ES2199426T4 - Heterociclos biciclicos disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Heterociclos biciclicos disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS HETEROCICLOS BICICLICOS DISUSTITUIDOS DE FORMULA GENERAL (I): R A - A - HET - B AR - E, EN LA QUE A, B, AR, HET Y R A SE DEFINEN COMO EN LA REIVINDICACION 1. LA INVENCION TRATA IGUALMENTE DE SUS TAUTOMEROS, SUS ESTEREOISOMEROS, SUS MEZCLAS Y SUS SALES, QUE TIENEN PROPIEDADES VALIOSAS. LOS COMPUESTOS DE LA CITADA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE E ES UN GRUPO CIANO, REPRESENTA ASI PRODUCTOS INTERMEDIOS VALIOSOS PARA LA PRODUCCION DE LOS DEMAS COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL (I). ADEMAS, LOS COMPUESTOS DE LA CITADA FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE E SIGNIFICA UN GRUPO R SUB,B NH - C (=NH), TIENEN PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE GRAN VALOR, EN PARTICULAR PARA INHIBIR LA TROMBINA Y PROLONGAR EL TIEMPO DE TROMBINA.
Description
Heterociclos bicíclicos disustituidos, su
preparación y su uso como medicamentos.
Son objeto del presente invento nuevos
heterociclos bicíclicos disustituidos de la fórmula general
(I)R_{a}-A-Het
B-Ar-E,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, que tienen valiosas
propiedades.
Los compuestos de la fórmula general I anterior,
en los cuales E representa un grupo ciano, constituyen valiosos
productos intermedios para la preparación de los demás compuestos de
la fórmula general I, y los compuestos de la fórmula general I
anterior, en los que E representa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), así como sus tautómeros y sus
estereoisómeros, presentan valiosas propiedades farmacológicas,
especialmente un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del
tiempo de trombina.
Son objeto de la presente solicitud, por
consiguiente, los nuevos compuestos de la fórmula general anterior
así como su preparación, los medicamentos que contienen los
compuestos farmacológicamente activos y su utilización.
En la fórmula general I anterior significan
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido
con la parte de benzo, pirido, pirimido, pirazino, piridazino o
tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el que el grupo
metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado
por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NR_{1},
representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en la que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo
de cloro, o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo
2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-bencimidazolileno,
1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno, 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-indolileno,
1-(alquil
C_{1-3})-2,5-imidazo[4,5-b]piridinileno,
3-(alquil
C_{1-3})-2,7-imidazo[1,2-a]pi-ridinileno
o 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno,
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-4}, sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, o
- R_{3} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro o con un grupo metilo o metoxi, un grupo pirazolilo, piridazolilo o piridinilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, o
- R_{2} y R_{3}, en común con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-4}-carbonilo, con el que puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
\newpage
Son compuestos preferidos de la fórmula general
I anterior, aquellos en los cuales
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido
con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el
grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser
reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo
-NR_{1},
- representando R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH) en el que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo
de cloro o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo
2,5-tienileno,
Het significa un grupo
1-metil-2,5-bencimidazolileno,
1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno,
1-metil-2,5-indolileno,
1-metil-2,5-imidazo[4,5-b]piridinileno,
3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridinileno
o
1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, y
- R_{3} representa un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro, o con un grupo metilo o metoxi, o un grupo piridinilo,
especialmente aquellos, en los cuales
A significa un grupo carbonilo unido con la
parte de benzo o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el
grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser
reemplazado por un grupo -NR_{1}, representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado estar sustituida adicionalmente con un grupo metil-sulfonilo o 2-etoxi-etilo,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un grupo
metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo
1-metil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno,
1-metil-2,5-indolileno
o
1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo y
\global\parskip0.950000\baselineskip
- R_{3} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, o un grupo 2-piridinilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
A modo de ejemplo, se mencionarán como
compuestos especialmente preferidos los siguientes:
(a)
N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico,
(b)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-ilo,
(c)
N-fenil-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(d)
N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(e)
N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(f)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
(g)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(h)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(i)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(j)
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(k)
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(l)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(m) N-(3-piridil)-
N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(n)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(o)
N-fenil-N-[(N-hidroxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(p)
N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(q)
N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(r)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(s)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(t)
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
y
(u)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Los nuevos compuestos se pueden preparar de
acuerdo con procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los
siguientes procedimientos:
a. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo
C_{1-3}:
Reacción de un compuesto, eventualmente formado
en la mezcla de reacción, de la fórmula general
(II)R_{a}-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z_{1},
en la
que
A, B, Ar, Het y R_{a} están definidos como
inicialmente y
Z_{1} representa un grupo alcoxi o aralcoxi
tal como el grupo metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi o benciloxi o un grupo alquiltio o aralquiltio, tal como
el grupo metiltio, etiltio, n-propiltio o benciltio,
con una amina de la fórmula general
(III)H_{2}N-R_{b}',
en la
que
R_{b}' representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
el seno de un disolvente tal como metanol, etanol,
n-propanol, agua, una mezcla de metanol y agua,
tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y
150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y
120ºC, con un compuesto de la fórmula general III o con una
correspondiente sal por adición de ácido, tal como por ejemplo
carbonato de amonio.
Un compuesto de la fórmula general II se
obtiene, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la fórmula
general I, en la que E representa un grupo ciano, con un
correspondiente alcohol tal como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico en
presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reacción de
una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como
tetrafluoroborato de trietiloxonio en el seno de un disolvente tal
como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas
comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a 20ºC, o de un
correspondiente nitrilo, con sulfuro de hidrógeno, convenientemente
en el seno de un disolvente tal como piridina o dimetilformamida y
en presencia de una base tal como trietil-amina y
subsiguiente alquilación de la tioamida formada con un
correspondiente halogenuro de alquilo o aralquilo.
b. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E
están definidos como inicialmente se menciona, con la condición de
que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo
carboxi y E ha de estar definido como inicialmente, o el grupo
R_{a}-A ha de estar definido como inicialmente se
menciona y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH), o el grupo
R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de
representar un grupo NH_{2}-C(=NH):
Transformación de un compuesto de la fórmula
(IV)R_{a}'-A-Het-B-Ar-E',
en la
que
A, B, Ar y Het están definidos como inicialmente
y el grupo R_{a}'-A y E' poseen los significados
inicialmente mencionados para el grupo R_{a}-A y
E, con la condición de que el grupo R_{a}'-A ha
de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por
hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o
hidrogenolisis y E ha de estar definido como inicialmente o E' ha
de representar un grupo transformable en un grupo
NH_{2}-C(=NH) por hidrólisis, tratamiento con un
ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, y el grupo
R_{a}'-A ha de presentar los significados
inicialmente mencionados para el grupo R_{a}-A o
el grupo R_{a}'-A ha de contener un grupo
transformable en un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con
un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis y E' ha de
representar un grupo transformable en un grupo NH_{2}C(=NH) por
hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o
hidrogenolisis, mediante hidrólisis, tratamiento con un ácido o una
base, termolisis o hidrogenolisis, en un compuesto de la fórmula
general I, en la que el grupo R_{a}-A y E están
definidos como inicialmente se menciona, con la condición de que el
grupo R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E
ha de estar definido como inicialmente o el grupo
R_{a}-A ha de presentar los significados
inicialmente mencionados y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH) o el grupo R_{a}-A
ha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH).
Como un grupo transformable en un grupo carboxi
entra en consideración por ejemplo un grupo carboxilo protegido
mediante un radical protector tal como sus derivados funcionales, p.
ej. sus amidas, ésteres, tio-ésteres,
trimetil-silil-ésteres, orto-ésteres o imino-ésteres
sin sustituir o sustituidos, que convenientemente son transformados
mediante hidrólisis en un grupo carboxilo, sus ésteres con alcoholes
terciarios, p. ej. el éster terc.-butílico, que convenientemente son
transformados en un grupo carboxilo mediante tratamiento con un
ácido o termolisis, y sus ésteres con aralcanoles, p. ej. el éster
bencílico, que convenientemente son transformados mediante
hidrogenolisis en un grupo carboxilo.
La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente o
bien en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético,
ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base
tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio en el seno de un disolvente apropiado, tal como agua, una
mezcla de agua y metanol, una mezcla de agua y etanol, una mezcla
de agua e isopropanol, metanol, etanol, una mezcla de agua y
tetrahidrofurano, o una mezcla de agua y dioxano, a temperaturas
entre -10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas comprendidas entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción.
Si el grupo R_{a}'-A y/o E' en
un compuesto de la fórmula IV contienen por ejemplo el grupo
terc.-butilo o terc.-butil-oxicarbonilo, éstos
pueden ser separados también por tratamiento con un ácido, tal como
ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente
en el seno de un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno,
cloroformo, benceno, tolueno, dietil-éter, tetrahidrofurano o
dioxano, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -10 y
120ºC, p. ej. a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC, o también
por vía térmica, eventualmente en el seno de un disolvente inerte,
tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno,
tetrahidrofurano o dioxano y preferiblemente en presencia de una
cantidad catalítica de un ácido tal como
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de
ebullición del disolvente utilizado, p. ej. a temperaturas
comprendidas entre 40 y 120ºC.
Si el grupo R_{a}'-A y/o E' en
un compuesto de la fórmula IV contienen por ejemplo el grupo
benciloxi o benciloxicarbonilo, éstos se pueden separar también por
hidrogenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenación tal
como paladio sobre carbón en el seno de un disolvente apropiado tal
como metanol, etanol, una mezcla de etanol y agua, ácido acético
glacial, éster etílico de ácido acético, dioxano o dimetilformamida,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, p. ej.
a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 hasta 5
bares.
c. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A
contiene uno de los grupos de éster inicialmente mencionados con
ocasión de la definición del grupo R_{a}-A:
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
(V)R_{a}''-A-Het-B-Ar-E,
en la
que
B, E, Ar y Het están definidos como al comienzo
y el grupo R_{a}''-A presenta el significado
inicialmente mencionado para el grupo R_{a}-A,
con la condición de que el grupo R_{a}''-A ha de
contener un grupo carboxilo o un grupo transformable en un
correspondiente grupo de éster mediante un alcohol, con un alcohol
de la fórmula general
(VI)HO-R_{7},
en la
que
R_{7} representa un grupo alquilo
C_{1-6} o bencilo, o con sus acetales de
formamida,
o con un compuesto de la fórmula general
(VII)Z_{2}-R_{7},
en la
que
R_{7} está definido como antes y
Z_{2} representa un grupo lábil tal como un
átomo de halógeno, p. ej. un átomo de cloro o bromo.
La reacción con un alcohol de la fórmula general
VI se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente o
una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, benceno,
tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y
tetrahidrofurano o dioxano, pero preferiblemente en el seno de un
alcohol de la fórmula general VI, eventualmente en presencia de un
ácido tal como ácido clorhídrico o en presencia de un agente
substractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de
ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una
mezcla de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida y
N-hidroxi-succinimida,
N,N'-carbonil-diimidazol o
N,N'-tionil-diimidazol, una mezcla
de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o una mezcla de
trifenilfosfina y éster dietílico de ácido azodicarboxílico,
eventualmente en presencia de una base tal como carbonato de
potasio,
N-etil-diisopropil-amina
o N,N-dimetilamino-piridina,
convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC,
preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC.
Con un compuesto de la fórmula general VII la
reacción se lleva a cabo convenientemente en el seno de un
disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida o acetona, eventualmente en
presencia de un agente acelerador de la reacción tal como yoduro de
sodio o potasio y preferiblemente en presencia de una base tal como
carbonato de sodio o carbonato de potasio, o en presencia de una
base orgánica terciaria tal como
N-etil-diisopropil-amina
o N-metil-morfolina, que al mismo
tiempo pueden servir también como disolventes, o eventualmente en
presencia de carbonato de plata u óxido de plata a temperaturas
comprendidas entre -30 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre -10 y 80ºC.
d. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{b} representa un radical separable
in vivo:
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
(VIII)R_{a}-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH_{2},
en la
que
R_{a}, A, Het, B y Ar están definidos como
inicialmente, con un compuesto de la fórmula general
(IX)Z_{2}-R_{8},
en la
que
R_{8} significa un grupo alcoxi
C_{1-3}-carbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, benzoílo,
p-alquil
C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo,
pudiendo estar sustituida la parte de etoxi, en posición 2, del
grupo alcoxi C_{1-3}-carbonilo
precedentemente mencionado, adicionalmente con un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi
C_{1-3})-etilo y Z_{2} significa
un grupo lábil nucleófugo tal como un átomo de halógeno, p. ej. un
átomo de cloro, bromo o yodo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
el seno de un disolvente, tal como metanol, etanol, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica
o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente utilizado.
Con un compuesto de la fórmula general IX, en la
que Z_{2} representa un grupo lábil nucleófugo, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente tal como
cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno,
dimetilformamida o dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de
una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio,
terc.-butilato de potasio o
N-etil-diisopropil-amina
a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC.
e. Para la preparación de un compuesto de
bencimidazolilo o benzotiazolilo de la fórmula general I, en la que
B representa un grupo etileno:
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a} y A están definidos como inicialmente se
menciona e Y significa un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno
sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o
ciclopropilo, con un compuesto de la fórmula general
(XVI)HO-CO-CH_{2}CH_{2}-Ar-E,
en la
que
Ar y E están definidos como inicialmente se
menciona, o con sus derivados capaces de reaccionar.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
el seno de un disolvente o de una mezcla de disolventes, tales como
cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, una mezcla de benceno y
tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de un agente
substractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de
ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico,
orto-éster trimetílico de ácido acético,
2,2-dimetoxi-propano,
tetrametoxi-silano, cloruro de tionilo,
trimetil-clorosilano, tricloruro de fósforo,
pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una
mezcla de
N,N'-diciclohexil-carbodiimida y
N-hidroxi-succinimida, una mezcla
N,N-diciclohexil-carbodiimida y
1-hidroxi-benzotriazol,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metil-uronio,
una mezcla de tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
y 1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonil-diimidazol o una
mezcla de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, y
eventualmente mediando adición de una base tal como piridina,
4-dimetilamino-piridina,
N-metil-morfolina o
trietil-amina, convenientemente a temperaturas
comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre 0 y 100ºC.
La reacción de un correspondiente compuesto
capaz de reaccionar de la fórmula general XVI, tal como sus ésteres,
imidazolidas o halogenuros, con una amina de la fórmula XV se lleva
a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente tal como cloruro
de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano y preferiblemente en
presencia de una base orgánica terciaria tal como
trietil-amina,
N-etil-diisopropil-amina
o N-metil-morfolina, que
simultáneamente pueden servir como disolventes, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas
comprendidas entre 50 y 100ºC.
f. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{2} significa un grupo alquilo
C_{1-4}, que está sustituido con un grupo
alquuilsulfonil-aminocarbonilo;
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{3}, A, B, E y Het están definidos como
inicialmente se menciona y R_{2'} representa un grupo alquilo
C_{1-4}, que está sustituido con un grupo carboxi,
o sus derivados capaces de reaccionar, con una sal de un compuesto
de la fórmula general
(XX)Alquil \
C_{1-3}-SO_{2}-NH_{2}
La reacción se lleva a cabo preferiblemente con
un correspondiente compuesto capaz de reaccionar de la fórmula
general XIX, tal como sus ésteres, imidazolidas o halogenuros, con
una sal de un compuesto de la fórmula general XX, preferiblemente
con una de sus sales de metales alcalinos, tal como su sal de sodio,
en el seno de un disolvente tal como cloruro de metileno, éter
dietílico, etanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, a
temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a
temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
En las reacciones precedentemente descritas, de
modo eventual los grupos reactivos presentes, tales como grupos
hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino, pueden ser protegidos
durante la reacción mediante grupos protectores usuales, que
después de la reacción son separados de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un
grupo hidroxi entran en consideración los grupos trimetilsililo,
acetilo, benzoílo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o
tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo
carboxilo entran en consideración los grupos trimetilsililo, metilo,
etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radical
protector para un grupo amino, alquilamino o imino entran en
consideración los grupos acetilo,
trifluoro-acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o
2,4-dimetoxi-bencilo, y para el
grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo
ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en el seno de un disolvente acuoso, p. ej. en agua, una mezcla de
isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una
mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en
presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o mediante desdoblamiento
de un éter, p. ej. en presencia de
yodo-trimetilsilano, a temperaturas entre 0 y
100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo por
ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbón en el seno de un
disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético,
dimetilformamida, una mezcla de dimetilformamida y acetona o ácido
acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como
ácido clorhídrico a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero
preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de
hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo se puede
efectuar también en presencia de un agente de oxidación tal como
nitrato de cerio(IV) y amonio en el seno de un disolvente,
tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o una mezcla de
acetonitrilo y agua, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC,
pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical
2,4-dimetoxi-bencilo se efectúa sin
embargo preferiblemente en el seno de ácido trifluoroacético en
presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o
terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento
con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico,
eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como
cloruro de metileno, dioxano o éter dietílico.
La separación de un radical ftalilo se efectúa
preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria,
tal como metil-amina, etil-amina o
n-butil-amina, en el seno de un
disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de
tolueno y agua o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 20 y
50ºC.
La separación de un radical aliloxicarbonilo se
efectúa por tratamiento con una cantidad catalítica de
tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio(0),
preferiblemente en el seno de un disolvente tal como
tetrahidrofurano y preferiblemente en presencia de un exceso de una
base tal como morfolina o 1,3-dimedona, a
temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a la
temperatura ambiente y bajo un gas inerte, o por tratamiento con una
cantidad catalítica de cloruro de
tris-(trifenilfosfina)-rodio(I) en el seno de
un disolvente tal como etanol acuoso y eventualmente en presencia
de una base tal como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a
temperaturas comprendidas entre 20 y 70ºC.
