsobom získaný surový chlorid kyseliny sa zmiešal s 50 ml tetrahydrofuránu. Táto zmes sa po kvapkách pridala do zmesi 1,4 g (21 mmolov) trietylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu; po pridaní sa reakčná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestilovalo, zvyšok sa rozmiešal v 30 ml dichlórmetánu, tento roztok sa premyl vodou a sušil s použitím síranu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; gradient dichlórmetán/etanol 98,5 : 1,5 až 80 : 20) izolovala vyžadovaná zlúčenina vo forme hnedého oleja.
Výťažok produktu bol 2,05 g (72 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 1:1).
e) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej
Zmes 2,05 g (5,14 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-metoxymetyibenztiazol-5-karboxylovej a 5,7 ml (5,7 mmolu) roztoku bromidu boritého (cBBr3= 1 mol.dm'3) v dichlórmetáne sa rozpustila v ďalšom podieli dichlór-metánu (60 ml) a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Týmto spôsobom získaný surový N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-brómmetyl-benztiazol-5-karboxylovej (2,4 g) sa rozmiešal s 5,0 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu a zmiešal s 0,64 g (5,4 mmolu) 4-amino-benznitrilu. Po 1 hodinovom zahrievaní na teplotu 130 °C sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestilovalo a získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; gradient: ester kyseliny octovej/petroléter = 1 : 3 až 1 : 1), pričom po skoncentrovaní eluátu sa získala oranžovo sfarbená tuhá pena.
Výťažok produktu bol 1,1 g (44 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,35 (gcl kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 7:3).
f) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-[(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej
V 100 ml chlorovodíkom nasýteného etanolu sa rozpustilo 1,1 g (2,27 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbo-nyletyl)amidu kyseliny 2-[N-[(4-kyanofenyl)-aminometyl]benztiazol-5-karboxylovej a zmes sa miešala 5 hodín najprv pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti tak dlho, až sa chromatografiou v tenkej vrstve nepreukázala neprítomnosť východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa potom pri teplote kúpeľa najviac 30 °C oddestilovalo, olejovitý zvyšok sa rozpustil v 100 ml absolútneho etanolu a zmiešal s
1,6 g (22 mmolu) uhličitanu amónneho. Po 18 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; gradient: voda/metanol = = 19 : 1 až 4:1). Skoncentrovaním eluátu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej peny.
Výťažok produktu bol 0,77 g (63 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 3:7)
C27H27N5O3S (501,60)
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 502.
Príklad 10
N-Fenyl-N-(2-karboxyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej
V 15 ml etanolu sa rozpustilo 0,45 g (0,84 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxy-karbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej a roztok sa zmiešal s 2 m roztoku NaOH (cNa0H = 2 mol.dm'3); reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa okyslila 3 ml kyseliny chlorovodíkovej (cHci = = 2 mol.dm'3) a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Získaný surový produkt sa rozpustil v 5 ml zmesi dichlórmetánu/etanolu (2 : 1) a nerozpusený chlorid sodný sa odfiltroval. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získala vyžadovaná zlúčenina vo forme žltej peny.
Výťažok produktu bol 0,26 g (67 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej; metanol/5 %-ný vodný roztok chloridu sodného = 6:4),
C25H23N5O3S (476,55) Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 474.
Príklad 11
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-[(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku, C25H24N6O3S (488,57)
Rf hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489.
Príklad 12
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonylmetyl)amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyI) etyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku, C26H25N5O3S (487,58)
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 488.
Príklad 13
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku, C25H24N6O3S (488,57)
Rf hodnota: 0,14 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489.
Príklad 14
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z dihydrochloridu N-(2-pyridyI)-N-(etoxykarbonylmetylj-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku, C23H20N6O3S (460,52)
Rf hodnota: neudaná,
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 461, (M+Na)+ = = 483, (M+2Na)+ = 253.
Príklad 15
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9e z 4-kyano-N-metyl-anilínu a N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-metoxymetyl-benztiazol-5-karboxylovej.
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1).
b) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidino-fenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-fenyl-N-(2-ctoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku, C28H29N5O3S (515,64)
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej). EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 516.
Príklad 16
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidino-fenyl)-N-metyl-aminometyl]benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku, C26H25N5O3S (487,58)
Rf hodnota: 0,48 (Merck RP-8; metanol/5 %-ný roztok NaCl = 6 : 4),
EKA-hmotnostné spektrum: (M=H)+ = 488, (M+2Na)+ = = 266,5.
Príklad 17
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[(4-kyanofenyl)-tiometyl]-benztiazol-5-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 61 % teoretického výťažku, C27H26N4O3S2 (518,66)
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 519.
Príklad 18
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku, C25H22N4O3S2 (490,61)
Rf hodnota: 0,25 (Merck RP-8; metanol/5 %-ný roztok NaCl = 6:4),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 491, (M+Na)+ = = 513.
Príklad 19
Hydrochlorid N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl] -benztiazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-fenyl-N-(etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2
SK 285432 Β6
-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku, C26H25N5O3S (487,58)
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 488.
Príklad 20
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z hydrochloridu N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 75 % teoretického výťažku, C24H2|N5O3S (459,53)
Rf hodnota: 0,14 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1 + niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 460, (M+Na)+ = = 482.
Príklad 21
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku, C28H2gN4O3S (500,62)
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 501.
Príklad 22
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yI-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku, C26H24N4O3S (472,57)
Rf hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 473, (M+Na)+ = = 495, (M+H+Na) = 259.
Príklad 23
Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 9 z N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 83 % teoretického výťažku, C24H29N5O3 (467,59)
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 468, (2M+H)+ = = 935.
Príklad 24
Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 10 z hydrochloridu N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 75 % teoretického výťažku, C22H25N5O3S (439,54)
Rf hodnota: 0,14 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej), EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 440, (M+H+Na)4“3 = = 231,6.
Príklad 25
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 4-metylamino-3 -nitrobenzoovej
Do roztoku 24,7 g (0,115 molu) chloridu kyseliny 4-metylamino-3-nitrobenzoovej a 22,3 g (0,115 molu) N-(2-etoxykarbonyletyl)-anilinu v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti v priebehu 15 minút po kvapkách a za miešania pridalo 13,1 g (0,13 molu) trietylamínu. Po dvojhodinovom miešaní sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu vodnej vývevy a zvyšok sa rozmiešal s 700 ml vody. Zmes sa trikrát extrahovala vždy s 200 ml dichlórmetánu, organický extrakt sa premyl 200 ml kyseliny chlorovodíkovej (cHC|= 2 mol.dm-’) a dvakrát vždy s 300 ml vody. Potom sa sušil síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a týmto spôsobom získaný olejovitý produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (1 kg gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: petroléter/ester kyseliny octovej = 2 : 1).
Výťažok produktu bol 35,0 g (82 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50 : 1).
b) N-Fenyl-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej
V 300 ml etanolu a 150 ml dichlórmetánu a s prísadou asi 4 g paládia na uhlí (10 %-né paládium) sa pri teplote miestnosti a pod tlakom vodíka 0,5 MPa hydrogenovalo 12,1 g (0,0326 molu) n-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 4-metylamino-3-nitrobenzoovej. Potom sa katalyzátor odfiltroval a fíltrát sa skoncentroval. Získaný surový produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
Výťažok produktu bol 10,6 g (95 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 50 : 1).
c) N-Fenyl-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
6,17 g (0,035 molu) N-(4-kyanofenyl)glycínu a 5,68 g (0,035 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu sa v zahrievalo v 300 ml tetrahydrofuránu 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridalo 10,6 g (0,032 molu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amíno-4-metylaminobenzoovej a zmes sa zahrievala ďalších 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v
150 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok sa 1 hodinu zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ľadová kyselina octová vo vákuu oddestilovala, zvyšok sa rozpustil v približne 300 ml dichlórmetánu, roztok sa premyl dvakrát vždy s 150 ml vody a potom sa roztok sušil síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa týmto spôsobom získaný surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou (800 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: dich(órmetán s 1 až 2 % etanolu).
Výťažok produktu bol 8,5 g (57 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1).
d) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-mety1-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 100 ml etanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou sa 6 hodín pri teplote miestnosti miešalo 1,2 g (2,49 mmolu) N-fenyl-(2-etoxykarbonyIetyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej. Reakčná zmes sa potom vo vákuu skoncentrovala do sucha, zvyšok sa rozpustil v 100 ml etanolu, pridalo sa 2,5 g (26 mmolov) uhličitanu amónneho a zmes sa nechala miešať cez noc pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa pripravený surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou (100 g gélu kyseliny kremičitej, elučné činidlo: dichlórmetán/etanol = 4 : 1). Odparením eluátu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej amorfnej tuhej látky.
Výťažok produktu bol 1,10 g (83 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1 ).
C28H30N6O3. HC1 (498,6), EKA -hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 499, (M+2H)++ = = 250, (M+H+Na)++ = 261.
Príklad 26
N-Fcnyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zmes 300 mg (0,56 mmolu) hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, 15 ml etanolu, 4 ml vody a 120 mg (3,0 mmoly) hydroxidu sodného sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedila 20 ml vody a ľadovou kyselinou octovou sa upravila reakciou zmesi na slabo kyslú. Pri tom vykryštalizoval produkt, ktorý sa oddelil filtráciou s odsávaním, premyl vodou a sušil pri 60 °C vo vákuu. Výťažok produktu bol 250 mg (95 % teoretického výťažku),
C26H26N6O3 (470,5)
EKA -hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 471, (M+2Na)++ = = 258, (M+H+Na)++ = 247.
Príklad 27
Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(n-Propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 4-metylamino-3-chlóracetamidobenzoovej
Roztok 1,8 g (5,9 mmolu) N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej (jeho príprava sa vykonala obdobne ako N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-etylaminobenzoovej), 1,1 g (6,8 mmolu) N,N'-karbonyl diimidazolu a 0,65 g (6,9 mmolu) kyseliny chlóroctovej v 75 ml tetrahydrofuránu sa miešal 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestilovalo a surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 49 : 1). Výťažok produktu bol 1,7 g (77 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,58 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:10:1).
b) N-(n-Propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-chlórmetyl-1 -metyl-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Roztok 1,6 g (4,3 mmolu) N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 4-metylamino-3-chlóracetamidobenzoovej v 25 ml kyseliny octovej sa zahrieval 1 hodinu na 100 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo, surový produkt sa rozmiešal s 40 ml zmesi metylénchloridu a etanolu (9 : 1) a premyl 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila síranom sodným a skoncentrovala.
Výťažok bol 1,5 g (100 % teoretického výťažku) produktu vo forme hnedej olejovitej látky;
Rf hodnota: 0,63 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90 : 10 : 1).
c) N-(n-Propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[(4-kyanofenyl)tio-mctyl]-benziimidazol-5-yl-karboxylovej
Zmes 1,5 g (4,1 mmolu) N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-chlórmetyl-l-metyl-benziimidazol-5-yl-karboxylovej a 0,65 g (4,8 mmolu) p-kyanotiofenolu v 10 ml dimetylformamidu a 10 ml diizopropyletylamínu sa 1 hodinu zahrieval na 100 °C. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu, surový produkt sa rozpustil v 30 ml esteru kyseliny octovej, premyl 30 ml vody a nakoncentrovaní sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 49 : 1 až 19 : 1). Výťažok bol 1,5 g (79 % teoretického výťažku) produktu vo forme hnedej olejovitej látky,
Rt hodnota: 0,65 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:10:1).
d) Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofeny])-tiometylj-benzimidazol-5 -yl-karboxylo vej
1,4 g (3,01 mmolu) N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)tiomctyl]-benziimidazol-5-yl-karboxylovej v 50 ml chlorovodíkom nasýteného etanolu sa miešala 5 hodín najprv pri 0 °C, neskoršie pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou v tenkej vrstve nezistilo neprítomnosť východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo pri teplote kúpeľa najviac 30 °C, olejovitý zvyšok a rozmiešal do 40 ml absolútneho etanolu a zmiešal s 2,8 g uhličitanu amónneho. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19 : 1 až 4:1).
Výťažok bol 1,3 g (83 % teoretického výťažku) produktu vo forme svetlej béžovej tuhej látky;
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5).
C25H31N6O3S (481,62) EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 482.
Príklad 28
Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 15 ml etanolu sa rozpustilo 0,52 g (1,0 mmol) hydrochloridu N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, roztok sa zmiešal s 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 2 mol.dm'3) a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 5 ml vody a alkohol sa oddestiloval. Zmes sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Voda sa potom oddestilovala vo vákuu a surový produkt sa rozmiešal v 5 ml etanolu a roztok sa odfiltroval od nerozpusteného chloridu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky
Výťažok bol 0,43 g (88 % teoretického výťažku) produktu vo forme svetlej béžovej tuhej látky;
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5).
C23H27N5O3S (453,57) EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 454, (M+Na)+ = = 476.
Príklad 29
Hydrochlorid N-(2-metylpropyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 27 z N-(2-metylpropyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-kyanofenyl)-tiometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 83 % teoretického výťažku, C25H3IN6O3S (495,65)
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 496.
Príklad 30
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 27 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku, C28H29N5O3S (515,64)
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50:45:5),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 516, (M+H+Na)++ = 269,7.
Príklad 31
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 28 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)-tiometyl]-benz-imidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku, C25H25N5O3S (487,58)
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 488, (M+Na)+ = = 510.
Príklad 32
Hydrochlorid N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-N-metyl-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
a) N-(l-Metyl-piperidin-4-yl)-N-metyl-amid kyseliny 4-chlór-3 -nitrobenzénsulfónovej
K roztoku 2,2 ml (15 mmolov) l-metyl-4-metylaminopiperidínu v 60 ml sa pri chladení ľadom po častiach pridalo 3,8 g (15 mmolov) chloridu 4-chlór-3-nitrobenzénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa potom 2 hodiny miešala za stáleho chladenia a následne sa odparila do sucha. Zvyšok sa rozmiešal v približne 50 ml vody a za silného miešania sa amoniakom upravil do alkalickej reakcie. Vyzrážaný surový produkt sa pomocou odsávania oddelil a čistil stĺpcovou chromatografiou (250 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: dichlórmetán s 1,5 % etanolu). Výťažok produktu bol 1,6 g (31 % teoretického výťažku), C13H18C1N3O4S (347,8)
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1).
b) N-Metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4-metylamino-3-nitrobenzén-sulfónovej
V 30 ml 40%-ného roztoku metylamínu sa rozmiešalo
1,6 g (4,6 mmolu) N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amidu kyseliny 4-chlór-3-nitrobenzénsulfónovej a v uzavretej banke sa zmes 4 hodiny premiešavala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedila 40 ml vody, vylúčený produkt sa odfiltroval s odsávaním, premyl vodou a vysušil. Výťažok produktu bol 1,5 g (95 % teoretického výťažku), C14H22N4O4S (343,4)
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1).
c) N-Metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzén-sulfónovej
V 100 ml metanolu sa rozpustilo 1,5 g (4,4 mmolu) N-metyl-N-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid kyseliny 4-metylamino-3-nitrobenzénsulfónovej. Roztok sa pri teplote miestnosti a pod tlakom vodíka (0,5 MPa) katalytický hydrogenoval (katalyzátor 10%-né paládium na uhli). Katalyzátor sa potom odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získaný olejovitý produkt sa bez čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku.
