MX2011000480A - Metodo para fabricar compuestos medicinales que contienen dabigatran. - Google Patents

Metodo para fabricar compuestos medicinales que contienen dabigatran.

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Abstract

La invención se refiere a un proceso mejorado para preparar una nueva formulación de un medicamento de la sustancia activa etexilato de dabigatrán de fórmula I (ver fórmula I) en forma de la sal del ácido metanosulfónico del mismo y a esta nueva formulación del medicamento como tal.

Description

MÉTODO PARA FABRICAR COMPUESTOS MEDICINALES QUE CONTIENEN DABIGATRÁN La invención se refiere a un proceso mejorado de lecho fluidizado para preparar una nueva formulación de un medicamento de la sustancia activa opcionalmente en forma de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, además de la nueva formulación del medicamento como tal.
Antecedentes de la invención El compuesto de fórmula i se conoce de la técnica anterior y se describió por primera vez en el documento WO98/37075. Dicho compuesto es un potente inhibidor de la trombina que se puede usar, por ejemplo, en la prevención post-operatoria de trombosis venosa profunda y en la prevención de derrames, particularmente para evitar derrames en pacientes con fibrilación atrial. El documento WO 03/074056 describe la sal de adición del ácido metanosulfónico del etexilato de dabigatrán (es decir: metanosulfonato de etexilato de dabigatrán) por ser particularmente útil.
El compuesto se administra normalmente por vía oral. En particular, se pueden usar las llamadas formulaciones en nodulos, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 03/074056. Estas formulaciones son composiciones en las que se aplica a un material de un núcleo sustancialmente esférico una capa de sustancia activa que contiene un aglutinante y opcionalmente un agente de separación y que rodea al material del núcleo, que consiste en o contiene un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. La capa de núcleo y la capa de sustancia activa están separadas una de la otra por una llamada capa aislante. La estructura esquemática de una formulación de una sustancia activa de este tipo se muestra en la Figura 1 del documento WO 03/074056.
La presente invención se refiere a un proceso que se puede usar a escala industrial para preparar nodulos de sustancia activa que contienen dabigatrán, hecho que permite la fabricación de la formulación a gran escala. Un propósito adicional de la invención es proporcionar un proceso que permite fabricar la formulación con una calidad reproducible.
Según el documento WO 05/028468, la sal de adición del ácido metanosulfónico del etexilato de dabigatrán existe en diferentes formas polimórficas. Otro propósito de la invención es proporcionar un proceso de fabricación que permita la fabricación de una formulación farmacéutica que contiene sólo una forma polimórfica del ingrediente activo metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.
Descripción detallada de la invención Según el documento WO 05/028468, la sal de adición del ácido metanosulfónico del etexilato de dabigatrán existe en diferentes formas polimórficas. Sorprendentemente, se ha descubierto que la forma polimórfica I del metanosulfonato de etexilato de dabigatrán presenta ventajas sobre la forma polimórfica II, a la vista de sus propiedades de cristalización. Este hecho permite aislar y manipular más fácilmente la forma polimórfica I durante y después del proceso de fabricación del ingrediente activo. Según la invención, la forma polimórfica I es por tanto la forma polimórfica preferida.
En principio, las diferentes formas polimórficas de una sustancia se pueden caracterizar por sus propiedades diferentes (que incluyen, si bien no se limitan a, estabilidad, eficacia, propiedades de procesado durante la fabricación, etc.). Como cuestión de principio es, por tanto, deseable producir una composición farmacéutica que contiene esencialmente sólo una forma polimórfica.
Consecuentemente, la invención se refiere a un proceso de fabricación que permite la fabricación de una formulación farmacéutica que contiene esencialmente la forma polimórfica I del ingrediente activo metanosulfonato de etexilato de dabigatrán. Él proceso según la invención se caracteriza por una serie de etapas parciales.
En primer lugar, se produce el núcleo a partir de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. Dentro del ámbito de la presente invención, se usa ácido tartárico para preparar el núcleo. El material del núcleo así obtenido se convierte a continuación en los llamados núcleos aislados de ácido tartárico mediante pulverización de una suspensión de aislamiento. Sobre estos núcleos revestidos se pulveriza una suspensión de dabigatrán preparada posteriormente, por medio de un proceso de revestimiento, en una o más etapas de proceso. Finalmente, los nodulos de sustancia activa así obtenidos se empaquetan en cápsulas adecuadas.
Los núcleos aislados de ácido tartárico deben tener una geometría uniforme, cuasi-esférica. Además, sólo pueden tener defectos potenciales rtjienores causados por satélites durante el aislamiento. Los llamados satélites son pequeñas partículas que se adhieren al lado externo de las, de lo contrario nodulos redondeados y perjudican la de lo contrario cuasi-esférica geometría de los nodulos. La forma idealmente esférica y la baja rugosidad de la superficie son de particular importancia para sustancias activas sensibles a ácidos, tales como, por ejemplo, el etexilato de dabigatrán, en el que los defectos en el aislamiento causados por satélites que han roto el mismo o por la superficie excesivamente rugosa de partículas excesivamente grandes del polvo de ácido tartárico pueden llevar a perjudicar significativamente la estabilidad durante el almacenamiento y, en consecuencia, la durabilidad del producto acabado. Por esta razón, con sustancias activas sensibles a ácidos es también esencial aplicar la capa de aislamiento como tal con una alta reproducibilidad y una calidad consistentemente elevada.
El núcleo se prepara a partir de partículas de ácido tartárico con un tamaño de partícula en el intervalo de 0.2-0.8 mm, preferiblemente 0.3-0.7 mm, en particular preferiblemente 0.4-0.6 mm (determinado por cribado por chorro de aire) sobre las que se pulveriza una disolución de ácido tartárico y aglutinante. Para preparar la disolución se usa el método siguiente. En primer lugar, se disuelve ácido tartárico en agua junto con un aglutinante adecuado, preferiblemente con acacia (goma arábiga) a temperatura elevada, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30-70°C, en particular preferiblemente en el intervalo de 40-60°C. Por kilogramo de ácido tartárico utilizado se usan preferiblemente 0.1-0.3 kg, en particular preferiblemente 0.15-0.25 kg, en particular aproximadamente 0.2 kg de acacia. La cantidad de agua es preferiblemente 0.6-1.0 kg, preferiblemente 0.7-0.9 kg, en particular aproximadamente 0.8 kg por kilogramo de ácido tartárico utilizado.
