CZ291599A3 - Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty - Google Patents

Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ291599A3
CZ291599A3 CZ19992915A CZ291599A CZ291599A3 CZ 291599 A3 CZ291599 A3 CZ 291599A3 CZ 19992915 A CZ19992915 A CZ 19992915A CZ 291599 A CZ291599 A CZ 291599A CZ 291599 A3 CZ291599 A3 CZ 291599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
amide
formula
Prior art date
Application number
CZ19992915A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297768B6 (cs
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291599(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ291599A3 publication Critical patent/CZ291599A3/cs
Publication of CZ297768B6 publication Critical patent/CZ297768B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových disubstituovaných bicyklických derivátů, které mají schopnost vyvolat inhibici thrombinu a prodlužovat thrombinový čas a je proto možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků s uvedeným účinkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I
Ra - A - Het - B- Ar - E (I) jakož i stereoisomery těchto látek, směsi těchto stereoisomerů a jejich soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž E znamená kyanoskupinu jsou mimo to cennými meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I a dále zejména ty látky vzorce I, v nichž E znamená skupinu vzorce RbNH-C(=NH) -, a také jejích tautomery a stereoisomery mají cenné farmakologické vlastnosti, spočívající zejména v inhibici thrombinu a tím prodloužení thrombinového času.
Ve svrchu uvedeném vzorci I
A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, vázanou na benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazinonebo thienoskupinu zbytku Het, přičemž současně na žádný z těchto zbytků není vázán substituent Rlř
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo se zbytkem Ar, nahrazena atomem síry nebo kyslíku, sulfinylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou nebo skupinou- NRi“, '
Rx znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
E znamená kyanoskupinu nebo skupinu RbNH-C(=NH)kde Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylový zby5 tek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo zbytek, odštěpitelný in vivo
Ar znamená fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, thienylenovou, thiazolylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou na uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
Het znamená bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce
kde
X znamená atom dusíku a
Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž mimo to mohou být jedna nebo dvě methinové sku25 piny fenylového zbytku, které se neúčastní kondenzované vazby, nahrazeny atomem dusíku, nebo
X znamená methinovou skupinu, popřípadě substituovanou zbytkem Rx ve svrchu uvedeném významu a
Y znamená atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku nebo
Het znamená některou ze skupin
-N
kde
Rx má svrchu uvedený význam,
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jeden ze zbytků
D nebo G znamená atom dusíku a druhý methinovou skupinu,
Ra znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě dále substituován karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je mož10 no převést na karboxylovou skupinu in vivo, nebo skupinu R2 NR3-, v níž
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny karboxyskupina, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, alkyl15 sulfonylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylsulfonylaminokarbonyl, trifluorsulfonylaminoskupina, trifluorsulfonylaminokarbonyl nebo 1H-Tetrazolyl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, fenylalkoxyskupina, karbo20 xyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina,
N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina, přičemž alkylové a alkoxylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku a atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není substituován, nebo piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, • ·
přičemž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, thienyi nebo imidazolyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou 10 vázány cykloalkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, přičemž na tuto cykloalkyleniminoskupinu je popřípadě nakondenzován fenylový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž se nachází zbytek, odštěpitelný in vivo, představují prekurzory sloučenin obecného vzorce I stejně jako uvedené látky, obsahující 2 skupiny, odštěpitelné in vivo. Tyto látky bývají někdy nazývány dvojitými prekurzory.
Skupinou, kterou je možno in vivo převést na karboxylovou skupinu může být například hydroxymethyl, karboxylová skupina, esterifikovaná alkoholem, v níž je alkoholovou částí s výhodou alkanol o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkanol o 1 až 3 atomech uhlíku v alkanolové části, cykloalkanol o 3 až 9 atomech uhlíku, přičemž cykloalkanol o 5 až 8 atomech uhlíku je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkanol o 5 až 8 atomech uhlíku, v němž je methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo iminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylalkylovým φφ φ · zbytkem ο 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo alkanoylovou skupinou o 2 až 6 atomech uhlíku a mimo to je cykloalkanolová část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkenol o 4 až 7 atomechu hlíku, alkenol o 3 až 5 atomech uhlíku, fenylalkenol o 3 až 5 atomech uhlíku v alkenolové části, alkinol o 3 až 5 atomech uhlíku nebo fenylalkinol o 3 až 5 atomech uhlíku v alkynolové části, za předpokladu, že slouče10 nína neobsahuje žádnou vazbu mezi kyslíkem a atomem uhlíku, z nějž vychází dvojná nebo trojná vazba, cykloalkylalkanol o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkanolové části, bicykloalkanol o celkem 8 až 10 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný na bicykloalky15 lové části jedním nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol nebo alkohol vzorce
R4-CO-O-(R5CR6)-OH, kde
R4 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl a
Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo zbytek, odštěpitelný in vivo od iminoskupiny nebo od aminoskupíny, jako je například hydroxyskupina, acylová skupina, jako benzoyl nebo pyridinoyl, popřípadě sub30 stituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, • ·
• 4 ·♦··
4» 44 například benzoyl, p-ethylbenzoyl, p-isopropylbenzoyl nebo nikotinoyl, nebo alkanoylovou skupinu o 1 až 16 atomech uhlíku, jako formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, alyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl o 1 až 16 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonoyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dode- cyloxykarbonyl nebo hexadecyloxykarbonyl, dále fenylalkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, alkylsulfonylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyalkoxyalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 4 atomech uhlíku ve druhé a třetí alkoxylové části nebo skupinu obecného vzorce R4CO-O-(R5CR6)-O-CO-, kde R4 až Rg mají svrchu uvedený význam.
Z výhodných skupin na karboxylové skupině, tvořících prekurzory sloučenin podle vynálezu padají v úvahu alkoxykar20 bonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, n-butyloxykarbonyl, n-pentyl- oxykarbonyl, n-hexyloxykarbonyl nebo cyklohexyloxykarbonyl a také fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové čás25 ti, jako benzyloxykarbonyl.
Z výhodných skupin na imino skupině nebo amino skupině pro tvorbu prekurzoru sloučenin podle vynálezu padají v úvahu alkoxykarbonylová skupina o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, n-butyl44 44
4 4
4 4 « • · 4 4 ► 4 4 4
44 oxykarbonyl, n-pentyloxykarbonyl, n-hexyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, n-heptyloxykarbonyl, n-oktyloxykar- bonyl, n-nonyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako benzyloxykar- bonyl, dále fe5 nylkarbonyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, například benzoyl nebo 4-ethylbenzoyl, dále pyridinoyl, například nikotinoyl, alkylsulfonyl-n-alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxyalkoxy10 alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v první alkoxylové části, 2 až 3 atomech uhlíku ve druhé části a 2 až atomech uhlíku ve třetí alkoxylové části, jako 2-methylsulfonylethoxykarbonyl nebo 2-(2-ethoxy)ethoxykarbonyl.
V případě svrchu uvedených alkylových a alkoxylových zbytků, obsahujících více než 2 atomy uhlíku a v případě alkanoylových nebo nenasycených alkylových zbytků s obsahem více než 3 atomů uhlíku může jít také o zbytky s rozvětveným řetězcem, jako je isopropyl, terč.butyl, isobutyl a podobně.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, vázanou na benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazinonebo thienoskupinu zbytku Het, přičemž uvedené skupiny nejsou substituovány substituentem Rlř
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo se zbytkem Ar, nahrazena atomem síry nebo kyslíku, sulfinylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou nebo skupinou- NRX-, ·· • · · • · • · ·· ♦ ·· totototo to to· • · • to • ♦ • e · to·
Rx znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
E znamená kyanoskupinu nebo skupinu RbNH-C(=NH)-, kde Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylový zby5 tek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo zbytek, odštěpitelný in vivo
Ar znamená fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, thienylenovou, thiazolylenovou, pyridinylenovou, pyrímídinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou na uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
Het znamená bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce
-X y
kde
X znamená atom dusíku a
Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž mimo to mohou být jedna nebo dvě methinové sku25 piny fenylového zbytku, které se neúčastní kondenzované vazby, nahrazeny atomem dusíku, nebo
X znamená methínovou skupinu, popřípadě substituovanou zbytkem Rx ve svrchu uvedeném významu a
γ znamená atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku nebo
Het znamená některou ze skupin
Γ kde
Rx má svrchu uvedený význam,
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jeden ze zbytků,
D nebo G znamená atom dusíku a druhý z těchto zbytků znamená methinovou skupinu,
Ra znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě dále substituován karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je mož10 no převést na karboxylovou skupinu in vivo, nebo skupinu R2 NR3-, v níž
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny karboxyskupina, alko-, xykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, alkyl15 sulfonylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylsulfonylaminokarbonyl, trifluorsulfonylaminoskupina, trifluorsulfonylaminokarbonyl nebo 1H-Tetrazolyl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, fenylalkoxyskupina, karbo20 xyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina,
N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina, přičemž alkylové a alkoxylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku a atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není substituován, nebo piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku,
přičemž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, thienyl, imidazolyl nebo pyperidinyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou 10 vázány cykloalkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, přičemž na tuto cykloalkyleniminoskupinu je popřípadě nakondenzován fenylový kruh.
Z těchto látek jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž
Het znamená benzimidazolylenovou, benzthiazolylenovou, benzoxazolylenovou, indolylenovou, chi- nazolinylenovou, chinoxazolinonylenovou, imidazo/4,5-b/pyri- dinylenovou, imidazo-/l,2-a/pyridinylenovou, thiazolo/5,4-b/ pyridinylenovou nebo thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu, jakož i tautomery prekurzory, dvojité prekurzory, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty deriváty obecného vzorce I,v nichž
A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, spojenou s benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazinonebo thienoskupinou zbytku Het, přičemž tyto skupiny mimo to nejsou substituovány zbytkem Rv
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NRX-, kde
Rx znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
E znamená skupinu RbNH-C(=NH)kde
Rb atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové čás10 ti, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo pyridinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku je popřípadě navíc substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,
Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
Het l-alkyl-2,5-benzimidazolylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-alkyl-2,5-indolylenovou, l-alkyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyrídinylenovou, 3-alkyl-2,7 -imidazo/1,2-a/pyridinylenovou nebo l-alkyl-2,5-thieno/2,3-d/ imidazolylenovou skupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alky25 lových částech a
Ra znamená skupinu R2NR3, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupino,alkoxykarbonylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzylalkoxykarbo30 • ·
nyl, alkylsulfonylaininokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo lH-tetrazol-5-yl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, benzyloxyskupina, karboxyalkylaminoskupina, alkoxykarbonyl- alkylaminoskupina,
N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není ve svrchu uvedených skupinách substituován,
R3 znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku -skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, pyrazolyl, pyridazolyl nebo pyridinyl, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo
R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu s případně nekondenzovaným fenylovým kruhem, popřípadě substituovanou karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 ato20 mech uhlíku v alkylové části, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
Velmi výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
A znamená karbony! nebo sulfonyl, spojený s benzo-, pyrido- nebo thienoskupinou zbytku Het, přičemž tyto skupiny neobsahují substituent Rx,
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenováv skupina spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NRX-, kde • · • · · 4 * · 4 4 4 4 · · • * 4 · · 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 · 4·· 4 4 · • 4 4 4444 4 4 4 ·
RT znamená atom vodíku nebo methyl,
E znamená skupinu RbNH-C (=NH)-, kde Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyl5 oxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo nikotinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části ve svrchu uvedeném významu je popřípadě dále substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v aikylové nebo alkoxylové části,
Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, 1-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5-indolylenovou, l-methyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyridinylenovou, 3-methyl-2,7-imidazo/l,2-a/pyridinylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-b/imidazolylenovou skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3~, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v aikylové části, benzyloxy karbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetra25 zol-5-ylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxy- alkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-al- kylkarboxyalkylaminoskupinou nebo N-alkylalkoxyalkylamino- skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž ve • ·
svrchu uvedených skupinách není atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku substituován a
R3 znamená propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl nebo pyridinyl, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou, a zvláště takové látky, v nichž
A znamená karbonylovou skupinu, spojenou s benzoskupinou nebo thienoskupinou zbytku Het,
B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar, nahrazena skupinou -NRX-, kde
R3 znamená atom vodíku nebo methyl,
E znamená skupinu RbNH-C.(=NH)-, kde
Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo nikotinoyl, přičemž mimo to je popřípadě ethoxyskupina v poloze 2 svrchu uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkylové části substituována methylsulfonylovou nebo 2-ethoxyethylovou skupinou,
Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou methoxyskupinou,
Het znamená l-methyl-2, 5-benzimidazolylenovou, 2,5benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5-indolylenovou nebo l-methyl-2 ,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu a
Ra znamená skupinu R2NR3-, kde
R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou
skupinou s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituo5 vanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou, nebo N-alkylalkoxykarbonyl- alkylaminoskupinou s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a
R3 znamená fenyl nebo 2-pyridinyl, popřípadě substi10 tuované atomem fluoru, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
Z velmi výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky
a) N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amid kyseliny 2/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5- karboxylové,
b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/-benzthiazol-5-yl karboxylové,
c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
f) Ν-(2-pyridyl)-Ν-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny 1-methyl- 2-/2-(2amidinothiofen-5-yl) ethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
g) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid ky5 seliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-benzimidazol-5yl karboxylové,
i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
j) N-fenyl-N-/2-(l-H-tetrazol-5-yl)ethyl/-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5- yl karboxylové,
k) N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)-ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
l) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid ky20 seliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/-benzimida zol-5-yl karboxylové,
o) N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethyl-N-methyl)-2aminoethyl/- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)30 aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové, ·· ····
• · · · ♦ · · • · · · ♦ · ♦ <9 · · · · · · · • · · · · · · · • · · · »· · ·
ρ) Ν-(3-fluorofenyl)-Ν-(2-hydroxykarbonylethyl)- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
q) N-(4-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/-benzimi dazol-5-yl karboxylové,
s) N-(2-pyrídyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/ -benzimidazol-5-yl karboxylové,
t) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-indol-5-yl karboxylové,
u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/-thieno-2,3-d/-imidazol-5-yl karboxylové, jakož i tautomery, prekurzory, dvojité prekurzory, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou v oboru obecně známé. Je možno použít například následující postupy:
a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C (=NH)-, v níž Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se postupuje tak, že se nechá reagovat popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II
A- Het
B- Ar- - C (=NH) (II) ·· ···«
• · · kde
A, B, Ar, Het a Ra mají svrchu uvedený význam a Z2 znamená alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, jako methoxy-, ethoxy-, η-propoxy-, isopropoxy- nebo benzyloxysku5 pinu nebo alkylthioskupinu nebo aralthioskupinu, jako methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu nebo benzylthioskupinu, s aminem obecného vzorce III H2N - Rb' (III) kde Rb zznamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, n-propanolu, vodě, směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 20 až 120 °C, přičemž je možno užít sloučeninu obecného vzorce III nebo odpovídající adični sůl s kyselinou, například s uhličitanem amonným.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu, s odpovídajícím alkoholem, jako methanolem, ethanolem, n-propanolem, isopropanolem nebo benzylalkoholem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo reakcí odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí, například s triethyloxoniumtetrafluo- roboritanem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetra- hydrofuran nebo dioxan pří teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou však při teplotě 20 °C, nebo reakcí odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem, s výhodou v rozpouštědle, jako pyridinu nebo dimethylformamidu v přítomnosti baze, například triethylaminu s následnou
4 44 4444
4 4 4 4 · 4
4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 · 4
4·4 44 ·4 alkylací vzniklého thioamidu působením odpovídájícího alkyl-nebo aralkylhalogenidu.
b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ra-A-a E mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že skupi5 na Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E má svrchu uvedený význam nebo skupina Ra-A- má svrchu uvedený význam a E znamená skupinu NH2-C(=NH)- nebo obsahuje skupina Ra-A- karboxylovou skupinu a skupina E znamená NH2-C(=NH)-, se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce IV
Ra'- A - Het - B- Ar - C - E' (IV) kde
A, B, Ar a Het mají svrchu uvedený význam a skupina Ra z- A- a E'mají význam, uvedený svrchu pro skupiny Ra - A a E za předpokladu, že skupina Ra'- A obsahuje 15 skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E má svrchu uvedený význam nebo E'znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na skupinu
NH2-C(=NH)- a Ra A- má význam , uvedený svrchu pro skupinu
Ra-A- nebo skupina R_ý- A představuje skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E'znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na skupinu NH2-C(=NH)-,působením hydrolýzy, kyseliny nebo baze, působením tepla nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce I, v níž v nichž Ra-A-a E mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že skupina Ra-A- obsahuje karboxylovou skupi30 nu a E má svrchu uvedený význam nebo skupina Ra-A- má svrchu
ΦΦ φ φφ φφφφ φφ ·Φ φφφφ φφ φ φφφφ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ
Φ Φ ΦΦΦΦ φ · C Φ φ Φ • •φ φφφφ φφφφ «φ ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ uvedený význam a Ε znamená skupinu NH2-C(=NH)- nebo obsahuje skupina Ra-A-karboxylovou skupinu a skupina E znamená NH2-C (=NH)
Jako skupina, kterou je možno převést na karboxylovou 5 skupinu padá v úvahu například karboxylová skupina, chráněná ochrannou skupinou, například některý z jejích funkčních derivátů, jako substituované nebo nesubstituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery nebo iminoestery, které je možno převést výhodně na karboxylovou skupilo nu pomocí hydrolýzy, dále estery s terciálními alkoholy, jako terč.butylester, tyto estery je možno převést na karboxylovou skupinu působením kyseliny nebo tepelným rozkladem a estery s aralkanoly, například benzylester, tyto 15 estery je možno převést na karboxylovou skupinu pomocí hydrogenolýzy.
Hydrolýza se účelně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, trichloroctové, trifluoroctové nebo v přítomnosti směsí těchto kyselin nebo působením baze, jako hydroxydu lithného, sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a isopropanolu, v methanolu, ethanolu, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až
120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
V případě, že skupina Ra'- A- a/nebo E' ve sloučenině vzorce IV obsahuje například terc.butyl- nebo terč.butyloxykarbonyl, je možno tyto skupiny odštěpit také působením kyse30 líny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí,
·· φφφφ
Φ Φ · φ φ · φ ♦ φ φ φ φ φ φφ ·Φ • φ φ · • φ φ φ • φ φ φ p-toluensulfonové, sírové, chlorovodíkové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako met· hylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou při teplotě v rozme5 zí - 10 až 120, například 0 až 60 °C, nebo lze uskutečnit tepelný rozklad v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 120 °C.
V případě, že skupina Ra'-A - a/nebo E' ve sloučenině vzorce IV obsahuje například benzyloxy-nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny odštěpit také hydrogeno15 lyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, ledové kyseliny octové, ethylesteru kyseliny octové, dioxanu nebo dimethylformamidu s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa.
c) Při výrobě derivátů obecného vzorce I, v nichž skupina Ra- A obsahuje esterovou skupinu, uvedenou v definici této skupiny, je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce V
Ra - A - Het - B - Ar - Ε (V) kde
Β, E, Ar a Het mají svrchu uvedený význam a skupina Ra - A - má význam, uvedený svrchu pro skupinu Ra-Aza předpokladu, že skupina Ra - A- obsahuje karboxylovou *
0 0 0 • 0 0 0
0 0 0 • 0 0 0
00
0« 0000 • · • 0 • 0 ··
0 0 « 0 « 0
0 0 0
00 skupinu nebo esterovou skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu působením alkoholu, s alkoholem obecného vzorce VI
HO - R7 (VI) kde R7 znamená alkylovou část svrchu uvedeného zbytku, odštěpitelného in vivo s výjimkou skupiny R5-CO-O-(R5CR6)v případě karboxylové skupiny, nebo s formamidacetalem tohoto alkoholu, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII Z2 - R8 (VII) kde
Rg znamená alkylovou část svrchu uvedeného zbytku, odštěpitelného in vivo s výjimkou skupiny RS-CO-O-(R5CR6) - v případě karboxylové skupiny,
Z2 znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom chloru nebo bromu.
Reakce s alkoholem obecného vzorce VI se účelně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou však v alkoholu obecného vzorce VI, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloromravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, v kyselině chlorovodíkové, sírové, methansulfonové, p-toluensulfonové, v přítomnosti chloridu fosforitého nebo fosforečného, N, N'dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N, Ν'- dicyklohexylkarbodi- imidu a N-hydroxysukcinimidu,
N,N'-karbonyldiimidazolu nebo N,N'thionyldiimidazolu, směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu nebo trifenylfosfinu a
♦ · · ftft ···· • · · ftft· • · · · • ftft · ·♦ ·· diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a popřípadě v přitom nosti baze, například uhličitanu draselného,
N-ethyldiizopropylaminu nebo N,N-dimethylaminopyridinu, účel ně při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 0 až 80 °C.
V případě reakce se sloučeninou obecného vzorce VII se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo acetonu, popřípadě v přítomnosti látky, urychlující průběh reakce, jako jodidu sodného nebo dra10 selného as výhodou v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti terciální organic ké baze, jako N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, nebo popřípadě v přítomnosti uhličitanu nebo oxidu stříbrného při teplotách v rozmezí -30 až 100 s výhodou -10 až 80 °C.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rb znamená zbytek, odštěpitelný in vivo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
Ra-A-Het- B- Ar-C(=NH)-NH2 (VIII)
0 kde
Ra, A, Het, B a Ar mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX Z2 - R5 (IX) kde
R5 znamená zbytek, odštěpitelný in vivo a
Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, tolue30 nu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, ·» ··· · popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
V případě reakce se sloučeninou obecného vzorce IX, v 5 němž Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu nebo terč.butoxidu draselného nebo
N-ethyldiisopropylaminu při teplotě 0 až 60 °C.
e) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou se postupuje tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce X
Ra-A-Het-B'-Ar-E (X) kde
A, E, Ar, Het a Ra mají svrchu uvedený význam a
B'znamená ethylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena sulfenylovou nebo sulfinylovou skupinou.
Oxidace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve vodě, ve směsi vody a pyridinu, v acetonu, methylenchloridu, ledové kyselině octové, ve směsi ledové kyseliny octové a anhydridú kyseliny octové, ve zředěné kyselině sírové nebo v kyselině trifluoroctové a podle použitého oxidačního činidla se reakce provádí při teplotě -80 až 100 °C.
Při výrobě odpovídajících sulfinylových sloučenin obecného vzorce I se oxidace s výhodou provádí při použití ekvivalentního množství oxidačního činidla, například ··
působením peroxidu vodíku v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 0 až 20 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, nebo působením perkyseliny, jako kyseliny permravenčí v ledové kyselině octové nebo kyse5 líně trifluoroctové při teplotě 0 až 50 °C nebo působením kyseliny m-chlorperbenzoové v methylenchloridu, chloroformu nebo dioxanu při teplotě -20 až 80 °C, nebo působením jodistanu sodného ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě -15 až 25 °C, nebo působením bromu v ledové kyselině octové, nebo ve směsi vody a ledové kyseliny octové, popřípadě v přítomnosti slabé zásady, jako octanu sodného, nebo působením N-bromsukcinimidu v ethanolu, působením terč.butylchlornanu v methanolu při teplotě -80 až -30 °C, působením jodbenzodichloridu ve vodném pyridinu při 0 až 50 °C, působením kyseli15 ny dusičné v ledové kyselině octové při teplotě 0 až 20 °C, při použití kyseliny chromové v ledové kyselině octové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C nebo při použití sulfurylchloridu v methylenchloridu při teplotě -70 °C a takto získaný komplex thioetheru a chloru se hydrolyzuje působením vodného ethanolu.
Při výrobě sulfonylových sloučenin obecného vzorce I se oxidace provádí tak, že se vychází z odpovídající sulfinylové sloučeniny a užije se jeden nebo větší počet ekvivalentů oxidačního činidla, nebo se vychází z odpovídající sulfenylo25 vé sloučeniny a užijí se 2 ekvivalenty nebo ještě vyšší množství oxidačního činidla, postup se provádí například působením peroxidu vodíku v ledové kyselině octové ve směsi s anhydridem kyseliny octové, v kyselině trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 20 až 100 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, působením kyseliny permravenčí nebo jiné
4 «·· «4 • 4 • 4 4
4 4 4 • · * 4 4 4
4 4 4 4
44 perkyseliny, jako kyseliny m-chlorperbenzoové v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové, v methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě 0 až 60 °C, působením kyseliny dusičné v ledové kyselině octové při 0 až 20 °C, působením kyseli5 ny chromové nebo manganistanu draselného v ledové kyselině octové, ve směsi vody a kyseliny sírové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C. Tímto způsobem se získá například pří oxidaci sulfenylové sloučeniny v methylenchloridu působením příslušného množství kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotě
20 °C až při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem odpovídající sulfonylová sloučenina obecného vzorce I, která může ještě obsahovat malé množství výchozí sulfinylové sloučeniny.
f) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu a B znamená ethylenovou skupinu v níž je jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou nebo skupinou -NR1 - se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI
Ra - A - Het - U (XI) se sloučeninou obecného vzorce XII
V - Ar - CN (XII) kde
Ra, A, Ar a Het mají svrchu uvedený význam, jeden ze symbolů U a V znamená skupinu HO-, HS-, HOSO-, HOSO2-, nebo
HNRj- a druhý z těchto symbolů znamená skupinu Z3CH2-,
Rx má svrchu uvedený význam a
Z3 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu.
· • 0 • ·« ·· 00
0 0 0 • »0« ♦ 00 0
0 0 0
00
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo dimethylaminopyridinu, s výhodou při teplotách v rozmezí 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž je možno přímo v reakční směsi vytvořit také sloučeninu obecného vzorce XI nebo XII, v níž Z3 znamená atom halogenu.
g) Pří výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu a Ra znamená skupinu R2NR3- se postupuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIII
H - A- Het - B- Ar - CN (XIII) kde
A,B, Het a Ar mají svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce XIV
R-
, (XIV) kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem tohoto aminu.
Reakce kyseliny obecného vzorce XIII se popřípadě 25 provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu nebo v odpovídajícím aminu obecného vzorce III, popřípadě v přítomnosti látky, odnímající vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí,
0000
0 0 4
0 0 4 ·· tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortooctové, 2, 2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu,
N,N'-dicyklohe- xyldiimidu ve směsi s N-hydroxysukcinimidem, ve směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenz- triazolu v přítomnosti 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)- 1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroboritanu nebo ve směsi této látky s 1-hydroxybenztriazolem, v přítomnosti N,N'-karbonyldiimida10 zolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, 4-dimethyl- aminopyridinu, N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou v rozmezí 0 až 100 °C.
Reakce odpovídající reaktivní sloučeniny obecného vzorce XIII, například jejího esteru, imidazolidu nebo halogenidu s aminem obecného vzorce XIV se s výhodou provádí v odpovídajícím aminu jako dalším rozpouštědle, mimo to se jako rozpouštědle užije methylenchlorid nebo ether, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
h) Při výrobě benzimidazolylové, benzthiazolylové nebo benzoxazolylové sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu se nechá reagovat sloučenina o25 becného vzorce XV
, (XV) ♦ · ·· • · · • · · • · · · ·· * · ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· 9· kde
Ra, A a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVI HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI) kde
Ar a E mají svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této látky.
Reakce se účelné provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformami10 du, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortooctové,
2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexyldiimidu ve směsi s N-hydroxysukcinimidem, ve směsi
N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenztriazolu v pří20 tomnosti 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboritanu nebo ve směsi této látky s 1-hydroxybenztriazolem, v přítomnosti N, N'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, 4-dimethylaminopy25 ridinu, N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou v rozmezí 0 až 100 °C.
Reakce odpovídající reaktivní sloučeniny obecného vzorce XVI, například jejího esteru, imidazolidu nebo halogenidu s aminem obecného vzorce.XIV se s výhodou provádí v od30 povídajícím aminu jako dalším rozpouštědle, mimo to se jako • · · · · • · · · · rozpouštědle užije methylenchlorid nebo ether, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiižopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
i) Při výrobě chinoxalin-2-onových sloučenin se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII
-*<x
NHNR-,Η , (XVII) kde Ra, Rx a A mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XVIII HO-CO-COCH2-Ar-E (XVIII) kde
Ar a E mají svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsí benzenu a tetrahydrofuranu, ethanolu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortooctové,
2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexyldíimidu ve směsi s N-hydroxysukcinimidem, ve směsi N,N'-di- cyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenztriazolu v přítomnosti .2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro- nium tetra30 fluoroboritanu nebo ve směsi této látky s 1-hydroxybenztri10
azolem, v přítomnosti N,N'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu a popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu,
N-methylmorfolinu nebo triethylaminu, při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou v rozmezí 0 až 100 °C.
Reakce odpovídající reaktivní sloučeniny obecného vzorce XVIII, například jejího esteru, imidazolidu nebo halogenidu s aminem obecného vzorce XIV se s výhodou provádí v odpovídajícím aminu jako dalším rozpouštědle, mimo to se jako rozpouštědle užije methylenchlorid nebo ether, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu nebo N-methylmorfolinu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
němž R2 alkylsloučej) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný sulfonylaminokarbonylovou skupinou se nechá reagovat nina obecného vzorce IXX.
*2:
Het
B - Ar - E , (IXX)
Rkde
R3, A, Β, E a Het mají svrchu uvedený význam a R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný karboxylovou skupinou, nebo reaktivní derivát těchto sloučenin, se solí sloučeniny obecného vzorce XX alkyl - SO2 - NH2 (XX) kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí při použití reaktivní sloučeniny obecného vzorce IXX, například esteru, imidazolidu • ·
nebo halogenidu této sloučeniny, druhou reakční složkou je sůl sloučeniny obecného vzorce XX, s výhodou sůl s alkalickým kovem, například sodná sůl. Reakce se provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, etheru, ethanolu, tetrahydrofura5 nu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 až 150, s výhodou 50 až 100 °C.
Při svrchu uvedených reakcích mohou být reaktivní skupiny, například hydroxyskupiny, karboxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo iminoskupiny v průběhu re10 akce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po ukončení reakce opět odštěpí.
Vhodnou ochrannou skupinou pro hydroxyskupinu je například trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, terč.butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.
Pro karboxylovou skupinu je vhodnou ochrannou skupinou trimethylsilyl, methyl, ethyl, terč.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl.
Pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu jsou vhodnými ochrannými skupinami acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl, pro aminoskupinu padá mimo to v úvahu ještě ftalyl.
Ochranné skupiny je po ukončení reakce možno odštěpit například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného nebo působením etheru, například • · · *t ···· ·« · * • · ·· ·· · · · · « • · · · · · · · · · • · ···♦ ······ * · · ···· ···· • · · ·· ·· «· «· ·α v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 10 až 50 °C.
Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit například hydrogeno5 lyticky, jako působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamidu a acetonu nebo ledová kyselina octová, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové pří teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou při tlaku 0,3 až 0,5 MPa.
Methoxybenzylovou skupinu je také možno odštěpit v přítomnosti oxidačního činidla, například dusičnanu ceričito15 amonného v rozpouštědle, jako methylenchloridu, acetonitrilu nebo ve směsi acetonitrilu a vody při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylové skupiny je s výhodou možno uskutečnit působením kyseliny trifluoroctové v přítom20 nosti anisolu.
Butylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinu je s výhodou možno odstranit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové, popřípadě v rozpouštědle, například v methylenchloridu, dioxanu nebo etheru.
Ftalylovou skupinu je možno s výhodou odštěpit působením hydrazinu nebo primárního aminu, například methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.
• ·
Alyloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit působením katalytického množství tetrakis-(trifenylfosfin) -paladia(O), s výhodou v rozpouštědle,, například v tetrahydrofuranu a s výhodou v přítomnosti přebytku baze, například morfolinu nebo 1,3-dimedonu při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti v atmosféře inertního plynu nebo působením katalytického množství tris-(trifenylfosfin -rhodium(I)chloridu v rozpouštědle, například ve vodném ethanolu a popřípadě v přítomnosti baze, například 1,410 diazabicyklo/2,2,2/oktanu při teplotě 20 až 70 °C.
Sloučeniny obecných vzorců II až XX, použité jako výchozí látky jsou z části známé z literatury nebo je možno je připravit podle literárních údajů, některé sloučeniny je možno připravit způsobem, uvedeným v následujících příkladech.
Například sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit reakcí odpovídajícího nitrilu, který se získá způsobem
f) až h) s odpovídajícím thioalkoholem nebo alkoholem v přítomnosti chlorovodíku nebo bromovodíku.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VIII, X, IXX je možno s výhodou připravit způsobem podle vynálezu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI, v němž U znamená halogenmethylovou skupinu je možno s výhodou připravit uzávěrem kruhu odpovídajícího esteru, který je v o-poloze substituován atomem halogenu nebo methoxyacetamido- skupinou za vzniku odpovídající bicyklické 2-alkoxymethylové sloučeniny, načež se popřípadě uskuteční hydrolýza a popřípadě následná amidace takto získané karboxylové kyseliny působením odpovídajícího aminu s převedením takto získané alkoxymethy30 lově sloučeniny na odpovídající halogenmethylovou sloučeninu,
která se v případě potřeby může nakonec reakcí s příslušnými sloučeninami převést na požadovaný výsledný produkt. Například v případě, že se uzavření kruhu uskuteční při použití vhodného derivátu kyseliny uhličité, získá se výchozí látka obecného vzorce XI, v němž U znamená hydroxyskupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu.
Výchozí látku obecného vzorce XIII je možno připravit uzavřením kruhu odpovídájícího o-disubstituovaného esteru s následným zmýdelněním takto získaného esteru a amidací takto získané karboxylové kyseliny působením odpovídajícího aminu.
Dále je možno převést imidazopyridin, substituovaný methylovou skupinou v poloze 5 a získaný uzávěrem kruhu v převést přes odpovídající N-oxid na hydroxymethylovou sloučeninu, kterou je možno dále oxidací převést na požadovanou karboxylovou kyselinu vzorce XIII.
Sloučeniny obecného vzorce III, VI, VII, IX a XII je možno připravit běžnými postupy, například redukcí aromatického esteru, substituovaného v o-poloze aminoskupinou, popřípadě substituovanou a nitroskupinou a popřípadě je možno uza20 vřít kruh v takto získané ó-diaminosloučenině působením odpovídající karboxylové kyseliny.
Získané výsledné deriváty obecného vzorce I je dále možno dělit na enanciomery a/nebo diastereomery.
Získané sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemá25 tu je například možno známými postupy, například podle publikace Allinger N.L. a Eliel E.L., Topics in Stereochemistry, sv.6, Wiley Interescience, 1971 rozdělit na optické antipody. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující nejméně 2 asymetrické atomy uhlíku je možno na základě jejich odlišných fyzikál30 ně chemických vlastností rozdělit například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci na diastereomery, které je možno v případě, že jde o racemáty, nakonec dále rozdělit na enanciomery, jak bylo uvedeno svrchu.
Enanciomery se s výhodou dělí na sloupci s chirální fází nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která může vytvářet s racemickou sloučeninou soli nebo jiné deriváty, například estery nebo amidy. Zvláště vhodné jsou kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy. Takto získaná směs solí nebo derivátů diastereomerů se pak dělí například na základě různé rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátu je pak možno uvolnit příslušným činidlem volné antipody. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů je možno užít například (+)- nebo (-) mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech padá v úvahu například (+) - nebo (-)- menthyloxykarbonylový zbytek.
Mimo to je možno převést získané sloučeniny obecného vzorce I na soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Pro tvorbu fysiologicky přijatelných solí padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíko25 vá, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimo to může být nová sloučenina vzorce I, obsahující karboxylovou skupinu převedena na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště takovými, které jsou vhodné pro farmaceutické použití. Z baží padají v úvahu například
hydroxid sodný nebo draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli cenné vlastnosti. Například sloučeniny vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu jsou vhodnými meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin obecného vzorce I. Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)- a jejich tautomery, stereoizomery a fyziologicky přijatelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště mají schopnost vyvolat inhibici thrombinu a prodlužovat thrombinový čas, mimo to mají inhibiční účinek na příbuzné serinproteázy, například na trypsin, faktor Vila urokinázy, faktor Xa, IX, XI a XII, přičemž některé z těchto sloučenin, například sloučenina z příkladu 16 mají současně malý vliv také na inhibici zhlukování krevních destiček.
Na prodlužování thrombinového času byly podrobeny zkouškám například následující sloučeniny:
A N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)-amid kyseliny 2-/N-(4amidinofenyl)aminomethyl/benzthiazol-5-karboxylové,
B N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5-ylkarboxylové,
C N-fenyl-N-(hydroxykarbonylmethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/(4-amidinofenyl)oxymethyl/-benzimidazol-5-yllkar25 boxylové,
D N-fenyl-N-(hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny 1methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-ylkarboxylové,
Φ · φ φ · · φ • · φ φφφ» • φ φφφ · · φ • φφ · φ φ · · φφ φφ φφ φφ
Ε Ν-(2-pyridyl)-Ν-(hydroxykarbonylmethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol -5-yl-karboxylové,
F N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl) -ethyl/-amid kyse5 liny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarboxylové,
G N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-ylkarboxylové.
Materiál:
Plasma z lidské citrátové krve, zkušební vzorek thrombinu (skot),30 jednotek/ml, Behring Werke, Marburg, diethylbarbiturátacetátový pufr, ORWH 60/61, Behring 15 Werke, Marburg, koagulometr Biomatic BIO, Sarstedt.
Provedení zkoušky:
stanovení thrombinového času bylo prováděno na koagulometru Biomatic BIO firmy Sarstedt.
Zkoumaná látka byla přidána do zkušebních nádobek, předepsaných výrobcem spolu s 0,1 ml lidské citrátové plasmy a 0,1 ml diethylbarbiturátového pufru (pufr DBA) . Vzorek byl inkubován 1 minutu při teplotě 37 °C. Pak byla zahájena reakce přidáním 0,3 jednotek thrombinu v 0,1 ml pufru DBA. V oka25 mžiku přidání zkušebního vzorku thrombinu se počne měřit čas až do sražení vzorku. Kontrolní vzorky obsahovaly 0,1 ml pufru DBA.
Odečtením z křivky závislosti účinku na dávce bylo možno stanovit účinnou koncentraci zkoumané látky, při níž
dochází ke zdvojnásobení thrombinového času ve srovnání s kontrolními vzorky.