Los compuestos de las fórmulas generales II
hasta XX, utilizados como sustancias de partida, que son
parcialmente conocidos de la bibliografía, se obtienen de acuerdo
con procedimientos conocidos de la bibliografía, y además su
preparación está descrita en los Ejemplos.
Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula
general II se obtiene por reacción de un correspondiente nitrilo,
que a su vez se obtiene convenientemente de acuerdo con los
procedimientos f hasta h, con un correspondiente tioalcohol o
alcohol en presencia de cloruro o bromuro de hidrógeno.
Un compuesto de las fórmulas generales IV, V,
VIII, X, y XIX, utilizado como sustancia de partida, se obtiene
convenientemente de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con el
presente invento.
Un compuesto de partida de la fórmula XI, en la
que U representa un grupo halogenometilo, se obtiene
convenientemente mediante cierre del anillo de un correspondiente
éster que en posición o (orto) está sustituido con un
apropiado átomo de halógeno y un grupo metoxiacetamido, para formar
un correspondiente compuesto 2-alcoximetílico
bicíclico, eventualmente hidrólisis subsiguiente y eventualmente
amidación subsiguiente de un ácido carboxílico así obtenido con una
correspondiente amina, transformación del compuesto alcoximetílico,
así obtenido, en el correspondiente compuesto halogenometílico, que
en caso necesario puede ser transformado a continuación, mediante
un correspondiente compuesto, en el compuesto deseado. Si en este
caso el cierre de anillo se lleva a cabo con un apropiado derivado
de ácido carbónico, se obtiene un compuesto de partida de la fórmula
general XI, en la que U representa un grupo hidroxi, mercapto o
amino.
Un compuesto de partida de la fórmula general
XIII se obtiene mediante cierre de anillo en un correspondiente
éster disustituido en o (orto), subsiguiente saponificación
del éster así obtenido y subsiguiente amidación del ácido
carboxílico, así obtenido, con una correspondiente amina.
Además, una imidazo-piridina
sustituida con un grupo metilo en posición 5, obtenida por cierre de
anillo, puede ser transformada, pasando por el correspondiente
N-óxido, en el correspondiente compuesto hidroximetílico, el cual
mediante oxidación es transformado en el deseado ácido carboxílico
de la fórmula general XIII.
Los compuestos de las fórmulas generales III,
VI, VII, IX y XII, utilizados como sustancias de partida, se
obtienen de acuerdo con métodos triviales, por ejemplo mediante
reducción de un éster aromático, el cual en posición o
(orto) está sustituido con un grupo amino eventualmente sustituido y
con un grupo nitro, y eventualmente subsiguiente cierre de anillo
en el compuesto o-diamínico así obtenido con un
correspondiente ácido carboxílico.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula
general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o
diastereo-isómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la
fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden
transformar, de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase
Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in
Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, 1971)
en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I
que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden
separar en virtud de sus diferencias
físico-químicas de acuerdo con métodos en sí
conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada,
en sus diastereoisómeros, los cuales, en el caso de que resulten en
forma racémica, se pueden separar a continuación, tal como antes se
menciona, en los enantiómeros.
La separación de enantiómeros se efectúa
preferiblemente mediante separación en columna en presencia de fases
quirales o por recristalización a partir de un disolvente
ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente
activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales
como p. ej. ésteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados
activados o alcoholes, y por separación de la mezcla de sales
diastereoisómeras o del derivado diastereo-isómero,
que se ha obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes
solubilidades, pudiéndose poner en libertad los antípodas libres a
partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados
diastereoisómeros puros, por acción de agentes apropiados. Ácidos
ópticamente activos, especialmente útiles, son p. ej. las formas D
y L del ácido tartárico o dibenzoil-tartárico, ácido
di-o-tolil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Como alcohol
ópticamente activo entra en cuestión por ejemplo el (+)- o
(-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo
en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I
pueden ser transformados en sus sales, especialmente para la
aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en cuestión
por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico,
ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos así obtenidos de
la fórmula I, caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se
pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con
bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación
farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases
entran en consideración en este caso por ejemplo hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexil-amina,
etanol-amina, dietanol-amina y
trietanol-amina.
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los
nuevos compuestos de la fórmula general I y sus sales presentan
valiosas propiedades. Así, los compuestos de la fórmula general I,
en la que E representa un grupo ciano, constituyen valiosos
productos intermedios para la preparación de los demás compuestos de
la fórmula general I, así como los compuestos de la fórmula general
I, en la que E representa un grupo R_{b}NH-C(=NH),
así como sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales
fisiológicamente compatibles, presentan valiosas propiedades
farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor de la trombina, un
efecto prolongador del tiempo de trombina y un efecto inhibidor
sobre serina-proteasas afines, tales como p. ej.
tripsina, uroquinasa, factor VIIa, factor Xa, factor IX, factor XI
y factor XII, teniendo también algunos de los compuestos, tales como
por ejemplo el compuesto del Ejemplo 16, simultáneamente también un
pequeño efecto inhibidor de la agregación de trombocitos.
Por ejemplo, los compuestos
- A =
- N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida de ácido 2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico,
- B =
- N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
- C =
- N-fenil-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
- D =
- N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
- E =
- N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
- F =
- N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico y
- G =
- N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
se investigaron en cuanto a su efecto sobre el
tiempo de trombina de la siguiente manera:
Material: Plasma, procedente de sangre humana
con citrato. Trombina para ensayo (bovino), 30 U/ml,
- \quad
- Behring Werke, Marburg
- \quad
- Tampón de barbiturato-acetato de dietilo, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg,
- \quad
- Coagulómetro Biomatic B10, Sarstedt.
La determinación del tiempo de trombina se
efectuó con un coagulómetro Biomatic B10 de la entidad Sarstedt.
La sustancia de ensayo se introdujo en
recipientes de ensayo prescritos por el fabricante con 0,1 ml de
plasma humano con citrato y 0,1 ml de tampón de barbiturato de
dietilo (tampón DBA). La tanda se incubó a 37ºC durante un minuto.
Por adición de 0,3 U de trombina para ensayo en 0,1 ml de tampón
DBA, se inició la reacción de coagulación. Condicionado por el
aparato, con la introducción de trombina se efectúa la medición del
tiempo hasta que se produzca la coagulación de la tanda. Como
testigos sirvieron tandas en las cuales se añadieron 0,1 ml de
tampón DBA.
De acuerdo con la definición, a través de una
curva de dosis y efecto se determinó la concentración efectiva de
sustancia, con la cual el tiempo de trombina fue duplicado con
respecto al testigo.
La siguiente tabla contiene los valores
hallados:
Por ejemplo en ratas, en el caso de la
aplicación de los compuestos A, D, E y G no se pudo observar ningún
efecto secundario tóxico agudo hasta llegar a una dosis de 10 mg/kg
i.v. Por consiguiente, estos compuestos son bien compatibles.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los
nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se
adecuan para prevenir y tratar enfermedades trombóticas venosas y
arteriales, tales como por ejemplo el tratamiento de trombosis en
venas profundas de las piernas, la evitación de reoclusiones después
de operaciones de derivación (bypass)o angioplastia
[PT(C)A], así como de la oclusión en el caso de
enfermedades arteriales periféricas, tales como embolia pulmonar,
la coagulación intravascular diseminada, la profilaxis de la
trombosis coronaria, la profilaxis de la apoplejía y la evitación
de la oclusión de anastomosis (shunts) o estenosis
(stents). Adicionalmente, los compuestos conformes al invento
son apropiados para la ayuda antitrombótica en el caso de un
tratamiento trombolítico, tal como por ejemplo con
rt-PA o estreptoquinasa, a fin de evitar la
reestenosis a largo plazo después de una PT(C)A, para
evitar la metastatización y el crecimiento de tumores dependientes
de la coagulación y de procesos de inflamación dependientes de
fibrina.
La dosificación necesaria para la consecución de
un correspondiente efecto es convenientemente, en el caso de
administración intravenosa, de 0,1 hasta 30 mg/kg, preferiblemente
de 0,3 hasta 10 mg/kg, y en el caso de administración por vía oral,
de 0,1 hasta 50 mg/kg, preferiblemente de 0,3 hasta 30 mg/kg, en
cada caso de 1 a 4 veces por día. Para ello, los compuestos de la
fórmula I, preparados de acuerdo con el invento, eventualmente en
combinación con otras sustancias activas, en común con uno o varios
usuales materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes, p.
ej. con almidón de maíz, lactosa, sacarosa (azúcar de caña),
celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
poli(vinilpirrolidona), ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol, una
mezcla de agua y sorbita, una mezcla de agua y polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetil-estearílico,
carboximetil-celulosa o sustancias que contienen
grasas tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas, se pueden
incorporar en preparados galénicos usuales, tales como tabletas,
grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el
invento con mayor detalle:
En la determinación de los valores de R_{f},
siempre y cuando no se haya indicado otra cosa distinta, se
utilizaron siempre placas de gel de sílice Polygram de la entidad E.
Merck, Darmstadt.
Los EKA-espectros de masas
(espectros de masas con electro-proyección de
cationes) se describen por ejemplo en Chemie unserer Zeit
6, 308-316 (1991).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 1,6 g (7,4 mmol) de éster metílico
de ácido
6-cloro-5-nitro-nicotínico
(véase Bernie et al., en J. Chem. Soc. 1951, 2.590) en 20 ml
de una solución acuosa al 40% de metil-amina durante
30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó a continuación con una mezcla de hielo y agua, el precipitado
de color amarillo depositado se separó por filtración y se
secó.
- Rendimiento: 1,2 g
- (80% del teórico),
- Valor de R_{f}: 0,66
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y ácido acético glacial = 90:5:5).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,1 g (15 mmol) de éster
metílico de ácido
6-metilamino-5-nitro-nicotínico
en 100 ml de una mezcla de etanol y diclorometano (3:1) se le
añadió 1 g de paladio sobre carbón (al 10%) y la suspensión
resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1,5 horas con
5 bares de presión de hidrógeno. A continuación, el catalizador se
separó por filtración y el disolvente se separó por destilación en
vacío. El producto bruto oleoso obtenido se hizo reaccionar
ulteriormente de modo directo.
- Rendimiento: 2,4 g
- (92% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,6 g (15 mmol) de ácido
3-(4-ciano-fenil)-propiónico
en 25 ml de tetrahidrofurano absoluto se mezcló con 2,4 g (15 mmol)
de N,N'-carbonil-diimidazol y se
agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A continuación,
se mezcló la imidazolida con una solución de 2,3 g (13 mmol) de
éster metílico de ácido
5-amino-6-metil-amino-nicotínico
en 25 ml de dimetilformamida y se calentó a 100ºC durante 3 horas.
Después de la eliminación del disolvente en vacío, el producto
bruto obtenido se recogió en acetato de etilo, la fase orgánica se
lavó con agua y, después de haber secado sobre sulfato de sodio, se
liberó nuevamente del disolvente. El residuo obtenido se purificó
por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente:
desde diclorometano hasta una mezcla de diclorometano y etanol =
19:1).
Rendimiento: 2,1 g de un material sólido de
color beige (50% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,0 g (5,9 mmol) de éster
metílico de ácido
5-[2-(4-ciano-fenil)etilcarbonilamino]-6-metilamino-nicotínico
en 50 ml de ácido acético glacial se calentó a 100ºC durante 1
hora. Después de haber eliminado el disolvente, se recogió en
diclorometano, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de
sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó
nuevamente por destilación.
Rendimiento: 1,7 g de un material sólido de
color pardo (89% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,50
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,2 g (10 mmol) del éster
metílico de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
en 150 ml de metanol, se mezcló con una solución de 1,5 g de
hidróxido de litio en 20 ml de agua y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. A continuación, se diluyó con 50 ml de
agua, el alcohol se separó por destilación y la fase acuosa se lavó
con acetato de etilo. Después de haber acidificado con ácido
clorhídrico diluido, se extrajo múltiples veces con una mezcla de
diclorometano y metanol (9:1), la fase orgánica se secó con sulfato
de sodio y el disolvente se separó por destilación.
Rendimiento: 2,1 g de un material sólido de
color beige (70% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,38
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,0 g (6,5 mmol) de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
en 100 ml de diclorometano, se mezcló con 20 ml de cloruro de
tionilo y se hirvió a reflujo durante 2 horas. Después de haber
separado por destilación los componentes líquidos, el producto bruto
se recogió todavía dos veces más en diclorometano y en cada caso se
separó por destilación el disolvente. El cloruro de ácido bruto así
obtenido (2 g) se suspendió en 100 ml de tetrahidrofurano y se
mezcló con 1,2 g (6,5 mmol) de
N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina.
A continuación, se añadieron gota a gota en el transcurso de 5
minutos 0,73 g (7,2 mmol) de trietil-amina. Después
de haber agitado durante 1 hora, el disolvente se separó por
destilación en vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo, la
fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio.
Después de haber separado el disolvente por destilación y de haber
cromatografiado con resolución rápida (en gel de sílice; desde
diclorometano hasta una mezcla de diclorometano y etanol = 49:1) se
aisló el deseado compuesto como un aceite de color parduzco.
- Rendimiento: 1,9 g
- (65% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 1,8 g (3,7 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
en 100 l de etanol saturado con cloruro de hidrógeno, durante 16
horas primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente hasta que
por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar ya nada más
de material de partida. A continuación, el disolvente se separó por
destilación, el residuo oleoso se recogió en 50 ml de etanol
absoluto y se mezcló con 3,6 g (37 mmol) de carbonato de amonio.
Después de 4 horas, el disolvente se separó por destilación en
vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con
resolución rápida (gel de sílice; gradiente: mezclas de
diclorometano y etanol desde 19:1 hasta 4:1) y se concentró de
nuevo.
Rendimiento: 1,6 g de un material sólido de
color beige (80% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,30
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:5:5)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 535 mg (1,0 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
en 10 ml de etanol se mezcló con 5 ml de lejía de sosa 2 N y se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se
diluyó con 10 ml de agua, el alcohol se separó por destilación, la
fase acuosa se lavó con 20 ml de acetato de etilo y se acidificó
con ácido clorhídrico concentrado, precipitando el compuesto
deseado en forma de cristales de color blanco.
- Rendimiento: 375 mg
- (74% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,23
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:5:5)
- C_{26}H_{26}N_{6}O_{3}
- (470,54)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 471
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridil-6-il-carboxílico,
ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 75% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,55)
- valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
N-fenil-N-etoxicarbonilmetil-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridina-6-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 84% del teórico,
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,56)
- Valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
hidrocloruro de
N-fenil-N-etoxicarbonilmetil-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}
- (456,51)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 457
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-3-metil-6-(2-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)-imidazo[4,5-b]piridina,
ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 20% del teórico,
- C_{27}H_{26}N_{6}O_{3}
- (482,54)
- Valor de R_{f}: 0,30
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 483
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-3-metil-6-(2-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-1-il-carbonil)-imidazo[4,5-b]piridina
y lejía de sosa.
Rendimiento: 90% del teórico
- C_{26}H_{24}N_{6}O_{3}
- (468,52)
- Valor de R_{f}: 0,24
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 469
- \quad
- (M+Na)^{+} = 491
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,35 g (50 mmol) de
2-metil-5-metilamino-6-nitro-piridina
(Heterocycles 38, 529 (1994)) en 300 ml de acetato de
etilo y se hidrogenaron a temperatura ambiente durante 3,5 horas con
1,5 g de níquel Raney. A continuación, el catalizador se separó por
filtración y el material filtrado se concentró. Después de
cristalización del residuo obtenido en éter de petróleo, se
obtuvieron 5,75 g (84% del rendimiento teórico) como cristales de
color verde oliva.
- C_{7}H_{11}N_{3}
- (137,20)
- punto de fusión:
- 112-113ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 11,4 g (63 mmol) de ácido
4-ciano-fenoxiacético en 200 ml de
tetrahidrofurano absoluto y se mezclaron a temperatura ambiente con
10,2 g (63 mmol) de
N,N'-carbonil-diimidazol. Después de
15 minutos a 60ºC, se añadieron 5,70 g (41,5 mmol) de
2-amino-3-metilamino-6-metil-piridina.
Después de 2 horas a 60ºC, el disolvente se separó por destilación,
el residuo cristalino se mezcló con agua, se lavó con agua y se
secó. Después de cristalización en etanol, se obtuvieron 9,95 g
(91% del teórico) como cristales de color blanco.
- C_{16}H_{14}N_{4}O
- (278,32)
- Espectro de masas:
- M^{+} = 278
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 2,62 g (10 mmol) de
1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridina
en 125 ml de diclorometano y se mezclaron con 2,62 g (12,7 mmol) de
ácido m-cloro-perbenzoico,
resultando una solución transparente. Después de 2 horas a la
temperatura ambiente, el disolvente se separó por destilación y el
residuo obtenido se mezcló con una solución de hidrogenocarbonato
de sodio. Después de 30 minutos, el producto cristalino de color
blanco, obtenido, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó
a 40ºC.
- Rendimiento: 2,45 g
- (83% del teórico),
- C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}
- (294,30)
- Espectro de masas:
- M^{+} = 294
\newpage
Se suspendieron 2,40 g (8,2 mmol) de
1,5-dimetil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]imidazo[4,5-b]piridina-4-N-óxido
en 75 ml de diclorometano y se mezclaron con 2,4 ml de anhídrido de
ácido trifluoroacético (16,9 mmol), resultando una solución
transparente. Después de 16 horas a la temperatura ambiente, el
disolvente se separó por destilación, el residuo viscoso obtenido
se recogió en 50 ml de diclorometano y se cubrió con 50 ml de una
solución 2 M de hidrogenocarbonato de sodio. Después de haber
agitado enérgicamente durante 3 horas, el precipitado formado se
filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 40ºC.
