CN110123775A - 一种吲达帕胺胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种吲达帕胺胶囊的制备方法，包括配制制粒液、采用流化床顶喷一步制粒、再将干颗粒过筛并与润滑剂混合均匀，最后将颗粒装填于硬胶囊壳中制得吲达帕胺胶囊。该方法减少工艺步骤，缩短制备时间，生产全过程采用密闭设备制备，不易造成对环境及操作人员的污染，可以极大提高生产效率；进风温度在70℃以下，生产安全隐患小，适合工业化生产，且能耗低、安全生产系数高等优点；解决了湿法制粒过程中混合均匀性差、释放不均一的问题，颗粒成型性好，生产过程工艺参数可控性高，减少人工操作影响，提高药物的质量稳定性，解决产品的含量均匀度不合格或产品溶出度偏低的问题。

Description

一种吲达帕胺胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吲达帕胺胶囊的制备方法。

背景技术

吲达帕胺是一种非噻嗪类磺胺类利尿药，同时是一种具有降压利尿和钙拮抗作用的药物。其小剂量降压效果明显，口服很快被吸收，与血浆蛋白结合选择性地集中在血管平滑肌，通过调节钙离子的跨膜转运达到阻滞钙内流而削弱血管平滑肌的收缩，使外周血管阻力下降，产生降压效应，激发前列腺素的血管因子合成；同时具有逆转心脏左心室肥厚的作用而达到调节血管的抗高血压作用以及通过抑制远端肾小管皮质稀释段再吸收水和电解质而发挥利尿作用。在短、中、长期的抗高血压治疗中，吲达帕胺不影响胆固醇及甘油三酯的代谢，是一种抗高血压的基础用药，在治疗高血压方面已得到广泛应用。

目前吲达帕胺片的制粒工艺主要是湿法制粒。湿法制粒是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒，然后将将颗粒装入硬胶囊壳中制成胶囊。其工艺流程为：原辅料过筛、配制制粒液、湿法制粒、干燥、整粒、总混、填充铝塑。湿法制粒过程中，要考虑粘合剂加入量、干燥温度对药物质量的影响、干燥时间、颗粒目数及细粉量等因素，湿法制粒过程中，功能团HPMC和水能够产生凝胶化作用，导致消耗破坏部分HPMC的缓释功能，出现突释过大，释放量控制失败的现象，造成低规格（吲达帕胺胶囊，规格：2.5mg）产品的含量均匀度不合格或产品溶出度偏低的问题。

专利CN108653219A中所记载的，该专利提供的配方中含有大量的HPMC，采用水作为润湿剂或粘合剂制粒时，会使HPMC迅速生成非常黏稠、大小不一的凝胶团，将部分干粉包裹在内，会造成混合均匀性差、释放不均一的问题，并且湿法制粒采用的加水、干燥的步骤不仅增加了操作流程，加大质量控制环节和难度，并且还降低了生产效率，增加了生产的能耗，产品的获得率也较低。

专利CN108653219A中记载的湿法制粒方法主要通过制粒机进行干粉预混合、然后进行湿法制粒，经干燥设备进行烘干，再到整粒设备中进行颗粒的整粒，在混合机中混合后检测含量，将混合后的干颗粒在压片机设备压制成片剂制成吲达帕胺片，或者是将颗粒直接填充于硬胶囊壳制成吲达帕胺胶囊。这种制备方法制备过程复杂、设备繁多，且在实际生产全过程均采用非密闭的设备制备，容易对环境及操作人员产生污染，成本较高等缺陷。

专利CN107982235A中记载的是在流化床中制备吲达帕胺颗粒，该专利采用流化床侧喷方法进行制粒，其进风温度须高达100℃左右，存在较大的生产安全隐患，此工艺操作只适合于实验室小批量试验，且能耗高、安全生产系数低，并不适合产业化生产；粘合剂采用煮沸高温方式分三步进行制备，并不适合产业化生产的要求，且高温粘合剂并不利于生产人员进行安全的大批量生产操作，对生产人员及GMP环境存在较大的安全隐患。

发明内容

与现有技术相比，本发明的目的在于提供一种吲达帕胺胶囊的制备方法，所述方法适合工业化生产，药物稳定性高。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种吲达帕胺胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制制粒液

将外加粘合剂溶解于溶剂中，搅拌溶解，再将吲达帕胺溶解于上述溶液中，充分搅拌至无结块的混悬液；

（2）顶喷一步制粒

将填充剂、内加粘合剂依次投入流化床中，启动流化床，设置流化床参数，顶喷直至制粒液喷完；喷完制粒液后开始干燥，设置干燥参数，水分控制在3%以下；

（3）混合

将步骤（2）所得颗粒过40目筛并与润滑剂依次投入混合机内，进行混合均匀，得到吲达帕胺颗粒；

（4）胶囊填充

取样送检含量，将所述吲达帕胺颗粒装填于硬胶囊壳中制得吲达帕胺胶囊。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述吲达帕胺颗粒包括以下组分，含量为重量百分比：