Výsledky, získané svrchu popsaným způsobem jsou shrnuty v následující tabulce:
Sloučenina
A
B
C
D
E
F
G
Thrombinový čas ED200 v mikroM 0,04 0,06 0,15 0,03 0,09 0,03 0,03
U krys nebylo možno po podání sloučenin A, D, E a G pozorovat až do dávky 1 mg/kg nitrožilně žádné akutní toxické vedlejší příznaky. To znamená, že uvedené látky jsou velmi dobře snášeny.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k prevenci a léčení žilních i tepenných thrombotických onemocnění. Může jít například o léčení hlubokých thromboz žil dolní končetiny nebo o prevenci opětného uzávěru po Bypassu nebo angioplastice nebo o prevenci uzávěru periferních tepen, například při nebezpečí embolie plic, roztroušených nítrocévních sraženin, trombózy koronárních cév, k prevenci mozkové mrtvice nebo k zábraně uzávěru zkratů. Mimo to jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k podpoře rozpouštění sraženin, například spolu s rt-PA nebo se streptokinázou, k zábraně opětného zúžení tepen po angioplastice a zábraně vzniku metastáz a růstu nádorů, závislých na koagulačních pochodech a na zánštlivých pochodech, závislých na fibrinu.
Sloučeniny podle vynálezu by měly být podávány v dávce 0,1 až 30, s výhodou 0,3 až 10 mg/kg nitrožilně, při perorálním podání je předpokládaná dávka 0,1 až 50, s výhodou 0,3 až 30 mg/kg denně, a to najednou nebo rozděleně až ve 4 dílčích dávkách. K tomuto účelu je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, nosiči a/nebo ředidly a pomocnými látkami jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinyipyrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, směs vody a glycerolu, vody a sorbitu, vody a polyethylenglykolu, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboxymethylceluloza nebo látky, které obsahují tuk, jako ztužený tuk nebo jeho směsi, na galenické lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebó čípky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-93* · • * • »
P_ř_í_k_l_>a_d_y___E-£-2-2-S-É-£-S-í-__Z-Z-S-Š-l-S-S-S
Úvodní poznámka:
Při stanovení hodnot R^ u chromátografického stanovení byly, pokud není uvedeno jinak, použity destičky se silikagelem;
( Polygram); dodané firmou E.Merck; Darmstadt.
EKA-hmotnostní spektra, ( kationtové hmotnostní spektrometrie ,/elektrospray/); jsou popsána ne příklad v odhorném časopise Chemie unserer Zeit; 6J 308 - 316; (1991).
Příklad 1)
Příprava 3-me thy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-e thyl/-imidezo-/4,5-b/pyridin-6-karb.onové kyselinyf -N- (2- ethoxykarbonylethyl)amidu
S t u p e ň a)
Příprava methylesteru kyseliny 6-methylamino-5-nitro-nikotinové; ( kys.nikotinová = kys.3-pyridinksrboxylová )
Roztok, připravený rozpuštěním 1,60 g; ( 7,40 mmolu);, methylesteru kyseliny 6-chlor-5-nitro-nikotinové; ( viz také odkaz na odborný časopis J.Chem.Soc.; 259O;/1951/‘, autor Berniej; se sp. ); ve 20,0 mi; 40%ního vodného roztoku methylaminu,byl míchán při teplotě místnosti* po dobu 30,0 minut..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vznik lá reakční směs bezprpstředně naředěna s ledem vychlazenou vodou} a vypadlá, žlutě zbarvená sraženina, byla odfiltrována; a vysušena.
Bylo získáno 1,20 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny} ve výtěžku 80,0%}( theorie).
E^-hodnota:(chromátografie) 0,66} ( silikagel} směs ethylacetát ( : ethanol : kys.octová} v ( poměrech 90 : 5,0 : 5,0 )}
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 5-amino-6-methylamino-nikotinové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,10 g} ( 15,00 mmolu)} methylesteru kyseliny 6-methylamino-5-nitro-nikotinové} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného. Stupně a); ve 100,0 ml směsi, získsné smícháním ethanolu a dichlormethanu; ( 3 : 1,0 )} byl přidán 1,0 g} 10%ního palladia na aktivním uhlí} a vzniklá suspenze byla při tlaku vodíku 500 KPa} a při teplotě místnosti; hydrogenována po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, byl katalyzátor z reakční směsi bezprostředně odfiltrován} a rozpouštědlo bylo za vakua oddestilováno.
Získaný surový produkt olejovité konzistence, kterého bylo získáno 2,40 g} ve výtěžku 92,0%}( theorie), byl použit přímo v následujícím Stupni c).Rp-hodnota :
0,44} (í silikagel; směs ethylacetát ( : ethanol : amoniak; v pomě( rech 90 : 10 : 1,0 );
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 5-/2-(4-kyanfenyl)-ethylkarbonylamino/-6-me thy lamino-niko tinové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,60 gj ( 15,0 mmolu); kyseliny 3-(4-kyanfenyl)-propionové; ve 25,0 mi; absolutního tetrahydrof uranuj byl smíchán s 2,40 gj ( 15,0 mmolu); N,N-karbonyldiimidazoluj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl imidazolid smíchán s roztokem, získaným rozpuštěním 2,30 g; (13,0 mmolu); methylesteru kyseliny 5-amino-6-methylamino-nikotinovéJ připravené v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J ve 25,0 ml dime thy Iformamidu,, a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0°C; po dobu 3,0 hodin.
Po následném odstranění rozpouštědla za vakua, byl získaný surový produkt vyjmut do ethylacetátu; a organická fáze byla promyte s vodou; a poté, po vysušení se síranem sodným, byla zbavena zbytku rozpouštědla.
Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromátogrefiíř za použití silikagelu; a gradientově eluce, nejprve s dichlormethanem; a dále postupně se směsí dichlormethan : ethanol;(19,0 : 1,0).
fíylo získáno 2,10 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 50,0%,(theorie).
R^-hodnota :
0,54;
0* 00 ♦ * 0 0 * 0 0 0 • 0 4 « • 0 0 · ** 00
(silikagel; směs ethylacetát ( : ethanol : amoniak; v pomě ( rech 90 : 10 :: 1,0 );
-nr00 ·04
00
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 3-methy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethy1/ imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karbonové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g; ( 5,90 mmolu); methylesteru kyseliny 5-/2-(4-kyanfenyl)-ethylkarbonylamino/-6-methylamino-nikotinové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J v 50,0 mlj ledové kyseliny octové; byl zahříván při teplotě 100,0°c; po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané; předcházející operace, byla rozpouštědla ze zmíněného roztoku odstraněna; a po následném vyjmutí zbytku do dichlormethanu, byla reakční směs promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po vysušení se síranem sodným, bylo rozpouštědlo oddestilováno.
Bylo získáno 1,70 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě hnědě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 89,0%;(theorie).
R^-hodnota : θ»50;
( silikagel; směs ethylacetát;
( : ethanol : amoniak; v pomě( rech 90 : 10 : 1,0 ) J
Stupeň e) br • 9 9 » 9 9 <
*· ·»
Příprava 3-me thy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl-/-imidazo-/4,5-b/pyridin-6-ksrbonové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 3,20 g· ( 10,0 mmolu); methyle steru kyseliny 3-me thyl-2-/2- (4-kyanf eny l)-e thy l/-imida z o/4,5-b/-pyridin-6-karbonové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); ve 150,0 ml; methanolu; byl smíchán s roztokem)získaným rozpuštěním 1,50 gj hydroxidu lithného ve 20,0 mi;, vody, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s 50,0 mi; vody; a po oddeatilování alkoholu;
( methanol); byla vodná fáze promyta s ethylacetátem. Následně, po okyselení se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, byla vodná fáze vícekráte extrahována se směsí dichlormethanu a methanolu;
( poměr 9,0 : 1,0); a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo oddestilováno.
Bylo získáno 2,,10 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené,, pevné látky;, ve výtěžku 70,0%X.theorie).
R^-hodnota :: Ó,38J ( silikagel; směs ethylacetát;
( : ethanol : amoniak; v pomě( rech 50 : 45,0 : 5,0 );
Stupeň f)
Příprava 3-methy 1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karbonové kyseliny; N-fenyl-N-(2-ethoxy$arbonylethyl) amidu
9 999 « · • · • ·
Β 9 9 « • · ·♦
Roztok,, připravený rozpuštěním 2,0 gj (6,50 mmolu); 3-methyl
2-/2-(4-kyanfenyl)-e thyl/-imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karbonové; kyselinyj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e); ve 100,0 mi; dichlormethanu, byl smíchán se 20,0 mi; thionylchlorádiij a vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným ehladičem;, po dobu 2,0 hodin·
Po skončení předcházející, výše popsané operace^ byly z reakřní směsi oddestilovány tekuté složky;, a zbývající,, surový produkt, byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu; a poté bylo rozpouštědlo vždy oddestilováno.
Získaný surový chlorid kyseliny (2,0 g); byl nasuspendován do 100,0 mi; tetrahydrofuranu;, a poté byl smíchán s 1,20 g;(6,5O mmolu); N-(2-ethoxykarbonylethyl)-anilinu; a k této směsi bylo během 5,0 minut přikapáno 0,73 gj ( 7,20 mmolu); triethylaminu.
Po následném míchání reakční směsi po dobu 1,0 hodiny, bylo rozpouštědlo oddestilováno;, a zbytek byl vyjmut do ethylacetátu. Organická fáze byla po promytí s vodou vysušena se síranem sodným; a po následném oddestilování rozpouštědel, bylo pomocí urychlené chromá tografie,, za použití silikagelu, a nejprve dichlormethanu; a poté směsi dichlormethan : ethanol; ( v poměrech 49,0 : 1,0; ), jako elučních činidel; izolováno 1,90 gj. žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědavě zbarvené látky; olejovité konzistence;, ve výtěžku 65,0%;( theorie).
Rp-hodnota t 0,44J ( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol í amoniak; v pomě( rech 90 : 10,0 :: 1,0 );
Stup e g)
-Μ'
Příprava 3-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl-imidazo-/4,5-b/pyridin-6-karbonové kyseliny;-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,80 gj ( 3,70 mmolu); 3methy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); ve 100,0 ml* ethanolu, nasyceného plynným chlorovodíkem, byl nejprve míchán při teplotě O°CJ po dobu 16,0 hodin; 8 poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho,, až už nebyl zjištěn pomocí chromatografie ma tenké vrstvě žádný výchozí materiál..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakčni směsi oddestilováno; a zbytek, ve formě látky olejovité konzistence,, byl vyjmut do 50,0 mi; absolutního ethanolu; a poté byl smíchán se 3,60 g; (37,0 mmolu); uhličitanu amonného.
Po uplynutí 4,0 hodin, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno; a získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu; a gradientově eluce se směsí dichlormethan : ethanolj( v poměrech 19 x 1,0; až 4,0.x 1,0 )J a poté byl zahuštěn.
Bylo získáno 1,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 80,0%;(theorie).
R^-hodnota χ 0,30;
( silikagei; směs ethylacetát;
( : ethanol x amoniak; v pomě( rech 90 x 5,0 x 5,0 );
Příklad 2) *··
Příprava 3-me thy 1-2-/2- (4-amidinofenyl )-e thyl/-imidazo-/4,5-b/pyridin-6-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-hydroxykarbony1ethyl)- amidu
Roztok, připravený rozpuštěním 535,0 mg; ( 1,00 mmolu);
3-me thy l-2-/2-(4-amidinof enyl )-e thy l/-imidazo-/4,5-b/-pyridin6-karbonové kyseliny; -N-f eny l-N-(2-ethoxykerbonyle thy l)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1);. ve 10,0 mi; ethanolu, byl smíchán s 5,0 mi; 2N roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána, při teplotě místnosti,, po dobu 2,0 hodinl
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs neředěna s 10,0 mi; vody; a ethanol byl následně oddestilován. Poté, po promytí vodné fáze s 20,0 mi; ethylacetátu, a následném okyselení směsi s koncentrovanpu kyselinou chlorovodíkovou, se vysrážela žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky·
Bylo získáno 375,0 mgj v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 74,0%;( theorie).
R^-hodnota : 0,23J ( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak; v pomě( ru 90 : 5,0 : 5,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26B6°3 =
Molekulové hmotsnost : 470,00;
Hmotnostní spektrum;(M+H)+: 471,00;
Příklad 3)
9999
9
Příprava 3-me thy 1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-imida zo-/4,5-t>/pyridin-6-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-me thoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla z 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-y 1-karbonové kyseliny, -N-(2-py ridy 1 )-N-(2-methoxykarbony le thy 1)-amidu,, jsko výchozího materiálu; methanolického roztoku chlorovodíku; a methanolu; a uhličitanu amonného,, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 75 „0%;
( thoerie ).
Analytické hodnoceni sloučeniny dle vzorce C26H27N7°3 ·· Molekulová hmostnost : 485,55 J
Rf,-hodnota : 0,31 J ( silikagei; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniakJ v pomě( ru 50 : 45 : 5,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;,(M+H)+: 486,00;
Příklad 4)
Př í pra va 3-me thy1-2-/2-(4-ami dinofeny1)-e thyl/-imida z o-/4,5-b/pyridin-6-y1-karbonové kyselinu;-N-fenyl-N-ethoxykarbonylnethylamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla ze 3-me thy 1-2-/2-(4-kyanf enyl )-e thyl/-imidazo-/4,5-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny; N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethy1-amidu, jako výchozího materiálu? a ethanoliekého roztoku chlorovodíku? ethanolu? a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 84,0%;( theorie )·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H28N6°3 ’*
Molekulová hmostnost : 484,56?
R^-hodnota : 0,44?
( silikagel? směs ethylacetát? ( : ethanol : amoniak? v pomě( ru 50 : 45 : 5,0 )?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+: 485,00?
Příklad 5)
Příprava 3-methy1-2-/2-(4-amidinofeny1)-e thyl/-imidazo-/4,5-b/pyridin-6-yl-karbonové kyseliny ?-N-feny1-N-hydroxykarbonylmethylamidu* hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2)? byla ze 3-methyl-2-/2-(4-amidinoí&n^'l)-ethyl/-imidazo-/4,5-b/pyridin-6-yl-karbonové kyseliny?-N-fenyl-N-ethoxykarbonylmethy1amidu· hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 85,0%J( theorie)·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^25^24^6θ3 :
Molekulová hmotnost : 456„51?
Rp-hodnota
0,19?
( silikagei; směs ethylacetát ( : ethanol : amoniak; v pomě ( ru 50 ϊ 45 κ 5*0 )J
457*00;
- Γ3 EEA-hmo tnos tni spektrum;(M+H)
4·
Příklad 6)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-3-methyl-6-(2-me±hoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-1 -yl-karbonyl)-imidazo-/4*5-b/-pyridihi hydr ©chloridu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 1)* byla z 2-/2-(4-$$ranfenyl)-ethyl/-3-methy 1-6-(2-methoxykarbonyl2,3-dihydroindol-1-yl-karbonyl )- imidazo-(4,5-b/-pyridinu, jako výchozího materiálu;, methanolického roztoku chlorovodíku;, methanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nqdpise uve děná sloučenina; ve výtěžku 20*0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G27H26N6°3 :
Molekulová hmostnost :: 482,54;
R^-hodnota : 0,30* ( silikagei; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak; v pomě( ru 50 : 45 : 5*0 );
EEA-hmotnostní spektrum;íM+H)+: 483,00*
Příklad 7)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-3-methy 1-6-(2-karboxy-2,3dihydr©indol-1-y1-karbony 1)-imidazo-/4,5-b/-pyridin. hydrochloridu • 9 »·»· • 9 *
- · · 9 • 99 9 9 • · · · •9 99 ·· 99
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 2); byla z 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-3-methy 1-6-(2-methoxykarbony 1-2,3-dihydroindol-1-yl-karbonyl)-imidazo-/4,5-b/-pyridin.hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90r0%J, ( theorie)··
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H2A°3 Molekulová hmostnost : ·08>52ί
R^-hodnota: 0,24 J ( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak; v pomě( ru 50 : 45 : 5,0 );
EJA-hmotnostni spektrum; (M+H)+: ► 469,,OO£ (M+Na)+: 491,00;,
P ř í kl a d. 8)
Příprava 1-me thyl-2-/(4-amidinofenyl )-oxyme thyl/-imida zo-/4,5b/-pyridin-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)- amidu
Γϊ ·* ·«·· »· »· • · · * ♦ ♦ · · • · · V ·· rr
Stupeň a)
Příprava 2-amino-3-me thylamino-6-me thyl-pyridinu
Roztok,, připravený rozpuštěním 8,35 gj (50,0 mmolu); 2-methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridinu; ( viz také publikace v odborném časopise HeterocyclesJ 3SJ 529JO994)); ve 300,0 mi; ethyl acetátuj byl smíchán s 1,50 g katalyzátoru Raney-nikl; a tato reakční směs byla následně hydrogenována při teplotě místnosti po dobu 3,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor ze směsi odfiltrován;, a filtrát byl zahuštěn.. Po následné krystalizaci vzniklého zbytku z petroletheru, bylo získáno 5,75 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě olivově zeleně zbarvený okry sta li cké látky;, ve výtěžku 84,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Molekulová hmostnost : « 137,20J,
Teplota tání : 112,,0- 113,0°C;
Stupeň b)
Příprava 1,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-imidazo-/4,5b/-pyridinu
Roztok,, připravený rozpuštěním 11,40 g* ( 63,0 mmolu); 4kyan-fenoxyoctové kyseliny; ve 200,0 mi; absolutního tetrahydrofuranu, byl smíchán při teplotě místnosti s 10,20 gj (63,00 mmolu); N,N-karbonyldiimidazolu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 60,0°C; po dobu 15,0 minut; bylo k ní přidáno 5,70 g;(41,5O ·· ♦ ·* ···· • · • · • · ·· ·· ·· β· ·» mmolu); 2-amino-3-methyl-amino-6-methyl-pyridinu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60,0°c; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, bylo rozpouštědlo oddestilováno; a vzniklý, krystalický zbytek byl smíchán s vodou; a po promytí s vodou byl vysušen.
Po následné krystalizaci z ethanolu bylo získáno 9,95 gj žádáípé, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bíle zbarvenér krystalické látky; ve výtěžku 91,0%J ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O : Molekulová hmostnost: 278,32J
Hmotnostní spektrum;(M+): 278,00;
Stupeň c)
Příprava 1,5-dimethyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-imidazo-/4,5b/-pyridin-4-N-oxidu
Ku éuspenzi, připravené smícháním 2,62 gj ( 10,0 mmolu); 1,5dime thy 1- 2-/ (4-kyanfenyl) -oxyme thy l/-imida z o-/4,5-b/-pyridinuJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); se 125,0 mi; dischlormethanu; bylo přidáno 2,62 gj (12,70 mmolu); kyseliny m-chlorperbenzoové, přičemž vznikl ze směsi čirý roztokr který byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno; a vzniklý zbytek byl rozmíchán a roztokem hydťogenuhličitanu sodného· Po uplynutí 30,0 minut, byl vzniklý, bíle zbarvený produkt odsát;, a po promytí s vodou byl vysušen; při teplotě 40,0°c.
- J v• · • · • · • · • · • · ··
Bylo získáno 2,45 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 83,0%;
( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^N^O^ : Molekulová hmostnost ϊ j294,30;
Hmotnostní spektrum;(M+): 294,00;
Stupeň d)
Příprava 1 -me thy 1-2-/ (4-kyanfenyl)-oxyme thyl/-5-hydroxymethy1imidazo-/4,5-b/-pyridinu
Ku suspenzi, připravené smícháním 2,40 g; ( 8,20 mmolu);
1,5-dime thy1-2-/(4-kyanfenyl)-oxyme thy l/-imida zo-/4,5-b/-pyridinia4-N*-oxidu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně c); se 75,0 mi; dichlormethanu, bylo přidáno 2,40 mi; anhydridu kyseliny trifluoroctovéj( 16,90 mmolu); přičemž vznikl ze směsi čirý roztok, který byl ponechán stát v klidu po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a vzniklý zbytek viskozní konzistence; byl vyjmut do 50,0 ml*, dichlormethanu; a poté byl převrstven s 50,0 ml? 2B roztoku hydrogenuhličitanu sodného. 0o následném tříhodinovém intenzivním míchání směsi, byla vzniklá sraženina odsáta; a po promytí s vodou, byla při teplotě 40,0°C, vysušena.
Bylo získáno 1,85 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškoví té látky;, ve výtěžku 78,0%;
( theorie).
4 4 4 • · • · • 4
4 • ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
Molekulová hmostnost : 294 „30J
Teplota tání : 172,O°C;
Stupeň e)
Příprava 1 -me thyl-2-/ (4-kyanf enyl )-oxyme thyl/-imidazo-/4,5-b/pyridin-5-karbaldehydu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 3,65 gj ( 12,50 mmolu) J 1 -methyl-2-/(4-kyanfenyl )-oxymethyl/-5-hydroxymethyl-imidazo-/4,5-b/-pyridinuJ získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)J v 500,0 mlj dichlormethanuj, bylo přidáno 15,0 gj oxidu manganičitého; a vzniklá reakční směs byla ponechána stát při teplotě po dobu 96,0 hodin.
Pg skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu; a rozpouštědlo bylo oddestilováno^ Získaný filtrát byl zahuštěn; a vzniklý krystalic ká sraženina byla rozetřena s etherem;, odsáta a vysušena.
Bylo získáno 3,05 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené,, práškoví té látky; ve výtěžku 84,0%J ( theorie).·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce H4O :
Molekulová hmostnost : 2/92„3j0·
Teplota tání ϊ:
231,0 - 234„0°c;
S t u p e ň f)
Příprava 1 -methy 1-2-/(4-kyanfenyl )-oxymethyl/-5-karboxy-imidazo/4,5-b/-pyridinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,25ngJ (4,30 mmolu)ý
1-methy l-2-/(4-kyanf enyl )-oxymethyl/-imidszo-/4,5-b/-p.yridin5-karbaldehydu; získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J ve 10,0 mlj kyseliny mravenčí( = kyselina methanová ); byl přidán při teplotě 0°c; 1,0 mlj peroxidu vodíkuj ( 33%ní produkt).
Poté byla reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě 4,0°c; po dobu 12,0 hodij a vzniklá, bíle zbarvená sraženina byla odsátaJ a po promytí s vodou byla při teplotě 40,0°C vysušena.
Bylo získáno 0,81 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 61,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^ :
Molekulová hmostnost : 3O8,70J
Stupeň g)
Příprava 1 -me thy l-2-/(4-kyanf enyl )-oxyméthyl/-imidazo-/4,5-b/pyridin-5-yl-karbonové kyselinyJ,-N-( 2-pyridyl)-N- (2-me thoxykarbonylethyl)-amidu
Ku suspenzi, připravené rozmícháním 308,0 mg;( 1,00 mmolu); 1 -me thy 1-2-/ (4-kyanf enyl )-oxyme thyl/-5-karboxy-imidazo-/4,5-b/pyridinu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); v 5,0 mlj dimethylformamidu; bylo přidáno 303,0 mg;
( 3,00 mmolu); N-methy1-morfolinu; a 321,0 mg; ( 1,00 mmolu ); 0- ( benzotriazol-1 -yl )-N, N, N,'NÍ te tramě thyluroniumte traf luor?-é2>-
borátuf a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu po dobu 10,0 minut; při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 215,0 mgj (1,20 mmolu); N-(2-pyridyl)-3-amino-propionové kyseliny methylesteru, ve 2,0 mi; dimethylformamidu;, a vzniklý, čirý roztok, byl po ponechání v klidu při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin, vmíehán do ledové vody.
Po trojnásobné extrakci směsi s ethylacetátem, byly spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného*, a po vysušení se síranem sodným, byly odpařeny. Vzniklý zbytek byl následně chromatografován přes silikagel, za použití směsi dichlormethan : eth8noi; v poměrech 90 : 1,0 až 25,0 : 1,0; jako elučního činidla.
Bylo získáno 165,0 mg} žádané, v nadpise uvedené sloučeny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru} ve výtěžku 35 „0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H,2 N6°4 ! Molekulová hmostnost : 407,50;
Teplota tání :: 139,0 - 14O',O°C;
Stupeň h)
Příprava 1 -me thy 1-2-/(4-amidinofeny1)-oxyme thyl/-imida zo-/4,5b/-pyridin-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Stupeň g)
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 byla reakcí, za použití 140,0 mg; (0,30 mmolu); 1-methy1-2/ (4-kyanfeny1) -oxyme thyl/-imida zo-/4,5-b/-py ridin-5-y 1-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonyletby 1 )-amidu} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g)} s nasyceným ethanolickým roztokem chlorovodíku; a s uhličitanem amonným,/ ethanolem; připraven produkt, který byl chromatografován přes silikagel} za použití směsi dichlormethan : etha nol} v poměrech 19 : 1,0 až 4,0 : 1,0} jako elučního činidla* a byle získán© 48,0 mg} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky; ve výtěžku 36,0%;
( theorie)*Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G26H27N7°4 í: Molekulové hmotnost : 501*57}
Hmotnostní spektrum}(M+H)+: 502,00}
Příklad 9)
Příprava 2-/N<-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-karbonové kyseliny}N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 4-fluor-3-methoxyacetamido-benzoové
Roztok,, připravený rozpuštěním 2,80 g} (15,30 mmolu); ethyl esteru kyseliny 3-amino-4-fluor-benzoové; ( viz také publikace v odborném časopise J.Amer.Chem.Soc.} 65} 2305J/1943/} autoři
L.S.Fosdick; A.F.Dodds )J 8 1,56 mi; ( 1,85 g « 17,00 mmolu);, methoxyacetylchloridu; v 50,0 mlj chlorbenzenu,, byl míchán nejprve při teplotě 50,0°C, pě> dobu 1 „0 hodiny;, a poté bezprostřed ně za refluxu pod zpětným chladičem,po dobu 15,0 minut·.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno, a vzniklý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií,, za použití silikagelu; a směsi dichlormethan; : ethanol; v poměru 100 f 1,0; jako elučního čindla; a vzniklá látka olejovité konzistence, ztuhla během jednoho dne na žádanou sloučeninu.
$ýlo získáno 3,80 g;, žádsné, v naspise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 9S,0%;,( theorie).
R^-hodnota: 0,38;, ( silikagei; směs dichlorme( than : ethanol; v poměru ( 19 : 1,0 );'
S t u p e ň b)
Příprava áthylesteru kyseliny 2-methoxymethy 1-benzthiezol-5karbonové
Směs,, připravená smícháním 3,0 gj,( 11,70 mmolu); ethyleste ru kyseliny 4-fluor-3-methoxyacetamido-benzoové; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a); a 2,10 g;, ( 5,20 mmolu); Lawesonova reagens; t.j. /2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithÍ8-2,4-difosfetan-2-disulfid/; ve 90,0 mi; toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodinj a po přidání dalšího 1,0 g\ Lawessonova reagens, byla zmíněná směs zahřívána dalších 6,0 hodin; při teplotě l20,0°Ce
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla v reakční směsi nahražena xylenem; a směs byla zahřívána v tlakové nádobě, při teplotě 180,0°c; dalších 8,0 hodin» Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno; a získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu; a aměsi ethylacetát : petrólether·, v poměru 5,0 : 95ý jako elučního čindla ; a následně zahuštěn.
Bylo získáno 2,10 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, krystalické látky, ve výtěžku 72,0%;, ( theorie).
R^-hodnota : 0,55;
( silikagel; 3měs ethylacetát; ( : petrolether; v poměru ( 3,0 . 7,0 );
Stupene)
Příprava 2-methoxymethyl-benzthiazol-5-karbonové kyseliny
Směs, připravená smícháním 2,10 g; (8,36 mmolu); ethylester ru kyseliny 2-methoxymethyl-benzthiazol-5-karbonové; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J a 16,0 mlj 2N roztoku hydroxidu sodného, ve 60,0 mi; ethanolu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu Ί,,Ο hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ethanol oddestilován; a zbývající surový produkt byl vyjmutndo 20,0 ml vody; a po promytí s 50,0 mi; diethyletheru,, byla vodná fáze okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, za chlazení ledem.
Následně vypadlá béžovo-růžově zbarvená sloučenina, byla odsáta; a po promytí s vodou, byla vysušena.
-<rtφ* 4444
4
8ýlo získáno 1,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 86,0%; ( theorie).
•hodnota :
0,12-, ( áilikage-l=Ji směs dichlorme( than : ethanolJ v poměru ( 29 : 1,0 );
S t u p e ň d)
Příprava 2-methoxymethyl-benzthiszol-5-karbonové kyselinyJ-N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Ku Suspenzi, připravené smícháním 1,60 g; ( 7,20 mmolu); kyseliny 2-methoxymethyl-benzthiazol-5-karbonové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J se 60,0 mi; dichlormethanuj bylo přidáno 1,60 ml, thionylchloridu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny,- přičemž se po upiíynutí 20,0 minut pevná látka rozpustila.
>0 skončení předcházející, výše popsané operace, byly tekuté složky z reakční směsi oddestilovány; a zbývající surový produkt byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu, který byl vždy oddestilovány Získaný surový chlorid kyseliny byl vyjmut do 50,0 ml tetrahydrofuranu; a poté byl přidán po kapkách ku směsi, připravené smícháním 1,40 gj ( 7,20 mmolu); W-(2-ethoxykarbonylethyl)-anilinu; a 3,0 mi; ( 21,0 mmolu); triethylaminuj v 50,0 ml,: tetrahydrofuranu; a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po následném oddestilování rozpouštědla za vakua, byl zbytek rozpuštěn ve 30,0 ml; dichlormethanu; β vzniklý roztok byl promyt s vodou; a poté byl vysušen se síranem sodným.
« · · » ··
-ér»· ····
Po oddestilování rozpouštědel, byl zbytek přečištěn urychlenou chromátografií, za použití silikagelu;, a gradientově eluce se směsí dichlormethan : ethanol; v poměrech 98,5 : 1,5OJ až 80 : 20» gyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučeninaJfí.2,05 g)J ve formě hnědavě zbarvené látky olejovité, konzistence; ve výtěžku 72,0%; ( theorie).
R^-hodnota :: 0,40;
( silikagel;, směs ethylacetát;
( : petrolether;, v poměru ( 1,0 : 1,0 );
Stupeň e)
Příprava 2-/N- (4-kyanf eny 1) -aminome thy 1/-benz thia zol-5-karbonové kyseliny; -N-feny 1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Směs,, připravená smícháním 2,05 gj ( 5,14 mmolu); 2-methoxymethyl-benzthiazol-5-karbonové kyseliny J-N-f eny l-N-(2-e±hoxykarbonylethy1)-amiduj získaného v rámci předcházejícího, výše= popsaného Stupně d); a 5,70 mlj ( 5,70 mmolu);, 11Í roztoku boridu bromitéhoj v dichlormethanu; byla rozpuštěna v dalších 60,0 ml dichlormethanu; a vzniklá reakční směs byla míchana při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a organická fáze byla vysušena se síranem sodným; a rozpouštědlo bylo následně oddestilováno..
Tímto postupem získaný surový 2-brommethyl-benzthiazol-5karbonové kyselinyj N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amid;
( 2,40 g)J byl vyjmut do 5,0 mi; N,N-diisopropyl-ethylamihu^' ·· ···· a poté byl smíchán s 0,64 gj ( 5,40 mmolu); 4-amino-benzonitrilu.. Poté, do byla vzniklá reakční směs zahřívána po dobu 1,0 hodiny .při teplotě 130,0°c;i bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno;, a zbylý surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu 3 gradientově eluce se směsí ethylacetát : pe trole ther J, v poměrech 1,0 : 3,0 až 1 r0 ·. 1,0); a eluát byl následně zahuštěn.
Bylo získáno 1,10 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě oranžově zbarvené látky, pěnovítého charakteru; ve výtěžku 44,0%; ( theorie).
Rg,-hodnota : 0,35;
(silikagel ; směs ethylacetát; ( : pe trole ther;. v poměru ( 7,0 : 3,0 );
Stupeň f)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiezol-5-karbonové kyselinyJ-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Směs,, připravená smícháním 1,10 gj. ( 2,27 mmolu); 2-/N( 4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-karbonové kyseliny; -N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; zídkaného v rámci předcházejícího, výše popsaného .. Stupně e); se 100,0 mi; nasyceného ethanolického roztoku s chlorovodíkem; byla nejprve míchána po dobu 5,0 hodin při teplotě 0°c; a poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho, dokud nebyl už detekován pomocí chromatografie na—tenké vrstvějve směsi výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, bylo rozpouštědlo oddestilováno při maximální teplotě lázně 30,0°c; a získaný zbytek,, ve formě látky olejoví té konzistence,, byl
4* ···· ; J í ·· · · * · ♦ ·· 4444 ···!!!
• 4 4 4444 4 4 4 4
444 44 44 44 44 vyjmut do 100',0 mi;: absolutního ethanolu; a reagován s 1,60 gj ( 22,0 mmolu);, uhličitanu amonného.Poté,, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin,, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno; a zbývající surový produkt, byl přečištěn urychlenou chromatografiír ža použití silikageluj, a gradientově eluce se směsí voda : methanol;, v poměrech 19 :: 1,0 až 4,0 :: 1,0 )) s získaný eluát byl zahuštěni.
Bylo získáno 0,77 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru;, ve výtěžku 63„O%; ( theorie)»
Rf-hodnota : 0,19;
( árliikágei;, směs dichlonpe( than : ethanolv poměru ( 3,0 : 7,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G27H27N5°3S : Molekulová hmotnost : 501,60^
Hmotnostní spektrum;(M+H)+: 502,00;
Příklad 10)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-karbonové kyseliny; N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,45 gj, (0,84 mmolu); 2-í /Μ>μ.(4.-θπιιάίηοίenyl )-aminomethyl/-benzthiazol-5-karbonové kyseliny ;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amiduj v 15,0 mlj ethan oluj Byl ©feíchán se 2,0 ml^ 2N roztoku hydroxidu sodného»;
»« ··»· « <
• · • · • · ·· ·« ·· • · · » · · • · · · · ♦ • «····· ···· · · · · 9,9 99 ·· ·· a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Po skončeni předcházející, výše popsané operace, b.yla směs okyselena se 3,0 mi; 2Ni roztoku kyseliny chlorovodíkové; a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Zbývající surový produkt byl vyjmut do směsi dichlormethan : ethanol; (1,0: 1,0 );
( 5,0 ml ); a nerpzpustný chlorid sodný byl odfiltrován. Po následném oddestilování rozpouštědel, bylo získáno 0,26 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 67,0%;( theorie ).
R^-hodnota : 0,47;, ( silikagel; směs methanol :
( 5%ní vodný roztok chloridu ( sodného; v poměru 6,0 : 4,0
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N5S = Molekulová hmotnost : 473,55J
Hmotnostní spektrum;(M+H)+: 474,00;
Příklad 11)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-y1karbonové kyseliny;-N-(2-pyridy 1)-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu· dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzthiazol~5-yl-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridy 1 )-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; methanolického roztoku chlorovodíku;
methanoluj a uhličitanu amonného, připravena žádané,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 68,0%J( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24N603S ! Molekulová hmostbost : '488,57;
Rf-hodnota;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+:
0,13;
( silikagel; směs dichlormethan ( : ethanolJ v poměru 4:1;
( + několik kapek kyseliny ( octové;
489,00;
Příklad 12)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-.benzthiazol-5-y 1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-( e thoxy karbony lme thyl)-amidu. dihydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N- (2-py ridyl) -N- (e thoxy karbony lme thy 1) -ami dufjako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanoluj a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 95,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CggH^N^O^S: Molekulová hmostnost : 487,58;
Rf-hodnota :
0,20;
( silikagelj směs dichlorme( than : ethanol; v poměru ( 4,0 : 1,0); + několik kapek ( kyseliny octové;
EKA-hmotnostní spektrum(M+H)+: 488,00;
• ·
P ř í k 1 a d 13)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminome thyl/-benzthiazol-5-ylkarbtuaové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu., dihydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-henzthiazol-5-yl-karbonové ky se liny J-N-(2-pyridy l)-N-(e thoxy karbony lmethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu? a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 68,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25 H2A°3S: Molekulová hmotnost : 488,57J
E^-hodnota : <S$14;
( silikagei; směs dichlorme( than : ethanolJ v poměru ( 4,0 : 1,0); + několik kapek ( kyseliny octové;
Hmotnostní spektrum;(M+H)+: 489,00?
Příklad 14)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-ylkarbonové kyselinyJ -N-(2-pyridyl)-N-( hydroxykarbonylmethyl)amidu. dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10); byla z 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-yl-kar bonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu.. dihydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného připravene žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H20N6°3S : Molekulové hmostnost : 460,52;
Rp-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H )+: 461,00;, (M+Na )+: 483,00J, (M+2Na)+t 253,00;
Příklad 15)
Příprava 2-/N- (4-qmidinofeny 1 )-N-me thy 1-aminomethyl/-benzthiazo1-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu., hydrochloridu • ·
Stupeň a)
Příprava 2-/N- (4 -ky a nf eny 1) -N-me thy 1-aminome thy l/-benz thia z o15 -y 1-ka rb ono v é kyseliny; -N-f e ny 1-N- (2-e thoxykarb ony le thy 1) amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9)J Stupeň e); byla z 4-kyan-N-methyl-anilinu; a 2-methoxymethy1benzthiazol-5-karbonové kyseliny; -N-f eny 1-N-(2-e thoxy karbony! ethyl)-amidu*,, jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina*,, ve výtěžku 57,0%.
R^-hodnota : 0,46;
( silikagel;.směs dichlormethan : ethanolJ v poměru ( 19,0 : 1,0 ;
Stupeň b)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methy1-aminomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu., hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benzthiazol5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučeni na; ve výtěžku 73,0%; ( theorie).
28H29N5°3S:
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C Molekulová hmostnost : 515,64?
Rf-hodnota : 0,29?
( silikagel? směs dichlorme( than : ethanol? v poměru ( 4,0 : 1,0? + několik kapek ( kyseliny octové?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+: 516,00?
R^-hodnota
Příklad 16)
Příprava 2-/N- (4-amidinofeny1)-N-methy1-aminome thy 1/-benzthiszol-5-yl-karbonbvé kyseliny? N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl) amidu*, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10)? byla z 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benzthiazol5-yl-karbonové kyseliny? -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-ami du*. hydrochloridu? jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 96,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^Np-O^S : Molekulová hmostnost : 487,58?
0,48?
( Merck RP-8J směs methanol : ( 5%ní roztok chloridu sodné( ho, v poměru 6,0 : 4,0 ?
