TWI436994B - 製備含有達比加群（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）之藥物組合物的新穎方法 - Google Patents

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Description

製備含有達比加群(DABIGATRAN)之藥物組合物的新穎方法
本發明係關於一種用於製備式I之活性物質達比加群酯(dabigatran etexilate)之新穎藥物調配物之改良流化床方法，
其可視需要呈藥理可接受鹽之形式，及有關該新穎藥物調配物本身。
先前技術中已知式I化合物並第一次闡述於WO 98/37075中。其係一種強力凝血酶抑制劑，可用於例如在手術後防止深部靜脈形成血栓，並可預防中風，特別係預防患有心房纖維性顫動的病人中風。WO 03/074056闡述達比加群酯之甲磺酸加成鹽(例如達比加群酯甲磺酸鹽)是特別具有益處的。
此化合物通常係以口服方式投藥。特定言之，可能使用所謂的丸粒調配物，如WO 03/074056中實例所述。此等調配物係一種組合物，其中係將包含黏合劑與視需要選用之分離劑與環繞核心的材料之活性物質層施用於實質上呈球形之核心材料上，該球形核心材料係由藥理上可接受之有機酸所組成或含有藥理上可接受之有機酸。核心層與活性物質層係透過所謂的隔離層彼此分隔。這種活性物質調配物的圖式結構示於WO 03/074056中之圖1。
本發明係關於一種可用於製備產業規模之包含達比加群的活性物質丸粒之方法，其可以大規模製造調配物。本發明進一步目標為提供一種可以製造具有可再現性品質之調配物的方法。
根據WO 05/028468，達比加群酯之甲磺酸加成鹽出現不同的多晶型。本發明另一個目標在於提供一種製造方法，其可以製造僅含有一種達比加群酯甲磺酸鹽活性成分的多晶型之醫藥調配物。
根據WO 05/028468，達比加群酯之甲磺酸加成鹽具有不同的多晶型。驚訝地發現，依據其結晶性質，達比加群酯甲磺酸鹽之多晶型I比多晶型II更有優勢。這使得在活性成分之製造過程期間及之後更容易分離與處理多晶型I。根據本發明，因此多晶型I係較佳的多晶型。
原則上，物質的不同多晶型可能具有不同性質的特徵(包括但不限於穩定性、效力、製造期間之加工性能，等等)。因此，原則上建議製造一種基本上只包含一種多晶型的醫藥組合物。
因此，本發明係關於一種製造方法，其可以製造基本上包含多晶型I的達比加群酯甲磺酸鹽活性成分之醫藥調配物。
根據本發明方法之特徵在於一系列分步階段。首先，從藥理上可接受有機酸製造核心1 。在本發明範圍內，係使用酒石酸製備核心1 。因此獲得之核心材料1 上再藉由噴霧隔離懸浮液2 ，而轉化為所謂經隔離酒石酸核心3 。隨後將製備好的達比加群懸浮液4 利用塗佈法，以一或多個步驟過程中噴霧至這些經塗覆核心3 上。最後，將所得的活性物質丸粒5 填入合適膠囊中。
該經隔離酒石酸核心3 必須呈一致之類似幾何球形。此外，在隔離中僅能有因衛星顆粒造成輕微之潛在缺陷。這些所謂的衛星顆粒為黏附原本應呈圓球丸粒的外部並從原本應呈類似幾何球形之丸粒中減損形成的小型粒子。理想的球形與低粗糙表面對於酸敏感性活性物質(如，例如：達比加群酯)特別重要，其中在隔離中因破裂之衛星顆粒或因酒石酸粉末之超大粒子的過於粗糙表面所造成的缺陷可能會顯著破壞儲存穩定性，且損害成品的耐久性。由於這個原因，酸敏感性活性物質亦必需施加隔離層，以便具有高再現性與恆定之高品質。
核心1 係由在粒度範圍為0.2-0.8毫米，較佳為0.3-0.7毫米，0.4-0.6特別佳(由空氣噴射篩選法測定)之酒石酸粒子上噴霧含酒石酸與黏合劑之溶液製成。採用以下方法製備此溶液。酒石酸首先與一種合適的黏合劑(較佳為阿拉伯樹膠)一起在加溫下完全溶於水中，溫度範圍較佳為30-70℃，以40-60℃特別佳。每添加一公斤酒石酸，阿拉伯樹膠之用量較佳為0.1-0.3公斤，0.15-0.25公斤特別佳，特定言之約0.2公斤。每添加一公斤酒石酸之用水量較佳為0.6-1.0公斤，0.7-0.9公斤更佳，特定言之約0.8公斤。
根據本發明，較佳係在上述溫度下，首先製備含阿拉伯樹膠之澄清水溶液。一旦獲得此溶液，隨後加入酒石酸，在恒溫並且連續攪拌條件下添加較佳。當添加完畢後，再攪拌混合物至少1小時，3至10小時較佳，4至8小時特別佳，5至6小時最佳。