Výťažok produktu bol 1,4 g (100 % teoretického výťažku), CI4H24N4O2S (312,4)
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1).
d) N-Metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxy-metyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
V 40 ml tetrahydrofuránu sa rozpustilo 532 mg (3,0 mmoly) 4-kyanofenyloxyoctovej kyseliny a 486 mg (3,0 mmoly) 1,1 ‘-karbonyldiimidazolu. Roztok sa zahrieval 15 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridalo 700 mg (2,24 mmolu) N-metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzénsulfónovej a zmes sa varila pod spätným chladičom ďalších 8 hodín. Potom sa odparila a získaný olejovitý zvyšok sa zmiešal s 30 ml ľadovej kyseliny octovej a hodinu zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom. Ľadová kyselina octová sa potom oddestilovala, zvyšok sa rozmie šal s približne 30 ml vody a koncentrovaným amoniakom upravil do alkalickej reakcie. Potom sa trikrát extrahoval vždy s 20 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa sušili a skoncentrovali. Získaný produkt sa použil bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
Výťažok produktu bol 400 mg (39 % teoretického výťažku),
C23H27N5O3S (453,6)
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1).
e) Hydrochlorid N-metyl-N-(l-metylpiperidin-4-yl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-metyl-N-(l-metylpiperidín-4-yl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 370 mg (83 % teoretického výťažku),
C23H30N6O3S (470,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 471, (M+2H)++ = = 236.
Príklad 33
Hydrochlorid N-metyl-N-fenyl-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-oxymetyI]-benzimidazol-5-suIfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 32 z N-metyl-N-fenyl-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-kyanofenyl)-oxymetyI]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 46 % teoretického výťažku, C2JH23N5O3S (449,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 450, (M+2H)++ = = 223, (M+H+metanol) = 482.
Príklad 34
Hydrochlorid N-(3-etoxykarbonyl-n-propyl)-N-fenylami-du kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5 -sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 32 z N-(3-etoxykarbonyl-n-propyl)-N-fenyl-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku, C28H3IN5O5S (549,7)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 550.
Príklad 35
Hydrochlorid pyrolididu kyseliny l-metyl-2-[(3-amidinofenyl)-oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 32 z pyrolididu kyseliny l-metyl-2-[(3-kyano-fenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej,etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku, C20H23N5O3S (413,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 414.
Príklad 36
Dihydrochlorid N-fenyl-N-(3-metoxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-/erc-butyloxykarbonylpropyl)-N-fenylamidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, metanolovej kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 83,5 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
C29H31N5O3 (497,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 498, (M+H+NaJ = = 260,7.
Príklad 37
Hydrochlorid N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z N-fenyl-N-(3-metoxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(amidinofenyl) aminometylj-benzímidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 92 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,09 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
C28H29N5O3 (483,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 484, (M+Na)’ = = 506, (M+H+Na)++ = 253,7.
Príklad 38
Dihydrochlorid N-fenyl-N-(3-etoxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-fenyl-N-(3-íerc-butyloxykarbonylpropyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyano-fenyl)-amínometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25c z N-(4-kyanofenyl)-glycínu a N-fenyl-N-(3-Zerc-butyloxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 19:1);
b) Dihydrochlorid N-fenyl-N-(3-etoxykarbonylpropyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(3-zerc-butyloxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl) aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
C29H32N6O3 (512,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 513, (M+H+Na)++ = = 268.
Príklad 39
Hydrochlorid N-fenyI-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydro-chloridu N-fenyl-N-(3-etoxykarbonylpropyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 73,5 % teoretického výťažku, C27H28N6O3 (484,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M+2H) = = 243, (M+H+Na)++ = 254.
Príklad 40
Hydrochlorid N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(ctoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku,
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1);
C28H29N5O3 (483,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 484, (M+H+Na)++ = = 253,7.
Príklad 41
Hydrochlorid N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmetyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidi-nofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydrochloridu N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 97 % teoretického výťažku, C26H25N5O3 (455,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 456, (M+Na)+ = = 478, (M+2Na)++ = 250,6.
Príklad 42
Hydrochlorid N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetyl]-bcnzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 76 % teoretického výťažku,
Rf hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1);
C27H27N5O4 (485,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+H+Na)++ = = 254,7.
Príklad 43
Hydrochlorid N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidi-nofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku, C2SH23N5O4 (457,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 458, (M+Na)+ = = 480, <'M+2Na} = 251,6.
Príklad 44
Hydrochlorid N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 74 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/ctanol = 4 : 1);
C27H28N6O} (484,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M+H+Na)++ = = 254.
Príklad 45
Hydrochlorid N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 84 % teoretického výťažku, C25H24N6O3 (456,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 457, (M+Na)+ = = 479, (M+2Na)+* = 251.
Príklad 46
Hydrochlorid N-(4-pyrimidyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(4-pyrimidyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 14 % teoretického výťažku, C26H27N7O4 (501,6) EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 502.
Príklad 47
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 44 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
C26H26N6O3 (486,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 487, (M+2H)++ = = 244, (M+H+Naf = 255.
Príklad 48
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl) oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 85 % teoretického výťažku, C24H22NÓO4 (458,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 459, (M+Na)+ = = 481, (M+2Na)++= 252.
Príklad 49
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-pyridyl)-N-etoxykarbonylmetyl-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z N-(4-kyanofenyl)-glycínu a N-(2-pyridyl)-N-etoxykarbonylmetylamidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 24 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,56 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 4:1);
b) Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 70 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,16 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
C26H27N7O3 (485,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+2H)+t = = 243,7, (M+H+Na)++ = 254,6.
Príklad 50
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonyImetyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyI-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku, C24H23N7O3 (457,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 458, (M+Na)+ = = 480, (M+2Na)++ = 251,7.
Príklad 51
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,17 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/ctanol = 4 : 1);
C27H28N6O3 (484,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M+2H)++ = = 243, (M+H+Na)+t = 254.
Príklad 52
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydro-chloridu N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku, C25H24N6O3 (456,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 457, (M+Na)’ = = 479.
Príklad 53
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylo vej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku, Rf hodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol - 4 : 1);
C27H28N6O3 (484,6)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M+2H)“ = = 243, (M+H+Na)++= 254.
Príklad 54
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidino-fenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-kyanofenyl) oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 79,5 % teoretického výťažku, C28H29N5O4 (499,6),
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 500, (M+H+Na)++ = = 261,7.
Príklad 55
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku, C26H25N5O4 (471,5)
EKA-hmotnostné spektrum: (MHI)+ = 472, (M+Na)+ = = 494, (M+H+Na)+ = 247,1, (M+2Na)++ = 258,6.
Príklad 56
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(2-amidinotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-mctyl-2-[2-(2-kyanotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z 3-(2-kyanotiofen-5-yl)-propíónovej kyseliny a N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 18 % teoretického výťažku. Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
b) Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(2-amidinotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[2-(2-kyanotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku, C26H28N6O3S (504,6);
Rf hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 5 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 505, (M-H+Na)++ = 264.
Príklad 57
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(2-amidinotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(2-amidinotiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 98 % teoretického výťažku, C24H24N6O3S (476,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 477, (M+Na)+ = = 499, (M+2H)++ = 239.
Príklad 58
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z N-(4-kyanofenyl)-glycínu a N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyljamidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 61 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,62 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol =19:1);
b) Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku, C27H29N7O3 (499,6);
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 5 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 500, (M+H+Na)++ = = 261,8, (M+2H)++ = 250,8.
Príklad 59
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku, C25H25N7O3 (471,5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 472, (M+H+Na)+ = 247,6, (M+2H)++ = 236,7, (M~2Na)' ‘ = 258,6.
Príklad 60
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 149a z 3-(4-kyano-fenyl)propiónovej kyseliny a N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 22 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,68 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 19:1);
b) Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yI-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 85 % teoretického výťažku, C28H30N6O3 (498,6);
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 5 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 499, (M+H+Na)++ = = 261.
Príklad 61 N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 97 % teoretického výťažku, C26H26N6O3 (470,5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 471, (M+H+Na) = = 247, (M+Na)+ = 493.
Príklad 62
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidino-fenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
SK 28S432 B6
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 86 % teoretického výťažku, C29H31N5O3 (497,6);
Rf hodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 498, (M+H+Na)+I = = 249,8.
Príklad 63
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku, C27H27N5O3 (469,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 470, (M+H+Na)+ = = 246,6, (M+Na)+ = 492, (M+2H)++ = 235,6.
Príklad 64
Dihydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(metoxykarbonylmetyl)amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl] -bcnzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(metoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku, C23H25N7O3 (471,5);
Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 472, (M+H+Na)++ = 247,8.
Príklad 65
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyI)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminomctyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, metanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, metanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 78 % teoretického výťažku, C26H27N7O3 (485,6);
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 5 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+H -Naf = = 254,8.
Príklad 66
Hydrochlorid N-fenyl-N-[2-(l/7-tetrazol-5-yl)etyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-[2-(///-tetrazol-5-yl)etyl]-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z 3-(4-kyanofenyl)propiónovej kyseliny a N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazol-5-yl)letyl]-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 67 % teoretického výťažku.
IČ spektrálna analýza (KBr): charakteristické pásy pri 3 439,5 cm’1 (N-H), 2 235,5 cm’1 (ON), 1631,6 cm’ (OO);
b) Hydrochlorid N-fenyl-N-[2-(17/-tetrazol-5-yl)etyl]-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-[2-(17/-tetrazol-5-yl)etyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 92 % teoretického výťažku, C27H27N9O (493,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 494, (M+Na)+ = = 516, (M+2H)++= 258,7.
Príklad 67
Hydrochlorid N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazo]-5-yl)etyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzímidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazol-5-yl)etyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 29 % teoretického výťažku, C26H26N,oO (494,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 495.
Príklad 68
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyI]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
K približne 30 ml chlorovodíkom nasýteného n-hexanolu sa pridalo 0,60 g (1,1 mmolu) hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a zmes sa miešala 19 hodín pri teplote miestnosti. Hexán sa potom oddestiloval vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal s 5 ml roztoku amoniaku (cNH3 = 1 mol.dm'3) a znova odparil. Týmto spôsobom získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 5 : 1).
Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku, C31H37N7O3 (555,7);
Rf hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 5:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 556.
Príklad 69
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z N-(4-kyanofenyl)-N-metylglycínu a N-(2-pyridyI)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 19:1).
b) Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 77 % teoretického výťažku, C28H31N7O3 (513,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 514, (M+H+Na)++ = = 268,7.
Príklad 70
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometylJ-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 66 % teoretického výťažku, C26H27N7O3 (485,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+Na)+ = = 508, (M+2Na)++ = 265,6.
Príklad 71
Hydrochlorid N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku, C28H33N5O3 (489,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 490.
Príklad 72
N-Cyklopentyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku, C26H31N5O3 (461,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 462, (M+Na)+ = = 484, (M+H+Na)*' = 242,6, (M+2H) = 231,6.
Príklad 73
Hydrochlorid N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 60 % teoretického výťažku,
C27H34N6O3 (490,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 491.
Príklad 74
N-Cyklopentyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazo 1-5 -yl-karboxylo vej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-cyklopentyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofeny1)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 45 % teoretického výťažku, C25H30N3O4 (462,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 463, (M+Na)+ = = 485, (M+H+Na)++ = 243, (M+2Na)++ = 254.
Príklad 75
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 54 % teoretického výťažku, C27H25,N7O3 (499,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 500, (M+2H)++ = = 250,7.
Príklad 76 N-(2-Pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 68 % teoretického výťažku, C25H25N7O3 (471,5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 472, (M+Na)+ = = 494, (M+2Na)++ = 258,6.
Príklad 77
Hydrochlorid N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 91 % teoretického výťažku, C28H30N6O3 (498,6);
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 499.
Príklad 78
Dihydrochlorid N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]
SK 285432 Β6 benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 86 % teoretického výťažku, C27H29N7O3 (499,6);
Rf hodnota: 0,09 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 500.
Príklad 79
N-(3-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z dihydrochloridu N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 85 % teoretického výťažku, C23H25N7O3 (471,5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 472, (M+2H)++ = = 236,6, (M+2Na)++ = 258,6.
Príklad 80
Hydrochlorid N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku, C28H31N7O3 (513,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 514.
Príklad 81
N-(3-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminomctyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 70 % teoretického výťažku, C26H27N7O3 (485,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+Na)+ = = 508, (M+ŽNa)” = 265,6.
Príklad 82
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazoI-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25c z N-(4-kyanofenyl)-N-metylglycínu a N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej.
Výťažok produktu bol 71 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 19 : 1).
b) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-ctoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 74 % teoretického výťažku, C29H32NČO3 (512,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 513, (M+H+Na)++ = = 268, (M+2H)++ = 257.
Príklad 83
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku, C27H28N6O3 (484,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M-H+Naf ' = = 254, (M+Na)+ = 507, (M-2Na) + = 265.
Príklad 84
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-etyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyI)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 85 % teoretického výťažku, C28H31N7O3 (513,6);
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 5:1),
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 514, (M+H+Na)++ = 268,6, (Μ+2ΗΓ = 257,7.
Príklad 85
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-etyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-etyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodné-ho (cNa0H - 1 mol.dm'3).
Výťažok produktu bol 49 % teoretického výťažku, C26H27N7O3 (485,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 486, (M+H+Na)++ = = 254,6, (M+2H)+ = 243,6, (M+2Na)++ = 265,7.
Príklad 86 N-(2-Fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku, C28H29FN6O3 (516,6);
Rf hodnota: 0,08 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 517, (M+H+Na)++ = = 270, (M+2H)++ = 259.
Príklad 87
N-(2-Fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 45 % teoretického výťažku, C26H25FN6O3 (488,5);
Rf hodnota: 0,05 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489, (M+H+Na)++ = 267, (M+2H)+ = 256.
Príklad 88
N-(3 -Metylfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-metylfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 79 % teoretického výťažku, C29H32N6O3 (512,6);
Rf hodnota: 0,10 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 513, (M+H+Na)++ = = 268, (M+2H)++ = 259.
Príklad 89 N-(3-Metylfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(3-metylfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku, C27H28N6O3 (484,6);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 485, (M+H+Na)4”*' = = 254, (M+Na)+ = 507, (M+2Na)++ = 265.
Príklad 90
N-(Fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V zmesi 40 ml tetrahydrofuránu a 10 ml vody sa rozpustilo 1,1 g (2,06 mmolu) hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyljamidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, pridalo sa 570 mg (4,12 mmolu) uhličitanu draselného a 362 mg (2,2 mmolu) n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo, zvyšok sa rozmiešal v približne 50 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli a zís kaný roztok sa trikrát extrahoval, vždy s 20 ml dichlórmetánu. Extrakty sa sušili nad síranom sodným a skoncentrovali. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (100 g gélu kyseliny kremičitej; dichlórmetán + 5 % etanolu).
Výťažok produktu bol 78 % teoretického výťažku; C33H42N6O3 (626,8);
Rf hodnota: 0,49 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 627, (M+H+Na)++ = 325, (M+2H)+*= 314.
Príklad 91
N-(Fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-metoxykarbonyl-amidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-bcnzimidazol-5-yl-karboxylovej a metylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 41 % teoretického výťažku; C30H32N6O3 (556,6);
Rf hodnota: 0,85 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4: 1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 557, (M+H+Naf' = 290, (M+Na)+=579.
Príklad 92
N-(Fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-etoxykarbonyl-amidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-amino-metyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku; C30H32N6O3 (556,6);
Rf hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 557, (M+H+Na)++ = 290, (M+2H)t+ = 279.
Príklad 93
N-(Fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-cyklohexyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-amino-metyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej a cyklohexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 25 % teoretického výťažku; C34H38N6O5 (610,7);
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19: 1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 611, (M-2H)4+ = = 306.
Príklad 94
N-(Fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-[N-[2-(metylsulfonyl)-etyloxykarbonyl]-amidino]fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a 2-(mctylsulfonyl)-etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 66 % teoretického výťažku; C32H36N6O7S (648,8);
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+Hf = 649, (Μ+2Η)'~ = = 325, ÍM11U Na)'* = 336.
Príklad 95
N-(Fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 41 % teoretického výťažku; C36H44N6O5 (640,8);
Rf hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19:1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 641, (M+Na)+ = = 663.