-w-
EKA-hmotnostní spektrumj (M+ H)+ ; 488,00;
(M+ 2Na)++: 266,50;
Příklad 17) ^říprava 2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-genyl-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny;,-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; ethaníického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 61,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C Molekulová hmostnost : 518,66;
27H26N4°3S2
R^-hodnota : 0,27;
( silikagel; směs dichlorme( than : ethanoi; v poměru ( 4,0 : 1,0; + několik kapek ( kyseliny octové;
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+:
519,00;
-ys.
• · · ·· · ··· ·· ·· • · 11 11 1119 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 1 9 9 1 9 9 9 1 9 9
1 1 9 1 1 9 9 9 9 9
Příklad 18)
Příprava 2-/(4-amidino£enyl)-thiomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-f enyl-N-( 2-hydroxy karbony lethyl) -amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10)} byla z 2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-fenyl-N-( 2-e thoxykarbony lethyl)-amidu, hydrocliloridu,, jako výchozího materiálu} a hydroxidu sodného} připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 95,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H22ř'403S2: Molekulová hmostnost : 490,61}
R^-hodnota : 0,25} ( Merck RP-8} směs methanol ( 5%ní roztok chloridu sodné (( ho} v poměru 6,0 : 4,0)}
EKA-hmotnostní spektru}(M+ H)+:. 491,00} (M+ Na)+: 513,00}
Příklad 19)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-ylkarbonové kyseliny}, -N-fenyl-N-( ethoxykarbonylmethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9)} • 9 9999 99 byla z 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-( ethoxykarbonylmethyl)-amidu; jako výchozího materiálu;, ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·, ve výtěžku 82,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5°3S: Molekulová hmotnost : 487,53;
Rp-hodnota : 0,21;
( silikagel; směs dichlorme( than : ethanol; v poměru ( 4,0 : 1,o; + několik kapek ( kyseliny octovéj
EHá-hmotnostní spektrum; (M+H)+: 488,00J
Příklad 20)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-ylkarbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-( hydroxykarbonylmethyl)-amidu.. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10); byla z 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-( ethoxykarbonylmethyl)-8midu-hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 75,0%J,( theorie)·Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θ24^2ΐ^5θ3^: Molekulová hmostnost : 459,53;
R^-hodnota : 0,14J ( silikagel; směs dochlorme( than : ethanol; v poměru ( 4,0 : 1,0; + několik kapek ( kyseliny octové;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+ H)+: 460,00;
(M+ Ne) : 482,00;
Příklad 21)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny;N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9);, byla z 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethy1)-amidu; jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 80,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28N4°3S ’* Molekulová hmostnost : 500,62;
Rp-hodnota : 0,30;( silikagel; směs dichlor ( methan : methanolJ c po ( měru 4,0 : 1,0), + (několik kapek kyseliny ( octové;
·· φφφφ φφ φ φ φ · · φφ
ΕΚΑ-hmotnostní gpektrumj(Μ+Η)+: 501,OOJ
Příklad 22)
Příprava 2-/2- (4-amidinofenyl)-ethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl )-amidu·. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10); byla z 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzothiazol-5-yl-karbonové kyselinyj -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu· hydrochloridu,, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 77,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H24N4°3S : Molekulová hmostnost : 472,57;
R^-hodnota : 0,18;
( silikagei; směs diehlorme( thfea : ethanolJ v poměru ( 4,0 : 1,o; + několik kapek ( kyseliny octové;
EKA-hmo.tnostní spektrum;(M+ H )+.*473,OO (M+ Na I+U95,OO (M+H+Na)+^259,00
- 77., ·· 4444 44 ·4 • · · · 4 4 4 ♦ · · 4 4 4 4 ·· 4 444 44 4
4 4 4 4 44 4
44 44 44
Příklad 23)
Příprava 2-/N~(4-amióinofenyl)-aminome thy l/-benz thie zol-5-yl~ karbonové kyselinyJ-N-(n-propy 1 )-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu·, hydrochloridu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 9); byla z 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-( n-propyl)-N- (2-e thoxykarbonyle thyl )-amiduJ jako výchozího materiálu; ethanolického roztoki chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina·, ve výtěžku 83,0%;( theorie)·
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+ H)+ (2M+H) dle vzorce C24H29N5°3 :
467,59*,
0,31;
( silikagei; směs dichlorme( than : ethanolv poměru ( 4,0 : 1,o; + několik kapek ( kyseliny octové;
468,oo;
935,oo;
P ř<.í klad 24)
Příprava 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminome thyl/-benzthia zol-5-ylkarbonové kyseliny; -N-(n-propyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu. hydrochloridu
- 7ο' ·· · ·· ···<· 4· 44 • · · 4 ·· φ 4 4 4 4 • • 4 44 4 4444 • · 44*4 444 44 4 • · * 4444 4444 ·· ··· 44 44 4* 44
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10); byla z 2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthÍ8zol-5-y 1-karbonové kyseliny;-N-(n-propyl )-N-( 2-e thoxy karbony lethyl)-8midu. hydrochloridu^ jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodnéhoJ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 75„0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S:
Molekulová hmostnost : 439„54;
Rf-hodnota : 0,14J ( silikagel; směs dichlormethan ( : ethanol; v poměru 4,0 : 1,0J ( + několik kapek kyseliny ( octové;
EKA-hmotnostní spektrum;: (M+ H)+ : 440,00;
(M+H+Na)T+ 231,60;
Příklad 25)
Příprava 1 -methyl-2-/N-(4-amidinof eny l)-aminome thyl/-benzimidaZol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-W-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu, hydrochloridu
Stupeň a)
-Μ Příprava 4-methylamino-3-nitro-benzenové kyseliny; N-fenyl-l(( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 24,70 gj (0,115 molu); chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové; a 22,30 g ( 0,115 molu); N-(2-ethoxykarbonylethyl)-anilinu; ve 300,,0 ml tetrahydrofuranu;, bylo přikapáno během 15,0 minut; za stálého míchání; a při teplotě místnosti; 13,10 gJ(0,13 molu); triethyl aminu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo za vakua vodní vývěvy oddestilováno, a vzniklý zbytek, byl rozmíchán v 700,0 ml vody. Vzniklá směs byla poté extrahována 3x vždy s 200,0 mi; dichlormethanu; 8 po oddělení organické a vodné fáže„ byl organický extrakt promyt jednou s 200,0 mi; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a 2x, vždy s 300,0 ml; vody; a poté byl vysušen se síranem sodným.
Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno; a takto získaný produkt, olejovité konzistence; byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie, za použití 1,0 kg silikagelu;? směsi petrolether : ethylacetát;( poměr 2,0 : 1,0); jako elučního činidla.
$ylo získáno 35,0 gj žádané, v naápise uvedené sloučeniny ve výtěžku 82,0%;( theorie).
R^-hodnota : 0,28;
( silikagel;, směs dichlorme( than : ethanolJ v poměru ( 50 : 1,0 ).
Stupeň b) fříprava 3-amino-4-methylamono benzoové kyseliny; N-fenyl-N( 2-ethoxykarbogylethyl)-amidu «« ·»»« ·· ·· v · ♦ · • · 4 4*4
4 4 4 4 4 4 • · 4 · · 4 · ·♦ ·· ·· ··
Ku směsi, připravené smícháním 12,10 gj ( 0,0326 molu);
4-methylamino-3-nitro-benzoové kyselinyJ -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; zídkaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J ve 300,0 ml, ethanolu, a 150,0 mlj dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě místnosti cca 4,0 gj I0%ního palladie na aktivním uhlí; a vzniklá reakční směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 500 KPa.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován; a získaný filtrát byl zahuštěn. Zbylý surový produkt byl bez jakéhokoliv dalšího čištění použit v následujícím Stupni c).
Bylo získáno 10,60 g* žádaného, zmíněného v nadpise produktu, ve výtěžku 95,0%;( theorie).
Rf-hodnota : 0,19;
( silikagel; směs dichlormethan ( : ethanol; v poměru 50 : 1);
Stupeň c)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-kyanf enyl) -aminome thyl/-benzimid8 zol5—y 1—kar bonové kyšeliny J -N-f eny 1-N- (2-e thoxykarbonyle thyl)amidu
Ku směsi, připravené smícháním 6,17 gj (0,035 molu);N(4-kyanfenyl)-glyčinu; a 5,68 g* (0,035 molu); N,NXkarbonyldiimidazoluj ve 300,0 mi; tetrahydrofuranu; a zahřívané za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 30,0 minut; bylo po skončení popsané operace přidáno 10,60 g* (0,032 molu); 3amino-4-me thylamino-benzoové kyšeliny J-N-feny1-N-(2-e thoxykarbony lethyl)-amidu; a vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 5,0) ·· · ··*· 99 99 »··· ♦ · · 9 9 9 9 hodin.
Po ukončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno,. a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 150,0 mlj ledové kyseliny octové, a tento roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny·· Poté byla ledová kyseliny octová za vakua oddestilovánaj a zbytek byl rozpuštěn v cca 300,0 mi; dichlormethanu. Vyniklý roztok byl 2x promyt vždy s cca 150,0 mi; vody; a násldně byl vysušen se síranem sodným»
Po odpaření rozpouštědel byl takto získaný surový produkt přečištěn pomocí sloupcpvé chrpmatografie; za použití 800,0 g silikagelu; a směsi dichlormethanu,, obsahujícího 1,0 - 2,0% ethanolu;, jeko elučního činidla.
Bylo získáno 8,50 gj, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 57,O%;,( theorie).
R^-hodnota : 0,51\ ( silikagei; směs dichlor ( methan :: ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0 );
Stupeň d)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethy1) amidu, hydrochloridu
Smě3,, připravená smícháním 1,20 g*, (2,,49 mmolu); 1-methyl2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny ;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); se 100,0 mlj hasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin.
-Μ• ·· ···· · · • · · · · ··· • · · · · · · • ·· · · · · ·· • ···· ··· ··· ·· ·· ··
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna za vakua až do suchaJ a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 mlj ethanolu, a vzniklý roajtókx byl pofcéašmáchán í V26^00vmmolu); uhličitanu amonného;
a tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté , co byla rozpouštědla oddestilována, byl získaný surový produkt přečištěn sloupcovou chromatografií,. za použití 100,0 gj silikagelu;, a směsi dichlormethan :: ethanol;, v poměru 4,0 : 1,CL; jako elučního činidla; a eluát byl poté zahuštěn.Bylo získáno 1,10 gj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky amorfního charakteru* ve výtěžku 83,0%; ( theorie).
Rf-hodnota : 0,18;
( silikagel; směs dichlormethan, ( : ethanol; v poměru 4,0 : 1,0)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^θΗ^θΝ^Ο^. x HCI: molekulová hmostnost : 498,,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+ H)t : 499,,00¼ (M+ 2H )++ : 150,OO;
(M+H+Na)++ : 261 *00J,
Příklad 26)
Příprava 1-methyl-2-/N*.(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethy1)amidu
-fr-
Směs, připravená smícháním 300,0 mgj (0,56 mmolu); 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethy l/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyj-N-fenyl-N-( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydro-* chloriduj a 15,0 mi; ethanolu; 4,0 ml vody;, a 120,0 mgj (3,0 mmolu); hydroxidu sodného; byla míshána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs neředěna s cca 20,0 mlj vody; a pomocí ledové kyseliny octové byla slabě okyselena.. Při této operaci vykrystalizovaný produkt byl odsát, promet s vodou; a poté byl při teplotě 60,0°C; za vakua vysušen.
Bylo získáno 250,0 mg;, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 95,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H26N6°3 :
Molekulová hmostnost : 470,50J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+ H)+ 471,00 (M+H+Na)++ 247„00J (M+2Na)++ 258 „0.0;,
Příklad 27)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-(n-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-methylamino-3-chloracetamido-benzoové kyseliny;N-( n-propy1)-N- (2-ethoxykarbonylethyl )-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,80 g?(5,9O mmolu); 3amino-4-raethylamino-benzoové kyseliny; -N-(n-propy l)-N-(2e thoxykarbonyle thyl)-amidu; ( připraveného analogickým postupem jako 3-amino-4-ethylamino-benzoové kyseliny; -N-fenyl-N-(2e thoxykarbonyle thyl )-amid ); dále 1,10 g? (6,80 mmolu); N,Nkarbonyldiáamidazolu; a 0,65 gj kyseliny chloroctové; ve 75,,0 ml, tetrahydrofuranu; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 , 0 hodiny·
Po skončení předcházející,, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a získaný surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie;, za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : ethanol; v poměrch 49 1,0? jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence; ve výtěžku 77,0%; ( theorie).
R^-hodnota: 0,58?
( silikagel; směs ethylacetát, ( ethanol : amoniak; v po( měru 90 :: 10 : 1,0 ;
Stupeň b)
Příprava 2-chlormethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(n-propy1)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu
Směs,, připravená smícháními 1,60 g*r (4,30 mmolu); 4-methylamino-3-chloracetamido-benzoové kyseliny;-N-(n-propyl)-N-(2ethoxykarbonylethy1)-amidu; získaného v rámci předcházejícího;
výše popsaného Stupně a); s 25,0 mi; kyseliny octové, byla zahřívána na teplotu 100,0°G;, po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a zbylý surový produkt, byl vyjmut do směsi připravené smícháním dichlormethanu;, a ethanolu; v poměru 9 :: 1,0; a tento roztok byl promyt s 20,,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Orga» nická fáze byla následně vysušena se síranem sodným; a zahuštěna.
Bylo získáno 1,50 gj. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě hnědě zbarevné látky,, olejovité konzistence, ve výtěžku 100),0%; ( theorie ).
Eg.-hodnota :: &'ȣ3;
( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniek; ( v po( měru 90 : 10: 1 ,,0)) *.
Stupeň c)
Příprava 1 -methyl-2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxykarbonylethy 1) amidu
Směs, připravená smícháním 1,50 gj, (4„10 mmolu); 2-chlormethy1-1-methyl-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(npropyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); a 0,65 g;(4,80 mmo· lu )J p-kyanthiofenoluj ve 10,0 mi; dimethylformamidu; a 10,0 mi; diisopropylethylaminuj byla zahřívána ns teplotu 100,0°C,? po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno? a zbylý surový produkt byl rozpuštěn ve 30,0 ml ethylacetátu.Vyniklý roztok byl promyt se 30,0 ml? vody,, a po zahuštění byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie;, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol?, v poměru 49 : 1,0? až 19 «' Λjako elučního činidla.
Bylo získáno 1,50 g?, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarevné látky? olejovité konzistence; ve výtěžku 79,0%?( theorie).
Rff-hodnota :: 0,65?» ( silikagel?, směs ethylacetát? ( : ethanol : amoniak? v pomě( ru 90 : 10 : 1 „O?
Stupeň d)
Příprava 1-methy1-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzimidazol5 —y1-karbonové kyšeliny?-N-(n-propy1)-N-(2-ethoxykarbonylethy1)amidu? hydrochloridu
Směs,, připravená smícháním 1,40 g?( 3,01 mmolu)? 1-methyl2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-benzimidazol-5-yl-k8rbonové kyseliny? -N-( n-propyl)-B-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu? získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)? v 50,0 ml? ethanoliekého roztoku nasyceného chlorovodíkem; byla nejprve míchána 5,0 hodin při teplotě 0°C? a později ještě při teplotě místnosti tak dlouho,, až nebyl pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjistitelný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo
rozpouštědlo z reakční směsi, při maximální teplotě vodní lázně 30,0°c; oddestilovánoj, a zbylý zbytek, ve formě látky olejovité konzistence,, byl vyjmut do 40,0 mi; absolutního ethanolu; a poté smíchán s 2,80 gj uhličitanu amonného.. Poté,, po uplynutí 18,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu,, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilovánoj a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromátografie; za použití silikagelů;, a směsi dichlormethan : ethanol; v poměrech 19,0 : 1,0 až 4,0 :: 1,0 ), jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,30 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě jasně béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 83,0%J ( theorie).
B^-hodnota : 0,29;, ( silikagei; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak; v pomě( ru 50 : 45 : 5,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^25^310’6θ3^ : Molekulová hmotnost : 481,62;,
EKA-hmotnostní spektrum fM+H)+:: 482,00;,
P ř í k 1 a d 28)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;,-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním: 0,52 gj ( 1,00 mmolu);
1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny J -K- (η-propyl )-N-( 2-e thoxy karbony le thy 1 )amidu·, hydrochloridu;, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Přikladu 27), v 15,0 mlj ethanoluj bylo přidáno 5,;0 mlj 2Nř-roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 5,0 ml vodyj, a následně, po odčeštilo** vání ethanolu, byla směs okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Po oddestilování vody za vakua;, byl zbylý surový produkt vyjmut do 5,0 mlj ethanolu; a z roztoku byl odfiltrován nerozpustná chlorid sodný.· Po následném oddestilování rozpouštědel, bylo získáno 0,43 S*, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené„ pevné látky; ve výtěžku 88,0%^(theorie),
R^-hodnota : 0„19J, ( silikagel; směs ethylacetát;, ( : ethanol : amoniak; v pomě( rech 50 : 45 : 5,OJ )
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H27N5°3S :
Molekulová hmostnost 453,57;
EKA-hmotnostní spektrum; (Mt h5: 454,,00;
(M+ Na)t 476„00;
Příklad 29)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-benzimid8zol5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-me thy lpr opyl)-N-( 2-e thoxy karbony le thy 1)-amidu., hydrochloridu
Anelogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 27 )J byla z 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-benzimidazol-5-ylkgrbonové kyseliny J - (N- (2-me thylpropyl-N- (2-e thoxykarbonylethyl) amidu} jako výchozího mateřiáluj ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 83,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H3,K6°3S = Molekulová hmostnost : 495,85;,
R^-hodnota : 0,30;<
( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol - amoniak; v pomě( ru 50 : 45 : 5,0);
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+: 496,00;
Příklad 30)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl )-thiome thyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;, -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethy1)amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 27 )J byla z 1 -methyl-2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; ethgnolického roztoku chlorovodíku;, ethanolu;, a uhličitanu amonné/^připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90,0%J ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
Molekulová hmostnost : 515,64;
R^-hodnota : O,24J ( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak;., v pomě( ru 50 : 45 : 5„0; )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H ): 516,00;
(M+H+Ná)+t 269,70;
Přiklaď 3$ )
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thioraethyl/-benzimidazol5_yl-.karbomové kyseliny J -N-f eny l-N-(2-hydroxykarbonyle thyl )amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28);. byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 76,0%;,( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5°3S:
Molekulová hmostnost : 487,58;
R^-hodnota : 0,31;
( silikagel; směs ethylacetát; ( : ethanol : amoniak; v pomě( ru 50 : 45 :: 5,0);
• 89 8888 98 88 ·· ·· 8 9 9 8 9 • 9 8 8 8 8 9 9 • 8 9 9 9 8 9 9 9 9 • 8 8 9 9 9 9 9 8 ··· ·· ·· 89 98
ΕΚΑ-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 488,00;
(M+Na-1: 510,00*
Příklad 32)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl-benzimidazol5-yl-sulfonové kyseliny;-N-(1-methyl-piperidin-4-y1)-N-methy 1amidu.. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-chlor-3-nitrobenzensulfonové kyseliny;-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-methyl-amidu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 2,20 mi; ( 15,00 mmolu); 1-methyl-4-methylamino-piperidinu; ve 60,0 mi; pyridinu; bylo za chlazeni ledem přidáno po částech 3,80 g; éfeloridu kyseliny 4-chlor-3-nitro-benzensulfonové; a vzniklá reakční směs byla poté ještě 2,0 hodiny míchána za chlazení.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena do sucha* a vzniklý zbytek byl rozmíchán s cca 50,0 mlj vody; a poté, za intentinzivního míchání byl pomocí koncentrovaného amoniaku zalkalizován. Vypadlý surový produkt byl odsát; a přečištěn sloupcovou chromatografií;., za použití 250,0 gj silikageluj a směsi; sestávající s dichlormethanu, obsahujícího 1,50% ethanolu* jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 gj žádané* v nadpise uvedené sloučeniny* ve výtěžku 31,O%;( theorie).
·· 494
4444
·4 44
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΟΙΝ^Ο^Β : Molekulová hmostnost : 347,80;
R^-hodnota : 0,19J, ( silikagel; směs dichlorme( than : ethanol; v poměru (19:1,0 );
Stupeňb)
Příprava 4-methylamino-3-nitrobenzensulfonové kyselinyJ-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amidu
Směa, připravená smícháním 1,60 g;( 4,60 mmolu); 4-chlor3-nitrobenzensulfonové kyselinyJ-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J se 30,0 mi; 40%ního vodného roztoku methylamidjafu, byla míchána v ufcavřené nádobě; při teplotě místnosti; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakřní směs zředěna se 40,0 mi; vody; a vypadlý produkt byl po odsátí promyt s vodou; a vysušen.
Bylo získáno 1,50 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny? ve výtěžku 95,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 4^22^4°4S *
Molekulová hmostnost r 343„40J
0,45;
( silikagel; směs dichlorme( than : ethanolJ v poměru ( 4,0 : 1,0 );
R^-hodnota <?r-
#· • · ♦ • ♦ *
Stupene) •Příprava 3-smino-4-methylaminobenzensulfonové kyseliny},-N-methy1-N-(1-me thy1-piperidin)-4-y1)-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,50 g} ( 4,40 mmolu)} 4methylamino-3-nitrobenzensulfonové kyseliny}-N-me thyl-N-( 1 methyl-piperidin-4-yl)-amidu}, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J ve 100,0 ml} methanolu, byl za použití 1O%ního palladia na aktivním uhlí; jako katalyzátoru}, hydrogenován při teplotě místnosti; a tlaku vodíku 500 KPa.
Po skončení výše popsané, předcházející operace,, byl katalyzátor z reakční směsi odfiltrován; a po zahuštění filtrátu, byl získaný produkt použit v následujícím Stupni d)} bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Bylo získáno 1,40 g} žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence; ve výtěžku 100,0%} ( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H N^S: Molekulová hmostnost : 3-12,,40}
R^-hodnota : 0,33} ( silikagel} směs dichlorme( than : ethanol} v poměru ( 4,0 ϊ 1,0 )}
Stupeň d)
Příprava 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxyíúeU\y x/-benzimičazol-5yl-sulfonové kyseliny}-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)amidu
9999
9 * 9 ·· 99
9# 9 ♦ 9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 532,0 mg},(3,00 mmo lu)} kyseliny 4-kyanfenyloxyoctové; ,a 486,0 mg} ( 3„0 mmolu)} 1,1-karbonyldiimidazolu} ve 40,0 mlj tetrahydrofuranu} a zahřívanému za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut,, bylo následně přidáno 700,0 mgj( 2,24 mmolu); 3-amino4-methylaminobenzensulfonové kyseliny} -N-methyl-N-(1-methy1piperidin-4-yl)-smidu; získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); a tato reakční směs byla ještě dalších 8,0 hodin zahřívána k varu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a získaný zzbytek,, ve formě látky olejo vité konzistence„ byl zahříván za refluxu pod zpěným chladičem ve 30,0 ml; kyseliny octoݧy2pá dobu 1,0 hodiny..
Poté byla kyselina octová ledová oddestilována; a zbytek byl rozmíchán s cca 30,0 ml; vody; a zalkalizován s koncentro váným amoniakem. Vzniklý roztok byl 3x extrahován vždy se 20,0 ml dichlormethanu; a po oddělení organické a vodné fáze,, byly organické extrakty vysušeny} a zahuštěny} a získaný produkt byl bez dalšího čištění použit v následujícím Stupni e).
Éylo získáno 400,0 mg} žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny} ve výtěžku 39,0%} ( theorie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^23^27^5^3^ t Molekulová hmostnost :: 453,,601}
R^-hodnota :: 0,37} ( silikagel; směs dichlorme ( than : ethanol,, v poměru ( 4,0 : 1,0 );
Stupeň e) ·· 4444 • ·
• · * 4 4 ♦ 4 4 >4
4 4
Příprava 1-me thyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxyme thy l/-benzimidazol5-yl-sulfonové kyseliny;-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla reakcí se 400,0 mgj 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)oxymethyl/-benzimidazol-5-yl-sulfonové kyseliny;-N-methyl-N-(1 methylpiperidin-4-yl). amidu; jako výchozího materiálu,· spolu s ethBnolickým roztokem chlorovodíku;, a uhličitanem amonným,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ( 370,0 mg); ve výtěžku 83,0%;,( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce °23H3OI,6O3S: Molekulová hmostnost : 470,60J
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+ 471,00J (M+2H)+t 236,OO;
Příklad 33)
Př í pra va 1-me thyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxyme thyl/-benzimidβ z o15-yl-aulfonové kyselinyJ-N-methy1-N-fenyl-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 32); byla z 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5-ylsulfonové kyselinyJ-N-methy1-W-fenyl-amidu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 46,0%;, ( theorie)»
- 77' ·· ····
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C -Ή N O S ::
449,50
23 5 3
Molekulová hmostnost :
(M+H+me thanol)+ (M+2H)++
450,00* 282,oo; 223,00·
Příklad 34)
Příprava 1 -methy l-2-/(4-amidinof enyl )-oxyme thy l/-benzimidazol5 -y 1-sulfonov é kyše liny J -N- (3-e thoxy ka r b ony1-n-propy1) -N-f eny 1 amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 32) J byla z 1 -methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-henziišnidazol-5-yl sulf onové kyseliny ; -N- (3-e thoxy karbony 1-n-propy 1 )-N-f eny l-amiduj ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^ ve výtěžku 57,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H3,N5°5S = Molekulová hmostnost : 549,70J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 550,00*,
Příklad 35) r« 9 • · 99 9 • ·
Příprava 1-me thyl-2-/(3-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazbl5-yl-sulfonové kyselinyJ pyrrolidid. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 32) J byla z 1-me thy 1-2-/( 3-kyanf enyl)-oxyme thy l/-l^ggzimida zol-5-ylsulfonovové kyselinyJ pyrrolidiJuJ ethanolické/roztoku chlorovodíku; ethanolu', a uhličitanu amonného, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžkků 71,0%;( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G20H23íl5°3S 1 Molekulová hmostnost :: 413„5O;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 414,00;
Příklad. 36)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-( 3-methoxykarbonylpropyl)amiduw dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);, Stupeň d); byla z 1-rme thy l-2-/2-(4-kyanf enyl )-ethyl/-benzimida zol«5-yl-karbonové kyselinyJ -N-fenyl-N-(3-terc.-butyloxykarbo nylpropyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a methanolického roztoku chlorovodíku; methanoluj a uhličitanu amonného;, připra véna zíádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 83,50%;, ( theorie).
Rp-hodnota :
θ,π;
( silikagel; směs dichlorme ( than : ethanol; v poměru ( 4,0 : 1,0 );
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 dle vzorce
497,60;
9999 · 9
9 9
9 9
9 9 9
99
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
C29H31N5°3
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)x 498*00;
(M+H+Na)++: 260,70;,
Příklad 37)
Příprava 1-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(3-methoxykarbonylpropyl)amidu. dihydrochloridu;, jako výchozího materiálu;, a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 92,0%; ( theorie).
R^-hodnota: 0,09J ( ailikagei; směs dichlorme( than : ethanol; v poměru ( 4,0 : 1,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29N5°3 : Molekulová hmostnost : 483,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 484,00;
(M+Na)+ : 5O6,OOJ (M+H+Na)++ : 253,70J
- //V»· 9 99 9
9
Příklad 38)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofebyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(3-ethoxykarbony1propyl)-amidu,, dihydrochloridu
Stupene)
Příprava 1-methy 1-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethy l/-benzimidazol 5—yl—karbonové kyseliny;-N-feny1-N-(3-terč·-butyloxykarbony1propyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň c); byla ze N-(4-kyanfenyl)-glycinu; a 3-amino-4-methyl amino-benzoové kyseliny; -N-feny1-N-(3-terc.-butyloxykarbony1propyl; 3-ámidu,’ jako výchozích materiálů,, připravena žádaná;; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 65,0%J ( theorie).
Rf—hodnota : 0,17?
( silikagel; směs dichlorme( than : methanol; v poměru ( 19,0 : 1,0 );
Stupeň b)
Příprava 1-methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benziimida z o1-5-yl-karb onové kyseliny;-N-feny1-N-(3-e thoxyka rbonylpropyl)-amidu.· dihydrochloridu
0« ·
0 0 • 0
00
0* 0000 • ·· 0 • 0 0 0 • » 0 · • ·· 0
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J, Stupeň d); byla z 1-methy1-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J, N-fenyl-N-(3-terc.-butyloxykarbonylpropyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); jak©· :výxhozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; elfeanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedené sloučenina; ve výtěžku 68,0%;( theorie).
Rp-hodnota
O,12J( silikagel; směs di(chlormethan : ethanol; ( v poměru 4,0 : 1,0);
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
vzorce ^29^32^6^3’ 512,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+h5 ϊ 513,00;
(M+H+Na)++: 268,00;,
Příklad 39)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amidu. Hydrochloridu
Analogickým postupem, posaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(3-ethoxykarbonylpropyl)amidu,, dihydrochloridu*, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučěnina; ve výtěžku 73,50%; ( theorie).
-
• · · · · « • 9 9 9 9 *· ·« ·* ···· »·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Molekulová hmotnost :
484,60;
EKA-hmotnostní spektrum; ( M+H)+::
(W+2H)++ ( M+H+Na)++
485,00; 243,oo; 254,oo;
P ř í k 1 a d 40)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-y1-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-( ethoxykarbonylmethyl)emidu,. hydrochloridu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 25);. Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/2-(4-ky8nfenyl)-ethyl/-benzimidazOl-5-y1-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)amiduj, j8ko výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 73,0%; ( theorie ).
Ef-hodnota : 0„15;
( silikagelj směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 4,0: 1,0);
Molekulová hmostnost :
483,60
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ ? 454r©0 (M+H+Na)++: 253,70·.
• 0
Příklad 41)
Příprava 1-me thy 1-2-/2- (4^-amidinofenyl )-e thyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyseliny?-N-fenyl-N-( hydroxykarbonylmethy1)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Čříkladu 26)? byla z 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny? -N-fenyl-N-( ethoxykarbonyImethyl)-amidu, hydrochloridu·,, jako výchozího materiálu? a hydroxidu sodného? připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina?· ve výtěžku 97,0%? ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
vzorce G26H25N5°3 : 455,50?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+ : 456,00?
(M+Na)+ : 478,00?, (M+2Nq)++: 25O„6O;
Příklad 42)
Příprava 1-methy1-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5 ..y 1-karbonové kyše liny ?,-N-fenyl-N-( ethoxy karbony Imethyl )amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem/,, popsaným výše v rámci Příkladu 25)? Stupem d)?, byla z 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny ? -N-feny1-N-(ethoxykarbonylmethyl)amidu,, jako výchozího materiálu? a ethanoliekého roztoku chlorovodíku? ethanolu? a uhličitanu amonného? připravena žádaná
- /</Γve výtěžku 76,0%; ( theorie).
v nadpise uvedená sloučenina;
Rp-hodnota :
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :
(M+H+Na )++:;
Ó, 17;
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 4,0 : 1,0 )J vzorce C^H^N^::
485,60;
486,00*,
254,70;,
Příklad 43)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimid8zol5-yl-karbonové ky se linyJr-N-f eny l-N-(hydroxykarbony lme thyl)amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu. hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 58,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H23N5°4 : Molekulová hmostnost : 457,50;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 458,OOJ (M+Na)+ £ 480,00;
(M+2Na)++: 251,60;
• · · · · · • ·
Příklad 44)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyšeliny;-N-fenyl-N-( ethoxykarbonylmethyl)amidu, hydrochloridu
Analogickými postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň a); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-ksrbonové kyseliny?-N-fenyl-N-(ethoxykarbonyImethyl)-amidu; jako výchozího materiálu;, a ethanolického roztoku chlorovodíku? ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 74,0%;( theorie).
E^-hodnota : 0,12;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 4,0: 1,0);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce O^^H^N^O^ :
Molekulová hmostnost : 484,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 485,00?
(M+H+Na)++: 254,00?
Příklad 45)
Příprava 1 -me thy 1-2-/ΝΪ- (4-amidinofenyl )-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-( hydroxykarbonylmethyl)amidu., hydrochloridu • · · · · ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyšeliny;-N-feny1-N-( ethoxykarbonylmethyl)amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sod ného; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěž ku 84,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dl Molekulová hmostnost:
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ x (M+Na)+ x (M+2Na)++:
e vzorce C25H24N6°3: 456,50;
457 „oo; 479,00} 251,00}
Příklad 46)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové ky selinyJ-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladlu 25)} Stupeň d); byla z 1-methy1-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 14,0%} ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7°4:
Molekulová hmostnost :: 501,60;
- Hmotnostní spektrum;(M+H)
502,0α;.
P ř í k 1 a d 47)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-( ethoxykarbonyImethyl-) amidu, dihydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amiduj jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 44,0%;(theorie).
Pf-hodnota: 0,12;
( silikagel; směs di ( chlormethan :: etha ( noi; v poměru ( 4,0 : 1,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce σ26Η26Ν6°4 :
Molekulová hmostnost ·.. 486,50J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ c 487,OO;
(M+2H)++ : 244,00;
( M+H+Na)++:: 255,OO;
9999 ·
Příklad 48)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5 -yl-karbonové ky se línyJ-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl) amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26);, byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5y 1-ka rbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxyka rbonylme thyl)amidu., dihydrochloriduj jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 85,0%; ( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^24Η22Ν6θ4: Molekulová hmostnost : 458,50;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 459,00;
(M+Na)+ : 481,00;
(M+2Na)++: 252,00;
Příklad 49)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu, dihydrochloridu
Stupeň a) /7 6' —
Příprava 1-me thyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminome thyl/-benzimida zol5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-ethoxykarbonylmethyl amidu
Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 25)J
Stupeň c); byla z N-(4-kyanfenyl)-glyčinuJ a 3-amino-4-methylamino-benzoové kyselinyJ-N-(2-pyridy1)-N-ethoxykarbonylmethylamidu; jako výchozích materiálů,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 24,0%;(theorie)·
Rp-hodnota : 0,56;
( silikagel; směs dichlorme( than : methanol; v poměru ( 4,0 : 1,0 );
S t u p e ň b)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridy1)-N-(ethoxykarbony1. . di methyl)-amidu.vhydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methy1-2-/N-Í4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyšeliny;,-N-(2-pyridyl)-W-N( ethoxykarbonylme thyl)-amidu; získahého v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a)J a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného;- připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 70,0%;( theorie ).
0,16’ ( silikagel; směs dichlorme( than : ethanol, v poměru ( 4,0 : 1,0 );
Rf-hodnota :
• ·
- -///-
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7°3 : Molekulová hmostnost : 4-85,60}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+ : 486,00} (M+2H)++ : 243,70} (M+H+Na)++s 254,60}
P ř í k 1 a d 50)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)«N-( hydroxykarbonylme thy 1)-amidu* hydrochloridu
Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)} byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-(2-p,yridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu» dihydrochloridu} jako výchozího materiálu} a hydroxidu sodného} připravena žádaná, v nadpise uvedená slouče nina} ve výtěžku 91,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^24^23^7^3 : Molekulová hmostnost : 457,50}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+ : 458,00}, (M+Na)+í: 480,00}, (M+2Na): 251,,70}
Příklad 51)
- //499
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99
9 9
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonyImethyl)amidu, dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J
Stupeň d)J byla z 1-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl-kartinonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylme thyl)-amidu;, jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90,0%;( theorie).
R^-hočnota : 0,17J ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 4,0 : 1,0);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G27H28Nfe°3:
Molekulová hmostnost : 484,60;
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H) : 485,00J (M+2H)++ : 243,OO'„ (M+H+Na)++: 254,00J,
Přiklaď. 52)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridxyl)-N-( hydroxykarbonylmethyl)-amidu, hydrochloridu • · —χΐ·3 ·♦··
444
4 4
4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 • 4 44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
44
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethy1/-benzimida zol-5-ylkarbonové kyseliny\-N-(2-pyridy1)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu. dihydrochloridu;. jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 89,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H24ff6°3 ! Molekulová hmostnost : 456,50;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 457,OOJ (M+Na)+: 479,00;,
P ř í k 1 a d 53)
Příprava 1-me thy 1-2-/ΝΪ-(4-amidinof enyl )-aminome thy l/-benzimidaZol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d); byla z 1-methy1-2-/N-Í4-kyanfenyl)-8minomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu, jako výchozího materiálu; a methanolického roztoku chlorovodíku; methanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 87,0%;(theorie)
Rf-hpdnota : 0,11 i ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 4,0 : 1,0 )J * · · ί
77/4Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C_„H oNr0_ :
/ 28 o 3
Molekulová hmostnost : ,484,60*
(M+2H) (M+H+Na)++
485,oo;. 243,00; 254,OO;:
Příklad 54)
Příprava 1-methy1-2-/(4-smidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-; amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/(4-£yanfenyl)-oxymethyl/-bénzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amiduj jako výchozího materiálu; ethanoibického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 79,50%; ( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H29“b04 1 Molekulární hmostnost : 499,60*
Rg.-hodnota : 0,15;
( silikagei; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 4,0 :· 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum*(M+H)+ (M+H+Na)++
500,00;
261,70;
/fu -
Příklad 55)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol5-y1-karbonové kyaelinyJ-N-feny1-N-(2-hydroxykarbonyle thyl)amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyselinyJ-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 82,0%;( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5°4
Molekulová hmostnost : 471,50·*
Rf-hod.nota : ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v pomě ( ru 4,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrmj(M+H)+ ., : 472,00;
(M+H+Na)++ : 247,60;
(M+Na)+ x 494,00;.
(M+2Na)+ : 258,60;
Příklad 56)
Příprava 1-methy 1-2-/2-(2-amidinofhipfen-5-yl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl-harbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu • · _ ///<<)• a • · • · • ♦ · a
Svt u p e ň a)
Příprava 1-methyl-2-/2-(2-kyanthiofen-5-yl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl) -karbonové kyseliny ;,-N- (2-pyridyl )-N- (2-ethoxykarbony1ethyl)- amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň c); byla ze 3-(2-kyanthiofen-5-yl)-propionové kyseliny; a 3-amino-4-methylamino-benzoové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N»-(2ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 18,0%J ( theorie ).