取因此所得之溶液噴霧於粒度為0.2-0.8毫米，0.3-0.7毫米較佳，0.4-0.6毫米特別佳之酒石酸粒子上。具有上述粒度之粒子所占比例應至少為90%，至少95%較佳，至少97%特別佳。鑒於此，將酒石酸粒子置於合適容器中。容器較佳為盤子，其中粒子可藉由旋轉盤子而混合並移動。相關技藝中已知不同設計之盤子，並且亦可視需要為滾筒塗佈機。此主題之參考文獻可參見例如：EP 80199、WO 83/03052、WO 95/19713或WO 06/134133的揭示內容。在本發明範圍內，可用於根據本發明方法之盤子亦可視需要為已知之平底盤。
利用上述方法製備之樹膠酸溶液隨後再噴霧於藉由轉動而保持運動之粒子上。
在本發明範圍內提供用於噴霧之材料亦可視需要稱為丸粒層。所謂的丸粒在本發明範圍之內被認為等同粒子或核心。
根據本發明，於每公斤所供應之酒石酸粒子上噴霧之上述樹膠酸溶液量較佳為0.8-1.6公斤，1.0-1.4公斤特別佳，1.2公斤最佳。
於根據本發明方法中供應之空氣量取決於批量大小。根據本發明每提供一公斤酒石酸核心之標準化空氣供應量範圍較佳為0.5-2(m3 /h)/kg，0.75-1.5(m3 /h)/kg更佳，0.9-1.1(m3 /h)/kg最佳。空氣的供應量意指每小時引入旋轉丸粒床的乾燥空氣量。
若取例如1000公斤酒石酸核心置於單批量中，標準化空氣供應量1.0(m3 /h)/kg即相當於實際空氣供應量為1000 m3 /h。根據本發明，用於乾燥所送進之供應空氣溫度較佳為90℃以下，80℃以下特別佳。理想的供應空氣溫度範圍為35°-75℃。
根據本發明丸粒溫度(所形成丸粒床的溫度)較佳為30-50℃之範圍內，36-44℃特別佳，38-42℃最理想。
壓力差較佳為1-3 mbar，1.5-2.5 mbar特別佳，1.8-2.2 mbar最佳。壓力差係盤子壓力與環境壓力之間的壓力差。盤子應在減壓條件下較佳，因此不會有酸性塵粉漏出。
在指定之噴霧速度下進行噴霧。噴霧速度意指每小時噴霧於旋轉丸粒床上的樹膠酸溶液量。噴霧速度取決於根據本發明方法中的批量大小。每供應一公斤酒石酸晶體之根據本發明標準化噴霧速度範圍較佳為0.2-0.4(kg/h)/kg，0.25-0.35(kg/h)/kg更佳，0.28-0.32(kg/h)/kg最佳。例如若將1000 kg酒石酸晶體置於單批量中，則標準化噴霧速度0.3(kg/h)/kg相當於實際噴霧速度300 kg/h。
在第一部份之樹脂酸溶液噴霧於粒度為0.2-0.8 mm之酒石酸粒子上且已利用旋轉盤將溶液分佈之後，將酒石酸細粉撒於潮濕的酒石酸粒子上。此酒石酸粉末係由粒度<100微米，粒度<75微米較佳，粒度<50微米特別佳(取決於空氣噴射過篩)之酒石酸細粒組成。具有上述粒度之粒子所占比例應至少為85%，至少90%較佳，至少94%特別佳。根據本發明，每供應一公斤酒石酸粒子之上述酒石酸粉末的使用量較佳為0.4-1.2 kg，0.6-1.0 kg特別佳，0.8 kg最佳。在噴霧上述酒石酸粉末之後，乾燥該噴霧材料直到產物溫度約為30-50℃，達到40℃較佳。之後，再次噴霧樹膠酸溶液。
為了確保形成均一球形粒子，可交替噴霧樹脂酸溶液與酒石酸粉末。樹膠酸溶液與酒石酸粉末的總供應量為相似大小之至少100批量，150至350批量較佳，200至300批量特別佳，約250批量最佳，並且依上述方法步驟再重覆相對應次數。
一旦此過程結束，將獲得的核心1 乾燥。乾燥法較佳係在溫度為50-70℃下進行，較佳在55-65℃下進行24-72小時，36-60小時較佳。
在製備酒石酸核心1 之後，必需隔離所謂的核心材料。將隔離層施加於酒石酸核心周圍，以防止後來的產物中之活性物質與酒石酸核心出現任何交互反應。
依上述方法，在所得酒石酸核心1 上噴霧隔離懸浮液2 ，以隔離核心材料。為製備隔離懸浮液2 ，將乙醇置於批料容器，並且添加羥丙基甲基纖維素與二甲聚矽氧烷，同時攪拌溶解，之後添加滑石粉並且使其懸浮。
例如，已證實羥丙基甲基纖維素與滑石粉之用法比阿拉伯樹脂與滑石粉之用法更佳。一起使用羥丙基甲基纖維素與滑石粉時，可依可再現的方式製造品質恆定的隔離層。此性質與可再現性已經在產業規模上檢測過。
製備隔離懸浮液2 時，每一公斤乙醇之羥丙基甲基纖維素用量較佳為0.04-0.06 kg，0.046-0.05 kg特別佳。除了使用羥丙基甲基纖維素外，已證實根據本發明在隔離懸浮液2 中添加二甲聚矽氧烷以防止起泡之作法特別佳。用來製備隔離懸浮液2 而攪拌添加之二甲聚矽氧烷用量為每公斤乙醇使用0.6-1.2 g較佳，0.8-0.9 g特別佳。最後加入滑石粉並攪拌使其懸浮於其中。每公斤乙醇的滑石粉用量較佳為0.04-0.06 kg，0.046-0.05 kg特別佳。