Príklad 96
N-(Fenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-hydroxyl-amidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 80 ml etanolu sa rozpustilo 1,44 g (3,0 mmolu) N-(fenyl)-N-(2-etoxy-karbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, 0,625 g (9,0 mmolov) hydroxylamínhydrochloridu a 0,425 g (4,0 mmoly) uhličitanu sodného a zmes sa Ί hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa pridal ďalší podiel hydroxylamínhydrochloridu (210 mg) a uhličitanu sodného (170 mg) a zmes sa varila ďalších 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v približne 30 ml dichlórmetánu, získaný roztok sa premyl 20 ml vody, organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (200 g gélu kyseliny kremičitej; dichlórmetán + 4 % etanolu). Výťažok produktu bol 39 % teoretického výťažku; C28H30N6O4 (514,6);
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 515, (M+Na)+ = = 537, (2M+H)+ = 1 029, (2M+Na)+ = 1 051.
Príklad 97
N-(Fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-heptylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 43 % teoretického výťažku; C3SH42N6O5 (626,8);
Rr hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA - hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 627, (M+H+Na)++ = 325, (M+Na)+= 649.
Príklad 98
N-(Fcnyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a benzoylchloridu. Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku; C34H32N6O4 (588,7);
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1);
’H NMR spektrum (D6-DMSO) : 2,61 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 až 7,55 (m, 12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd, 2H), 8,98 (s, 1 H), 10,48 (s, 1H).
Príklad 99
N-(Fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 54 % teoretického výťažku; C34H40N6Os (612,7);
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 613.
Príklad 100
N-(Fenyl)-N-(2-n-propyloxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyl-oxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(fenyl)-N-(2-n-propyloxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku; C36H44N6O5 (640,8);
Rf hodnota: 0,42 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 641, (M+Na)+ = = 663, (M+H+Na)++ = 332.
Príklad 101 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-etoxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 72 % teoretického výťažku; C29H31N7O5 (557,6);
Rf hodnota: 0,58 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 558, (M+N'a)’ = = 580, (M+H+Na)++ = 290,8.
Príklad 102 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku; C35H43N7O3 (641,8);
Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 642, (M+Na)+ = = 664, (M+H+Na)++ = 332,8.
Príklad 103 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-metoxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 48 % teoretického výťažku; C29H3IN7O5 (557,6);
Rf hodnota: 0,62 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 558, (M+Na)+ = = 580, (M+H+Na)’* = 290,7.
Príklad 104
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zmes 0,12 g (3,0 mmoly) hydroxidu sodného, 5 ml vody a 10 ml metanolu s 0,7 g (1,1 mmolu) N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedila 20 ml vody a pH zmesi sa nastavilo ľadovou kyselinou octovou na hodnotu 6. Potom sa pridalo približne 5 ml dietyléteru a zmes sa hodinu intenzívne miešala. Pri miešaní sa vylúčil produkt, ktorý sa oddelil filtráciou s odsávaním, premyl malým množstvom vody, potom dietyléterom a vysušil sa.
Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku; C34H4IN7O5 (627,8);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 628, (M~H=N'a)” = = 325,7, (M+Na)+ = 650, (M+2Na)++ = 337,7.
Príklad 105 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-[N-(2-metylsulfonyletyloxykarbonyl)amidino]fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonylctyl)-amidu kyseliny I -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a 2-(metylsulfonyl)-etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 65 % teoretického výťažku; C3|H35N7O7S (649,7);
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 650, (M+Na)+ = = 672, (M+H+Na)++ = 336,6, (M+2Na)++ = 347,6.
Príklad 106 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-butylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 30 % teoretického výťažku; C31H35N7O5 (585,7);
Rf hodnota: 0,62 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9: 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 586, (M+H+Na) = = 304,7, (Μ+2ΗΓ = 293,7.
Príklad 107
N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 51 % teoretického výťažku; C33H39N7O5 (613,7);
Rf hodnota: 0,56 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/ctanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)’ = 614, (M+H+Na)^ = = 318,7, (M+2H)++ = 307,6.
Príklad 108
N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-heptylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 21 % teoretického výťažku; C34H41N7O5 (627,8);
Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 628, (M+H+Na)++ = = 325,7, (M+2H)++= 314,7.
Príklad 109 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-pentyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-pentylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 661 % teoretického výťažku; C32H37N7O5 (599,7);
Rf hodnota: 0,58 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán.'etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostnc spektrum: (M+H)+ = 600, (M+H+Na) = = 311,7, (M+Na)+ = 622.
Príklad 110 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloxy-karbonylamidino)fenyl]aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-nonylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 60 % teoretického výťažku; C36H45N7O5 (655,8);
Rf hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 656, (M+H+Na)t+ = = 339,8, (M+Na)+ = 678.
Príklad 111 N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a benzoylchloridu. Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku; C33H31N7O4 (589,7);
Rf hodnota: 0,50 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 590, (M+Na)+ = = 612.
Príklad 112
N-(2-Pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-[4-(N-nikotinoylamidino)fenyl]-aminometylj-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a nikotinoylchloridu.
Výťažok produktu bol 40 % teoretického výťažku; C32H30N8O4 (590,7);
Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 591, (M+H+Na)+ = = 307, (M+Na)+ = 613.
Príklad 113 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyIJ-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 51 % teoretického výťažku; C34H4iN7C>5 (627,8);
Rf hodnota: 0,53 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 628, (M+H+Na)++ = = 325,7, (M+2H)++ = 314,7.
Príklad 114
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzímidazol-5-yI-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku; C36H45N7O5 (655,8);
Rf hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 656, (M+H+Na)++ = = 339,7, (M+2H) = 328,7.
Príklad 115
N-(2-Pyridyl)-N-etoxykarbonylmetyl-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-[N-(2-metylsulfonyl-etyloxykarbonyl)amidino]-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-etoxykarbonylmetyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a 2-(metylsulfonyl)-etylesteru kyseliny chlór-mravčej.
Výťažok produktu bol 72 % teoretického výťažku; C30H33N7O7S (635,7);
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 636, (M+H+Na)++ = = 329,8.
Príklad 116 N-(2-Pyridyl)-N-(metoxykarbonylmetyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-cyklohexyl-oxykarbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-metoxykarbonylmetylamidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a cyklohexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 40 % teoretického výťažku; C32H35N7O5 (597,7);
Rf hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 598, (M+Na)+ = = 620.
Príklad 117
N-(2-Pyridyl)-N-etoxykarbonylmetylamid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-metoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-etoxykarbonylmetylamidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a metylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku; C28H29N7O5 (543,6);
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1)
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 544, (M+H+Na)++ = = 283,8, (M+Na)+ = 566.
Príklad 118
N-(2-Pyridyl)-N-metoxykarbonylmetylamid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-etoxykarbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-metoxykarbonylmetylamidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a etylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 42 % teoretického výťažku; C28H29N7O5 (543,6);
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol= 19 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M~H)+ = 544.
Príklad 119
N-(3-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxy-karbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(3-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-amino-metyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 35 % teoretického výťažku; C36H45N7O5 (655,8);
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol =19:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)' = 656, (M+2H)'1 = = 328,7.
Príklad 120 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlór-mravčej.
Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku; C35H43N7O5 (641,2);
Rf hodnota: 0,42 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 642, (M+H+Na)++ = = 332,7.
Príklad 121
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenyl]-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlór-mravčej.
Výťažok produktu bol 36 % teoretického výťažku; C37H47N7O5 (669,8);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 670, (M+H+Na)++ = = 346,8, (M+2H)' * = 335,6.
Príklad 122
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxy-karbonylamidino)-fenyl]-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-butylesteru kyseliny chlór-mravčej.
Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku; C33H39N7O5 (613,7);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 614, (M+H+Na)++ = = 318,7, (M+Na)+ = 636.
Príklad 123
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)-fenyl]-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metylaminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a benzoylchloridu.
Výťažok produktu bol 63 % teoretického výťažku; C35H35N7O4 (617,7);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 618, (M+H+Na)++ = = 320,7, (M+Na)+ = 640.
Príklad 124
-Metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-( 1 -etoxykarbonylmetyl-cyklohex-1 -yl)-ketónhydrochlorid
a) Chlórfenyl-( 1 -hydroxykarbonylmetyl-cyklohex-1 - yl)-ketón
V 300 ml tetrahydrofuránu sa rozpustilo 8,4 g (40 mmolov) 3-(4-chlórbenzoyl)propiónovej kyseliny a do tohto roztoku sa po častiach pridávalo 5,8 g (120 mmolov) hydridu sodného (50 - 60%-ná suspenzia v parafínovom 0leji). Reakčná zmes sa potom miešala a zahrievala 1,5 hodinu pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa po kvapkách pridalo 8,9 ml (60 mmolov) 1,5-dijódpentánu a zmes sa ďalej varila 3 hodiny. Po ochladení sa roztok rozmiešal do 200 ml ľadovej vody; tetrahydrofurán sa oddestiloval vo vákuu, získaný vodný roztok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 2 mol.drrí3) a trikrát extrahoval, vždy s 150 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa sušila a skoncentrovala. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (500 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo dichlórmetán s 1 - 2 % etanolu)
Výťažok bol 6,2 g (55 % teoretického výťažku) olejovitého produktu;
C15H|7C1O3 (280,8);
Rf hodnota: 0,56 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1);
b) 4-Chlór-3-nitrofenyl-( 1 -hydroxykarbonylmetyl-cyklohex-l-yl)-ketón
7,0 g (25 mmolov) chlórfenyl-(l-hydroxykarbonylmetylcyklohex-l-yl)ketónu sa po častiach vnášalo za miešania pri teplote -5 až -10 °C do 80 ml dýmivej kyseliny dusičnej. Potom sa zmes ešte 10 minút miešala. Reakčná zmes sa potom zamiešala do 200 ml ľadovej vody, vylúčený produkt sa premyl vodou a sušil.
Výťažok bol 7,8 g (96 % teoretického výťažku) produktu; C|5H16C1NO5 (325,8);
Rf hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 4:6);
c) 4-Metylamino-3-nitrofenyl-(l -hydroxykarbonylmetylcyklohex-1 -yl)-ketón
7.8 g (23,9 nimolov) 4-chlór-3-nitrofenyl-(l-hydroxykarbonylmetyl-cyklohex-l-yl)ketónu sa pri teplote miestnosti miešalo 14 hodín v 100 ml 40%-ného vodného roztoku metylamínu, potom sa zmes zriedila približne 150 ml vody a okyslila do mierne kyslej reakcie ľadovou kyselinou octovou. Vylúčený produkt sa oddelil filtráciou s odsávaním, premyl vodou a sušil.
Výťažok bol 7,1 g (93 % teoretického výťažku) produktu; C,6H20N2O5 (320,4);
Rf hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1)
d) 4-Metylamino-3-nitrofenyl-(l -metoxykarbonylmetylcyklohex-1 -yl)-ketón
4.9 g (15 mmolov) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-hydroxykarbonylmetyl-cyklohex-1 -yl)-ketónu sa rozpustilo v 100 ml tetrahydrofuránu, pridalo sa 2,4 g (15 mmolov) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a zmes sa zahrievala 15 minút pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, pridalo sa 30 ml metanolu a zmes sa opäť varila pod spätným chladičom 3 hodiny. Po oddestilovaní metanolu sa získaný surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou (250 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo : dichlórmetán s 1 až 5 % etanolu).
Výťažok bol 2,4 g (48 % teoretického výťažku) produktu; C17H22N2O5 (334,4);
Rf hodnota: 0,76 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1).
e) 3-Amino-4-metylaminofenyl-( 1 -metoxykarbonylmetylcyklohex-1 -yl)-ketón
2.4 g (7,2 mmolu) 4-metylamino-3-nitrofenyl-(l-metoxykarbonylmetyl-cyklohex-l-yl)ketónu v 100 ml metanolu sa pri teplote miestnosti a tlaku 0,5 MPa vodíka katalytický hydrogenovalo s použitím 10%-ného paládia na uhlí. Získaný surový produkt sa bez čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku.
Výťažok bol 2,1 g (96 % teoretického výťažku) produktu; Rf hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1).
f) 3-(4-Kyanofenyloxyacetylamino)-4-metylaminofenyl-(l-metoxykarbonylmetylcyklohex-1 -yl)-kctón
620 mg ((3,2 mmolu) kyseliny 4-kyanofenyloxyoctovej a 570 mg (3,5 mmolu) l,l‘-karbonyl-diimidazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa zahrievalo 15 minút pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa pridal 1,0 g (3,28 mmolu) 3-amino-4-metylaminofenyl-(l-metoxykarbonyl-metylcyklohex-l-yl)ketónu a reakčná zmes sa varila ďalšie 4 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (150 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: dichlórmetán s 0 až 2 % ctanolu).
Výťažok bol 1,4 g (93 % teoretického výťažku) produktu; C26H29N3O5 (463,5);
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej, dichlórmetán/etanol =19:1).
g) 1 -Metyl-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-(1 -metoxykarbonylmetyl-cyklohex-1 -yljketón
1.4 g (3,02 mmolu) 3-(4-kyanofenyloxyacetylamino)-4-metylaminofenyl-( 1 -metoxykarbonylmetyl-cyklohex-1 -yl)ketónu v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrievalo hodinu pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa kyselina octová oddestilovala, zvyšok sa rozmiešal s 20 ml vody a koncentrovaným roztokom amoniaku sa reakcia zmesi upravila na zásaditú. Roztok sa trikrát extrahoval, vždy s 20 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa sušili a skoncentrovali. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (100 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: dichlórmetán s 0 až 2 % etanolu).
Výťažok bol 700 mg produktu (52 % teoretického výťažku ); C26H27N3O4 (445,5).
h) 1 -Metyl-2-[(4-amidinofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-( 1 -etoxykarbonylmetyl-cyklohex-1 -yl)-ketón-hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z 700 mg (1,57 mmolu) l-metyI-2-[(4-kyanofenyl)oxymetyl]-benzimidazol-5-yl-( 1 -metoxykarbonylmetyl-cyklohex-l-yl)-ketónu, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 390 mg (50 % teoretického výťažku) produktu;
C27H32N4O4 (476,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 477;
‘H NMR spektrum (d6-DMSO): 1,10 (t, 3H), 1,0 až 2,15 (m, 10H), 3,36 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,94 (q, 2H), 5,60 (s, 2H), 7,25 až 7,40 (m, 3H), 7,56 až 7,75 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,20 (široký s, 4H) ppm.
Príklad 125 l-Metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-/erc-butylketón-hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d 1 -metyl-2-[(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-to-c-butylketónu, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 59 % teoretického výťažku ; C21H25N5O (363,5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 364.
Príklad 126 l-Mety)-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-(l-metylcyklopent-l-yl)-ketón-hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d 1-metyl-2-[(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl(l-metylcyklopent-l-yl)-ketónu, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 63,5 % teoretického výťažku ; C23H27N3O (389,5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 390.
Príklad 127
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyietyl)amidu kyseliny 2-[(4-amidinofenyl)-suIfinylmetyl]-benztiazol-5-yl-karboxylovej
K roztoku 0,15 g (0,27 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyljamidu kyseliny 2-[(4-amidinofenyl)tiometyl]benztiazol-5-yl-karboxylovej v 10 ml kyseliny octovej sa pridalo 0,09 ml (približne 0,81 mmolu) 30%-ného roztoku peroxidu vodíka a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Po 4 dňoch sa pridal ďalší podiel roztoku peroxidu vodíka (0,18 ml) a zmes sa miešala ďalšie dva dni. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; elučné činidlo metylénchlorid/etanol = 10 : 1 až 4 : 1). Výťažok produktu bol 58 % teoretického výťažku ; C27H26N4O4S2 (534,66).
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej); EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 535.
Príklad 128
Hydrochlorid N-(n-propyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)sulfonylmetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
K roztoku 0,40 g (0,70 mmolu) hydrochloridu N-(n-propyl)-N-(2-etoxy-karbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl -2-[(4-amidmofenyl)tiometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej v 10 ml kyseliny mravčej sa pridali 2 ml 30%-ného roztoku peroxidu vodíka a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu, pričom sa získala vyžadovaná zlúčenina vo forme béžovo sfarbenej tuhej látky (s malým podielom hydrochloridu N-(n-propyl)-N-(2-etoxy-karbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl)sulfinylmetyl]-benz-imidazol-5-yl-karboxylovej.
Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku ; C25H31N6O5S (513,62);
Rf hodnota: 0,50 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/kyselina chlorovodíková (cHa = 1 mol.dm’3) = 50 : 45 : 5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 514.
Príklad 129
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-tiazolo[5,4-b]pyridín-6-yl-karboxylovej
a) Metylester kyseliny 5-amino-6-chlór-nikotínovej
Do roztoku 1,08 g (5,00 mmolov) metylesteru 6-chlór-5-nitro-nikotínovej kyseliny (pozri: A. H. Berrie, G. T. Newbold, F. S. Spring: J. Chem. Soc. 2 590 (1951)) v 25 ml absolútneho etanolu sa postupne pridalo 0,53 ml (29 mmolov) vody, 3,2 g (57 mmolov) práškového železa a 0,030 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu varu. Potom sa ešte raz pridalo rovnaké množstvo vody, práškového železa a kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrievala 30 minút pri teplote varu. Ochladením vylúčená zrazenina sa odfiltrovala, premyla etanolom a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestilovalo. Výťažok žltozeleného tuhého produktu bol 0,75 g (81 % teoretického výťažku);
C7H7C1N2O2 (186,60);
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter =1:4);
YEF hmotnostné spektrum: M+ = 186 a 188 (izotop chlóru).
b) Metylester kyseliny 6-chlór-5-metoxyacetamidonikotínovej
Roztok 0,75 g (4,02 mmolu) metylesteru kyseliny 5-amino-6-chlór-nikotínovej a 0,43 g = 0,35 ml (4,5 mmolu) metoxyacetylchloridu v 20 ml chlórbenzénu sa hodinu miešal pri teplote 110 °C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 100 : 1); eluát sa znova skoncentroval vo vákuu a následne sa digeroval petroléterom.
Výťažok svetložltého amorfného tuhého produktu bol 0,55 g (53 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter =1:4).
c) Metylester kyseliny 2-mctoxymetyl-tiazolo[5,4-í>]pyridín-6-yl-karboxylovej
Zmes 0,53 g (2,05 mmolu) metylesteru kyseliny 6-chlór-5-metoxyacetamidonikotínovej a 0,42 g (1,0 mmol) Lawessonovho činidla v 25 ml xylénu sa zahrievala 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 100 : 1); eluát sa znova skoncentroval vo vákuu.
Výťažok do žlta sfarbenej amorfnej tuhej látky bol 0,33 g (67 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,52 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter =1 :4).
d) Kyselina 2-metoxymetyl-tiazolo[5,4-ô]pyridín-6-yl-karboxylová
Zmes 1,1 g (4,62 mmolu) metylesteru kyseliny 2-metoxymetyltiazolo[5,4-b]pyridín-6-karboxylovej a 9,2 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 2 mol.dm-3) s 50 ml etanolu sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 9,2 kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 2 mol.dm-3), alkohol sa oddestiloval a zmes sa zriedila 20 ml vody. Vodná fáza sa chladila ľadom a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa vylúčila do béžová sfarbená zrazenina; zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila.
Výťažok produktu bol 1,03 g (100 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,10 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 3:7).
e) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 2-metoxymetyl-tiazolo[5,4-b]-pyridín-6-yl-karboxylovej
Suspenzia 1,03 g (4,62 mmolu) kyseliny 2-metoxymetyltiazolo[5,4-b]pyridín-6-yl-karboxylovcj v 40 ml metylénchloridu sa zmiešala s 1,6 g = 1,0 ml (13,5 mmolov) tionylchloridu a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Pritom sa tuhá látka pomaly rozpustila. Po oddestilovaní tekutých zložiek sa surový produkt ešte dva razy rozmiešal s metylénchloridom a znova skoncentroval. Získaný chlorid kyseliny (1,2 g) sa rozmiešal v 40 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách sa pridal do zmesi 0,94 g (4,86 mmolu) N-(2-etoxykarbonylmetyl)anilínu a 2,1 ml (13,8 mmolu) trietylamínu v 30 ml tetrahydroťuránu; reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedila 200 ml esteru kyseliny octovej, premyla 100 ml 14%-ného roztoku kuchynskej soli a organická fáza sa sušila síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol 100: 1).
Výťažok produktu vo forme žltého oleja bol 1,57 g (87 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19:1).
f) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-tiazolo[5,4-ó]pyridín-6-yl-karboxylovej
Zmes 1,54 g (3,85 mmolu) N-fcnyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-metoxymetyl-tiazolo[5,4-b]pyridín-6-yl-karboxylovej a 4,3 ml (4,3 mmolu) roztoku bromidu boritého (cBBr3 = 1 mol.dm-3) v metylénchloride sa rozpustila v ďalších 30 ml metylénchloridu a miešala sa 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom pre29 myla 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa sušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Surový produkt 1,9 g sa rozmiešal v 15,0 ml Ν,Ν-diizopropyl-etylamínu, pridalo sa 0,50 g (4,2 mmolu) 4-aminobenzonitrilu a zmes sa hodinu zahrievala na teplotu varu. Po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu sa surový produkt rozmiešal v 100 ml metylénchloridu, organická fáza sa premyla 100 ml vody a sušila síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 35 : 65 až : 1) a eluát sa znova odparil vo vákuu.
Výťažok žltej amorfnej tuhej látky bol 0,45 g (24 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroéter = 1 : 1).
g) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-tiazolo[5,4-b]pyridín-6-yl-karboxylovej
0,39 g (0,803 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]tiazolo[5,4-b]pyridín-6-yl-karboxylovej sa miešalo v 40 ml chlorovodíkom nasýteného etanolu 5 hodín najprv pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou v tenkej vrstve nepreukázalo, že zmes už neobsahuje východiskový materiál. Potom sa pri teplote kúpeľa najviac 30 °C odestilovalo rozpúšťadlo, olejový zvyšok sa rozmiešal v 40 ml absolútneho etanolu a pridalo sa 0,5 g uhličitanu amónneho. Po 18 hodinách sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9 : 1 až 4 : 1).
Výťažok produktu vo forme žltej peny bol 78 % teoretického výťažku;
C26H26N6O3S (502,60);
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 503.
Príklad 130
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)metyltiobenzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1 -metyl-2-merkapto-benzimidazol-5 -yl-karboxyl ovej
Roztok 6,5 g (19 mmolov) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyljamidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej a
4,5 g ( 22,8 mmolu) N,N‘-tiokarbonyldiimidazolu sa pod ochrannou atmosférou dusíka rozpustil v 100 ml tetrahydrofuránu, 4 hodiny sa zahrieval na 90 °C a potom sa nechal stať 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; petroléter/ester kyseliny octovej = 100 : 0 až 65 : 35).
Výťažok bol 6,8 g (93 % teoretického výťažku) béžovo sfarbenej kryštalickej látky;
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej).
b) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2[(4-kyanofenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yI-karboxylovej
Roztok 1,30 g (3,4 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyljamid kyseliny l-metyl-2-merkapto-benzimidazol-5
-yl-karboxylovej, 0,52 g (3,74 mmolu) uhličitanu draselného a 0,66 g (3,4 mmolu) 4-brómmetylbenzonitrilu v 40 ml absolútneho etanolu sa miešal 4 hodiny pri 60 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu, surový produkt sa rozmiešal v 30 ml metylénchloridu, premyl 40 ml vody a sušil síranom sodným. Po filtrácii a oddestilovaní rozpúšťadla sa získala vyžadovaná zlúčenina ako bielo-béžová tuhá látka.
Výťažok produktu bol 1,8 g (100 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,64 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej).
c) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[(4-amidinofenyl) metyltio-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
1,5 g (3,0 mmoly) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1 -metyl-2[(4-kyanofenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboxylovcj v 80 ml chlorovodíkom nasýteného etanolu sa miešalo 6 hodín najprv pri teplote 0 °C a potom pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou v tenkej vrstve nepreukázalo, že zmes už neobsahuje východiskový materiál. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri teplote kúpeľa najviac do 30 °C, olejovitý zvyšok sa rozmiešal v 80 ml absolútneho etanolu a pridal sa 1,0 g (10,5 mmolu) uhličitanu amónneho. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19 : 1 až 10 : 1).
Výťažok bol 78 % teoretického výťažku svetlobéžovo sfarbenej tuhej látky;
C28H29N5O3S (515,3);
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 516, (M+H+Na)++ = = 269,7, (M+2Hf+ = 258,7.
Príklad 131
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidi-nofenyl)metyltio]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 10 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-metyltio]-bcnzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku ; C26H25N3O3S (487,58);
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; etanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 6:4);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 488, (M+Na)+ = = 510, (M+H+Na)++ = 255,6.
Príklad 132
Hydrochlorid N-propargyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z hydrochloridu N-propargyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-amino-metyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 81 % teoretického výťažku ; C25H28N6O3 (460,6);
Rf hodnota: 0,094 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol/= 4:1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 461, (M+H+Na)++ = = 242, (M+2H)+ = 231.
Príklad 133 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 72 % teoretického výťažku; C35H42NA (626,8);
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 627, (M+Na)+ = = 649.
Príklad 134 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-[4-(N-benzoyl-amidino)fenyl]-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etylj-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a benzoylchloridu.
Výťažok produktu bol 79 % teoretického výťažku; C35H34N6O4 (602,7);
Rf hodnota: 0,52 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 603, (M+Na)+ = = 625.
Príklad 135 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-[4-(N-nikotinoyl-amidino)fenyl]-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl) etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a chloridu kyseliny nikotínovej.
Výťažok produktu bol 56 % teoretického výťažku; C34H33N7O4 (603,7);
Rf hodnota: 0,52 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 604, (M+Na)+ = = 626.
Príklad 136
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -cyklopropyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -cyklopropyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-amino-metyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 31 % teoretického výťažku ; Cj0H33N6O3 (524,6);
Rf hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 5:1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 525, (M+H+Na)++ = = 274, (M-2H)' = 263.
Príklad 137
N-Fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-cyklopropyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylo vej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -cyklopropyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku ;
(496,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 497, (M+H+Na)4^4 = = 260, (M+Na)+ = 519, (M+2Na)++ = 271.
Príklad 138
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-(n-butyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-N-(n-butyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 62 % teoretického výťažku; C32H38N6O3 (554,7);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 555, (M+H+Na)4-4 = = 289, (M+2H)+ = 278.
Príklad 139
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-chlórfenyl)-N-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyano-2-chlórfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku ; C28H29C1N6O3 (533,1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 533/5, (M+H-Na)++ = 278/9.
Príklad 140
N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(n-oktyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-oktylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 34 % teoretického výťažku; C37H46N6OS (654,8);
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 19 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 655, (M+H+Na)++ = = 339, (M+Na)+= 677.
Príklad 141
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-etylfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyano-2-etyl-fenyl)-ammometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 61 % teoretického výťažku ; C30H34N6O3 (526,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 527, (M+H+Na)*+ = = 275, (M+2H)++ = 264.
Príklad 142
Hydrochlorid benzylamidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-bcnzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z benzylamidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 63 % teoretického výťažku ; C24H24N6O (412,5);
Rf hodnota: 0,76 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 413.
Príklad 143
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-(2-(2-etoxy-etoxy) etyloxy) karbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a esteru kyseliny chlórmravčej s dietylén-glykolmonoetyléterom. Výťažok produktu bol 43 % teoretického výťažku; C34H41N7O7 (659,8);
Rf hodnota: 0,56 (gcl kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 660, (M+H+Na)++ = = 341,7.
Príklad 144
Hydrochlorid N-(l -metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyI-2-[N-(4-amidinofenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 60 % teoretického výťažku ; C26H30N8O3 (502,6);
Rf hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)1 = 503, (M+H+Na)++ = = 263, (M+2H)+* = 252.
Príklad 145
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[(4-amidinofenyl)-tiometyl]-imidazo[4,5-£]-pyridín-6-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 3-metyl-2-[(4-kyanofenyl)-tiometyl]- imidazo[4,5-6]-pyridín-6-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku ; C27H28N6O3S (516,63);
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/ctanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ =517, (M+H+Na)++ = = 270.
Príklad 146
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-imidazo[4,5-b]pyridín-6-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 3-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-atninometyl]- imidazo[4,5-6]pyridín-6-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 82 % teoretického výťažku ; C27H29N7O3 (499,58);
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA hmotnostné spektrum; (M+H)+ = 500, (M+H+Na)++ = = 261,7.
Príklad 147
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[(4-amidinofcnyl)-tiometyl]-imidazo[4,5-b]pyridín-6-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 3-metyl-2-[(4-amidmofenyl)-tiometyl]-imidazo-[4,5-ó]-pyridín-6-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 88 % teoretického výťažku ; C25H24N6O3S (488,56);
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489, (M+Na)+ = = 511.
Príklad 148
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-imidazo[4,5-6]pyridín-6-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amídu kyseliny 3-metyl-2-[(4-amidinofenyl)aminometyl]-imidazo-[4,5-b]-pyridín-6-yI-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku ; C35H25N7O3 (471,52);
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 472, (M+Na)+ = = 494, (M+2Na)++= 258,6.
Príklad 149
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5 -sulfónovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanoťenyl)-amino-metyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
V zmesi 75 ml etanolu a 75 ml dichlórmetánu sa hydrogenovalo 2,54 g (6,2 mmolu) N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 3-nitro-4-metylaminobenzénsulfónovej. Hydrogenácia sa vykonala pri teplote miestnosti pod tlakom 0,5 MPa vodíka s použitím paládia na uhlí (10%-né) ako katalyzátora. Získaný surový N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzénsulfónovej sa bez čistenia rozmiešal v 30 ml oxychloridu fosforitého a potom sa pridalo 1,1 g (6,2 mmolu)
N-(4-kyanofenyl)-glycínu a zmes sa 2 hodiny varila pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa po ochladení na teplotu miestnosti a za chladenia pomaly naliala do 70 ml vody a týmto spôsobom sa rozložil nadbytočný oxychlorid fosforitý. Získaný roztok sa neutralizoval práškovým uhličitanom sodným a trikrát extrahoval vždy 30 ml esteru kyseliny octovej. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou (100 g gélu kyseliny kremičitej; elučné činidlo: cyklohexán/ester kyseliny octovej = = 2:3).
Výťažok produktu bol 860 mg (26,8 % teoretického výťažku);
Teplota topenia: 188 až 191 °C;
C27H27N5O3S (517,6);
Rf hodnota: 0,52 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 518, (M+Na)+ = = 540.
b) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometylj-benzimidazol-5 -sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 87 % teoretického výťažku ; C27H30N6O4S (534,6);
Rf hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 535, (M+H+Na)++ = = 279.
Príklad 150
Hydrochlorid N-(l -metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-(l-metylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 38 % teoretického výťažku ; C25H30N8O4S (538,6);
Rf hodnota: 0,09 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 539.
Príklad 151
Hydrochlorid 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-5-(2.3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl]-benzimidazolu
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-5-(2.3-dihydroindol-l-yl-sulfonyl)-benzimidazolu, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 15 % teoretického výťažku ; C24H24N6O2S (460,6);
Rf hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/ctanol = 4 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 461.
Príklad 152
N-Fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej a hydroxidu sodného.
Výťažok produktu bol 24 % teoretického výťažku;
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej RP-18 s reverznou fázou; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli = 3:2); C25H26N6O4S (506,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 507, (M+Na)+ = = 529, (M+2Na)++ = 276.
Príklad 153
Hydrochlorid 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]5-(izoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazolu
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z 1-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-5-(izoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazolu, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 33 % teoretického výťažku ;
Rf hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:l);
C24H24N6O2S (460,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+Hý =461.