R^-hodnota :: 0,66;
( silik8gei; směs dichlorme( than : methanolJ v poměru ( 9,0 : 1,0 );
Stupeň b)
Příprava 1-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J,-N-( 2-pyridyl )-N-( 2-e thoxykarbonyle thyl )-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/2-(2-kyanthiofen-5-yl)-ethy1/be nzimida zol-5-y 1-karbonové ky se liny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonnéhoJ)připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 53,0%; ( theorie).·
- //·? -
Analytické hodnocení sloučenin;/ dle vzorce Cg^HggN&O^S ::
Molse kulová hmostnost : 504,60J
Rf-hodnota : 0,22J, ( silikagelj směs dichlor('methan : methanol; t po( měru 5,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 505,00;
(M+H+Na)+% 2ó4,0O;,
Příklad 57)
Příprava 1-methy1-2-/2-(2-amidinothiofen-5~yl)-ethy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-p.yridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/2-(2-amidinothiofen-5-yl)-ethyl/-benzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridy1)-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu,hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 98,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Molekulová hmotnost : 476,60;
•φ. * EKA-hmotnostní spektrum;(M+H) 477,oo;
(M+Na)+ : 499,oo;
(M+2H)++ : 239,oo;
·· ·· • · · • · ♦ · · • ·
Příklad 58)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethaykarbonylethy1)-amidu, hydrochloridu
Stupeň, a)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5«—yl—karbonové kyseliny J -N- (2-pyridyl )-N- (2-e thoxykarbonyle thyl)amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25) \ Stupeň c); byla ze N-(4-kyanfenyl)-glycinuj a 3-amino-4-methylamino-benzenové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl) amidu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 61,0%;( theorie).
-hodnota : 0,62;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 19,0 : 1,0 );
Stupeň b)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amid inofeny1)-aminome thyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;,-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu., hydrochloridu ·* · 4
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle tftyl) -amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše po4 psaného Stupně a)J a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uveená sloučenina; ve výtěžku 71,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7°3 :
Molekulová hmotnost : 499,60;
Rf-hodnota : O,28J ( silikagel; směs dichlor( methan : methanolJ v po( měru 5,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H) * 500,00* (M+H+Na)++: 261,80;
(M+2H)++ : 250,80*,
Příklad 59)
Příprava 1 -me thy l-2-/N-(4-8midinof enyl) -aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbony1ethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26; byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5 —yl—karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxyka rbonyle thyl)amidu. Jiydrochloridu; jako výchozího materiálu;, a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve
výtěžku 91,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C„c
Molekulová hmostnost : 471,50;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 472,00
(M+H+Na)++: 247,60;
(M+2H)++ : 236,70;,
(M+2Na)++ r 258 „60;
Příklad 60)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-^yanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny;-N-(2-pyndyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 149); Stupeň a)J byla ze 3-(4-kyanfenyl)-propionové kyseliny; a 3-amino-4-methylamino-benzoové kyseliny; -N-(2-pyridyů-N«( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozích materiálů; připravena ž-ádanó,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 22,0%; ( theorie
R^-hodnota :
0,6S;.
( silikagei; směs dichlor( methan : methanol, 1» po( měru 15,0 : 1,0 )J
S t u p e ň b)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-y1-karbonové kyselinyJ -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy karbony1ethy1)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J Stupeň d)J byla z 1-methy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethpžykarbonylethyl)-amiduj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 85,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6°3 :
Molekulová hmotnost : 498,,6O;
R^-hodnota : 0,30;
( silikagei; směs dichlor ( methan : methanol; v po ( měru 5,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektru^;( t ( ®«-H+Na)++::
499,oo; 261,oo;
9999 • · · • · · · 9
Příklad 61)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny? -N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbony1ethyl)- amidu
Analogickým postupe^popsaným výše v rámci Příkladu 26)? byla z 1-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl karbonové kyseliny?-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu, hydrochloridu? jako výchozího/materiálu? a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 97,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^26^26¾^: Molekulová hmostnost : '470,50?,
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+ (M+H+Na)++ (M+Na)+
Příklad 62)
Příprava 1-me thy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimid8zol5_yl_karbonové kyseliny?-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)? Stupeň d)? byla z 1-methyl-2-/2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny?-N-feny1-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu? jako výchozího materiálu; a ethanoliekého roztoku chlorovodíku? ethanolu? a uhličitanu amonného, připravena • ·
0 0
0 ·· 00 • 0 0 0
0 0 · · 0 0 • · 0 0 žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 86,0%; (theorie ).Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N5°3 : Molekulová hmostnost : 497,60;
Rf-hodnots : 0,11;
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 4,0 : 1,0 ) J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 498,00¼ (M+2H)++: 249,80;
Příklad 63)
Příprava 1-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu.. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimida zol-5-y1karbonové kyseliny; -N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu, jako výchozíhommateriálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 71,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^: Molekulová hmostnost : 469,60;
• « · 9, 9·
99 • 9 9 9 • 9 9 9 • · · ·
EKA-hmotnostní spektruraj(M+H)+ t 470,00;
(M+H+Na)++ : 246,60; (M+Na)+ : 492,00; (M+2H) : 235,60;
Příklad 64)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl)-benzimidazol -5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-( methoxykarbonylmethyl)-amidu. dihydrochloridu
Analpgickým postupem, .popsaným výše v rámci Příkladu 25)}
Stupeň d)’, byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-k8rbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(methoxykarbony lmethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a methanolického roztoku chlorovodíku; a methanolu; .8 uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 73,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25N7°3 : Molekulová hmostnost : 471,50J
Rf-hodnota : 0,12;
( silikagel; směs dichlor ( 'methan :: ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 472,00;
(M+H+Na)++ : 247,80*, — /xř99 9 9
Příklad 65)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)J Stupeň d)J byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfeny1)-aminomethyl/-benimi da z ol-5-y1-ka rb onóvé kyšelíny J-N-(2-pyridy1)-N-(2-me thoxykarbonylethyl)-amiduj jako výchozího materiálu; a methanolického roztoku chlorovodíku; methanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 78,.0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7°3 : Molekulová hmostnost : 485,60;
R^-hodnota : 0,31J ( silikagel; směs dichlor ( methan : methanolJ v po ( měru 5,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :
(M+H+Na)++:
486,oo; 254,80’
Příklad 66)
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5yl-karbonové kyselinyJ-N-/2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl/-amidu. hydrochloridu ·· φφ • · · · ♦
9 9 φ • Φ · · · Φ · · Φ Φ • Φ ΦΦ φφφφ » φ
I φ φ ·· φφ
Stupeň a 5 ^říprava 1-meti^rl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyselinyJ-N- fenyl-N*»/2-( Ih-tetrazol)-5-yl)-ethyly amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň c)’ byla z 3-(4-kyanfenyl)-propionové kyseliny, a 3-amino-4-methylamino-benzoové kyseliny JN-feny1-N-/2-0h-tetrazol-5yl)-amiduj jako výchozího materiálu,’, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 67,0%;( theorie).
Ifi-hmo tnos tni spektrumj(KBr):
Ohgrakteristické pásy u hodnot 3439,5 cm“\ (N-H); 2235,5 tem (G=ŇO; 1631,6 cm1;.(C=0);
S t u p e ň b)
Příprava 1-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-e thyl/-benzimidazol-5yl-Karbonové kyseliny; -N-fenyl-N>-/2-(1 H-te trazol-5-yl)-e thy 1/amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)* Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-/2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl/-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a ethenolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonnéRo^llclinl,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 92,0%;( theorie).
- /Λ7-
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmotnost :
vzorce O^H^Ní^O: '493,60;
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 494,00$ (M+Na)+ : 516„OOJ (M+2H)++ : 258 „70;.
Příklad. 67)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-/2-(1H-tetrazol-5-yl ) ethyl/-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)^ Stupeň d)J, byla z 1 -methy l-2-/N*-( 4-kyanf enyl) -aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karabonové kyseliny;-N-fenyl-N-/2-(1H-tetrszol-5yl)-ethyl-amidu, jako výchozího materiálu, a ethanolického roztoku chlorovodíku;, ethanolu;, a uhličitanu amonného;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina^ ve výtěžku 29,0%;.(theorie),
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^26^26^1 Οθ '
Molekulová hmostnost : 494,60*
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 495,00;,
Příklad 68)
Příprava 1-me thy l-2-/N-( 4-amidinof enyl)-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Do ©ca 30^0 mlj, nasyceného roztoku n-hexanu s chlorovodíkem, bylo přidáno 0,60 g* (1,10 mmolu); 1-methyl-2-/N-(4-amidi* nofeny1)-aminome thyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyšeliny;
-N-(2-pyridyl)-N-(3-ethoxykarbonylethyl)-fcmidu.hydrochloridu; a vzniklá směs byl míchána při teplotě místnosti po dobu 19,0 hodin.
Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byl hexan z reakční směsi za vakua oddestilován; a vzniklý zbytek byl rozmíchán s cca 5,0 mlj 1N. roztoku amoniaku; a odpařením zahuštěn. Zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii, za použití siliakagelu; a směsi dichlormethanu a methanolu; v poměru 5,° i 1,0J. jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 53,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost r vzorce
555,,70;,
R^-hodnota :
0,36;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 5,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;
(M+H)+:
556,00;
Příklad 69)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methy1-aminomethyl/· benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(29thoxykarbonylethyl)-amidu» hydrochloridu
Stupem a)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methyl-aminome thyl/-benz imidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J
Stupeň c); byla z N-(4-kyanfenyl)-N-methylglycinu; a 3-aminó4-methylamino-benzoové kyseliny\-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amiduj jako výchozích materiálů,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 71,0%;( theorie).
R^-hodnota : 0,66;, ( silikagel; směs dichlor ( methan : methanol;. v po( měru 19,0 : 1,0);
Stupeň b)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-me thyl-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2e thoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d)J. byla z 1-methy1-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methy1-amino-
methyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny} N-(2-pyridyl)N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)}, a ethanolického roztoku chlo rovodíku} ethanolu; a uhličitanu amonného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 77,0%},(theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^θΗ^^Ν^Ο^υ Molekulová hmostnost : 513,60}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+ : 514,00}, (M+H+Na)++: 268,70}
Příklad 70)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methy1-aminome thy1/benzimida zol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyrióyl)-N-(2-hydro xykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)} byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl/benzimida zol-5-yl-karbonové kyšeliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbony lethyl)-amidu, hydrochloridu} jako výchozího materiálu} a hydroxidu sodného} připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina} ve výtěžku 66,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^N^O^ : Molekulová hmostnost 485,60}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+ 486,00· (M+Na)+ : 508„00;
(M+2Na)+:: 265^60}
- <57• · • · · · • ·
P ř í k 1 a d 71 )
Příprava 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethy l/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny ;,-N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25);. Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu;, jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu;. a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 65,0%;,(theorie)·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G28H35N5°3:
Molekulová hmostnost : 489,60;,
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 490,OO;
Příklad 72) řříprava 1 -methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzicfiidazol-5yl-karbonové kyselinyJ-N-cyklopentyl-NM2-hydroxykarbonylethyl)amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylksrbonové kyseliny;-N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu· hydřochloridu; jsko výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,' ve výtěžku 89,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H31N5°3 :
Molekulová hmostnost :: 461,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ 462,00;
(M+H+Na)++ : 242,60;
(M+Na)+ 484,po;,
(M+2H)+ 231 „6o;,
Př í klad 73)
Příprava 1 -methyl-2-/N+-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-eyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonyl ethyl)-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethy1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu;; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; a ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 60,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H34N6°3: Molekulová hmotnost : 490,.60;
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+:: 491 ,00;.
P ř í k 1 a d 74)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N-Í 4-amidinof enyl )-aminome thy.l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-H-cyklopentyl-N-(2-hydroxykarbomylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol 5-y1-karbonové kyselinyJ-N-cyklopentyl-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu,.9 hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 45,O%;( theorie)·..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^25^30^3^4 :
Molekulová hmostnost : 462,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 463,00;
(M+H+Na)++: 243,00;
(M+Ná)+ : 485,00;
(M+2Na)++ :: 254,00;
Příklad 75)
Příprava 1 -methyl-2-/N*-ť( 4-amidinofenyl)-N-me thy 1-aminome thyl/· benzimidazol-5-y1-karbonové kyšeliny;-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonylmethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methy1-aminomethyl/-benzimidszol-5-y1-karbonové kyseliny; N-(2-pyridyl)-N(ethoxykarbonylmethyl)-amidu.; jako výchozího materiálu; a
ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 54,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H29N7G3 : Molekulová hmostnost: '499,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 500,00;
(M+2H)++: 250,70;
Příklad 76)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-amidinofenyl )-N-me thyl-aminome thyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1 -methy 1-2-/N-(4-amidinofenyl)-MJ-methyl-aminome,thyl/benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxykarbonyImethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 68,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce σ25Η25^7°3 í:
Molekulová hmostnost :: 471 ,50;
EKA-hmotnostní spektrumj (M+H)+ r. 472,00;
(M+Na)+ :: 494,00J (M+2Na)++: 258,80J /3J~• 9 · 9 «* 00
Příklad 77/)
Příprava 1-me thyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-e thyl/-benzimid8 zol5-yl-karbonové kyseliny; -E&-(3-pyridyl )-N-( 2-e thoxy karbony 1ethyl)-emidu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d);,byle z 1 -methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-benzimidaz ol-5-y1-ka rbonové ky seliny\-N-(3-pyridy1)-N-(2-e thoxykarbony1ethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 91,0%;( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30Kfe°3 : Molekulová hmostnost : 498,60;
Rf-hodnota : 0,19;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum.; (M+H)+: 499,00;
Příklad 78)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové ]Q?seliny;áN-( 3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thy1)-amidu, dihydrochloridu • ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25‘); Stupeň d)J byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -ří-(3-pyridyl )-N-( 2-e thoxykarbonylethyl)-amiduj jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 86,0%; ( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^NLO^ ::
Molekulová hmostnost :
R^-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+:
499,60;
0,09;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0);
500,00;
Příklad 79)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)? byla z 1-methyl-2-/Ní-(4-amidinofenyl )-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N- (3-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbony1ethyl)-amidu. dihydrochloridu? jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 85,0%; ( theorie)..
• · · * · · ♦ · · • · «· · · · © · · · · · · • » © © · © © «· * · · · © · · ::
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H25^7°3 : Molekulová hmostnost :: 471,5OJ
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 472,OO;
(M+2H)++ s 236,60;
(M+2Na)++: 258 „60;
Příklad 80)
Příprava 1-me thy l-2-/N-( 4-amidinof enyl )-N-me thy 1-aminome thy 1/benzimidazol-5-yl-karbonové ky seliny J -N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl )-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kanfenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(3-pyridyl)-N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu;, a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanoluj a uhličitanu amon ného; připravena žááaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 64,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H31N7°3:
Molekulová hmostnost : 513,;6O;,
EKA-hmotmostní spektrum?(M+H)+: 514,00J
Příklad 81)
4· 4« » * · !
I · 4 ’
Příprava 1-methyl-2-/N- (4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl·/*-. benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny·; -N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methy1-aminomethy1/benzimidazol-5>-yl-k8rbonové kyseliny;-N-(3-pyridyl)-N-ethoxykarbonyle thyl )-amidu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 70,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27NÝ°3:
Molekulová hmostnost : 485,60J
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+ z 486 ,,00.;
ÍM+Na)+ i 508,OO;
(M+2Na)++: 265,60;,
Příklad 82)
Příprava 1 -methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methy1-aminomethy 1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykar bony le thyl )-amidu.. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-kyanfeny1)-N-methy1-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-karbonové kyšelíny J-N-fenyl-N-(2-pyridyl)-N-(2e thoxykarbonyle thy1-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň c); byla z Nt-( 4-kyanf eny l)-N-me thy lglycinuj a 3-amino4-methylamino-benzoové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu; jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 71,0%J( theorie).
Rf-hodnota : 0,38;
( silikagel; směs dichlor ( methan : methanol; v po ( měru 19,0 : 1,0 )J
Stupeň b)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbo nylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyšeliny;-N-feny1-N-(2-ethoxy karbonylethyl)-amiduJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a ethano^ického^roztoku chlorovodíku^ a ethanolu;, a uhličitanu amonnéhojVžádaná; v nadpise uvedená slou čenina; ve výtěžku 74,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost
EKA-hmotnostní s p e ktrumJ(M+H)+ (M+H+Na)++ (M+2H)++ vzorce C^H^N^O^:
512,60;
513,oo; 268,00; 257,oo;
— ΆΑέ·« 9 9 99
9 9 9 9 9 9 ·· 999 99 99
Ρ ř ί k 1 a d> 83)
Příprava 1-methyl-2-/N-( 4-amidinof enyl)-N-methy 1-aminome thy 1/benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-hydroxykarta onyle thy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26);, byla z 1-methy1-2-/N-Í4-amidinofenyl)-N-methy1-aminomethy1/benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 80,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^27^28¾
Molekulová hmostnost:: 484,60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 485,oo;
(M+H+Na)++: 254,oo;
(M+Na)+ 507,oo;
(M+2Na)+ 265,oo;
Příklad 84)
Příprava 1-e thy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminome thyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony1ethy 1)-amidu., hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d)J byla z 1-ethyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny J-N-( 2-pyridyl )-Nr-( 2-e thoxykarbonylethy1)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického
• · • ftft • ftftft • ft ftft
• · ft · • • ft • -ft • •
ft · • ' ft • ft • · • •
•
• · • • ftft · • · ft •
• ft * · · ftft • ft « · • ft
roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného,, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, vevvýtěžku 85,0%;
( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
Rf.-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H+ s (M+H+Na)++: (M+2H)++ :
vzorce θ28^1^7θ3ΐ ::
513„6O;
o*2i;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 5,0 : 1„0 )·
514,00;
268,6O;
257,70;
Příklad 85)
Příprava 1-ethyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ -N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbony le thyl) -amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-ethyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5—yl—karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amiduhydrochloridu; jako výchozího materiálu; a 2N roztoku hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,· ve výtěžku 48,0%; ( theorie)..
Analytické hodnoceni sloučeniny dle vzorce C26H27N7°3 :
Molekulová hmostnost : 485,60;
·· ·· » ♦ · 4 ► · · 4
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 486,00 (M+H+Na)++:: 254,60;
(M+2H)++ : 243,60;
(M+2Na)++ :: 265,70;
Příklad 86)
Přípravě 1-methy1-2-/N-Í4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidažol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)J
Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-karbonové kyšelinyJ -N-(2-fluorfenyl)-N-(2-ethoxy karbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 88,0%;
( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce °28Η29ΓΝ6Ο3 : Molekulová hmostnost : 516,60}
Rp-hodnota : 0,08J ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 517,OO;
(M+H+Na)++: 270,00;
(M+2H)++ : 259,00}
0* 0 0 0 0 000 00 00
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
«
* 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 •
• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •
0 0 0 0 0 00 00 0 · 0 0
P ř í k 1 a d 87)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-amidinof enyl) -aminome thyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny?-N-(2-fluorfenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)? byla z 1 -methyl-2-/N(-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidaz ol-5-y1-karbonové kyšeliny ?-N-(2-fluorfenyl)-N-(2-e thoxykarbony le thyl )-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádané, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 45,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25PN6°3 = Molekulová hmostnost : 488,50?
R^-hodnota : 0„05;
( silikagel? směs dichlor· ( methan : ethanol} v ρσ( měru 4,0 : 1,0 )?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H) : 489,00?.
(M+H+Na)++:: 267,00?, (M+2H)++ : 256,00?
Příklad. 88)
Příprava 1 ^θίΙ^Ι^-ΖΝ-Η-θΐω^ίηοίβ^Ώ-θπιΙηοιιιβίΙιγΙ/^βηζϊΐΐιΐάθζοΙ^^Ι^θ^οηονέ kyseliny? -N-(3-methylfenyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu • to to ·· ···· ·· ·· to··· ·· · · · · to ·· to to to · ······ ♦ · · ···· « · · * ·· ··· ·· ·· ·· ··
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J.
Stupeň d); byla z 1 -me thy l-2-/N-( 4-kyanf enyl) -aminome thy l/-benzimidazól-5-yi;, karbonové kyselinyj, -N-(3-methylfenyl)-N-(2ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu;, 8 ethanolického roztoku chlorovodíku;, ethanolu^ a uhličitanu amonného J připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 79,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^9^32¾¾í:
Molekulová hmostnost : 512,,6OJ
R^-hodnota : 0,10;
( siHkagei; směs dichlor ( methan : ethanol; v po ( měru 4,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 513,OOJ (M+H+Na)++: 268,00;,
Příklad 89)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-ksrbonové kyseliny;-N-(3-methyIfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyl) -amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-y 1-karbonové ky se liny ;,-N- (3-me thylfeny 1)-N- (2-ethoxykarbony 1ethyl)-amidu.hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného„ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 62,0%;( theorie)· ·· · ·· ···· ·· 19 ···· · · · · · · · • · · · · · 9 111
1 1 1111 19 1· ·· ··· ·· 19 11 11
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost ::
vzorce
484*60}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+ : 485,.00}.
(M+H+Na)++ : 254,00} (M+Na)+ : 507,00} (M+2Na)++ :: 265,00}
Příklad; 90)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-( Ni-n-hexyloxy karbony lamidino)-fenyl/aminoraethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-fenyl-N(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Ste směsi, připravené smícháním 40,0 ml} tetrahydrofuranu} a 10,0 ml} vody,, bylo rozpuštěno 1,10 g} (2,,06 mmolu)} 1-methyl2-/N«- (4-amidinof enyl )-aminome thyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-f eny 1-N*-(2-e thoxykarbonyle thyl )-amidu.hydrochloridu}, a ku vzniklému roztoku bylo následně přidáno 570,0 mg} (4,,12 mmolu)} uhličitanu draselného} a 362,0 mg}( 2,20 mmolu)} n-hexyl esteru kyseliny chlormravenčí} a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl® z rěákční směsi oddestilováno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl smíchán s cca 50,0 ml} nasyceného roztoku chloridu sodného} a získaný roztok byl 3x extrahován vždy s 20,0 ml} dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a zahuštěny.
Zbylý surový produkt byl přečištěm sloupcovou chromatografií; za použití 100,0 g} silikagelu, a směsi, z dichlormethanu, obsahujícího 5,0%;, ethanolu; $ako elučního činidla* — //7 »· ····
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,', ve výtěžku 78,,0%.
Analytické hodnocení sloučeniny dlervzorcs =
Molekulová hmotnost :: 6'26ř80g;,
Rf-hodnota : 0),,4 9 J.
( silikagel;směs dichlor( methan : ethanolJ, v pomě ( ru 19,0 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum; ΧΜ·+Η)+ : 627 „OO;
(M+H+Na)++:: 325,,00) (M+2H)++ :: 314,,00)
Pří k, 1 a di 91)
Př ípra va 1-me thy1—2-/N-/4-(N-me thoxykarbonylami d ino)-fe ny1/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90?)) byla z 1-methy 1-2-/N*-(4-amidinof enyl )-aminome thy l/-benzimidaz ol-5-yl-karbonové kyseliny )-N-f enyl-N*- (2-e thoxy karbony le thyl) amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a methylesteru kyseliny chlormravenčíj připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 41,0%;.(theorie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce yyvy
Molekulová hmostnost : 55.6 ř60J • 0 ·· ···· • 0 ··
R^-hodnota ::
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+H+Na) (M+Na )+
0,85;, ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolj v po·( měru 4,0 : 1,0 );
557,00*
290j00;
579,OO;
Příklad. 92) řříprava 1 -methy l-2-/N-/4-(Nj-ethoxy karbony lamidino )-f eny l/-aminome thy l/-benzimi da z ol-5 -y l-karb onové kyseliny ;,-N-f eny 1-N*- (2-me thoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;-N*£enyl-N>-(2-methoxykarbonylethyl)amidu» hydrochloridu;, jako výchozího materiálu;, a ethylesteru kyseliny chlormrevenčí,, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 62,0%; ( theorie)»
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 50¾¾¾ ::
Molekulární hmotnost : 5,56,60*
R^-hodnota :: 0,5,1 J ( silikagel; směs di('chlormethan x etha( nolj v poměru 19 : i)
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β • Β Β Β
Β Β Β Β Β
Β Β Β ·
ΒΒ ΒΒ • · • » Β • Β · · • · » ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒ
ΒΒ Β··Β « Β
Β Β Β Β
Β Β Β Β ΒΒ ΒΒ
EKA-hmotnostní spektrum;(Μ+Η)+ :: '557,00;
(M+H+Na)++: 29Ο„Ο.α;.
(Μ+2Η)++ 279,,00¼
Příklad: 93)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-cyklohexyloxykarbonylamidino)-fenyl/-aminomethy l/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ -N-feny 1-N*- (2-me thoxy karbony le thyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90 )J byla z 1-methyl-2-/N<-(4-amidinofényl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ -N-fenyl-®-(2-methoxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 25,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΝ^Ο^::
Molekulová hmostnost :: 610,70;
Rg,-hodnota : 0,44J ( silikagel; směs dichlor ( methan ethanolJ v po( měru 19,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;,(M+H)+ ; 611 „00J (M+2H)++: 306,OGJ ·» · ·» »··· »· ·· ···· · · · » · · » • · · · · · ···· » · · · » · ·»··** • · · ···· ···· ·· ·»» ·· ♦· ·· ··
Ρ ř ί k 1 a dl 94)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-/Nw/2-( methylsulfonyl)-ethyloxykarbony l/-amidino/-fenyl/-aminomethyl/-benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny ;-Ní-fenyl-N-( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1 -methyl-2-/N-(4-8midinofěnyl)-aminomethyl/-benzimidazol5—yl—karbonové ky se liny;,-N-f eny l-N*-( 2-e thoxy karbonyle thyl)-amidu» hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a 2-(methylsulfonyl) ethylesetru kyseliny chlormravenčí;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 66,0%;(theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^^H^N^O^Sx
Molekulová hmostnost : 648,80;
R^-hodnota : 0,44;, .( silikageifi.; směs dichlor( methan : ethanol; v po>
( měru 19,0 :: 1,0);
EKA-gmotnostní spektrum;(M+H)+ x 649,00J (M+H+Na)++:: 336,00.;, (M+2H)++ x 325„00;
Příklad.. 95;)
Příprava 1-methy l-2-/B-/4-(N-n-oktyloxy karbony lamidino)-fenyl-/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-f enyl-N;· ( 2-methoxykarbonylethyl)-amidu ·· φ · • · • · • · •φ φφφφ φ > φ φ φ · φφφ · φ φ · φ φφ ·φ φφ φφ φ < φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ < φ φ φ φφ φφ
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9Q)» byla z 1-methyl-2-/Ní-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny* -N-fenyl-N^-(2-methoxykarbonylethyl)amidu» hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 41,O%J ( thoerie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H^N^O^ : Molekulová hmostnost :: 640,80*
R^-hodnota :: 0,43* ( silikagei; směs dichlor· ( methan : ethanol\ v po( měru 19,0 : 1,0)J
EKA-hmotnostní spektrum*(M+H)+ 641,0¾ (M+Na)*:: 663,00 J
Příklad 96)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-hydroxylamidino)-fenyl/-aminomethyl^ benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-Ní-fenyl-N-( 2-e thoxykarbonylethyl)-amidu
Roztok,připravený rozpuštěním 1,44 gJ(3,00 mmolu); 1-methyl2-/N-(4-kyanfeny1)-aminome thyl/-benzimi da z ol-5-y1-ka rbonové kyseliny;-N*-fenyl-N+-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; 0,625 g*, ( 9,0 mmolu); hydroxylaminu, hydrochloridu; a 0,425 gj( 4,00mmolu); uhličitanu sodného; v 80,0 mi; ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin..
Po skončení předcházející, výše popsané operace* bylo ku reakční směsi přidáno dalších 210,0 mgj, hydroxylaminu.hydro^ chloriduj a 170,0 mg; uhličitanu sodného;, a tato směs byla udržována za varu ještě dalších 5,0 hodinj a následně byls za vakua zahuštěna..
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v cca 30,0 mi; dichlormethanu;, a vzniklý roztok byl promyt s 20,0 mlj, vody. Poté byla organická fáze vysušena;, a zahuštěna. Zbylý surový produkt byl pře čištěn sloupcovou cfrromatografií, za použití 200,0 gj silikageluj a směsi dichlormethanu,, obsahujícího 4% ethanolu;, jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 39„Q%;,( theorie).
Analytické
Molekulová hodnocení sloučeniny hmostnost :
dle vzorce
514,60.;
Rg.-hodnota :: 0,15J ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0);.
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 5^5,,00^, (M+Ná)+ (2M+H)+ :: I.029„00;, (2M+Na)+:: 1.0L51„00;,
P ř í k 1 a d. 97)
Příprava 1 -me thy l-2-/Ni-/4-(N-n-heptyloxy karbony lamidino )-fehyl/aminomethyl/-benzim±dazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-feny1-Ní( 2-methoxykarbonylethyl)-amidu
- sraAnalogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol 5-yl-karbonové kyseliny; N-fenyl-N^-(2-methoxykarbonylethyl)-ami du» hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-heptylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nsdpise uvdená sloučenina;, ve výtěžku 43,0%;
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost ::
Rf-hodnota
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+H+Na)++ :: (M+Na)+ theorie).
vzorce 0-,,-H. ηΝ>0c :
42 6 5 626,80;
0„40;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol, v po( měru 19,0 : 1,0);
627,00;
325,00;
649„OO;
Příklad 98)
Příprava 1 -me thyl-2-/N-/4-(N-benzoylamidino)-feny l/-aminome thy ΙΛ·. benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;,-N4-fenyl-N-(2-methoxyk8rbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methy1-2-/N-(4^amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyselinyJ,-N-feny 1-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu.. hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a benzoylchloridu; připravena žádaná, v nadpise ugedená sloučenina; ve výtěžku 88,0%;( thoerie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^34^32^^4
Molekulová hmostnost : 588„70?
Rf,-hodnota : O,37J, ( silikagel? směs dichlor( methan : ethanol? v pomě ( ru 19,0 : 1,0 )?
^Ht-OTR? (D.^-BMSO): ( spektra nukleární magnetické rezonance )
2,61? ( t.; 2H ); 3,54?( s.; 3h ); 3,76? ( s.; 3H ); 4,jo;.( t.; 2H );, 4,61? ( d.J 2H ); 6,83? ( d.^2H); 7,05?, aš 7,55?( m.;
h );, 8,03;, ( d.; 2H ); 8,25; ( d.d.; 2H );, s,98?: ( s.; ih );, 10,48? ( s.; 1H).
Přikladl 99)
Příprava 1-me thy1-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny? -N-fenyl-N( 2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)? byla z 1 -methy 1-2-/N*·(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny?-N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu? a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená kyselina; ve výtěžku 54,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^34^40¾0^ : Molekulová hmostnost : 612,70?
- /r?-
R«-hodnot8 : 0,45;, ( silikagel; směs dichlor ( methan :: ethanolJ v po( měru 19,0 : 1,0)J 613,00;
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+:
Příklad 100))
•Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;,-N-f eny 1-N( 2-n-propyloxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/řfc-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N*-(2n-propy loxy karbonyle thyl)amidu, hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina,* ve výtěžku 31,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^ :
640,00;,
0,42-, ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 19,0 : 1,0 );
: 641,00;
< M+H+Na)++:: 332,00;, (M+Na)+ :: 663,00;,
Molekulové hmotňnat
R^-hodnota ::
EKA-hmotnostní spektrum! (M+H)+ • ·
Příklad 101)
Příprava 1 -methyl-2-/N-/4-(N-ethoxykarbonylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)N—(2-methoxykarbonylethyl)—amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámpi Příkladu 90); byla z 1 -me thy l-2-/Ní-( 4-amidinof enyl) -aminome thy l/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl) amidu» hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 72,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
R^-hodnota ::
EKA-hmotnoszní spektrum; (M+H)+ ::
(M+H+Na)++; (M+Na)+ s vzorce 1 N^O^::
557,60;
O„58?
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 9,0: 1,0 )J
558,00?
290„80;
580,00?
Příklad 102)
Příprava 1 -methyl-Ž—/N*-/4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)~fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridy 1)-N-(2-me thoxykarbonylethy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidaz ol-5 -y l-karbonové kyše liny ; -N- (2-pyridyl) -N- (2-qie thoxykefeony1ethyl)-amidu., hydrochloridu; jako výchozího materiálu; 8 n·» oktylesteru kyseliny chlormravenčí; připravene žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 57,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^ΝγΟ^ :
Mglekulová hmostnost : 641,Θ0;,
Rf,-hodnota '0,60;
( silikagel; směs dichlor ( methan : methanol; v po ( měru 9,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H) (M+H+Na)++ (M+Na)+
Příklad 103)
Příprava 1-methy1-2-/N-/4-(N-methoxykarbonylamidino)-feny1/amino«ethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarb onyle thy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)J byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y l-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy karbony 1ethyl)-amidu., hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a methylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 48,0%;( theorie).
·« 4 · · · ·
4 4 4 4 4 ·
44444 ·
44 4 4 4 · 4
44 44 «4
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost ::
Rp-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H) (M+H+Na)++ ÍM+Na)+ vzorce C^H^N^O^ ::
557>6O;
0,,625, ( silikagel; směs dichlor( methan : methanolJ v po( měru 9,0 : 1,0 )J
558,00;
29O„7O;
580,oo;,
Příklad 104)
Příprava 1-methy l-2-/N-/4-(N-n-oktyloxy karbonylamidino)-feny1/aminomethyl)-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl )-N«- (2-hydroxykarbonylethy1)-amidu
Směs, připravená smícháním 0,12 gj (3,00 mmolu); hydroxidu sodnéhoj,. 5,0 mlj vody,, a 10,0 mlj methanolu, byla míchána s ' ' 0,70 gj,( 1,10 mmolu); 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny ;-N-( 2-pyridy l)-N-( 2-methoxykarbonylethyl)-amidem, přidaným následovně,, po dobu 1,0 hodiny; při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla reakční směs naředěna s 20,0 mi; vody; a poté bylo upraverio pH směsi·, s ledovou kyselinou octovou, na hodnotu pH 6,OJ a po přidání cca 5,0 mlj diethyletheru, byla reakční směs intenzivně míchána po dobu 1 >.0 hodiny, přičemž vypadlý produkt byl odsát s malým množstvím vody; a po promytí s diethyletherem, byl vysušen.
Byl© získán© žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve vý-
4 · · 4 ♦ 44444 4
4 4444 4444
444 44 44 44 44 těžku 80,0%;( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H4,N7°5 !:
Molekulová hmostnost : 627,80;,
x 4 EKA-hmotnostní spektrum;(M+H) 628„00;
(M+H+Na)++: 325,70;
(M+Na)+ :: 650,00;,
(M+2Na)++ :: 337 „70;
Příklad 105)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-/N-(2-methylaulfonyl-ethyloxykarbonyl)amidino/-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J -N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methy1-2-/N-Í4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yk-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a 2-(methvlsulfonyl)-ethylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 65,0%;(theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H35W:
Molekulová hmotnost : 649„70J,
0,54·,.
( silikagelj směs dichlor( methan : methanoj v po( měru 9,0: 1,0);
Rf-hodnota :
_ //v-
·· ··
ΈΚΑ-hmotnostní spektrum?(M+H)+ r 650,00?, (M+H+Na)++: 336,60?
(M+Na)+ : 6 72,00.?.
(M+2Na)++ : 347 „60?,
Příklad 106)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N-/4-(N-n-buty loxykarbonylamidino) -feny 1/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny?-N-(2-pyridy1)-N-(2-me thoxyka rbonyle thyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90) J, byla z 1 -methy 1-2-/Ní-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidaz o 1-5 -y 1-karbonové kyseliny ? -N- (2-pyridy 1) -Ní- (2-me thoxy karbony le thyl)-amidu,hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a nbutylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádahá,, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 30,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^ :
Molekulová hmostnost :: 585 „70?,
Ββ-hodnota : 0„62J ( silikagel? směs dichlor( methan methanol? v po( měru 9,0 : 1,0 )?,
EKA-hmotnostní spektrum ?(M+H)+ :: 586„00?, '(M+H+Na)++: 304 „70* (M+2H)++ : 293 „70?,
9· · · ·
9 · ·
99 « 9 99 9
99 99 99
Příklad 107)
Příprava 1 -me thyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylsmidino )-fehyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90) J byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbony1ethyl)-amidu; jako výchozího materiálu,, a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 51,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
vzorce
613,70}
Rp-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+H+Na)++ (M+2H)++
0,56} ( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 9,0 : 1,0 );
614,00;
318,70;
307,60;
Příklad 108)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-heptyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl) N-(2-me thoxykarbonyle thy1)-amidu ' z· Φ ······ ·· · · • · ·· ·» » «··· • . . ··« . . · · • · « · · » ······ ·· · ···· »··· ·· *·* .· ·· ·· ··
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N'r-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové ky seliny;,-N-( 2-pyridyl )-N-( 2-me thoxy karbonyl ethyl)-amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-heptylesteru kyseliny chlormravenčí„ připravena žádaná,' v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 21,0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^-jN^O^x Molekulová hmostnost : 627,80;
Rp-ljodnota :: 0,60;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v ροζ měru 9,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 628„0O;
(M+H+Na)++:: 325 ř70;
(M+2H)++ x 314„70;
Příklad 109)
Příprava 1 -me thy l-2-/N>-/4-( N-n-pentyloxy karbony lamidino)-fenyl) aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;,-N-(2-pyridy 1)-N-(2-me thoxyka rb onyle thyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbony lethyl)-amiduJaydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-pentylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nad j?ise uvedená sloučenina; ve výtěžku 66,0%;( theorie).