因此在常用之水平式塗佈機下中，以連續噴霧方式，將製備好的隔離懸浮液2 噴霧於先前製備好的酒石酸丸粒1 上。每供應一公斤酒石酸核心1 使用之隔離懸浮液噴霧量為0.5-0.8 kg，0.55-0.75 kg較佳，0.6-0.7 kg特別佳。
在所指定的噴霧速度下進行噴霧。噴霧速度意指每小時噴霧於丸粒1 上的隔離懸浮液2 的用量。根據本發明方法之噴霧速度取決於批量大小。根據本發明之標準化噴霧速度範圍較佳為每公斤所供應之酒石酸丸粒1 使用0.01-0.1(kg/h)/kg，0.02-0.04(kg/h)/kg更佳，0.025-0.035(kg/h)/kg特別佳。若例如將1200 kg酒石酸核心置於單批量中，則標準化噴霧速度0.027(kg/h)/kg相當於實際噴霧速度32 kg/h。若例如將600 kg酒石酸核心置於單批量中，則標準化噴霧速度0.035(kg/h)/kg相當於實際噴霧速度21 kg/h。
在此連續方法中，供應高達70℃的空氣(溫度較佳為25-70℃)，對核心進行連續乾燥。
空氣供應量意指每小時引入至旋轉丸粒床的乾燥空氣量。根據本發明方法之空氣供應量取決於批量大小。根據本發明標準化的空氣供應量較佳範圍為每公斤初始供應之酒石酸核心2 供應1.0-2.5(m3 /h)/kg，1.2-2.0(m3 /h)/kg更佳，1.40-1.85(m3 /h)/kg特別佳。若例如將600 kg酒石酸核心2 置於單批量中，則標準化空氣供應量1.83(m3 /h)/kg相當於實際空氣供應量1100 m3 /h。若例如將1200 kg酒石酸核心3 置於單批量中，則標準化空氣供應量1.42(m3 /h)/kg相當於實際空氣供應量1700 m3 /h。
包含活性物質的丸粒5 製法係由活性物質懸浮液4 噴霧於依上述方法所得之隔離酒石酸核心3 上。根據本發明活性物質懸浮液4 的製法特別重要，因為活性物質懸浮液4 的均勻性與溫度均與包含活性物質的丸粒品質有關。
使用達比加群酯甲磺酸鹽(呈其多晶型I之形式)製備活性物質懸浮液4 。多晶型I之特徵特別在於熔點Tmp. =180±3℃(由DSC測定，使用最大峰值估算，加熱速度：10℃/min)。多晶型I目標產物可使用例如WO 05/028468中所述方法製造(特別參見實例1)。其中在本發明範圍內使用之術語「活性物質」，除非另外指出，否則咸了解係指達比加群酯甲磺酸鹽的多晶型I。
為了製備活性物質懸浮液4 ，取異丙醇在氮氣氛圍下調整至溫度範圍12-22℃。之後使用真空或在攪拌下進行環流分散，抽吸羥丙基纖維素進入製備好的活性物質裏。在使用一種特殊分散裝置(轉子原理，例如由Jahnke & Kunkel製造的Ultra Turrax或由Ystral GmbH製造的CONTI TDS 4)下進行製備過程較佳。環流分散法(circulatory dispersal)係指由分散裝置與批量容器相聯並且由所製備的異丙醇通過分散器而環流。轉子原理產生為了抽吸固體所需之抽吸真空。依分開途徑將液體與固體送入分散室，並在抽吸過程中，使其在其中濕化。因為此過程在環流過程中發生，所以稱為環流分散法。
在進行此製程之批料容器中進一步提供一個攪拌器，其在低能量輸入下即達到了達比加群酯懸浮液的最適宜攪拌作用(例如由Visco Jet製造的Visco Jet攪拌系統或者空氣噴射攪拌器)。此外，批料容器可視需要選擇具有雙層護套。所使用異丙醇為實質上無水形式(99.5%)較佳。利用真空或於2000-4000 rpm(以2900 rpm較佳)下之環流分散法，抽吸羥丙基纖維素，並且併用攪拌法。批料容器中攪拌器的攪拌性能係例如600 rpm。
30-60分鐘之後，溶解過程完成。之後開始吸入活性物質達比加群酯甲磺酸鹽與滑石粉賦形劑，再次使用真空或者較佳為環流分散法。
由於在環流過程中分散之結果，根據本發明懸浮液4 之製備顯著比採用傳統攪拌技術更快。
在製備懸浮液之前，宜將活性物質碾碎。活性物質之較佳粒度分佈為小於14 μm之X90 。特徵值X90 表示占單個粒子體積分佈90%數量之粒子之最大粒度中間值。例如粒度可於本發明範圍之內利用雷射繞射法決定(夫琅和費(Fraunhofer)繞射法)。