Rendimiento: 1,85 g de un polvo de color blanco
(78% del teórico)
- C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}
- (294,30)
- Punto de fusión:
- 172ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,65 g (12,5 mmol) de
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-hidroximetil-imidazo[4,5-b]piridina
en 500 ml de diclorometano y se mezclaron con 15,0 g de dióxido de
manganeso. Después de 96 horas a la temperatura ambiente, se filtró
sobre tierra de infusorios (Kieselguhr) y el disolvente se separó
por destilación. El material filtrado obtenido se concentró, el
precipitado cristalino se trituró con éter dietílico, se filtró con
succión y se secó.
Rendimiento: 3,05 g de un polvo de color blanco
(84% del teórico),
- C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}
- (292,30)
- Punto de fusión:
- 231-234ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,25 g (4,3 mmol) de
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído
en 10 ml de ácido fórmico y se mezclaron a 0ºC con 1,0 ml de
peróxido de hidrógeno (al 33%). Después de 12 horas a 4ºC, el
precipitado de color blanco, formado, se filtró con succión, se lavó
con agua y se secó a 40ºC.
- Rendimiento: 0,81 g
- (61% del teórico),
- C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}
- (308,7)
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 308 mg (1,0 mmol) de
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-5-carboxi-imidazo[4,5-b]piridina
en 5 ml de dimetilformamida y se mezclaron con 303 mg (3,0 mmol) de
N-metil-morfolina y 303 mg (1,0
mmol) de tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio.
Después de 10 minutos a la temperatura ambiente, se añadió una
solución de 215 mg (1,2 mmol) de éster metílico de ácido
N-(2-piridil)-3-amino-propiónico
en 2 ml de dimetilformamida, resultando una solución transparente.
Después de 12 horas a la temperatura ambiente, la solución de
reacción se incorporó agitando en una mezcla de hielo y agua.
Después de haber extraído tres veces con acetato de etilo, los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución de cloruro
de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación. El residuo obtenido se cromatografió en gel de sílice
con mezclas de diclorometano y etanol (90:1 hasta 25:1).
Rendimiento: 165 mg de un polvo de color blanco
(35% del teórico),
- C_{25}H_{12}N_{6}O_{4}
- (407,50)
- Punto de fusión:
- 139-140ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada por reacción de 140 mg (0,3 mmol) de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-imidazo[4,5-b]piridin-5-il-carboxílico
con etanol saturado mediante cloruro de hidrógeno y con una mezcla
de carbonato de amonio y etanol, análogamente al Ejemplo 1 g. El
producto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
con una mezcla de diclorometano y etanol (19:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 48 mg de un polvo de color blanco
(36% del teórico)
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{4}
- (501,57)
- Espectro de masas
- (M+H)^{+} = 502
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,8 g (15,3 mmol) de éster
etílico de ácido
3-amino-4-fluoro-benzoico
(véase L.S. Fosdick, A.F. Dodds en J. Amer. Chem. Soc.
65, 2.305 (1943)) y 1,56 ml (1,85 g = 17,0 mmol) de
cloruro de metoxiacetilo en 50 ml de clorobenceno se agitó durante
1 hora a 50ºC y a continuación durante 15 minutos a reflujo. Luego,
el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel
de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 100:1). El compuesto
deseado, que primeramente resultó en forma oleosa, solidificó en el
transcurso de algunos días.
- Rendimiento: 3,8 g
- (98% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,38
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,0 g (11,7 mmol) de ácido
4-fluoro-3-metoxiacetamido-benzoico
y 2,1 g (5,2 mmol) del reactivo de Lawesson se calentó a reflujo
durante 6 horas en 90 ml de tolueno, nuevamente se mezcló con 1,0 g
del reactivo de Lawesson y se calentó durante otras 6 horas a
120ºC. Después de haber reemplazado el disolvente por xileno, se
calentó a 180ºC dentro de un recipiente a presión durante otras 8
horas. A continuación, el disolvente se separó por destilación en
vacío, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía con
resolución rápida (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter
de petróleo = 5:95) y se concentró de nuevo.
Rendimiento: 2,1 g de cristales de color
amarillo (72% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,1 g (8,36 mmol) de éster etílico
de ácido
2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
y 16 ml de lejía de sosa 2 N se agitó en 60 ml de etanol durante 1
hora a la temperatura ambiente. Seguidamente, el alcohol se separó
por destilación, el producto bruto se recogió en 20 ml de agua, se
lavó con 50 ml de dietil-éter y la fase acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico concentrado mediando enfriamiento por hielo. El
compuesto de color beige-rosa precipitado a
continuación de ello, se filtró con succión, se lavó con agua y se
secó.
- Rendimiento: 1,6 g
- (86% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 29:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,6 g (7,2 mmol) de ácido
2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
en 60 ml de diclorometano se mezcló con 1,6 ml (22 mmol) de cloruro
de tionilo y se hirvió a reflujo durante 1 hora. En tal caso, el
material sólido se disolvió después de 20 minutos. Después de haber
separado los componentes líquidos por destilación, el producto bruto
se recogió todavía dos veces más en diclorometano y en cada caso el
disolvente se separó por destilación. El cloruro de ácido bruto así
obtenido se recogió en 50 ml de tetrahidrofurano, se añadió gota a
gota a una mezcla de 1,4 g (7,2 mmol) de
N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina
y 3,0 ml (21 mmol) de trietil-amina en 50 ml de
tetrahidrofurano y se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. A continuación, el disolvente se separó por destilación
en vacío, el residuo se recogió en 30 ml de diclorometano, esta
solución se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. Después
de haber separado el disolvente por destilación y de haber
cromatografiado con resolución rápida (en gel de sílice; gradiente:
mezclas de diclorometano y etanol 98,5:1,5 hasta 80:20) se aisló el
deseado compuesto como un aceite de color parduzco.
\newpage
- Rendimiento: 2,05 g
- (72% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,40
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,05 g (5,14 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico
y 5,7 ml (5,7 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano, se disolvió en otros 60 ml de diclorometano y se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación,
se lavó con 40 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el
disolvente se separó por destilación. La
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-bromometil-benzotiazol-5-carboxílico
(2,4 g) bruta, así obtenida, se recogió en 5,0 ml de
N,N-diisopropil-etil-amina
y se mezcló con 0,64 g (5,4 mmol) de
4-amino-benzonitrilo. Después de
haber calentado a 130ºC durante 1 hora, el disolvente se separó por
destilación en vacío y el producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; gradiente:
mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:3 hasta 1:1),
obteniéndose al concentrar los materiales eluidos una espuma de
color anaranjado.
- Rendimiento: 1,1 g
- (44% del rendimiento teórico),
- valor de R_{f}: 0,35
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 7:3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 1,1 g (2,27 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico
en 100 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5
horas primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente, hasta
tanto que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar ya
nada de material de partida. A continuación, el disolvente se
separó por destilación a una temperatura del baño de como máximo
30ºC, el residuo oleoso se recogió en 100 ml de etanol absoluto y
se mezcló con 1,6 g (22 mmol) de carbonato de amonio. Después de
haber agitado durante 18 horas a la temperatura ambiente, el
disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto
se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
gradiente: mezclas de agua y metanol = 19:1 hasta 4:1). Al
concentrar los materiales eluidos se obtiene el compuesto deseado
como una espuma de color blanco.
- Rendimiento: 0,77 g
- (63% del teórico);
- valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice: mezcla de diclorometano y etanol = 3:7)
- C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}S
- (501,60)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 502
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,45 g (0,84 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico
en 15 ml de etanol, se mezclaron con 2 ml de lejía de sosa 2 N y se
agitaron durante 4 horas a la temperatura ambiente. A continuación,
se acidificó con 3 ml de ácido clorhídrico 2 N y el disolvente se
separó por destilación. El producto bruto obtenido se recogió en 5
ml de una mezcla de una mezcla de diclorometano y etanol (2:1) y se
separó por filtración del cloruro de sodio insoluble. Después de
haber separado el disolvente por destilación, el compuesto deseado
se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo.
- Rendimiento: 0,26 g
- (67% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,47
- (gel de sílice; mezcla de metanol y cloruro de sodio acuoso al 5% = 6:4)
- C_{25}H_{23}N_{5}O_{3}S
- (473,55)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 474
\newpage
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S
- (488,57)
- Valor de R_{f}: 0,13
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 95% del teórico,
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (487,58)
- Valor de R_{f}: 0,20
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 488
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 68% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S
- (488,57)
- Valor de R_{f}: 0,14
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de dihidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 90% del teórico,
- C_{23}H_{20}N_{6}O_{3}S
- (460,52)
Valor de R_{f}:
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 461
- \quad
- (M+Na)^{+} = 483
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 253
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9e, a partir
de
4-ciano-N-metil-anilina
y
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-metoximetil-benzotiazol-5-carboxílico.
Rendimiento: 57% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,46
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S
- (515,64)
- Valor de R_{f}: 0,29
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 516
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[4-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 96% del teórico,
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (487,58)
- Valor de R_{f}: 0,48
- (Merck RP-8, mezcla de metanol y solución al 5% de NaCl = 6:4)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 488
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 266,5
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\newpage
Rendimiento: 61% del teórico,
- C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}S_{2}
- (518,66)
- Valor de R_{f}: 0,27
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 519
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 95% del teórico,
- C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S_{2}
- (490,61)
- Valor de R_{f}: 0,25
- (Merck RP-8, mezcla de metanol y solución al 5% de NaCl 6:4)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 491
- \quad
- (M+Na)^{+} = 513
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y a carbonato de amonio.
Rendimiento: 82% del teórico,
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (487,58)
- Valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 488
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 75% del teórico,
- C_{24}H_{21}N_{5}O_{3}S
- (459,53)
- Valor de R_{f}: 0,14
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 460
- \quad
- (M+Na)^{+} = 482
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del teórico,
- C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}S
- (500,62)
- Valor de R_{f}: 0,30
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 501
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 77% del teórico
- C_{26}H_{24}N_{4}O_{3}S
- (472,57)
- Valor de R_{f}: 0,18
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 473
- \quad
- (M+Na)^{+} = 495
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 259
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 9, a partir de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 83% del teórico,
- C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}S
- (467,59)
- Valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 468
- \quad
- (2M+H)^{+} = 935
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 75% del teórico,
- C_{22}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (439,54)
- Valor de R_{f}: 0,14
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 440
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 231,6
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 24,7 g (0,115 mol) de cloruro
de ácido
4-metilamino-3-nitro-benzoico
y 22,3 g (0,115 mol) de
N-(2-etoxicarbonil-etil)-anilina
en 300 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota, mediando
agitación a la temperatura ambiente, 13,1 g (0,13 mol) de
trietil-amina en el transcurso de 15 minutos.
Después de agitar durante 2 horas, el disolvente se separó por
destilación en el vacío de una trompa de agua y el residuo se mezcló
mediando agitación con 700 ml de agua. La mezcla se extrajo tres
veces, cada vez con 200 ml de diclorometano, el extracto orgánico se
lavó con 200 ml de ácido clorhídrico 2 N y dos veces, cada vez con
300 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio. Luego, el
disolvente se separó por destilación y el producto oleoso así
obtenido se purificó por cromatografía en columna (1 kg de gel de
sílice; agente eluyente: mezcla de éter de petróleo y acetato de
etilo = 2:1).
- Rendimiento: 35,0 g
- (82% del teórico),
- Valor de R_{f}: 0,28
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron 12,1 g (0,0326 mol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
4-metilamino-3-nitro-benzoico
en 300 ml de etanol y 150 ml de diclorometano, tras haber añadido
aproximadamente 4 g de paladio sobre carbón (al 10%) a la
temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares.
Después de ello se separó por filtración del catalizador y el
material filtrado se concentró. El producto bruto así obtenido se
hizo reaccionar sin purificación adicional.
- Rendimiento: 10,6 g
- (95% del teórico)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante 30 minutos 6,17
g (0,035 mol) de
N-(4-ciano-fenil)glicina y
5,68 g (0,035 mol) de
N,N'-carbonil-diimidazol en 300 ml
de tetrahidrofurano, luego se añadieron a ello 10,6 g (0,032 mol)
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico
y se calentó a reflujo durante otras cinco horas. Luego, el
disolvente se separó por destilación en vacío, el residuo se
disolvió en 150 ml de ácido acético glacial y se calentó a reflujo
durante una hora. A continuación, el ácido acético glacial se
separó por destilación en vacío, el residuo se disolvió en
aproximadamente 300 ml de diclorometano, la solución se lavó dos
veces, cada vez con aproximadamente 150 ml de agua y a continuación
se secó sobre sulfato de sodio. Después de haber separado el
disolvente por evaporación, el producto bruto así obtenido se
purificó por cromatografía en columna (800 g de gel de sílice;
agente eluyente: diclorometano con 1-2% de
etanol).
- Rendimiento: 8,5 g
- (57% del teórico),
- Valor de R_{f}: 0,51
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\newpage
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 6
horas 1,2 g (2,49 mmol) de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en 100 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado. A continuación,
se concentró hasta sequedad en vacío, el residuo se disolvió en 100
ml de etanol, se mezcló con 2,5 g (26 mmol) de carbonato de amonio y
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de
haber separado el disolvente por destilación, el producto bruto así
obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de
sílice; agente eluyente: mezcla de diclorometano y etanol = 4:1).
Al concentrar los materiales eluidos se obtuvo el deseado compuesto
como un material sólido amorfo de color blanco.
- Rendimiento: 1,10 g
- (83% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,18
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} x HCl
- (498,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 499
- \quad
- (M+2H)^{++} = 250
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 300 mg (0,56 mmol) de hidrocloruro
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
15 ml de etanol, 4 ml de agua y 120 mg (3,0 mmol) de hidróxido de
sodio se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. A
continuación, se diluyó con aproximadamente 20 ml de agua y se
acidificó débilmente con ácido acético glacial. El producto que en
este caso se separó por cristalización, fue filtrado con succión,
lavado con agua y secado a 60ºC en vacío.
- Rendimiento: 250 mg
- (95% del teórico),
- C_{26}H_{26}N_{6}O_{3}
- (470,5)
- EK-espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 471
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 247
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,8 g (5,9 mmol) de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
[La preparación se efectúa análogamente a la de la
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-etilamino-benzoico],
1,1 g (6,8 mmol) de
N,N-carbonil-diimidazol y 0,65 g
(6,9 mmol) de ácido cloroacético en 75 ml de terahidrofurano se
agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación, el
disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se
purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezcla de cloruro de metileno y etanol = 49:1).
- Rendimiento: 1,7 g
- (77% del teórico) de un aceite de color amarillo,
- valor de R_{f}: 0,58
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\newpage
Se calentaron a 100ºC durante 30 minutos 1,6 g
(4,3 mmol) de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
4-metilamino-3-cloroacetamido-benzoico
en 25 ml de ácido acético. A continuación, el disolvente se separó
por destilación, el producto bruto se recogió en 40 ml de una mezcla
de cloruro de metileno y etanol (9:1) y se lavó con 20 ml de
una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró.
una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró.
- Rendimiento: 1,5 g
- (100% del teórico) de un aceite de color pardo,
- valor de R_{f}: 0,63
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,5 g (4,1 mmol) de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-clorometil-1-metil-bencimidazol-5-il-carboxílico
y 0,65 g (4,8 mmol) de
p-ciano-tiofenol se calentó a 100ºC
durante 1 hora en 10 ml de dimetilformamida y 10 ml de
diisopropil-etil-amina. El
disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto se
disolvió en 30 ml de acetato de etilo, se lavó con 30 ml de agua,
y, después de haber concentrado, se purificó por cromatografía con
resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y
etanol (49:1 hasta 19:1)).
- Rendimiento: 1,5 g
- (79% del teórico) de un aceite de color pardo,
- valor de R_{f}: 0,65
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 1,4 g (3,01 mmol)
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en 50 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5
horas primeramente a 0ºC y posteriormente a la temperatura ambiente,
hasta que ya no se pudiera detectar nada de material de partida por
cromatografía en capa fina. A continuación, el disolvente se separó
por destilación a una temperatura del baño de como máximo 30ºC, el
residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol absoluto y se mezcló
con 2,8 g de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el
disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto se
purificó mediante
cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 19:1 hasta 4:1).
cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 19:1 hasta 4:1).
- Rendimiento: 1,3 g
- (83% del teórico) como material sólido de color beige claro,
- valor de R_{f}: 0,29
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
- C_{25}H_{31}N_{6}O_{3}S
- (481,62)
EKA-espectro de masas
(M+H)^{+} = 482
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,52 g (1,0 mmol) de hidrocloruro
de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)tiometil]bencimidazol-5-il-carboxílico
en 15 ml de etanol, se mezclaron con 5 ml de lejía de sosa 2 N y se
agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación,
se añadieron 5 ml de agua, el alcohol se separó por destilación y
se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El agua se separó
por destilación en vacío, y el producto bruto se recogió en 5 ml de
etanol y se separó por filtración del cloruro de sodio insoluble.
Después de haber separado por destilación el disolvente, resultó el
compuesto del título como un material sólido de color blanco.
- Rendimiento: 0,43 g
- (88% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
- C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S
- (453,57)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 454
- \quad
- (M+Na)^{+} = 476
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 27, a partir
de
N-(2-metil-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 83% del teórico,
- C_{25}H_{31}N_{6}O_{3}S
- (495,65)
- valor de R_{f}: 0,30
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 496
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 27, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S
- (515,64)
- valor de R_{f}: 0,24
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 269,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 28, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 76% del teórico
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (487,58)
- valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 488
- \quad
- (M+Na)^{+} = 510
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,2 ml (15 mmol) de
1-metil-4-metil-amino-piperidina
en 60 ml de piridina se le añadieron en porciones, mediando
enfriamiento por hielo, 3,8 g (15 mmol) de cloruro de ácido
4-cloro-3-nitro-bencenosulfónico.