·♦ ···· ·· «to to ···· ··· ··· ···· • to «tototo · to · to to to to· to ···· ···· toto ··« to· ·« toto ··
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmotnost :
vzorce C^H^N^O^: 599,7O;
Rj,-hodnota ::
0,58;
( silikagel; směs dichlor ( methan : methanolJ v po ( měru 9,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ £ 600,OOJ (M+H+Na)++: 311,7OJ, (M+Na)+ í 622,00;
P ř í k 1 a d 110)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-nonyloxykarbonylamidino)-feny1/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridy 1) -N- (2-me thoxy karbony le thy 1) -amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90').J, byla z 1 -me thy l-2-/N*-( 4-amidinof enyl)-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl-amidu.. hydrochloridu,, jako výchozího materiálu; a nnonylesteru kyseliny chlormravěnčí; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 60,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^^N^O^ : Molekulová hmostnost : 655„80;
Sf-hodnota : 0,48J ( silikagel; směs dichlor· ( methan : methanol; Y po ( měru 9,0 :: 1,0 );
EKA-hmotno stání spektrum;(M+H)+ . :
,(M+H+Na)++:
(M+Na)+ :
Příklad 111)
Příprava 1 -me thyl-2-/N^/4-fc Nfebeňzoýlěmiďino )-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyšelíny J-N-(2-pyridyl)-B( 2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90'); byla z 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a benzoylchloridu; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 62,0%;,( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^ΝγΟ^ : Molekulová hmostnost : 589,70;
R^-hodnota : 0,50;
( silikagelj směs dichlor ( methan methanol; v po ( měru 9,0 : 1,0)J
EKA-hmotnostní spektrum;,(M+H)+ s 590,00;
(M+Na)+: 612,00;
9999 • 9
Příklad 112)
Příprava 1 -me thy1-2-/N-/4-(N-nikotinoylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)^ byla z 1 -methy 1-2-/N*-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridy1)-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu^ a chloridu kyseliny nikotinové;( kys.nikotinová = kyselina 3-pyridinkarboxylová);připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 40,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C-^H θΝθΟ^ :: Molekulová hmostnost : 590,70J
Rf -hodnota : 0,47;, ( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 9,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 591,00* (M+H+Na)++: 307,00;, (M+Na)+ : 613,00;
Příklad 113)
Příprava 1 -me thy l-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbony lamidino )-fenyl/ aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridy 1 )-Nt- (2-e thoxykarb onyle thyl)-amidu tt ···· «« ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)} byla z í-rmethyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-araidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu;, a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 51,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C34H41N7°5 :
Molekulová hmostnost : 627,80}
Rf-hodnota : 0,53} ( silkagei; směs dichlor( methan : methanol} v po( měru 9,0 : 1,0)}
EKA-hmotnostní spektrum} (M+H)+ 628,.00} ( M+H+Na)++: 325,70} (M+2H)++ :: 314,70}
Příklad 114)
Příprava 1-me thy1-2-/N-/4-(N-n-oktyloxyka rbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}. -N-(2-pyridyl ) -N- (2-e thoxy ka rbony le thy 1) -amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90)} byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminometbyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbony1ethyl)-amidu,hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 57,0%}( theorie)..
9 ·* 9999 ·· ♦ ·
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · « ··· 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^ :
Molekulová hmostnost : 655,80J
R^-hodnota : 0,46;, ( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 9,0 ϊ 1 ,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 656,00* (M+H+Na)++: 33 9,70 J, (M+2H)++ : 328„70;
Příklad 115) rříprava 1-methyl-2-/N-/4-/N-(2-methylsulfony1-ethyloxykarbonyl)amidino/-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N—(2-pyridy1)-N-e thoxykarbonylme thyl-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90J, byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-ethoxykarbony1methyl-amidu.. hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a 2( methylsulfonyl)-ethylesteru kyseliny chlormravenčí;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 72,0%;
( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C30H33N7Q7S:
Molekulová hmostnost :: 635 „70J
·· • ···· ·· ··
« · ·· • • • • • • •
<·
• · • • · • • • · • • •
« · * • • • · • • • •
·· ··· ·· «· ·· ♦ t
R^-hodnota
EKA-hmo tnos tni spektrum?(M+H)+ (M+H+N^)++
9,2$;, ( silikagelj směs dichlor ( methan : ethanol, v poměru 19,0 : 1,0 )J
636 „00?
329„80J
Příklad 116)
Příprava 1 -me thy l-2-/N»-( 4-(N-cyklohexyloxy karbony lamidino)-feny l/-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ—N—(2pyridy1)-N-me thoxykarbonylmethyl-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-( 2-pyridyl)-N-methoxykarbony1methyl-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 40,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmostnost :
vzorce G^H^Ni^O^ 597„7O;
R^-hodnota : 0,,26 ?
( silikagei; směs dichlor· ( methan : ethanolJ v po( měru 19,0 : 1,0 )J
ΕΚΑ-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 598,00?
(M+Na)+: 620,00?
• · · · «
Β · · · · 'Ρ ř ί k 1 a d 117)
Přípfca va 1 -me thy 1-2-/NÍ-/4- (N-me thoxykarbonylamidino) -feny1/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl )-N-e thoxykarbonyIme thy1-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazo1-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-ethoxykarbony1methy1-amidu, hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a methylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 62,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
Rf»-hodnota ;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+H+Na)++ (M+Ns)+ vzorce C^H^N^O^:
543,60;
0,19;
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanolJ v pomě ( ru 19,0 : 1,0 );
544,oo;
283,80;
566.00
Příklad 118)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-ethoxykarbonylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)N-me thoxykarbonyIme thy1-amidu • · • ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-y1-karbonové kyseliny?-N-(2-pyridyl)-N-methoxykarbonylmethylamidu. hydrochloriduj jako výchozího materiálu; a ethylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 42,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzoree G28H29N7°5:
Molekulová hmostnost : 543,60;
-hodnota : 0,20?
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol? v pomě ( ru 19,0 : 1,0 )?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+: 544,00?
Příklad 119)
Př í pra va 1 -me thy 1- 2-/N-/ 4- (N-n-oktyloxyka rb ony1-ami d ino) -feny 1/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny? -N-(3-pyridy 1)-N-(2-ethoxykarbonyle thy1-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)? byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidaz o1-5-y1-karbonové kyseliny ?-N-(3-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbony1ethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 35,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^N^O^:
Molekulová hmostnost : 655,80?
• · • 4 4 · 4 · 4 4 • 444444 ·· ·· *· · · · · 4 4 4 4 • ·· · 444· • · · 4 444 44 4 • · · · · 4··· ··· ·· ·4 4 4 · ·
Rf-hodnota : 0,28;, ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 19,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 656,00;,
(M+2H)++:: 328,70;
Příklad 120)
Příprava 1 -methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/N-methyl-arainomethyl/-benzimidazol-5-yi; karbonové kyseliny;-N( 2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-karbonové kyseliny; N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony lethyl)-amidu. hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 58,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο-,^Η.^Ν-Ο- :
Molekulová hmostnost : 641,20;
Rf-hodnota : 032; ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ s 642„00;
(M+H+Na)+4: 332,70;
• · · · í ř í k 1 a d 121)
Příprava 1 -methy 1-2-/N-/4-Í N-n-oktyloxy karbony lamidino) -feny 1/N-me thy 1-aminome thyl/-benzimi da zol-5-y1-karbonové kyae liny; -N(2-pyridy1)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethy1/benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy karbonylethyl)-amidu.hydrochloridu,, jako výchozího materiálu; a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina,, ve výtěžku 36,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C37H47N7°5 Molekulová hmostnost : 669,80;
EKA-hmofcnoszní spektrum;,(M+H)+ :: 670,00;
(M+H+Na)++ : 346,80*, (M+2H)++ : 335,60;
-P ř í k. 1 a d 122)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-butyloxykarbonylamidino)-fenyl/N-methyl-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N( 2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90);, byla z 1 -rme thy 1-2-/N- (4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethyl/-benz imida zol-5-y1-karbonové kyšeliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-butylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 34,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C33H39N7°5:
Molekulová hmostnost : 613,70;,
- /Λζ ··
EKA-hmotnostní spektrum;(Μ+Η)+ :: 614,00;.
(M+H+Na)++: 318,70;
(M+Na) + : 636,00J,
Přikladl 23)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-benzoylamidino)-fenyl/-N-methylaminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90) J, byla z 1-methy1-2-/N-Í4-amidinofenyl)-N-methyl-aminomethy1/benzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny;N-(2-pyridyl)-N,-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a benzoylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 63,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H35K7°4:
Molekulová hmostnost : 617,7OJ
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 618,00;, (M+H+Na)++: 32O„7O;
(M+Na)+ : 640,00J,
Příklad 124)
Příprava 1-methy1-24/(4-amidinofenyl)-oxymethyl/-benzimidszol5-yl-(1-ethoxykarbonylmethyl-cyklohex-1-yl)-ketonu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-chlorfenyl-(1-kydroxykarbonylmethyl-cyklohex-1-yl)ketonu
Roztok, připravený rozpuštěním 8,40 gj(40,00 mmolu); kyseliny 3-(4-chlorbenzoyl)- propionovéj ve 300,0 mi; tetrahydrofuranu; byl přidán po Částech ku 5,80 gj ( 120,00 mmolu); hydridu sodnéhoj ( 50,0 - 60,0%ní suspenze v psrafinovím oleji); a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přikapáno 8,90 mlj( 60,00 mmolu); 1,5-dijodpentanu; a směs byla zahřívána k varu po dobu dalších 3^0 hodin.· Po následujícím ochlazení, byla směs vmíchána do 200,0 mi; ledové vody; a tetrahydrofuran byl za vakua oddestilován. Zbylý,- vodný roztok, byl okyselen s kyselinou chlorovodíkovou; a poté byl 3x extrahován vždy se 150,0 mi; dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny;, a zahuštěny; a získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromátogragií; za použití 500,0 gj silikagelu; a směsi dichlormethanu, obsahujícího t,0 -2,0%, ethanolu; jako elučního činidla
Bylo získáno 6,20 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě látky olejovité konzistence; ve výtěžku 55,0%.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^CIO^ :
Molekulová hmostnost: 280,80;, • · ·· ··
Rf-hodnota ::
o?„5j6;, ( silikagel; směs dichlor( methan :: ethanol) v po( měru 19,0 : 1,0 ))
Stupeň b)
Příprava 4-chlíor-3-nitrofenyl-(1-hydroxykarbonylmethyl-eyklohex-1-y1)-ketonu
Dcd 80,0 mlj dýmavé kyseliny dusičné; bylo za stálého míchání; po částech; a při teplotě v rozmezí minus 5,0 °C) až minus 10,0°c; vneseno 7,0 gj (25>„Q5 mmolu); 4-chlorfenyl-(1-hydroxykarbonylmethyl-cyklohex-1-yl)-ketonu) získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)). a vzniklá reakční směs byla míchána ještě po dobu 10,0 minut.,
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs vmíchána do 20CL;,0 mlj ledem vychlazené vodyj, a vypadlý produkt byl promyt s vodou; a vysušen..
Bylo získáno 7,80 gjžádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 96,0%..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^CINO^ :
Molekulová hmostnost : 325,80)
Rf-hodnota : O,,41J ( silikagel; směs petrol( etherv :: e thy la c e t át) ( v poměru 4,0 :: 6,0);
- /Λ/ ····
Stupeň <χ)
Příprava 4-methylamino-3-nitrofeny1-(1-hydroxykarbonyImethyl— cyklohex-1-yl)-ketonu
Směs, připravená smícháním 7,80 gj(23,90 mmolu); 4-chlor3-nitrofenyl-( 1 -hy droxy karbony lmethyl-cyklohex-1-yl) -ke tonu, získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného Stupně b)J, se 100,0 mlj 4O%ního vodného roztoku methylaminuj byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs neředěna s cca 150,0 ml; vody; a poté byla slěbě oky selen s ledovou kyselinou octovou» Vypadlý produkt byl odsát; a po promytí s vodou, byl vysušen.
Bylo získáno 7,10 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 93,0%J( theoriě).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C16H20N2V
Molekulová hmostnost : 320,$0J,
Rf—hodnota : 0,34j ( sil3tkggft|,:,směs dichlor( methan ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0 );
S t u p e ň d)
Příprava 4-methylamino-3-nitrofeny1-(1-methoxykarbonylmethylcyklohex-1-y1)-ketonu
Ku roztoku* připravenému rozpuštěním 4,90 gJ,(15,00 mmolu);
4-methylamino-3-nitrofenyl-(1-hydroxykarbonylmethy1-cyklohex-
1-yl)-ketónuj získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J ve 100,0 mlj, tetrahydrofuranuJ, bylo přidáno 2,40 gj ( 15,0 mmolu); 1,1-karbony1-diimidazoluJ a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo;, a po přidání 30,0 mlj, methanolu, byla směs zahřívána za míchání k varu po dobu 3,0 hodin.. Po následném oddestilování rnethanolu,, byl zbylý surový produkt přečištěn pomocí sloupcové chromatografie,. za použití 250,0 g silikagelu, a směsi dichlormethanu a přídavkem 1,0% až 5,0%, ethanolu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,40 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 48,0%;/ theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CT7H22N'2°Í? ' Molekulová hmostnost :: 334r4O*
Rf-hodnota : 0,76 J, ( silikageljsměs dichlor ( methan :: ethanol; v po ( měru 19,0 : 1,0 ) J
Stupeň e)
Příprava 3-amino-4-methylaminofenyl-(1-methoxykarbonylmethy1cyklohex-1-yl)-ketonu
Směs, připravená smícháním 2,40 gj(7,20 mmolu); 4-methylamino-3-nitrofenyl-(1-methoxykarbonylmethyl-cyklohex-1-yl)-ketonuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)J se 1OO;O mlj, rnethanolu; byla katalyticky hydrogenována • 9 při teplotě místnosti; a tlaku vodíku 500 KPa; a přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí; jako katalyzátoru,, Získaný surový produkt byl použit dále bez jakéhokoliv další ho čištění.
Bylo získáno 2,10 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 96„0%J( theorie).
E^-hodnota :
0,34;
( silikagelj směs dichlor ( methan : ethanoj v po( měru 19,0 : 1,0)J
S t u p e ň f)
Příprava 3t(4-kyanfenyloxya ce tylamino)-4-methylaminofeny1-(1me thoxykarbonylme thy1-cyklohex-1-y1)-ke tonu
Směs, připravená smícháním 620,0 mgJ(3,5O mmolu); 4-kyanfenyloxyoctové kyselňyJ a 570,0 mgj( 3,50 mmolu); 1,1-karbonyldiimidazolu; v 50,0 mlj tetrahydrofuranu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byl ku reakční směsi přidán 1,0 gj,( 3,28 mmolu); 3-amino-4-me thy laminof eny l-( 1-me thoxykarbonylme thy l-eyklohex-1-yl)-ke tonu;, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)j a tato směs byla zahřívaaaa k varu ještě po dobu dalších 4,0 hodin.Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií; za použití
150,.0 gj silikagelu,, a dichlormethanu; obsahujícího O;
až 2,0% ethanolu.
Bylo získáno 1,40 gj, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 93,0%, theorie.
9999
- /ŤV’· • 9 · *
9 9 9 * 9 9
9 9 9 •9 99
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G26H29N3O5 !: Molekulová hmostnost : 463,50}
R^-hodnota : 0,44} ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0 )}
S t u p e ň g)
Příprava 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-oxymethyl/-benzimidazol-5yl-(1-methoxykarbonylmethyl-cyklohex-1-yl)-ketonu
Směs, připravená smícháním 1,40 g; ( 3,02 mmolu); 3-(4kyanf eny loxyace ty lamino )-4-me thy laminof enyl- (1-me thoxykarbony 1methyl-cyklohex-1-yl)-ketonu; v 50,0 mi; ledové kyseliny octové, byla zahřívána za refluxu pod zoětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla ledová kyseliny octová oddestilována; a vnniklý zbytek byl rozmíchán s 20,0 ml; vody; a následně byl zalkalizován s koncentrovaným amoniakem. Vzniklý roztok byl extrahován 3x; vždy s 20,0 mlj dichlormethanu.Po oddělení organické a vodné fáze, byly spájené organické extrakty vysušeny} a zahuštěny.
Zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie} za použití 100,0 g} silkagelu, a dichlormethanu,, obsahujícího 0 až 2,0% ethanolu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 700,0 mg} žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 5^^0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^27^2¾^ :
Molekulová hmostnost : 445,,50}
0 00·
Stupe ň: h)
Příprava 1-methy1-2-/(4-amidinofenyl)-oxyme thyl/-benzimidazol5-yl—(1-ethoxykarbonylmethy1-cyklohex-1-yl)-ketonu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)?, Stupeň d)? byla ze 700,0 mg? (1,57 mmolu)? 1-methyl-2-(4-kyanf e ny loxy me thy 1) -benzimidazol- 5 -y 1 - (1 -me th oxy ka rb ony lme thy 1-cy klohex-1-yl)-ketonu? získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g)? a ethanblického roztoku chlorovodíku; a uhličitanu amonňčho, připravena žádaná,, v nadpise uvedená slou čenina? ( 390,,0 mg); ve výtěžku 50„0%?,( theorie).
Analytické hodnocení Molekulová hmostnost sloučeniny dle vzorce ^27Η32Ν4°4 476,ňo;
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+: 477,00?, ^H-NMB spektrum?(dg-DMSO):
1,10?, ( t.? 3H )? 1,00 - 2,15?( m.?10H )? 3,36? (s.?, 3H )?
3,,90?, ( s.? 2H )? 3,94?, ( k.? 2H )? 5,60?. ( s.? 2H )? 7,25/7„40?, ( m.? 3H )? 7,56 - 7,75? ( m.? 2H )? 7,90? ( d.? 2H )? 9,20? ( široký s.? 4H )? ppm»
Příklad 125)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-amidinof enyl) -aminome thyl/-benzimidazol-5-yl-terc.-butyl-ketonUy, hydrochloridu ·
• · • · • · • · · · * * • ·
Analogickým] postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)} Stupeň d)} byla z 1-me thy l-2-/N-(4-kyanf enyl)-aminome thy l/-benz imidazol-5-yl-terc.-butyl-ketonu„ jako výchozího materiálu} a ethanlického roztoku chlorovodíku} ethanolu;. a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěž ku 59,0%}( theorie.
Ana^Xtické hodnocení sloučeniny dle vzorce ®'21H25N5° : Molekulová hmostnost : 363,,50}
EKA-hmotnostní spektrum}.(M+H)+: 364,00}
P ř í k 1 a d 126)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminome thy1/-benzimidazol-5-yl-(1-methylcyklopent-1-yl)-ketonu. hydrochloridu
Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 25)} Stupeň d)} byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-(1-methylcyklopent-1-yl)-ketonu; jako výchozího materiálu} ethanolického roztoku chlorovodíku} ethanolu}· a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 63,50%}( theorie).
Anayltické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H27N5° *’ Molekulová hmostnost : 389,50}
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 390,00} •
• φ • φ φ φ φφ φ··· • · φ • · φ φφφ φ • φ φ φ ♦ Φ φφ • · φ φ • φ φ φ • φ φ φ φ • · φ φ ·· φφ
Ρ ř ί k 1 a d 127)
Příprava 2-/(4-amidinofenyl)-sulfinylmethyl/-benzthiazol-5-ylkarbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)~amidu* hydrochloridu
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,15 g?(0,27 mmolu); 2/(4-emidinofenyl)-thiomethyl/-benzthiazol-5-yl-karbonové kyseliny J, -N-fenyl-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu.hydrochloridu; v 10,0 mlj ledové kyseliny octové, byl smíchán s 0,09 ml;( cca 0,81 mmolu); 30%ního peroxidu vodíku*, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti^ po dobu 4,0 dnů.
Po/akojačehí předcházející, výše popsané operace? bylo ku reakční směsi přidáno ještě 0,18 ml roztoku peroxidu vodíku; a tato směs byla míchána po dobu dalších 2 dnů. Po odstranění rozpouštědel za vakua, byl zbylý surový produkt přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol, v poměrech 10,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0; jako elučního činidla.
Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 58,0%f, ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H26N4°4S2 * Molekulová hmostnost : 534„66?
Rp-hodnota : 0,24?
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0 )J s ně( kolika kapkami kyseliny ( octové; )
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+:
35,.00?
9 9 9 99
9· • 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 ·· 99 99
Příklad 128)
Příprava 1 -methyl-2-/(4-amidinofenyl)-sulf ony lme thyl/-benzimidazol-5-y 1-karbonové kyselinyJ-N-(n-propy 1)-N-(2-ethoxy karbonylethyl)-amidu, hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,40 gj( 0,70 mmolu); 1-methy1-2-/(4-amidinofenyl)-thiome thyl/-benzimidazol-5-yl-ksrbonové ky selinyJrN-(n-propy l)-N-( 2-e thoxy karbony le thyl )-amidu. hydrochloridu; v 10,0 mi; kyseliny mravenčí;( kyselina mravenčí = kyselina methsnová )Jbyl smíchán se 2,0 mi; 30%ního roztoku peroxidu vodíku; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace jbýlb^rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno \ přičemž byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě béžové zbarvené pevné látky;( s příměsí trocha 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-sulfinylmeťhyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(n-propyl) _N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu) ·
Byle získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 95,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H31N6°5S :
Molekulová hmostnost : 513,62;,
Rf-hodnota : 0,50J ( silikagel; směs ethyl( acetát : ethanol : 1N( roztok kys.chlorovodíko((vé, v poměru 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+:
514,00;
·· ···« • φ φ φ φφ φ φ φ φ • φ φ * φφ φφ
Příklad 129)
Příprava 2-/Ν-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-thia zol-/5,4-b/pyridin-6-y1-karbonové kyselinyJ-N-feny 1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu., hydrochloridu
S t u p e n a)
Příprava -kyseliny 5-amino-6-chlor-nikotinové
Roztok,, připravený rozpuštěním 1,08 gj( 5,00 mmolu); methylesteru kyseliny 6-chlor-5-nitro-nikotinové;( viz publikace v odborném časopise J.Chem.Soc.J2590;/1951/\ autoři A.H.Berrie; G.T.Mewbold* F.S.Spring ); ve 25,0 mi; absolutního ethanolu, byl pofcvolna smíchánjpostupně s 0,53 mlj( 29,0 mmolu)„ vodyJ 3,20 gj (57,00 mmolu); železa v práškovité formě; a 0,030 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno ještě jednpu stejné množství vody; železa v práškuj a kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla zajhří vána k varu po dobu 30,0 minut.- Sraženina, vypadlá po ochlazení ze směsi; byla odfiltrována,a po promytí s ethanolem, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno.
Bylo získáno 0,75 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutozeleně zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 81,0%;
( theorie).
R^-hodnota :
o,3i ( silikagel; směs ethyl ( acetát : petroletherj ( v poměru 1,0 : 4,0);
dle vzorce C^HýClN^O.^ :
Í86„6O;
• toto·· • · · • · · • toto · ·· ·>
• ·· · • *· · • toto · to· ··
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
YEF-hmotnostní spektrumJM
186,0 a 188,OOJ ( izotop chloru );
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 6-chlor-5-methoxyacetamidonikotinové
Roztok, připravený rozpuštěním 0,75 g;(4,02 mmolu); 5-amino-6-chlor-nikotinové kyseliny methylesteru; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 0,43 g = 0,35 nri;
( 4,50 mmolu); methoxyacetylehloriduj ve 20,00 mi; chlorbenzenu, byl míchán při teplotě 110,0°C, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byla rozpouštědla za vakua odstraněna; a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromátogragie; za použití silikagelu, a směsi dichlormethanu a ethanolu; ( 100,0 : 1,0), jako elučního činidla; a po zahuštění, a následné digesci s petroletherem, bylo získáno O„55 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě jasně žlutě zbarvené; pevné látky, amorfního charakteru,* ve výtěžku 53,0%.
R^-hodnota : O,33J ( silikagel; směs ethyl( acetát : petrolether;
( v poměru 1,0 : 4„0 )J ~ ///-44 4444 *· >· • · 4 4
4 4 4
4 * 4
4 4 4 ·4
Stupeň c)
Příprava 2-methoxymethy1-thia zol-/5,4-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyselinyj methylesteru
Směs, připravená smícháním 0,53 g;.(2,O5 mmolu); methylesteru kyseliny 6-chlor-5-methoxyacetemidonikotinové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)j a 0,42 gj (1,00 mmolu); Lawessonova reagens; ve 25,0 mi; xylenu, byla míchána a-zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odstraněna za vakua rozpouštědla;, a zbylý surový produkt byl přečištěn za pomoci urychlené chromátografiej za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : ethanoi;(100 : 1,0);, jako elučního činidle J a poté za vakua zahuštěni..
Bylo získáno 0,33 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě žlutě zbarvené,, pevné látky, amorfního charakteru;, ve výtěžku 67,0%;( theorie).
Rf—hodnota : Qt52*r: ( silikagel; směs ethyl(acetát : petrolether;.
( v poměru 1,0 : 4,0);,
Stupeň d)
Příprava 2-methoxymethy1-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-yl-karbono vé kyseliny
Směs, připravená smícháním 1,10 gj( 4,62 mmolu); methylestenu kyseliny 2-methoxymethy1-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6·· ·» • « »r · • · · · • · · · • · · · ·· «« ♦ * «··· *· φ · • φ • · ·· • · # * • · · · ·· ·· karbonové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); a 9,20 mlj 2N roztoku hydroxidu sodného; v 50,0 ml ethanolu; byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 9,20 mlj 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a po oddestilování ethanolu, byla směs naředěna s 20,0 mi; vody. Vodná fáze byla následně, za chlazení ledem, okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou; a při tomto postupu vypadlá, béžové zbarvená sraženina; byla odfiltrována; a po promytí s vodou,, byla vysušena.
Bylo získáno 1,03 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 100,0%?( theorie).
R^.-hodnota : Ó,10;
( silikagei; směs ethyl( acetát : ]áe trole ther;
( v poměru 3,0 : 7,0 );
Stupeň e)
Příprava 2-methoxymethyl-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny J-N-^enyl-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu
Suspenze, připravená rozmícháním 1,03 gj( 4,62 mmolu); kyseliny 2-methoxymethyl-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-yl-karbonové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); ve 40,0 ml? dichlormethanu; byla smíchána s 1,60 gj = 1,00 mlj ( 13,50 mmolu)? thionylchloridu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem k varu po dobu 90,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, při které došlo k celkovému rozpuštění pevné látky, byly tekuté složky • 49 • ·
oddestilovány ?, a zbylý surový produkt byl dvakrát opětovně vyjmut do dichlormethanu; a zase zahuštěn.
Tímto způsobem získaný surový chlorid kyselinyJ(1,20 g)J, byl vyjmut do 40,0 ml? tetrahydrofuranu; a poté ve formě roztoku, byl prikapán ku směsi, připravené smícháním 0,94 g?( 4,86 mmolu )?,N-(2-ethoxykarbonylethyl)anilinu? a 2,10 ml? (13,80 mmolu)? triethylaminu, ve 30,0 ml? tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla následně míchána při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs neředěna se 200,0 ml? ethylacetátu, promyta se 100,0 mi; 14%ního vodného roztoku chloridu sod ného; a oddálená orgahická fáze byla vysušena se síranem sodným? a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Získaný surový produkt byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol? ( 100,0 : 1,0)? jako elučního činidla.
Sylo získáno 1,57 g?, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 87,0%;( theorie).
R^-hodnota :: 0,55?
( silikagel? směs dichlor ( methan : ethanol, v po( měru 19,0 : 1,0 )?
Stupeň f)
Příprava 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny ?-N-fenyl-N-(2-e thoxykarbonyle thyl) amidu
Směs, připravená smícháním 1,54 g?(3,85 mmolu); 2-methoxymethyl-thiazol-/5,4-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny?-N-
fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; a 4,30 mlj (4,30 mmolu); jednomolárního roztoku boridu bromitéhoj v dichlormethanu, byla rozpuštěna v dalších 30,0 mi; dichlormethanu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs promyta se 40,0 mi; nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a organická fáze byla po oddělení vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Surový produkt; ( 1,90 g)J byl vyjmut do 15,0 mlj N,N-diisopropy1ethylaminu, následně smíchán s 0,50 gJ(4,20 mmolu); 4-aminobenzonitrilu; a tato směs byla zahřívána po dobu 1,0 hodiny k varu.. Poté bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno, a zbylý surový produkt byl vyjmut do 100,0 mlj dichlormthanu. Po oddělení byla organická fáze promyta se 100,0 mi; vody; a vysušena se síranem sodným.
Po následném odstranění rozpouštědel za vakua, byl získaný surový produkt přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu; a směsi ethylacetát : petrolether; v poměrech.. 35 :· 65,0 až 1,0 : 1,0?; jako elučního činidla; a n&feonec za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 0,45 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, amorfního charakteru, ve výtěžku 24^0%;( theorie).
Rf-hodnota : 0,34;, ( silikagel; směs ethyl ( acetát : petrolether;
( v poměru 1,0 : 1,0);
Stupeň g)
Příprava 2-/N-(4-amidinofeny1)-aminome thyl)-thia zol-/5,4-b/pyridin-6-y1-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu,, hydrochloridu
Směs, připravená rozmícháním 0,39 gj(0,803 mmolu)’ 2-/NJ(4-kyanfeny1)-aminome thyl/-thia zol-/5,4-b/-pyridin-6-yl-karbonové kyseliny J-N-f eny l-N-( 2-e thoxy karbony le thyl)-amidu,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f)j ve 40,0 ml ethanolického nasyceného roztoku chlorovodíku; byla míchána nejprve 5,0 hodin, při teplotě 0°CJ a poté ještě při teplotě místnosti tak dlouho, až pomocí chromátografie na tenké vrstvě nebyl zjištěn žádný výchozí materiál»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo, při maximální teplotě vodní lázně J, 30ς·Όθθ;, oddes^ilováno,, a zbytek,, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 40,0 mlj absolutního ethanolu; a smíchán s 0,50 gj, uhličitanu amonného. Po uplynutí 18,0 hodiny kdy byla reakční směs ponechána v klidu,, byla rozpouštědla za vakua odstraněna,, a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie; za použití silikagelů, a směsi dichlormethan : ethanolj v poměrech 9,0 : 1,0 až 4„0 : 1,0;, jako elučního činidla.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 78,0%;, ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovítéfeo charakteru»
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2gH gN^0_S::
Molekulová hmostnost ::
R^-hodnota::
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+:
502,60;,
0„19;
( silikagel; směs dichlor ( methan :: ethanol} v po( měru 4,0 : 1,0 )J + ng_ ( kolik kapek kys.octové; 503,00;
I
Pří klai 130)
Příprava 1 -methyl-2-/(4-amidinofenyl)-meth3rlthio -/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N-feny1-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)amidu» hydrochloridu
S t u p e ň a)
Příprava 1-methyl-2-merkapto-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J -N-f enyl-N*· (2-e thoxykarbonyle thyl) -amidu
Roztok* připraveny v atmosféře dusíku, rozpuštěním 6,50 gj, ( 19,00 mmolu); 3-amino-4-methylamino-benzoové kyseliny; -N-fenyl-N-( 2-e thoxykarbonyle thyl )-amidu; a 4,50 gj (22,80 mmolu); Ν,Ν-thiokarbonyldiimidazolu; ve 100,0 mi; tetrahydrofuranu, byl zahříván na teplotu 90,0°c; po dobu 4,0 hodin; a poté byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla ze směsi za vakua odstraněna* a získaný surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu; a směsi petrolether : ethylacetát; v poměrech 100 0 až 65,0 : 35J jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,80 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě béžové zbarvené, krystalické, pevné látky; ve výtěžku 93,0%;,( theorie)»
R^-hodnota
0,55;
( silikagel; ethylacetát);
Stupeň b)
Příprava 1-methyl-2-/(4-kyanfenyl)-methylthio./-benzimidazol5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu
Roztok, .připravený rozpuštěním 1,30 gj,( 3,40 mmolu); 1-methyl-2-merkapto-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ.-N-fenylN-(2-ethoxykarbonylethyl)-amiduj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); 0,52 gj(3,74 mmolu); uhličitanu draselného; a 0,66 gj( 3,40 mmolu)f, 4-brommethylbenzonitrilu; v 40,0 mi; absolutního ethanolu, byl neprve míchán 4,0 hodiny ,při teplotě 60,0°C; a poté ještě 16,0 hodin,' při teplotě místnosti»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a zbývající surový produkt byl vyjmut do 30,0 mi;,, dichlormethanu.Získaný roztok .byl promyt se 40,0 ml;, vody; a následně vysušen se síratísm sodným» . Po filtraci, a následném oddestilování rozpouštědel, vypadla žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, které bylo získáno 1,80 g ve formě béžové-bíla zbarvené sloučeniny v pevné formě; a ve výtěžku 100,0%;/ theorie).
Rf-hodnota :·. 0,64;
( silikagei; ethylacetát) J,
S t u p e ň c)
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-methylthio/-benzimidazol5—yl—karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu. hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 1,50 gJ(3,00 mmolu); 1-methyl-2-
/(4-kyanfenyl)-methylthio/-benzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyk)-amidu; získaného v rámci před cházejícího, výše popsaného Stupně b); v 80,0 mi; ethanolické roztoku nasyceného chlorovodíkem,, byla nejprve míchána po dobu 6,5Q hodiny při teplotě 0°C; a poté při teplotě nístnosti tak dlouho, až pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebyl zjištěn žádný výchozí materiál»
Po skončení předcházející, výše popssné operace, bylo rozpouštědlo oddestilováno při maximální teplotě vodní lázně 30,0°C a získaný zbytek, olejovité konzistence , byl vyjmut do 80,0 ml absolutního ethanolu; a poté smíchán s 1,0 gj- (10,50 mmolu); uhličitanu amonného.
Po uplynutí 18,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu, bylo rozpouštědlo za vakua oddestilováno; a zbylý surový produkt byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie, za použití silikagelu, a směsi dichlormethan : ethanol; v poměrech 19,0 : 1,0 až 10,0 1,0, jako elučního činidla.
Byla získán© žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě jasněbéžově zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 78,0%;(Theorie)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce: C^H^N^O^Sí
Molekulová hmostnost ::
( silkagei; směs dichlor( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 516,00;
(M+H+Na)++: 269,70*, (M+2H)++ : 258,70;
·· ····
Příklad 134 )
Příprava 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-methylthio/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny; -N*-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 10); byla z 1-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-methylthio/-benzimidazol-5yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu;, a hydroxidu sodného* připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 57,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25N5O3S:
Molekulová hmostnost : 487,58;
Ef-hodnota : 0,23;
( reverzní fáze silik8gel( RP-8J směs methanol :
( 5%ní roztok chloridu sodé néhoj v poměru 6,0 : 4,0);
ΕΚΑτ-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 488,00;.
(M+Ns)+ : 510,00;
(M+Na+H)++: 255,60’,
Příklad 132)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amidinofeny1)-aminome thyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-propargy1-N-(2-ethoxykarbony1ethyl—amidu, hydrochloridu
Β Β ·
Β · ·
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N*-propargyl-N-( 2-ethoxykarbonyl ethyl)-amiduj jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 81,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H28N6°3 :
Molekulová hmostnost : 460,,60J,
R^-hodnots : 0,094;
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v pomě( ru 4,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 461,00;
(M+H+Na)++: 242,00;
(M+2H)++ : 231,00;
Příklad 133)
Příprava 1 -me thy 1-2-/2-/4-(N-n-hexyloxy karbony lamidino)-feny 1/ethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny J-N-/2-pyridyl)-N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci PříkHadu 90); byla z 1 -methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-e±hyl/-benzimidezol-5-ylkarbonové kyšeliny J -N- (2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu;, jako výchozího materiálu;, a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloáčenina; ve výtěžku 72,0%J( theorie).
- ///-
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce.
Molekulové hmostnost 626,BOJ
Rf-hodnota : 0,54} ( silikagel} směs dichlor ( methan methanol} v po ( měru 9,0 : 1,0 )}
EKA-hmostnostní spektrum}(M+H)+ : 627,00} (M+Na) + : 649,,00}
R^-hodnota :
Příklad 134)
Příprava 1-me thy 1-2-/2-/4-(N-bnezoylamidino)-fenyl/-e thy1/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbo ny le thy 1) -amidu.
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90)} byla z 1-methy 1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny} -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu, hydrochloridu,’ jako výchozího materiálu,* a benzoylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 79,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H ::
Molekulová hmostnost : 602,70}
0,,52} ( silikagel} směs dichlor ( methan : methanol} v po ( měru 9,0 : 1,0)}
EKA-hmotnostní spektrum.; (M+H) :
(M+Ns)+:
603,00.;
625,00}
Příklad 135)
Příprava 1-methy1-2-/2-/4-( nikotinoylamidino)-fenyl/-ethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy. karbonylethy1)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1 -methy 1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-benzimidazol-5-ylkarbonové kyseliny }-N-( 2-pyridyl )-$*-( 2-ethoxykarbonylethyl)amidu, hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a chloridu kyseliny nikotinové;, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina} ve výtěžku 56,0%;(theorie)·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^^jS^O^ ::
Mblekulová hmostnost : 603,,70}
Rf-hodnota :: 0,52;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v ροζ měru 9,0 :: 1,0 )}
EKA-^motnoszní spektrum; (M+H)+ :: 604,00;
( M+Na) + :: 626,,00} ·· to to· ···· • to·· «to · • to · to· · • · · to · · · ·· · · · · · ·· tototo ec ·· ·· ·· to · to · • to· to • to· · • ·· · • to ··
Přikladl 36)
Příprava 1 -cyklopr opy L-2-/Nř-( 4-amidinof enyl) -aminome thy l/-benzimidazol-5/-yl-karbonové kyseliny;.-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu» hydrochloridu
Analogický^ postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25);
Stupeň. d)J,byla z 1 -cyklopr opyl-2-/N-( 4-kyanf enyl)-aminome thy 1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 31,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^θΗί^Ν^Ο^ί:
Molekulová hmostnost :: 524,-60;
R^-hodnota : 0,40;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanolJ v po( měru 5,0 : 1,0 );
EKA-hmostnostní spektrum;(M+H)+ 525,00.;
(M+H+Na)++;: 274,00.;
(M+2H)++ : 263,0.0;
Příklad 137)
Příprava 1 -cy klopropyl-2-/N-( 4-amidinof enyl) -aminome thy l/-feenzimidazol-5-yl-karbonové ky seliny;,-N-f enyl-N-(2-hydroxy karbony 1ethy1)-amidu ~ /97• · 4 4 4 4 4 4 4 · 44 · 4 · • · · 4 · · 4 » · · 4 4 · 4 • 4 *·· 44 44
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26 i; byla z 1-cyklopropyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-feny1-NL(2-ethoxykarbonylethyl) amidu., hydrochloridu;, jako výchozího materiálu^ a hydroxidu sodného) připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 64,0%)( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^θΗ
Molekulová hmotnosti:: 496,60)
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ r 497„OQ)
(M+N+Na)++: 260,00)
(M+Na)+ :: 519,00?)
(M+2Na) s 271,00)
Příklad 138)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N,- (4-amidinof enyl) -N- (n-buty1)-aminome thyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-í2-ethoxykarbonyl ethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)) Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-N*-(n-butyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-Nj-í2-ethoxy karbonylethyl)-amidu) jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 62,0%) (theorie )» • * ····
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
38 6 3
Molekulová hmostnost :
EKA-hmotná otsní spektrum;;(M+H)+
554,70 (M+H+Na)++ (M+2H)++
Příklad 139)
Příprava 1 -me thy l-2-/Wí-(4-8midino-2-chlo.r-f enyl)-aminome thy 1/benzimid8Zol-5-y1-karbonové kyše liny ;:-N-feny 1-N-(2-e thoxy karbol noylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N*-(4-kyan-2-chlor-f enyl)-aminome-; thyl/-benzimidazol-5-yl-ksrbonové kyseliny;-N^feny 1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu,, jako výchozího materiálu; ethanolického roz toku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 82,0%;(theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce e28Hb9Glř'fe°3 S Molekulová hmostnost :: 533*10;
EKA-hmotnostní spektrum;.(M+H)+ x 533/50;
(M+H+Na)++: 278/90*,
Příklad 140) • 99 • ·
Příprava 1-methyl-2-/N-/4- ( n-oktyloxykarbonylamidino)-feny1/a mi nome thy l/-be nz imi da z o 1-5 -y l-ka rb ono vé ky a e liny J -N-f e ny 1-N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným býše v rámci Příkladu 90); byla z 1 -methyl-2-/Ni-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové ky se linyJ -N-f eny 1-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu^ jako výchozího materiálu; a n-oktylesteru kyseliny chlormravenčí; připravenaxžádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 34,0%J.( theorie).