之後為持續30分鐘的攪拌與膨脹階段，此期間操作攪拌器的攪拌速度為400-800 rpm，600 rpm較佳。其後利用環流法，在2000-4000 rpm下，以2900 rpm較佳，分散懸浮液3-10分鐘。可視需要重覆分散-攪拌循環達6次。
為了製備懸浮液4 ，每加入一公斤異丙醇之活性物質用量為0.05至0.5 kg，0.1至0.3 kg較佳，0.15-0.25 kg特別佳。每加入一公斤異丙醇之羥丙基纖維素用量為0.01至0.1 kg，0.02至0.07 kg較佳，0.03至0.05 kg特別佳。每加入一公斤異丙醇之滑石粉用量為0.005至0.07 kg，0.01至0.05 kg較佳，0.02-0.04 kg特佳。
根據本發明活性物質懸浮液中兩種成分的質量，活性物質與羥丙基纖維素之比率範圍較佳為3：1至7：1，4：1至6：1更佳，約5：1特別佳。根據本發明活性物質懸浮液的兩種成分的質量，活性物質與滑石粉的比率範圍為4：1至8：1較佳，5：1至7：1更佳，6：1至6.5：1特別佳。
在根據本發明活性物質懸浮液中，活性物質濃度較佳為10-25重量%，11-20重量%更佳，12-19重量%最佳。根據本發明活性物質懸浮液中，組成分活性物質、羥丙基纖維素與滑石粉之總濃度較佳為14-40重量%，15-30重量%更佳，16-25重量%最佳。
在本發明範圍內，除非另有闡述，否則濃度總是以重量或質量百分比表示。
已經驚訝地發現，所選用於製備懸浮液4 的溫度對終產物的特性具有決定性的效果。為了保證製造過程可依再現性方式製造呈指定之活性物質多晶型產物，已證實該溫度最好在整個製造過程中均維持在30℃以下。如果在過高溫度下製造甚至儲存懸浮液4 ，可能導致活性物質的多晶型發生改變，其可能負面影響最終調配物的效力。製造過程中溫度範圍為0-30℃特別佳，5-30℃最佳。
在整個製造過程(包括噴霧過程)攪拌懸浮液，以防沉降。批料容器中攪拌器的粉末攪拌速度較佳為300-500 rpm，400 rpm特別佳。
製得活性物質懸浮液4 後，於30℃以下儲存，直到進行更進一步處理。懸浮液4 最好在不超過48小時內進一步處理。例如，如果懸浮液在22℃下製備並儲存，則最好在60小時內進一步處理。
本發明一項態樣係關於一種製備含達比加群酯甲磺酸鹽之多晶型I之異丙醇懸浮液4 之方法，其特徵在於該懸浮液的製造與儲存過程中溫度一直低於30℃，溫度範圍為0-30℃較佳，溫度範圍為5-30℃特別佳，利用環流分散法添加懸浮液的成分。
另一態樣，本發明係關於一種製備含達比加群酯甲磺酸鹽之多晶型I之異丙醇懸浮液4 之方法，其可透過上述製造方法獲得。
另一態樣，本發明係關於一種以含達比加群酯甲磺酸鹽之多晶型I之異丙醇懸浮液4 作為起始材料，用於製備達比加群酯甲磺酸鹽藥物調配物上之用途。
另一態樣，本發明係關於一種以根據本發明活性物質懸浮液4 作為起始材料，用於製備達比加群酯甲磺酸鹽藥物調配物上之用途，該懸浮液4 已在48小時內，於低於30℃之儲存溫度下反應。
另一態樣，本發明係關於一種以根據本發明活性物質懸浮液4 作為起始材料，用於製備達比加群酯甲磺酸鹽藥物調配物上之用途，該懸浮液4 已在60小時內，於低於22℃之儲存溫度下反應。
取利用以上方法所得之活性物質懸浮液4 噴霧於上述隔離之酒石酸核心3 上，以製備最終活性物質調配物5 。
另一態樣，本發明係關於一種製備達比加群酯甲磺酸鹽藥物調配物5 之方法，其特徵在於由根據本發明活性物質懸浮液4 噴霧於隔離之酒石酸核心3 上。
另一態樣，本發明係關於一種達比加群酯甲磺酸鹽藥物調配物5 ，其係由根據本發明活性物質懸浮液4 噴霧於隔離之酒石酸核心3 上製得。
隨後利用流化床方法製備根據本發明活性物質丸粒5 之方法分成三個流程步驟：
1.預熱起始丸粒3
2.噴霧階段(施加活性物質)
3.乾燥活性物質丸粒5
此等三個步驟係在流化床設備中進行。利用流化床設備意指有流體(以空氣較佳)流經根據本發明需要塗覆的產物中。在運動的過程中將材料加入設備中，並由此流體保持運動狀態，運動的性質可藉由不同的設備專一性插入物控制。合適的流化床設備實例為GPCG(=格萊特粒子包覆製粒機(Glatt Particle Coater Granulator))、精密塗佈機(Precision Coater(Aeromatic))、園粒製造包衣機(Kugelcoater(Httlin))或者用Aircoater(Innojet)進行。例如在歐洲專利案EP 0711 593中所闡述的所謂的Wurster塗佈機已經證明其特別適合進行根據本發明之流化床方法。