Después de ello, se agitó todavía durante dos horas mediando
enfriamiento, a continuación se concentró por evaporación hasta
sequedad, el residuo se mezcló con aproximadamente 50 ml de agua y
se alcalinizó con amoníaco concentrado, mediando agitación enérgica.
El producto bruto precipitado se filtró con succión y se purificó
por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, agente
eluyente: diclorometano con 1,5% de etanol).
- Rendimiento: 1,6 g
- (31% del teórico),
- C_{13}H_{18}ClN_{3}O_{4}S
- (347,8)
- valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 1,6 g (4,6 mmol)
N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4-cloro-3-nitro-benceno-sulfónico
con 30 ml de una solución al 40% de metil-amina y en
un matraz cerrado se agitaron durante cuatro horas a la temperatura
ambiente. Luego se diluyó con aproximadamente 40 ml de agua, el
producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se
secó.
- Rendimiento: 1,5 g
- (95% del teórico),
- C_{14}H_{22}N_{4}O_{4}S
- (343,4)
- valor de R_{f}: 0,45
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,5 g (4,4 mmol) de
N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4-metilamino-3-nitro-benceno-sulfónico
en 100 ml de metanol y se hidrogenaron catalíticamente (con paladio
al 10% sobre carbón) a la temperatura ambiente y a una presión de
hidrógeno de 5 bares. Luego, el catalizador se separó por
filtración y el material filtrado se concentró. El producto oleoso
así obtenido se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento: 1,4 g
- (100% del teórico),
- C_{14}H_{24}N_{4}O_{2}S
- (312,4)
- valor de R_{f}: 0,33
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 532 mg (3,0 mmol) de ácido
4-ciano-feniloxiacético y 486 mg
(3,0 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol en 40 ml
de tetrahidrofurano y se calentaron a reflujo durante 15 minutos.
Luego se añadieron a ello 700 mg (2,24 mmol) de
N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-bencenosulfónico
y se hirvió durante otras ocho horas. Después de ello, se concentró
por evaporación y el residuo oleoso así obtenido se calentó a
reflujo durante una hora en 30 ml de ácido acético glacial. El ácido
acético glacial se separó por destilación, el residuo se mezcló con
aproximadamente 30 ml de agua y se alcalinizó con amoníaco
concentrado, y la solución se extrajo tres veces, cada vez con
aproximadamente 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se
secaron y concentraron. El producto así obtenido se hizo reaccionar
ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento: 400 mg
- (39% del teórico),
- C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S
- (453,6)
- Valor de R_{f}: 0,37
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de 400 mg de
N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
con ácido clorhídrico etanólico y carbonato de amonio.
- Rendimiento: 370 mg
- (83% del teórico),
- C_{23}H_{30}N_{6}O_{3}S
- (470,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 471
- \quad
- (M+2H)^{++} = 236
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir
de
N-metil-N-fenil-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)-oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 46% del teórico,
- C_{23}H_{23}N_{5}O_{3}S
- (449,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 450
- \quad
- (M+H+metanol)^{++} = 482
- \quad
- (M+2H)^{++} = 223
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir
de
N-(3-etoxicarbonil-n-propil)-N-fenil-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 57% del teórico,
- C_{28}H_{31}N_{5}O_{5}S
- (549,7)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 550
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 32, a partir
de pirrolidida de ácido
1-metil-2-[(3-ciano-fenil)-oximetil]-bencimidazol-5-il-sulfónico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del teórico,
- C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}S
- (413,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 414
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 83,5% del teórico,
- Valor de R_{f}: 0,17
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}
- (497,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 498
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 260,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-fenil-N-(3-metoxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 92% del teórico,
- Valor de R_{f}: 0,09
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}
- (483,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 484
- \quad
- (M+Na)^{+} = 506
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 253,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de
N-(4-ciano-fenil)-glicina
y
N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 65% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,17
- (gel del sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(3-terc.-butiloxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 68% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{29}H_{32}N_{6}O_{3}
- (512,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 513
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 268
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-fenil-N-(3-etoxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 73,5% del teórico
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
\newpage
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+2H)^{++} = 243
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}
- (483,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 484
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 253,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}
- (455,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 456
- \quad
- (M+Na)^{+} = 478
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 250,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 76% del teórico;
- valor de R_{f}: 0,17
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{27}H_{27}N_{5}O_{4}
- (485,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 58% del teórico;
- C_{25}H_{23}N_{5}O_{4}
- (457,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 458
- \quad
- (M+Na)^{+} = 480
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 251,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 74% del teórico,
- Valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 84% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}
- (456,5)
EKA-espectro de masas
(M+H)^{+} = 457
- \quad
- (M+Na)^{+} = 479
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 251
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de hidrocloruro de
N-(4-pirimidil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\newpage
Rendimiento: 14% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{4}
- (501,6)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 502
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 44% del teórico,
- Valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 487
- \quad
- (M+2H)^{++} = 244
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 255
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
- C_{24}H_{22}N_{6}O_{4}
- (458,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 459
- \quad
- (M+Na)^{+} = 481
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 252
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de
N-(4-ciano-fenil)-glicina
y
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilme-
til)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
til)-amida de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 24% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,56
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Rendimiento: 70% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,16
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+2H)^{++} = 243,7
- \quad
- (M+H-Na)^{++} = 254,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
- Rendimiento
- 91% del teórico,
- C_{24}H_{23}N_{7}O_{3}
- (457,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 458
- \quad
- (M+Na)^{+} = 480
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 251,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de dihidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,17
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+2H)^{++} = 243
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}
- (456,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 457
- \quad
- (M+Na)^{+} = 479
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 87% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,11
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+2H)^{++} = 243
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79,5% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{4}
- (499,6)
- Valor de R_{f}: 0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 500,0
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)oximetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 82% del teórico,
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{4}
- (471,5)
- Valor de R_{f}: 0,11
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 247,6
- \quad
- (M+Na)^{+} = 494
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de ácido
3-(2-ciano-tiofen-5-il)-propiónico
y
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 18% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,66
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(2-ciano-tiofen-5-il)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 53% del teórico,
- C_{26}H_{28}N_{6}O_{3}S
- (504,6)
- Valor de R_{f}: 0,22
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 505
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 264
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 98% del teórico,
- C_{24}H_{24}N_{6}O_{3}S
- (476,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 477
- \quad
- (M+Na)^{+} = 499
- \quad
- (M+2H)^{++} = 239
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de
N-(4-ciano-fenil)-glicina
y
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 61% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,62
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
Preparado análogamente al Ejemplo 25 d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 71% del teórico,
- C_{27}H_{29}N_{7}O_{3}
- (499,6)
- Valor de R_{f}: 0,28
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 500
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261,8
- \quad
- (M+2H)^{++} = 250,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 91% del teórico,
- C_{25}H_{25}N_{7}O_{3}
- (471,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 247,6
- \quad
- (M+2H)^{++} = 236,7
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 149a, a partir
de ácido
3-(4-ciano-fenil)-propiónico
y
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 22% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,68
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del teórico,
- C_{28}H_{30}N_{6}O_{3}
- (498,6)
- Valor de R_{f}: 0,30
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 499
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
- C_{26}H_{26}N_{6}O_{3}
- (470,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 471
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 247
- \quad
- (M+Na)^{+} = 493
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 86% del teórico
- C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}
- (497,6)
- Valor de R_{f}: 0,11
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 498
- \quad
- (M+2H)^{++} = 249,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 71% del teórico,
- C_{27}N_{27}N_{5}O_{3}
- (469,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 470
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 246,6
- \quad
- (M+Na)^{+} = 492
- \quad
- (M+2H)^{++} = 235,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 73% del teórico,
- C_{25}H_{25}N_{7}O_{3}
- (471,5)
- Valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 247,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico metanólico, metanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 78% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,6)
- Valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de ácido
3-(4-ciano-fenil)-propiónico
y
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 67% del teórico,
IR-espectro de masas (KBr):
bandas características a 3439,5 cm^{-1} (N-H);
2235,5 cm^{-1} (C/N); 1631,6 cm^{-1}
(C=O)
(C=O)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 92% del teórico
- C_{27}H_{27}N_{9}O
- (493,6)
\newpage
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 494
- \quad
- (M+Na)^{+} = 516
- \quad
- (M+2H)^{++} = 258,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 29% del teórico
- C_{26}N_{26}N_{10}O
- (494,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 495
\vskip1.000000\baselineskip
En aproximadamente 30 ml de
n-hexanol saturado con cloruro de hidrógeno se
introdujeron 0,60 g (1,1 mmol) de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y se agitaron a la temperatura ambiente durante 19 horas. Luego, el
hexanol se separó por destilación en vacío, el residuo se mezcló
mediando agitación con aproximadamente 5 ml de una solución 1 N de
amoníaco y se concentró renovadamente por evaporación. El producto
bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (en gel
de sílice, con una mezcla de diclorometano y metanol = 5:1).
Rendimiento: 53% del teórico,
- C_{31}H_{37}N_{7}O_{3}
- (555,7)
- Valor de R_{f}: 0,36
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 556
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de
N-(4-ciano-fenil)-N-metil-glicina
y
N-(2-piridil)-N-2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 71% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,66
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\newpage
Rendimiento: 77% del teórico,
- C_{28}H_{31}N_{7}O_{3}
- (513,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 514
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 268,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol
y lejía de sosa.
Rendimiento: 66% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+Na)^{+} = 508
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 265,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 65% del teórico,
- C_{28}H_{35}N_{5}O_{3}
- (489,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 490
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
- C_{26}H_{31}N_{5}O_{3}
- (461,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 462
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 242,6
- \quad
- (M+Na)^{+} = 484
- \quad
- (M+2H)^{++} = 231,6
\newpage
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 60% del teórico,
- C_{27}H_{34}N_{6}O_{3}
- (490,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 491
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-ciclopentil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il]-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 45% del teórico,
- C_{25}H_{30}N_{3}O_{4}
- (462,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 463
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 243
- \quad
- (M+Na)^{+} = 485
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 254
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 54% del teórico,
- C_{27}H_{29}N_{7}O_{3}
- (499,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 500
- \quad
- (M+2H)^{++} = 250,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 68% del teórico,
- C_{25}H_{25}N_{7}O_{3}
- (471,5)
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+Na)^{+} = 494
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 91% del teórico,
- C_{28}H_{30}N_{6}O_{3}
- (498,6)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 499
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 86% del teórico,
- C_{27}H_{29}N_{7}O_{3}
- (499,6)
- Valor de R_{f}: 0,09
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 500
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico
- C_{25}H_{25}N_{7}O_{3}
- (471,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+2H)^{++} = 236,6
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Rendimiento: 64% del teórico
- C_{28}H_{31}N_{7}O_{3}
- (513,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 514
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 70% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+Na)^{+} = 508
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 265,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 25c, a partir
de
N-(4-ciano-fenil)-N-metil-glicina
y
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico.
Rendimiento: 71% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,38
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 74% del teórico,
- C_{29}H_{32}N_{6}O_{3}
- (512,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 513
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 268
- \quad
- (M+2H)^{++} = 257
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 80% del teórico,
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
- \quad
- (M+Na)^{+} = 507
- \quad
- (M+2Na)^{+} = 265
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-etil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 85% del teórico,
- C_{28}H_{31}N_{7}O_{3}
- (513,6)
- valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 514
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 268,6
- \quad
- (M+2H)^{++} = 257,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-etil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa 2 N.
Rendimiento: 49% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{3}
- (485,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 486
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254,6
- \quad
- (M+2H)^{++} = 243,6
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 265,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 88% del teórico
- C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3}
- (516,6)
\global\parskip0.970000\baselineskip
- Valor de R_{f}: 0,08
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 517
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 270
- \quad
- (M+2H)^{++} = 259
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 45% del teórico,
- C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3}
- (488,5)
- valor de R_{f}: 0,05
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 267
- \quad
- (M+2H)^{++} = 256
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(3-metil-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 79% del teórico,
- C_{29}H_{32}N_{6}O_{3}
- (512,6)
- valor de R_{f}: 0,10
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 513
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 268
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(3-metil-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 62% del teórico
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}
- (484,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 485
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 254
- \quad
- (M+Na)^{+} = 507
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 265
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se disolvieron 1,1 g (2,06 mmol) de hidrocloruro
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en una mezcla de 40 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, a
continuación se añadieron 570 mg (4,12 mmol) de carbonato de
potasio y 362 mg (2,2 mmol) de éster n-hexílico de
ácido clorofórmico y se agitaron durante dos horas a la temperatura
ambiente. Luego el disolvente fue separado por destilación. el
residuo se mezcló con aproximadamente 50 ml de una solución
saturada de cloruro de sodio y la solución así obtenida se extrajo
tres veces, cada vez con 20 ml de diclorometano. Los extractos se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto
así obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel
de sílice; diclorometano + 5% de etanol).
Rendimiento: 78% del teórico,
- C_{35}H_{42}N_{6}O_{5}
- (626,8)
- Valor de R_{f}: 0,49
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 627
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 325
- \quad
- (M+2H)^{++} = 314
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster metílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 41% del teórico,
- C_{30}H_{32}N_{6}O_{5}
- (556,6)
- Valor de R_{f}: 0,85
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 557
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 290
- \quad
- (M+Na)^{+} = 579
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 62% del teórico,
- C_{30}H_{32}N_{6}O_{5}
- (556,6)
- valor de R_{f}: 0,51
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 557
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 290
- \quad
- (M+2H)^{++} = 279
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 25% del teórico,
- C_{34}H_{38}N_{6}O_{5}
- (610,7)
- valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 611
- \quad
- (M+2H)^{++} = 306
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido
clorofórmico.
Rendimiento: 66% del teórico,
- C_{32}H_{36}N_{6}O_{7}S
- (648,8)
- valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 649
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 336
- \quad
- (M+2H)^{++} = 325
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 41% del teórico,
- C_{36}H_{44}N_{6}O_{5}
- (640,8)
- Valor de R_{f}: 0,43
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 641
- \quad
- (M+Na)^{+} = 663
\newpage
Se disolvieron 1,44 g (3,0 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
0,625 g (9,0 mmol) de hidrocloruro de
hidroxil-amina y 0,425 g (4,0 mmol) de carbonato de
sodio en 80 ml de etanol y se calentaron a reflujo durante 7 horas.
Luego se añadieron otros 210 mg de hidrocloruro de
hidroxil-amina y 170 mg de carbonato de sodio, se
hirvió durante 5 horas adicionales y a continuación se concentró en
vacío. El residuo se disolvió en aproximadamente 30 ml de
diclorometano, la solución obtenida se lavó con 20 ml de agua, la
fase orgánica se secó y se concentró. El producto bruto así obtenido
se purificó por cromatografía en columna (200 g de gel de sílice,
diclorometano + 4% de etanol).
Rendimiento: 39% del teórico,
- C_{28}H_{30}N_{6}O_{4}
- (514,6)
- valor de R_{f}: 0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 515
- \quad
- (M+Na)^{+} = 537
- \quad
- (2M+H)^{+} = 1029
- \quad
- (2M+Na)^{+} = 1051
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 43% del teórico,
- C_{35}H_{42}N_{6}O_{5}
- (626,8)
- Valor de R_{f}: 0,40
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 627
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 325
- \quad
- (M+Na)^{+} = 649
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 88% del teórico,
- C_{34}H_{32}N_{6}O_{4}
- (588,7)
- Valor de R_{f}: 0,37
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
Espectro de ^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): 2,61 (t,1H), 3,54 (s, 3H), 3,76 (s,
3H), 4,10 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,05 hasta 7,55 (m,
12H), 8,03 (d, 2H), 8,25 (dd,2H), 8,98 (s, 1H), 10,48 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 54% del teórico,
- C_{34}H_{40}N_{6}O_{5}
- (612,7)
- Valor de R_{f}: 0,45
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 613
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-n-propiloxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 31% del teórico,
- C_{36}H_{44}N_{6}O_{5}
- (640,8)
- Valor de R_{f}: 0,42
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 641
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 332
- \quad
- (M+Na)^{+} = 663
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
- C_{29}H_{31}N_{7}O_{5}
- (557,6)
- Valor de R_{f}: 0,58
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 558
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 290,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 580
\newpage
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 57% del teórico,
- C_{35}H_{43}N_{7}O_{5}
- (641,8)
- Valor de R_{f}: 0,60
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 642
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 332,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 664
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster metílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 48% del teórico,
- C_{29}H_{31}N_{7}O_{5}
- (557,6)
- Valor de R_{f}: 0,62
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 558
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 290,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 580
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a la temperatura ambiente durante
una hora 0,7 g (1,1 mmol) de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-n-octiloxicarbonil-amidino)-fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en una mezcla de 0,12 g (3,0 mmol) de hidróxido de sodio, 5 ml de
agua y 10 ml de metanol. Luego se diluyó con 20 ml de agua y se
ajustó a pH 6 con ácido acético glacial. Luego se añadieron
aproximadamente 5 ml de dietil-éter y se agitó enérgicamente
durante una hora. El producto que precipitó en tal caso fue filtrado
con succión, lavado con un poco de agua y luego con dietil-éter, y
secado.
Rendimiento: 80% del teórico,
- C_{34}H_{41}N_{7}O_{5}
- (627,8)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 628
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 325,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 650
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 337,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido
clorofórmico.