Analytické hodnocená sloučeniny dle vzorce C-^H^NgO^ :: Molekulová hmostnost : 654,80;
Rf-hodnota: °,18i ( silikagel; směs dichlor( methan ethanolJ v pomě( ru 19,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnoszní spektrumj(M+H)+ : 655>,OGlJ, (M+H+Na )++:: 339,00J, (M+Na)+ :: 677,00J,
P řuí klad 141)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-ami dino-2-e thy1-feny1) -aminome tfey 1/ benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;,-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonyle thyl) -amidu.. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným býše v rámci Příkladu 25 )J Stupeň d)J byla z 1-me thy l-2-/N<-(4-kyan-2-e thy 1-f eny l)-araino• · *· ···· me thyl/-benzimidazo1-5-y1-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-e thoxy karbonyle thyl)-amiduj jako výchozího materiálu? ethanolického roztoku fehlořovodíku? ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 61,0%? (theorie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^qH^N^O^ ::
Molekulová hmostnost :: 526„60?
EKA-hmotnostni spektrumj(M+H)+ : 527„00?
(M+H+Na)++: 275,00?
(M+2H)++ : 264,00?
Rgrhodnota ::
Příklad. 142)
Příprava 1 -methyl-2-/Ni-( 4-amidinof enyl )-aminome thy l/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; benzylamidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)? Stupeň d)J hýla z 1 -methyl-2-/NJ-(4-kyan^e^l)-aminomethyl/-henzimidazol-5-y 1-karbonové kyselinyJ-benzylamidu? ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanoluj a uhličitanu amonného? připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 63,0%;(theorie)»
Analytické hodnocení sloučeniny dle Vzorce ^24^24¾^ : Molekulová hmotnost :: 412*50?
0,76;
( silikagei; směs dichlor( methan : ethanol; v pomě( ru 4,0,: 1,0);
• 0 0 0 • *0 · • 0 0 0
0 0 00 0
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+: '413,00?
Příklad 143)
Příprava 1 -me thyl-2-/N<-/4- (Ni- (2- (2-ethoxye thoxy )-e thy loxy)-karbony lamidino)-f eny l/-aminomethylAbenzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny? -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90)?, byla z 1 -me thy l-2-/N>-( 4-amidinof enyl) -aminome thy l/-benziraida zol5—yl—karbonové kyseliny?,-N-( 2-pyridy l)-N-( 2-e thoxy karbony le thy 1)amidu,, hydrochloridu? jako výchozího materiálu; a esteru kyseliny chlormravenčí z diethylenglykolmonoethyletheru? připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 43,0%?( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 54H4,V7 =' Molekulová hmostnost : 659,£££?
R^-hodnota : 0,56?, ( silikagel? směs dichlor( methan : methanol? v ρσ( měru 9,0 : 1,0)?
EKA-hmotnostní spektrum? (M+H)+ s 660,,00.?, (M+H+Na)++s 341,70?,
Příklad 144)
• · • · • · • · · • · · • · · · • Φ Φ ♦
ΦΦ »· <· «· • » · Φ
Φ · Φ Φ • · Φ · Φ • 9 9 ( »· ·»
Příprava 1 -methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y l-karbonové kyseliny?-Ν-( 1 -me thy lpyrazol-4-yl)-N-( 2-e thoxy karbonylethyl5-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25),, Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N~(4-kysnfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny?-N-(2-pyričyl)-N-(2-ethoxykarbony lethyl )-amiduJ ethanolického roztoku chlorovodíku? ethanolu;, a uhličitanu amonného? připravena žádaná? v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 6O;,Q%!( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost
R^-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H)+ (M+H+Na)++ (M+2H) dle vzorce C26H3ON8°3 502 „60?
0„13?
( silikagelj směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0 )*
503,00?
£63,00?
252,00?
Příklad 145)
Příprava 3-raethy1-2-/(4-amidinofeny1)-thiome thyl/-imidazo-/4,5b/—pyridin-6-yl-karbonové kyšeliny J-N-fenyl-N-(2-e thoxykarbony1ethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla ze 3-methy1-2-/(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-imidazo-/4,5-b/• 4
4
4
4 ·
• 4 *4 4···
4 ·
4 4
4 4 4 4
4 4 4
44
44 • 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
44 pyridin-6-y1-karbonové kyseliny ;-NLfenyl-N- (2-methoxykarbony1ethyl)-amiduj, ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu;. á uhličitanu amonného; připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 88,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^yH^NgO^S ::
Molekulová hmostnost s 516 „63;
Rpí-hodnota :: 0,23J, ( silikagel;směs ethylase( tát y ethanol :: amoniak;
( v poměru 50,0 : 45 : 5,0);
EKA-hmotnostní spektrum;,(M+H)+ x 517„00;
(M+H+Ns)++: 270 „00.;
Příklad 146) feíprava 3-me thy1-2-/N-(4-amidinofeny1)-aminomethyl/-imida zo/4,5-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny;, -N-fenyl-(2-ethoxykarbonyle thyl) -amidu.. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v ráffigi Příkladu 1); byla z 3-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-imidazo-/4,5b/-pyridin-6-yl-karbonové kyseliny;, -N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 82,0%;,(theorie)· • · · ·· ·· • · '-Αεί • ·· • ·· ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ®27Η29Ν7°3 ::
Molekulová hmostnost :: 499.,,58?,
Rf-hodnota : O'„2O?
( silikagel, směs ethylace ( tát : ethanol : amoniak? ( -v poměru 5CE :: 45 : 5,0)?
EKAi-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 500), OO?
(M+H+Na)++:; 261,70?,
R^-hodnota :
Příklad 147)
Příprava 3-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-imidazo-/4,5b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny?-N-fenyl-N-(2-hydroxykarbony le thyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2)?, byla z 3-methyl-2-/(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-imidazo-/4,5b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny? -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu;, jako výchozího materiálu;, a hydroxidu sodného,·, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 88,0%?( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ®25H24®6°3S: Molekulová hmostnost : 488„56?,
0,21?, ( silikagel? směs ethylace ( tát :: ethanol : amoniak? ( v poměru 50 : 45 : 5,0)?
·
»· 99 • 9 9 4 • · 9 4 • 9 9 4 • 9 9 «
9 9 9
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :
(M+Na)++:
489, oo;. 511,00;
Příklad 148)
Příprava 3-methy 1-2-/N-(4-amidinof enyl )-sminome thy l/-imidazo/4,5-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny ;.-N-f eny 1-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 2)J, byla ze 3-methyl-2-/N3-(4-emidinofenyl)-aminomethyl/-imidazo/4,5-b/-pyridin-6-y1-karbonové kyseliny;. N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená slouče nina; ve výtěžku 8O?,O%;.( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost r
R^-hodnota :
dle vzorce :'·
471 „52·,,
0,19;
( silikagei; srn ěs ethylac ( tát : ethanol : amoniak; ( v poměru 50 ? 45 : 5,0);,
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+Na)+ (M+2Na)++
472,00; 494„OO;
Příklad 149)
Příprava 3-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimi4 . dazol-5-yl-sulfonové kyšeliny;-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu» hydrochloridu
S t u p e ň a)
Příprava 1-methyl-2-/N*(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5—yl—sulfonové ky seliny J-N-feny1-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu»
Směs, připravená smícháním 2*54 gj;( 6,20 mmolu); 3-nitro4-methylamino-benzensulfonové kyseliny;-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonyl), amidu; a 75,0 mi;, ethanolu; a 75,0 mi; dichlormethanu,. byla hydrogenována při teplotě místnosti; a tlaku 500 KPa vodíku; za přítomnosti katalyzátoru;, t.j, I0%ního palladia na aktivním uhlí.
Získaný surový 3-9mino-4-methylamino-benzensulfonové kyseliny J,-N-f eny 1-N- (2-e thoxykarbonyle thyl )-amid,, byl bez dalšího čištění vyjmut do 30,0 mi; oxychloridu fosforečného; a po následném přidání 1,10 gj (6,20 mmolu); N-(4-kyanfenyl)-glycinu; byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodina»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti|a poté byla vnesena, ža chlazení; do cca 70,0 mi; vody; a tímto postupem byl rozrušen přebytek oxychloridu foaforečného. Získaný roztok byl za použití pevné formy uhličitanu sodného zneutralizován; a poté byl 3x extrahován vždy se 30*0 mi; ethylacetátu» Po oddělení vodné a organické fáze, bylo rozpouštědlo odpařeno; a zbylý surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografii; za • · · · · « • · použití 100,,0 g.,, silikagelu,, a směsi cyklohexsn ethylace-(. tát, ( poteěr 2,0 : 3,0)J jako elučního činidla.
Bylo získáno 860,0 mgj žádané, ny; ve výtěžku 26,80 %\( theorie).
Teplota tání ::
Analytické hodnocení sloučeniny dle Molekulová hmotnost ::
R^-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :
(M+Na)+::
v nadpise uvedené sloučeni188,0 - 191,,0¾ vzorce C^H^N^O^S :
517r6O;
0,52;
( silikagelj směs dichlor( methan : methanol} vxpo>(v,měru 9,0 :: 1,0 )*
518,00;
540,0a;
Stupeň b)
Příprava 1 -me thy 1-2-/N- (4-amidinof eny $.) -aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-sulfonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu., hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)J Stupeň d)J, byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-sulfonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a)J ethanolického roztoku chlorovodíku;, ethanplu; a uhličitanu amonného*,připravena žádaná’,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 87,0%; ( theorie).
-Μ.
9
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C27H3ONfe°4S
Molekulová hmotnost :
534,60’
B^-hodnota ::
°r13·, ( silikagelj směs dichlor ( methan : ethanolj v ροζ měru 9,0 :: 1,0 ) *
Příklad 150)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-sulfonové kyselinyJ-N-(1-methylpyrazol-4-y1)-N-(2-etho xy karbony le thy l)-amidu., hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benz imidazol-5-yl-sulfonové kyselinyJ-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N( 2-e thoxy karbony le thyl í-amiduj, ethanolického roztoku chlororovodíkuj ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 38,0%; ( theorie ).
Analytické hodnocení sloučeninjr dle vzorce G'25H3ONé°4S : Molekulová hmostnost : 538,60J
Pf-hodnota ::
o,o;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolj v po ( měru 9,0 : 1,0 )J
• ·
EKA-hmotnostní spektrum;,(Μ+Η)+:. 539,,0(¾
Přiklaď. 151 )
Příprava 1-methyl-2-/NA-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-5-(2,3dihydroindol-1-yl-sulfonyl)-benzimidazolu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25) J
Stupeň d); byla z 1 -methy 1-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethy 1/-5( 2,3-dihydroindol-1-yl-sulfonyl)-benzimidazolu, jako výchozího materiálu, a ethanolického roztoku chlorovodíku;, ethanolu; a uhličitanu amonného;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 15,0%;( theorie).
Rf-hodnota : O,36J, ( silikagel; směs dichlor ( methan : methanol\ v po ( měru 4,0 : 1,0 );
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^24^24Νβθ2$
Molekulová hmostnost:: 460„60;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 461,00;
Příklad 152) • · • · • 9 • 9
Příprava 1 -methy l-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethy l/-benzimár midazol-5-yl-aulfonové kyselinyJ-N-feny1-N-(2-hydroxykarbonyle thyl) -amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-sulfonové kyseliny;-N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu, hydrochloridu^ jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodnéhoj připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina} ve výtěžku 24,,0%J( theorie)
Rf-hodnota : 0,,55} ( reverzní fáze RP-sili ( kagei; směs metahol : ( 5%ní roztok chloridu ( sodného; v poměru ( 3,0 : 2,0 )}
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ t (M+Na)+ ::
(M+2Na)++::
dle vzorcše Cg^H^NgO^S :: 506,.60}
507,,00}
529,oo;
726,00}
Příklad 153)
Příprava 1-me thy1-2-/N-(4-amidinofeny1)-8minomethyl/-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazolu. hydrochloridu
- 2a Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)}
Stupeň d)} byla z 1 -methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-5( isoindolin-2-yl-sulfonyl)-benziimidazolu„ jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku} ethanolu} a uhličitanu amonného; připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina}, ve výtěžku 33,O%}( theorie).
R^-hpdnota :: 0,32} ( silikagel} směs dichlor( methan : methanol} v po( měru 4,0 : 1,0 )}
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce =24Η2Λ°2 3 :
Molekulová hmostnost 460,60}
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H)+: 461,00}
Příklad 154)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-chinazolin-7-y1-karbonové kyseliny} N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 4-methyl-3-nitro-benzoové kyseliny· ethylesteru
Ku roztoku,, připravenému smícháním 3,0 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a 4,0 mi; koncentrované kyseliny sírové; bylo přikapáno za stálého míchání;, a při teplotě 5,0°G; 4,90 gj ethylesteru kyseliny p-tolylové ;(0,03 molu); a vzniklá reakční směs byla za stálého chlazení; v ledem chlazené lázni; míchána po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané^ předcházející operace, byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti,, 8 poté, po;.nalití do ledem vychlazené vody,, byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze,, byly organické extrakty promyty s roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po vysušení byly odpařeny.
Bylo získáno 5,70 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 90,0%;,( theorie).
R^-hodnota ::
o,8i ( silikagel; směs ethyl( acetát : cyklohexan, v ( poměru 1,0 :: 1,0 )J
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-benzoové
Směs, připravená smícháním 1,00 gJ.(4,80 mmolu); ethylesteru kyseliny 4-methyl-3-nitro-benzoové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); dále 0,74 g;(6,20 mmolu);. dimethylformamiddimethylacetálu; a 2,0 mi; dimethylf ormamidu;, byla míchána při teplotě 14O,O°CJ po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilovánoj a získaný surový produkt,.
( 1,20 gj 100,0% theorie); byl bez jakéhokoliv dalších čištění použit v následujícím Stupni c).
Rf-hodnota :: 0,54;
( silikagel; směs ethyl( acetát : cyklohexan;. v ( poměru 1,0 : 1,0 );
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 4-formyl-3-nitro-benzoové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,20 g;(4,80 mmolu);, methylesteru kyseliny 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoovéj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J ve 120,0 mlj, směs tetrahydrofuranu a vx>dy;( 1,0 : 1,0); byly přidány 3,0 gj( 14,30 mmolu); jodistanu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,.0 hodin..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs,ve formě suspenze, naředěna s vodou; a s dichlormethanem; a poté byla extrahována s dichlormethanem . Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické estrakty s vod-r ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného promyty; a po následném vysušení byly odpařeny.
Vzniklý zbytek byl eluován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan; ( poměr 1,0 : 3,0); a bylo získáno 0,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 63,0%; ( theorie)..
Rp-rhodnota : 0,63?
( silikagel? směs ethyl( acetát : cyklohexan? v ( poměru 1,0 : 1,0 )?
Stupeň d)
Příprava methylesteru kyseliny 3-amino-4-forwyl-benzoové
Ku roztoku, připravenému smícháním 25,0 ml? ethanolu? ledo vé kyseliny octové? vody? ( poměry 2,0 : 2,0 : 1,0)? bylo postupně přidáno 0,60 g?(2,9O mmolu)? methylesteru kyseliny 4<-for jnyl-3-nitro-benzoové? získaného v rámci předcházejícího?, výše popsaného Stupně c)? dále 1,20 g?(2l,40 mmolu)? železa v práškovíté formě? a 0,01 ml? koncentrované kyseliny chlorovodíkové? a vzniklá reakční směs byla během 15,0 minut? zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem}a stálého míchání.
Po skončení předcházející, výše popsané operaci, bylo železo odděleno; a reakční směs byla po zředění s vodou extrahovány s dichlormethanem.Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty s vodou/ a po vysušení byly odpařeny.
Bylo získáno 0,30 g? žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 58,0%?( theorie).
Rp-hodnota:: 0,74?
( silikagel? směs dichlor ( methan :· methanol? v po ( měru 9,50 : 0,50' )?
• · · · • · · · « · · « • « • · • 4 • ··
Stupeň e)
Příprava methylesteru kyseliny 3-/3-(4-kyanf enyl)-propior^rlamino/-4-formyl-benzenové
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,0 gJ(5,60 mmolu); methylesteru kyseliny 3-amino-4-formyl-benzoovéj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)? a 1,10-gj ( 5„60 ramolu)? chloridu kyseliny 4-hyanfenylpropionové? v 50,0 mlJ dichlormethanu; bylo přidáno 0,70 gj (5,60 mmolu); N-ethyldiisopropylaminuj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reak ční směs extrahována s roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení organické a vodné fáze„ byly spojené organické extrakty vysušeny; a odpařeny. Vzniklý zbytek byl chromátografován na silikagelu,, za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan; v poměru 1,0 3,OJ jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,.60 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 32,0%J ( theorie).
Rf-hodnota :: Ó,60J, ( silikagelj směs ethyl( acetát :: cyklohexan, v ( poměru 1,0 s 1,0 )J
Stupeň f)
Příprava methylesteru kyseliny 2-/2-(4,-kyanfenyl)-ethyl/-china zolin-7-karbonové
Směs,, připravená smícháním 0,60 g? (1,80 mmolu)?
methylestěrú’ kyseliny 3-/3—(4-kyanfenyl)-propionylamino/-4formyl-benzoové; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J a 10),0 mlj, methanolického roztoku amoniaku;, byla míchána v tlakové nádobě po dobu 36,0 hodin;.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu,, za použití dichlormethanu^ otfcsahujícího 0 až 1,0% methanolu; jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,35 gjžádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 62,O%;,( theorie)..
Rf—hodnota :: 0,38;
( silikagel; směs ethyl( acetát :: cyklohexanj v ( poměru 1,0 : 1,0)*
Stupeň g)
Příprava 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-chinazolin-7-karbonové kyseliny
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,30 gJ.(O,94 mmolu); methyl esteru kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-chinazolin-7-karbono~ vé,, zídkané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f)J ve směsi, získané smícháním 4,70 mlj' 1Njroztoku hydroxidu lithného J a 4,0 mlj tetrahydrofuranu,, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3„0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 4,70 mi;, 1 Ni roztoku kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla míchána po dobu 30,0 minut. Při této reakci vypadlý produkt byl odsát;, a po promytí s vodou;, byl vysušeni.
·· »* ·· ♦ ♦ © · • · · · • * · · • · · · • · · ·
Bylo získáno 0,30 g?, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 100,,0.%?( theorie).
Rf,-hodnota 0,10?
( silikagel? směs ethyl( acetát - cyklohexan, v ( poměru 1,0 ’· 1,0 )?
Stupeň; h)
Příprava 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-chinazolin-7-y1-karbonové kyseliny j N-f enyl-N*· (2-me thoxykarbonyle thyl) -amidu
Směs, připravená smícháním 0,40 g?(1,30 mmolu)? kyseliny 2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-chinazolin-7-karbonové; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g)? s 5,0 ml?, thionylchloridu; byla míchána při teplotě 50,,0°C? po dobu 60,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční směsi oddestilován thionylchlorid;, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, a získaný roztok, byl po smíchání s 0,24 g?,( 1,30 mmolu)? Methyle steru kyseliny 3-(N5-fénylamino)-propionové? a 0,22 ml? (1,30 mmolu)? N-ethyldiisopropylaminu? míchán při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté, po odpaření rozpouštědel za vakua,, byl zbytek zpracován chromatografií na silikagelu?, za použití dichlormethanu,, obsahujícího 1,0% methanolu? jako elučního činidla.
Bylo získáno 230,0 mg?, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny? ve výtěžku 37,O^?^h® orie).
*· ····
Rf-hodnota :: 0,64;, ( silikagel; směs dichlor( methan ~ methanol; v po( měru 9,0 : 1,0 )J
Stupeň i)
Příprava 2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-china zolin-7-y1-karbonové, kyseliny J, Bi-fenyl-Ni (2-e thoxy karbonyle thyl )-amidu» hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 230,0 mg;,(0,50 mmolu); 2-/2( 4r-kyanfenyl)-ethyl/-chinazolin-7-yl-karbonové kyseliny;-Nfenyl-í®-(2-methoxykerbonylethyl)-amidu;, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně h)J se 30,0 mlj nasyceného ethanolického roztoku chlorovodíku;, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 8,0 hodin?»
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, byla reakční směs zahuštěna za vakua do sucha; a vzniklý zbytek byl vyjmut do 20,0 ml ethanolu; a tento roztok byl po smíchání s 0,50 g;(5,0 mmolu); uhličitanu amonného, míchán při teplotě místnosti přes noc?»
Po odpaření rozpouštědel z reakční směsi byl zbylý surový produkt chromátografován na silikagelu; za použití směsi dichlormetan : ethanol; v poměru 4,0 ; 1, OJ, jako elučního činidla..Bylo. získáno 100,0 mg; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 39,0%;( theorie).
Rf-hodnota :: 0,,50¼ ( silikagel; směs dichlor( methan :· ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0 );
*4
4 • 4 4 · « 4 4 ·
4 4 ·
4 4 4
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H29N5°3: Molekulová hmostnost : 495,,59J;
Hmotnostní spektrumJ(M+H)+: 496,,0(¾ p r í fel a d 155)
Př í pra va 1 -me thy 1- 2-/NI- (4 -a^i di n of e ny 1) - e mi n ome thy 1/-benzimida2ol-5-y1-sulfonové kyseliny;.-N-(1 -methylpyrazol-4-y 1)-Nř-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-sulfonové kyselinyJ-HM 1-raethylpyrazol-4-yl)-N-(2ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu,, jako výchozího materiálu;, a hydroxidu sodnéhoj připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 95,O%;,( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H-^N^OLS’ ::
Molekulová hmostnost : 510,60;,
R^-hodnota : O;,53;, ( reverzní fáze silikagel ( RP-18; směs methanol + ( 5%ní roztok chloridu ( sodného;
EEA-hmoznostní spektrum;,(M+H)+ x 511,00;
(M+Na)+ s 533,oo;,
(M+2Na)++: 278,00.;,
zz/·
·♦ ·· • ♦ ♦ ·
Přiklaď 156)
Příprava 1 -methyl-2-/N*-(3-amidino-p,yridin-6-yl)-aminomethyl/benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-etho xykarbonyle thy1)-amidu, hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 3-/(N+-terc.-butoxykarhonyl-amino)-a čety lamino/-4-metyhlaminobenzoové kyselinyJ -N-(2-p,yridýl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 19,20 gj(0,11 molu); N-terc. butyloxykarbonylglycinuj ve 175,0 mlj, dimethylformamidu, byl postupně smíchán se 35,0 gJ(0,11 molu); o-benztriazol*i1-yl)-N;řNí, N,'N4te třeme thy lur oniumtetrafluorborátuj 11,0 gj triethylaminu; a 34,20 gj (0,10 molu); 3-amino-4-methylamino-benzoové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarnonylethyl)-amidu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50) hodiny..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs smíchána s 5,0 litry; ledem vychlazené vody; a tato směs byla míchána po dobu 2,0 hodin. Vytvořená, šedivě zbarvená sraženina,, byla odfiltrována; promyta a vodou; a po vysušení byla za přídavkujaktivního uhlí; vykrystalizována z ethylacetátu.
Bylo získáno 39,.85 gj; žádané, v nadpise uvedená sloučeniny; ve výtěžku 80),0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H33N5°6.' Molekulová hmostnost 499,,60;, — 2 2-2..• · 9 • 9 • 9 • ·
9
9··· • 9 * • 9 9 • · 9 9 • 9 9 9 ·9
Rf-hodnota :: 0,55¾ ( silikagelj směs dichlor ( methan : ethsnoi; v po( měru 19,0 : 1,0);,
S t u p e ň b)
Příprava 1-methy1-2-( B-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-benzimi da z ol-5 -y 1-ka rb ono vé kyše linyNk (2-py r i dy 1) -N> (2-e thoxy ka rbonylethyl)-amidu
Roztok.,, připravený rozpuštěními 10,0 g;(0,Q2 molu); 3-/(Ntere..-butoxykarbonyl-amino)-acetylamino/-4-methylamino-benzoo-i vé kyseliny;,-N>r-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl )-amidu;, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a);., v 50,0 mi;, ledové kyseliny octové;, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1 ,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno;, a vzniklý zbytek byl smíchán s ledem vychlazenou vodou;, a poté byl roztok pomocí 2N. roztoku amoniaku upraven na pH 8,0i Po následující trojnásobné extrakci směsi s ethylacetátem,, byly po oddělení organické a vodné fáze spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného,’ a po vysušení se síranem sodným;, byly vysušeny;, a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Výsledný surový produkt bvl chromatografován na silikagelu, přičemž byl jako eluční činidlo použit nejprve dichlormethan později směs dichlormethan :: ethanolj v poměru 50 : 1,0; a 25,0 :: 1,,0.bádané frakce byly spojeny; a odpařeny.
Bylo získáno 5,85 gj, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,’, ve výtěžku 61,0%;,( theorie)..
a 2 Ε’.-τ • · • · • · • ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Molekulová hmostnost: 481„60;
Rp-hodnot8 :: 0,,70;
( silkagelj směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 9,0 !'· 1,0 ) J
Stupeň c?)
Příprava 1-methy1-2-aminomethyl-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny ;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu» trifluor acetátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,81 gJ(0,10 molu);
-methyl-2-(N-terc.-butoxykarbonyl-aminomethyl)-benzimid8zol5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); ve 25,0 mlJ dichlormethanu, bylo přidáno 5,0 mi; kyseliny trifluoroctové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popssné operace, bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno;, a výsledný zbytek byl rozmíchán s etherem» Při této operaci vytvářený krystalický produkt byl odfiltrován; a po promytí s etherem byl vysušeny
Bylo získáno 3,,15 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 68,0%; ( theorie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C'2OH23N5°3: :: Molekulová hmostnost : 381,40;
- 324
R^-hodnota : 0,18} ( silikagel} směs dichlor ( methan : ethanol} v po( měru 9,0 : 1,0 )}
Stupeň d)
Příprava 1-methyl-2-/N-(3-kyan-pyridin-6-yl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}, -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu
Směs, připravená smícháním 1,50 g}( 3,25 mmolu).} 1-methyl2-aminomethyl-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-8midu..triflúoracetátu} získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J v 10,0 ml}, N-ethyl-diisopropylaminu, zahřívána za stálého míchání ;pod.«· žpětným dhladič.ém;?ehá~: teplotu, 100*ΟθΟ}pc dobu 1.5,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 720,0 mg} (5,25 mmolu)} 2-chlor-5-kyanpyridinu} a tato směs byla poté zahřívána na teplotu 125,O?C po dobu 2,0 hodinu. Po následném ochlazení směsi na teplotu místnoszi} a rozmíchání s cca 20,0 ml} vody, bylo pomocí C® roztoku kyseliny chlorovodíkové upraveno pH na hodnotu 4,0},.a směs byla poté 3x extrahována s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty s vodným roztokem chloridu sodného* a vysušeny se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel, byl výsledný surový produkt chromatografován ne silikagelu, za použití ne jprve ydí chlořmathanu}/av později . s&ěsi dichlormétSterai,0}: éthanol} v poměru 24ty 1*©} jako elučního činidla}, a následně v poměru 19,0 1,0 . žádané frakce byly spojeny} a odpařeny.
Bylo získáno 1,05 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny* — ZZJ-_ ·“. ·ί ,··. ···· ·· ·· ’·· «·.···♦· » · ··· i ».·♦·♦
....... ».· ·..··..· ve výtěžku 67„0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce °26H25V': Molekulová hmostnost :: 483,60;,
Hmotnostní spektrum;.(M+H)+: 484,00J,
Stupeň e)
Příprava 1 -rme thyl-2-/N-(3-amidino-pyridiní-6-yl) -aminome thyl/benzimičazol-5-y 1-karbonové kyselinyJ,-N- (2-pyridyl)-N&»(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J Stupeň d); byla z 1-methyl-2-/N-(3-kyanpyridin-6-yl)-aminometh.yl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J,-N-( 2-pyridy 1)-N(2-e thoxy karbony le thyl) -amidu;, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 38,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce· ::
Molekulová hmostnost :: 500.^60;
Hmotnostní spektrumj, (M+H)+: 501 ,,00-J,
Příklad 157)
9
9 • · ♦ 9
999 • 99 ··
Příprava 1 -methy l-2-/N-(4-amidinofenyl )-aminomethyl/-ind ol-5yl-karbonové kyseliny?-N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Stupem a)
Příprava 4-nitro-benzenové kyseliny? -N-fenyl-N*· (2-me thoxy karbony lethyl )-amidu
Směs, připravená smícháním 16,70 g?(0,10 molu); kyseliny
4-nitrobenzoové, s 50,0 ml? thionylchloridu,, a za přídavku 3 kapek dimethylformamidu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po ddobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze reakční směsi za vakua oddestilováno, a výsledný surový produkt byl po rozpuštění ve 150,0 ml, tetrahydrofuranu, přikapán ku roztoku, získaném rozpuštěním 18,0 gj(0,10; molu)J N-(2-methoxykarbonylethyl)-anilinu ve 250,0 mi; tetrahydrofuranu; a 42,0 mlj (0,30 molu); triethylaminu. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána pgiiteplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, byla naředěna s ethylacetátem; Í250?O fcštl? á poté býlažx promyta b200,0 ml? 14%ního vodného roztoku chloridu sodného.
Po oddestilování rozpouštědla? a chromatografickém zpracování? za použití silikagelu; a dichlormethanu, jako elučního činidla, bylo izolováno 32,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence„ která pomalu tuhla? ve výtěžku 10Qi,Q%;( theorie)
Rgí-hodnota :: 0„37?
( silikagel; směs dichlor ( methan : methanol; v po ( měru 50,0 :: 1 ,0 5J «· ···· • ft
- 2 2?-.··.
• · • ft • · • ft • · · • ftft • · · ftft • ftft · • ft ftft •ft « ftft • ftft • · · ft ftft • ft • ft
S t u p e ň b)
Příprava 4-amino-benzoové kyseliny;-N-feny 1-N-(2-methoxykarbonyle thyl)-amidu
Směs,, připravená smícháním 22,0 g;(67,O mmolu); 4-nitrobenzoové kyseliny;-N-feny1-N-(2-methoxykarbonylethyl)-emiduJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J s 500,0 mi; methanolu; byla za přítommnosti 2,0 gj 10%nífto palladia na aktivním uhlí; jako katalyzátoru; hydrogenována při tlaku 300 KPa vodíku; po dobu 3,0 hodina
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla po po zfiltrování reakční směsi rozpouštědla z filtrátu oddestilována, byl zbytek promyt se 100:,0 ml etheru, a bylo získáno
18,60 gj, ( 94,0% theorie); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,· ve formě bíle zbarveného, krystalického produktu; který byl použit dále přímo v následujícím Stupni c).
R^-hodnota :: 0,70;
( silikagel; směs dichlor ( methan :· ethanol; v po( měru 19,0 : 1,0 );
Stupene)
Příprava 2-methy1-3-thiomethyl-indol-5-yl-karbonové kyselinyJ -N-feny1-N-(2-me thoxykarbonyle thylO-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 26,,80 gj,( 91,00 mmolu);
4-amino-benzoové kyseliny J -N-f eny l-NJ-í 2-me thoxy karbonyle thyl )amiduj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); v 500,0 mlj dichlormethanu; byl vychlazen na teplotu
- 22^!minus 70,0°G.) byl smíchán během 30,0 minut; s čerstvě připraveným terč.-butylhypochloritemj ( vit také publikace v odborném časopise Organic Synthesis Coll.;Vol.5J strana 184; autor J.Mintz se sp.); Vzniklá reakční směs byla nejprve míchána při teplotě minus 70,0°C; po dobu 2,0 hodin; a poté, co byl k ní přikapán během 10,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 9,46 gj ( 91,0 mmolu); methylthioacetonu ve 40,0 mlj dichlormethanu; byla směs míchána po dobu další h 1,50 hodiny.
skoněení předcházející, výše ^popsané operace,, byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 12,70 mi;
( 9,10 g) 91,00 mmolu); triethylaminu ve 25,0 ml dichlormethanu, a tato směs byla ponechána reagovat při teplotě minus 78,O°CJ a poté byla pomalu, během noci, ponechána vytemperovt na teplotu místnosti.. Po následném, dvojnásobném promytí vždy s 50,0 mifc vody; byla organická fáze odstraněna ;a vysušena se síranem sočným. Po odstranění rozpouštědel za vakua, byl zbytek přečištěn chromátografií za použitíusiliksgelu; a směsi ethylacetát :: petrolether) v poměrech 2,0 : 8„0 až 3,0 :: 7,0; jako elučního činidla.
Bylo získáno 24„10 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, amorfní látky) ve výtěžku 69,0%) ( theorie).
Hf-hodnota ::
0,58J ( silikagel; směs ethyl( acetát : petroletherj v ( poměru 1,0: 1,0);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H22N2°3S: Mole kulová hmostnost :: 382,49;
Hmotnostní spektrum)(M)+:
382,00.)
-22'>
S t u p e w ¢)
Příprava 1-terč .,-butoxykarbonyl-2-methyl-indol-5-y 1-karbonové kyseliny *-N-f eny 1-N- (2-me thoxykarbonyle thyl )-amidu
Roztok, připravený rozpuštěním 8,90 gj( 23,0 mmolu); 2-methyl-3-thiomethyl-indol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-feny1-N,~ ( 2-me thoxykarbonyle thyl )-amidu;, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupněxc); v 60Q>,0 nrlj ethanolu,, byl smíchán s cca 150,0 mg; katalyzátoru Raney-niklu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodinj ( analogický postup popsaný v odborném časopise Organic Synthesis Goll., Vol.6J strana 601 autor P,.G..Ga šaman, se sp.).
Po skončení předcházející* výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo ta vakua odstraněno. Výsledný surový produkt (8,0 g); byl rozpuštěn ve 2QQj,0 mi; absolutního tetrahydrofuranu; a vzniklý roztok byl smíchán se 150,0 mg; dimethylaminopyridinu J a 6,84 gj (32,00) mmolu )J di-terc.butylesteru kyseliny pyrokarbonové; a tato reakční směs byla míchána při teplotě 50,0°C; po dobu 2,50 hodiny..
Poté, co bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua oddestilováno; st výsledný surový produkt byl přečištěn chrómetogragií; za použití silikagelu* a směsi ethylacetát : petrolether; jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,0 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 98,0%;( theorie).
R^-hodnota :: 0,40;
( silikagel; směs ethyl( acetát : petrolether;
( v poměru 35,0 :: 7,0 ) J — 2
R^-hpdnota :
Stupeňe)
Příprava 2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-indol-5-y1-karbonové kyseliny ? -N-f eny. 1-N- (2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Ku roztoku,.připravenému rozpuštěním 3,50 g?(8,0 mmolu)?
-terč.-butoxykarbony1-2-methyl-indol-5-y1-karbonové kyseliny? -N-feny 1-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)? v 80,0 ml? tetrachlormethanu? bylo přidáno 1,50 g? (8,40 mmolu)? N-brom-sukcin imidu? a 20,0 mg? azo-bis-isobutyronitrilu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem? po dobu
2,50 hodiny..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla ješ tě horká reakční směs zfiltrována; a výsledný filtrát byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a hásledně byl vysušen se síranem sodným^ Po oddestilování rozpouštědel, byl výsledný surový produkt rozpuštěn ve 30,0 mlj N-ethyl-diisopropylqminu; a po smíchání s 1,0 g?(8,0 mmolu)?
4-aminobenzonitrilu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno, a získaný zbytek byl přečištěn za použití chromatografie na silikagelu;, za použití směsi ethylacetát :: petrolether, v poměrech 1,0 :: 4,0 sž 1,0 : 1,0? jako.elučního řinidla.
Bylo získáno 1,10 g? žádané, v nadpise uvedené sloučeniny? ve výtěžku 30,0%, (Theorie).
0,21?
( silikagel? směs ethyl ( acetát : petrolether? ( v poměru 1,0 : 1,0 )?
Stupeň f)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-thiokarbamoyl-fenyl)-eminomethyl/indol-5-yl-k8rbonové kyaelinyj -N-fenyl-N-(2-methoxykarbony1ethyl)-amidu
Roztok, připravený rozpuštěním >,,50 gJ(3,3O mmolu); 2/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-indol-5-y1-karbonové kyseliny* -N~fenyl-N>-( 2-me thoxyka rbony le thyl )-amiduJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J ve 60,0 mlj xylenu, byl smíchán s Oj.45 gj( 3,30 mmolu)J uhličitanu draselného; a 0,50 mlj( 3,30 mmolu); methylesteru kyseliny p-rtoluensulf onové; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno ještě jednou stejné množství uhličitanu draselného; a methylesteru kyseliny p-toluensulfonové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté byla směs zfiltrována; a promyta s acetonem. Po zahuštění získaných Silfcfcstů,, byl výsledný zbytek přečištěn chromatografií na silikageluj za použití směsi ethylacetát : petrolether; v poměrech 1,0 : 4,0 až 2,0 : 3,0, jako elučního činidla.
Získaný N-me thy lovaný indolj ( 0,64 gf, výtěžek 41,0%'J ( theorie), byl rozpuštěn ve 20,0 ml, pyridinu; a vzniklý roztok byl smíchán s 0,67 mlj ( 1,37 mmolu); triethylaminu. Hot.tskto získanýho .roztoku byl uváděn plynný sirovodík; a po uplynutí
4,50 hodiny; byl Jo reakční směsi uváděn po dobu 30,0 minut dusík. Po následném oddestilování rozpouštědle, byl výsledný zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi dichlormethan ethanolj v poměrech 99,0 : 1,0',, až 98,:0 x 2,Oj jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,30 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny,* ve výtěžku 43,0%;( theorie).
~ ZŠ2-
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^gN^O^S: Molekulová hmostnost :: 500.',.62;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 501,ΟΟ;
(M+Na)+: 523,00.;.