製備時，將經隔離酒石酸起始丸粒置於產物容器內，利用加工空氣將其流體化，並同時預熱。加工空氣流係藉由置於下游處所提供之通風機所產生(真空方法)，但亦可透過壓力方法產生。所需要的供應空氣可直接從外界空氣引進並加熱或控制調整至特定濕度或含水量。所供應空氣之水分含量較佳調整至3 g/kg。
產品容器在供應空氣區以一個多孔底板蓋住。在排氣區中濾布或篩網插入物可防止顆粒從產品室漏出。一旦達到所需要的產品溫度，就開始噴霧階段。
此底板處有一或多個噴嘴。噴嘴區域中底盤的高度多孔將導致需要噴出之酒石酸起始丸粒3 加速向上噴霧，並因此依據同向並流原理，使用活性物質懸浮液噴霧。丸粒被空氣流強迫運載，垂直通過一或更多個管子(Wurster-塗佈機或精密塗布機)，或者在產品容器內與解放區中，依循加工空氣的螺旋狀或環形運動(園粒製造包衣機或者Aircoater)。在已噴霧的顆粒回落之前與其過程中乾燥或者排除易揮發性成分。利用丸粒的迴圈運動來確保活性物質層之均勻結構。在製程開始階段，因為酒石酸起始丸粒相當小，因此開始時應使用低噴霧壓力與低噴霧速度。在製程過程中，逐步升高噴霧速度與噴霧壓力的參數及供應空氣體積與供應空氣溫度，以確保丸粒的最適宜運動與最適宜的產品溫度。
為使活性物質丸粒5 的均質性及均一性得到好的結果，產物溫度、噴霧壓力、噴霧速度、供應空氣溫度及供應空氣量應特別保持在具體說明的範圍內。根據本發明監控此等參數亦可確實限制活性物質分解、活性物質丸粒5 的可再現性成分、相關地減少噴霧損失及減少多重物形成(數個丸粒結成之團塊)。多重物形成減少會直接影響產量，因為在活性物質丸粒5 的最終篩選過程中團塊會被分離掉。
產物溫度意指遍及丸粒床上之溫度。首先在產物容器內填裝上述隔離之酒石酸丸粒3 並加熱隔離之酒石酸丸粒3 。其加熱至30-50℃較佳，30-48℃更佳，34-44℃最佳。一旦達到此溫度，即將上述活性物質懸浮液4 噴霧於其上。
根據本發明所供應的空氣溫度較佳為低於90℃，以低於80℃特別佳。所供應空氣的理想溫度係在範圍40°-80℃之間，55-75℃之間特別佳。
噴霧壓力意指用於使活性物質懸浮液4 通過噴嘴霧化之壓縮空氣的壓力。根據本發明噴霧壓力較佳在範圍1.0-4.0 bar之內，1.5-4.0 bar更佳，2.0-4.0 bar特別佳。
噴霧速度意指每小時噴霧於流化丸粒床上之活性物質懸浮液4 的量。根據本發明方法之噴霧速度取決於批量大小。根據本發明，每公斤所供應隔離之酒石酸顆粒3 之標準化噴霧速度較佳為2-30(g/min)/kg之範圍內，4.5-30(g/min)/kg更佳，6-26(g/min)/kg特別佳。
若例如將270.56 kg酒石酸丸粒3 置於單批量，則標準化噴霧速度7.39(g/min)/kg相當於實際噴霧速度約2000 g/min。
供應空氣量意指每小時引入流體丸粒床的乾燥空氣量。根據本發明方法之供應空氣量取決於批量大小。每公斤所供應隔離之酒石酸丸粒3 之標準化供應空氣量較佳為10-30(m3 /h)/kg之範圍內，14-30(m3 /h)/kg更佳，18-28(m3 /h)/kg特別佳。
若例如將270.56 kg酒石酸丸粒3 置於單批量，則標準化供應空氣量20(m3 /h)/kg相當於實際供應空氣量5411 m3 /h。
當所有活性物質懸浮液均已噴霧後，在指定時間期內乾燥活性物質丸粒，較佳為10-30分鐘，20分鐘特別佳。乾燥過程中產物溫度較佳調整於20至40℃之間。亦應保證整個乾燥過程中連續流體化。
此製法結束後，利用重力清空產物容器，並由達比加群酯丸粒通過合適篩網過篩，例如：振動篩(篩目1600 μm)。
在主導條件下所噴霧之活性物質懸浮液4的量不僅取決於懸浮液4 中的活性物質濃度，還取決於所提供隔離之酒石酸丸粒3 的批量大小與每粒最終活性物質丸粒所需的活性物質量(所謂的承載量)。每粒活性物質丸粒5 之特別佳活性物質承載量範圍為15-50重量%。根據本發明特別佳活性物質丸粒5 之活性物質承載量為20-45重量%更佳，36-42重量%最佳。
如果根據本發明所使用的特別佳活性物質懸浮液4 中活性物質濃度約15重量%且活性物質成分、羥丙纖維素與滑石粉的總濃度約25重量%，則每粒活性物質丸粒5 所需承載量為例如40%活性物質時，根據本發明每提供1公斤隔離之酒石酸丸粒3 需要使用約4.83 kg活性物質懸浮液4 。活性物質懸浮液4 之用量至高超過5%比較合理，其能補償任何可能出現的損失。