Preferiblemente, según la invención, se prepara en primer lugar una disolución transparente de acacia en agua a la temperatura anteriormente mencionada. Una vez obtenida esta disolución, se añade entonces el ácido tartárico, preferiblemente a temperatura constante y mientras se continúa la agitación. Después de finalizada la adición, se agita la mezcla durante al menos 1 hora, preferiblemente entre 3 y 10, en particular preferiblemente 4 - 8, en particular preferiblemente 5 - 6 horas.
La disolución así obtenida se pulveriza sobre partículas de ácido tartárico con un tamaño de partícula de 0.2 - 0.8 mm, preferiblemente 0.3 - 0.7 mm, en particular preferiblemente 0.4 - 0.6 mm. La proporción de partículas con el tamaño de partícula anteriormente mencionado debe ser al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, en particular preferiblemente al menos 97%. Para esto, las partículas de ácido tartárico se colocan en. un envase adecuado. El envase es preferiblemente una cuba en la que las partículas se mezclan y se desplazan por la rotación de la cuba. Se conocen en la técnica varios diseños de cubas que opcionalmente pueden también denominarse como revestidores de tambor. A este respecto, se hace referencia, por ejemplo, a las descripciones de los documentos EP 80199, WO 83/03052, WO 95/19713 o WO 06/134133. Dentro del ámbito de la presente invención, las cubas que se pueden usar en el proceso según la invención se conocen también opcionalmente como cubas horizontales.
La disolución ácida de goma preparada por el método descrito anteriormente en este documeñto se pulveriza a continuación sobre las partículas que se mantienen en movimiento por la rotación.
Dentro del ámbito de la presente invención, el material proporcionado para la pulverización se denomina también opcionalmente como el lecho de los nodulos. Dentro del ámbito de la presente invención, el término nodulo se debe ver como equivalente al término partícula o núcleo.
Según la invención, se pulverizan preferiblemente 0.8 - 1.6 kg, en particular preferiblemente 1.0 - 1.4 kg, en particular preferiblemente 1.2 kg de la disolución ácida de goma anteriormente mencionada por kilogramo de partículas de ácido tartárico proporcionado.
La cantidad de aire suministrado en el proceso según la invención es dependiente del tamaño de carga. La cantidad estandarizada de aire suministrado por kilogramo proporcionado de núcleos de ácido tartárico según la invención se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0.5 - 2 (m3/h)/kg, preferiblemente 0.75 - 1.5 (m3/h)/kg, en particular preferiblemente 0.9 - 1.1 (m3/h)/kg. Por cantidad de aire suministrado se quiere decir la cantidad de aire seco introducida en el lecho rotatorio de nodulos por hora.
Si, por ejemplo, se disponen en una carga 1000 kg de núcleos de ácido tartárico, una cantidad estandarizada de aire de suministro de 1.0 (m3/h)/kg corresponde a una cantidad real de aire de suministro de 1000 m3/h. Según la invención, la temperatura del aire de suministro que se alimenta para el secado es preferiblemente menor que 90°C, en particular preferiblemente menor que 80°C. Idealmente, la temperatura del aire de suministro debe estar en el intervalo de 35°-75°C.
La temperatura de los nodulos (la temperatura del lecho de nodulos formado) según la invención se encuentra preferiblemente en el intervalo de 30 -50°C, en particular preferiblemente 36 - 44°C, idealmente 38 - 42°C.
La presión diferencial es preferiblemente 1 - 3 mbar, en particular preferiblemente 1.5 - 2.5 mbar, en particular preferiblemente 1.8 - 2.2 mbar. La presión diferencial es la diferencia de presión entre la presión de la cuba y la presión ambiente. La cuba debe estar preferiblemente a presión reducida, de 5 manera que no escape polvo ácido.
La pulverización se lleva a cabo a una velocidad de pulverización definida. Por velocidad de pulverización se quiere decir la cantidad de disolución ácida de goma que se pulveriza por hora en el lecho rotatorio de nodulos. En el proceso según la invención, la velocidad de pulverización es dependiente del i o tamaño de carga. La velocidad de pulverización estandarizada según la invención por kilogramo proporcionado de cristales de ácido tartárico se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0.2 - 0.4 (kg/h)/kg, preferiblemente 0.25 - 0.35 (kg/h)/kg, en particular preferiblemente 0.28 - 0.32 (kg/h)/kg. Si se disponen en una carga, por ejemplo, 1000 kg de cristales de ácido tartárico, una velocidad de 15 pulverización estandarizada de 0.3 (kg/h)/kg corresponde a una velocidad de pulverización real de 300 kg/h.
Una vez que la primera porción de la disolución ácida de goma se ha pulverizado sobre las partículas de ácido tartárico de tamaño de partícula de 0.2 - 0.8 mm y que la disolución se ha distribuido mediante la rotación de la cuba, 2 0 se espolvorea ácido tartárico en polvo fino sobre las partículas húmedas de ácido tartárico. Este polvo de ácido tartárico consiste en partículas finas de ácido tartárico, con un tamaño de partícula < 100, preferiblemente < 75, en particular preferiblemente < 50 micrómetros (determinado mediante cribado por chorro de aire). La proporción de partículas con el tamaño de partícula anteriormente 25 mencionado debe ser al menos 85%, preferiblemente al menos 90%, en particular preferiblemente al menos 94%. Según la invención, se usan preferiblemente 0.4 - 1.2 kg, en particular preferiblemente 0.6 - 1.0 kg, en particular preferiblemente 0,8 kg del anteriormente mencionado polvo de ácido tartárico por kilogramo proporcionado de partículas de ácido tartárico. Después de espolvorear con el polvo de ácido tartárico anteriormente mencionado, el material para pulverización se seca hasta que se alcanza una temperatura del producto de aproximadamente 30°-50°C, preferiblemente aproximadamente 40°C. Después de esto, se pulveriza de nuevo la disolución ácida de goma.
Con objeto de garantizar la formación uniforme de partículas esféricas, la pulverización de la disolución ácida de goma y el espolvoreado con polvo de ácido tartárico se llevan a cabo alternativamente. Las cantidades totales de disolución ácida de goma y de polvo de ácido tartárico se suministran en al menos 100, preferiblemente 150 a 350, en particular preferiblemente 200 a 300, en particular preferiblemente aproximadamente 250 cargas de tamaño similar y las etapas del proceso descrito anteriormente en este documento se repiten un número correspondiente de veces.