Príklad 154
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-chinazolin-7-yl-karboxylovej
a) Etylester kyseliny 4-metyl-3-nitro-benzoovej
Do roztoku 3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 4 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa za miešania pri 5 °C po kvapkách pridalo 4,9 g (0,03 molu) etylesteru kyseliny p-tolylkarboxylovej a zmes sa hodinu miešala za súčasného chladenia v ľadovom kúpeli. Po ohriatí na teplotu miestnosti sa zmes naliala na zmesi ľadu a vody a následne extrahovala esterom kyseliny octovej. Organické extrakty sa premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušili a odparili.
Výťažok produktu bol 5,7 g (90 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,81 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1:1).
b) Metylester kyseliny 4-(2-dimetylaminovinyl)-3-nitrobenzoovej
1,0 g (4,8 mmolu) etylesteru kyseliny 4-metyl-3-nitrobenzoovej, 0,74 g (6,2 mmolu) dimetylacetálu dimetylformamidu a 2 ml dimetylformamidu sa 3 hodiny za miešania zahrievali na 140 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo a získaný surový produkt sa použil bez ďalšieho čistenia. Výťažok produktu bol 1,2 g (100 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán =1:1).
c) Metylester kyseliny 4-formyl-3-nitrobenzoovej
V 120 ml tetrahydrofuránu s vodou (1 : 1) sa rozpustilo 1,2 g (4,8 mmolu) metylesteru kyseliny 4-(2-dimetylaminovinyl)-3-nitrobenzoovej a po prídavku 3,0 g (14,3 mmolu) jodistanu sodného sa zmes miešala 20 hodín pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom zriedila vodou a metylénchloridom a extrahovala metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušili a odparili. Zvyšok sa chromatograficky čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím esteru kyseliny octovej/cyklohexánu (1 : 3) ako elučným činidlom. Výťažok produktu bol 0,6 g (63 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,63 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán =1:1).
d) Metylester kyseliny 3-amino-4-formyl-benzoovej
Do roztoku 25 ml zmesi etanolu/ľadovej kyseliny octovej/vody (2:2: 1) sa pridalo 0,6 g (2,9 mmolu) metylesteru kyseliny 4-formyl-3-nitrobenzoovej, 1,2 g (21,4 mmolu) práškového železa a 0,01 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa železo oddelilo, roztok sa zriedil vodou a extrahoval metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyli vodou, sušili a odparili. Výťažok produktu bol 0,3 g (58 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,74 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/metanol = 9,5 : 0,5).
e) Metylester kyseliny 3-[3-(4-kyanofenyl)-propionylamino]-4-formyl-benzoovej
1,0 g (5,6 mmolu) metylesteru kyseliny 3-amino-4-formylbenzoovej a 1,1 g (5,6 mmolu) chloridu 4-kyanofenylpropiónovej kyseliny a rozpustilo v 50 ml metylénchloridu a po prídavku 0,7 g (5,6 mmolu) n-etyldiizopropylamínu sa zmes miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické extrakty sa sušili a odparili, zvyšok sa chromatografícky čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím esteru kyseliny octovej/cyklohexánu (1 : 3) ako elučným činidlom. Výťažok produktu bol 0,6 g (32 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán =1:1).
f) Metylester kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chinazolin-7-karboxylovej
0,6 g (1,8 mmolu) etylesteru kyseliny 3-[3-(4-kyanofenyl)-propionylamino]-4-formylbenzoovej a 10 ml metanolového roztoku amoniaku sa pretrepávalo 36 hodín v tlakovej nádobe. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok chromatografoval na géli kyseliny kremičitej a eluoval metylénchloridom, ktorý obsahoval 0 až 1 % metanolu. Výťažok produktu bol 0,35 g (62 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán = 1 : 1).
g) Kyselina 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chinazolin-7karboxylová
0,3 g (0,94 mmolu) metylesteru kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chinazolin-7-karboxylovej a rozpustilo v 4,7 ml roztoku hydroxidu lítneho (clí0h = 1 mol.drri3) a 4 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po pridaní 4,7 ml kyseliny chlorovodíkovej sa zmes 30 minút miešala. Vylúčený produkt sa odfiltroval s odsávaním, premyl vodou a sušil.
Výťažok produktu bol 0,30 g (100 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,1 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/cyklohexán =1:1).
h) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonylctyl)-amid kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chmazolin-7-yl-karboxylovej
0,4 g (1,3 mmolu) kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chinazolin-7-karboxylovej a 5 ml tionylchloridu sa 60 minút miešalo pri teplote 50 °C. Potom sa tionylchlorid oddestiloval, zvyšok sa rozpustil v metylénchloridc, zmiešal s 0,24 g (1,3 mmolu) metylesteru kyseliny 3-(N-fenylamino)propiónovej a 0,22 ml (1,3 mmolu) N-etyl-diizopropylamínu a násada sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa produkt chromatografícky čistil s použitím metylénchloridu (obsahujúceho 1 % metanolu) ako elučným činidlom.
Výťažok produktu bol 0,230 mg (37 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,64 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/metanol = 9 : 1).
i) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-chinazolin-7-yl-karboxylovej
230 mg (0,5 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-chinazolin-7-yl-karboxylovej v 30 ml etanolu nasýteného chlorovodíkom sa miešalo 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v 20 ml etanolu, pridalo sa 0,5 g (5,0 mmolov) uhličitanu amónneho a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím metylénchloridu s etanolom (4:1) ako elučným činidlom.
Výťažok produktu bol 100 mg (39 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,5 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/metanol = 4 : 1);
C29H29N5O3 (495,59);
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 496.
Príklad 155 N-(l-Metylpyrazol-4-yl)-N-(2-hydroxykarbonylctyl)amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(l -mctylpyrazol-4-yl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-sulfónovej a hydroxidu sodného. Výťažok produktu bol 95 % teoretického výťažku ; C23H26N8O4S (510,6);
Rf hodnota: 0,53 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; metanol + 5%-ný roztok kuchynskej soli);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 511, (M+Na)+ = = 533, (M+2Na)++ = 278.
Príklad 156
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(3-amidinopyridin-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-(etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-[(N-íerc-butoxykarbonyl-amino)acetylamino]-4-metylaminobenzoovej
19,2 g (0,11 molu) N-Zerc-butyloxykarbonylglycínu sa rozpustilo v 175 ml dimetylformamidu, pridalo sa 35,2 g (0,11 molu) (O-benzotriazol-l-yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametyluróniumtetrafluórborátu, 11,0 g trietylamínu a 34,2 g (0,10 molu) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-amino-4-metylamino-benzoovej a zmes sa miešala
2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom rozmiešala do 5 litrov ľadovej vody a 2 hodiny miešala. Vytvorená sivá zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou, sušila a po prísade aktívneho uhlia sa rekryštalizovala z prostredia octanu etylnatého.
Výťažok produktu bol 39,85 g (80 % teoretického výťažku);
C25H33N5O6 (499,6);
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol= 19 :1).
b) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-(N-to-c-butoxy-karbonyl-aminometyl)-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa rozpustilo 10,0 g (0,02 molu) N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-[(N-/erc-butoxykarbonyl-amino)-acetylamino]-4-metylamino-benzoovej a roztok sa zahrieval hodinu pri teplote varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozmiešal s ľadovou vodou a prídavkom roztoku amoniaku (cNH3 = 2 mol.dm'3) sa pH upravilo na hodnotu 8. Po trojnásobnej extrakcii esterom kyseliny octovej sa spojené organické fázy premyli roztokom kuchynskej soli a sušili síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt chromatografický čistil, pričom sa najprv použil metylénchlorid, potom metylénchlorid/etanol (50 : 1) a nakoniec metylénchlorid/etanol (25 : 1). Vhodné frakcie sa spojili a odparili.
Výťažok produktu bol 5,85 g (61 % teoretického výťažku); C25H31N5O5 (481,6);
Rf hodnota: 0,70 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9 : 1).
c) Trifluóracetát N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-amino-metyl-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 25 ml metylénchloridu sa rozpustilo 4,81 g (0,10 molu) N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1metyl-2-(N-ŕerc-butoxykarbonylaminometyl)-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, pridalo sa 5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa miešala 5 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozmiešal v éteri. Vytvorené kryštály sa odfiltrovali, premyli éterom a vysušili.
Výťažok produktu bol 3,15 g (68 % teoretického výťažku) ; C20H23N5O3 (381,4);
Rf hodnota: 0,18 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9 : 1).
d) N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(3-kyano-pyridín-6-yl)aminometyl]-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
V 10 ml N-etyl-diizopropylamínu sa rozmiešalo 1,5 g (3,25 mmolu) trifluóracetátu N-(2-pyridyl)-N-(etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-aminometylbenzimidazol-5-yl-karboxylovej a roztok sa 15 minút zahrieval na teplotu 100 °C. Po prídavku 720 mg (5,25 mmolu) 2-chlór-5-kyano-pyridinu sa reakčná zmes 2 hodiny zahrievala na 125 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti a rozmiešaní s približne 20 ml vody sa prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (cHC| = 1 mol.drri3) nastavilo pH na hodnotu 4 a zmes sa trikrát extrahovala esterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyli roztokom kuchynskej soli a sušili síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt chromatografický čistil, pričom sa použil najprv metylénchlorid, potom metylénchlorid/etanol (25 : 1) a nakoniec metylénchlorid/etanol (19 : 1). Vhodné frakcie sa spojili a odparili.
Výťažok produktu bol 1,05 g (67 % teoretického výťažku); C26H25N7O (483,6);
Hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 484.
e) Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(3-amidino-pyridín-6-yl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(3-kyanopyridín-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 38 % teoretického výťažku; C2SH28N8O3 (500,6);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 501.
Príklad 157
Hydrojodid N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidi-nofenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 4-nitrobenzoovej
V 50 ml tionylchloridu s 3 kvapkami dimetylformamidu sa varilo pod spätným chladičom 16,7 g (0,1 molu) 4-nitrobenzoovej kyseliny. Po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu sa surový produkt rozpustil v 150 ml tetrahydrofuránu a po kvapkách sa pridalo do roztoku 18 g (0,1 molu) N-(2-metoxykarbonyletyl)anilínu v 250 ml tetrahydrofuránu a 42 ml (0,3 molu) trietylamínu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zriedila 250 ml octanu etylnatého a 2 x premyla 200 ml 14%-ného roztoku kuchynskej soli. Po oddestilovaní rozpúšťadla a chromatografickom čistení (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid) sa získala žltá olejovitá látka, ktorá časom tuhla.
Výťažok produktu bol 32,6 g (100 % teoretického výťažku);
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlond/metanol = 50:1).
b) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 4-aminobenzoovej g (67 mmolov) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)amid kyseliny 4-nitro-benzoovej v 500 ml metanolu s 2 g 10%-ného paládia na uhlí sa hydrogenovalo pod tlakom 0,3 MPa vodíka 3 hodiny. Po filtrácii a oddestilovaní rozpúšťadla sa roztok premyl éterom a biely kryštalický produkt sa použil priamo v ďalšej práci.
Výťažok produktu bol 18,6 g (94 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,70 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19 : 1).
c) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-metyl-3-tiometyl-indol-5-yl-karboxylovej
26,8 g (91 mmolov) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 4-aminobcnzoovej sa rozpustilo v 500 ml metylénchloridu, roztok sa ochladil na -70 °C a v priebehu 30 minút sa pridal čerstvo pripravený terc-butylchlóman (M. J. Mintz et al., Organic Synthesis Coli., Vol. 5, strana 184). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri -70 °C, potom sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridalo 9,46 g (91 mmolov) metyltioacetónu v 40 ml metylénchloridu a zmes sa miešala ďalšiu 1,5-hodinu. Potom sa pridalo 12,7 ml (9,1 g, 91 mmolov) trietylamínu v 25 ml metylénchloridu. Zmes sa nechala pri -78 °C 30 minút a potom sa pomaly cez noc nechala teplota zmesi vystúpiť na teplotu miestnosti. Po dvojnásobnom premytí vždy s 50 ml vody sa oddelila organická fáza a sušila sa síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu a po chromatografickom čistení (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 2 : 8 až 3 : 7) sa získala biela amorfná látka. Výťažok produktu bol 24,1 g (69 % teoretického výťažku); C2IH22N2O3S (382,49);
Rf hodnota: 0,58 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter =1:1) EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 382.
d) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-terc-butoxykarbonyl-2-metyl-indol-5-yl-karboxylovej
8,9 g (23 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-metyl-3-tiometyl-indol-5-yl-karboxylovej sa rozpustilo v 600 ml etanolu, roztok sa zmiešal s približne 150 mg Raneyovho niklu a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti (obdobne ako opisuje P. G. Gassman et ak, Organic Synthesis Coli., Vol 6, strana 601). Zmes sa potom filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Získaný surový produkt (8 g) sa rozpustil v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pridalo sa 150 mg dimetylaminopyridínu a 6,84 g (32 mmolov) di(rerc-butyl)esteru kyseliny pyrouhličitej a zmes sa miešala 2,5-hodiny pri 50 °C. Potom sa rozpustidlo oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter =1:4)
Výťažok produktu bol 10,0 g (98 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 3 : 7).
e) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl) amino-metyl]-indol-5-yl-karboxylovej
3.5 g (8 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-íerc-butoxykarbonyl-2-metyl-indol-5-yI-karboxylovej sa rozpustilo v 80 ml tetrachlórmetánu, pridalo sa 1,5 g (8,4 mmolu) N-brómsukcínimidu a 20 mg azobisizobutyronitrilu a zmes sa zahrievala 2,5-hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ešte teplý roztok filtroval, získaný filtrát sa premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušil síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa surový produkt rozpustil v 30 ml N-etyl-diizopropylamínu, pridalo sa 1,0 g (8 mmolov) 4-aminobenzonitrilu a zmes sa 2,5-hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu a získaný zvyšok sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 1 : 4 až 1 : 1).
Výťažok produktu bol 1,1 g (30 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 1:1).
f) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amíd kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-tiokarbamoyl-fenyl) aminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej
1.5 g (3,3 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)amidu kyseliny 2-[N-(4-kyanofenyl) aminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej sa rozpustilo v 60 ml xylénu, pridalo sa 0,45 g (3,3 mmolu) uhličitanu draselného a 0,5 ml (3,3 mmolu) metylesteru p-toluénsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa pridalo ešte raz rovnaké množstvo uhličitanu draselného a metylesteru p-toluénsul iónovej kyseliny a zmes sa cez noc zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes filtrovala a premyla acetónom. Po skoncentrovaní filtrátu sa získaný zvyšok čistil chromatograficky (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/petroléter = 1 : 4 až 2 : 3). Získaný metylovaný indol (výťažok 0,64 g, 41 % teoretického výťažku) sa rozpustil v 20 ml pyridínu a pridalo sa 0,67 ml (1,37 mmolu) trietylamínu. Do pripraveného roztoku sa potom privádzal plynný sírovodík. Po 4,5 dňoch sa cez reakčný roztok 30 minút prebublával dusík, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a získaný zvyšok sa čistil chromatograficky (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 99 : 1 až 98 : 2). Výťažok produktu boí 0,30 g (43 % teoretického výťažku); C28H28N4O3S (500,62);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 501, (M+Na)' = = 523.
g) Hydrojodid N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej
0,30 g (0,60 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-tiokarbamoyl)fenylaminometyl]-indol-5-yl-karboxylovej sa rozpustilo spolu s 0,75 ml (12 mmolov) metyljodidu v 20 ml acetónu a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa zmiešal spolu s 1,0 g octanu amónneho v 12 ml etanolu a 5 ml metylénchloridu a roztok sa 20 hodín miešal pri 40 °C. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a získaný zvyšok sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9 : 1 až 4 : 1).
Výťažok produktu bol 55 % teoretického výťažku; C28HmN5O3 (483,58);
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1 + 1 kvapka octovej kyseliny);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 484.