若隔離之酒石酸丸粒5 之承載量更高時，則整批之總重量且本例中，特別在體積上，自然會在活性物質懸浮液4 噴霧過程中不斷地增加。例如以占隔離之酒石酸丸粒3 40%之承載量添加活性物質時，會導致大致上用於噴霧5 之材料總重量大約增加一倍及總體密度大約增加1.4倍(亦即體積相對於質量的增加程度更大)。此質量上，而且特別係用於噴霧5 之材料的體積上的劇增對大歸模工業批量之噴霧方法有負面影響，因為例如：不再容易或無法在沒有複雜的技術製程下達到均勻乾燥之噴霧材料5 。
另一態樣，本發明係關於一種達比加群酯甲磺酸鹽5 的藥物調配物，其係根據上述本發明方法，利用活性物質懸浮液4 噴霧於隔離之酒石酸核心3 上而獲得。
將獲得的活性物質丸粒經過所指定篩目的濾網過篩，以除去可能產生的任何形成之團塊。所選的篩目當然需取決於所送進之各活性物質丸粒。對於低進料，可使用較密篩目之篩網。
最後，將所獲得的活性物質丸粒填入可自商品購得的膠囊內，較佳填入可自商品購得之HPMC膠囊。
以下實施例用於更詳細闡述本發明。
藉由空氣噴射篩決定酒石酸粒度 測量設備與設置條件：
測量設備：空氣噴射篩，例如Alpine A 200 LS
篩網：依需要決定
加入重量：每次過篩10g
持續時間：每次過篩1 min，之後每次一分鐘至最大失
重為0.1 g
樣品的製備/產物的提供：
將物質移至研砵中並用力擊碎所存在的任何結塊物體。將具有橡皮墊和蓋子的篩網置於天平上，設定歸零，並在篩網上稱取10.0 g的擊碎物質。
將篩網及其內容物、橡皮墊及蓋子一起置於裝置上。將定時器定在1分鐘，並在此期間用空氣噴射篩處理該材料。之後稱出殘留物的重量並記錄。重複此方法直到空氣噴射過篩後之殘留重量減少量<0.1g。
實例1-起始丸粒的製備
將480 kg水加熱至50℃並在具有盤形底及攪拌器的常規混合容器內邊攪拌邊加入120 kg阿拉伯樹膠。在恒溫條件下連續攪拌直到獲得澄清溶液。一旦出現澄清溶液(通常在1至2小時之後)，邊攪拌邊加入600 kg酒石酸。在連續攪拌且恒溫條件下加入酒石酸。當加入完畢，再攪拌混合物約5至6小時。
將1000 kg酒石酸加入緩慢旋轉(3轉/分鐘)的具有噴霧與粉末施加單元之無孔水平盤(例如Driamat 2000/2.5)中。在噴霧開始之前，先取酸樣品進行過篩分析。所指的酸係酒石酸粒子，其粒度範圍為0.4-0.6 mm之間。
將藉由以上所述之方法獲得的酸性橡膠溶液噴霧於所提供的酒石酸粒子之上。在噴霧期間，將空氣供應量調整為1000 m3 /h且溫度為35°-75℃之間。壓力差為2 mbar且盤子的旋轉速度為9轉/分鐘。將噴嘴設在距入口350-450 mm處。
根據以下步驟交替噴霧該酸性橡膠溶液。在將約4.8 kg酸性橡膠溶液噴霧於粒度為0.4-0.6 mm的酒石酸粒子上且溶液已經分佈之後，將約3.2 kg酒石酸粉末噴灑於潮濕的酒石酸粒子之上。所指的酒石酸粉末由粒度<50微米的酒石酸精細粒子組成。總計需要800 kg酒石酸粉末。在噴灑該酒石酸粉末且分佈之後，乾燥噴霧材料，直到產物溫度達到40℃。然後噴霧該酸性橡膠溶液。
重複該循環直到用盡該酸性橡膠溶液。一旦此過程完畢，將酸丸粒於3 rpm下乾燥240分鐘。在乾燥後為防止結塊，依間歇性程式，每小時依3 rpm的速度操作3分鐘。本例意指該平盤每間隔一小時以3 rpm旋轉3分鐘後即靜置。之後將酸性粒子轉移至乾燥機中。在60℃下乾燥48小時。最後，由過篩分析法決定粒度的分佈。與產物相當之粒度為0.6-0.8 mm之間。此部份應占>85%。
實例2-起始丸粒的隔離法
為製備隔離懸浮液，將666.1(347.5)kg乙醇置於混合容器中並在約600 rpm下攪拌添加羥丙基甲基纖維素(33.1(17.3)kg)，並溶解。之後在相同條件下加入0.6(0.3)kg二甲矽酮(dimethicone)。在臨用前才添加滑石粉(33.1(17.3)kg)，再次攪拌並使其懸浮。
將該1200(600)kg酸丸粒倒入塗佈裝置(例如GS-Coater Mod.600/Mod.1200)並在旋轉盤中，使用上述隔離懸浮液，在連續噴霧法持續數小時的條件下進行噴霧，當混合物為1200 kg時，其噴霧速度為32 kg/h，或當混合物為600 kg時，其噴霧速度為21 kg/h。此丸粒亦在供應空氣溫度高達70℃條件下連續乾燥。
在GS-Coater卸料之後，隔離之起始丸粒通過篩網分成數個部份。取直徑1.0 mm之產物部份儲存，並進一步使用。
實例3-達比加群酯懸浮液的製備
用惰性氮氣處理批料容器，並使氮氣流經於整個製程。