Una vez que el proceso ha finalizado, se secan los núcleos obtenidos. El secado se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 50o-70°C, preferiblemente 55°-65°C, durante un periodo de 24 - 72 horas, preferiblemente 36 - 60 horas.
Después de la preparación de los núcleos de ácido tartárico, es necesario efectuar el llamado aislamiento del material nuclear. Se aplica una capa aislante alrededor del núcleo de ácido tartárico, que impide cualquier interacción de la sustancia activa con el núcleo de ácido tartárico en el producto posterior.
El material del núcleo se aisla mediante la pulverización de una suspensión de aislamiento sobre los núcleos de ácido tartárico obtenidos por medio del proceso descrito anteriormente en este documento. Para preparar la suspensión de aislamiento, se pone etanol en el envase de la carga y se añaden y se disuelven en el mismo con agitación hidroxipropilmetilcelulosa y dimetilpolisiloxano, añadiéndose a continuación talco para formar una suspensión.
El uso de hidroxipropilmetilcelulosa y talco se ha mostrado superior al uso de goma arábiga y talco, por ejemplo. Mediante el uso de hidroxipropilmetilcelulosa junto con talco es posible producir una capa de aislamiento de calidad constante de manera reproducible. Esta calidad y reproducibilidad se han ensayado a escala industrial.
Para preparar la suspensión de aislamiento, se usan preferiblemente 0.04 - 0.06 kg, en particular preferiblemente 0.046 - 0.05 kg de hidroxipropilmetilcelulosa por kilogramo de etanol. Además, el uso de hidroxipropilmetilcelulosa se ha mostrado particularmente preferible según la invención para añadir dimetilpolisiloxano a la suspensión de aislamiento con objeto de impedir la formación de espuma. La cantidad de dimetilpolisiloxano que se añade con agitación a la preparación de la suspensión de aislamiento es preferiblemente 0.6 - 1.2 g, en particular preferiblemente 0.8 - 0.9 g por kilogramo de etanol. Finalmente, se añade talco y se suspende con agitación en dicha suspensión. Preferiblemente, se usan 0.04 - 0.06 kg, en particular preferiblemente 0.046 - 0.05 kg de talco por kilogramo de etanol.
La suspensión de aislamiento así preparada se pulveriza sobre los nodulos de ácido tartárico preparados previamente mediante un proceso de pulverización continua en un revestidor horizontal convencional. Se pulverizan 0.5 - 0.8 kg, preferiblemente 0.55 - 0.75 kg, en particular preferiblemente 0.6 - 0.7 kg de suspensión de aislamiento por kilogramo proporcionado de núcleos de ácido tartárico.
La pulverización se lleva a cabo a una velocidad de pulverización definida. Por velocidad de pulverización se quiere decir la cantidad de suspensión de aislamiento pulverizada sobre los nodulos por hora. En el proceso según la invención, la velocidad de pulverización es dependiente del tamaño de carga. La velocidad de pulverización estandarizada según la invención se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0.01 - 0.1 (kg/h)/kg, preferiblemente 0.02 -0.04 (kg/h)/kg, en particular preferiblemente 0.025 - 0.035 (kg/h)/kg por kilogramo proporcionado de nodulos de ácido tartárico. Si, por ejemplo, se disponen en una carga 1200 kg de núcleos de ácido tartárico, una velocidad de pulverización estandarizada de 0.027 (kg/h)/kg corresponde a una velocidad de pulverización real de 32 kg/h. Si, por ejemplo, se disponen en una carga 600 kg de núcleos de ácido tartárico, una velocidad de pulverización estandarizada de 0.035 (kg/h)/kg corresponde a una velocidad de pulverización real de 21 kg/h.
Durante este proceso continuo, los núcleos se secan continuamente con un suministro de aire a una temperatura de hasta 70°C, preferiblemente de 25° - 70°C.
Por cantidad de aire de suministro se quiere decir la cantidad de aire seco que se introduce en el lecho rotatorio de nodulos por hora. La cantidad de aire de suministro en el proceso según la invención es dependiente del tamaño de la carga. La cantidad estandarizada de aire de suministro según la invención se encuentra preferiblemente en el intervalo de 1.0 - 2.5 (m3/h)/kg, preferiblemente 1.2 - 2.0 (m3/h)/kg, en particular preferiblemente 1.40 - 1.85 (m3/h)/kg por kilogramo de núcleos de ácido tartárico proporcionados originalmente.
Si, por ejemplo, se disponen en una carga 600 kg de núcleos de ácido tartárico, una cantidad estandarizada de aire de suministro de 1.83 (m3/h)/kg corresponde a una cantidad real de aire de suministro de 1100 m3/h. Si, por ejemplo, se disponen en una carga 1200 kg de núcleos de ácido tartárico, una cantidad estandarizada de aire de suministro de 1.42 (m3/h)/kg corresponde a una cantidad real de aire de suministro de 1700 m3/h.
Los nodulos que contienen la sustancia activa se preparan mediante la pulverización de una suspensión de la sustancia activa sobre los núcleos aislados de ácido tartárico obtenidos mediante el método descrito anteriormente en este documento. El preparado de la suspensión de sustancia activa es de particular importancia según la invención, ya que tanto la homogeneidad como la temperatura de la suspensión de la sustancia activa están relacionadas con la calidad de los nodulos que contienen la sustancia activa.
La suspensión de la sustancia activa se prepara usando metanosulfonato de etexilato de dabigatrán en forma de su forma polimórfica I. La forma polimórfica I se caracteriza, entre otras propiedades, por un punto de fusión de TPf. = 180 ± 3°C (determinado por DSC; evaluado usando el máximo del pico; velocidad de calentamiento: 10°C/min). La producción deseada de la forma polimórfica I es posible, por ejemplo, usando el método descrito en el documento WO 05/028468 (consúltese particularmente el Ejemplo 1 ). Donde se usa la terminología sustancia activa dentro del ámbito de la presente invención, a menos que se establezca otra cosa, se entiende que se está haciendo referencia a la forma polimórfica I del metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.
Para preparar la suspensión de sustancia activa se toma alcohol isopropílico y se ajusta a un intervalo de temperatura de 12-22°C en una atmósfera de nitrógeno. Después se aspira hidroxipropilcelulosa en la sustancia preparada usando vacío o dispersión circulatoria con agitación. Preferiblemente, la preparación se lleva a cabo usando un mecanismo especial de dispersión (principio rotor-estator; por ejemplo, Ultra Turrax® hecho por Jahnke & Kunkel o CONTI TDS 4® hecho por Ystral GmbH). La dispersión circulatoria denota que el mecanismo de dispersión está conectado al envase de carga y el alcohol isopropílico se hace circular a través del dispersor. El principio de rotor-estator genera el vacío de sücción necesario para aspirar el sólido. El líquido y el sólido entran en la cámara de dispersión por rutas separadas y se humedecen en el mismo durante el proceso de succión. Como el proceso tiene lugar durante la circulación, se denomina como dispersión circulatoria.