Rendimiento: 65% del teórico,
- C_{31}H_{35}N_{7}O_{7}S
- (649,7)
- Valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 650
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 336,6
- \quad
- (M+Na)^{+} = 672
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 347,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 30% del teórico,
- C_{31}H_{35}N_{7}O_{5}S
- (585,7)
- Valor de R_{f}: 0,62
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 586
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 304,7
- \quad
- (M+2H)^{++} = 293,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 51% del teórico,
- C_{33}H_{39}N_{7}O_{5}
- (613,7)
- Valor de R_{f}: 0,56
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 614
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 318,7
- \quad
- (M+2H)^{++} = 307,6
\global\parskip0.970000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 21% del teórico,
- C_{34}H_{41}N_{7}O_{5}
- (627,8)
- Valor de R_{f}: 0,60
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 628
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 325,7
- \quad
- (M+2H)^{++} = 314,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 66% del teórico,
- C_{32}H_{37}N_{7}O_{5}
- (559,7)
- Valor de R_{f}: 0,58
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 600
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 311,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 622
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-nonílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 60% del teórico,
- C_{36}H_{45}N_{7}O_{5}
- (655,8)
- Valor de R_{f}: 0,48
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 656
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 339,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 678
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de benzoílo.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Rendimiento: 62% del teórico,
- C_{33}H_{31}N_{7}O_{4}
- (589,7)
- Valor de R_{f}: 0,50
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 590
- \quad
- (M+Na)^{++} = 612
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de ácido nicotínico.
Rendimiento: 40% del teórico,
- C_{32}H_{30}N_{8}O_{4}
- (590,7)
- Valor de R_{f}: 0,47
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 591
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 307
- \quad
- (M+Na)^{+} = 613
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 51% del teórico,
- C_{34}H_{41}N_{7}O_{5}
- (627,8)
- Valor de R_{f}: 0,53
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 628
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 325,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 314,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 57% del teórico,
- C_{36}H_{45}N_{7}O_{5}
- (655,8)
- Valor de R_{f}: 0,46
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 656
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 339,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 328,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster 2-(metilsulfonil)-etílico de ácido
clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
- C_{30}H_{33}N_{7}O_{7}S
- (635,7)
- Valor de R_{f}: 0,23
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 636
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 329,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-metoxicarbonilmetil-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster ciclohexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 40% del teórico,
- C_{32}H_{35}N_{7}O_{5}
- (597,7)
- Valor de R_{f}: 0,26
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 598
- \quad
- (M+Na)^{+} = 620
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(etoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster metílico de ácido clorofórmico
Rendimiento: 62% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{7}O_{5}
- (543,6)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 544
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 283,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 566
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(metoxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 42% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{7}O_{5}
- (543,6)
- Valor de R_{f}: 0,20
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 544
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(3-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 35% del teórico,
- C_{36}H_{45}N_{7}O_{5}
- (655,8)
- Valor de R_{f}: 0,28
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 656
- \quad
- (M+2H)^{++} = 328,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 58% del teórico,
- C_{35}H_{43}N_{7}O_{5}
- (641,2)
- Valor de R_{f}: 0,42
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 642
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 332,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico.
\newpage
Rendimiento: 36% del teórico,
- C_{37}H_{47}N_{7}O_{5}
- (669,8)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 670
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 346,8
- \quad
- (M+2H)^{++} = 335,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-butílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 34% del teórico,
- C_{33}H_{39}N_{7}O_{5}
- (613,7)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 614
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 318,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 636
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 63% del teórico,
- C_{35}H_{35}N_{7}O_{4}
- (617,7)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 618
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 320,7
- \quad
- (M+Na)^{+} = 640
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,4 g (40 mmol) de ácido
3-(4-cloro-benzoil)-propiónico
en 300 ml de tetrahidrofurano y se añadieron en porciones 5,8 g
(120 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50-60%
en aceite de parafina). Luego se calentó a reflujo mediando
agitación durante 1,5 horas, a continuación se añadieron gota a gota
8,9 ml (60 mmol) de
1,5-diyodo-pentano y se hirvió
durante otras tres horas. Después del enfriamiento, la solución se
incorporó agitando en 200 ml de una mezcla de hielo y agua, luego el
tetrahidrofurano se separó por destilación en vacío, la solución
acuosa así obtenida se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo tres veces, cada vez con 150 ml de diclorometano. La fase
orgánica se secó y concentró, el producto bruto así obtenido se
purificó por cromatografía en columna (500 g de gel de sílice;
agente eluyente: diclorometano con 1-2% de
etanol).
\newpage
- Rendimiento: 6,2 g
- (55% del teórico) de un producto oleoso,
- C_{15}H_{17}ClO_{3}
- (280,8)
- Valor de R_{f}: 0,56
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se incorporaron 7,0 g (25 mmol) de
4-clorofenil-(1-hidroxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
en porciones, con agitación a -5 hasta -10ºC, en 80 ml de ácido
nitríco fumante. A continuación, se siguió agitando todavía durante
10 minutos, luego la solución se incorporó agitando en 200 ml en una
mezcla de hielo y agua, el producto precipitado se lavó con agua y
se secó.
- Rendimiento: 7,8 g
- (96% del teórico),
- C_{15}H_{16}ClNO_{5}
- (325,8)
- Valor de R_{f}: 0,41
- (gel de sílice; mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo = 4:6)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron durante 14 horas a la temperatura
ambiente 7,8 g (23,9 mmol) de
4-cloro-3-nitro-fenil-(1-hidroxi-carbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
en 100 ml de una solución acuosa al 40% de
metil-amina, luego se diluyó con aproximadamente 150
ml de agua y se ajustó a débil acidez con ácido acético glacial. El
producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se
secó.
- Rendimiento: 7,1 g
- (93% del teórico),
- C_{16}H_{20}N_{2}O_{5}
- (320,4)
- Valor de R_{f}: 0,34
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,9 g (15 mmol) de
4-metilamino-3-nitrofenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
en 100 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 2,4 g (15 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y se
calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de ello, el
disolvente se separó por evaporación, se añadieron a ello 30 ml de
metanol y se hirvió durante tres horas con agitación. Después de
haber separado el metanol por destilación, el producto bruto así
obtenido se puri-
ficó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, agente eluyente: diclorometano con 1 hasta 5% de etanol).
ficó por cromatografía en columna (250 g de gel de sílice, agente eluyente: diclorometano con 1 hasta 5% de etanol).
- Rendimiento: 2,4 g
- (48% del teórico),
- C_{17}H_{22}N_{2}O_{5}
- (334,4)
- Valor de R_{f}: 0,76
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron catalíticamente (con paladio al
10% sobre carbón) 2,4 g (7,2 mmol) de
4-metilamino-3-nitro-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
en 100 ml de metanol a la temperatura ambiente y a una presión de
hidrógeno de 5 bares. El producto bruto así obtenido se hizo
reaccionar ulteriormente sin purificación.
- Rendimiento: 2,1 g
- (96% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,34
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante 15 minutos 620
mg (3,5 mmol) de ácido
4-ciano-feniloxiacético y 570 mg
(3,5 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol en 50 ml de
tetrahidrofurano. Luego se añadieron a ello 1,0 g (3,28 mmol) de
3-amino-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
y se hirvió durante otras 4 horas. A continuación, el disolvente se
separó por evaporación y el producto bruto así obtenido se purificó
por cromatografía en columna (150 g de gel de sílice; agente
eluyente: diclorometano con 0 a 2% de etanol).
- Rendimiento: 1,4 g
- (93% del teórico),
- C_{26}H_{29}N_{3}O_{5}
- (463,5)
- Valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante una hora 1,4 g
(3,02 mmol) de
3-(4-ciano-feniloxiacetilamino)-4-metilamino-fenil-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
en 50 ml de ácido acético glacial. Luego el ácido acético glacial
se separó por destilación, el residuo se mezcló con 20 ml de agua y
se alcalinizó con amoníaco concentrado. Esta solución se extrajo
tres veces, cada vez con 20 ml de diclorometano, los extractos
orgánicos se secaron y se concentraron. El producto bruto así
obtenido se purificó por cromatografía en columna (100 g de gel de
sílice; agente eluyente: diclorometano con 0,2 hasta 2% de
etanol).
- Rendimiento: 700 mg
- (52% del teórico),
- C_{26}H_{27}N_{3}O_{4}
- (445,5)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de 700 mg (1,57 mmol)
1-metil-2-(4-ciano-feniloximetil)-bencimidazol-5-il-(1-metoxicarbonilmetil-ciclohex-1-il)-cetona
con ácido clorhídrico etanólico y carbonato de amonio.
- Rendimiento: 390 mg
- (50% del teórico),
- C_{27}H_{32}N_{4}O_{4}
- (476,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 477
Espectro de ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO): 1,10 (t,3H);
1,0-2,15 (m,10H); 3,36 (s,3H); 3,90 (s,2H); 3,94
(q,2H); 5,60 (s,2H); 7,25-7,40 (m,3H);
7,56-7,75 (m,2H); 7,90 (d,2H); 9,20 (s ancho,4H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-terc.-butil-cetona,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 59% del teórico,
- C_{21}H_{25}N_{5}O
- (363,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 364
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-(1-metil-ciclopent-1-il)-cetona,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63,5% del teórico,
- C_{23}H_{27}N_{5}O
- (389,5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 390
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,15 g (0,27 mmol) de
hidrocloruro de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-benzotiazol-5-il-carboxílico
en 10 ml de ácido acético se mezcló con 0,5 ml (aproximadamente
0,81 mmol) de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno y se
agitó a la temperatura ambiente. Después de 4 días, se añadieron
otros 0,18 ml de una solución de peróxido de hidrógeno y se siguió
agitando durante otros dos días. Después de la eliminación del
disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezclas de cloruro de metileno y etanol = 10:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 58% del teórico,
- C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}S_{2}
- (534,66)
- Valor de R_{f}: 0,24
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 535
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,40 g (0,70 mmol) de
hidrocloruro de
N-(n-propil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)tiometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en 10 ml de ácido fórmico se mezcló con 2 ml de una solución al 30%
de peróxido de hidrógeno y se agitó durante 16 horas a la
temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por
destilación en vacío, obteniéndose el deseado compuesto como un
material sólido de color beige (impurificado con algo de
hidrocloruro de
N-(n-propil)-N-(2-etoxi-carbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-sulfinilmetil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 95% del teórico,
- C_{25}H_{31}N_{6}O_{5}S
- (513,62)
- Valor de R_{f}: 0,50
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y ácido clorhídrico 1 N = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 514
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,08 g (5,00 mmol) de éster
etílico de ácido
6-cloro-5-nitro-nicotínico
(véase A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring en J. Chem. Soc.,
2590, 1951) en ... ml de etanol absoluto se mezcló sucesivamente
con 0,53 ml (29 mmol) de agua, 3,2 g (57 mmol) de polvo de hierro y
0,030 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó hasta
ebullición durante una hora. A continuación, se añadieron de nuevo
cantidades iguales de agua, polvo de hierro y ácido clorhídrico y
se calentaron hasta ebullición durante 30 minutos. El precipitado
que se depositó al enfriar fue separado por filtración, lavado con
etanol y el disolvente fue separado por destilación en vacío.
Rendimiento: 0,75 g (81% del teórico) de un material sólido de color
verde amarillento.
- Valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
- C_{7}H_{7}ClN_{2}O_{2}
- (186,60)
YEF-espectro de masas: M^{+} =
186 y 188 (isótopo con cloro)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,75 g (4,02 mmol) de éster
metílico de ácido
5-amino-6-cloro-nicotínico
y 0,43 g = 0,35 ml (4,5 mmol) de cloruro de metoxiacetilo en 20 ml
de clorobenceno se agitó durante una hora a 110ºC. Después de la
eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1), se concentró
nuevamente en vacío y a continuación se digirió con éter de
petróleo.
- Rendimiento: 0,55 g
- (53% del rendimiento teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo claro,
- valor de R_{f}: 0,33
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,53 g (2,05 mmol) de éster
metílico de ácido
6-cloro-5-metoxiacetamido-nicotínico
y 0,42 g (1,0 mmol) del reactivo de Lawesson se calentó a reflujo
durante 16 horas en 25 ml de xileno. Después de la eliminación del
disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezcla de
cloruro de metileno y etanol = 100:1) y se concentró renovadamente
en vacío.
- Rendimiento: 0,33 g
- (67% del teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo,
- valor de R_{f}: 0,52
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,1 g (4,62 mmol) de éster
metílico de ácido
2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
y 9,2 ml de lejía de sosa 2 N se agitó en 50 ml de etanol durante
una hora a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron
9,2 ml de ácido clorhídrico 2 N, el alcohol se separó por
destilación, y se diluyó con 20 ml de agua. La fase acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado mediando enfriamiento
por hielo, el precipitado de color beige, que se depositó después
de ello, fue separado por filtración, a continuación lavado con agua
y secado.
- Rendimiento: 1,03 g
- (100% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,10
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7)
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,03 g (4,62 mmol) de ácido
2-metoximetil-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
en 40 ml de cloruro de metileno se mezcló con 1,6 g = 1,0 ml (13,5
mmol) de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 90
minutos, y al mismo tiempo se disolvió gradualmente el material
sólido. Después de haber separado por destilación los componentes
líquidos, el producto bruto se recogió todavía dos veces más en
cloruro de metileno y nuevamente se concentró. El cloruro de ácido
bruto así obtenido (1,2 g) se recogió en 40 ml de tetrahidrofurano,
se añadió gota a gota a una mezcla de 0,94 g (4,86 mmol) de
N-(2-etoxicarbonil-etil)-anilina
y 2,1 ml (13,8 mmol) de trietil-amina en 30 ml de
tetrahidrofurano y se agitó durante 2 horas a la temperatura
ambiente. A continuación, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo,
se lavó con 100 ml de una solución al 14% de cloruro de sodio y la
fase orgánica se secó con sulfato de sodio. Después de la
eliminación del disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezcla de cloruro de metileno y etanol = 100:1).
- Rendimiento: 1,57 g
- (87% del teórico) de un aceite de color amarillo,
- valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,54 g (3,85 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-metoximetil-tiazolo-[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
y 4,3 ml (4,3 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro
en cloruro de metileno se disolvió en otros 30 ml de cloruro de
metileno y se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se lavó con 40 ml de una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se secó con sulfato de
sodio y el disolvente se separó por destilación. El producto bruto
(1,9 g) se recogió en 15,0 ml de
N,N-diisopropil-etil-amina,
se mezcló con 0,50 g (4,2 mmol) de
4-amino-benzonitrilo y se calentó
hasta ebullición durante una hora. A continuación, el disolvente se
separó por destilación en vacío, el producto bruto se recogió en 100
ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con 100 ml de
agua y se secó con sulfato de sodio. Después de la eliminación del
disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía con resolución rápida (gel de sílice; mezclas de
acetato de etilo y éter de petróleo = 35:65 hasta 1:1) y se
concentró nuevamente en vacío.
- Rendimiento: 0,45 g
- (24% del teórico) de un material sólido amorfo de color amarillo,
- valor de R_{f}: 0,34
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 0,39 g (0,803 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-carboxílico
en 40 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5
horas, en primer lugar a 0ºC y luego a la temperatura ambiente,
hasta que por cromatografía en capa fina no se pudiera detectar
nada de material de partida. A continuación, el disolvente se
separó por destilación a una temperatura del baño de como máximo
30ºC, el residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol absoluto y se
mezcló con 0,5 g de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el
disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezclas de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 78% del teórico de una espuma de
color amarillo
- C_{26}H_{26}N_{6}O_{3}S
- (502,60)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 503
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6,5 g (19 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico
y 4,5 g (22,8 mmol) de
N,N'-tiocarbonil-diimidazol se
disolvió bajo una atmósfera de nitrógeno en 100 ml de
tetrahidrofurano, se calentó durante 4 horas a 90ºC y se dejó
reposar a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de
haber eliminado el disolvente en vacío, el producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel de sílice;
mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo = 100:0 hasta
65:35).
- Rendimiento: 6,8 g
- (93% del teórico) de un material sólido cristalino, de color beige,
- valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice; acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,30 g (3,4 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-mercapto-bencimidazol-5-il-carboxílico,
0,52 g (3,74 mmol) de carbonato de potasio y 0,66 g (3,4 mmol) de
4-bromometil-benzonitrilo se
disolvió en 40 ml de etanol absoluto, se agitó durante 4 horas a
60ºC y durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación,
el disolvente se separó por destilación en vacío, el producto bruto
se recogió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con 40 ml de
agua y se secó con sulfato de sodio. Después de filtración y
separación por destilación del disolvente, el compuesto deseado
resultó en forma de un material sólido de color
blanco-beige.
- Rendimiento: 1,8 g
- (100% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,64
- (gel de sílice; acetato de etilo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 1,5 g (3,0 mmol)
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-ciano-fenil)metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico
en 80 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 6,5
horas, primeramente a 0ºC y luego a la temperatura ambiente, hasta
que por cromatografía de capa fina no se pudiera detectar ya nada de
material de partida. A continuación, el disolvente se separó por
destilación a una temperatura máxima del baño de 30ºC, el residuo
oleoso se recogió en 80 ml de etanol absoluto y se mezcló con 1,0 g
(10,5 mmol) de carbonato de amonio. Después de 18 horas, el
disolvente se separó por destilación en vacío y el producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía con resolución rápida (gel
de sílice; mezclas de cloruro de metileno y etanol = 19:1 hasta
10:1)
Rendimiento: 78% del teórico de un material
sólido de color beige claro.
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}S
- (515,63)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 269,7
- \quad
- (M+2H)^{++} = 258,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 10, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[(4-amidino-fenil)-metiltio]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 57% del teórico
- C_{26}H_{25}N_{5}O_{3}S
- (487,58)
- Valor de R_{f}: 0,23
- (gel de sílice de fase inversa RP-8; una mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 6:4)
- EK-espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 488
- \quad
- (M+Na)^{+} = 510
- \quad
- (M+Na+H)^{++} = 255,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-propargil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 81% del teórico,
- C_{25}H_{28}N_{6}O_{3}
- (460,6)
- Valor de R_{f}: 0,094
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 461
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 242
- \quad
- (M+2H)^{++} = 231
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Rendimiento: 72% del teórico,
- C_{35}H_{41}N_{6}O_{5}
- (626,8)
- valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 627
- \quad
- (M+Na)^{+} = 649
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 79% del teórico,
- C_{35}H_{34}N_{6}O_{4}
- (602,7)
- Valor de R_{f}: 0,52
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 603
- \quad
- (M+Na)^{+} = 625
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y cloruro de ácido nicotínico.