Príklad 158
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-ticno[2,3 -</]imidazol-5 -yl-karboxylovej
a) Hydrochlorid iminoetylesteru kyseliny metoxyoctovej
Roztok 35,5 g (0,50 molu) metoxyacctonitrilu v 29 ml (23 g, 0,50 molu) etanolu a 30 ml absolútneho etyléteru sa ochladil na 0 °C a počas hodiny sa privádzalo 22,5 g (0,62 molu) plynného chlorovodíka, pričom pri konci privádzania plynu vykryštalizoval reakčný produkt. Na úplné vylúčenie sa pridalo 130 ml dietyléteru a bezfarebné ihličky produktu sa odfiltrovali.
Výťažok bol 66,4 g (86 % teoretického výťažku); teplota topenia produktu bola 117 až 118 °C.
b) 4-Hydroxymetyl-2-metoxymetyl-imidazol
Zmes 30,6 g (0,20 molu) hydrochloridu iminoetylesteru kyseliny metoxyoctovej, 18 g (0,20 molu) 1,3-dihydroxyacetónu a 200 ml kvapalného amoniaku sa 3 hodiny zahrievalo v autokláve s miešaním pod tlakom 2,7 MPa pri teplote 68 °C (obdobne ako uvádza P. Dzurion et al., Árch. Pharm. 307, 470 (1974)). Potom sa amoniak odstránil a reakčná zmes sa zmiešala s 200 ml metylénchloridu. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltrovala a premyla metylénchloridom. Filtrát sa skoncentroval a získaný zvyšok sa chromatograficky čistil (oxid hlinitý; metylénchlorid/etanol = 90 : : 10 až 85 : 15);
Výťažok produktu bol 26,7 g (94 % teoretického výťažku); C6H10N2O2 (142,20);
Rf hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol -9:1);
Hmotnostné spektrum: (M)* = 142.
c) 4-Hydroxymetyl-2-metoxymetyl-l-metyl-imidazol ako zmes 1 : 1 s 5-hydroxymctyl-2-metoxymetyl-l-metylimidazolom
Zmes 7,1 g (50 mmolov) 4-hydroxymetyl-2-metoxymetylimidazolu, 3,0 g (53 mmolov) rozpráškovaného hyd roxidu draselného a 3,4 ml (0,55 mmolu) metyljodidu v 100 ml dimetylformamidu sa 4 hodiny zahrievala na 50 °C (obdobne ako uvádza I. Sinclair et al., J. Med. Chem. 29, 261 (1986)). Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa chromatograficky čistil (oxid hlinitý; metylénchlorid/-etanol = 99 : 1 až 95 : 5).
Výťažok produktu bol 6,1 g (78 % teoretického výťažku, zmes 1 : 1 obidvoch regioizomérov);
Rf hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19 : 1).
d) 5-Chlór-4-hydroxymetyl-2-metoxymetyl-l-metyl-imidazol
Zmes 7,7 g (49 mmolov) 4-hydroxymetyl-2-metoxymetyl-l-metylimidazolu a 5-hydroxymetyl-2-metoxymetyl-l-metylimidazolu (1 : 1) a 7,3 g (55 mmolov) N-chlórsukcínimidu sa v 48 ml monoetyléteru etylénglykolu a 70 ml dioxánu zahrievala 10 hodín na 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 99 : 1 až 90 : 10) na izoméme čistú zlúčeninu, uvedenú v nadpise.
Výťažok produktu bol 3,4 g (36 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,40 (gcl kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19 : 1).
e) 5-Chlór-4-formyl-2-metoxymetyl-l-metyl-imidazol
3,4 g (18 mmolov) 5-chlór-4-hydroxymetyl-2-metoxymetyl-l-metylimidazolu sa rozpustilo v 100 ml metylénchloridu a v dvojhodinových intervaloch sa pridával oxid manganičitý (2 x 6,0 g, spolu 0,14 molu). Po 4 hodinách sa anorganické zložky odfiltrovali, rozpúšťadlo sa odstránilo a získaný surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku.
Výťažok produktu bol 3,0 g (89 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 50 : 1).
f) Etylester kyseliny l-metyl-2-metoxymetyl-tieno[2.3-r/Jimidazol-5-yl-karboxylovej
Do čerstvo pripraveného roztoku (391 mg, 17 mmolov sodíka) v 15 ml etanolu sa po kvapkách pridávalo 1,9 ml (2,1 g, 17 mmolov) etylesteru kyseliny tio-glykolovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridalo
1,6 g (8,5 mmolu) 5-chlór-4-formyl-2-metoxymetyl-l-metyl-imidazolu v 20 ml absolútneho etanolu a zmes sa zahriala na 80 °C (obdobne ako uvádza B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1457 (1987)). Po 5 hodinách sa oddestilovalo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmiešal v 50 ml metylénchloridu a premyl 20 ml vody. Vodná fáza sa ešte raz premyla 20 ml metylénchloridu a spojené organické fázy sa sušili síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý; metylénchlorid).
Výťažok produktu bol 1,0 g (46 % teoretického výťažku); ChHmNjOjS (254,31);
Rf hodnota: 0,48 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 50 : 1);
EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 255, (M+Na)+ = = 277.
g) Kyselina l-metyl-2-metoxymetyl-tieno[2.3-rf]imidazol-5-yl-karboxylová
Do roztoku 0,90 g (3,54 mmolu) etylesteru kyseliny 1-metyl-2-metoxymetyl-tieno[2.3-í/]imidazol-5-yl-karboxylovej v 30 ml etanolu sa prikvapkávalo 5 ml roztoku hyd roxidu sodného (cNíjoh = 2 mol.dm’3) a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu oddestilovalo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmiešal v 5 ml vody a premyl 10 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslila 6 ml kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 2 mol.dm3), ochladila na 0 °C a vylúčené kryštály sa odfiltrovali.
Výťažok produktu bol 0,50 g (63 % teoretického výťažku); C9H10N2O3S (226,26);
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej); EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 226.
h) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-metoxymetyltieno-[2.3-d]imidazol-5-yl-karboxylovej
Suspenzia 0,50 g (2,2 mmolu) kyseliny l-metyl-2-metoxymetyl-tieno[2.3-<Z]-imidazol-5-yl-karboxylovej v 20 ml metylénchloridu sa zmiešala s 2,0 ml (3,2 g, 27 mmolov) tionylchloridu a zmes sa 60 minút varila pod spätným chladičom, pričom sa tuhá látka takmer rozpustila. Po oddestilovani prchavých zložiek sa získaný surový produkt ešte 2 x rozmiešal v metylénchloride. Po opätovnom odstránení rozpúšťadla sa surový chlorid kyseliny zmiešal s 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa po kvapkách pridala do zmesi 0,42 g (2,3 mmolu) N-(2-metoxykarbonyletal)anilínu a 0,92 g (6,6 mmolu) trietylaminu v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 16 hodinovom miešaní pri 50 °C sa odstránilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = = 100: 1);
Výťažok produktu bol 0,66 g (77 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 19:1).
i) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-(N-4-kyanofenyl-aminometyl)-tieno[2.3-</]imidazol-5-yl-karboxylovej
Do roztoku 0,73 g (1,88 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-metoxymetyltieno[2.3-í(|imidazol-5-yl-karboxylovej v 30 ml metylénchloridu sa po kvapkách pri 5 °C pridávalo 2,9 ml (2,9 mmolu) roztoku bromidu boritého (cBBr3 = 1 mol.dm'3) v metylénchloride. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes premyla 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila, sušila síranom sodným a filtrovala. K filtrátu sa pridalo 14 ml N-etyldiizopropylamínu a 0,43 g (3,64 mmolu) 4-aminobenzonitrilu. Metylénchlorid sa potom oddestiloval vo vákuu, získaný zvyšok sa zahrieval hodinu na 50 °C a zvyšky rozpúšťadla sa oddestilovali vo vákuu. Po chromatografickom spracovaní (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 99 : 1 až 97 : 3) sa získal žltý, pomaly tuhnúci olej.
Výťažok produktu bol 0,37 g (42 % teoretického výťažku); Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 50 : 1 + niekoľko kvapiek amoniaku).
j) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-tieno[2,3-í/]imidazol-5-yl-karboxylovej
0,38 g (0,80 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonylctyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-(N-4-kyanofenylaminometyl)-tieno[2.3-d]imidazol-5-yl-karboxylovej v 40 ml chlorovodíkom nasýteného etanolu sa 5 hodín miešalo najprv pri 0 °C, potom pri teplote miestnosti, kým sa chromatografiou v tenkej vrstve nepreukázala v reakčnej zmesi neprítomnosť východiskového materiálu. Potom sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri teplote kúpeľa najviac 28 °C, olejovitý zvyšok sa rozmiešal v 40 ml absolútneho etanolu a pridalo sa 1,1 g uhličitanu amónneho. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a surový produkt sa chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 9: 1 až 4:1).
Výťažok produktu bol 57 % teoretického výťažku; C26H28N6O3S (504,62);
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid/etanol = 4:1+ niekoľko kvapiek kyseliny octovej); EKA hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 505, ((M+H+Na)++ = 264.
Príklad 159
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyljtieno[2,3-rf]imidazol-5-yl-karboxylovcj
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) aminometyl]-tieno[2,3-d]imidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok bol 85 % teoretického výťažku, C24H24N6O3 (476,56)
Rf hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; metanol + 5%-ný roztok kuchynskej soli);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 477, (M+Na)+ = = 499, (M+2Na)++ = 250.
Príklad 160
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-3-[N-(4-amidinofenyl)-tiometyl]-chinoxalin-2-ón-6-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-3-[N-(4-kyanofenyl)-tiometyl]-chinoxalin-2-ón-6-yl-karboxylovej
Roztok 2,5 g (7,6 mmolu) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletylj-amidu kyseliny 3-amino-4-metylaminobenzoovej a 2,4 g (9,6 mmolu) etylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenyl)tio-2-oxo-propiónovej v 50 ml etanolu sa 30 minút zahrieval pri teplote varu. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný surový produkt čistil chromatografícky (gél kyseliny kremičitej; metylénchlorid). Výťažok produktu bol 1,6 g (40 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,63 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90:10: 1).
b) Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-3-[N-(4-amidinofenyl)-tiometyl]-chinoxalin-2-ón-6-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 1 z N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-3-[N-(4-kyanofenyl)-tiometyl]-chinoxalín-2-ón-6-yl-karboxylovcj a etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 23 % teoretického výťažku, C28H27N5O4S (543,64)
Rf hodnota: 0,25 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 544, (M+Na)+ = = 566.
Príklad 161
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-imidazo[l,2-ajpyridín-7-yl-karboxylovej
a) N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-imidazo[l,2-a]pyridín-7-yl-karboxylovej
1,4 g (4,6 mmolu) kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)-etyl]-imidazo[ 1,2-íz]pyridín-7-yl-karboxylovej (pripravenej z 4-bróm-l-(4-kyanofenyl)-l-penten-3-ónu a metylesteru kyseliny 2-aminopyridín-4-karboxylovej obdobne ako uvádza Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Bull. 40, 1424 až 1438 (1992)) sa suspendovalo v 15 ml tionylchloridu a zmes sa zahrievala k varu do úplného rozpustenia. Po oddestilovaní tionylchloridu sa chlorid kyseliny bez ďalšieho čistenia rozpustil v 15 ml pyridínu a pri 0 °C sa zmiešal s 1,0 g (5,2 mmolu) N-(2-etoxy-karbonyletyl)anilínom. Po hodine sa rozpúšťadlo oddestilovalo, zvyšok sa rozmiešal v 30 ml metylénchloridu, roztok sa premyl kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 1 mol.dm'3) a sušil síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa po chromatografovaní (gél kyseliny kremičitej; mctylcnchlorid/etanol = 0 až 2 %) získala hnedá olejovitá látka.
Výťažok produktu bol 1,48 g (64 % teoretického výťažku), Rf hodnota: 0,73 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 90 : 10 : 1).
b) Hydrochlorid N-fenyI-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-imidazo[l ,2-u]pyridín-7-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 1 z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)- etyl]-imidazo[l,2-a]pyridín-7-yl-karboxylovej a etanolového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 62 % teoretického výťažku, C29H31N5O3 (497,6)
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 498.
Príklad 162
Hydrochlorid N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-imidazo[l,2-a]pyridín-7-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 2 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) aminometyl]-tieno[2,3-r/]imidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok bol 92 % teoretického výťažku,
C27H27N50j (469,55)
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 470, (M+Na)+ = = 492, (M+ŽNa)^ = 257,7, (M+2H)++ = 235,7, (M+H+Na)^ = 246,7.
Príklad 163 DihydrochloridN-fenyl-N-[(N-etoxykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-[(N-etoxykarbonyletyl-N-metyl)-238
-aminoetylj-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyano-fenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 80 % teoretického výťažku, C31H37N7O3 (555,7)
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 556, (M+2H)++ = = 278,8, (M+H+Na) = 289,8.
Príklad 164
Hydrochlorid N-fenyl-N-[(N-hydroxykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-[(N-etoxykarbonyletyl)-N-metyl)-2-aminoetyl]-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl) aminometyl]-benzimiazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 79 % teoretického výťažku, £-29Η33Ν7Ο3 (527,6)
Rf hodnota: 0,43 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; metanol + 5%-ný roztok kuchynskej soli = 6:4); EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)3 = 528, , (M+2H)33 = = 264,6, (M+H+Na)33 = 275,6.
Príklad 165
Hydrochlorid N-fenyl-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej hydrogenáciou s použitím katalyzátora paládia na uhlí (10%-né paládium) pod tlakom 0,5 MPa vodíka pri teplote miestnosti.
Výťažok bol 61 % teoretického výťažku, C26H2gN6O2 (456,6)
Rf hodnota: 0,70 (gél kyseliny kremičitej RP-18 s reverznou fázou; metanol + 5%-ný roztok kuchynskej soli = = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 457, (M+H+Na)3+ = = 240.
Príklad 166 N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyl-oxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fcnyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 97 % teoretického výťažku,
C32H37N7O5 (599,7)
Rf hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)3 = 600, (M+2H)++ = = 300,8, (M+H+Na)33 = 311,7, (M+2Na)‘' = 322,8.
Príklad 167
N-Fenyl-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino) fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 165 z N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)amidu kyseliny 1-metyl
-2-[N-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej katalytickou debenzyláciou.
Výťažok bol 26 % teoretického výťažku, C33H40N6O4 (584,7)
Rf hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 585, (M+H+Na)33 = = 304, (M+Na)3 = 607.
Príklad 168
Hydrochlorid N-(3-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(3-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 42 % teoretického výťažku, C28H29FN6O3 (516,6)
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 5 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)3 = 517, (M+H+Na)33 = = 270.
Príklad 169
Hydrochlorid N-(4-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(4-fluórfenyI)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 90 % teoretického výťažku, C28H29FN<A (516,6)
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 5:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)’ = 517, (M+H+Na)33 = = 270.
Príklad 170
N-(3-Fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(3-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného. Výťažok bol 97 % teoretického výťažku, C26H25FN6O3 (488,5)
Rf hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)3 = 489, (M+Na)3 = = 511, (M+2Na)33 = 267.
Príklad 171
N-(4-Fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(4-fluórfenyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 89 % teoretického výťažku,
C26H25FN6O3 (488,5)
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 489, (M+Na)+ = = 511, (M+2Na)++ = 267.
Príklad 172
Hydrochlorid N-fcnyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyano-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 89 % teoretického výťažku, C29H32N6O4 (528,6)
Rf hodnota: 0,13 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 529, (M+H+Na)++ = = 276, (M+2H)4 ' = 265.
Príklad 173
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-4-etylbenzoyl-amidino)-fenyl]-aminometylJ-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 90 z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-[4-(N-4-etylbenzoylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a 4-etylbenzoylchloridu.
Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku, C36H37N7O4 (631,7)
Rf hodnota: 0,78 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 632, (M+H+Na)++ = = 327,8, (M+Na)+ = 654.
Príklad 174 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzyloxy-karbonylamidino)-fenyl]aminomctyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a benzylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 64 % teoretického výťažku, C35H35N7O5 (633,6)
Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 634, (M+H+Na)++ = = 328,8, (M+Na)+ = 656.
Príklad 175
N-Fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 71 % teoretického výťažku,
C27H28N6O4 (500,6)
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 501, (M+Na)+ = = 523, (M+2Na)^ = 273.
Príklad 176
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyano-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho. Výťažok produktu bol 67 % teoretického výťažku, C28H31N7O4 (529,6)
Rf hodnota: 0,16 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 530.
Príklad 177
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 78 % teoretického výťažku, C26H27N7O4 (501,6)
Rr hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 502.
Príklad 178
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 104 z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-[4-(N-benzyloxykarbonylamidino)-fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 62 % teoretického výťažku,
C33H31N7O5 (605,7)
Rf hodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 606, (M+Ns)+ = = 628, (M-H+Na)4 1’ = 650, (M+2H)++ = 303,8, (M+H+Na)++ = 314,8, (M+ŽNa)^ =325,7.
Príklad 179
Hydrochlorid N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl)-benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25 z N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 61 % teoretického výťažku, C33H34N6O2 (546,7)
Rf hodnota: 0,19 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmctán/etanol = 4 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 547, (M+H+Na)++ = = 285.
Príklad 180
N-Fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amid kyseliny 1-metyl2-[N-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 90 z hydrochloridu N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok produktu bol 73 % teoretického výťažku, CÄNA (674,9);
Rf hodnota: 0,46 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 675, (M+H+Na)++ = = 349, (M+Na)+ = 697, (M+Kf =713.
Príklad 181
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-imidazo[ 1,2-a]pyridín-7-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 1 z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 3-metyl-2-[2-(4-kyanofenyl)etyl]-imidazo-[l ,2-aJpyridín-7-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok produktu bol 53 % teoretického výťažku, C28H30N6O3 (498,59)
Rf hodnota: 0,42 (gél kyseliny kremičitej; ester kyseliny octovej/etanol/amoniak = 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 499, (M+H+Na)4^ = = 261, (M-2Na) = 272, (M+2H)++ = 250.
Príklad 182
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(3-amidino-pyridín-6-yl)-aminometyljbenzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 26 z N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny 1-metyl-2-[N-(3-kyanopyridín-6-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 40 % teoretického výťažku, C24H24N8O3 (472,9)
Rf hodnota: 0,67 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; metanol/5%-ný roztok kuchynskej soli =1:1); EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 473.
Príklad 183 N-(2-Pyridyl)-N-[2-(metánsulfonylaminokarbonyl)-etyl]-amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino) fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
a) N-(2-Pyridyl)-N-[2-(metánsulfonylaminokarbonyl)-etyl]amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(kyanofenyl)-amino-metyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej
V 80 ml tetrahydrofuránu a 5 ml dimetylformamidu sa rozpustili 2,0 g (4,5 mmolu) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyanofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a 0,73 g (4,7 mmolu) karbonyldiimidazolu. Roztok sa miešal 30 minút pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 90 °C. Súbežne sa suspendovalo 0,55 g (5,8 mmolu) amidu kyseliny metánsulfónovej a 0,28 g (5,8 mmolu) hydridu sodného v 15 ml dimetylformamidu a suspenzia sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa táto suspenzia pri teplote miestnosti pridala do tetrahydrofuránového roztoku. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa pridalo 50 ml vody a pH zmesi sa nastavilo na 6,8. Roztok sa 4 x extrahoval me tylénchloridom, spojené organické fázy sa sušili síranom sodným, sušili a skoncentrovali. Surový produkt sa chromatografoval na géli kyseliny kremičitej (s použitím metylénchloridu/etanolu = 40 : 1 ako elučným činidlom). Vhodné frakcie sa spojili a odparili.
Výťažok bol 1,05 g (44 % teoretického výťažku), C26H25N7O4S (531,6)
Rf hodnota: 0,72 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/metanol = 9:1).
b) N-(2-Pyridyl)-N-[2-(metánsulfonylaminokarbonyl)etyl]-amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 96 z N-(2-pyridyl)-N-[2-(metánsulfonylaminokarbonyl)-etyl]-amidu a kyseliny l-metyl-2-[N-(4-kyano-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxylamínu.
Výťažok bol 27 % teoretického výťažku,
C26H28NsO5S (564,6)
Rf hodnota: 0,75 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 7:3 + 1% ľadovej kyseliny octovej);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 565, (M+Na)+ = = 587.
Príklad 184
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-yl)-aminometyl] -benzimidazol-5 -yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(5-kyanotiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Príklad 185
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(5-amidinotiazol-2-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Príklad 186
Hydrochlorid N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(2-amidinopyrazin-5-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 25d z N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(2-kyanopyrazin-5-yl)-aminometyl]benzimidazol-5-yl-karboxylovej, etanolovej kyseliny chlorovodíkovej, etanolu a uhličitanu amónneho.
Výťažok bol 19 % teoretického výťažku,
C25H27N9O3 (501,6)
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 4:1 + 1% ľadovej kyseliny octovej);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 502, (M+H+Na)r‘ = = 262,5.
Príklad 187
N-(2-Pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom ako v príklade 26 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykar bonyletyi)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(2-amidinopyrazin-5-yl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a hydroxidu sodného.
Výťažok bol 11 % teoretického výťažku,
C23H23N9O3 (473,5)
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej RP-8 s reverznou fázou; 5 %-ný roztok kuchynskej soli/metanol = 6:4); EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 474, (M+Na)+ = = 496,6.
Príklad 188 N-Fenyl-N-[2-(17/-tetrazol-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxy-karbonylamidino)fenyl]etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazol-5-yl)-etyl]-amidu kyseliny 1 -metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-hexylesteru kyseliny chlórmravčej.
Príklad 189
N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-(N-(2-metoxy-4-n-pentoxy-karbonylamidino-fenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)aminoetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-pentylesteru kyseliny chlórmravčej. Výťažok bol 53 % teoretického výťažku,
C35H42N6O6 (642,7)
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 643, (M+H+Na)++ = = 333,4.
Príklad 190
N-Fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-n-heptyloxykarbonyl-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z hydrochloridu N-fenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyI)-aminoetyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-heptylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok bol 68 % teoretického výťažku, C37H46N6O6 (670,8)
Rf hodnota: 0,56 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 671, (M+H+Na) = 347,4.
Príklad 191
N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-etoxykarbonyl-amidino-2-metoxyfenyl)aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidmo-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a etylesteru kyseliny chlórmravčej. Výťažok bol 43 % teoretického výťažku,
C31H35N7O6 (601,7)
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 602, (M+H+Na)++ = = 312,8.
Príklad 192 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(2-metoxy-4-n-pentoxykarbonylamidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej a n-pentylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok bol 72 % teoretického výťažku, C34H41N7O6 (643,7)
Rf hodnota: 0,49 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9:1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 644, (M+H+Na)++ = = 333,9.
Príklad 193 N-(2-Pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(2-metoxy-4-n-heptyloxykarbonylamidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-yl-karboxylovej
Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade 90 z hydrochloridu N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amidu kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej a n-heptylesteru kyseliny chlórmravčej.
Výťažok bol 55 % teoretického výťažku, C36H45N7O6 (671,8)
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej; dichlórmetán/etanol = 9 : 1);
EKA-hmotnostné spektrum: (M+H)+ = 672, (M+H+Na)++ = = 347,9.
Príklad 194
Suchá ampulka s 75 mg účinnej látky na 10 ml
Zloženie: účinná látka 75 mg manitol 50 mg
Voda na injekčné účely do 10 ml
Príprava:
Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po naplnení sa vysuší vymrazovaním. Roztok na použitie sa pripraví s vodou na injekčné účely.
Príklad 195
Suchá ampulka s 35 mg účinnej látky na 2 ml
Zloženie: účinná látka 35 mg manitol 100 mg voda na injekčné účely do 2,0 ml
Príprava:
Účinná látka a manitol sa rozpustia vo vode. Po naplnení sa suší vymrazením.
Roztok na použitie sa pripraví s vodou na injekčné účely.
Príklad 196
Tableta s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
1. účinná látka
2. mliečny cukor
3. kukuričný škrob
4. polyvinylpyrolidón
5. stearan horečnatý
50,0 mg
98,0 mg
50,0 mg
15,0 mg
2,0 mg
Zložky 1, 2 a 3 sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom zložky 4. K suchému granulátu sa primieša zložka 5.
Zo zmesi sa potom lisujú tablety s dvojstrannou fazetou a s drážkou na jednej strane. Priemer tablety: 9 mm.
Príklad 197
Tableta s 350 mg účinnej látky
Zloženie: 1. účinná látka 2. mliečny cukor 3. kukuričný škrob 4. polyvinylpyrolidón 5. stearan horečnatý 350,0 mg 136,0 mg 80,0 mg 30,0 mg 4,0 mg
spolu 600,0 mg
Zložky 1, 2 a 3 sa zmiešajú a granulujú s vodným roztokom zložky 4. K suchému granulátu sa primieša zložka 5.
Zo zmesi sa potom lisujú tablety s dvojstrannou fazetou a s drážkou na jednej strane. Priemer tablety: 12 mm.
Príklad 198
Kapsuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
1. účinná látka 50,0 mg
2. kukuričný škrob 58,0 mg
3. práškový mliečny cukor 50,0 mg
4. stearan horečnatý_______2,0 mg spolu 160,0 mg
Zložka 1 sa rozotrie so zložkou 3. Táto zmes sa pridá do zmesi 2 a 4 za intenzívneho miešania.
Táto prášková zmes sa na plničke kapsúl plní do tvrdých želatínových zásuvných kapsúl veľkosti 3.
Príklad 199
Kapsuly s 350 mg účinnej látky
Zloženie:
1. účinná látka 350,0 mg
2. kukuričný škrob 46,0 mg
3. práškový mliečny cukor 30,0 mg
4. stearan horečnatý_______4,0 mg spolu 430,0 mg
Zložka 1 sa rozotrie so zložkou 3. Táto zmes sa pridá do zmesi 2 a 4 za intenzívneho miešania.
Prášková zmes sa na plničke kapsúl potom plní do tvrdých želatínových zásuvných kapsúl veľkosti 6Be 0.
Príklad 200
Capíky s 100 mg účinnej látky čapík obsahuje:
účinná látka 100,0 mg polyetylénglykol (mol.hmotn. 1500) 600,0 mg polyetylénglykol (mol.hmotn. 6000) 460,0 mg monostearan polyetylénsorbitolu 840,0 mg spolu 2 000 mg

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca
    Ra-A-Het-B-Ar-E (I), v ktorom
    A znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tieňovú časť skupiny Het,
    B znamená etylénovú skupinu, v ktorej jedna metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar, môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NR1-, pričom R1 znamená vodíkový atóm, alebo CM- alkylovú skupinu, E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
    Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, Ci_9-alkoxykarbonylovú skupinu, cyklohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-C].3-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-C|j-alkylbenzoylovú alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxy časť v polohe 2 uvedenej C.r -alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná C].3-alkyl-sulfonylovou alebo 2-(Cj.3-alkoxy)etylovou skupinou,
    Ar znamená 1,4-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom chlóru, alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5tienylénovú skupinu,
    Het znamená l-(Cj.3-alkyl)-2,5-benzimidazolyIénovú skupinu, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, 2,5-benztĺazolylénovú skupinu, l-(C].3-alkyl)-2,5-indolylénovú skupinu, l-(C1.3-alkyl)-2,5-imidazo[4,5-6]pyridinylénovú skupinu, 3-(C1.3-alkyl)-2,7-imidazo[l,2-a]-pyridinylénovú skupinu alebo l-(C| 3-alkyl)-2,5-ticno[2,3-r/]imidazolylénovú skupinu a
    Ra znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
    R2 znamená CM-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou skupinou, Ci.6-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C,.,-alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou alebo 1/7-tetrazol-5-ylovou skupinou,
    C2.4-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-C^-alkylamino-, C,.3-alkoxykarbonyl-C^-alkylamino-, N-jC^-alkylj-karboxy-C^-alkylamino- alebo N-ÍCi.j-alkylj-Cu-alkoxykarbonyl-Ctj-alkylaminoskupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
    R3 znamená C3_7-cykloalkylovú skupinu, propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byť viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny R2NR3-, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená voliteľne metylovou skupinou substituovanú pyrazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu, alebo
    R2 a R3 spolu s medzi nimi ležiacim atómom dusíka znamenajú 5- až 7-člennú cykloalkylénimínovú skupinu, voliteľne substituovanú karboxylovou skupinou alebo CM-alkoxykarbonylovú skupinu, na ktorej môže byť navyše nakondenzovaný fenylový kruh, ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
  2. 2. Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    A znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu, viazanú na benzo-, pyrido- alebo tieňovú časť skupiny Het,
    B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar, môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry, alebo skupinou -NR1-, pričom R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
    Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, C|.9-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-C|.3-alkylbenzoylovú alebo nikotinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej C1.9-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná C|.3-alkylsulfonylovou alebo 2-(C1.3-alkoxy)-etylovou skupinou,
    Ar znamená 1,4-fenylénovú skupinu voliteľne substituovanú atómom chlóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5tienylénovú skupinu,
    Het znamená l-metyl-2,5-benzimidazoIyIénovú skupinu, 1-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-metyl-2,5-indolylénovú skupinu, l-metyl-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylénovú skupinu, 3-metyl-2,7-imidazo[l,2-<2]pyridinylénovú skupinu alebo 1-metyl-2,5-tieno[2,3-ď]-imidazolylénovú skupinu a Ra znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
    R2 znamená C^-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou skupinou, C,.6-alkyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, metylsulfonylaminokarbonylovou skupinou alebo \H-tetrazol-5-ylovou skupinou,
    Cj.j-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-C ^-alkylamino-, Q^-alkoxykarbonyl-Cj-3-alkylamino-, N-jCu-alkylj-karboxy-Cu-alkylamino- alebo NXC^-alkylj-Ctj-alkoxykarbonyl-Ci.i-alkylamino- skupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
    R3 znamená propargylovú skupinu, pričom nenasýtená časť nemôže byť viazaná priamo na dusíkový atóm skupiny R2NR3-, fenylovú skupinu, voliteľne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, metylovou alebo metoxylovou, alebo znamená pyridinylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry a ich soli.
  3. 3. Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    A znamená karbonylová skupinu, viazanú na benzo- alebo tienočasť skupiny Het,
    B znamená etylénovú skupinu, v ktorej metylénová skupina, viazaná na zvyšok Ar, môže byť nahradená skupinou -NR1-, pričom
    R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej
    Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, 014)-alkoxykarbonylovú skupinu, cylohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Ci.3-alkylbenzoylovú skupinu, alebo nikotinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Ci.9-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná metylsulfonylovou skupinou alebo 2-etoxy-etylovou skupinou,
    Ar znamená 1,4-fenylénovú skupinu, voliteľne substituovanú metoxylovou skupinou, alebo znamená 2,5-tienylénovú skupinu,
    Het znamená l-metyl-2,5-benzimidazolylénovú skupinu, 2,5-benztiazolylénovú skupinu, l-metyl-2,5-indolylénovú skupinu alebo l-metyl-2,5-tieno[2,3-(Z]-imidazolylénovú skupinu a
    R“ znamená skupinu R2NR3-, v ktorej
    R2 znamená C^-alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná karboxylovou, Ci.j-alkvloxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, metyl-sulfonylaminokarbonylovou alebo l/f-tetrazol-5-ylovou skupinou,
    C2.3-alkylovú skupinu, substituovanú skupinou hydroxy-, benzyloxy-, karboxy-Cu-alkylamino-, C^-alkoxykarbonyl-C1.3-alkylamino-, N-fCu-alkylj-karboxy-Cu-alkylamino- alebo N-fCi.j-alkylj-Ci.j-alkoxykarbonyl-C |_3-alkylaminoskupinou, pričom uvedené skupiny nemôžu byť substituované na α-uhlíkový atóm v susedstve atómu dusíka,
    R3 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom fluóru, alebo znamená 2-pyridinylovú skupinu, tautoméme formy uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a soli.