El envase de carga en que el proceso tiene lugar se proporciona sucesivamente con un mezclador que alcanza la acción óptima de agitación de la suspensión etexilato de dabigatrán con baja entrada de energía (por ejemplo, sistema de agitación Visco Jet® hecho por Visco Jet GmbH o un mezclador de chorro de aire). Además, el envase de carga se proporciona opcionalmente con una doble camisa. El alcohol isopropílico se usa preferiblemente en forma esencialmente anhidra (99.5%). La hidroxipropilcelulosa se absorbe por vacío o dispersión circulatoria a 2000 - 4000 rpm, preferiblemente a 2900 rpm, y se incorpora con agitación. La realización de la agitación del mezclador en el envase de carga es, por ejemplo, 600 rpm. Después de 30 - 60 minutos, el proceso de disolución está completo. Después empieza la entrada de la sustancia activa metanosulfonato de etexilato de dabigatrán y el excipiente de talco, usando de nuevo vacío o preferiblemente dispersión circulatoria.
Como resultado de la dispersión en el proceso circulatorio, es posible preparar la suspensión según la invención significativamente más rápidamente que usando técnicas de agitación convencionales.
De manera ventajosa, la sustancia activa se machaca antes de la preparación de la suspensión. La distribución preferida de tamaño de partícula de la sustancia activa es a un X90 de menos que 14 µ??. El valor característico de X90 denota el valor medio del tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 90% de la cantidad de partículas con respecto a la distribución por volumen de las partículas individuales. Los tamaños de partícula pueden, por ejemplo, determinarse dentro del alcance de la presente invención por difracción láser (difracción Fraunhofer).
Hay entonces una fase de agitación e hinchado que dura 30 minutos durante los que el mezclador se hace funcionar a una velocidad de agitación de 400 - 800 rpm, preferiblemente 600 rpm. Después la suspensión se dispersa durante 3 - 10 minutos por el proceso circulatorio a 2000 - 4000 rpm, preferiblemente a 2900 rpm. El ciclo de agitación de dispersión se repite opcionalmente hasta seis veces.
Para preparar la suspensión, se usan 0.05 a 0.5 kg, preferiblemente 0.1 a 0.3 kg, en particular preferiblemente 0.15-0.25 kg de sustancia activa por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado. La cantidad de hidroxipropilcelulosa usada es 0.01 a 0.1 kg, preferiblemente 0.02 a 0.07 kg en particular preferiblemente 0.03-0.05 kg, por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado. La cantidad de talco usado es 0.005 a 0.07 kg, preferiblemente 0.01 a 0.05 kg en particular preferiblemente 0.02-0.04 kg, por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado.
La proporción de sustancia activa a hidroxipropilcelulosa se encuentra preferiblemente en el intervalo de 3:1 a 7:1 , preferiblemente 4:1 a 6:1 , en particular de preferencia aproximadamente 5:1 , con respecto a la masa de los dos constituyentes en la suspensión de la sustancia activa según la invención. La proporción de sustancia activa a talco se encuentra preferiblemente en el intervalo de 4:1 a 8:1 , preferiblemente 5:1 a 7:1 , en particular preferiblemente 6:1 a 6.5:1 , con respecto a la masa de los dos constituyentes en la suspensión de la sustancia activa según la invención.
La concentración de la sustancia activa es preferiblemente 10 - 25 % (p/p), preferiblemente 11 - 20 % (p/p), en particular preferiblemente 12 - 19 % (p/p) en la suspensión de la sustancia activa según la invención. La concentración total de los constituyentes sustancia activa, hidroxipropilcelulosa y talco en la suspensión de la sustancia activa según la invención es preferiblemente 14 - 40 % (p/p), preferiblemente 15 - 30 % (p/p), en particular preferiblemente 16 - 25 % (p/p).
Dentro del ámbito de la presente invención, a menos que se establezca otra cosa, las concentraciones se dan siempre en tanto por ciento en peso o porcentaje de masa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que la temperatura seleccionada para la preparación de la suspensión ejerce un efecto decisivo en las características del producto final. Para garantizar que el proceso de fabricación lleva de forma reproducible a un producto con una forma polimórfica definida de la sustancia activa, resulta que la temperatura se mantendría mejor por debajo de 30°C a lo largo del proceso entero de fabricación. Si la suspensión se produce o incluso se almacena a una temperatura demasiado alta, esto puede llevar a un cambio en la forma polimórfica de la sustancia activa, que puede afectar negativamente a la eficacia de la formulación final. En particular, la temperatura del proceso de fabricación se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0o - 30°C, en particular preferiblemente en el intervalo de 5o - 30°C.
Para evitar la sedimentación, la suspensión se agita a lo largo del proceso entero de fabricación incluyendo el proceso de pulverización. La potencia de agitación del mezclador en el envase de carga es preferiblemente 300 - 500 rpm, en particular preferiblemente 400 rpm.
Después de haberse producido la suspensión de sustancia activa, se almacena a menos de 30°C hasta que se lleva a cabo un procesado adicional. Preferiblemente, la suspensión se procesa adicionalmente en el curso de no más que 48 h. Si la suspensión se prepara y almacena a 22°C, por ejemplo, se procesa de forma adicional preferiblemente dentro de las 60 horas.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una suspensión de la forma polimórfica I de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán en alcohol isopropílico, que se caracteriza porque la temperatura durante la fabricación y almacenaje de la suspensión está siempre por debajo de 30°C, preferiblemente en el intervalo de 0 - 30°C, en particular preferiblemente en el intervalo de 5 - 30°C, añadiéndose los ingredientes de la suspensión por dispersión circulatoria.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la suspensión de la forma polimórfica I de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán en alcohol isopropílico, que puede obtenerse mediante el proceso de fabricación mencionado anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de la suspensión de la forma polimórfica I de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán en alcohol isopropílico como material de partida para preparar una formulación de medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de la suspensión de la sustancia activa según la invención como material de partida para preparar una formulación de un medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, habiéndose hecho reaccionar la suspensión dentro de las 48 h siguientes, con una temperatura de almacenamiento menor que 30°C.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de la suspensión de la sustancia activa según la invención como material de partida para preparar una formulación de un medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, habiéndose hecho reaccionar la suspensión dentro de las 60 h siguientes, con una temperatura de almacenamiento menor que 22°C.