S t u p e ň g) rříprava 1-me thy l-2-/N-( 4-amidinof enyl)-aminome thy l/-indol-5-4 y1-karbonové kyselinyJ.-N-fenyl-N-(2-me thoxykarbony lethyl)-arniku.hydro jodídu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,30 g;(0,60 mmolu); 1-methyl-2-/N-(4-thiokarbamoyl)-fenyl)-aminomethyl/-indol-5-y1-karbonové kyselinyj -N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu, zís kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f)J spolu s 0,75 mlj( 12,0 mmolu); methyljočiduj ve 20,0 mi; acetonu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováhoj a výsledný surový produkt byl spolu s 1,0 gj amoniumacetátu, ve 12,0 ml ethanoluj a 5,0 mlj dichlormethanu, míchán při teplotěu40,0°C; po dobu 20,0 hodin.
Poté bylo rozpouštědlo za vakua ze směsimoddestilovánoj, a vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí chromatografie na silikagelu; za použiti směsi dichlormethan : ethanol; v poměrech 9,0 : 1,o; až 4,0 :: 1 ,0J, jako elučního činidla.
Byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina} ve výtěžku 55,O%;,( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G'28H29N5°3 í: Molekulová hmostnost : 483,58;, • ·
E^-hodnota : Ó,2OJ ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol, v pomě ( ru 4,0 : 1,0 );+ 1 kapka ( kyseliny octové;
EKA-hmotnostní spektrum;(m+H)+: 484,00;
Příklad 158)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-thieno/2,3-d/-imidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethy1)-amidu» hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava iminoethylesteru kyseliny methoxyoctové» hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 35,50 gj, (0,50 molu); methoxyacetonitrilu; ve 29,0 mlj( 23,0 gJ0,50 molu); ethanolu; a 30,0 mlj absolutního diethyletheru; byl po vychlazení na teplotu 0°c; během 1,0 hodiny reagován se 22,50 gj (0,62 molu); plymného chlorovodíku; vháhěnoho do reakční směsi; přičemž ku konci vhánění plynu vykrystalizoval reakční produkt.
Pro dokonalé vypadnutí zmíněného produktu z reakční směsi, bylo přidáno 130,0 mlj diethyletheru;, a vzniklé, bezbarvá látka, ve formě jehliček; byla odfiltrována.
Bylo získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve ···« · · · · • · ··· · · · » · · výtěžku 86,0%; t.j.66,40 g; zmíněné žádané sloučeniny.. Teplota tání :: 117,,0 - 118,0°C?
S t u p e m b)
Příprava 4-hydroxymethy1-2-methoxymethy 1-imidazolu
Směs, připravená smícháním 30,60 g?(0,20 molu)? iminoethylesteru kyseliny methoxyoxtové. hydrochloridu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)? dále 18,0 g?
( 0,20 molu); 1,3-dihydroxyacetonu? a 200,0 mlj tekuté formy amoniaku, byla zahřívána po dobu 3,0 hodin na teplptů 68,0°c; při tlaku 270: KPa; v autoklavu; opatřeném míchacím zařízeném;
( analogický poátúp popsán v odborném časopise Arch.Pharm.?
307; strana 470?/1974/? autor P.Dziuron se sp.,);
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl amoniak z reakční směsi odstraněn, a ku směsí bylo přidáno 200,0 mi; dihchlármethanu. Vypadlá sraženina byla odfiltrována; 8 promyta 3 dichlormethanem. Získaný filtrát byl zahuštěn? a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií? za použití oxidu hlinitého; a směsi dichlormethan : ethanol; v poměrech 90 :: 10? až 85 15,0? jako elučního činidla.
Bylo získáno 26,70 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 94,0%;( theorie).
0,43;
( silikagel? směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 9,0 : 1,0 ) J
R^-hodnota:
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^IE^O^ : Molekulová hmostnost : 142r20.?
Hmotnostní spektrum?(M)+: 142,00?,
Stupene)
Příprava 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-me thy 1-imida ζοΐμ?, ve formě směsi 1,0 :: 1,0'?. s 5 -hydr oxyme thyl- 2-me thoxyme thy 1,1-me thy1-imida z olera
Směs, připravená smícháním 7,10 g?(50,0 mmolu)? 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-imidazolu? získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně b)? dále 3,0 g? (53,0 mmolu?)? práškovité formy hydroxidu draselného? a 3,40 ml?( 0,55 mmolu)? methyljodidu; ve 100,0 ml? dimethylformamidu,, byla zahřívána na 50,0°C, po dobu 4,0 hodin»/ analogický postup popsán v odborném časopise J.Méd.Chem.?, 29? 261? /1986/?, autor I,Sinclair, se sp.).
Po skončení předcházející, výše popsané operace^ bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua oddestilováno; a zbývající surový produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie; za použití oxidu hlinitého? a směsi dichlormethan : ethanol? v poměrech 99 : 1,0 až 95 5,0?, jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,10 g? žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 78,0%?( theorie);, a ve formě směsi 1,0 : 1,0; obou regioizomerů.
R^-hodnota :: 0,32J ( silikagel? směs dichlor( methan : ethanol? v po( měru 19,0 : 1,0);
S t u p e ň d.)
Příprava 5-chlor-4-hydroxymethy1-2-me thoxymethyl-1-me thyl-imidazolu
Směs, ( 1,0 :: 1,0)) ze 7,70 g)(49,0 mmolu)J 4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazolu; a 5-hydroxymethyl2-me thoxyme thyl-1-methyl-imidazolu; dále 7,30 gJ(55,O mmolu); N-chlor-sukcinimidu, byla připravena ve 48,0 mlj monoethyletheru ethylenglykolu; a 70,0 mi; dioxanu) a poté byla zahřívána na teplotu 50,0°C; po dobu 10,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace,, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno) a zbývající surový produkt byl přečištěn chromátografií; za použití silikagelu,* a směsi dichlormethan : ethanolj v poměrech 99 : 1,0 až 90 : 10) jako elučního činidla, až na izomerně čistou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno,3,40 gj ve výtěžku 36,0%) ( theorie).
Rf-hodnota : 0,40) ( ailikagelj směs dichlor ( methan : ethanol, v po( měru 19,0 : 1,0))
Stupene)
Příprava 5-chlor-4-formyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazolu
Roztok připravený rozpuštěním 3,40 gJ(l8,0 mmolu); 5-chlor4-hydroxymethy 1-2-methoxymethyl-1 -methyl-imidazolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); ve 100,0 ml dichlormethanu, byl po dvouhodinovém stání v klidu smíchán s 2 x 6;0 gj dohromady 0,14 moluj oxidem manganičitýmj
Po uplynutí 4,0 hodin,, byla anorganická složka z reakční směsi odfiltrována; rozpouštědlo bylo odstraněno; a získaný surový produkt, kterého byly získány 3,0 gj t. j.výtěž<;ek 89,0% theorie; byl bez jakéhokoliv dalšího čištění použit.αν následujícím Stupni f),
R^--hodnota :: 0,44} ( silikagel} směs dichlor( methan : ethanolJ v po( měru 50 :: 1,0 ).
Stupeň f) řříprava ethylesteru kyseliny 1-methy1-2-methoxymethyl-thieno/2,3-d/-imidazol-5-yl-karbonové
Kú čerstvě připravenému roztoku methoxidu sodnéhoj ( z 391,0 mg}17,0 mmolu); sodíku); v 15,0 ml ethanolu, bylo přikapáno 1,90 mlj( 2,10 gj 17,0 mmolu); ethylesteru kyseliny thioglykolové; a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsené operace, bylo ku zmíněné směsi přidáno 1,60 gj ( 8,50 mmolu); 5-chlor-4-formyl2-raethoymethyl-1-methyl-imidazolu; fzfskaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e); ve 20,0 mlj absolutního ethanolu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 80,0°c;( analogický postup, publikovaný v odborném časopise JT. Chem.Soc.Perkin Trans.,1,1457,/1987/J autor B^Iddon se sp. )J
Po uplynutí 5,0 hodin bylo rozpouštědlo oddestilováno} a zbývající zbytek byl vyjmut do 50,0 ml dichlormethanu; a vzniklý roztok byl promyt s 20,0 mlr vody.
• ·· ·
Vodná fáze byle poté ještě jednou promyta s 20,0 m3Lj dic$lormethanuj a následně byly spojené organické fáze vysušeny se síranem sodným,
Po odstranění rozpouštědel za vakua,, byl výsledný surový produkt přečištěn sloupcovou chromatografií; za použití oxidu hlinitého; a dichlormethanu; jako elučního činidla.
Byl získán 1,0 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 46,0%; ( theorie).
Rf-hodnota : 0,48¼ ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 50 : 1,0)¼
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^S : Molekulová hmostnost : 254,31¼
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 255,00;
(M+Na)+: 277,00;
Stupeň g)
Příprava 1-methyl-2-methoxymethyl-thieno-/2,3-d/-imid8zol-5-ylkarbonové kyseliny
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,90 g;(3,54 mmolu); ethylesteru kyseliny 1 -methyί-2-methoxymethyl-thieno-/2,3-d/imidazol-5-yl-karbonové; získaného ,ý rámeiopřédcházejícího, výše popsaného Stupně f); ve 30,0 ml; ethanolu; bylo přikapáno 5,0 mi; 2N. roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.·
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo roz~ 2
9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 pouštědla z reakční směsi za vakua oddestilováno; a výsledný zbytek byl vyjmut do 5,0 ml vody; a vzniklý roztok byl promyt s 10,0 mlj diethyletheru». Po oddělení vodné a organické fáze,, by la vodná vrstva okyselena se 6,0 ml; 2N roztoku kyselíy chlorovodíkové;, a po ochlazení na teplotu 0°C; byla vypadlá,, krystalická látka? odfiltrována.
Bylo získáno 0,50 g?, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 63,0%; ( -theorie).
R^-hadnota : 0,21 ( silikagel? směs dichlor( methan : ethanol? v po( měru 9,0 : 1,0? + něko( lik kapek kys.octové )?
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^qN^O^S : Molekulová hmostnost : 226,26?
Hmotnostní spektrum?(M)+: 226,00?
Stupeň h)
Příprava 1-me thy1-2-me thoxyme thyl-thieno-/2,3-d/-imida zol-5-ylkarbonové kyseliny? -N-feny1-N-(2-methoxykarbonylethyl)-amidu
Suspenze, připravená rozmícháním 0,50 g?( .2,20 mmolu)? 1methyl-2-methoxymethyl-thieno-/2,3-d/-imidazol-5-y1-karbonové kyseliny? získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně g)? ve 20,0 ml? dichlormethanu? byla smíchána se 2,0 ml?
g? 27,0 mmolu)? thionylchloridu? a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 60,,0 minut, přičemž se pevné složky směsi pozvolna rozpustily.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly tekuté složky z reakční směsi oddestilovány; a výsledný surový produkt byl ještě 2x vyjmut do dichlormethanu.. Po dalším odstranění rozpouštědel byl surový chlorid kyseliny vyjmut do 20,0 ml; tetrahydrofuranu, a poté byl ve formě roztoku přikapán ku směsi, připravené smícháním 0,42 gj ( 2,:30 mmolu); N-(2methoxykarbonylethyl)-anilinu; a 0,92 mi;(6,60 mmolu); triethyl aminu; ve 30,0 mlj tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 50,0°C po dobu 16,0 hodin, bylo rozpouštědlo odstraněno; a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu; za pou žití směsi dichlormethan : ethanol; ( 100,0 : 1,0); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,66 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 77,0%;( theorie).
Rf-hpdnota : 0,47J ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 19 : 1,0 ).
Stupeň i)
Příprava 1-me thyl-2-(N-4-kyenfenylaminome thyl)-thieno-/2,3-d/imida zol-5-yl-ka rbonové kyšeliny J-N-feny1-N-(2-me thoxykarbony1ethyl)- amidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,73 gj(1,88 mmolu);
-me thy 1-2-me thoxyme thyl-thieno-/2,3-d/-imidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-feny 1-N-(2-methoxykanbonylethyl)-amidu; získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně h); ve 30,0 mi; dichlormethanu, bylo přikapáno při teplotě 5,0°c; 2,90 mi;
9 999999 99 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ftftft ftft ft» ·« 99 ( 2,90 mmolu); jednomolárního roztoku boridu bromitéh©; v dichlormethanu.
Poté, co byla vzniklé reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodinj byla promyta s 20,0 mi; nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po oddělení organické 8 vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným; a zfiltrována»
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl získaný filtrát smíchán se 14,0 ml; N-ethyl-diisopropylaminu; a 0,43 g*,( 3,64 mmolu); 4-aminobenzonitrilu. Poté, co byl dichlormethan za vakua ze směsi oddestilován, byl výsledný zbytek zahříván po dobu 1,0 hodiny při teplotě 50,0°c; a poté bylo zbývající rozpouštědlo za vakua ze směsi oddestilováno.
Zbytek byl zpracován chromatografii; za použití silikagelu, a 3měsi dichlormethan :: ethanol; v poměru 99 : 1,0 až 97 :: 3,OJ jako elučního činidla; a bylo získáno 0,37 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pomalu tuhnoucí látky,* olejovité konzistence; ve výtěžku 42,0%; ( theorie).
R^-hodnota : O,29J ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 50 : 1,0; + několik ( kapek fepsaiaku );
S t u p e ni j)
Příprava 1-methy 1-2-/N4(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-thieno/2,3-d/-imidazol-5-yl-karbonové kyšelinyJ-N-feny1-N-(2-e thoxyksrbonylethyl)-amidu.· hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 0,38 gj( 0„80 mmolu); 1-methyl44 44 * 9 9 4
4 4 «
4 4 9
4 4 4
4 44
9 99 9999
9 99 9 9 9
4 4 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4
44 4 44 4·
2-(N-4-ky8nfenylaminomethyl)-thieno-/2,3-d/-imidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ -N-f enyl-N-(2-me thoxykarbonyle thyl)-amidu; ve 40,0 mlj, ethanolického, chlorovodíkem nasyceného roztoku; byla nejprve míchána při teplotě 0°C po dobu 5,0 hodin; a později při teplotě místnosti tak dlouho, až nebyl pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěn Žádný výchozí materiál.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno při maximální teplotě 28,0°C; a výsledný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 40,0 ml; absolutního ethanolň; a vzniklý roztok byl smíchán s 1,10 g\ uhličitanu amonného. Po uplynutí 18,0 hodin bylo rozpouštědlo za vakua ze směsi oddestilováno; a výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií;, za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : ethanol; v poměru 9,0 : 1,0 až 4,0 : 1,0; jako elučního činidla.
Byle získán© žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve výtěžku 57,0%;( thoerie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θρ6^28^6θ3^ :
Molekulová hmostnost : 504,62;
E^-hodnota : ©„21; ( silikagelj směs dichlor( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0J + něko( lik kapek kys.octové )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : (M+H+Ne)++: 505,00; 264,OO;
Příklad 159)
9 9 99 9 999 99 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-araidinofenyl)-aminomethyl/-thieno(2,3-d/-imidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2&J, byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-thieno-/2,3d /-imi da z ol-5 -y 1-ka rb ono vé kyše liny, -N-f e ny 1-N- (2-e thoxyka r b ony 1 ethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 85,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H24N6°3S : Molekulová hmostnost : 476„56;
Rp-hodnota
0,36-, ( reverzní fáze silikagel ( RP-8; směs methanol + ( 5%ní roztok chloridu ( sodného ;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 477,00;
(M+Na)+ 't 499,00;, (M+2Na)++ i 250,00;
Příklad 160)
Příprava 1-me thy 1-3-/N-(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-chinoxelin2-on-6-y1-karbonové kyseliny; -N-feny1-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu» hydrochloridu to· to to · • ·
- Λ i ito to to to • to· ·· toto· ·· to· ·* toto • ·· · to ·· · • · · · • to· ·
Stupeň a)
Příprava 1 -methyl-3-/N-(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-chinoxalin-2on-6~yl-karbonové ky seliny J-N-fenyl-N-(2-me thoxy karbonyl® thyl)amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 2,50 g*( 7,60 mmolu)J 3-amino-4-methylamino-benzoové kyselinyj -N-fenyl-Ni-(2-methoxykarbonylethyl)-amiduj a 2,40 gJ(9,60 mmolu)J ethylesteru kyseliny 3( 4-kyanfenyl)-thio-2-oxo-propionové; v 50,0 mlj ethanolu, byl zahříván v 50,0 mlj ethanolu; po dobu 30,0 minut; k varu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla rozpouštědla z reakční směsi odstraněna; a výsledný surový produkt byl přečištěn chromátografií, za použití silikagelu, a diěhlormethanuj jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 40,0%;( theorie).
Rf-hodnota : Ó,63J ( silikagel; směs ethyl( acetát : ethanol : amo( niakj v poměru 90 : 10 ( : 1,0 ;
Stupeň b) f^říprava 1-methyl-3-/N-(4-amidinofenyl)-thiomethyl/-ehinoxalin2-on-6-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)amidu.. hydrochloridu *
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)J byla z 1-methy1-3-/N-(4-kyanfenyl)-thiomethyl/-chinoxalin-20 0 00 · 0
0* 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
000 00 00 ··*· on-6-yl-ksrbonové kyseliny ^-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl) amidu*, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a ethanolickéhp roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučeni na;, ve výtěžku 23,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H27N5°4S:
Molekulová hmotnost :
R^-hodnota :
EKA-hmotnostní spektrumj (M+H)+ ::
(M+Na)+:
543,64;
0,25;
( silikagel; směs ethyl( acetát : ethanol : amo( niak, v poměru 50 : 45 :
544,oo;
566,00;
Příklad 161 )
Příprava 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-imidszol-/1,2-a/· pyridin-7-y1-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu., hydrochloridu
Stupeň a)
Příprava 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazow/1,2-a/-pyridin-7-y 1-karbonové kyseliny J.-N-f eny 1-N- (2-e thoxy karbony le thyl) amidu φ φ φ· ·*»· φ · φ φ φ φ φ · ·· φφ • φ φ * φ φ φ φ • φ ··
Suepenze, připravená smícháním 1,40 gj( 4,60 mmolu); kyseliny 3-methy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/-pyridin7-yl-karbonové; ( připravené ze 4-brom-1-(4-kyanfenyl)-1-penten3-onuJ a methylesteru kyseliny 2-aminopyridin-4-karbonové; analogickým postupe, popsaným v odborném Časopise Chem.Pharm.Bull.J 40; strana 1424-1438J/1992/, autor Y«-Katsura se sp.); v 15,0 mlj, thionylchloridu, byla zahřívána k varu po dobu 1,0 hodiny; až vznikl dokonalý roztok..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl thionylchlorid z reakční směsi oddestilován; a chlorid kyseliny byl bez dalšího čištění rozpuštěn v 15,0 mi; pyridinu; a poté byl smíchán při teplotě 0°c; s 1,0 gj (5,20 mmolu); N-(2-ethoxykarbony le thyl )-anilinu. Po uplynutí 1,0 hodiny bylo rozpouštědlo z reakční směsi oddestilováno; a výsledný zbytek byl vyjmut do 30,0 ml, dichlormethanu, § po promytí a 15,0 mlj, 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové,, byl vysušen pomocí síranu sodného.
Po oddeatilování rozpouštědel; a chromátografickém zpracování zbytku, za použití silikagelu; a směsi dichlormethan : ethanol; v poměru O-až 2,0%;, jako elučního činidla, bylo získáno 1,48 gjžádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky; olejovité konzistence}, ve výtěžku 64,0%;(theorie).
R^-hodnota : 0,73* ( silkagel, směs ethyl( acetát : ethanol : amo( niak; v poměru 90 :: 10 :
Stupeň b)
Příprava 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/ pyridin-7-y1-karbonové kyseliny;-N-fenýl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu., hydrochloridu
• · ♦ · · · * · » · ·· φ·· ·· ·· ··
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)? byla ze 3-methyl-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/-pyridin-7-yl-karbonové kyselinyj -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amiduj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J a etfeanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu, a uhličitanu amonného, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 62,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H31N5°3 ’’ Molekulová hmostnost 497„60;
R^-hodnota : 0,23;
( silikagelj směs ethyl( acetát : ethanol : amoni ( akj v poměru 50 : 45 : 5
ΕΚΑ-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 498„0QJ
Příklad 162)
Příprava 3-methy1-2-/2-( 4-amidinofenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/pyridin-7-y1-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2)J byla z 3-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/pyridin-7-y1-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu., hydrochloridu*, jako výchozího materiálu,* a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 92,0%;( theorie).
• Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ
ΦΦ
ΦΦ
Φ
Φ
Φ
ΦΦΦ
Φ « Φ
ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ dle vzorce C
27^27^5θ3^
Analytické hodnocení sloučeniny
Molekulová hmostnost : 469,55;
S^-hodnota : 0,19; ( silikagel; směs ethyl( acetát : ethanol : amoni( ak; v poměru 50 : 45 : 5);
EKA-hmotnostní spektrum? (M+H)+ :: 470,oo;
(M+Na)+ : 492,00;
(M+2H)++ : 235,70;
(M+H+Na) +: (M+2Na) : 246,70; 257,70?
Příklad 163)
Příprava 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbonylethyl) N-me thyl)-2-aminoe thyl/-amidu. dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25); Stupeň d); byla z 1-methy1-2-/N-Í4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbony1ethyl -N-methyl)-2-aminoethyl/-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu, a uhličitanu amonného,připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 80,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^γΝγΟ^ : Molekulová hmostnost : 555,70;
• 44
4444
I 4 4 1 » 4 4 4 ·· 44
Rf-hodnota :
0,24;
( ailikagelj směs dichlor ( methan : methanolJ v po ( měru 4,0 : 1,0 ) J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ (M+H+Na) (M+2H)++ ++
556^00? 289 „80; 278„80;
Příklad 164)
Příprava 1 -me thy1-2-/N- (4-amidinof enyl)-aminome thy l/-benz imida zol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethy1N-me thyl)-2-aminoe thyl/-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-/(N-ethoxykarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoe th,yl/-amidu. dihydrochloridu; jako výchozího mateři· álu; a hydroxidu sodného, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 79,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C Molekulová hmostnost : 527,60;
Rp-hodnota : 0,43J
29H33N7°3: ( reverzní fáze silikagel ( BP-18; směs methanol :
( 5%ní vodný roztok chlo(í ridu sodného, v poměru ( 6,0 : 4,o );
•9 9··· • 9 9 9
9 9 9
9 * 9 • · 99 · · · • 9 9 · 9 · * 9 9 9 9 9 9
999 99 99 • 9 *9
EKA-hmotnoszní spektrum;(M+H)+ : 528,OO;
(M+H+Na)++: 275,60;
(M+2H)++ : 264 „6 OJ,
Příklad 165)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinof enyl)-aminomethyl/-benzimidazo1-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-feny1-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amidu.. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z
1-me thy1-2-/N-(4-amidinofeny 1)-aminomethyl/-benzimida zol-5-ylkarbonové kyseliny;,-N-feny1-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu. hydrochloridu;, jeko výchozího materiálu; hydrogenací; za použití katalyzátoru 10%ního palladia na aktivním uhlí; při tlaku 500 KPa vodíku a při teplotě místnosti;, ve výtěžku 61,0%;(theorie)·
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H28^6^2
Molekuloyá hmostnost 456,60;
Rf-hodnota : 0,70;
( reverzní fáze silikagel ( RP-18J směs methanol :
( 5%ní vodný roztok chlori ( du sodného; v poměru ( 9,0 : 1,0;
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 457,00;
(M+H+Na)++: 240,00;,
Příklad 166)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)N-(2-hydr©xykarbonylethy1-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbanové kyseliny; -N-(2-pyridyl)—N—(2—ethoxykarbonylethyl)—amidu; jako výchozího materiálu, a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 97,Q%Í( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G32H37N7°5 : Molekulová hmostnost : 599,70J
R^-hodnota : 0,,22¼ ( silikagel; směs dichlor( methan : methanolj v po( měru 9,0 : 1 ,0);
EKA-hm&tnostní spektrum;(M+H)
(M+H+Na)++: (M42H)++ t (M+2Na)++ :
Př í k la ď 167)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/· aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N( 3-hydroxy-n-propyl5-amidu • t • · · • · · · · • · · · ·· ··
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 165)? byla z 1 -methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-feny 1/a mi n ome thy l/-benz i mida z ol-5 -y 1-karbonové kyše líny ?,-N-f e ny 1-N( 3-benzyloxy-h-propyl)-amidu? jako výchozího materhálu, připravena katalytickou debenzylací? žádaná, v nadpise uvedebá sloučenina? ve výtěžku^26,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ο^Η^θΝ^Ο^ : Molekulová hmostnost : 584,70?
Rf,-hodnota : O»39?, ( silikagel? směs dichlor ( methan : ethanol? v po( měru 9,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H) (M+H)+ : (M+H+Na)++: (M+Na)+ :
Přikladl 68)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny? -N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)?, Stupeň d)? byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminómethyl/-benz imidazol-5-yl-karbopové kyseliny? -N-(3-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu? jeko výchozího materiálu? a ethanolického roztoku chlorovodíku? ethanolu; a uhličitanu amonného;, při pravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 42,0%? ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
R^-hpdnota:
x I*
EKA-hmotnostní spektrum} (M+H) :
(M+H+Na)++:
dle vzorce ^28^29^6^3:
516,60;
0,31» ( silikagel; směs dichlor( ne than : methanol; v po:(í měru 5,0 : 1,0 )}
517,00;
270,oo;
Příklad 169)
Příprava 1 -methyl-2-/NJ-(4-amidinof enyl )-aminomethyl/-benzimida z ol-5-y1-karb onové kyseliny;-N-(4-fluorfe nyl)-N-(2-e th oxykarbonylethyl)-amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)} Stupeň d)J byla z l-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzi imidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -Ní-(4-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu; jako výchozího materiálu} a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 90,0%} ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 0:^3^29^^3 ’ Molekulová hmostnost : 516,6OJ
0,29;
( silikagel; směs dichlor(( me than : me thanol; v / poměru 5,0 : 1,0)J
R^-hodnota :
I· ttt· 99 » · · 4 » · · <
» 9 · I » · · <
• · · ·
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+ (M+H+Na) ++
517,00?,
270,00?
Příklad 170),
Příprava 1-me thy l-2-/N>-(4-amidinof enyl )-aminome thy l/-benzimidazol-5-y 1-karbonové kyseliny ?,-N- (3-f luorf enyl )-N-( 2-hydroxy karbony lethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26)? byla z 1-methy1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5 -y 1-karbonové kyseliny ?,-N- (3-f luorf eny 1) -N- (2-e thoxy karbony le thyl)-amidu. hydrochloridu?, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného? připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 97,0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H25PN6°3! Molekulová hmotnost : 488,50?
*f
-hodnota
0,13?
( silikagel? směs dichlor ( methan : ethanol? v po( měru 4,0 : 1,0 )?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H) (M+Na)+ (M+2Na) ++
489,00?
511,00?
267,00?
Příklad 171)
Příprava 1-methy 1-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N-(4-fluorfenyl)-N-(2-hydroxykarbonyle thyl )-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-me thy l-2-/N-( 4-amidinof enyl)-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(4-fluorfenyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl) -amidu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hycfoxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 89,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^26^25^^6θ3: Molekulová hmostnost : 4,88,50;
Rf-hodnota : 0,15;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0J )
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 489„00;
(M+Na)+ : 511,00¼ (M+2Na)*+:: 267,00;
Příklad 172)
Příprava 1-me thy l-2-/N-(4-amidino-2-me thoxy-fenyl )-aminome thyl/ benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbo nylethyl)-amidu. hydrochloridu · · ······ · · 4 4
44 ·· · · · · • 4 4 4 44 · · ·
44 · 4 44 4
Analogickým postupem, popsanými výše v rámci Příkladu 25)J
Stupeň d)J byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyan-2-methoxy-fenyl)-8minomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu) a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 89,0%; ( theorie)..
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θ29Η32Νέ°4 :
Molekulová hmostnost : 5‘28,60;
Rf-hodnota : 0,13) ( silikagel; směs dichlor ( methan i- ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : 529,00) (M+H+Na)++: 276,00J (M+2H)++ : 265,00)
Příklad 173)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-4-ethylbenzoylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony1ethyl)-amidu. hydrochloridu; jako výchozího materiálu) a 4-ethyl benzoylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená slouče4 4 • · · 4 4
4 4 · • · 4 4« 4
4 4 4 4 nina„ ve výtěžku 64,0%;( theorie)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^gH^N^O^:
Molekulová hmostnost : 631,,70;
Rf-hodnota : 0,,78¼ ( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 9,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;.(M+H)+ : 632,00¼ (M+H+Na)++: 327,£0;
(M+Ne) + : 654,00¼
Příklad 174)
Příprava 1-methyl-2-/N&-/4-(N-benzyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny ;,-N-( 2-pyri dyl)-N-( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1 -me thy 1-2-/N»- (4-amidinof enyl) -aminome thyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;, -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony le thyl )-amidu· hydrochloridu, jako výchozího materiálu^ a benzylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaná^ v nadpise uvedená sloučenina;, ve výtěžku 64,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Molekulová hmotmaatt : 633,60¼
- 3?-Λ/ ·· · ······ ·· • 44« 4 · · · · 4
Rfr-hodnota :: CX„6Q·, ( silikagelj směs dichlor( methan :: methanol; v po( měru 9,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnoszní spektrumj(M+H)+ : Š34,00J, (M+H+Na)++: 3 28 „80 J, (M+Ne)+ : 656,OOJ,
Příklad 175)
Příprava 1-methy1-2-/®- (4-amidirxo-2-methoxy-fenyl)-aminomethy1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(2-hydroxyka2Pb ony le thy1)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26) J. byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ,-N-fenyl-N-(2-ethoxykerbonylethyl)-amidu»hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného;, připravena žádaná, v nadpise uvedená slou&e»nina*„ ve výtěžku 71,0%J ( theorie)»
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzore© Ο27Η2ίΛ>Ο4 Molekulová hmostnost : 500,60J
R^-hodnota : 0,15;
( silikagelj směs dichlor( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ : ^01,00;
(M+Na)+ : 523,00;
(M+2Na)++: 273,00;
Příklad 176) ^říprava 1 -me thyl-2-/N-(4-amidino-2-me thoxy-f enyl)-aminome thyl/ benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu<25)J
Stupeň d)J byla z 1-methy l-2-/N<-(4-ky an-2-me thoxy-f enyl)-aminome thy l/-benzimidazol-5-yl-karbonové ky se linyj-N-( 2-py ridy 1)-H>( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu; jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanoluj a uhličitanu amon ného; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěž ku 67,0%;, ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
Molekulová hmostnost : 529„6O;,
R^-hodnota : 0,16;
( silikagel} směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 4,0 : 1,0);
EKA-hmotnostní spektrum;,(M+H)+: 530,00;
Příklad 177)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/ benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methy1-2-/N-(4-emidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbonyle thyl )-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 78^0%; ( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H27N7°4 Molekulová hmostnost : 501 ,,60;
Rf-hodnota : 0,12j ( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0 );
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+: 502,00;
Příklad 178)
Příprava 1 -methyl-2-/N4/4-(N-benzyloxykarbonylamidino)-feny1/aminomethyl/-*b©nzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl )-N-(2-hydroxykarbonyle thy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 104); byla z 1-methyl-2-/N-/4-(N-benzyloxykarbonylamidino)-fenyl/« · • · aminome thyl/-benzimid a zol-5-yl-karbonové kyseliny}-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu} jako výchozího materiálu} a hydroxidu sodného} připravena žádaná} v nadpise uvedená sloučenina}, ve výtěžku 62,0%}( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^ ; Molekulová hmostnost :: . 605,70}
Rp-hodnota : 0,26} ( silikagel} směs dichlor ( methan : methanol} v po ( měru 9,0 : 1,0 )J
4*
EKA-hmotnostní spektrum}(M+H) (M+Na)+
606,.00}
628,00}
650,00}
303,80}
314*80}
325,70}
(M+H+Na)++ (M+2Na)++
Příklad 179)
Příprava 1-methy1-2-/N-Í4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny} -N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl) amidu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25)} byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5ýl-karbonové kyseliny}-N-feny1-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu} jako Výchozího materiálu} a ethanolického roztoku chlorovodíku} ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena Žádaná* v
nadpise uvedené sloučenina; ve výtěžku 61,O%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny Molekulová hmostnost :
dle vzorce GL.,H_ .NLO- ::
34 6 2
546,70;
R^-hodnota o„i9;
( silikagelj směs dichlor( methan : ethanolJ v po( měru 4,0 : 1,0);
EKA-hmotno stní spektrum;(M+H)+ : 547,;OOJ, (M+H+Na)++: 285,00;,
Příklad 180)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenyl/aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-feny1-N( 3-benzyloxy-n-propyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90);. byla z 1-methyl-2-/N^-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidezol5-yl-kerbonové kyselinyJ-N-fenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amidu.. hydrochloridu, jako výchozího materiálu; a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 73,0%J( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C40H46N6°4 : Molekulová hmostnost : 674,90;
R^-hodnota :
0,46;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v ροζ měru 9,0 : 1,0 )J
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 675„00J (M+H+Na)++: 349,OO;
(M+Na)+ :: .697, OO;
(M+K)+ χ: 713,00^
Příklad 181 )
Příprava 3-methy1-2-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2a/-pyridin-7-y1-karbonové kyšelinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)J byla ze 3-methy1-2-/2-(4-kyanfenyl)-ethyl/-imidazo-/1,2-a/-pyridin-7-y1-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-me thoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 53,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H30N6°3 :: Molekulová hmostnost : 498„59J
R^-hodnota : 0,42j ( silikagel; směs ethyl( acetát : ethanol : amo( niak; v poměru 50 x ( 45 :: 5,0 )*
9» 9999 ·9 ··
9 9 9 ·9·
9 · 9·9« • 9 9 999 ·· 9
99 9 9 «9 9
99 · 9 9 · 99
EKA-hmotnostftí spektrum;(M+H)+ ;; 499,00}.
(M+2Sfe)++ : 272,00} (M+H+Na)++: 261,00} (M+2H)+ :: 250,00}
Příklad 182)
Příprava 1-me thy l-2-/N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminome thy 1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1 -methy 1-2-/N-Í3-kyanpyridin-6-yl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbony lethyl)-amidu; jako výchozího materiáluja hydroxidu sodného} připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 40,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce θ24Η24^έθ3 : Molekulová hmostnost :: 472„90;
R^-hodnota : O,67J ( reverzní fáze silikagel ( RP-8J směs methanol :
( 5%ní roztok chloridu ( sodného; v poměru 1 : 1);
EKA-hmotnostní spektrum} (M+H)+:. 473,00;
·· « ·»«♦·· φφ φ φ φφφφ φ φ φ « φ · » φφ φ φφφφ «φφφ φφ φφφ φφ φφ · · φφ
Příklad 183)
Příprava 1-metttyl-2-/N-/4-(N-hydroxylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-ST/2-( me thansulfonylaminokarbony1)-e thyl/-amidu
Stupeň a)
Příprava 1 -methyl-2-/N*-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-/2-( methansulfonylaminokarbony 1)-ethyl/-amidu
Roztok,, připravený rozpuštěním 2,0 g?(4,5O mmolu)? 1-methyl2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny J-N-( 2-pyridyl )-R-(2-hrydr oxy karbony lethyl)-amidu J a 0,73 gj (4,70 mmolu); karbonyldiimidazolu; v 80,0 mi; tetrahydrofuranu a 5,0 mlj dimethylformamidu; byl míchán nejprve 30,0 minut při teplotě místnosti; a poté ještě 2„0 hodiny, při teplotě 90,0°C.
Současně as ;.přípralsráujyýše . popsaného^ro.á toku,; by?a pararelně připravena suspenze, získaná rozmícháním: 0,55 g$ (5,805mmolu), amidu kyseliny methansulfonové? a 0,28 gj ( 5,80 mmolu); hydridu sodného; v 15,0 míj dimethylformamidu? a tato směs byla mí+ chána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházejícíh, výše popsaných operací,, byla přidána zmíněná suspenze při teplotě místnosti ku roztoku v tetrahydrofuranu; a poté, co byla tato reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodili*,bylo k ní přidáno 50,0 ml? vody? a pH této směsi bylo upraveno na hodnotu 6,80» Poté byla reakční směs extrahována 4x s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným; a zahuštěny.
Výsledný surový produkt byl přečištěn pomocí chromatografie • 9 9 · 9 9 9 9 9 9 · 9 9
9 · · 9 9 9 9999 «99 9 9 9 »99« • 9 9 9 ·· 999 *9 9
9 9 *999 9999
999 99 9« 99 99 ιϊβ silikagelu? za použití směsi dichlormethan - ettenol? v poměru 40 :: 1,0? jako elučního činidla. Žádané frakce byly spájeny? a odpařeny..
Bylo získáno 1,05 g? žádané?, v nadpise uvedené sloučeniny?, ve výtěžku 44,.0%?( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzoree
Molekulová hmotnost 531*60?
R^-hodnota :: 0*72?
( silikagelj směs dichlor( methan :: methanolJ v po( měru 9,0 : 1,0)J
Stupeň b)
Příprava 1-methyl-2-/N-/4-(N»-hydroxylamidino)-fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyj -N-(2-pyridyl)-N»/2-( methansuifonylaminokarbonyl)-ethyl/-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 96)? byla z 1-methyl-2-/N-(4-kyanfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-/2-( methansulfonylaminokarbonyl)-ethyl/-amiduj získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a)J a hydroxylaminu? připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina? ve výtěžku 27,0%?(theorie).
Analytické hodnocení^sloučeniny dle vzorce C26H28B&05.S: Molekulová hmostnost :: 564*60?
·· 0«··
0 00 0 0 0 0 0 0 0
0 0 00 0 000«
0 000 0 0 · 0 00 0 * 0000 0000 • 0 000 00 00 00 00
B^-hodnota : 0,75?
( silikagel? směs dichlor( methan r ethanol? v ροζ měru 7,0 : 3,0? + 1%ni ( roztok kys.octové?
EKA-hmotnostní spektrum?(M+H)+ :·. 565 „OQ?, (M+Na)+:: 587 „00?
Příklad 184)
Příprava 1-methyl-2-/N-(5-amidino-thiazol-2-yl)-aminomethyl/benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny?-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu» hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 25)?, Stupeň d)? byla z 1-methyl-2-/N-(5-kyanthiazol-2-yl)-aminomethyl/~benz imida z ol-5-y 1-karbonové kyseliny ?.-N- (2-py ridy 1) -N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amidu? jako výchozího materiálu? a ethanoliekého roztoku chlorovodíku? ethanolu; a uhličitanu amonného; připravena žádaná? v nadpise uvedená sloučenina„ .