Rendimiento: 56% del teórico,
- C_{34}H_{33}N_{7}O_{4}
- (603,7)
- Valor de R_{f}: 0,52
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 604
- \quad
- (M+Na)^{+} = 626
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-ciclopropil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 31% del teórico,
- C_{30}H_{33}N_{6}O_{3}
- (524,6)
- Valor de R_{f}: 0,40
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 525
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 274
- \quad
- (M+2H)^{++} = 263
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-ciclopropil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 64% del teórico,
- C_{28}H_{28}N_{6}O_{3}
- (496,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 497
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 260
- \quad
- (M+Na)^{+} = 519
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 271
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-N-(n-butil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 62% del teórico
- C_{32}H_{38}N_{6}O_{3}
- (554,7)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 555
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 289
- \quad
- (M+2H)^{++} = 278
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-2-cloro-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio
Rendimiento: 82% del teórico,
- C_{28}H_{29}ClN_{6}O_{3}
- (533,1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 533/5
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 278/9
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-octílico de ácido clorofórmico
\newpage
Rendimiento: 34% del teórico,
- C_{37}H_{46}N_{6}O_{5}
- (654,8)
- Valor de R_{f}: 0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 19:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 655
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 339
- \quad
- (M+Na)^{+} = 677
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-2-etil-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del teórico,
- C_{30}H_{34}N_{6}O_{3}
- (526,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 527
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 275
- \quad
- (M+2H)^{++} = 264
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de bencilamida de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 63% del teórico,
- C_{24}H_{24}N_{6}O
- (412,5)
- Valor de R_{f}: 0,76
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 413
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y el éster de ácido clorofórmico del
dietilenglicol-monoetil-éter.
Rendimiento: 43% del teórico,
- C_{34}H_{41}N_{7}O_{7}
- (659,8)
- Valor de R_{f}: 0,56
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 660
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 341,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 60% del teórico,
- C_{26}H_{30}N_{8}O_{3}
- (502,6)
- Valor de R_{f}: 0,13
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 503
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 263
- \quad
- (M+2H)^{++} = 252
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[(4-ciano-fenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 88% del teórico,
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{3}S
- (516,63)
- Valor de R_{f}: 0,23
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 517
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 270
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il-carboxílico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 82% del teórico,
- C_{27}H_{29}N_{7}O_{3}
- (499,58)
- Valor de R_{f}: 0,20
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 500
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261,7
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[(4-amidino-fenil)-tiometil]-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 88% del teórico,
- C_{25}H_{24}N_{6}O_{3}S
- (488,56)
- Valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
- \quad
- (M+Na)^{+} = 511
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-imidazo[4,5-b]-piridin-6-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 80% del teórico,
- C_{25}H_{25}N_{7}O_{3}
- (471,52)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 472
- \quad
- (M+Na)^{+} = 494
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 258,6
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron 2,54 g (6,2 mmol) de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-nitro-4-metilamino-bencenosulfónico
a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 5 bares
por encima de paladio sobre carbón (al 10%) en una mezcla de 75 ml
de etanol y 75 ml de diclorometano. La
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-bencenosulfónico
bruta, así obtenida, se recogió sin purificación en 30 ml de
oxicloruro de fósforo, luego se añadieron a ello 1,1 g (6,2 mmol)
de
N-(4-ciano-fenil)-glicina
y la mezcla se hirvió a reflujo durante dos horas. Después del
enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
incorporó con enfriamiento en aproximadamente 70 ml de agua y de
este modo se descompuso el oxicloruro de fósforo en exceso. La
solución así obtenida se neutralizó con carbonato de sodio sólido y
se extrajo tres veces, cada vez con 30 ml de acetato de etilo.
Después de haber concentrado el disolvente por evaporación, el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (100 g de
gel de sílice; agente eluyente: mezcla de ciclohexano y acetato de
etilo = 2:3).
- Rendimiento: 860 mg
- (26,8% del teórico).
- Punto de fusión:
- 188-191ºC
- C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}S
- (517,6)
- Valor de R_{f}: 0,52
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 518
- \quad
- (M+Na)^{+} = 540
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 87% del teórico,
- C_{27}H_{30}N_{6}O_{4}S
- (534,6)
- valor de R_{f}: 0,13
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 535
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 279
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico,
ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 38% del teórico,
- C_{25}H_{30}N_{8}O_{4}S
- (538,6)
- Valor de R_{f}: 0,09
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 539
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-5-(2,3-dihidroindol-1-il-sulfonil)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 15% del teórico,
- valor de R_{f}: 0,36
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
- C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S
- (460,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 461
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 24% del teórico
- Valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice RP18 de fase inversa, mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 3:2)
- C_{25}H_{26}N_{6}O_{4}S
- (506,6)
\newpage
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 507
- \quad
- (M+Na)^{+} = 529
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 276
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-5-(isoindolin-2-il-sulfonil)-bencimidazol
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 33% del teórico,
- Valor de R_{f}: 0,32
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
- C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S
- (460,6)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 461
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3 ml de ácido clorhídrico
concentrado y 4 ml de ácido sulfúrico concentrado se le añadieron
gota a gota con agitación a 5ºC, 4,9 g (0,03 mol) de éster etílico
de ácido p-tolílico y se siguió agitando durante 1
hora mediando enfriamiento en un baño de hielo. Después de haber
calentado a la temperatura ambiente, se vertió sobre una mezcla de
hielo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de
sodio, se secaron y concentraron por evaporación.
- Rendimiento: 5,7 g
- (90% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,81
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a 140ºC durante 3 horas con
agitación 1,0 g (4,8 mmol) de éster etílico de ácido
4-metil-3-nitro-benzoico,
0,74 g (6,2 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida y 2 ml de
dimetilformamida. A continuación, el disolvente se separó por
destilación y el producto bruto así obtenido se hizo reaccionar sin
purificación ulterior.
- Rendimiento: 1,2 g
- (100% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,2 g (4,8 mmol) de éster
metílico de ácido
4-(2-dimetilamino-vinil)-3-nitro-benzoico
en 120 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1) y se
agitaron a la temperatura ambiente durante 20 horas después de
haber añadido 3,0 g (14,3 mmol) de metaperyodato de sodio. La
suspensión se diluyó a continuación con agua y cloruro de metileno
y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de
sodio, se secaron y se concentraron por evaporación. El residuo se
cromatografió en gel de sílice y se eluyó con una mezcla de acetato
de etilo y ciclohexano (1:3).
- Rendimiento: 0,6 g
- (63% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,63
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 25 ml de una mezcla de etanol,
ácido acético glacial y agua (2:2:1) se le añadieron 0,6 g (2,9
mmol) de éster metílico de ácido
4-formil-3-nitro-benzoico,
1,2 g (21,4 mmol) de un polvo de hierro y 0,01 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se calentaron a reflujo durante 15 minutos
con agitación. A continuación, el hierro se separó, la solución se
diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se
concentraron por evaporación.
- Rendimiento: 0,3 g
- (58% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,74
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9,5:0,5)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,0 g (5,6 mmol) de éster
metílico de ácido
3-amino-4-formil-benzoico
y 1,1 g (5,6 mmol) de cloruro de ácido
4-ciano-fenilpropiónico en 50 ml de
cloruro de metileno y, después de haber añadido 0,7 g (5,6 mmol) de
N-etil-diisopropil-amina,
se agitaron durante 24 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se extrajo con una solución de hidrogenocarbonato de
sodio, los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron
por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice y se
eluyó con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1:3).
- Rendimiento: 0,6 g
- (32% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,60
- (gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron en un recipiente a presión durante
36 horas 0,6 g (1,8 mmol) de éster etílico de ácido
3-[3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-4-formil]benzoico
y 10 ml de una solución metanólica de amoníaco. A continuación, el
disolvente se separó por destilación, el residuo se cromatografió
en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno, que contenía de
0 a 1% de metanol.
- Rendimiento: 0,35 g
- (62% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,38
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,3 g de (0,94 mmol) de éster
metílico de ácido
2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
en 4,7 ml de una solución 1 N de hidróxido de litio y 4 ml de
tetrahidrofurano y se agitaron durante 3 horas a la temperatura
ambiente. A continuación, se añadieron 4,7 ml de ácido clorhídrico
1 N y se agitaron durante 30 minutos. El producto precipitado se
filtró con succión, se lavó con agua y se secó.
- Rendimiento: 0,30 g
- (100% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,1
- (gel de sílice, mezcla de acetato y ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a 50ºC durante 60 minutos 0,4 g
(1,3 mmol) de ácido
2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
y 5 ml de cloruro de tionilo. A continuación, se separó por
destilación el cloruro de tionilo, el residuo se disolvió en
cloruro de metileno, se mezcló con 0,24 g (1,3 mmol) de éster
metílico de ácido
3-(N-fenilamino)-propiónico y 0,22
ml (1,3 mol) de
N-etil-diisopropil-amina
y se agitaron durante 18 horas a la temperatura ambiente. Después
de separar el disolvente por evaporación en vacío, se cromatografió
en gel de sílice y se eluyó con cloruro de metileno, que contenía
1% de metanol.
- Rendimiento: 230 mg
- (37% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,64
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a la temperatura ambiente durante 8
horas 230 mg (0,5 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[2-(4-ciano-fenil)-etil]-quinazolin-7-carboxílico
en 30 ml de ácido clorhídrico etanólico saturado. A continuación,
se concentró hasta sequedad en vacío, el residuo se recogió en 20 ml
de etanol, se mezcló con 0,5 g (5,0 mmol) de carbonato de amonio y
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de
haber separado el disolvente por evaporación, el producto bruto se
cromatografió en gel de sílice y se eluyó con una mezcla de cloruro
de metileno y etanol (4:1).
- Rendimiento: 100 mg
- (39% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,5
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1)
- C_{29}H_{29}N_{5}O_{3}
- (495,59)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 496
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(1-metil-pirazol-4-il)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-sulfónico.
Rendimiento: 95% del teórico,
- C_{23}H_{26}N_{8}O_{4}S
- (510,6)
- Valor de R_{f}: 0,53
- (gel de sílice de fase inversa RP-18, metanol + una solución al 5% de cloruro de sodio)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 511
- \quad
- (M+Na)^{+} = 533
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 278
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 19,2 g (0,11 mol) de
N-terc.-butiloxicarbonil-glicina en
175 ml de dimetilformamida, se mezclaron con 35,2 g (0,11 mol) de
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio,
11,0 g de trietil-amina y 34,2 g de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-amino-4-metilamino-benzoico
y se agitaron durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, la solución de reacción se mezcló con 5 l de una
mezcla de hielo y agua y se agitó durante 2 horas. El precipitado de
color gris que se había formado se separó por filtración, se lavó
con agua, se secó y se recristalizó en acetato de etilo con adición
de carbón activo.
- Rendimiento: 39,85 g
- (80% del teórico),
- C_{25}H_{33}N_{5}O_{6}
- (499,6)
- Valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10,0 g (0,02 mol) de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-[(N-terc.-butoxi-carbonil-amino)acetilamino]-4-metilamino-benzoico
en 50 ml de ácido acético glacial y se calentaron a reflujo durante
una hora. A continuación, el disolvente se separó por destilación,
el residuo se reunió con una mezcla de hielo y agua y se ajustó a
pH 8 por adición de amoníaco 2 N. Después de haber extraído tres
veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron
con una solución de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de
sodio. Después de haber evaporado el disolvente, el producto bruto
se cromatografió en gel de sílice, eluyéndose inicialmente con
cloruro de metileno y posteriormente con mezclas de metileno y
etanol (50:1) y (25:1). Las fracciones deseadas se reunieron y
concentraron por evaporación.
- Rendimiento: 5,85 g
- (61% del teórico)
- C_{25}H_{31}N_{5}O_{5}
- (481,6)
- valor de R_{f}: 0,70
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,81 g (0,10 mol) de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-(N-terc.-buto-
xicarbonil-aminometil)-bencimidazol-5-il-carboxílico en 25 ml de cloruro de metileno, se mezclaron con 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitaron durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por evaporación y el residuo se mezcló agitando con éter dietílico. Los cristales formados en tal caso se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron.
xicarbonil-aminometil)-bencimidazol-5-il-carboxílico en 25 ml de cloruro de metileno, se mezclaron con 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitaron durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se separó por evaporación y el residuo se mezcló agitando con éter dietílico. Los cristales formados en tal caso se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron.
- Rendimiento: 3,15 g
- (68% del teórico),
- C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}
- (381,4)
- valor de R_{f}: 0,18
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron agitando 1,5 g (3,25 mmol) de
trifluoroacetato de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-aminometil-bencimidazol-5-il-carboxílico
en 10 ml de
N-etil-diisopropil-amina
y se calentaron a 100ºC durante 15 minutos. Después de haber
añadido 720 mg (5,25 mmol) de
2-cloro-5-ciano-piridina,
la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 125ºC. Después
de haber enfriado a la temperatura ambiente y de haber mezclado
agitando con aproximadamente 20 ml de agua, se ajustó a pH 4 por
adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo 3 veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución
de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de
haber separado el disolvente por evaporación, el producto bruto se
cromatografió en gel de sílice, eluyéndose inicialmente con cloruro
de metileno y posteriormente con mezclas de cloruro de metileno y
etanol (25:1) y (19:1). Las fracciones deseadas se reunieron y
concentraron por evaporación.
- Rendimiento: 1,05 g
- (67% del teórico),
- C_{26}H_{25}N_{7}O
- (483,6)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 484
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(3-ciano-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 38% del teórico,
- C_{28}H_{28}N_{8}O_{3}
- (500,6)
- Espectro de masas
- (M+H)^{+} = 501
\vskip1.000000\baselineskip
Se hirvieron a reflujo durante 1 hora 16,7 g
(0,1 mol) de ácido 4-nitro-benzoico
en 50 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de dimetilformamida.
Después de haber separado el disolvente por destilación en vacío, el
producto bruto se disolvió en 150 ml de tetrahidrofurano y se
añadió gota a gota a una solución de 18 g (0,1 mol) de
N-(2-metoxicarbonil-etil)anilina
en 250 ml de tetrahidrofurano y 42 ml (0,3 mol) de
trietil-amina. Después de haber agitado durante una
hora a la temperatura ambiente, se diluyó con 250 ml de acetato de
etilo y se lavó 2 veces con 200 ml de una solución al 14% de
cloruro de sodio. Después de haber separado el disolvente por
destilación y de haber cromatografiado (en gel de sílice; con
cloruro de metileno) se aisló un aceite de color amarillo, que
solidificaba lentamente.
- Rendimiento: 32,6%
- (100% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,37
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y metanol = 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron durante 3 horas a una presión de
hidrógeno de 3 bares, 22 g (67 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido 4-nitro-benzoico en 500 ml
de metanol con 2 g de paladio al 10% sobre carbón. Después de haber
filtrado y separado el disolvente por destilación, se lavó con 100
ml de éter dietílico y el producto cristalino de color blanco se
hizo reaccionar ulteriormente de modo directo.
- Rendimiento: 18,6 g
- (94% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,70
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 26,8 g (91 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido 4-amino-benzoico en 500 ml
de cloruro de metileno, se enfriaron a -70ºC y en el transcurso de
30 minutos se mezclaron con hipoclorito de terc.-butilo
recientemente preparado (M.J. Mintz et al., Organic Synthesis,
Coll, volumen 5, página 184). Se agitó a -70ºC durante 2 horas,
luego se añadieron gota a gota, en el transcurso de 10 minutos, 9,46
g (91 mmol) de metiltio-acetona en 40 ml de cloruro
de metileno, y se agitó durante otras 1,5 horas. A continuación, se
añadieron 12,7 ml (9,1 g, 91 mmol) de trietil-amina
en 25 ml de cloruro de metileno. Se mantuvo a -78ºC durante 30
minutos y luego se calentó a la temperatura ambiente lentamente
durante una noche. Después de haber lavado 2 veces, cada vez con 50
ml de agua, la fase orgánica se separó y se secó con sulfato de
sodio. Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se
obtiene, después de haber purificado por cromatografía (gel de
sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 2:8 hasta
3:7) una sustancia amorfa de color blanco.
- Rendimiento: 24,1 g
- (69% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,58
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
- C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}S
- (382,49)
- Espectro de masas:
- (M)^{+} = 382
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 8,9 g (23 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-metil-3-tiometil-indol-5-il-carboxílico
en 600 ml de etanol, se mezclaron con aproximadamente 150 mg de
níquel Raney y se agitaron durante 2 horas a la temperatura ambiente
(análogamente a P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll.
volumen 6, página 601). A continuación, se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío. El producto bruto así obtenido (8
g) se disolvió en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto, se mezcló
con 150 mg de dimetilamino-piridina y 6,84 g (32
mmol) de éster di-terc.-butílico de ácido
pirocarbónico y se agitó durante 2,5 horas a 50ºC. A continuación,
el disolvente se separó por destilación en vacío y el producto
bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; mezcla de
acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4).
\newpage
- Rendimiento: 10,0 g
- (98% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,40
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 3:7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,5 g (8 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-terc.-butoxicarbonil-2-metil-indol-5-il-carboxílico
en 80 ml de tetracloruro de carbono, se mezclaron con 1,5 g (8,4
mmol) de N-bromo-succinimida y 20 mg
de azobisisobutironitrilo y se hirvieron a reflujo durante 2,5
horas. A continuación, la solución todavía caliente se filtró, el
material filtrado obtenido se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se secó con sulfato de sodio. Después
de haber separado el disolvente por destilación, el producto bruto
se disolvió en 30 ml de
N-etil-diisopropil-amina,
se mezcló con 1,0 g (8 mmol) de
4-amino-benzonitrilo y se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se separó por destilación
en vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel
de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:4
hasta 1:1).
- Rendimiento: 1,1 g
- (30% del teórico)
- valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,5 g (3,3 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
en 60 ml de xileno, se mezclaron con 0,45 g (3,3 mmol) de carbonato
de potasio y con 0,5 ml (3,3 mmol) de éster metílico de ácido
p-toluenosulfónico y se calentaron a reflujo durante
4 horas. A continuación, se añadieron de nuevo las mismas
cantidades de carbonato de potasio y éster metílico de ácido
toluenosulfónico y se calentaron a reflujo durante una noche. Se
filtró y lavó con acetona. Después de haber concentrado el material
filtrado así obtenido, el residuo obtenido se purificó por
cromatografía (gel de sílice; mezclas de acetato de etilo y éter de
petróleo = 1:4 hasta 2:3). El indol metilado en N obtenido
(rendimiento: 0,64 g, 41% del teórico) se disolvió en 20 ml de
piridina y se mezcló con 0,67 ml (1,37 mmol) de
trietil-amina. A continuación, se introdujo sulfuro
de hidrógeno gaseoso en la solución así obtenida. Después de 4,5
días, se condujo nitrógeno a través de la solución de reacción
durante 30 minutos, el disolvente se separó por destilación y el
residuo obtenido se purificó por cromatografía (gel de sílice;
mezclas de cloruro de metileno y etanol 99:1 hasta 98:2).
- Rendimiento: 0,30 g
- (43% del teórico)
- C_{20}H_{28}N_{4}O_{3}
- (500,62)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 501
- \quad
- (M+Na)^{+} = 523
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,30 g (0,60 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-tio-carbamoil-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico,
juntamente con 0,75 ml (12 mmol) de yoduro de metilo en 20 ml de
acetona y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. A
continuación, el disolvente se separó por destilación y el producto
bruto se agitó a 40ºC durante 20 horas juntamente con 1,0 g de
acetato de amonio en 12 ml de etanol y 5 ml de cloruro de metileno.
El disolvente se separó por destilación en vacío y el residuo
obtenido se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; mezclas
de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 55% del teórico,
- C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}
- (483,58)
- Valor de R_{f}: 0,20
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + 1 gota de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 484
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una solución de 35,5 g (0,50 mol) de
metoxi-acetonitrilo en 29 ml (23 g, 0,50 mol) de
etanol y 30 ml de dietil-éter absoluto se enfrió a 0ºC y en el
transcurso de 1 hora se introdujeron 22,5 g (0,62 mol) de cloruro de
hidrógeno gaseoso, separándose por cristalización el producto de la
reacción hacia el final de la introducción del gas. Para la
completar la precipitación, se mezcló con 130 ml de dietil-éter y
las agujas incoloras se separaron por filtración.
- Rendimiento: 66,4 g
- (86% del teórico),
- punto de fusión:
- 117-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 30,6 g (0,20 mmol) de hidrocloruro
de éster iminoetílico de ácido metoxiacético, 18 g (0,20 mol) de
1,3-dihidroxi-acetona y 200 ml de
amoníaco líquido se calentó a 68ºC a una presión de 27 bares durante
3 horas en un autoclave con sistema de agitación (análogamente a:
P. Dziuron et al. Arch. Pharm. 307, 1974, página
470). A continuación, el amoníaco se eliminó y se mezcló con 200
ml de cloruro de metileno. El precipitado de color blanco que se
depositó se separó por filtración y se lavó con cloruro de metileno.
El material filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó
por cromatografía (óxido de aluminio, mezclas de cloruro de
metileno y etanol = 90:10 hasta 85:15).
- Rendimiento: 26,7 g
- (94% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,43
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1)
- C_{6}H_{10}N_{2}O_{2}
- (142,20)
- Espectro de masas:
- (M)^{+} = 142
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 7,1 g (50 mmol) de
4-hidroximetil-2-metoximetil-imidazol,
3,0 g (53 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado y 3,4 ml (0,55
mmol) de yoduro de metilo se calentó a 50ºC durante 4 horas en 100
ml de dimetilformamida (análogamente a I. Sinclair et al., J.
Med. Chem. 29, 1986, 261). A continuación, el disolvente
se separó por destilación en vacío y el producto bruto se purificó
por cromatografía en columna (óxido de aluminio; mezcla de cloruro
de metileno y etanol = 99:1 hasta 95:5).
- Rendimiento: 6,1 g
- (78% del teórico; mezcla 1:1 de ambos regioisómeros),
- valor de R_{f}: 0,32
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla 1:1 de 7,7 g (49 mmol) de
4-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
y de
5-hidroximetil-2-metoxi-etil-1-metil-imidazol
así como de 7,3 g (55 mmol) de
N-cloro-succinimida se calentó a
50ºC durante 10 horas en 48 ml de
etilenglicol-monoetil-éter y 70 ml de dioxano. A
continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío y el
producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice;
mezclas de cloruro de metileno y etanol = 99:1 hasta 90:10) para
dar el compuesto del título, puro en cuanto a los isómeros.
- Rendimiento: 3,4 g
- (36% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,40
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,4 g (18 mmol) de
5-cloro-4-hidroximetil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclaron en el intervalo de
2 horas con dióxido de manganeso (2 x 6,0 g, en total 0,14 mol).
Después de 4 horas, el componente inorgánico se separó por
filtración, el disolvente se eliminó y el producto bruto obtenido
se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
\global\parskip0.990000\baselineskip
- Rendimiento: 3,0 g
- (89% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol= 50:1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución recientemente preparada de
etanolato de sodio (a partir de 391 mg, 17 mmol de sodio) en 15 ml
de etanol se le añadieron gota a gota 1,9 ml (2,1 g, 17 mmol) de
éster etílico de ácido tioglicólico. Después de haber agitado
durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadieron 1,6 g (8,5
mmol) de
5-cloro-4-formil-2-metoximetil-1-metil-imidazol
en 20 ml de etanol absoluto y se calentó a 80ºC (análogamente a
B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987,
1.457). Después de 5 horas se separó el disolvente por
destilación, se recogió el residuo en 50 ml de cloruro de metileno
y se lavó con 20 ml de agua. La fase acuosa se lavó de nuevo con 20
ml de cloruro de metileno y a continuación las fases orgánicas
reunidas se secaron con sulfato de sodio. Después de haber
eliminado el disolvente en vacío, el producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio; cloruro
de metileno).
- Rendimiento: 1,0 g
- (46% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,48
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 50:1)
- C_{11}H_{14}N_{2}O_{3}S
- (254,31)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 255
- \quad
- (M+Na)^{+} = 277
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,90 g (3,54 mmol) de éster
etílico de ácido
1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
en 30 ml de etanol se le añadieron gota a gota 5 ml de lejía de
sosa 2 N, y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, el disolvente se separó por destilación en vacío, el
residuo se recogió en 5 ml de agua y se lavó con 10 ml de
dietil-éter. La fase acuosa se acidificó con 6 ml de ácido
clorhídrico 2 N, se enfrió a 0ºC y los cristales precipitados se
separaron por filtración.
- Rendimiento: 0,50 g
- (63% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 9:1 + algunas gotas de ácido acético)
- C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}S
- (226,26)
- Espectro de masas:
- (M)^{+} = 226
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 0,50 g (2,2 mmol) de ácido
1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
en 20 ml de cloruro de metileno se mezcló con 2,0 ml (3,2 g, 27
mmol) de cloruro de tionilo y se hirvió a reflujo durante 60
minutos, de este modo el material sólido se disolvió gradualmente.
Después de haber separado los componentes líquidos por destilación,
el producto bruto se recogió todavía 2 veces en cloruro de metileno.
Después de haber eliminado renovadamente el disolvente, el cloruro
de ácido bruto se recogió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió
gota a una mezcla de 0,42 g (2,3 mmol) de
N-(2-metoxicarbonil-etil)-anilina
y 0,92 ml (6,6 mmol) de trietil-amina en 30 ml de
tetrahidrofurano. Después de haber agitado durante 16 horas a 50ºC,
el disolvente se eliminó y el producto bruto obtenido se purificó
por cromatografía (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y
etanol = 100:1).
- Rendimiento: 0,66 g
- (77% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,47
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 19:1)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,73 g (1,88 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-metoximetil-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
en 30 ml de cloruro de metileno se le añadieron gota a gota a 5ºC
2,9 ml (2,9 mmol) de una solución 1 molar de tribromuro de boro en
cloruro de metileno. Después de haber agitado durante 16 horas a la
temperatura ambiente, se lavó con 20 ml de una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se separó, se secó
con sulfato de sodio y se filtró. El material filtrado se mezcló con
14 ml de
N-etil-diisopropil-amina
y 0,43 g (3,64 mmol) de
4-amino-benzonitrilo. A
continuación, el cloruro de metileno se separó por destilación en
vacío, el residuo obtenido se calentó a 50ºC durante 1 hora y
después de ello el disolvente restante se separó por destilación en
vacío. Después de cromatografía (gel de sílice; mezclas de cloruro
de metileno y etanol = 99:1 hasta 97:3) se obtuvo un aceite de
color amarillo, que solidificaba lentamente.
- Rendimiento: 0,37 g
- (42% del teórico),
- valor de R_{f} = 0,29
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 50:1 + algunas gotas de amoníaco).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron 0,38 g (0,80 mmol) de
N-fenil-(2-metoxi-carbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-(N-4-ciano-fenil-aminometil)-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico
en 40 ml de etanol saturado con cloruro de hidrógeno durante 5
horas, primeramente a 0ºC y posteriormente a la temperatura
ambiente, hasta que por cromatografía en capa fina no se pudiera
detectar ya nada de material de partida. A continuación, el
disolvente se separó por destilación a una temperatura del baño de
como máximo 28ºC, el residuo oleoso se recogió en 40 ml de etanol
absoluto y se mezcló con 1,1 g de carbonato de amonio. Después de 18
horas, el disolvente se separó por destilación en vacío y el
producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice;
mezclas de cloruro de metileno y etanol = 9:1 hasta 4:1).
Rendimiento: 57% del teórico,
- C_{26}H_{28}N_{6}O_{3}S
- (504,62)
- Valor de R_{f}: 0,21
- (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y etanol = 4:1 + algunas gotas de ácido acético)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 505
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 264
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]-imidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 85% del teórico,
- C_{24}H_{24}N_{6}O_{3}S
- (476,56)
- Valor de R_{f}: 0,36
- (gel de sílice de fase inversa RP-8; metanol + una solución al 5% de cloruro de sodio)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 477
- \quad
- (M+Na)^{+} = 499
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 250
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,5 g (7,6 mmol) de
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
y 2,4 g (9,6 mmol) de éster etílico de ácido
3-(4-ciano-fenil)-tio-2-oxo-propiónico
se calentó a ebullición en 50 ml de etanol durante 30 minutos.
Después de haber eliminado el disolvente, el producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía (gel de sílice; cloruro de
metileno).
- Rendimiento: 1,6 g
- (40% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,63
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-3-[N-(4-ciano-fenil)tiometil]-quinoxalin-2-on-6-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 23% del teórico,
- C_{28}H_{27}N_{5}O_{4}S
- (543,64)
- Valor de R_{f}: 0,25
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 544
- \quad
- (M+Na)^{+} = 566
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 1,4 g (4,6 mmol) de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico
(preparado a partir de
4-bromo-1-(4-ciano-fenil)-1-penten-3-ona
y éster metílico de ácido
2-amino-piridina-4-carboxílico
análogamente a Y. Katsura et al. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40,
1.424-1.438) en 15 ml de cloruro de tionilo y
se calentaron hasta ebullición durante 1 hora hasta la completa
disolución. Después de haber separado el cloruro de tionilo por
destilación, el cloruro de ácido se disolvió sin purificación
adicional en 15 ml de piridina y se mezcló a 0ºC con 1,0 g (5,2
mmol) de
N-(2-etoxicarbonil-etil)anilina.
Después de 1 hora, el disolvente se separó por destilación, el
residuo se recogió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con 15
ml de ácido clorhídrico 1 N y se secó con sulfato de sodio. Después
de haber separado el disolvente por destilación y de haber
cromatografiado (gel de sílice; mezcla de cloruro de metileno y
etanol = 0 hasta 2%) se obtuvo un aceite de color pardo.
- Rendimiento 1,48 g
- (64% del teórico),
- valor de R_{f}: 0,73
- (gel de sílice; mezcla y acetato de etilo, etanol y amoníaco = 90:10:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 62% del teórico,
- C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}
- (497,60)
- Valor de R_{f}: 0,23
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 498
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 2, a partir de
hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 92% del teórico,
- C_{27}H_{27}N_{5}O_{3}
- (469,55)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 470
- \quad
- (M+Na)^{+} = 492
- \quad
- (M+2H)^{++} = 235,7
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 246,7
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 257,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-[(N-etoxicarboniletil-N-metil)-2-amino-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 80% del teórico,
- C_{31}H_{37}N_{7}O_{3}
- (555,7)
- Valor de R_{f}: 0,24
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 556
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 289,8
- \quad
- (M+2H)^{++} = 278,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de dihidrocloruro de
N-fenil-N-[(N-etoxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 79% del teórico,
- C_{29}H_{33}N_{7}O_{3}
- (527,6)
- Valor de R_{f}: 0,43
- (gel de sílice de fase inversa RP-18; mezcla de metanol y una solución acuosa al 5% de cloruro de sodio = 6:4)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 528
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 275,6
- \quad
- (M+2H)^{++} = 264,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de hidrocloruro de
N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
por hidrogenación por encima de paladio sobre carbón (al 10%) a una
presión de hidrógeno de 5 bares y a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 61% del teórico,
- C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}
- (456,6)
- Valor de R_{f}: 0,70
- (gel de sílice de fase inversa RP-18; mezcla de metanol y una solución acuosa al 5% de cloruro de sodio = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 457
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 240
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
- C_{32}H_{37}N_{7}O_{5}
- (559,7)
- Valor de R_{f}: 0,22
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 600
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 311,7
- \quad
- (M+2H)^{++} = 300,8
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 322,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 165, a partir
de
N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
por desbencilación catalítica.
Rendimiento: 26% del teórico,
- C_{33}H_{40}N_{6}O_{4}
- (584,7)
- Valor de R_{f}: 0,39
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 585
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 304
- \quad
- (M+2H)^{++} = 607
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 42% del teórico,
- C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3}
- (516,6)
- Valor de R_{f}: 0,31
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 517
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 270
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 90% del teórico,
- C_{28}H_{29}FN_{6}O_{3}
- (516,6)
- Valor de R_{f}: 0,29
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 5:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 517
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 270
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 97% del teórico,
- C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3}
- (488,5)
- Valor de R_{f}: 0,13
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
- \quad
- (M+Na)^{+} = 511
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 267
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 89% del teórico,
- C_{26}H_{25}FN_{6}O_{3}
- (488,5)
- Valor de R_{f}:0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 489
- \quad
- (M+Na)^{+} = 511
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 267
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 89% del teórico,
- C_{29}H_{32}N_{6}O_{4}
- (528,6)
- Valor de R_{f}: 0,13
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 529
- \quad
- (M+Na)^{+} = 276
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 265
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 64% del teórico,
- C_{36}H_{37}N_{7}O_{4}
- (631,7)
- Valor de R_{f}: 0,78
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 632
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 327,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 654
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster bencílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 64% del teórico,
- C_{35}H_{35}N_{7}O_{5}
- (633,6)
- Valor de R_{f}: 0,60
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 634
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 328,8
- \quad
- (M+Na)^{+} = 656
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 71% del teórico,
- C_{27}H_{28}N_{6}O_{4}
- (500,6)
- Valor de R_{f}: 0,15
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 501
- \quad
- (M+Na)^{+} = 523
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 273
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 67% del teórico,
- C_{28}H_{31}N_{7}O_{4}
- (529,6)
- Valor de R_{f}: 0,16
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 530
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 78% del teórico,
- C_{26}H_{27}N_{7}O_{4}
- (501,6)
- Valor de R_{f}: 0,12
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 502
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 104, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-benciloxicarbonil-amidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 62% del teórico,
- C_{33}H_{31}N_{7}O_{5}
- (605,7)
- Valor de R_{f}: 0,26
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 606
- \quad
- (M+Na)^{+} = 628
- \quad
- (M-H+2Na)^{+} = 650
- \quad
- (M+2H)^{++} = 303,3
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 314,8
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 325,7
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25, a partir
de
N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 61% del teórico,
- C_{33}H_{34}N_{6}O_{2}
- (546,7)
- Valor de R_{f}: 0,19
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 547
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 285
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(3-benciloxi-n-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 73% del teórico,
- C_{40}H_{46}N_{6}O_{4}
- (674,9)
- valor de R_{f}: 0,46
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 675
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 349
- \quad
- (M+Na)^{+} = 697
- \quad
- (M+K)^{+} = 713
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de
hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
3-metil-2-[2-(4-ciano-fenil)etil]-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
\newpage
Rendimiento: 53% del teórico,
- C_{28}H_{30}N_{6}O_{3}
- (498,59)
- valor de R_{f}: 0,42
- (gel de sílice; mezcla de acetato de etilo, etanol y amoníaco = 50:45:5)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 499
- \quad
- (M+2Na)^{++} = 272
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 261
- \quad
- (M+2H)^{++} = 250
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 26, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(3-ciano-piridin-6-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: 40% del teórico,
- C_{24}H_{24}N_{8}O_{3}
- (472,9)
- valor de R_{f}: 0,67
- (gel de sílice de fase inversa RP-8; mezcla de metanol y una solución al 5% de cloruro de sodio = 1:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 473
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,0 g (4,5 mmol) de
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y 0,73 g (4,7 mmol) de carbonildiimidazol en 80 ml de
tetrahidrofurano y 5 ml de dimetilformamida y se agitaron durante
30 minutos a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 90ºC.