Para preparar la formulación final de la sustancia activa, se pulveriza la suspensión de la sustancia activa obtenida mediante el proceso anterior sobre los núcleos aislados de ácido tartárico descritos anteriormente en este documento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar una formulación de un medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, caracterizado porque la suspensión de la sustancia activa según la invención se pulveriza sobre los núcleos aislados de ácido tartárico.
En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación de un medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, obtenible por pulverización de la suspensión de la sustancia activa según la invención sobre los núcleos aislados de ácido tartárico.
La posterior preparación de los nodulos de sustancia activa según la invención mediante el método de lecho fluidizado se divide en tres etapas de proceso: 1. precalentamiento de los nodulos iniciadores 2. fase de pulverización (aplicación de la sustancia activa) 3. secado de los nodulos de sustancia activa Estas tres etapas de proceso se llevan a cabo en un aparato de lecho fluidizado. Por un aparato de lecho fluidizado se entiende según la invención que el producto a recubrir tiene un fluido, preferiblemente aire, fluyendo a través de él. El material utilizado se pone en marcha y se mantiene en marcha por este fluido, controlándose la naturaleza del movimiento por diferentes inserciones específicas del equipo. Ejemplos de aparatos adecuados de lecho fluidizado son GPCG (= Granulador Cobertor de Partículas Glatt), Cobertor de Precisión (Aeromatic), Kugelcoater (Hüttlin) o se llevan a cabo usando el Aircoater (Innojet). Un llamado Cobertor Wurster como se describe por ejemplo en el documento EP 0711 593 se ha probado particularmente adecuado para llevar a cabo el proceso de lecho fluidizado según la invención.
Para la preparación, los nodulos iniciadores aislados de ácido tartárico se colocan en el envase de producto, se fluidizan usando aire de proceso y al mismo tiempo se pre-calientan. La corriente de aire de proceso se genera por una corriente abajo proporcionada por un ventilador (método de vacío), aunque también puede generarse por el método de presión. El aire de suministro necesario puede alimentarse directamente del aire exterior y calentarse o ajustarse a un nivel de humedad específico o contenido de agua por acondicionamiento. Preferiblemente, el nivel de humedad del aire de suministro se ajusta a 3 g/kg.
El envase de producto se cierra mediante una placa base perforada en la región de aire de suministro. En la región de aire de escape una inserción de tela o pantalla de filtro evita que los nodulos escapen de la cámara de producto. Una vez que la temperatura de producto deseada se ha alcanzado, se inicia la etapa de pulverización.
En la placa base hay una o más boquillas de pulverización. El alto grado de perforación en la placa base en la región de las boquillas de pulverización provoca que los nodulos iniciadores de ácido tartárico que se van a pulverizar se aceleren hacia arriba y por lo tanto se pulvericen con la suspensión de sustancia activa según el principio de co-corriente. Los nodulos pueden llevarse por la fuerza por una corriente de aire guiada verticalmente a través de uno o más tubos (Cobertor Wurster o Cobertor de Precisión), o pueden seguir un movimiento helicoidal o toroidal del aire de proceso en el envase de producto y zona de relajación (Kugelcoater o Aircoater). Antes y durante la caída de los nodulos pulverizados, los constituyentes volátiles se secan o eliminan. Una estructura uniforme de la capa de sustancia activa se asegura por el movimiento circulante de los nodulos. Como los nodulos iniciadores de ácido tartárico son relativamente pequeños al comienzo del proceso, se usa para empezar una baja presión de pulverización y una baja velocidad de pulverización. En el curso del proceso, los parámetros de velocidad de pulverización y presión de pulverización, además del volumen de aire de suministro y temperatura de aire de suministro, se aumentan etapa a etapa para asegurar el movimiento óptimo de los nodulos y la temperatura óptima de producto.
Para alcanzar buenos resultados en términos de homogeneidad y uniformidad de los nodulos de sustancia activa obtenidos, la temperatura de producto, la presión de pulverización, velocidad de pulverización, temperatura del aire de suministro y cantidad de aire de suministro en particular, deberían mantenerse dentro de intervalos específicos. La monitorización de estos parámetros según la presente invención garantiza también una descomposición limitada de la sustancia activa, un contenido reproducible de sustancia activa en los nodulos, pérdidas asociadas al pulverizado reducidas y también formación reducida de múltiplos (grumos de varios nódulos). Una formación reducida de múltiplos influye directamente en el rendimiento, ya que los grumos deben ser separados durante el cribado final de los nódulos de la sustancia activa.
Por temperatura del producto se quiere decir la temperatura que prevalece en el lecho de nódulos. El envase de producto se carga en primer lugar con los nódulos aislados de ácido tartárico descritos anteriormente y los nódulos aislados de ácido tartárico se calientan. Se calientan preferiblemente a una temperatura de 30-50°C, preferiblemente 30-48°C, en particular preferiblemente 34-44°C. Una vez que se ha alcanzado esta temperatura, se pulveriza la suspensión de sustancia activa descrita anteriormente en este documento.
La temperatura del aire de suministro según la invención está preferiblemente por debajo de 90°C, en particular preferiblemente por debajo de 80°C. De forma ideal, la temperatura del aire de suministro debería estar en el intervalo de 40°-80°C, en particular preferiblemente entre 55-75 °C.
Por presión de pulverización se quiere decir la presión de aire comprimido que se usa para la atomización en la boquilla a través de la cual se pulveriza la suspensión de la sustancia activa. La presión de pulverización según la invención está preferiblemente en el intervalo de 1.0 - 4.0 bar, preferiblemente 1.5 - 4.0 bar, en particular preferiblemente 2.0 - 4.0 bar.
Por velocidad de pulverización se quiere decir la cantidad de suspensión de sustancia activa que se pulveriza sobre el lecho fluido de nodulos por hora. En el proceso según la invención, la velocidad de pulverización es dependiente del tamaño de carga. La velocidad de pulverización estandarizada según la invención por kilogramo de nodulos aislados de ácido tartárico suministrado se encuentra preferiblemente en el intervalo de 2 - 30 (g/min)/kg, preferiblemente 4.5 - 30 (g/min)/kg, en particular preferiblemente 6 - 26 (g/min)/kg.