Příklad 185)
Příprava 1 -methyl-2-/N**(5-amidino-thiazol-2.yl)-aminomethyl/benzimidazol-5-ýl-karbonové kyseliny ?,-N-(2-pyridyl)-N-(2-hy-! droxykarbonyle thyl)-amidu
Tž W<zP --- .·· • ·» ···· ·· «· ♦ ·· · · · · « · · • · · · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · · · 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26); byla z 1-methyl-2-/N-(5-amidinothÍ8zol-2-yl)-aminomethyl/-benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny J-N-(2-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbo nylethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného*, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina.
Příklad 186)
Příprava 1- methyl-2-/N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl/benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyj -N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy karbonylethyl)-amidu.hydrochloridu
Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 25 )J
Stupeň d)J. byla z 1-methyl-2-/N-(2-kyanpyrszin-5-yl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyj -N-(2-pyridyl)-N( 2-ethoxykarbonylethyl)-amiduJ jako výchozího materiálu; a ethanolického roztoku chlorovodíku; ethanolu; a uhličitanu amonného; ·připravena žádané,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 19,O%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
Molekulová hmostnost : 501,60;
R^-hodnote : 0*28;
( silikagel; směs dichlor( methan : methanol; v po( měru 4,0 :.1,0 ) J + 1%ní ( roztok kys. octové;, • to totototo toto • · · ·· • ···
Příklad 187)
Příprava 1-methyl-2-/N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl/benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 26), byla z 1-methy1-2-/N-(2-amidino-pyrazin-5-y1)-aminome thy1/-benzimida zol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(3-pyridyl)-N-(2-e thoxykarbony lethy1)-amidu» hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a hydroxidu sodného; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 11,0%;,( theorie).
Molekulová hmostnost
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce CO,H _N 0_ :: :ulová hmostnost : 473„50;
•hodnota :
o,55;
( reverzní fáze silikagel ( RP-8; směs 5%ního roz( toku chloridu sodného a ( methanolu, v poměru ( 6,0 : 4,OJ,
EKA-hmotnostní spektrum; (M+H) ::
(M+Na)+:
474,00 496 ,.60
Příklad 188)
Příprava 1 -me thy 1-2-/2-/4- (N-n-hexyloxy karbony lamidino)-feny 1/ethy l/-benzimidazol-5-y1-karbonové ky se líny f-ÍE-f enyl-N-/ 2- (1 lite trazol-5-yl)-ethyl/-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1-methy1-2-/2-(4-amidinofeny1)-ethyl/-benzimidazol-5-y1karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-/2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl/-amiduj jako výchozího materiálu; a n-hexylesteru kyseliny chlormravenčí, připravena žádaný;, v nadpise uvedená sloučenina»
Příklad 189)
Příprava 1-me thyl-2-/N-(2-me thoxy-4-n-pentoxykarbonylamidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N<fenyl-N-(2-e thoxykarbonylethy1)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90),;, byla z 1-methyl-2-/Ni-(4-amidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu, hydrochloridu’, jako výchozího materiálu*, a npentylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 53,O%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H42W Molekulová hmoetnost : 642,70;
Rp-hpdnota : 0,54;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanolJ v po( měru 9,0 : 1,0 J • 9 ··«· • * · • · · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99
9 « • 9 ·
9 9
9 9
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ ^43„OO;
(M+H+Na)++: 333„4°r
Příklad 190)
Příprava 1-methyl-2-/N-(4-n-heptyloxykarbonylamidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyselinyJ-N-feny1-N-(2-e thoxykarbonyle thyl)-amidu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 90) J, byla z 1-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethy1/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny; -N-fenyl-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu. hydrochloridu;, jako výchozího materiálu; a n-heptylesteru kyseliny chlormravenčí„ připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 68,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce :
Molekulová hmostnost : 67Q„80;
Rf-hodnota : 0„56;
( silikagel; směs dichlor ( methan : ethanol; v po( měru 9,0 : 1,0 J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ :: 671,OOJ (M+H+Na)++: 347,40;,
-2/2 • 4 4 444444 ·· 44 • · ·· 4 4 4 4444 • 4 4 <4 4 4444 • 4 4444 444 44 4 · 4444 4444
444 44 44 44 44
Ρ ř ί k 1 a d 191 )
Příprava 1 -methyl-2-/N-(4-ethoxykarbonylamidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyaelinyJ,-N-(2pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90);. byla z 1-methyl-2-/Ni-(4-amidino-2-methoxy-fěnyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbony lethyl)-amidu.hydrochloridu;, jako výchozího materiálu;, a ethylesteru kyseliny chlormravenčí; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 43,0%;( theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G31H35N7°6 ':
Molekulová hmotnost : 6Ό1,70;,
Rf-hodnota : 0,44*, ( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v pomě ( ru 9,0 : 1 ,.0 ) J
EKA-hmotnostní spektrumJÍM+H) r. 602, oq;,
(M+H+Na)++: 312„8O;
P ř í k 1 a s 192)
Příprava 1-metfiyl-2-/N-(2-me thoxy-4-n-pentoxykarbonylamidino· fenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl-karbonové kyselinyJ-N( 2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu «· · ··»>·· r· • · ·· · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90); byla z 1 -methy l-2-/N-(4-amidino-2-me thoxy -fenyl) -aminome thy 1/benzimidazol-5-yl-ksrbonové kyselinyJ.-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonyle thyl)-amidu»hydrochloridu;, jako výchozího materiálu, a n-pentylesteru kyseliny chlormravenčí;, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 72,0%;/ theorie).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ®34Η4Λ°6 : Molekulová hmostnost :: 643,70J
Rf-hodnota : 0,49J ( silikagelj směs dichlor ( methan :· ethanol; v po( měru 9,0 : 1,0J
EKA-hmotnostní spektrumj(M+H)+ : 644,OOJ (M+H+Na)++:: 333, ,90;
Příklad 193)
Příprava 1 -me thy l-2-/N>- (2-me thoxy -4-n-hepty loxykarbony lamidinofeny1)-aminome thyl/-benzimidazol-5-y1-karbonové kyšeliny J-N( 2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 90) J, byla z 1-methyl-2-/N*-(4-amidino-2-methoxy-fenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-y1-karbonové kyseliny;-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amidu.hydrochloridu; jako výchozího materiálu; a n-heptylesteru kyseliny chlormravenčí;, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; ve výtěžku 55,0%;( theorie).
Ή-
44 4 4 • ·· 44 • 4 4444 4 44 4 4 4
4 · 44 4 4·· 4 4 44 4 4 44 4 4 «4 4
Analytické hodnoceni sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^:
Molekulová hmosznost : 671,80;
R-,-hodnota : 0,54;
( silikagel; směs dichlor( methan : ethanol; v po( měru 9,0 ·.. 1 ,0J
EKA-hmotnostní spektrum;(M+H)+ 672,00;
(M+H+Nq)++: 347,90;
Příklady___grovedení_-efarmaceutických___E£22Í£šáíEŮ
Příklad 194)
Příprava suchých ampulí s obsahem 75,0 mg účinné složky v 10,0 ml
Složení ::
Jedna ampule obsahuje :
Účinná složka 75,00 mg
Manitol 50,,00 mg
Voda pro injekční účely ad( doplnit do obsahu) 10,00 ml
Postup přípravy ::
Účinná složka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se,obsah lyofilizuje( vymrazí).
Roztok, připravený k použití, se náslddóěppřipífSTÉí s vodou pro injekční účely.
Příklad 195)
Příprava suchých ampulí s obsahem 35,0 mg účinné složky ve 2„0 ml
Složení ::
• ·· • · · · • · · · · · • · · · · • · · ·
Jedna ampule obsahuje :
Účinná složka
Manitol
Voda pro injekční účely ad (doplnit do obsahu)
35,,00 mg
100,00. mg 2,003 ml
Postup přípravy :
Účinná složka a manitol se rozpustí ve vodě· Po naplnění se obsah lyofilizuje.
Roztok, připravený k použití, se následně připraví s vodou pro in^elcční účely.
Příklad 196)
Příprava tablet s obsahem 50,0 mg účinné složky Složení:
Jedna tableta obsahuje :
1) Účinná složka 5Q,0Q> mg
2) Laktosa 98,00 mg
3) Kukuřičný škrob 50,00 mg
4) Polyvinylpyrrolidon 15,00 mg
5) Magnesium stearát _2A00_mg 215,00 mg
Postup přípravy :
Účinná složka; laktosa, a kukuřičný škrob se před granulací smíchají s vodným roztokem póly viny Ipyrrolid onu. Ku vysušenému granulátu se přidá magnesium stearát.
Z takto připravené směsi se vylisují tablety s dvojitpu vrstvou; s obouslránnými facetami; a jednostfehným zářezem. Průměr tablety : 9,0 mm
Příklad 197)
Příprava tablet s obsahem 350,0 mg účinné složky
Složení :
Jedna tableta obsahuje :
1) Účinná složka 350,00 mg
2) laktosa 136,00 mg
3) Kukuřičný škrob 80,00 mg
4) Polyvinylpyrrolidon 30,00 mg
5) Magnesium stearát -4x00-Sg
600,00 mg
Postup přípravy :
Účinná složka; laktosa; a kukuřičný škrob se před grsnulací
- 277 smísí s vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vysušený granulát se poté smíchá s magnesium stearátem.
Z takto připravené směsi se vylisují tablety s dvojitou vrstvouj s oboustranými facetami; a jednostranným zářezem.
Průměr tablety : 12,0 mm
Příklad 198)
Příprava kapslí s obsahem 50,0 mg účinné složky
Složení:
Jedna kapsle obsahuje :
1) Účinná složka 50,00 mg
2) kukuřičný škrob vysušený 58,00 mg
3) Laktosa v práškovíté formě 50,00 mg
4) Magnesium stearát -2A00_ .SS
160,00 mg
Postup přípravy :
Účinná složka se rozetře s laktosou v práškovíté formě.
Ku takto připravené, rozetřené směsi, se za intenzivního míchání přidá kukuřičný škrob) a magnesium stearát.
Zmíněným postupem připravená práškovitá směs se naplní ůq kapslovacím plnícím stroji do tvrdých;, uzavirateIných, želá tinových kapslí; o velikosti 3)·* ·· · ······ ·· ··
7jC · · ·· ·· .....
• 0 0 · · « 0·· 0· · 00 0 0000 0000 • 0 0 0 0 00 00 0» · ·
Příklad 199)
Příprava kapslí s obsahem 350,0 mg účinné složky
Složení:
Éedna kapsle obsahuje :
1) Účinná složka 350,00 mg
2) Kukuřičný škrob vysušený 46,00 mg
3) Laktoáa v práškovíté formě 30,00 mg
4) Magnesium stearát __4A00_mg
430,00 mg
Postup přípravy :
Účinná složka se rozetře s laktosou v práškovíté formě.
Ku takto připravené, rozetřené směsi, se za intenzivního míchá ní přidá vysušený kukuřičný škrob; a magnesium stearát.
Zmíněným postupem připravená práškovítá směs, se naplní na kapslovacím plnícím stroji do tvrdých; uzavírátelných, želatinových kapslí; o velikosti O0>
Příklad 200)
Příprava čípků s obsahem 100,0 mg účinné složky
Složení :
Jeden čípek obsahuje :
1) Účinná složka 100,00 mg
2) Pólye thylenglykol ( molekulová hmostnost = 1500) 600,00 mg
3) Pólye thylenglykol ( molekulová hmostnost = 6000) 460,00 mg
4) Polyethylensorbitamoniumstearát 840*00 mg 2.000,00 mg
···»·· * · »·

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Substituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I
    Ra - A- Het - B- Ar - E (I)
    A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, vázanou na benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazino- nebo thienoskupinu zbytku Het, přičemž současně na žádný z těchto zbytků není vázán substituent Rlř
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo se zbytkem Ar, nahrazena atomem síry nebo kyslíku, sulfinylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou nebo skupinou- NR2-,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    E znamená kyanoskupinu nebo skupinu RbNH-C (=NH)-, kde
    Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo zbytek, odštěpitelný in vivo
    Ar znamená fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, thienylenovou, thiazolylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou na uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Het znamená bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce
    -x
    Ji .(> ÍL • « · ·*«··· « · 9 · • · ·· 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 · · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 99 9· 9 9 kde
    X znamená atom dusíku a
    Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom dusí ku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 ato5 mech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž mimo to mohou být jedna nebo dvě methinové sku piny fenylového zbytku, které se neúčastní kondenzované vazby, nahrazeny atomem dusíku, nebo
    X znamená methinovou skupinu, popřípadě substituovalo nou zbytkem RL ve svrchu uvedeném významu a
    Y znamená atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku nebo
    Het znamená některou ze skupin 15 kde
    Rxmá svrchu uvedený význam,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry, jeden ze zbytků D nebo G znamená atom dusíku a druhý methinovou
    15 skupinu,
    Ra znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě dále sub stituován karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je mož
    20 no převést na karboxylovou skupinu in vivo, nebo skupinu R2 NR3-, v níž
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny karboxyskupina, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, alkyl
    25 sulfonylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové čás ti, fenylsulfonylaminokarbonyl, trifluorsulfonylaminoskupina trifluorsulfonylaminokarbonyl nebo 1H-Tetrazolyl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, fenylalkoxyskupina, karbo
    30 xyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina,
    9 4
    4 ·
    44 9 • 9 9 9·· 99 4 4 • 4 * «4 · • 9 4 · · · • 4 · 4 4 4 ·
    4 4 4 · 4 4 ·
    4 4 4 4 4 4 4 4
    N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina, přičemž alkylové a alkoxylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku a atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není substituován, nebo
    5 piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenylovou
    10 nebo alkinylovou skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyi, oxazolyl, isoxazolyl, thiazo15 lyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl, thienyl nebo imidazolyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou
    20 vázány cykloalkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, přičemž na tuto cykloalkyleniminoskupinu je popřípadě nakondenzován fenylový kruh, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto
    25 sloučenin.
    +- jžJT toto · toto toto·· ·· ·· ···· · · · ·<· toto to to··· ···· • to ··· ·♦ ·· ·# toto
  2. 2. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku I, v nichž
    A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, vázanou na benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazino- nebo thienoskupinu zbytku Het, přičemž uvedené skupiny nejsou substituovány substituentem R1Z
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo se zbytkem Ar, nahrazena atomem síry nebo kyslíku, sulfinylovou, sulfonylovou nebo karbonylovou skupinou nebo skupinou- NRX-,
    Rx znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    E znamená kyanoskupinu nebo skupinu RbNH-0(=NH)-, kde . Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylový zbytek o 1 až
  3. 3 atomech uhlíku nebo zbytek, odštěpitelný in vivo
    Ar znamená fenylenovou nebo naftylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, thienylenovou, thiazolylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou na uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Het znamená bicyklický heterocyklický zbytek obecného vzorce kde
    X znamená atom dusíku a • · • 9 111·
    99 11 • · · » · · • · 1111 1 111 11 1 1 · · · · 19 1 ·· 11 ·· ··
    Y znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo atom dusí ku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, přičemž mimo to. mohou být jedna nebo dvě methinové sku piny fenylového zbytku, které se neúčastní kondenzované vazby, nahrazeny atomem dusíku, nebo
    X znamená methinovou skupinu, popřípadě substituovanou zbytkem Rx ve svrchu uvedeném významu a
    Y znamená atom dusíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku nebo
    Het znamená některou ze skupin
    RN- »· · ·· · ·· *· • * · · » · · • · · · · · ♦ • · · · · ·· · • · · · · © · ·
    44 44 ·· 44 kde
    10 Rx má svrchu uvedený význam,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry, jeden ze zbytků,
    D nebo G znamená atom dusíku a druhý z těchto zbytků znamená methinovou skupinu,
    Ra znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl
    15 o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě dále substituován karboxylovou skupinou nebo skupinou, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu in vivo, nebo skupinu R2 NR3-, v níž
    20 R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny karboxyskupina, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, alkylsulf onylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylsulfonylaminokarbonyl, trifluorsulfonylaminoskupina,
    25 trifluorsulfonylaminokarbonyl nebo IH-Tetrazolyl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, fenylalkoxyskupina, karboxyalkylaminoskupina, alkoxykarbonylalkylaminoskupina, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonyl30 alkylaminoskupina, přičemž alkylové a alkoxylové části ft· ftft··
    ........ - · · ft · · · · ftft · • ft · · · · ······ • · * ···· ···· • ft ftftft ftft ·· ftft ft* obsahují 1 až 3 atomy uhlíku a atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není substituován, nebo piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    5 R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny
    10 R2NR3-, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo benzyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrolyl,.thienyl, imidazolyl nebo pyperi15 dinyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány cykloalkyleniminoskupinu o 5 až 7 členech, popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou
    20 skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, přičemž na tuto cykloalkyleniminoskupinu je popřípadě nakondenzován fenylový kruh, jakož i tautomery,stereoisomery a soli těchto sloučenin .
    25 3. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Ο,-Μ99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 * · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999 99 99 99 99
    A znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, spojenou s benzo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazino-, pyridazinonebo thienoskupinou zbytku Het, přičemž tyto skupiny mimo to nejsou substituovány zbytkem Rlř
    10 B znamená ethylenovou skupinu, v niž je popřípadě methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NR^, kde
    Rj_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    15 E znamená skupinu RbNH-C (=NH) -, kde
    Rb atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až
    9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylo20 vé části nebo pyridinoyl, přičemž ethoxyskupina v poloze 2 uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku je popřípadě navíc substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou s alkylovou nebo alkoxylovou částí vždy o 1 až 3 atomech uhlíku,
    25 Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    Het l-alkyl-2,5-benzimidazolylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, l-cyklopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-alkyl-2,5-indolyle30
    0 0
    -Mo00
    00 «·0·
    0 0 0 0 0 0 • 0 00 0 0 0 0 · 0 0 0 ·
    0 0 · 0 0 0 0
    0« 00 ·* ♦ ♦ novou, l-alkyl-2,5-imidazo/4, 5-b/pyridinylenovou, 3-alkyl-2,7 -imidazo/1,2-a/pyridinylenovou nebo l-alkyl-2,5-thieno/2,3-d/ imidazolylenovou skupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech a
    5 Ra znamená skupinu R2NR3, kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupino,alkoxykarbonylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzylalkoxykarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v
    10 alkylové části nebo lH-tetrazol-5-yl, alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny hydroxyskupina, benzyloxyskupina, karboxyalkylaminoskupina, alkoxykarbonyl- alkylaminoskupina, N-alkylkarboxyalkylaminoskupina nebo N-alkylalkoxykarbonyl15 alkylaminoskupina s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku není ve svrchu uvedených skupinách substituován,
    R3 znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není
    20 přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3~, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, pyrazolyl, pyridazolyl nebo pyridinyl, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo
    R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vá25 zány 5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu s případně nakondenzovaným fenylovým kruhem, popřípadě substituovanou karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto slou30 čenin.
    - £34- ..
    9 ·· • · ·
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 999
    99 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 ·· ··
  4. 4. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    A znamená karbonyl nebo sulfonyl, spojený s benzo-,
  5. 5 pyrido- nebo thienoskupinou zbytku Het, přičemž tyto skupiny neobsahují substituent Rx,
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě methylenováv skupina spojená se zbytkem Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -NRj-, kde
    10 R2 znamená atom vodíku nebo methyl,
    E znamená skupinu RbNH-C (=NH)-, kde
    Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl s
    15 alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku nebo nikotinoyl, při čemž ethoxyskupina v poloze 2 alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části ve svrchu uvedeném významu je popřípadě dále substituována alkylsulfonylovou skupinou nebo 2-alkoxyethylovou skupinou vždy o 1 až 3 ato20 mech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části,
    Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienyleno.vou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    Het znamená l-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, 1-cy25 klopropyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,5-benzthiazolylenovou, l-methyl-2,5-indolylenovou, l-methyl-2,5-imidazo/4,5-b/pyridinylenovou, 3-methyl-2,7-imidazo/l,2-a/pyridinylenovou nebo l-methyl-2,5-thieno/2,3-b/imidazolylenovou skupinu a
    Ra znamená skupinu R2NR3-, kde £92.-
    R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxy karbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetra5 zol-5-ylovou skupinou, alkyiovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminoskupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou nebo N-alkylalkoxyalkylamino- skupinou
    10 vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž ve svrchu uvedených skupinách není atom uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku substituován a
    R3 znamená propargylovou skupinu, jejíž nenasycená část není přímo vázána na atom dusíku skupiny R2NR3-, fenyl
    15 nebo pyridinyl, popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovým zbytkem nebo methoxyskupinou, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin .
    5. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty o20 becného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    A znamená karbonylovou skupinu, spojenou s benzoskupinou nebo thienoskupinou zbytku Het,
    B znamená ethylenovou skupinu, v níž je popřípadě
    25 methylenová skupina, spojená se zbytkem Ar, nahrazena skupinou -NRX-, kde
    Rx znamená atom vodíku nebo methyl,
    E znamená skupinu RbNH-C(=NH)-, kde
    Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbo30 nyl o 1 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, cyklohexylΜ 2- • · • · • · • · oxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyl, p-alkylbenzoyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo nikotinoyl, přičemž mimo to je popřípadě ethoxyskupina v poloze 2 svrchu uvedené alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku v alkylové
    5 části substituována methylsulfonylovou nebo 2-ethoxyethylovou skupinou,
    Ar znamená 1,4-fenylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, popřípadě substituovanou methoxyskupinou,
    Het znamená 1-methyl-2,5-benzimidazolylenovou, 2,510 benzthiazolylenovou, 1-methyl-2,5-indolylenovou nebo 1-methyl-2,5-thieno/2,3-d/imidazolylenovou skupinu a
    Ra znamená skupinu R2NR3-, kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou
    15 skupinou s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou, methylsulfonylaminokarbonylovou nebo lH-tetrazol-5-ylovou Skupinou, alkylovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, karboxyalkylaminos20 kupinou, alkoxykarbonylalkylaminoskupinou, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinou, nebo N-alkylalkoxykarbonyl- alkylaminoskupinou s alkylovými částmi vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a
    R3 znamená fenyl nebo 2-pyridinyl, popřípadě substituované atomem fluoru,
    25 jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin .
  6. 6. Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    a) N-fenyl-N-(2-karboxyethyl)amid kyseliny 230 /N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzthiazol-5- karboxylové,
    b) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny 2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/-benzthiazol-5-yl karboxylové,
    c) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny
    5 l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
    d) N-fenyl-N-(3-hydroxykarbonylpropyl)-amid kyseliny 1-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethy1/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    10 e) N-(2-pyridyl)-N-(hydroxykarbonylmethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    f) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny 1-methyl- 2-/2-(2amidinothiofen-5-yl) ethyl/benz15 imidazol-5-yl karboxylové,
    g) N-(2-pyridyi)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    h) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid ky20 seliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-benzimidazol-5yl karboxylové,
    i) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    25 j) N-fenyl-N-/2-(l-H-tetrazol-5-yl)ethyl/-amid kyseliny l-methyl-2-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/benzimidazol-5- yl karboxylové,
    k) N-fenyl-N-/2-(lH-tetrazol-5-yl)-ethyl/amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimi30 dazol-5-yl karboxylové,
    - Λγr-
    l) Ν-(2-pyridyl)-Ν-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
    m) N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyse5 liny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/benzimidazol-5-yl karboxylové,
    n) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-N-methylaminomethyl/-benzimida zol-5-yl karboxylové,
    10 o) N-fenyl-N-/(N-hydroxykarbonylethyl-N-methyl)-2aminoethyl/- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    p) N-(3-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benz15 imidazol-5-yl karboxylové,
    q) N-(4-fluorofenyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové,
    r) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny
    20 1-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/-benzimi dazol-5-yl karboxylové,
    s) N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/ -benzimidazol-5-yl karboxylové,
    25 t) N-fenyl-N-(2-methoxykarbonylethyl)amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-indol-5-yl karboxylové,
    u) N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)aminomethyl/-thieno-2,3-d/-imi30 dazol-5-yl karboxylové, jakož i tautomery, prekurzory, dvojité prekurzory, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
  7. 7. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1,
    5 N-fenyl-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl)-aminomethyl/-benzimidazol-5-yl karboxylové, a jeho prekurzory, dvojité prekurzory a soli.
  8. 8. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1,
    10 N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)- amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidinofenyl) -aminomethyl/-benzimidazol-5-ylkarboxylové, jeho prekurzory, dvojité prekurzory a soli.
  9. 9. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát o15 becného vzorce I podle nároku 1,
    N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-aminomethyl/-benz imidazol-5-ylkarboxylové, jeho prekurzory, dvojité prekurzory a soli.
    20 10. Disubstituovaný bicyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1,
    N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxykarbonylethyl)-amid kyseliny l-methyl-2-/N-/4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)fenyl/-aminomethyl/-benzimidazol-5-ylkarboxylové a jeho soli.
    25 11. Fyziologicky přijatelné soli disubstituovaných bicyklických heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v nichž E znamená skupinu RbNH-C (=NH) -.
    12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící
    30 s e t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty podle některého z nároků 1 až 10, v nichž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)- nebo jejich soli podle nároku 11 spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
    13. Použití substituovaných bicyklických heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v nichž E znamená skupinu RbNH-C(=NH)~ nebo solí podle nároku 11 pro výrobu farmaceutického prostředku, vyvolávajícího prodloužení thrombinového času, inhibici thrombinu a inhibici příbuzných serinproteáz.
    14. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje bicyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 až 10, v němž E znamená skupinu vzorce RbNH-C(=NH)- nebo sůl podle nároku 11 spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
    15. Způsob výroby substituovaných bicyklických heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků
    1 až 11, v y z n ač ující se tím, že
    a) při výrobě derivátu obecného vzorce I, v němž E znamená skupinu RbNH-C (=NH)-, v němž Rb znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku se nechá reagovat popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II
    Ra - A - Het - B- Ar - C(=NH)- Z, (II) kde
    A, B, Ar, Het a Ra mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10 a
    Zx znamená alkoxy-, aralkoxy-, alkylthio- nebo aralkylthioskupinu,
    -J25V' ..
    • · • · · • · s aminem obecného vzorce III kde (III)
    Rb'znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
    b) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupina Ra- A - a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10 za předpokladu, že skupina Ra - A - obsahuje karboxylovou skupinu a E má význam, uvedený v nárocích 1 až 10 nebo má skupina Ra - A - význam, uvedený v nárocích 1 až 10 a E znamená skupinu NH2-C(=NH)~ nebo obsahuje skupina
    Ra-A-karboxylovou skupinu a E znamená NH2-C(=NH)- se převede sloučenina obecného vzorce IV
    Ra'-A- Het - B - Ar- C- E' kde (IV)
    A,B, Ar a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až
  10. 10 a skupinu Ra'- A - a Ez mají význam, uvedený v nárocích
    1 až 10 pro skupiny Ra - A - a E za předpokladu že, skupina Ra'-A- obsahuje skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu a E' má význam, uvedený pro E v nárocích 1 až 10 nebo E'znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na skupinu NH2-C(=NH)- a Ra'- A - má význam, uvedený pro Ra - A - v nárocích 1 až 10 nebo skupina Ra'- Aobsahuje skupinu, kterou je možno hydrolýzou působením kyseliny nebo baze thermolýzou nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu a E'znamená skupinu, kterou je možno ·· ·· • · · 9 • · · · převést hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou na skupinu NH2-C(=NH)- .
    působením hydrolýzy, působením kyseliny nebo baze, thermolýzou nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce
    5 I, v němž Ra-A- a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, přičemž Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E má význam, uvedený v nárocích 1 až 10 nebo Ra-A- má význam, uvedený v nárocích 1 až 10 a E znamená skupinu NH2-C (=NH) - nebo skupina Ra-A- obsahuje karboxylovou skupinu a E znamená NH2-C(=NH)-,
    10 nebo
    c) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupina Ra -A- je esterová skupina ve významu z nároků 1 až 10 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
    Ra - A - Het - B - Ar - E (V)
    15 kde
    B, E, Ar a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až
    10 a
    Ra - A - má význam, uvedený pro skupinu Ra-A- v nárocích 1 až 10 za předpokladu, že skupina Ra obsahuje karbo20 xylovou skupinu nebo skupinu, kterou lze převést alkoholem na odpovídající esterovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce VI
    HO-R7 (VI) kde
    25 R7 znamená alkylovou část zbytku, odštěpitelného in vivo podle nároku 1 až 10 s výjimkou skupiny R6-CO-O-(R5CR6)v případě karboxylové skupiny, nebo s formamidacetalem tohoto alkoholu, nebo se sloučeninou obecného vzorce VII,
    R, (VII) — 3FD - • · • · kde
    R8 znamená alkylovou část in vivo odštěpitelného zbytku podle nároků 1 až 10 s výjimkou skupiny RgCO-O-(R5CR5) - v případě karboxylové skupiny a
    Z2 znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
    d) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rb znamená zbytek, odštěpitelný in vivo se nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce VIII
    Ra-A-Het-B-Ar- C(=NH)-NH2 (VIII) kde
    Ra, A, Het, B a Ar mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, se sloučeninou obecného vzorce IX
    Z2 - R5 (IX) kde
    R5 znamená zbytek, odštěpitelný in vivo a
    Z2 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo,
    e) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou se oxiduje sloučenina obecného vzorce X
    Ra-A-Het-B'-Ar-E (X) kde
    A, E, Ar, Het a Ra mají význam, uvedený v některém z nároku 1 až 10 a
    B'znamená ethylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena sulfinylovou nebo sulfenylovou skupinou, nebo
    f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu a B znamená ethylenovou skupinu, v níž
    - 3 6>f • 9 ·to to · «· · ♦ ·· ·· to • ♦· · • to ·· je jedna z methylenových skupin, spojená se zbytkem Het nebo Ar nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou, karbonylovou skupinou nebo skupinou -NRX-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI
    Ra-A-Het- U (XI) se sloučeninou obecného vzorce XII V-Ar-CN (XII) kde
    Ra, A, Ar a Het mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 10 a
    1 ze zbytků U nebo V znamená skupinu HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- nebo HNR^ a druhý z těchto zbytků znamená skupinu Z3CH2-, kde Rx má význam, uvedený v nárocích 1 až 10 a Z3 znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo
    g) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kyanoskupinu a Ra znamená skupinu R2NR3- se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIII
    H-A-Het-B-Ar-CN (XIII) kde
    A, B, Het a Ar mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 10, s aminem obecného vzorce XIV , (XIV) >R3 kde
    R2 a R3 mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až s reaktivním derivátem této sloučeniny, nebo
    10, nebo • 000
    - Jífi -..
    00 00 00 0 0000
    000 00 0 0 0 0 »
    00 0000 000000 •0 0 0000 0000
    0· 000 00 00 00 00
    h) při výrobě benzimidazolylového, benzthiazolylového nebo benzoxazolylového derivátu obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu se nechá reagovat sloučenina oR.
    , (xv) kde
    Ra, A a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, se sloučeninou obecného vzorce XVI
    HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI) kde
    Ar a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, nebo s reaktivním derivátem této látky, nebo
    i) při výrobě chinoxalin-2-onového derivátu obecného vzorce I se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII (XVII) kde
    Ra,R2 a A mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, se sloučeninou obecného vzorce XVIII HO-CO-COCH2-Ar-E (XVIII) kde
    Ar a E mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10, nebo s reaktivním derivátem této látky, nebo
    j) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkylsu30
    Z Ο λ ·· •
    lfonylaminokarbonylovou skupinou se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IXX
    - A - Het - B - Ar - E , (IXX) kde
    R3, A, Β, E a Het mají význam, uvedený v nárocích 1 až 10 a
    R'2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný karboxylovou skupinou, nebo reaktivní derivát této látky, se solí sloučeniny obecného vzorce XX alkyl-SO2-NH2 (XX) kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, načež se popřípadě odštěpí ochranné skupiny, použité v průběhu svrchu uvedených reakcí k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl, zejména na fyziologicky přijatelnou sůl, vhodnou pro farmaceutické použití, s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží.
    Zastupuje :
CZ0291599A 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty CZ297768B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291599A3 true CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
CZ297768B6 CZ297768B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0291599A CZ297768B6 (cs) 1997-02-18 1998-02-16 Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (cs)
JP (1) JP3343359B2 (cs)
KR (1) KR100619458B1 (cs)
CN (1) CN1088702C (cs)
AR (1) AR010896A1 (cs)
AT (1) ATE239712T1 (cs)
AU (1) AU742593C (cs)
BG (1) BG64558B1 (cs)
BR (1) BR9807843B1 (cs)
CA (1) CA2277949C (cs)
CO (1) CO4920237A1 (cs)
CZ (1) CZ297768B6 (cs)
DE (2) DE122008000020I1 (cs)
DK (1) DK0966454T3 (cs)
EA (1) EA003697B1 (cs)
EE (1) EE04716B1 (cs)
EG (1) EG24144A (cs)
ES (1) ES2199426T4 (cs)
FR (1) FR08C0025I2 (cs)
HK (1) HK1025096A1 (cs)
HR (1) HRP980082B1 (cs)
HU (1) HU223754B1 (cs)
IL (1) IL130812A (cs)
LT (1) LTC0966454I2 (cs)
LU (1) LU91437I2 (cs)
MY (1) MY129408A (cs)
NL (1) NL300349I2 (cs)
NO (3) NO313879B1 (cs)
NZ (1) NZ337323A (cs)
PE (1) PE121699A1 (cs)
PL (1) PL195551B1 (cs)
PT (1) PT966454E (cs)
RS (1) RS49686B (cs)
SA (1) SA98190047B1 (cs)
SI (1) SI0966454T1 (cs)
SK (1) SK285432B6 (cs)
TR (1) TR199902017T2 (cs)
TW (1) TW588047B (cs)
WO (1) WO1998037075A1 (cs)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
ATE223408T1 (de) * 1998-02-09 2002-09-15 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und - guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
CN1337961A (zh) * 1999-02-09 2002-02-27 三维药物公司 用作蛋白酶抑制剂的杂芳基脒、甲基脒和胍
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU7288900A (en) * 1999-09-24 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aryl sulfonamide-substituted benzimidazol derivatives thereof as tryptase inhibitors
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DE60233043D1 (de) 2001-04-19 2009-09-03 Eisai R&D Man Co Ltd 2-iminoimidazolderivate
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
PL210862B1 (pl) 2002-03-07 2012-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2004218187C1 (en) 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20060007034A (ko) * 2003-04-24 2006-01-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 혈전색전증 질환 및 트롬빈의 과형성 및/또는 트롬빈수용체의 상승된 발현에 의해 유발된 질환 및 장애를치료하고 예방하기 위한, 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
WO2007103996A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009539873A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
ES2546815T3 (es) 2006-12-15 2015-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropilamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor XIa
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
US8350032B2 (en) 2007-07-31 2013-01-08 Medibeacon Development, Llc Integrated photoactive agents for real-time monitoring of hemostasis
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
NZ589746A (en) * 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
AU2010209804B2 (en) 2009-02-02 2015-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
TW201124143A (en) 2009-08-24 2011-07-16 Boehringer Ingelheim Int Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
EP2534152B1 (en) 2010-02-11 2018-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
ES2509117T3 (es) 2010-03-01 2014-10-17 Ratiopharm Gmbh Composición farmacéutica oral que contiene dabigatran etexilato
WO2011110478A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
WO2012004397A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
EP2649060B1 (en) 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
TW201242965A (en) 2011-02-01 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ring-fused heterocyclic derivative
AP2013007046A0 (en) 2011-03-30 2013-08-31 Boehringer Ingelheim Int Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PT2550966T (pt) * 2011-07-25 2017-01-31 Dritte Patentportfolio Beteili Ésteres de ácido carboxílico de amidoxima de dabigatrana como pró-drogas e utilização das mesmas como medicamento
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
ES2625256T3 (es) 2011-10-14 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA
EA201400737A1 (ru) 2011-12-22 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
EP2806858A1 (en) 2012-01-24 2014-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
RS62566B1 (sr) 2012-02-21 2021-12-31 Towa Pharmaceutical Europe S L Oralne farmaceutske kompozicije dabigatran eteksilata
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014001220A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
KR20150036763A (ko) 2012-07-31 2015-04-07 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 축환 복소환 화합물
TW201410667A (zh) 2012-08-03 2014-03-16 必治妥美雅史谷比公司 二氫吡啶酮ｐ１作爲凝血因子ｘｉａ抑制劑
AU2013296258A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
US20160108027A1 (en) 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
SG11201606209PA (en) 2014-01-31 2016-08-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (cs) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2015145462A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019848A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (cs) 2014-10-01 2018-10-20
CA3001495C (en) 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
US10676477B2 (en) 2015-07-29 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Factor XIa macrocycle inhibitors bearing a non-aromatic P2' group
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (cs) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
AR010896A1 (es) 2000-07-12
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
TW588047B (en) 2004-05-21
NO313879B1 (no) 2002-12-16
YU38799A (sh) 2001-03-07
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
AU742593B2 (en) 2002-01-10
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
AU6399198A (en) 1998-09-09
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
EE9900359A (et) 2000-02-15
EE04716B1 (et) 2006-10-16
NO993945D0 (no) 1999-08-17
SK112199A3 (en) 2000-05-16
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
AU742593C (en) 2004-04-29
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
PT966454E (pt) 2003-09-30
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
PE121699A1 (es) 1999-12-08
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
CN1248251A (zh) 2000-03-22
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
IL130812A0 (en) 2001-01-28
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
BR9807843A (pt) 2001-06-19
MY129408A (en) 2007-03-30
EG24144A (en) 2008-08-06
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
IL130812A (en) 2005-12-18
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
CA2277949C (en) 2006-10-03
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
BG103655A (en) 2000-02-29
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
LU91437I9 (cs) 2019-01-02
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
CN1088702C (zh) 2002-08-07
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
PL335154A1 (en) 2000-04-10
NO993945L (no) 1999-10-15
RS49686B (sr) 2007-12-31
NZ337323A (en) 2000-11-24
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
CO4920237A1 (es) 2000-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291599A3 (cs) Disubstituované bicyklické heterocyklické deriváty
US11771687B2 (en) Substituted diazaspiroalkanes as androgen receptor modulators
US6469039B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
JP4211394B2 (ja) プロパン−１，３−ジオン誘導体
CA2901022C (en) Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
KR20180069788A (ko) Pi3k 저해제 및 hdac 저해제를 포함하는 조성물
US11192878B2 (en) Piperidine-2,6-dione derivative and use thereof
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
AU2006264049B2 (en) Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
AU2018241101B2 (en) Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19706229A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180216

MK4A Patent expired

Effective date: 20230816