  4. 4. Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1:
    a) N-fcnyI-N-(2-karboxyetyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej,
    b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 2-[N-(4-amídinofenyl)-N-metyI-aminometyl]-benztiazol-5-karboxylovej,
    c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyI]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmetyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    f) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylctyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-yl) etyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    g) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    j) N-fenyl-N-[2-(lH-tetrazol-5-yl) etyl]-amid kyseliny 1-metyl-2-[2-(4-amidinofenyl)-etyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    k) N-fenyl-N-[2-(l//-tetrazol-5-yl) etyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    l) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbor)yletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbony)etyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofcnyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    o) N-fenyl-N-[(N-hydroxykarbonyletyl-N-metyl)-2-aminoetyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    p) N-(3-fluórfenyI)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    q) N-(4-fluórfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxy-fenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    s) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej,
    t) N-fenyl-N-(2-metoxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-indol-5-karboxylovej a
    u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-tieno[2,3-íZ|-imidazol-5 -karboxylovej, a ich tautoméry, prekurzory, dvojité prekurzory, ich stcrcoizoméry a soli.
  5. 5. Disubstituovaná bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej ajeho soli.
  6. 6. Disubstituovaná bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny 1 -metyl-2-[N-(4-amidinofenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej a jeho soli.
  7. 7. Disubstituovaná bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-(4-amidino-2-metoxyfenyl)-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej a jeho soli.
  8. 8. Disubstituovaná bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-pyridyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-amid kyseliny l-metyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl]-aminometyl]-benzimidazol-5-karboxylovej ajeho soli.
  9. 9. Fyziologicky prijateľné soli disubstituovaných bicyklických hetero-cyklických zlúčenín podľa nárokov 1 až 8.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 8 alebo soľ podľa nároku 9, voliteľne spolu s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
  11. 11. Použitie disubstituovanej bicyklickej heterocyklickej zlúčeniny podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 8 alebo jej soli podľa nároku 9, na prípravu liečiva s predlžujúcim účinkom na trombínový čas (Thrombinzeit), trombínovým brzdiacim účinkom a brzdiacim účinkom na príbuzné sérinové proteázy.
  12. 12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 8, alebo soľ podľa nároku 9, sa spracuje nechemickou cestou s jedným alebo viacerými nosičmi a/alebo riedidlami.
  13. 13. Spôsob prípravy disubstituovaných bicyklických heterocyklických zlúčenín podľa nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že:
    a) prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (1), v ktorom E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, v ktorej Rb znamená vodíkový atóm, skupinu hydroxy alebo Ομ3-alkylovú skupinu možno uskutočniť premenou zlúčeniny, voliteľne priamo v reakčnej zmesi vytvorenej zlúčeniny, so všeobecným vzorcom
    Ra- A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z‘ (II), v ktorom
    A, B, Ar, Het a Ra sú určené v nárokoch 1 až 8 a
    Z1 znamená alkoxylovú, aralkoxylovú skupinu, alkyltio- alebo aralkyltioskupinu s aminom, ktorý má všeobecný vzorec
    H2N-Rb' (III), v ktorom
    Rb znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alebo
    b) na prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom skupina Ra-A- a E sú určené v nárokoch 1 až 8 s tým, že Ra-A-skupina obsahuje karboxylovú skupinu a E je určené v nárokoch 1 až 8, alebo skupina Ra-A- je určená ako v nárokoch 1 až 8 a E je skupina NH2-C(=NH)-, alebo skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-, sa premení zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (IV)
    Ra -A - Het - B - Ar-C - E‘ (IV), v ktorom
    A, B, Ar a Het sú určené v nárokoch 1 až 8 a skupina Ra -A a E‘ majú rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 8 pre skupinu Ra-A- s tým, že skupina Ra-A- obsahuje skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenáciou na karboxylovú skupinu a E je určené nárokmi 1 až 10, alebo E‘ znamená skupinu premeniteľnú hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na skupinu NH2-C(=NH)- a skupina Ra-A- má rovnaký význam ako má skupina Ra-A- v nárokoch 1 až 8, alebo skupina Ra-A- obsahuje skupinu, ktorá je hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľnú na karboxylovú skupinu a E‘ znamená skupinu, ktorá je hydrolýzou, pôsobením kyseliny alebo zásady, termolýzou alebo hydrogenolýzou premeniteľná na skupinu NH2-C(=NH)hydrolýzou, spracovaním s kyselinou alebo zásadou, termolýzou alebo hydrogenolýzou na zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorej skupina Ra-A- a E je určená v nárokoch 1 až 8 s tým, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E je určené nárokmi 1 až 8, alebo skupina Ra-A- má rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 8 a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-, alebo skupina Ra-A- obsahuje karboxylovú skupinu a E znamená skupinu NH2-C(=NH)-, alebo
    c) prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I) a ktorá už v nárokoch 1 až 8 definovanej skupine Ra-A- obsahuje esterové skupiny možno uskutočniť premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V)
    Ra“-A-Het-B-Ar-E (V), v ktorom
    B, E, Ar a Het sú určené rovnako ako v nárokoch 1 až 8 a skupina Ra“-A- má rovnaký význam ako skupina Ra-A- určená v nárokoch 1 až 8 s tým, že skupina R3“-A- obsahuje karboxylovú skupinu alebo obsahuje skupinu, ktorú možno prostredníctvom alkoholu premeniť na esterovú skupinu, s alkoholom, ktorý má všeobecný vzorec (VI)
    HO-R7 (VI), v ktorom
    R7 znamená C,.6-alkylovú alebo benzylovú skupinu, alebo s ich formamidacetálmi, alebo so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)
    Z2 - R7 (VII), v ktorom
    R7 znamená C^-alkylovú alebo benzylovú skupinu a
    Z znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    d) príprava zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom Rb znamená vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, C|.9-alkoxykarbonylovú skupinu, cyklohexyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-CVi-alkylbenzoylovú skupinu alebo nikotinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej Cb9-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná Cb3-alkylsulfonylovou skupinou alebo 2-('Cb1alkoxy)-etylovou skupinou, sa uskutoční premenou zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (VIII)
    Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII), v ktorom
    Ra, A, Het, B a Ar sú určené v nárokoch 1 až 8, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (IX)
    Z2-R8 (IX), v ktorom
    R8 znamená Cb9-alkoxykarbonylovú skupinu, cyklohexyloxykarbonylovú skupinu, fenyl-Cb3-alkoxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, p-Cu-alkylbenzoylovú skupinu alebo pyridinoylovú skupinu, pričom etoxy- časť v polohe 2 uvedenej C>9-alkoxykarbonylovej skupiny môže byť navyše substituovaná Cb3-alkylsulfonylovou skupinou alebo 2-(Ci.3-alkoxy)-etylovou skupinou, a
    Z2 vymeniteľnú nukleofilnú skupinu, alebo
    e) na prípravu benzimidazolylovej alebo benztiazolylovej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom B znamená etylénovú skupinu sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (XV) sa uskutoční premena zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (IXX) Ez\
    - A - Het - B - Ar - B
    V (IXX), v ktorom
    R5, A, B, E, Ar a Het už boli určené v nárokoch 1 až 8 a R2'znamená C b4-al kýlovú skupinu, ktorá je substituovanou karboxylovou skupinou, alebo jej reaktívnych derivátov so soľou zlúčeniny, ktorá má vzorec (XX)
    C,.j-alkyl-SO2-NH2 (XX) a
    ak sa vyžaduje, ochranné skupiny, použité počas premeny na ochranu reaktívnych skupín sa odštiepia a/alebo ak sa vyžaduje, pripravené zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa následne rozdelia na ich stereoizoméry a/alebo sa pripravená zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (I), premení na jej soli, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prijateľné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou.
    Koniec dokumentu v ktorom
    R'a A boli určené v nárokoch 1 až 8 a Y znamená atóm síry alebo dusíka substituovaný Cj.j-alkylovou skupinou alebo cyklopropylovou skupinou, so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec
    HO - CO - CH2CH2 - Ar - E (XVI) v ktorom
    Ar a E boli určené v nárokoch 1 až 8, alebo s jej reaktívnym derivátom, alebo
    í) na prípravu zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), v ktorom R2 znamená Cb4-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinou
SK1121-99A 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie SK285432B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1998/000865 WO1998037075A1 (de) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK112199A3 SK112199A3 (en) 2000-05-16
SK285432B6 true SK285432B6 (sk) 2007-01-04

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1121-99A SK285432B6 (sk) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (sk)
JP (1) JP3343359B2 (sk)
KR (1) KR100619458B1 (sk)
CN (1) CN1088702C (sk)
AR (1) AR010896A1 (sk)
AT (1) ATE239712T1 (sk)
AU (1) AU742593C (sk)
BG (1) BG64558B1 (sk)
BR (1) BR9807843B1 (sk)
CA (1) CA2277949C (sk)
CO (1) CO4920237A1 (sk)
CZ (1) CZ297768B6 (sk)
DE (2) DE122008000020I1 (sk)
DK (1) DK0966454T3 (sk)
EA (1) EA003697B1 (sk)
EE (1) EE04716B1 (sk)
EG (1) EG24144A (sk)
ES (1) ES2199426T4 (sk)
FR (1) FR08C0025I2 (sk)
HK (1) HK1025096A1 (sk)
HR (1) HRP980082B1 (sk)
HU (1) HU223754B1 (sk)
IL (1) IL130812A (sk)
LT (1) LTC0966454I2 (sk)
LU (1) LU91437I2 (sk)
MY (1) MY129408A (sk)
NL (1) NL300349I2 (sk)
NO (3) NO313879B1 (sk)
NZ (1) NZ337323A (sk)
PE (1) PE121699A1 (sk)
PL (1) PL195551B1 (sk)
PT (1) PT966454E (sk)
RS (1) RS49686B (sk)
SA (1) SA98190047B1 (sk)
SI (1) SI0966454T1 (sk)
SK (1) SK285432B6 (sk)
TR (1) TR199902017T2 (sk)
TW (1) TW588047B (sk)
WO (1) WO1998037075A1 (sk)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
EP1060166A1 (de) * 1998-02-03 2000-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma KG 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
PL351767A1 (en) * 1999-02-09 2003-06-16 Dimensional Pharmaceuticals 3 Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DK1220844T3 (da) * 1999-09-24 2003-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituerede benzimidazolderivater og deres anvendelse som tryptase-inhibitorer
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1614680B1 (en) * 2001-04-19 2011-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing 2-iminopyrrolidine derivatives
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2476054C (en) * 2002-03-07 2011-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for the oral administration of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino)-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN100439336C (zh) 2003-02-19 2008-12-03 卫材R&D管理有限公司 制备环状苯甲脒衍生物的方法
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA05011432A (es) * 2003-04-24 2006-03-21 Boehringer Ingelheim Int Uso de dipiridamol o mopidamol para tratamiento y prevencion de enfermedades trombo-embolicas y desordenes originados por formacion excesiva de trombina y/o por expresion elevada de receptores de trombina.
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
US8044242B2 (en) 2006-03-09 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy) acetamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
US8222453B2 (en) 2006-06-08 2012-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide factor VIIa inhibitors useful as anticoagulants
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
CA2657266A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
KR20100015886A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
EP2178849A1 (en) 2007-07-31 2010-04-28 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
TWI436994B (zh) * 2008-07-14 2014-05-11 Boehringer Ingelheim Int 製備含有達比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）之藥物組合物的新穎方法
US20110190352A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
EP2391893B1 (en) 2009-02-02 2014-09-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Lyophilised dabigatran
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
BR112012004169A2 (pt) 2009-08-24 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Int intervenções de emergência com carvão vegetal ativado em superdosagem de etexilato de dabigatran
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
TWI577665B (zh) 2010-02-11 2017-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之巨環類
EP2542224B1 (en) 2010-03-01 2014-08-13 Ratiopharm GmbH Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition
CA2792273A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
ES2631980T3 (es) 2010-07-01 2017-09-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Formas de dosificación orales farmacéuticas que comprenden dabigatrán etexilato y sus sales farmacéuticamente aceptables
EP2937343A1 (en) 2010-07-09 2015-10-28 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012004397A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
EP2691156A1 (en) 2011-03-30 2014-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
ES2611610T3 (es) * 2011-07-25 2017-05-09 Develco Pharma Schweiz Ag Ésteres de ácidos amidoxima-carboxílicos de dabigatrán como profármacos y su utilización como un medicamento
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN103987696B (zh) 2011-10-14 2016-12-21 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的取代的四氢异喹啉化合物
PL2766346T3 (pl) 2011-10-14 2017-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione związki tetrahydroizochinoliny jako inhibitory czynnika XIA
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
JP2015500853A (ja) 2011-12-22 2015-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出マルチユニットペレットシステム
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
JP6215239B2 (ja) 2012-02-21 2017-10-18 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ダビガトランエテキシラートの経口医薬組成物
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2014021383A1 (ja) * 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
CN108250199B (zh) 2012-08-03 2021-07-16 百时美施贵宝公司 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂
UY34959A (es) 2012-08-03 2014-01-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Dihidropiridona p1 como inhibidores del factor xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
WO2014195230A1 (de) 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
HUE040226T2 (hu) 2014-01-31 2019-02-28 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusok heterociklusos P2' csoportokkal XIA faktor inhibitorokként
NO2760821T3 (sk) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2015145462A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (sk) 2014-10-01 2018-10-20
US10675276B2 (en) 2014-11-03 2020-06-09 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
WO2017013106A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (sk) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL335154A1 (en) 2000-04-10
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
SK112199A3 (en) 2000-05-16
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
NO993945L (no) 1999-10-15
CN1248251A (zh) 2000-03-22
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
TW588047B (en) 2004-05-21
RS49686B (sr) 2007-12-31
YU38799A (sh) 2001-03-07
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
IL130812A (en) 2005-12-18
IL130812A0 (en) 2001-01-28
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
MY129408A (en) 2007-03-30
EE9900359A (et) 2000-02-15
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
CA2277949C (en) 2006-10-03
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
AU742593C (en) 2004-04-29
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
NO993945D0 (no) 1999-08-17
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
LU91437I9 (sk) 2019-01-02
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
AR010896A1 (es) 2000-07-12
BR9807843A (pt) 2001-06-19
CN1088702C (zh) 2002-08-07
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
AU6399198A (en) 1998-09-09
BG103655A (en) 2000-02-29
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
EE04716B1 (et) 2006-10-16
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
NO313879B1 (no) 2002-12-16
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
PE121699A1 (es) 1999-12-08
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
NZ337323A (en) 2000-11-24
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285432B6 (sk) Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US5792768A (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
US7714009B2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
NZ538156A (en) Use of and some novel imidazopyridines
AU6143899A (en) Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JP2020503268A (ja) 選択的ｈｄａｃ１、２阻害剤としてのピペラジン誘導体
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2006514987A (ja) 新規カルボン酸アミド、その調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
JPH0770137A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの調製方法
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
CN101432278B (zh) 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物
JP2005239578A (ja) ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
US6413990B1 (en) Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180216

SPCY Application to extend an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DABIGATRANETEXILAT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/442/001 - EU/1/08/442/008 20080318

Spc suppl protection certif: 69 5-2008

Filing date: 20210205

SPCZ Extension of validity of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DABIGATRANETEXILAT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08/442/001 - EU/1/08/442/008 20080318

Spc suppl protection certif: 69 5-2008

Filing date: 20210205

Extension date: 20230817