量取1028.325 kg異丙醇置入配批料容器中。在開始添加50.416 kg羥丙基甲基纖維素(Klucel EF)前，異丙醇的溫度必需在12與22℃之間。用分散裝置(由Ystral GmbH製造的CONTI TDS 4)抽吸羥丙基甲基纖維素進入由環流分散法製備的物質中。批料容器中之攪拌速度為600 rpm。30 min後，從羥丙基甲基纖維素中提出100 ml樣品，並且通過篩目250 μm的篩網。如果溶液不清澈並仍然含有可見粒子時，溶解過程可延長兩倍至15 min。如果溶液係清澈且無團塊，則可開始添加活性物質達比加群酯甲磺酸鹽。用環流分散法連續抽吸添加252.006 kg活性物質及40.359 kg滑石粉。攪拌30分鐘後，將活性物質懸浮液在2900 rpm轉速下分散達10分鐘。視活性物質懸浮液的品質而定，可重複分散-攪拌循環至多6次。在每次分散-攪拌循環之後通過500 μm的篩網來添加100 ml活性物質懸浮液，以控制活性物質懸浮液的品質。整個過程中之懸浮液的溫度不可超過30℃。
將所完成活性物質懸浮液的儲存與分散溫度調節至<18℃。如果懸浮液在30℃以下儲存，其應在最多48 h之內進行進一步製程。若例如，懸浮液在22℃下製造並儲存，則需在60小時之內進行進一步製程。如果懸浮液在例如35℃下儲存，則需在最多24 h之內進行進一步製程。
為防止沉降，需於整個製造與噴霧過程中攪拌活性物質懸浮液。
實例4-達比加群酯活性物質丸粒的製備
使用流化床設備(GPCG PRO 300)。使用直徑2.2 mm的噴嘴進行噴霧。
在產物容器內裝入270.561 kg根據實例2所得的酒石酸丸粒，並加熱丸粒床。一旦丸粒床溫度達到39℃，即開始噴霧。將根據實例3製備的懸浮液在七個10分鐘噴霧階段噴霧，其噴霧速度從120 kg/h提高至420 kg/h。
連續攪拌懸浮液。供應空氣之溫度不高於75℃。空氣供應量約為7500m3 /h。噴霧壓力範圍為3-4 bar之間。
然後在產物容器內，供應空氣溫度為至少20℃至多70℃下且空氣供應量為6000 m3 /h下，乾燥丸粒約20分鐘。
然後使乾燥後的丸粒通過直徑1.6 mm的振動篩網並且儲存於有乾燥劑的容器中直到進一步製程需要為止。
實例5-調配物實例
以下調配物實例係由根據實例4製得之活性物質丸粒填入羥丙基甲基纖維素膠囊而獲得：
(1) 相當於75 mg游離鹼活性物質
(2) 相當於110 mg的游離鹼活性物質
(3) 膠囊重量約為60 mg
(4) 膠囊重量約為70 mg
另一方面，本發明係關於一種如上述藥物調配物本身。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含60-90 mg式I達比加群酯，以70-80 mg較佳，75 mg特別佳。另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含90-130 mg式I達比加群酯，以100-120 mg較佳，105-115 mg更佳，約110 mg特別佳。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含60-90 mg呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯，以70-80 mg較佳，75 mg特別佳。另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含90-130mg呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯，以100-120 mg較佳，105-115 mg更佳，約110 mg特別佳。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其中除了包含呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯之外，亦包含羥甲基丙基纖維素。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其中除了包含呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯之外，其亦包含二甲聚矽氧烷。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其中除了包含呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯之外，其亦包含組份：阿拉伯樹膠、酒石酸、羥丙基甲基纖維素基、二甲聚矽氧烷、滑石粉與羥丙基纖維素。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其中除了包含呈甲磺酸鹽之多晶型I形式之式I達比加群酯之外，其獨特地包含組份：阿拉伯樹膠、酒石酸、羥甲基丙基纖維素、二甲聚矽氧烷與滑石粉及羥丙基纖維素。