Si por ejemplo, 270.56 kg de nodulos de ácido tartárico se colocan en una carga, una velocidad estandarizada de pulverización de 7.39 (g/min)/kg corresponde a una velocidad de pulverización real de aproximadamente 2000 g/min.
Por cantidad de aire de suministro se quiere decir la cantidad de aire seco que se introduce en el lecho fluido de nodulos por hora. La cantidad de aire de suministro en el proceso según la invención es dependiente del tamaño de carga. La cantidad estandarizada de aire de suministro por kilogramo de nodulos aislados de ácido tartárico suministrado según la invención se encuentra preferiblemente en el intervalo de 10 - 30 (m3/h)/kg, preferiblemente 14 - 30 (m3/h)/kg, en particular preferiblemente 18 - 28 (m3/h)/kg.
Si por ejemplo se colocan 270.56 kg de nodulos de ácido tartárico en una carga, una cantidad estandarizada de aire de suministro de 20 (m3/h)/kg corresponde a una cantidad real de aire de suministro de 5411 m3/h.
Después de que toda la suspensión de sustancia activa se ha pulverizado, los nodulos de sustancia activa se secan durante una longitud de tiempo específica, preferiblemente 10-30 minutos, en particular preferiblemente 20 minutos. La temperatura de producto se ajustaría preferiblemente a entre 20 y 40°C durante el secado. La fluidización continua también se asegura durante el secado.
Después del final del proceso, el envase de producto se vacía de manera gravimétrica y los nodulos de etexilato de dabigatrán se criban a través de una criba adecuada, por ejemplo, una criba vibratoria (tamaño de malla de 1600 pm).
La cantidad de suspensión de sustancia activa pulverizada bajo las condiciones preponderantes depende no sólo de la concentración de sustancia activa en la suspensión, sino también del tamaño de carga de las bolitos nodulos de ácido tartárico proporcionada y de la cantidad deseada de sustancia activa por nodulo de sustancia activa final (llamada carga). En particular preferiblemente, la carga de sustancia activa por nodulo de sustancia activa se encuentra en el intervalo de 15 - 50 % (p/p). Los nodulos de sustancia activa particularmente preferidos según la invención poseen una carga de sustancia activa de 20 - 45 % (p/p), en particular preferiblemente 36 - 42 % (p/p).
Si se usa una suspensión de sustancia activa particularmente preferida con una concentración de sustancia activa de aproximadamente 15% (p/p) y una concentración global de los constituyentes sustancia activa, hidroxipropilcelulosa y talco de aproximadamente 25% (p/p) según la invención, una carga deseada de, por ejemplo, 40% de sustancia activa por nodulo de sustancia activa con un suministro de 1 kg de nodulos aislados de ácido tartárico requiere el uso de aproximadamente 4.83 kg de suspensión de sustancia activa según la invención. Puede posiblemente tener sentido el uso de la suspensión de sustancia activa en un exceso de hasta 5%, con objeto de compensar cualquier pérdida de pulverización que puede ocurrir.
En el caso de una carga mayor de los nodulos aislados de ácido tartárico, el peso total de carga y, en el presente caso, en particular el volumen, naturalmente aumentan de forma constante durante la pulverización de la suspensión de la sustancia activa. Una carga de los nodulos aislados de ácido tartárico de, por ejemplo, 40% con sustancia activa, lleva bruscamente a una duplicación del peso total y a un aumento de la densidad por un factor de aproximadamente 1.4 (es decir, a un aumento incluso mayor del volumen con respecto a la masa) del material para pulverizar. Este acentuado aumento en la masa y particularmente en el volumen del material para pulverizar puede afectar de forma negativa al proceso de pulverización en cargas industriales grandes, por ejemplo, el secado uniforme del material de pulverización puede ya no conseguirse fácilmente o sin procedimientos técnicos complejos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de un medicamento de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, obtenible por pulverización de la suspensión de la sustancia activa según la invención sobre los núcleos aislados de ácido tartárico mediante el método descrito anteriormente en este documento.
Para eliminar cualquier grumo que pueda haberse formado, los nodulos de sustancia activa así obtenidos se criban a través de cribas de un tamaño de malla definido. El tamaño de malla seleccionado depende naturalmente de la carga de los respectivos nodulos de sustancia activa. Para las cargas más bajas, se pueden usar cribas de malla más cerrada.
Finalmente, los nodulos de sustancia activa obtenidos se envasan en cápsulas obtenibles comercialmente, preferiblemente en cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) obtenibles comercialmente.
Los Ejemplos que se dan a continuación sirven para ilustrar la presente invención con más detalle.
Determinación de los tamaños de partícula de ácido tartárico mediante cribado de chorro de aire Dispositivo y ajustes de medida: Dispositivo de medida: Criba a chorro de aire, por ejemplo, un Alpine A 200 LS Cribas Las necesarias Peso utilizado: 10 g/criba Duración: 1 min/criba, luego 1 min cada hasta la pérdida máxima de peso de 0.1 g Preparación de la muestra / suministro del producto: Se transfiere la sustancia a un mortero y se destruye cualquier grumo presente mediante machacado intensivo. Se coloca la criba, con tapa y cierre de caucho, en una balanza, se ajusta a cero y se pesan sobre la criba 10.0 g de la sustancia pulverizada.
Se colocan en el dispositivo la criba junto con su contenido, la tapa y el cierre de caucho. Se pone el temporizador a 1 minuto y se trata el material mediante cribado a chorro de aire durante este tiempo. A continuación, se pesa el residuo y se anota el resultado. Este proceso se repite hasta que la disminución en el peso del residuo después del cribado a chorro de aire sea < 0.1 g.
Ejemplo 1 - Preparación de los Nodulos Iniciales Se calientan 480 kg de agua a una temperatura de 50°C y se añaden con agitación 120 kg de acacia (goma arábiga) en un envase de mezcla convencional equipado con un plato y un agitador. Se continúa la agitación a temperatura constante hasta obtener una disolución transparente. Una vez que se tiene una disolución transparente (normalmente después de 1 o 2 horas) se añaden con agitación 600 kg de ácido tartárico. El ácido tartárico se añade a temperatura constante al mismo tiempo que se continúa la agitación. Después de finalizar la adición, se agita la mezcla durante aproximadamente otras 5 a 6 horas.