Paralelamente a ello, se suspendieron 0,55 g (5,8 mmol) de amida de
ácido metanosulfónico y 0,28 g (5,8 mmol) de hidruro de sodio en 15
ml de dimetilformamida y se agitaron durante 2 horas a la
temperatura ambiente. A continuación, esta suspensión se añadió a la
temperatura ambiente a la solución de tetrahidrofurano. Después de
12 horas a la temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de agua y el
valor del pH se ajustó a 6,8. La solución se extrajo 4 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se
cromatografió en gel de sílice (mezcla de cloruro de metileno y
etanol (40:1)). Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron
por evaporación.
Rendimiento: 1,05 g (44% del teórico)
- C_{26}H_{25}N_{7}O_{4}S
- (531,6)
- Valor de R_{f}: 0,72
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 96, a partir
de
N-(2-piridil)-N-[2-(metanosulfonilaminocarbonil)-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-ciano-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
e hidroxil-amina.
Rendimiento: 27% del teórico
- C_{26}H_{28}N_{8}O_{5}S
- (564,6)
- Valor de R_{f}: 0,75
- (gel de sílice: mezcla de diclorometano y etanol = 7:3 1% de ácido acético glacial)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 565
- \quad
- (M+Na)^{+} = 587
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(5-ciano-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: % del teórico,
- C_{24}H_{26}N_{8}O_{3}S
- (506,6)
- Valor de R_{f}:
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} =
- \quad
- (M+H+Na)^{++} =
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(5-amidino-tiazol-2-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y lejía de sosa.
Rendimiento: % del teórico,
- C_{22}H_{22}N_{8}O_{3}S
- (478,5)
- valor de R_{f}:
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} =
- \quad
- (M+H+Na)^{+} =
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 25d, a partir
de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(2-ciano-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y ácido clorhídrico etanólico, etanol y carbonato de amonio.
Rendimiento: 19% del teórico
- C_{25}H_{27}N_{9}O_{3}
- (501,6)
- valor de R_{f}: 0,28
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1 + 1% de ácido acético glacial)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 502
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 496,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado análogamente al Ejemplo 26, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(2-amidino-pirazin-5-il)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 11% del teórico,
- C_{23}H_{23}N_{9}O_{3}
- (473,5)
- Valor de R_{f}: 0,55
- (gel de sílice de fase inversa RP-8; mezcla de una solución al 5% de cloruro de sodio y metanol 6:4)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 474
- \quad
- (M+Na)^{+} = 496,6
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)-etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-hexílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: % del teórico
- C_{34}H_{39}N_{9}O_{3}
- (621,7)
- valor de R_{f}:
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y metanol = 4:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} =
- \quad
- (M+H+Na)^{++} =
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 53% del teórico,
- C_{35}H_{42}N_{6}O_{6}
- (642,7)
- Valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 643
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 333,4
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Rendimiento: 68% del teórico,
- C_{37}H_{46}N_{6}O_{6}
- (670,8)
- Valor de R_{f}: 0,56
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 671
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 347,4
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-fenil-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster etílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 43% del teórico,
- C_{31}H_{35}N7_{6}O_{6}
- (601,7)
- Valor de R_{f}: 0,44
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol = 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 602
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 312,8
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-pentílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 72% del teórico,
- C_{34}H_{41}N_{7}O_{6}
- (643,7)
- Valor de R_{f}: 0,49
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol= 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 644
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 333,9
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada análogamente al Ejemplo 90, a partir
de hidrocloruro de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y éster n-heptílico de ácido clorofórmico.
Rendimiento: 55% del teórico,
- C_{36}H_{45}N_{7}O_{6}
- (671,8)
- valor de R_{f}: 0,54
- (gel de sílice; mezcla de diclorometano y etanol= 9:1)
EKA-espectro de masas:
(M+H)^{+} = 672
- \quad
- (M+H+Na)^{++} = 347,9
\global\parskip0.990000\baselineskip
Sustancia activa | 75,0 mg |
Manitol | 50,0 mg |
Agua para finalidades de inyección | hasta 10,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa y el manitol se disuelven en
agua. Después de haber envasado, se liofiliza. La disolución para
dar la solución presta para el uso se efectúa con agua para
finalidades de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancia activa | 35,0 mg |
Manitol | 100,0 mg |
Agua para inalidades de inyección | hasta 2,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa y el manitol se disuelven en
agua. Después de envasar, se liofiliza.
La disolución para preparar la solución presta
para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) | Sustancia activa | 50,0 mg |
(2) | Lactosa | 98,0 mg |
(3) | Almidón de maíz | 50,0 mg |
(4) | Poli(vinil-pirrolidona) | 15,0 mg |
(5) | Estearato de magnesio | 2,0 mg |
\overline{215.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade el
componente (5). A partir de esta mezcla se prensan tabletas,
biplanas, con faceta por ambas caras y entalladura de subdivisión
por una sola cara.
Diámetro de las tabletas: 9 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) | Sustancia activa | 350,0 mg |
(2) | Lactosa | 136,0 mg |
(3) | Almidón de maíz | 80,0 mg |
(4) | Poli(vinil-pirrolidona) | 30,0 mg |
(5) | Estearato de magnesio | 4,0 mg |
\overline{600.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade el
componente (5). A partir de esta mezcla se prensan tabletas,
biplanas, con faceta por ambas caras y entalladura de subdivisión
por una sola cara.
Diámetro de las tabletas: 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) | Sustancia activa | 50,0 mg |
(2) | Almidón de maíz secado | 58,0 mg |
(3) | Lactosa pulverizada | 50,0 mg |
(4) | Estearato de magnesio | 2,0 mg |
\overline{160.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se tritura (1) junto con (3). Este material
triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) mediando mezcladura
intensa.
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina
envasadora de cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina
dura del tamaño 3.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) | Sustancia activa | 350,0 mg |
(2) | Almidón de maíz secado | 46,0 mg |
(3) | Lactosa pulverizada | 30,0 mg |
(4) | Estearato de magnesio | 4,0 mg |
\overline{430.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se tritura (1) junto con (3). Este material
triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) mediando mezcladura
intensa.
Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina
envasadora de cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina
dura del tamaño 0.
\vskip1.000000\baselineskip
1 Supositorio contiene: | |
Sustancia activa | 100,0 mg |
Polietilenglicol (P.M. 1.500) | 600,0 mg |
Polietilenglicol (P.M. 6.000) | 460,0 mg |
Monoestearato de polietilen-sorbitán | 840,0 mg |
\overline{2 . 000.0 \ mg} |
Claims (13)
1. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general
(I)R_{a}-A-Het
-B-Ar-E,
en la
que
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido
con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual un
grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser
reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre, o por un grupo
-NR_{1}, representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo
de cloro, o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo
2,5-tienileno,
Het significa un grupo 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-bencimidazolileno,
1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno, 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-indolileno,
1-(alquil
C_{1-3})-2,5-imidazo[4,5-b]piridinileno,
3-(alquil
C_{1-3})-2,7-imidazo[1,2-a]pi-ridinileno
o 1-(alquil
C_{1-3})-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno,
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-4}, sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, o
- R_{3} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro o con un grupo metilo o metoxi, un grupo pirazolilo, piridazolilo o piridinilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, o
- R_{2} y R_{3}, en común con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-4}-carbonilo, con el que puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
2. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
A significa un grupo carbonilo o sulfonilo unido
con la parte de benzo, pirido o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el que el grupo
metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser reemplazado
por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NR_{1},
representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en la que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo, precedentemente mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi C_{1-3})-etilo,
\newpage
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un átomo
de cloro o con un grupo metilo, etilo o metoxi, o un grupo
2,5-tienileno,
Het significa un grupo
1-metil-2,5-bencimidazolileno,
1-ciclopropil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno,
1-metil-2,5-indolileno,
1-metil-2,5-imidazo[4,5-b]piridinileno,
3-metil-2,7-imidazo[1,2-a]piridinileno
o
1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo, y
- R_{3} representa un grupo propargilo, no pudiendo la parte insaturada estar unida directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R_{2}NR_{3}, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor o cloro, o con un grupo metilo o metoxi, o un grupo piridinilo,
sus tautómeros, sus esteroisómeros
y sus
sales.
3. Heterociclos bicíclicos disustituidos de la
fórmula general I según la reivindicación 1, en la que
A significa un grupo carbonilo unido con la
parte de benzo o tieno del radical Het,
B significa un grupo etileno, en el cual el
grupo metileno, que está unido con el radical Ar, puede ser
reemplazado por un grupo -NR_{1}, representando
- R_{1} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que
- R_{b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-9}-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, bencil-oxicarbonilo, benzoílo, p-alquil C_{1-3}-benzoílo o nicotinoílo, pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi C_{1-9}-carbonilo precedentemente mencionado estar sustituida adicionalmente con un grupo metil-sulfonilo o 2-etoxi-etilo,
Ar significa un grupo
1,4-fenileno eventualmente sustituido con un grupo
metoxi, o un grupo 2,5-tienileno,
Het significa un grupo
1-metil-2,5-bencimidazolileno,
2,5-benzotiazolileno,
1-metil-2,5-indolileno
o
1-metil-2,5-tieno[2,3-d]imidazolileno
y
R_{a} significa un grupo R_{2}NR_{3}, en
el que
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonil-aminocarbonilo o 1H-tetrazol-5-ilo,
- un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo hidroxi, benciloxi, carboxi-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-carboxi-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, no pudiendo estar sustituido, en los grupos precedentemente mencionados, el átomo de carbono situado en \alpha con relación al átomo de nitrógeno contiguo y
- R_{3} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, o un grupo 2-piridinilo,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
4. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I
(a)
N-fenil-N-(2-carboxi-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-benzotiazol-5-carboxílico,
(b)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-benzotiazol-5-ilo,
(c)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(d)
N-fenil-N-(3-hidroxicarbonil-propil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(e)
N-(2-piridil)-N-(hidroxicarbonilmetil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(f)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(2-amidino-tiofen-5-il)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
(g)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(h)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(i)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(j)
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[2-(4-amidino-fenil)etil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(k)
N-fenil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(l)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(m) N-(3-piridil)-
N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(n)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-N-metil-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(o)
N-fenil-N-[(N-hidroxicarbonil-etil-N-metil)-2-amino-etil]-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(p)
N-(3-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(q)
N-(4-fluoro-fenil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(r)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(s)
N-(2-piridil)-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico,
(t)
N-fenil-N-(2-metoxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-indol-5-il-carboxílico
y
(u)
N-fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-tieno[2,3-d]imidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
5.
N-Fenil-N-(2-hidroxicarbonil-etil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y sus sales.
6.
N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarboniletil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y sus sales.
7.
N-(2-Piridil)-N-(2-hidroxicarboniletil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-(4-amidino-2-metoxi-fenil)-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y sus sales.
8.
N-(2-Piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida
de ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-aminometil]-bencimidazol-5-il-carboxílico
y sus sales.
9. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 8.
10. Medicamentos, que contienen un compuesto
según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
según la reivindicación 9 junto con eventualmente uno o varios
materiales de vehículo y/o agentes diluyentes inertes.
11. Utilización de un compuesto según por lo
menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal según la
reivindicación 9 para la preparación de un medicamento con un efecto
prolongador del tiempo de trombina, un efecto inhibidor de la
trombina y un efecto inhibidor sobre
serina-proteasas afines.
12. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque
por vía no química, un compuesto según por lo menos una de las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal según la reivindicación 9, se
incorpora en uno o varios materiales de vehículo y/o agentes
diluyentes inertes.
13. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado
porque
a. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que E significa un grupo
R_{b}NH-C(=NH), en el que R_{b} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o alquilo
C_{1-3}, un compuesto, eventualmente formado en la
mezcla de reacción, de la fórmula general
(II)R_{a}-A-Het
-B-Ar-C(=NH)-Z_{1},
en la
que
A, B, Ar, Het y R_{a} están definidos como en
las reivindicaciones 1 a 8 y
Z_{1} representa un grupo alcoxi, aralcoxi,
alquiltio o aralquiltio, se hace reaccionar con una amina de la
fórmula general
H_{2}N-R_{b}',
(III)
en la
que
R_{b}' representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi o alquilo C_{1-3}, o
b. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A y E
están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8, con
la condición de que el grupo R_{a}-A ha de
contener un grupo carboxi y E ha de estar definido como en las
reivindicaciones 1 a 8, o de que el grupo R_{a}-A
ha de estar definido como se menciona en las reivindicaciones 1 a 8
y E ha de representar un grupo NH_{2}-C(=NH) o de
que el grupo R_{a}-A ha de contener un grupo
carboxi y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH), un compuesto de la fórmula
general
R_{a}'-A-Het
-B-Ar-E',
(IV)
en la
que
A, B, Ar y Het están definidos como en las
reivindicaciones 1 a 8, y
el grupo R_{a}'-A y E' poseen
los significados mencionados para el grupo R_{a}-A
y E en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo
R_{a}'-A ha de contener un grupo transformable en
un grupo carboxilo por hidrólisis, tratamiento con un ácido o una
base, termolisis o hidrogenolisis y E ha de estar definido como en
las reivindicaciones 1 a 8, o E' ha de representar un grupo
transformable en un grupo NH_{2}-C(=NH) por
hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o
hidrogenolisis, y el grupo R_{a}'-A ha de tener
los significados mencionados para el grupo R_{a}-A
en las reivindicaciones 1 a 8 o el grupo R_{a}'-A
ha de contener un grupo transformable en un grupo carboxilo por
hidrólisis, tratamiento con un ácido o una base, termolisis o
hidrogenolisis y E' ha de representar un grupo transformable en un
grupo NH_{2}-C(=NH) por hidrólisis, tratamiento
con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis,
se transforma mediante hidrólisis, tratamiento
con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, en un
compuesto de la fórmula general I, en la que el grupo
R_{a}-A y E están definidos tal como se menciona
en las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo
R_{a}-A ha de contener un grupo carboxi y E ha de
estar definido como en las reivindicaciones 1 a 8, o de que el grupo
R_{a}-A ha de tener los significados mencionados
en las reivindicaciones 1 a 8 y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH) o el grupo R_{a}-A
ha de contener un grupo carboxi y E ha de representar un grupo
NH_{2}-C(=NH), o
c. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que el grupo R_{a}-A
contiene uno de los grupos de éster mencionados en las
reivindicaciones 1 a 8 con ocasión de la definición del grupo
R_{a}-A, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula general
(V)R_{a}''-A-Het
-B-Ar-E,
en la
que
B, E, Ar y Het están definidos como en las
reivindicaciones 1 a 8 y
el grupo R_{a}''-A tiene los
significados mencionados para el grupo R_{a}-A en
las reivindicaciones 1 a 8, con la condición de que el grupo
R_{a}''-A ha de contener un grupo carboxilo o un
grupo transformable mediante un alcohol en un correspondiente grupo
de éster, con un alcohol de la fórmula general
(VI)HO-R_{7},
en la
que
R_{7} representa un grupo alquilo
C_{1-6} o bencilo, o con sus acetales de
formamida,
o con un compuesto de la fórmula general
(VII)Z_{2}-R_{7},
en la
que
R_{7} representa un grupo alquilo
C_{1-6} o bencilo y
Z_{2} representa un grupo lábil, o
d. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{b} representa un grupo alcoxi
C_{1-9}-carbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, benzoílo,
p-alquil
C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo,
pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi
C_{1-9}-carbonilo precedentemente
mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi
C_{1-3})-etilo, se hace reaccionar
un compuesto de la fórmula general
(VIII)R_{a}-
A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH_{2}
en la
que
R_{a}, A, Het, B y AR están definidos como en
las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de la fórmula
general
(IX)Z_{2}-R_{8},
en la
que
R_{8} representa un grupo alcoxi
C_{1-9}-carbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, benzoílo,
p-alquil
C_{1-3}-benzoílo o piridinoílo,
pudiendo la parte de etoxi situada en posición 2 del grupo alcoxi
C_{1-9}-carbonilo precedentemente
mencionado, estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil
C_{1-3}-sulfonilo o 2-(alcoxi
C_{1-3})-etilo, y
Z_{2} significa un grupo lábil nucleófugo,
o
e. para la preparación de un compuesto de
bencimidazolilo o benzotiazolilo de la fórmula general I, en la que
B representa un grupo etileno, se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula general
en la
que
R_{a} y A están definidos como se menciona en
las reivindicaciones 1 a 8 e Y significa un átomo de azufre o un
átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alquilo
C_{1-3} o ciclopropilo, con un compuesto de la
fórmula general
(XVI)HO-CO-CH_{2}CH_{2}-Ar-E,
en la
que
Ar y E están definidos como se menciona en las
reivindicaciones 1 a 8, o con sus derivados capaces de reaccionar,
o
f. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la que R_{2} significa un grupo alquilo
C_{1-4}, que está sustituido con un grupo
alquuilsulfonil-aminocarbonilo, se hace reaccionar
un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{3}, A, B, E y Het están definidos como se
menciona en las reivindicaciones 1 a 8 y R_{2'} representa un
grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un
grupo carboxi, o sus derivados capaces de reaccionar, con una sal de
un compuesto de la fórmula general
(XX)Alquil \
C_{1-3}-SO_{2}-NH_{2}
y, en caso necesario, se separa un
radical protector utilizado durante las reacciones para la
protección de grupos reactivos,
y/o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de
la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus
estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, especialmente para la
aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles
con un ácido o una base, inorgánico u orgánico.
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