另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含60-90 mg式I達比加群酯，以70-80 mg較佳，75 mg特別佳，其用於預防手術後深部靜脈形成血栓及預防中風，特別用於預防患有心房纖維性顫動的病人中風。另一方面，本發明係關於一種藥物調配物，其包含90-130 mg式I達比加群酯，以100-120 mg較佳，105-115 mg更佳，約110 mg特別佳，其用於預防手術後深部靜脈形成血栓及預防中風，特別用於預防患有心肌震顫的病人中風。

Claims (15)

  1. 一種製備式I達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽多晶型I之懸浮液4 之方法， 其中，將具有熔點Tmp. =180±3℃(以DSC測定；加熱速率：10℃/分鐘)為特徵之達比加群酯甲磺酸鹽多晶型I與滑石粉一起懸浮於溫度在12℃及22℃之間的羥丙基纖維素的異丙醇溶液中，該懸浮液的製備係在不超過30℃的溫度下，藉由環流分散法進行。
  2. 如請求項1之方法，其中，首先將羥丙基纖維素溶於溫度在12℃及22℃之間的異丙醇，然後將多晶型I達比加群酯甲磺酸鹽與滑石粉懸浮於該溶液中。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，每添加一公斤異丙醇係使用0.05至0.5kg達比加群酯甲磺酸鹽。
  4. 如請求項1或2之方法，其中，每添加一公斤異丙醇係使用0.01至0.1kg羥丙基纖維素。
  5. 如請求項1或2之方法，其中，每添加一公斤異丙醇係使用0.005至0.07kg滑石粉。
  6. 如請求項1或2之方法，其中，懸浮液4 中之達比加群酯甲磺酸鹽濃度為10-25%重量比。
  7. 如請求項1或2之方法，其中，懸浮液4 中之達比加群酯甲磺酸鹽、羥丙基纖維素與滑石粉組份總濃度為14-40%重量比。
  8. 一種製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其包含如請求項1至7中任一項之方法的步驟，並藉由流化床方法，將該懸浮液4 噴霧於經隔離的酒石酸核心3 上。
  9. 如請求項8之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其包含將所供應的酒石酸核心3 之產物溫度調整至30-50℃。
  10. 如請求項8或9之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中所注入供應空氣之溫度低於90℃。
  11. 如請求項10之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中所注入供應空氣之溫度低於80℃。
  12. 如請求項10之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中所注入供應空氣之溫度係在40℃-80℃之間的範圍內。
  13. 如請求項12之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中所注入供應空氣之溫度係在55℃及75℃之間。
  14. 如請求項8或9之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中該活性物質懸浮液4 噴霧於酒石酸核心3 上時，每使用1公斤酒石酸核心3 ，其標準化噴霧速率範圍為4-45g/分鐘。
  15. 如請求項8或9之製備達比加群酯甲磺酸鹽丸粒5 之方法，其中，每使用1公斤酒石酸核心3 ，根據本發明之標準化空氣供應量為在10-35(m3 /小時)之範圍間。
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