Se añaden 1000 kg de ácido tartárico a una cuba horizontal no perforada en rotación lenta (3 revoluciones por minuto) equipada con una unidad de pulverización y aplicación de polvo (por ejemplo, Driamat 2000/2.5). Antes de comenzar la pulverización, se toma una muestra de ácido para su análisis por cribado. El ácido en cuestión está formado por partículas de ácido tartárico con un tamaño de partícula en la gama de 0.4 - 0.6 mm.
La disolución ácida de goma obtenida mediante el método anterior se pulveriza sobre las partículas de ácido tartárico así proporcionadas. Durante la pulverización, se ajusta la cantidad de aire suministrado a 1000 m3/h y a una temperatura de 35°-75°C. La presión diferencial es 2 mbar y la velocidad de rotación de la cuba es 9 revoluciones por minuto. Las boquillas deben estar dispuestas a una distancia de 350 - 450 mm del relleno.
La disolución ácida de goma se pulveriza en alternancia con las etapas siguientes. Una vez que se han pulverizado aproximadamente 4.8 kg de la disolución ácida de goma sobre las partículas de ácido tartárico de tamaño de partícula 0.4 - 0.6 mm y que la disolución se ha distribuido, se espolvorean aproximadamente 3.2 kg de ácido tartárico en polvo sobre las partículas húmedas de ácido tartárico. El polvo de ácido tartárico en cuestión consiste en partículas finas de ácido tartárico con un tamaño de partícula < 50 micrometros. En total, se requieren 800 kg de polvo de ácido tartárico. Una vez que dicho polvo de ácido tartárico se ha espolvoreado y distribuido, se seca el material de pulverización hasta que se alcanza una temperatura del producto de aproximadamente 40°C. Esta etapa es seguida a su vez por la pulverización de la disolución ácida de goma.
Estos ciclos se repiten hasta que se acaba la disolución ácida de goma. Una vez que el proceso ha terminado, los nodulos ácidos se secan en la cuba a 3 rpm durante 240 minutos. Con objeto de impedir la formación de una torta una vez finalizado el secado, se pone en funcionamiento un programa intermitente a 3 rpm durante 3 minutos cada hora. En el presente ejemplo, esto significa que la cuba gira a 3 rpm durante 3 minutos a intervalos de una hora y a continuación permanece en reposo. Seguidamente, los nodulos ácidos se transfieren a una secadora. Dichos nodulos se secan entonces a una temperatura de 60°C durante un periodo de 48 horas. Finalmente, se determina la distribución de tamaño de partícula mediante análisis por cribado. El tamaño de partícula con un diámetro de 0.6 - 0.8 mm corresponde al producto. Esta fracción debe constituir >85%.
Ejemplo 2 - Aislamiento de los Nodulos Iniciales Para preparar la disolución de aislamiento, se colocan 666.1 (347.5) kg de etanol en el envase de mezcla y se añade la hidroxipropilmetilcelulosa (33.1 (17.3) kg) con agitación a aproximadamente 600 rpm y se disuelve.
Seguidamente se añaden, bajo las mismas condiciones, 0.6 (0.3) kg de dimeticona. Un poco antes del uso, se añade talco (33.1 (17.3) kg), de nuevo con agitación, y se forma una suspensión.
Los 1200 (600) kg de nodulos ácidos se vierten en el aparato de revestimiento (por ejemplo, un GS-Coater od. 600/Mod. 1200) y se pulverizan en la cuba rotatoria con la suspensión de aislamiento anteriormente descrita, mediante un proceso de pulverización en continuo que dura varias horas, a una velocidad de pulverización de 32 kg/h para los 1200 kg de mezcla o de 21 kg/h para los 600 kg de mezcla. Los nodulos se secan también continuamente con suministro de aire a una temperatura de hasta 70°C.
Una vez que el revestidor GS-Coater se ha vaciado, los nodulos iniciales aislados se fraccionan mediante cribado. La fracción de producto con un diámetro < 1.0 mm se almacena y se usa posteriormente.
Ejemplo 3 - Preparación de la suspensión de etexilato de dabiqatrán El envase de carga se hace inerte con nitrógeno y el nitrógeno se hace pasar a su través a lo largo de todo el proceso.
Se miden 1028.325 kg de alcohol isopropílico en el envase de carga. La temperatura del alcohol isopropílico debe estar entre 12 y 22°C antes de que la adición de 50.416 kg de hidroxipropilcelulosa (Klucel EF) pueda empezar. El aparato de dispersión (CONTI TDS 4® hecho por Ystral GmbH) arrastra la hidroxipropilcelulosa en la sustancia preparada por dispersión circulatoria. La velocidad de agitación en el envase de carga es 600 rpm. Después de 30 min., una muestra (100 mi) se toma de la hidroxipropilcelulosa y se hace pasar a través de una criba de 250 pm. Si la disolución no es clara y aún contiene partículas reconocibles, el proceso de disolución puede extenderse dos veces durante 15 min. Si la disolución está clara y libre de grumos, puede iniciarse la adición de la sustancia activa metanosulfonato de etexilato de dabigatrán. Se arrastran 252.006 kg de la sustancia activa y 40.359 kg de talco de forma sucesiva por dispersión circulatoria. Después de la fase de agitación de 30 minutos, la suspensión de sustancia activa se dispersa durante hasta 10 minutos a 2900 rpm. Dependiendo de la calidad de la suspensión de sustancia activa, el ciclo de dispersión-agitación puede repetirse hasta 6 veces. La calidad de la suspensión de sustancia activa se monitoriza añadiendo 100 mi de suspensión de sustancia activa a través de una criba de 500 µ?? después de cada ciclo de dispersión-agitación. La temperatura de la suspensión no debe exceder de 30°C a lo largo de todo el proceso.
La temperatura de almacenamiento y pulverización de la suspensión de sustancia activa acabada se ajusta a < 18 °C. Si la suspensión se almacena a menos de 30°C, debería procesarse adicionalmente dentro de como mucho 48 h. Si por ejemplo, la suspensión se fabrica y almacena a 22°C, debería procesarse adicionalmente dentro de 60 horas. Si la suspensión se almacena, por ejemplo, a una temperatura de 35°C, se debe procesar posteriormente dentro de como máximo 24 h.
Para evitar la sedimentación, la suspensión de sustancia activa se agita a lo largo de todo el proceso de fabricación y pulverización.
Ejemplo 4 - Preparación de los nodulos de sustancia activa de etexilato de dabigatrán Se usa un aparato de lecho fluidizado (GPCG PRO 300). La pulverización se lleva a cabo a través de boquillas de 2.2 mm de diámetro.