吲达帕胺 2%～4%

填充剂 86%～90%

内加粘合剂 3%～4%

外加粘合剂 3%～4%

润滑剂 1%～2% 。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述的内加粘合剂为聚维酮类粘合剂；所述的外加粘合剂为非离子型纤维素类粘合剂。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述的内加粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或两种；所述的外加粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述的溶剂为乙醇水溶液。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述流化床参数限定如下表所示：

所述干燥参数限定：设定物料温度50~60℃，进风温度为70~80℃，风机风量600~1200m³/h。

本发明提供了一种吲达帕胺胶囊的制备方法，进一步的，所述的润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁，优选二氧化硅。

与现有技术相比，本发明的制备方法采用流化床一步制粒工艺制成含吲达帕胺颗粒，减少工艺步骤，缩短制备时间，生产全过程采用密闭设备制备，不易造成对环境及操作人员的污染，可以极大提高生产效率；进风温度在70℃以下，生产安全隐患小，适合工业化生产，且能耗低、安全生产系数高等优点；解决了湿法制粒过程中混合均匀性差、释放不均一的问题，颗粒成型性好，颗粒大小均一，含量均匀；生产过程工艺参数可控性高，减少人工操作影响，提高药物的质量稳定性，解决产品的含量均匀度不合格或产品溶出度偏低的问题，制备的吲达帕胺胶囊溶出曲线与原研制剂一致，终点溶出度达95%以上；在加速试验条件下各项指标均无明显改变，药品质量稳定。

附图说明

图1-流化床顶喷一步制粒工作原理；

图2-原研制剂与实施例样品水中溶出曲线图；

图3-原研制剂与实施例样品在pH1.2盐酸溶液中溶出曲线图；

图4-原研制剂与实施例样品在pH4.0醋酸盐溶液中溶出曲线图；

图5-原研制剂与实施例样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线图；

附图图1中附图标记含义：1-流化床，2-喷头，3-喷雾，4-流化方向，5-颗粒，6-风机风向，7-筛网。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明中流化床顶喷一步制粒的工作原理如图1所示，图中数字代表的部件如下：1-流化床，2-喷头，3-喷雾，4-流化方向，5-颗粒，6-风机风向，7-筛网。

风机吹出的风，过极密的筛网，使流化床内的粉末状态的物料按照图中所示的流化方向运动，顶喷处的制粒液经喷头变成雾化状态与粉末状态的物料接触，不断循环往复，粉末状态的物料缓慢变成颗粒状态，直至完全变成大小均一、含量均匀的颗粒。

实施例1吲达帕胺胶囊（规格：2.5mg）的制备

制粒液的配制：将处方量的羟丙甲纤维素E5溶解于乙醇水溶液中，配成HPMC-乙醇水溶液，搅拌溶解，再将处方量的吲达帕胺投入HPMC-乙醇水溶液中，充分搅拌至无结块的混悬液。

2.制粒：将称量备料好的玉米淀粉、乳糖、聚维酮K90依次投入流化床中，采用顶喷制粒，流化床在不同时间内设置的参数如下表所示：

顶喷完制粒液后进行干燥，设定干燥参数：物料温度40℃，进风温度为55℃，风机风量600m³/h。水分控制在3.0%以下。

3.总混：将过40目筛后的颗粒与处方量的二氧化硅依次投入对夹式方锥混合机内，进行混合15min，取样送检。

4.胶囊填充：根据检测含量计算装量，填充胶囊，装量范围控制在100%±5%以内。

实施例2吲达帕胺胶囊（规格：2.5mg）的制备

制粒液的配制：将处方量的羟丙甲纤维素E5溶解于乙醇水溶液中，配成HPMC-乙醇水溶液，搅拌溶解，再将处方量的吲达帕胺投入HPMC-乙醇水溶液中，充分搅拌至无结块的混悬液。

2.制粒：将称量备料好的玉米淀粉、乳糖、聚维酮K90依次投入流化床中，采用顶喷制粒，流化床在不同时间内设置的参数如下表所示：

顶喷完制粒液后进行干燥，设定干燥参数：物料温度45℃，进风温度为60℃，风机风量900m³/h。水分控制在3.0%以下。

3.总混：将过40目筛后的颗粒与处方量的二氧化硅依次投入对夹式方锥混合机内，进行混合15min，取样送检。

4.胶囊填充：根据检测含量计算装量，填充胶囊，装量范围控制在100%±5%以内。

实施例3吲达帕胺胶囊（规格：2.5mg）的制备

1.备料：称量所需重量的原辅料，备用。

制粒液的配制：将处方量的羟丙甲纤维素E5溶解于乙醇水溶液中，配成HPMC-乙醇水溶液，搅拌溶解，再将处方量的吲达帕胺投入HPMC-乙醇水溶液中，充分搅拌至无结块的混悬液。