El envase de producto se carga con 270.561 kg de nodulos de ácido tartárico obtenidos según el Ejemplo 2 y el lecho de nodulos se calienta. Una vez que se alcanza una temperatura de lecho de nodulos de 39°C, empieza la pulverización. La suspensión preparada según el Ejemplo 3 se pulveriza en siete fases de pulverización de 10 minutos a velocidades aumentadas de pulverización de 120 kg/h hasta 420 kg/h.
La suspensión se agita constantemente. La temperatura de aire de suministro no es más que 75°C. La cantidad de aire de suministro es aproximadamente 7500 m3/h. La presión de pulverización está en el intervalo de 3 - 4 bar.
Después los nodulos se secan en el envase de producto a una temperatura de aire de suministro de al menos 20°C, como mucho 70°C y con una cantidad de aire de suministro de 6000 m3/h durante un periodo de aproximadamente 20 minutos.
Los nodulos secos se criban entonces a través de una criba de vibración de 1.6 mm y se almacenan en envases con desecantes hasta que se necesitan para un procesado adicional.
Ejemplo 5 - Ejemplos de formulaciones Los ejemplos siguientes de formulaciones se obtienen entonces a partir de los nodulos de sustancia activa obtenidos según el Ejemplo 4 por envasado en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa: Ingrediente cantidad [mg] por cantidad [mg] por cápsula cápsula sustancia activa 86.48(1) 126.83(2) Acacia (goma arábiga) 4.43 6.50 Acido tartárico 88.56 129.9 Hidroximetilpropilcelulosa 2.23 3.27 dimetilpolisiloxano 350 0.04 0.06 Talco 17.16 25.16 hidroxipropilcelulosa 17.30 25.37 Cápsula de HPMC 60(3) 70(4) Total 276.2 387.1 corresponde a 75 mg de base libre de sustancia activa corresponde a 110 mg de base libre de sustancia activa el peso de la cápsula de ese tamaño es aproximadamente 60 mg el peso de la cápsula de ese tamaño es aproximadamente 70 mg En otro aspecto, la presente invención se refiere a una de las formulaciones del medicamento como tal anteriormente mencionadas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación del medicamento que contiene 60 - 90 mg, preferiblemente 70 - 80 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 75 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación del medicamento que contiene 90 - 130 mg, preferiblemente 100 - 120 mg, preferiblemente 105 - 115 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 1 10 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación del medicamento que contiene 60 - 90 mg, preferiblemente 70 - 80 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 75 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación del medicamento que contiene 90 - 130 mg, preferiblemente 100 - 120 mg, preferiblemente 105 - 115 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 1 10 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene también hidroximetilpropilcelulosa además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene también dimetilpolisiloxano además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene también los constituyentes goma arábiga, ácido tartárico, hidroximetilpropilcelulosa, dimetilpolisiloxano y talco así como hidropropilcelulosa, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene exclusivamente los constituyentes goma arábiga, ácido tartárico, hidroximetilpropilcelulosa, dimetilpolisiloxano y talco así como hidropropilcelulosa, además del etexilato de dabigatrán de fórmula I en forma de la forma polimórfica I de su metanosulfonato.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 60 - 90 mg, prefenblemente 70 - 80 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 75 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I, para la prevención post-operatoria de la trombosis venosa profunda y en la prevención de derrames, particularmente para prevenir derrames en pacientes con fibrilación atrial. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de medicamento que contiene 90 - 130 mg, preferiblemente 100 - 120 mg, preferiblemente 105 - 115 mg, en particular preferiblemente aproximadamente 1 10 mg de etexilato de dabigatrán de fórmula I, para la prevención post-operatoria de la trombosis venosa profunda y en la prevención de derrames, particularmente para prevenir derrames en pacientes con fibrilación atrial.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para preparar una suspensión de la forma polimórfica I de la sal del ácido metanosulfónico del etexilato de dabigatrán de fórmula I caracterizado porque la forma polimórfica I de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán que se caracteriza por un punto de fusión de TPf. = 180 ± 3°C (determinado por DSC; velocidad de calentamiento: 10°C/min) se suspende junto con talco en una disolución de hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico, llevándose a cabo la preparación de la suspensión a una temperatura que no excede 30°C por el proceso de dispersión circulatoria.
2. - Proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque en primer lugar se disuelve hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico y después la forma polimórfica I de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán y talco se suspenden en esta disolución.
3. - Proceso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usan 0.05 a 0.5 kg de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado.
4. - Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usan 0.01 a 0.1 kg de hidroxipropilcelulosa por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado.
5. - Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se usan 0.005 a 0.07 kg de talco por kilogramo de alcohol isopropílico utilizado.
6^- Suspensión, obtenible mediante el proceso según una de las reivindicaciones 1 - 5.
7. - Suspensión según la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa es 10 - 25 % (p/p).
8. - Suspensión según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque la concentración global de los constituyentes de la sustancia activa, hidroxipropilcelulosa y talco es 14 - 40 % (p/p).
9. - Uso de una suspensión según una de las reivindicaciones 6 a 8, como material de partida para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán.
10. - Proceso para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, caracterizado porque la suspensión según una de las reivindicaciones 6 a 8 se pulveriza en núcleos aislados de ácido tartárico por el método del lecho fluidizado.
11. - Proceso para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán según la reivindicación 10, caracterizado porque la temperatura de producto de los nodulos suministrados se ajusta a 30°-50°C.
12. - Proceso para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán según la reivindicación 10 u 11 , caracterizado porque la temperatura de aire de suministro alimentado está por debajo de 90°C, en particular preferiblemente por debajo de 80°C, idealmente en el intervalo de 40o- 80°C, en particular preferiblemente entre 55 y 75°C.
13. - Proceso para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán según la reivindicación 10, 1 1 ó 12, caracterizado porque la velocidad de pulverización estandarizada a la que la suspensión de sustancia activa se pulveriza en los nodulos de ácido tartárico está en el intervalo de 4 - 45 g/min por kilogramo de nodulos de ácido tartárico usado.
14. - Proceso para preparar nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán según la reivindicación 10, 11 , 12 ó 13, caracterizado porque la cantidad estandarizada de aire de suministro según la invención está preferiblemente en el intervalo de 10 - 35 (m3/h) por kilogramo de nodulos de ácido tartárico usado.
15. - Nodulos de metanosulfonato de etexilato de dabigatrán, obtenibles por un proceso según las reivindicaciones 10 a 14. ' 2 0 25
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