2.制粒：将称量备料好的玉米淀粉、乳糖、聚维酮K90依次投入流化床中，采用顶喷制粒，流化床在不同时间内设置的参数如下表所示：

顶喷完制粒液后进行干燥，设定干燥参数：物料温度50℃，进风温度为65℃，风机风量1200m³/h。水分控制在3.0%以下。

3.总混：将过40目筛后的颗粒与处方量的二氧化硅依次投入对夹式方锥混合机内，进行混合15min，取样送检。

4.胶囊填充：根据检测含量计算装量，填充胶囊，装量范围控制在100%±5%以内。

实施例4本发明制备方法制备的吲达帕胺颗粒粉体学相关数据

按本发明的制备方法制备了3批样品，批号分别为181001（实施例1）、181002（实施例2）、181003（实施例3），将制备所得产品的三份颗粒进行粉体学考察（仪器：智能粉体特性测试仪 BT-1001 产家：丹东百特仪器有限公司），从颗粒粉体学分析数据可以看出三批物料的休止角均在32°~36°之间，可以满足生产过程中的流动性需求，松紧密度等参数也表明本专利方法制备的颗粒具有良好的流动性，满足胶囊填充对颗粒流动性的要求，保证了胶囊填充含量均匀性；三批颗粒70%的颗粒粒径均分布在150 ~425μm之间，表明本专利方法制备的颗粒成粒取得显著的效果，颗粒大小均一；三批颗粒从混合设备的上部、中部及下部位分别取样检测含量，检测结果表明三批颗粒的含量均匀度相对标准偏差（RSD）均小于2%,说明采用本发明方法制备的吲达帕胺颗粒含量均匀。

实施例5本发明制备方法制备的吲达帕胺胶囊与原研制剂在多个特征溶出介质中的溶出曲线结果

三个实施例制备的吲达帕胺胶囊与原研制剂在多个体外特征溶出介质的溶出度进行比较研究，原研药厂家：施维雅制药有限公司（Les Laboratoires Servier Industrie），原研药名称：吲达帕胺片，具体溶出结果如表8-11所示，如图2-5所示，采用本发明制备的吲达帕胺胶囊在pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水中，其溶出曲线均与原研制剂相似，终点溶出度达95%以上。

实施例6本发明制备方法制备的吲达帕胺胶囊加速稳定性试验数据

采用本发明的方法制备的三个实施例样品进行加速试验研究，上市包装放置40°C ±2°C; 75% RH ± 5% RH条件下进行1、3、6个月的加速试验考察，当样品放置1个、3个月及6个月时，取样按《中国药典》二部“吲达帕胺胶囊”项下方法进行检测，本品在加速试验条件下各项目指标均无明显改变，符合药典标准规定，样品质量稳定。

Claims (10)

1.一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）配制制粒液

将外加粘合剂溶解于溶剂中，搅拌溶解，再将吲达帕胺溶解于上述溶液中，充分搅拌至无结块的混悬液；

（2）顶喷一步制粒

将填充剂、内加粘合剂依次投入流化床中，启动流化床，设置流化床参数，顶喷直至制粒液喷完；喷完制粒液后开始干燥，设置干燥参数，水分控制在3%以下；

（3）混合

将干颗粒过40目筛并与润滑剂依次投入混合机内，进行混合均匀，得到吲达帕胺颗粒；

（4）胶囊填充

取样送检含量，所述吲达帕胺颗粒装填于硬胶囊壳中制得吲达帕胺胶囊。

2.根据权利要求1所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于：所述的吲达帕胺颗粒包括以下组分：

吲达帕胺 2%～4%

填充剂 86%～90%

内加粘合剂 3%～4%

外加粘合剂 3%～4%

润滑剂 1%～2% 。

3.根据权利要求2所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种。

4.根据权利要求2所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的内加粘合剂为聚维酮类粘合剂；所述的外加粘合剂为非离子型纤维素类粘合剂。

5.根据权利要求4所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的内加粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或两种；所述的外加粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇水溶液。

7.根据权利要求1-6任一项所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述流化床参数限定如下表所示：

。

8.根据权利要求1-6任一项所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述干燥参数限定：设定物料温度50~60℃，进风温度为70~80℃，风机风量600~1200m³/h。

9.根据权利要求1-6任一项所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。

10.根据权利要求9所述的一种吲达帕胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅。