BRPI0706800A2 - compostos para a inibição de integrinas e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0706800A2
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Roland Stragies
Frank Osterkamp
Dirk Scharn
Gerd Hummel
Holger Kalkhof
Grit Zahn
Doerte Vossmeyer
Claudia Cristner-Albrecht
Ulrich Reineke
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Jerini Ag
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Abstract

COMPOSTOS PARA A INIBIçãO DE INTEGRINAS E USO DOS MESMOS A é um anel heterocíclico não aromático; Ar é ou ausente ou fenileno; <syn> é um radical de fórmula (II), R~2~ é uma porção hidrofóbica; e G é um radical contendo uma ou mais porções, selecionadas do grupo que consiste em NH, OH e uma porção básica. Os compostos são inibidores de integrinas, especialmente antagonistas do receptor alfa5betal de fibronectina úteis como agentes antiangiogênicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PARA A INIBIÇÃO DE INTEGRINAS E USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a novos compostos e o uso dosreferidos compostos para a fabricação de medicamentos e diagnósticos.
Angiogênese, também chamada neovascularização, é um pro-cesso fundamental por meio do qual novos vasos sangüíneos são formados.Sob condições fisiológicas normais, a angiogênese é altamente regulada eessencial para a reprodução, desenvolvimento embrionário e cicatrização deferida (Folkman e Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Entretanto, aangiogênese também ocorre sob várias condições patológicas inclusive aneovascularização ocular tal como em retinopatia diabética, degeneraçãomacular relacionada com a idade e várias outras doenças oculares, distúr-bios inflamatórios tais como artrite reumatóidé, crescimento e metástase detumor (Folkman e Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
Angiogênese é um processo altamente regulado que ocorre emresposta à vários estímulos pró-angiogênicos tais como fatores de cresci-mento, citocinas e outras moléculas fisiológicas assim como à outros fatorestais como hipoxia e pH baixo (Folkman e Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267,10931). A cascata angiogênica para o desenvolvimento de novos vasossangüíneos requer a cooperação de uma variedade de moléculas que regu-lam processos celulares necessários tais como remodelação, invasão, mi-gração, proliferação, diferenciação e formação de tubo de matriz extracelular(ECM) (Brooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A, 2423). Depois de uma fase deiniciação, moléculas pró-angiogênicas tais como VEGF, bFGF, PDGF e ou-tras ativam células endoteliais por meio de estimulação de seus receptoresde superfície celular tais como, por exemplo, VEGFR2-Flk1/KDR. Estas célu-las ativadas sofrem um processo de proliferação celular, expressão elevadade moléculas de adesão celular, secreção aumentada de enzimas proteolíti-cas e migração e invasão celular aumentada. Várias moléculas distintas sãoenvolvidas para promover proliferação e invasão, inclusive membros da su-per-família de gene de integrina, selectina e imunoglobulina para adesãoassim como enzimas proteolíticas tais como metaloproteinases matrizes eserina proteinases para degradar a ECM (Brooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A,2423). Finalmente, uma cascata complexa de sinais bioquímicos derivadosde receptores de superfície celular que interagem com componentes daECM e fatores solúveis é ativada, conduzindo à formação de lúmen e dife-renciação em vasos sangüíneos maduros.
Foi mostrado que a inibição de diferentes moléculas envolvidasna cascata angiogênica impede a angiogênese e resulta em tratamento efi-caz de doenças neovasculares em modelos animais e estudos clínicos (Ma-dhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Hae-most, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara,2002, Semin Oncol. 6 Supl 16, 10) com relação ao câncer e degeneraçãomacular relacionada com a idade (AMD). A maioria destes inibidores angio-gênicos está direcionada para o bloqueio da etapa inicial de ativação media-da pelo fator de crescimento induzida por VEGF ou PDGF. Estas aborda-gens visam somente uma molécula ou um pequeno grupo dentre o múltiplogrupo de estímulos pró-angiogênicos. Entretanto, a angiogênese ocorre emresposta à vários fatores de crescimento tais como VEGF, bFGF, PDGF eoutros (Folkman e Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Por conseguin-te, uma abordagem mais geral quanto à inibição de angiogênese baseadana interferência com esta variedadeinteira de estímulos seria mais benéfica.
A inibição da adesão celular à ECM, a etapa fundamental paraativação, sobrevivência, alvejamento e migração de células endotelíais ati-vadas (EC), é um mecanismo alvo promissor para antiangiogênese. A maio-ria destas interações é mediada por integrinas, uma família de receptores deadesão celular multifuncionais.
Os membros da família da integrina são heterodímeros alfa/betanão covalentemente associados que medeiam interações de célula-célula,célula-matriz extracelular e célula-patógeno. Estas proteínas transmembra-nas do tipo I são expressas em uma variedade de células e requerem cá-tions bivalentes para sua função fisiológica. Até agora, 19 subunidades alfade integrina diferentes e 8 subunidades beta diferentes são conhecidas quese combinam para formar pelo menos 25 heterodímeros alfa/beta diferentescom especificidade de Iigante diferente. Os Iigantes para o domínio extrace-lular de muitas integrinas são as proteínas da matriz extracelular, por meiodas quais na maioria das vezes um motivo de consenso com a seqüência deaminoácidos RGD (arginina-glicina-aspartato) é reconhecido. Os domíniosintracelulares das integrinas são ou diretamente ou indiretamente conecta-dos à componentes intracelulares tais como cinases e o citoesqueleto. Inte-grinas servem como receptores de sinalização bidirecionais, sobre os quaisatividades de proteína e expressão de gene são alteradas em resposta àligação de Iigante ao domínio de integrina extracelular, que também é referi-da como sinalização de fora para dentro. Por outro lado, a afinidade das in-tegrinas é modulada em resposta a alterações intracelulares tais como liga-ção de proteínas ao domínio intracelular da integrina, que é referida comosinalização de dentro para fora (Humphries, 2000, Biochem. Soe. Trans., 28,311; Hynes, 2002, Cell 110, 673).
Um grande número de estudos sobre o padrão da integrina emcélulas endoteliais ativadas, nocautes de genes de camundongos e estudosdé inibição em modelos animais angiogênicos com anticorpos, peptídeos emoléculas pequenas forneceram informação sobre as integrinas e proteínasde ECM envolvidas em etapas críticas de angiogênese (Brooks, 1994, Sci-ence, 264, 569; Bjooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr.Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cellf 110, 673; Hynes, 2002, NatureMedicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). Desse modo fica claroque acima de tudo os receptores de vitronectina alfavbeta3, alfavbeta5 e oreceptor de fibronectina alfa5beta1 desempenham um papel crítico em angi-ogênese. Estudos de deleção de gene de integrinas atribuíram papéis es-senciais a quase todas as integrinas. Os defeitos regulados por deleção su-gerem contribuições freqüentes das várias integrinas tanto para a manuten-ção da integridade do tecido quanto para a promoção da migração celular.Entretanto, somente a deleção de alfa5 e betai e seu Iigante fibronectina,conduz à Ietalidade embriogênica com maiores defeitos vasculares, enquan-to que a ablação de genes de alfav, beta3 e beta5 deixa de bloquear a angi-ogênese e em alguns casos até realça a angiogênese (Hynes, 2002, NatureMedicine, 8, 918). Também, alfa5beta1 é fracamente expressa em endotélioquiescente mas fortemente expresso em endotélio proliferante. Sua expres-são é significantemente super-regulada em vasos sangüíneos em tumoreshumanos e depois de estimulação com fatores de crescimento (Kim1 2000,Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569). A interação dealfa5beta1 - fibronectina facilita a sobrevivência células endoteliais in vivo ein vitro (Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275,33920). Adicionalmente, estudos experimentais estabeleceram um papelfundamental de alfa5beta1 na regulação de angiogênese mediada por alfav-beta3 (Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920).
Somente os dados genéticos e farmacológicos de alfa5beta1são consistentes e confirmam o papel fundamental de alfa5beta1 com rela-ção à angiogênese. Por conseguinte, alfa5beta1 é um alvo preferido para odesenvolvimento de fármacos antiangiogênicos. Conseqüentemente, anta-gonistas de integrina alfa5beta1 têm um grande potencial terapêutico para otratamento de neovascularização em tumores, no olho e de processos infla-matórios. A angiogênese induzida por múltiplos fatores de crescimento emvários modelos foi bloqueada com antagonistas de alfa5beta1 (Varner, 1998,98 (supl.), I-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345). Adicionalmente,estes antagonistas também inibem a angiogênese de tumor, desse modocausando regressão de tumores humanos em modelos animais (Kim, 2000,Am. J. Path, 156, 1345).
À luz destes resultados científicos sobre a importância das inte-grinas em angiogênese, sérios esforços foram empreendidos para desenvol-ver os respectivos inibidores.
Há pelo menos três classes principais de reagentes desenvolvi-das como antagonistas de integrina, especialmente integrina alfa5beta1. Es-tas incluem anticorpos tais como anticorpos monoclonais, anticorpos policlo-nais, e fragmentos de anticorpo (Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345,W02005/092073, W02004/056308), peptídeos naturais tais como peptídeosde "desintegrina" derivada de veneno (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry,38, 13302), peptídeos sintéticos (Koivunen, 1994, J. Biol. Chem., 124, 373) emoléculas pequenas não peptídicas tais como compostos espiro(W097/33887).
Embora estes compostos sejam em princípio adequados comoantagonistas de alfa5beta1, eles têm algumas desvantagens. Por exemplo,anticorpos são moléculas biológicas complexas com atividade e especifici-dade normalmente altas com relação à molécula alvejada, Mas a fonte nãohumana de anticorpos poderia causar uma resposta imune durante trata-mento posterior de humanos ou as moléculas têm que ser humanizadas a-través de procedimentos adicionais especiais. Adicionalmente, o sistemaimune humano pode desenvolver anticorpos contra a região de ligação deantígeno do anticorpo terapêutico (anticorpos antiidiotípicos). O desenvolvi-mento de uma resposta imune contra o anticorpo terapêutico poderia causarproblemas imunôlógicos em seres humanos e poderia diminuir ou inibir aeficácia do anticorpo. Além disso a produção de anticorpos requer tratamen-to especial para evitar quaisquer contaminantes tais como príons ou outromaterial proteináceo, que poderiam ter um efeito prejudicial na aplicação aum paciente. Adicionalmente, o peso molecular elevado destas moléculasconstringe as possíveis rotinas de administração do medicamento no trata-mento de pacientes, normalmente através da rotina intravenosa. Devido aopeso molecular elevado, a penetração tecidual pode ser limitada o que podecausar liberação de fármaco insuficiente. Isto pode ser uma desvantagempara o tratamento de certas doenças tais como tumores sólidos devido àpressão de líquido intersticial aumentada, ou distúrbios fibróticos devido àmatriz extracelular densa no tecido afetado.
Há vários inibidores de alfa5beta1 peptídicos conhecidos quesão baseados na seqüência RGD derivada do Iigante natural. Entretanto,estes inibidores na maioria das vezes não apresentam nenhuma ou somentelimitada especificidade contra outras integrinas. Além disso, moléculas pep-tídicas são geralmente desvantajosas no que refere-se à sua aplicação co-mo um medicamento. Um aspecto disto reside na estabilidade limitada con-tra proteases de ocorrência natural. Um outro é a limitação de possíveis roti-nas de administração devido à sua natureza hidrofílica.Um peptídeo derivado de fibronectina (US 6.001.965) propostopara agir por meio de alfa5beta1, apresentou atividade antimetastática emmodelos de tumor de camundongo (Stoeltzing, 2003, Int. J. Câncer 104, 496)e inibição de invasão celular (Livant, 2000, Câncer Res., 60, 309), mas ne-nhuma inibição direta da interação de alfa5beta1 - fibronectina poderia sermostrada. O peptídeo somente liga-se à alfa5beta1 sem efetuar a ligação defibronectina, e à integrina alfavbeta3 (Cianfrocca, palestra da conferência no6e Simpósio Internacional sobre Agentes Antiangiogênicos, San Diego, 30 dejaneiro a 1 de fevereiro de 2004). Por conseguinte, o mecanismo molecularde ação e a especificidade permanecem obscuros e deixam alguma dúvidaadicional sobre o uso de peptídeos derivados deste segundo sítio de ligaçãode integrina postulado, então chamado sinérgico, em fibronectina como ini-bidores para alfa5beta 1.
As moléculas pequenas sintetizadas na técnica estão, por e-xemplo, descritas no pedido de patente internacional WO 97/33887 que des-creve compostos que compreendem uma porção espiro como um elementode núcleo que apresenta três porções obviamente necessárias para a liga-ção de integrina. Entretanto, devido à porção espiro contida nestes compos-tos elas são difíceis de sintetizar e, por causa das três porções ligadas ao núcleo, elas determinam pesos moleculares relativamente altos.
As moléculas pequenas descritas no pedido de patente interna-cional WO 2005/090329 compreendem uma estrutura de núcleo cíclica quetambém transporta três porções necessárias para a interação exaustiva coma integrina.
O pedido de patente internacional WO 95/32710 descreve o usode um resíduo de benzila como um elemento de núcleo. Estes compostos,entretanto, parecem ser desprovidos da especificidade requerida com rela-ção a uma integrina que é particularmente relevante no mecanismo patológi-co das doenças acima mencionadas.
Por conseguinte, o objetivo da presente invenção é fornecercompostos químicos que são adequados para interagir com integrinas, maisparticularmente interagir especificamente com certas espécies de integrinatais como integrina alfaõbetal. Um objetivo adicional da presente invenção éfornecer antagonistas para alfaõbetal , que de preferência apresentem ativi-dade, estabilidade, seletividade, e acessibilidade sintética realçadas. Umobjetivo adicional da presente invenção é fornecer novos modos de trata-mento para doenças, de preferência para doenças que envolvem efeitos eprocessos mediados por integrina.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum primeiro aspecto por um composto de fórmula (I), que é de preferênciauma primeira modalidade,
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em que
A é um radical selecionado do grupo que compreende sistemas de anelnão aromático heterocíclico e homocíclico;
Ar é um radical que está ou ausente ou presente, em quese Ar esta presente, Ar é selecionado do grupo que compreende anel de 3 a9 membros, ou
se Ar esta presente, Ar é um sistema de anel policíclico selecionado dogrupo que compreende anéis de 4,4 membros, anéis de 4,5 membros, anéisde 4,6 membros, anéis dez&,5 membros, anéis de 5,6 membros, anéis de 6,6membros, anéis de 6,7 membros, anéis de 7,7 membros, anéis de 6,5,6membros, anéis de 6,6,6 membros, anéis de 6,7,6 membros;
ZeY são radicais individualmente e independentemente selecionados dogrupo que compreende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k e (CH2)m-L-(CH2)k, em queE é um radical que está ou ausente ou presente, em que se E estapresente, E é selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NRa, CO,SO, SO2, etileno substituído e acetileno;
L é um radical que está ou ausente ou presente, em que se L estapresente, L é individualmente e independentemente selecionado do grupoque compreende O, S, NH1 NRb, CO, SO, SO2, etileno substituído e acetileno; e
k, m e η são individualmente e independentemente 0,1, 2 ou 3;ψ é um radical de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
Q é um radical selecionado do grupo que compreende uma ligação direta,C=O, C=S1 O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa1 (C=O)-O, O-(C=O),SO2, NRa, (C=O)-NRa1 NRa-(C=O)-NRb, NRc-(C=O), O-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-O, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)-NRd, NRc-SO2 e SO2-NRc.
R-1, Ra, Rb, Rc e Rci são radicais que são individualmente e independentementeselecionados do grupo que compreende H, alquila, alquila substituída, ciclo-alquila, cicloalquila substituída, heterocicloíla, heterocicloíla substituída, arila,arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila, arilalquilasubstituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquila,cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída,alquilóxi, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxicicloalquila, al-quiloxicicloalquila substituída, alquiloxieterociclila, alquiloxieterociclila substi-tuída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxieteroarila, alquiloxiete-roarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída, alquiltiocicloal-quíla e alquiltiocicloalquila substituída, hidróxi, hidróxi substituído, oxo, tio, tiosubstituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formila, formilasubstituída, tíoformila, tioformila substituída, amino, amino substituído, hidro-xila, hidroxila substituída, mercapto, mercapto substituído, hidrazino, hidrazi-no substituído, diazeno, diazeno substituído, imina, imina substituída, amidi-no, amidino substituído, iminometilamino, iminometilamino substituído, ureí-do, ureído substituído, formilamino, formilamino substituído, aminocarboniló-xi, aminocarbonilóxi substituído, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbonilaminosubstituído, hidroxicarbonila, hidroxicarbonila substituída, formilóxi, formilóxisubstituído, tioformilamino, tioformilamino substituído, aminotiocarbonila, a-minotiocarbonila substituída, tioureído, tioureído substituído, sufonila, sulfoni-la substituída, sulfonamino, sulfonamino substituído, aminossulfonila, ami-nossulfonila substituída, ciano, halogênio;R2 é uma porção hidrofóbica;
R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, C1-C8alquilóxi e C0-C6alquilóxi de arila;
R4 é um radical selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halo-gênio e C1-C4alquila; e
G é um radical contendo uma ou mais porções, em que tal porção é sele-cionada do grupo que compreende NH, OH e uma porção básica.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda modali-dade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira modalida-de do primeiro aspecto, qualquer um dentre Ri, Ra, Rb, Rc e Rd é um radicalindividualmente e independentemente selecionado do grupo que compreen-de hidrogênio, alquila, alquila substituída, halogênio, ciano, hidróxi, alquilóxi,alquilóxi substituído, oxo, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquíla substi-tu ida, amino, amino substituído.
Em uma modalidade, que é de preferência uma terceira modali-dade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira e segundamodalidade do primeiro aspecto, qualquer um dentre Ri, Ra, Rb, Rc e Rd éum radical individualmente e independentemente selecionado do grupo quecompreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, terc-b&tíla,fenila, benzila, hidroxila, metóxi, oxo, amino, acetilamino, ciano.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quarta modalida-de, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira à terceiramodalidade, de preferência da segunda e terceira modalidade do primeiroaspecto,
Ar ou está ausente ou apresenta, em quese Ar esta presente, Ar é um sistema de anel mono ou bicíclico aromá-tico compreendendo átomos de anel
em que o sistema de anel contém O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos,
em que o(s) heteroátomo(s) é/são individualmente e independentemen-te selecionado(s) do grupo que compreende N1OeS
e se um ou o heteroátomo do sistema de anel é S, cada S é individu-almente e independentemente opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 áto-mos de oxigênio,
e um ou vários dos átomos de anel é/são opcionalmente individualmen-te e independentemente substituído(s) com um substituinte, em que o substi-tuinte é Rs e em que
R5 é individualmente e independentemente selecionado do grupo quecompreende H, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, alquila,alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, hetero-ciclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituí-da, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, hetero-ciclilalquila substituída, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxi-cicloalquila, alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxieterociclila, alquiloxiete-rociclila substituída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxieteroari-la, alquiloxieteroarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída,alquiltiocicloalquila e alquiltiocicloalquila substituída, (C=O)-NHRa, (C=O)Ra,(C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc-NH-NHRa, N=NRa, CH=NRa,N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra, O-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-ORa,(C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra, (C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra,NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa, (C=O)-NRcRa, NR0Ra, IgRc-(C=O)-NHRa NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-NRdRa, NRc-(C=O)Ra, O-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-ORa, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-SO2Ra, SO2-NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN,halogênio, CF3, CCI3 e OCF3,
em que qualquer um dentre Ra, Rb, Rc e Rd é como definido em qual-quer uma da primeira a terceira modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quinta modalida-de, que é de preferência uma modalidade adicional da quarta modalidade doprimeiro aspecto,
Rs é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila, arila, ari-lalquila, halogênio, hidróxi, amino, alcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquil-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiloxicarbonila,cícloalquila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, ciano e alquiltio.
Em uma modalidade, que é de preferência uma sexta modalidade,que é de preferência uma modalidade adicional da quinta modalidade doprimeiro aspecto,
R5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonila, aminocarboni-la, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila,metila, etila, propila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluorometila, trifluorometiló-xi, difluorometilóxi, acetila, e metiltio.
Em uma modalidade, que é de preferência uma sétima modalida-de, que é de preferência uma modalidade adicional da sexta modalidade doprimeiro aspecto,
R5 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, metilamino-carbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, terc-butila, hidróxi, metóxi, tri-fluorometila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma oitava modalida-de, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira a sétimamodalidade, de preferência da quarta a sétima modalidade, mais preferivel-mente da quinta à sétima modalidade e ainda mais preferivelmente da sextae da sétima modalidade do primeiro4aspecto,Ar ou está ausente ou apresenta, em que
se Ar esta presente, Ar é um anel aromáticos de 5 ou 6 membros ouum sistema de anel 5,5, 5,6 ou 6,6 condensado compreendendo átomos deanel representados pelas fórmulas (III) à (VII)
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individualmente e independentemente em quaisquer das fórmulas (III) a(VII), O, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono de anel são heteroátomos que sãoindividualmente e independentemente selecionados do grupo que compre-ende Ν, O e S;um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente individu-almente e independentemente substituído(s) com um substituinte, em que sesubstituído, o substituinte é R5; e
se um ou o heteroátomo é S, cada S é opcionalmente substituído com0,1 ou 2 átomos de oxigênio.
Em uma modalidade, que é de preferência uma nona modalidade,que é de preferência uma modalidade adicional da primeira à oitava modali-dade da oitava modalidade do primeiro aspecto,
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende furila, tienila, pirro-lila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, fenila, piridila, pirimidinila, indolila, indazolila, benzo-triazolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, benzotiofenila, benzotiazolila,benzoisotiazolila e naftila,
em que um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmenteindividualmente e independentemente substituído(s) com um substituinte,em que se substituído, o substituinte é R5; e
em que os anéis de 6 membros no sistemas de anel de 5,6 e 6,6 mem-bros opcionalmente contendo 0,1 ou 2 átomos de N.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima modalida-de, que é de preferência uma modalidade adicional da nona modalidade doprimeiro aspecto,
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila etienila,
em que um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmenteindividualmente e independentemente substituído(s) com R5; em que R5 édefinido como na quinta à sétima modalidade, de preferência a sexta moda-lidade e mais preferivelmente a sétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima primeiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima mo-dalidade do primeiro aspecto,Ar é fenila,
em que AeY são conectados a AR nas posições para para cada umaoutra.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima segundamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira àdécima primeira modalidade, de preferência da décima ou da décima primei-ra modalidade, mais preferivelmente da décima primeira modalidade do pri-meiro aspecto,
A é um anel não aromático de 3 a 9 membros heterocíclico ou homocícli-co saturado ou não saturado de fórmula (VIII)
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em que
Θ e Γ são cada qual um radical e independentemente e individualmenteselecionados do grupo que compreende C, CRa e N;
M1, M2, M3, Ωι, Ω2 e Ω3 são cada qual um radical e independentementee individualmente selecionado do grupo que compreende CRaRb, CRa, C, O,N, NRa, CO, S, SO e SO2;
em que qualquer um dentre Ra e Rb é como definido na primeira moda-lidade, mais preferivelmente como definido na segunda modalidade e aindamais preferivelmente como definido na terceira modalidade;
p, q, s, t, u e ν são independentemente e individualmente selecionadosde O1 1, 2 ou 3;
ligações no anel podem ser ou ligações únicas ou duplas, com a condi-ção de que cada combinação de resultados de ligações em um radical que équimicamente estável na temperatura ambiente e é um sistema não aromático; e
A é conectado à Z e Ar por meio de Θ e Γ
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima terceiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima se-gunda modalidade do primeiro aspecto,
A é um anel não aromático de 3 a 9 membros heterocíclico saturado ounão saturado de fórmula (IX) contendo pelo menos um átomo de N<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
Θ é um radical e independentemente e individualmente selecionado dogrupo que compreende C, CRa e N; e
A está conectado a Z por meio de Θ e a Ar ao ou um átomo de N deanel.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima quartamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima ter-ceira modalidade do primeiro aspecto,
A é um anel de 3 a 7 membros heterocíclico compreendendo átomos deanel e é selecionado do grupo consistindo nas fórmulas (X) - (XIV)
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em quaisquer das fórmulas (X) a (XIV) individualmente e independen-temente 0, 1, 2 ou 3 átomos de carbono de anel são substituídos por um he-teroátomo ou porção individualmente e independentemente selecionado dogrupo que compreende N, O e S, SO1 SO2, CO;
ligações nas fórmulas (X) a (XIV) podem ser ou ligações únicas ou du-pias, com a condição de que cada combinação de resultados de ligações emum radical que é quimicamente estável na temperatura ambiente e é um sis-tema não aromático;
qualquer um dos átomos de anel é individualmente e independente-mente substituído com 0, 1 ou 2 Ra como definido na primeira modalidade,de preferência na segunda modalidade e ainda mais preferivelmente na ter-ceira modalidade;
A é conectado a AR no átomo de N;
A é conectado à Z por meio de átomo de anel número 3 nas fórmulas
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que(XII) a (XIV); e
A é conectado à Z por meio de átomo de anel número 3 ou número 4nas fórmulas (X) e (XI).
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima quintamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décimaquarta modalidade do primeiro aspecto,
A é
(a) um anel contendo nitrogênio de 3 ou 4 membros selecionados dogrupo que consiste em aziridina, azetidina e azetidin-2-ona, em queátomos de anel são individualmente e independentemente substi-tuídos com O1 1 ou 2 Ra; e
A é conectado a AR no ou em um átomo de N;
(b) um anel contendo nitrogênio de 5 membros selecionado do grupoque consiste em pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1,3-diidroimidazol-2-ona, 1,3-diidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidina-2,4-diona, imidazolídin-4-ona, ímidazolidina-4,5-diona,2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-diidro-1H-[1.2.3]triazol, 4,5-diidro-1H-imidazol, [1,2,5]tiadiazolidina-1,1-dióxido, isotia-zolidina-1,1-dióxido,
em que
átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra;
A é conectado a AR no ou em um átomo dé N;
(c) um nitrogênio de 6 membros contendo anel selecionado do grupo queconsiste em tetraidropirimidin-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, [1,3]tiazinan-2-ona, [1,3]oxazinano-2-tiona, tetraidropirimidina-2-tiona, piperidina, piperidina-2-ona, piperidína-2-tiona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona,piperazina-2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona, [1,2]tiazinano-1,1-dióxido, [1,2,6]tiadiazinano-1,1-dióxido, tetraidropiridazin-3-ona,
[1.2.4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4 diidro-1H-pirazin-2-ona,morfolina, tiomorfolina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona, [1 ,3,5]triazinàno-2,4,6-trionaem que
átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 Ra;
A é conectado a AR no ou em um átomo de N; ou(d) um nitrogênio de 7 membros contendo anel selecionado do grupoque consiste em azepano, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1,4]diazepano-2,5-diona, [1,4]diazepano-2,3-diona, [1 ,4]diazepano-2,7-diona, [1,3]oxaze-pan-2-orla, [1,3]tiãzepan-2-ona, [1,3]diazepan-2-ona e
átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra;
A é conectado a AR no ou em um átomo de N; eem que qualquer Ra em (a) a (d) é definido como na primeira à terceiramodalidade, de preferência na segunda modalidade e mais preferivelmentena terceira modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima sexta mo-dalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima quintamodalidade do primeiro aspecto,A é selecionado do grupo que compreende
azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-diidro-1H-imidazol, 2,4-diidro-pirazol-3-ona, 4,5-diidro-1H-[1,2,3]triazol, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidina-2-ona, pi-peridina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, piperazin-2,5-diona,1,4,5,6-tetraidropirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepano, azepan-2-ona,
em que
átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra,em que
Ra é definido como na primeira a terceira modalidade, de preferênciana segunda modalidade e mais preferivelmente na terceira modalidade.Em uma modalidade, que é de preferência uma décima sétimamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima sex-ta modalidade do primeiro aspecto,
A é selecionado do grupo que compreende azetidina, pirrolidina, pirroli-din-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidina e piperidin-2-ona,em que
átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 Ra como definido na primeira à terceira modalidade, de prefe-rência na segunda modalidade e mais preferivelmente na terceira modalidade;e
A é conectado a AR no átomo de anel de N.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima oitavamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima sé-tima modalidade do primeiro aspecto,
A é piperidina,em que
A é conectado a AR por meio do átomo de N de anel; eA é conectado à Z pelo átomo de anel na posição 4.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima nona modali-dade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima segundamodalidade do primeiro aspecto,
A é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico de fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
Π é um radical selecionado do grupo que compreende N e CRa;Δ é um radical selecionado do grupo que compreende CRaRb, NR0, O e S;
γ e φ são individualmente e independentemente 0, 1 ou 2; eAr e Z são conectados à A por meio de átomos de anel números 1 e 2 nafórmula (XV) ou vice-versa.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima modali-dade, que é de preferência uma modalidade adicional da décima nona mo-dalidade do primeiro aspecto,
A é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico selecionado do grupo quecompreende
4,5-diidrooxazol, 1-metil-4,5-diidro-1H-imidazol, 4,5-diidrotiazol, 3,4-diidro-2H-pirrol, 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazina, 5,6-diidro-4H-[1,3]tiazina, 2,3,4,5-tetraidropiridina, 1-metil-1,4,5,6-tetraidropirimidina.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima primeira mo-dalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira a vigé-sima modalidade do primeiro aspecto, em que Ar é de preferência como de-finido em qualquer da oitava à décima primeira modalidade, mais preferivel-mente como na décima primeira modalidade e A é de preferência como defi-nido em qualquer da décima segundo à vigésima modalidade, mais preferi-velmente como na décima quinta à décima oitava modalidade e na vigésimamodalidade, ainda mais preferivelmente como na décima oitava modalidade,em que
em que
R9 é um radical selecionado do grupo que compreende
(a) anéis aromáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromático de 5 ou7 membros compreendendo átomos de anel por meio do quequalquer um dos anéis contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em queos heteroátomos são individualmente e independentemente seleciona-dos do grupo que compreende N, O e S; equalquer um ou vários dos átomos de anel é/são opcionalmente e indi-vidualmente e independentemente substituído(s) com um ou vários substitu-intes, em que o substituinte é R5;
(b) sistemas de anel bicíclico aromático, não aromático ou aromáticocombinado/não aromático de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros compreendendo áto-mos de anel em que
qualquer um dos sistemas de anel contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomosem que
os heteroátomos são individualmente e independentemente seleciona-dos do grupo que compreende N, O e S; e
um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente e individu-almente e independentemente substituído(s) com um ou vários substituintes,em que o substituinte é R5; e
(c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C=O)-Ra, (C=S)-Ra,NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra e SO2-NRb-Ra;em que
qualquer R5 de (a) a (c) é definido como na quinta à sétima modalida-de, de preferência na sexta modalidade e mais preferivelmente na sétimamodalidade; e
qualquer um dentre Ra, Rb e Rc de (a) a (c) é cada qual e independen-temente um radical como definido na primeira à terceira modalidade, de pre-ferência na segunda modalidade e mais preferivelmente na terceira modali-dade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima terceiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimaprimeira modalidade do primeiro aspecto,
R9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5 mem-bros contendo 1, 2 ou 3 átomos de N,em que
o referido anel é substituído ou não substituído com um ou mais R5como definido na quinta à sétima modalidade, de preferência na sexta moda-lidade e mais preferivelmente na sétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima terceiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimasegunda modalidade do primeiro aspecto,
R9 é conectado ao grupo NH de G adjacente a um dos referidos áto-mos de N de anel.Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima quartamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimaprimeira modalidade do primeiro aspecto,
R9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 6 membros con-tendo 1, 2 ou 3 átomos de N,
em que
o referido anel é substituído ou não substituído com um ou mais substi-tuintes R5 cada qual e independentemente como definido na quinta à sétimamodalidade, de preferência na sexta modalidade e mais preferivelmente nasétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima quintamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimaquarta modalidade do primeiro aspecto,
R9 é conectado ao grupo NH de G adjacente a um dos referidos áto-mos de N de anel.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima sextamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimasegunda à vigésima quinta modalidade, de preferêcia da vigésima terceira àvigésima quinta modalidade do primeiro aspecto,
G é um radical selecionado do grupo que compreende tiazol-2-ilamino,4,5,6,7-tetraidro-1H-benzoimidazol-2-ilamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-diidro-quinolin-2-ilamino,3H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilamino, 3,4-diidro-[1,8]naftirídin-2-ilamino, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirÍmidin-2-ilamino, 1 H-imidazoI-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino,4,5,6,7-tetraidro-1 H-[1,3]diazepin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino,3,4,5,6-tetraidropiridin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetraídro-3H-azepin-2-ilamino, 1H-benzoimiçlazol-2-ilamino, 1H-indol-2-ilamino, pirazin-2-ilamino, 5,6-diidro-1H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, oxazol-2-ilamino, 1 H-[1,8]naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-diidrotiazol-2-ilamino, 4,5-diidrooxazol-2-ilamino e pirimidin-4-ilamino,em quecada radical é ligado à Z no grupo amino de G; ecada radical é não substituído ou substituído com um ou mais R5 comodefinido na quinta à sétima modalidade, de preferência na sexta modalidadee mais preferivelmente na sétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima sétimamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira avigésima modalidade do primeiro aspecto, em que Ar é de preferência comodefinido em qualquer uma da oitava à décima primeira modalidade, maispreferivelmente como na décima primeira modalidade e A é de preferênciacomo definido em qualquer uma da décima segunda à vigésima modalidade,mais preferivelmente como na décima quinta à décima oitava modalidade ena vigésima modalidade, ainda mais preferivelmente como na décima oitavamodalidade,
G é um radical selecionado do grupo que compreende
(a) anéis aromáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromático de 5ou 7 membros compreendendo átomos de anel, em que
qualquer um dos anéis contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, em queos heteroátomos são individualmente e independentemente sele-cionados do grupo que compreende N1OeS;
qualquer ur%ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente eindividualmente e independentemente substituído(s) com um ou vários subs-tituintes, em que o substituinte é R5;
(b) sistema de anel bicíclico aromático, não aromático ou aromáticocombinado/não aromático de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros compreendendo áto-mos de anel,
em que
qualquer um dos sistemas de anel contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos,em que os heteroátomos são individualmente e independentemente selecio-nados do grupo que compreende Ν, O e S;
um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente e individu-almente e independentemente substituído(s) com um ou vários substituintes,em que o substituinte é R5; e(c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra1 (C=NRa)-Rb1 (C=O)-Ra1 (C=S)-
Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra1 (C=O)-O-Ra1 (C=S)-NRb-Ra1 SO2-Ra e SO2-NRb-Ra;
em que
qualquer um R5 de (a) a (c) é definido como na quinta à sétima modali-dade, de preferência na sexta modalidade e mais preferivelmente na sétimamodalidade; e
qualquer um dentre Ra, Rb e Rc de (a) a (c) é cada qual independente-mente um radical como definido na primeira à terceira modalidade, de prefe-rência na segunda modalidade e mais preferivelmente na terceira modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima oitavamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimasétima modalidade do primeiro aspecto,
G é 1, 2, 3 ou 4 átomos de N heterocíclicos contendo anel ou sistema deanel selecionado do grupo que compreende anéis de 5 ou 6 membros aro-mático e não aromático e bicíclico aromático e não aromático assim comocombinados sistemas de anel de 5,5, 5,6, ou 6,6- membros aromáticos/ nãoaromáticos,
em que
os referidos anéis ou sistemas de anel são não substituídos ou substi-tuídos com um ou mais Rs como definido na quinta à sétima modalidade, depreferência na sexta modalidade e ainda mais preferivelmente na sétimamodalidade; e
G é conectado à Z em um átomo de anel adjacente para um dos referi-dos átomos de N de anel.
Em uma modalidade, que é de preferência uma vigésima nonamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimaoitava modalidade do primeiro aspecto,
G é um radical do grupo que compreende 1 ^,S^-tetraidro-H ,8]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ila, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ila, 1 ,SAe.T.e-hexaidro^H-pirimidon ,2-a] pirimidin-2-ila,2,3I5)6,7,8-hexaidroimida2o[1,2-a]-pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-íla, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ila,2,3-diidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ila, 2,3 diidro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metilaminotiazol-2-ila, 2-metilamino-1H-pirrol-5-ila, 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila e 4 metilamino-1H-imidazol-2-ila;em que
cada radical é não substituído ou substituído com um ou mais substitu-intes R5 cada qual e individualmente como definido na quinta à sétima moda-lidade, de preferência na sexta modalidade e ainda mais preferivelmente nasétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima modali-dade à qual é de preferência uma modalidade adicional da vigésima sexta avigésima nona modalidade do primeiro aspecto,
G é um radical selecionado do grupo que compreende piridin-2-ilamino,1 H-imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidropi-rimidin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidropiridin-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1,2,3,4 tetraidro-[1,8]naftiridina-7-ila,5,6-diidro-1 H-pirimidin-4-óna-2-ilamino, 1,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino,2,3-diidro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metilpi-ridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluoro-piridin-2-ilamino e 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima primeiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da vigésimaprimeira à vigésima sétima modalidade, de preferência as modalidades davigésima primeira modalidade como descrito na seção (c) destas e a vigési-ma sétima modalidade como descrito na seção (c) destas do primeiro aspecto,G é um radical selecionado do grupo que compreende formilamino, ami-nocarbonila, amidino, ureído, hidroxicarbonilamino, aminocarbonilóxi, sulfo-namino, aminometilenoamino e guanidino;em que
cada radical é individualmente e independentemente substituído ou nãosubstituído com Ra, Rb e Rc como definido na primeira à terceira modalidade,de preferência na segunda modalidade e mais preferivelmente na terceiramodalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima segun-da modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaprimeira modalidade do primeiro aspecto,
G é um radical selecionado do grupo que compreende butiramido, N'-propilureído, Ν'-ciclobutilureído, N'-ciclopropilureído, N-benzilureído, N'-(2,2,2-trifluoroetil)ureído, N'-(3,3,3,2,2 pentafluoropropil)ureído, N'-ciclopropilmetilureído, N'-fenilureído, guanidino, amidino e ami-no(fenilmetileno)amino.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima terceiramodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira atrigésima segunda modalidade do primeiro aspecto, em que Ar é de prefe-rência como definido em qualquer uma da oitava à décima primeira modali-dade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; A é depreferência como definido em qualquer uma da décima segunda à vigésimamodalidade, mais preferivelmente como na décima quinta à décima oitavamodalidade e na vigésima modalidade, ainda mais preferivelmente como nadécima oitava modalidade; G é de preferência como definido em qualqueruma da vigésima primeira a trigésima segunda modalidade, mais preferivel-mente como na vigésima sexta, vigésima nona e trigésima primeira modali-dade, ainda mais preferivelmente como na trigésima e trigésima segundamodalidade,
Z é uma ligação direta, CH2 ou CO.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima quartamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da primeira àtrigésima segunda modalidade do primeiro aspecto, em que Ar é de prefe-rência como definido em qualquer uma das oitavas à décima primeira moda-lidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; A é depreferência como definido em qualquer uma da décima segunda à vigésimamodalidade, mais preferivelmente como na décima quinta à décima oitavamodalidade e na vigésima modalidade, ainda mais preferivelmente como nadécima oitava modalidade; G é de preferência como definido em qualqueruma da vigésima primeira a trigésima segunda modalidade, mais preferivel-mente como na vigésima sexta, vigésima nona e trigésima primeira modali-dade, ainda mais preferivelmente como na trigésima e trigésima segundamodalidade,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, fenila subs-tituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroa-rila, heteroarila substituída, cicloalquila e cicloalquila substituídaem que Q é ligado à R2 a um dos átomos de anel de R2.
modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaquarta modalidade do primeiro aspecto,R2 é um radical da fórmula (XVI)
0 ou 1 átomo de carbono de anel na fórmula (XVI) é substituído por umátomo de nitrogênio;
Re, R7 e R8 são cada qual radicais e individualmente e independente-mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, ciano,alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída,heteroarila, e heteroarila substituída; e
R2 é ligado a Q por meio de um átomo de anel do radical de fórmula
modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaquinta modalidade do primeiro aspecto,R2 é um radical de fórmula (XVII)
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima quinta (XVI)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em quê
(XVI).
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima sexta<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
O ou 1 átomo de carbono de anel na fórmula (XVII) é substituído por um á-tomo de nitrogênio;
R6, R7 e Re são cada qual radicais e individualmente e independente-mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, metila, etila, propila, ferc-butila, fenila, benzila, hidroxila, metóxi, oxo,amino, acetilamino, ciano, nitro, benzilóxi, trifluorometila, 1-oxoetila, dimeti-laminocarbonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, trifluorometóxi, triclo-rometila, metoxicarbonila, metilsufonila, trifluorometilsufonila, metiltio, ami-nossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, 2-oxazolila, 2-imidazolila, 1 -imidazolila e 4,5-diidrooxazol-2-ila; e
Q é ligado ao anel da fórmula (XVII) em uma posição orto para R6 e R8.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima sétimamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimasexta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical selecionado do grupo compreendendo, fenila, 2,4,6-trimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 4-cianofenila, 2,4,6-tribromofenila, 2-bromo-6-metilfenila, 4-benziloxifenila, 2-metilfenila, 2-etil-6-metilfenila, 2-metil-6-trifluorometilfenila, 4-flúor-2-etil-6-metilfenila, 4-cloro-2-etil-6-metilfenila, 4-ciano-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluorometil-2-etil-6-metilfenila, 4-(1-oxoetil)-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-metilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-trifluorometóxi-2-etil-6-metil-fenila, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2-etil-6-metil-fenila, 4-flúor-2,6-dimetilfenila,4-cloro-2,6-dimetilfenila, 4-ciano-2,6-dimetilfenila, 4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenila, 4-(1-oxoetil)-2,6-dimetilfenila, 4-trifluorometóxi-2,6-dimetilfenila, 4-(1H-imidazo-1-il)-2,6-dimetilfenila, piridina-3-ila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-metil-4-trifluorometil-piridin-3-ila, 2,4-dimetil-piridin-3-ila, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-metíl-6-metiltio-fenila, 2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfeni!a, 4-ciano-2-metil-6-metiltio-fenila, 4-trifluorometil-2-metil-6-metiltio-fenila, 2-isopropil-6-metilfenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfenila, 2-etil-4-metil-piridÍn-3-ila, 4-triclorometil-2-etil-6-metilfenila, 4-nitro-2-etil-6-metilfenila, 4-metiloxicarbonil-2-etil-6-metilfenila( 4-metilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluorometilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-aminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metilaminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminossulfonÍI-2-etil-6-metilfenila, 4-metilaminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilamino-carbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil)fenila, 2-etil-6-metil-4-(2-imidazolil)fenila, 4-trifluormetilcarbonil-2-etil-6-metilfeniía, 4-triclorometil-2,6-dimetilfenila( 4-nitro-2,6-dimetilfenila, 4-metilaxicarbonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilsulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-trifluoro-metilsulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-aminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilami-nossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-me-tilaminocarbonil-2,6-dimetilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenila, A-aminocarbonil-2,6-dimetilfenila, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil)fenila, 2,6-dimetil-4-(2-imidazolil)fenila e 4-trifluormetilcarbonil-2,6-dimetilfenila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima oitavamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaquarta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical de fórmula (XVIII)
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
1, 2 ou 3 átomos de anel na fórmula (XVIII) são heteroátomos selecio-nados do grupo que compreende N1 O e S;
R13, Ru e R15 são cada qual radicais e individualmente e independen-temente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, da-no, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituí-da, heteroarila, e heteroarila substituída; e
Q é ligado ao anel em fórmula (XVIII) em uma posição orto para R13 e R14.Em uma modalidade, que é de preferência uma trigésima nonamodalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaoitava modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 5-metil-3-trifluorometilisoxazol-4-ila, 3-isopropil-5-metili-soxazol-4-ila, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ila, 3,5-dietilisoxazol-4-ila, 2-metil-4,5,6,7-tetraidrobenzofuran-3-ila, 2,4-dimetilfuran-3-ila, 1,3,5-trimetil-H-pira-zol-4-ila, 1-terc-butil-3,5-dimetiMH-pirazol-4-ila, 1-benzil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 2,4-dimetiltiofen-3-ila e 3-etil-5-metilisoxazol-4-ila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimamodalidade que é de preferência uma modalidade adicional da trigésimaquarta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical de cicloalquila selecionado do grupo que compreendecicloexila, çiclopentila, 1-fenilciclopentila, 1-metilcicloexila, 1-fenilcicloexila,biciclo[3,2,1]octano-6-ila, adamantan-1-ila, 2,2,6,6-tetrametilcicloexila, 2,4,6-trímetilcicloexila, e 2-metilcicloexila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimaprimeira modalidade que é uma modalidade adicional da primeira à trigésimasegunda modalidade do primeiro aspecto, em que Ar é de preferência comodefinido em qualquer uma da oitava à décima primeira modalidade, maispreferivelmente como na décima primeira modalidade; A é de preferênciacomo definido em qualquer uma da décima segunda à vigésima modalidade,mais preferivelmente como na décima quinta a décima oitava modalidade ena vigésima modalidade, ainda mais preferivelmente como na décima oitavamodalidade; G é de preferência como definido em qualquer uma da vigésimaprimeira à trigésima segunda modalidade, mais preferivelmente tal como navigésima sexta, vigésima nona e trigésima primeira modalidade, ainda maispreferivelmente como na trigésima e trigésima segunda modalidade,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende H, alquila, alqui-la ramificada, alquila ramificada substituída, alquila substituída, benzila, ben-zila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroari-lalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heteroci-clilalquila e heterociclilalquila substituída,em que
R2 é selecionado de preferência do grupo que compreende arilalquila,arilalquila substituída, alquila ramificada, alquila ramificada substituída; e
R2 é ligado a Q a sua porção de alquila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimasegunda modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional daquadragésima primeira modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical de alquila substituída selecionada do grupo que com-preende 1,1-dimetiletila, 1,1-dimetilpropila, 1 -metil-1 -feniletila, 1-fenilpropila,2-metil-1 -fenilpropila, 1-metilbutila, 1 -etil-1 -metiípropila, 1-etilpropíla, e 1-isopropil-2-metilpropila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimaterceira modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da pri-meira à quadragésima segunda modalidade do primeiro aspecto, em que Aré de preferência como definido em qualquer uma da oitava à décima primei-ra modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade;A é de preferência como definido em qualquer uma da décima segunda àvigésima modalidade, mais preferivelmente como na décima quinta à décimaoitava modalidade e na vigésima -modalidade, ainda mais preferivelmentecomo na décima oitava modalidade; G é de preferência como definido emqualquer uma da vigésima primeira à trigésima segunda modalidade, maispreferivelmente como na vigésima sexta, vigésima nona e trigésima primeiramodalidade, ainda mais preferivelmente como na trigésima e trigésima se-gunda modalidade; R2 é de preferência como definido em qualquer uma datrigésima quarta a quadragésima segunda modalidade, mais preferivelmentecomo na trigésima sétima, trigésima nona, quadragésima e quadragésimasegunda modalidade,
Q é selecionado do grupo que compreende NHCO, CONH e NHSO2.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimaquarta modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da pri-meira a trigésima terceira modalidade do primeiro aspecto,Q é uma ligação direta;
R2 é um radical de Iactama selecionado do grupo que compreende aze-tidina-2-onas, pirrolidina-2-onas, e piperidina-2-onas,em que
quaisquer dos radicais é qualquer umgeminal substituído com Ra e Rb,
em que Ra e Rb são individualmente e independentemente sele-cionados; ou
ortofundido com um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 mem-bros ou espiro-fundido com um anel aromático de 5 ou 6 anel membros;em que
átomos de anel dos anéis de não-lactama orto- ou espiro-fundidos sãoindividualmente e independentemente substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 Rc;
Ra1 Rb e Rc são como definidos na primeira à terceira modalidade, depreferência na segunda modalidade e mais preferivelmente na terceira mo-dalidade; e
Os referidos Iactamas são diretamente ligados em seu átomo deanel de N ao átomo de C número 2 na fórmula (II).
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimaquinta modalidade,rque é de preferência uma modalidade adicional da qua-dragésima quarta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmulas (XIX)(XIX) (XX) (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) ;
em que
qualquer uma das fórmulas (XIX) a (XXIV) é ligada diretamente ao á-tomo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de anel de N das fórmulas res-pectivas (XIX) a (XXIV);
os anéis de cicloalquila de orto-fundido aos heterociclos em qualqueruma das fórmulas (XIX) a (XXIV) são opcionalmente orto-fundidos com umanel aromático de 5 ou 6 membros; e
qualquer uma das fórmulas (XIX) a (XXIV) é individualmente e inde-pendentemente substituídas com 0,1 ou 2 Ra;
em que
Ra está definido como na primeira modalidade, de preferência na se-gunda modalidade e ainda mais preferivelmente na terceira modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimasexta modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da qua-dragésima quarta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende as fórmulas (XXV)-(XXIX)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
qualquer uma das fórmulas (XXV) a (XXIX) é ligada diretamente ao á-tomo de C número na formula 2 (II) no átomo de anel de N das fórmulas res-pectivas (XXV) a (XXIX); e
qualquer uma das fórmulas (XXV) a (XXIX) é independentemente eindividualmente substituída com 0,1 ou 2 R5 como definido na quarta moda-lidade, de preferência como definido na quinta modalidade, mais preferivel-mente como definido na sexta modalidade, e ainda mais preferivelmentecomo definido na sétima modalidade.
Em uma modalidade, que é de preferência uma quadragésimasétima modalidade, que é de preferência uma modalidade adicional da qua-dragésima quarta modalidade do primeiro aspecto,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende as fórmulas (XXX) a (XXXIV)<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
qualquer uma das fórmulas (XXX)-(XXXIV) é ligado diretamente a áto-mo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de anel de N; e
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 são cada um radicais esão individualmente e independentemente selecionados do grupo que com-preende hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C3 C6cicioalquila, C3C6cicloalquila substituída, fenila, fenila substituída, benzila, e benzila substi-tuída.
Em um segundo aspecto o problema fundamental da presenteinvenção é resolvido por um composto tendo a fórmula (XXXV) que é de pre-ferência uma primeira modalidade do segundo aspecto e opcionalmente umamodalidade adicional do primeiro aspecto, de preferência excluindo a décimanona e vigésima modalidade do primeiro aspecto,
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridina etiofeno;
Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-COfCO-NH e NHSO2;
U é um radical e independentemente e individualmente selecionado dogrupo que compreende C, CRa e N;
M1, M2, M3, D1, Ω 2 e O3 são cada qual um radical e independentemen-te e individualmente selecionados do grupo que compreende CRaRb, CRa, C,O, N, NRa, CO, S, SO e SO2 em quequalquer um dentre Ra e Rb é como definido na primeira modalidade,de preferência como definido na segunda modalidade e mais preferivelmentecomo definido na terceira modalidade do primeiro aspecto;
p, q, s, t, u e ν são independentemente e individualmente um numerointeiro selecionada de 0, 1,2 ou 3, em que o anel resultante é um anel de 3a 7 membros;
ligações dentro do N-heterociclo conectado a Ar na fórmula (XXXV)pode ser ou ligações únicas ou duplas, com a condição de que cada combi-nação de resultados de ligações em um radical que é quimicamente estávelà temperatura ambiente e é um sistema de não aromático;
R2 é um radical como definido em qualquer um dentre a quadragésimaquarta à quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto;
R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, OMe e O-Et;
Zé selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CH2,CH2-CH2 e CO; e
G é um radical como definido em qualquer uma dentre a vigésima pri-meira à trigésima segunda modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda modali-dade do segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do segundo aspecto,
o composto tem a fórmula (XXXVI)
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em uma modalidade, que é de preferência uma terceira modalidade dosegundo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional da segun-da modalidade do segundo aspectoo composto tem a fórmula (XXXVII)<formula>formula see original document page 35</formula>
Em que
A é um radical selecionado do grupo que compreende
(a) é um anel contendo nitrogênio de 3 ou 4 membros selecionado dogrupo que consiste em aziridina, azetidin e azetidin-2-ona;
(b) um anel contendo nitrogênio de 5 membros selecionado do grupoque compreende pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, oxazolidina-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1,3-diidroimidazol-2-oná, 1,3-diidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pi-razolidin-3-ona, imidazolidina-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidina-4,5-diona, 2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-diidro-1 H-[1,2,3]triazol, 4,5-diidro-1 H-imidazol, [1,2,5]tiadiazolidina-1,1 -dióxido, e isotiazolidina-1,1-dióxido;
(c) um anel contendo nitrogênio de 6 membros selecionado do grupoque compreende tetraidropirimidin-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, [1,3]tiazinan-2-ona, [1,3]oxazinano-2-tiona, tetraidropirimidina-2-tiona, piperidina, piperidi-na-2-ona, piperidina-2-tiona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, piperazina-2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona,[1,2]tiazinano-1,1 -dióxido, [1,2,6]tiadiazinano-1,1 -dióxido, tetraidropiridazin-3-ona, [1,2,4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4 diidro-1H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona, e [1 ,S.õltriazinano^^.e-triona; e
(d) um anel contendo nitrogênio de 7 membros selecionado do grupoque compreende azepano, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1,4]diazepano-2,5-diona, [1,4]diazepano-2,3-diona, [1,4]diazepano-2,7-diona, [1,3]oxa-zepan-2-ona, [1,3]tiazepan-2-ona, e [1,3]diazepan-2-ona,em que para qualquer um dentre (a) a (d)os átomos de anel são individualmente e independentemente substituí-dos com O, 1 ou 2 substituintes de Ra1 em que Ra é definido como na primei-ra modalidade, de preferência na segunda modalidade e ainda mais preferi-velmente na terceira modalidade do primeiro aspecto; e
A é conectado à anel de fenila ao ou um átomo de anel de N
Em uma modalidade, que é de preferência uma quarta modalidade do se-gundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da terceiramodalidade do segundo aspecto
Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-COe NHSO2;
A é selecionado do grupo que compreende azetidina, pirrolidina, pirroli-din-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-diidro-1H-imidazòl, 4,5-diidro-1H-[1,2,3]triazol, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidi-na, piperidina-2-ona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, pi-perazin-2,5-diona, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina,azepano e azepan-2-ona,
A é conectado à anel de fenila ao ou um átomo de anel de N eos átomos de anel são individualmente e independentemente substituí-dos concho, 1 ou 2 substituintes de Ra;
Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CH2 e
Em uma modalidade, que é de preferência uma quinta modalidade dosegundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da quartamodalidade do segundo aspecto
o composto tem a fórmula (XXXVIII)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma modalidade, que é de preferência uma sexta modalidade dosegundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da quintamodalidade do segundo aspecto
o composto tem a fórmula (XXXIX)
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma da trigésima sétima, trigésima nona, quadragésima e quadragésimasegunda modalidade do primeiro aspecto, de preferência na trigésima sétimamodalidade; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende piridin-2-ilamino,1 H-imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimidin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidropiridin-2-Hamino1 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-1 H-pirimidin-4-ona-2-ilamino,1,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluoropiridin-2-ilamino.
Em uma modalidade, que é de preferência uma sétima modalida-de do segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daquinta modalidade do segundo aspecto,
o composto tem fórmula (XL)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em que
R2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das trigésima sétima, trigésima nona, quadragésima e quadragésimasegunda modalidade, de preferência na trigésima sétima modalidade do pri-meiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1,2,3,4-tetraidro[1,8]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ila, 1,3,4,6,7,8-hexaidro-2H-pirimi-do[1,2-a]-pirimidin-2-ila, 2,3)5)6,7,8-hexaidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-íetraidroimidazo[1,2-a]pirimi-din-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 5,6,7,8-tetraidroimi-dazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, 1 H-pirazol[3,4-b]piri-din-6-ila, 2,3-diidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ila, 2,3-diidro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metilaminotiazol-2-ila, 2-metilamino-1H-pirrol-5-ila, 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila e 4-metilamino-1H-imidazol-2-ila.
Em uma modalidade, que é de preferência uma oitava modalidadedo segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da quin-ta modalidade do segundo aspecto
Q é uma ligação direta;
R2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquerum dos quadragésima quarto a quadragésima sétima modalidade, de prefe-rência na quadragésima quinta para quadragésima sétima modalidade, emais preferivelmente a quadragésima quinta e quadragésima sétima modali-dade do primeiro aspecto; e
G é um radical como definido na trigésima modalidade do primeiro as-pecto.
Em uma modalidade, que é de preferência-uma nona modalidadedo segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daquarta modalidade do segundo aspecto,
o composto tem fórmula (XLI)
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta a quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima modalidade dosegundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da quartamodalidade do segundo aspectoo composto tem a fórmula (XLII)
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta a quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima primeiramodalidade do segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adi-cional da quarta modalidade do segundo aspectoo composto tem a fórmula (XLIII)
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta à quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima segunda moda-Iidade do segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adicionalda quarta modalidade do segundo aspecto
o composto tem a fórmula (XLIV)
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos como definidos na trigésimasétima, trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragé-sima quinta para a quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima terceiramodalidade do segundo aspecto que é de preferência uma modalidade adi-cional da quarta modalidade do segundo aspecto,
o composto tem a fórmula (XLV)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em que
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta para quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
O problema fundamental da presente invenção é resolvido em umterceiro aspecto por um composto
tendo a fórmula (XLVI) que é de preferência uma primeira modalidadedo terceiro aspecto e opcionalmente uma modalidade adicional do primeiroaspecto excluindo a décima terceira à décima oitava modalidade do primeiroaspecto,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em que
Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-CO1CO-NHeNHSO2;
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta à quadragésima sétima modalidade do primeiro aspecto;
A é um radical selecionado do grupo que compreende 4,5-diidrooxazol,1-metil-4,5-diidro-1H-imidazol, 4,5-diidrotiazol, 3,4-diidro-2H-pirrol, 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazina, 5,6-diidro-4H-[1,3]tiazina, 2,3,4,5-tetraidropiridina, e 1-metil-1,4,5,6-tetraidropirimidina;
em que
A é conectado ao anel de fenila por meio da imina de átomo de C naposição 2 dos heterociclos representados por A; e
cada qual e qualquer um dos átomos de anel é individualmente e inde-pendentemente substituído com 0,1 ou 2 Ra,em que
Ra é como definido no primeiro à terceira modalidade, de preferênciacomo definido na segunda modalidade e mais preferivelmente como definidona terceira modalidade do primeiro aspecto;
Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO,CH2 e CH2-CH2; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos no vigésimoprimeiro à trigésima segunda modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda modali-dade do terceiro aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do terceiro aspecto
em que
Q é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;
Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO eCH2; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma terceira modalidade doterceiro aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da primeiramodalidade do terceiro aspecto
em que
Q é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;
Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO eCH2; e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade.
O problema fundamental da presente invenção é resolvido em umquarto aspecto por um composto tendo a fórmula (XLVIX) que é de prefe-rência uma primeira modalidade do quarto aspecto e opcionalmente umamodalidade adicional do primeiro aspecto, de preferência excluindo a décimanona de preferencia a decima primiera modalidade,
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que
e é qualquer número inteiro de 0, 1, 2 ou 3;Q é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;
R2 é um radical como definido em qualquer uma das trigésima sétima,trigésima nona, quadragésima, quadragésima segunda e quadragésimaquinta a quadragésima sétima modalidade;
R3 é um radical selecionado do grupo que compreende o OH, OMe eOEt;e
G é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualqueruma das vigésima sexta, vigésima nona, trigésima e trigésima segunda mo-dalidade, de preferência a trigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma modalidade do primeiro ao quarto aspectoo composto é selecionado o grupo que consiste emcomposto (5): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (8): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (11): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (16): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (18): Ácido 3-{4-[4-(4l5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-
1-il]fenil}-2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)propiônicocomposto (20): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)piperidin-
1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (23): ácido 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (27): ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]nafíiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (29): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftÍridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (31): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóico
composto (32): ácido 2-(2,2-dimetilbutanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (33): ácido 2-(picolinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino) me-til)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (34): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3-(4-(4-((pÍridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (35): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((píridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (36): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (37): ácido 2-(2-etil-2-metilbutanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (38): ácido 2-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (39): ácido 2-(2-oxoindolin-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (40): ácido 2-(2-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (41): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil) azetidin-1-il)fenil)propanoico
composto (42): ácido 2-(2-metilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (43): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)propanóico
composto (44): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (45): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[4,4]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)pipéridin-1 -il)fenil)propanóico
composto (46): ácido 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (47): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (48): ácido 2-(3,3-dietil-2-oxopirrolidin-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (49): 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (50): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (51): ácido 2-(4-cianobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino) me-til)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (52): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônico
composto (53): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -oxoisoindolin-2-il)propanóico
composto (54): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxoindolin-1 -il)propanóico
composto (55): ácido 2-(1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (56): ácido 2-(3-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (57): ácido 2-(2-oxo-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (58): ácido 2-(2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (59): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (60): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (61): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (62): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metii)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (63): ácido 2-(2,4-dimetilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (64): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)propanóico
composto (65): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[4,4]nonan-2-il)propanóico
composto (66): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[4(5]decan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (67): ácido 2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (68): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóico
composto (69): ácido 2-(5-etil-3-metilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (70): ácido 2-(2,4-dimetiltiofeno-3-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (71): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (72): Ácido 3-{1-[2-(6-etilamino-piridin-2-il)-acetil]piperidin-4-il}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiônico
composto (73): Ácido 3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil) piperi-din-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (74): ácido 2-(3,3-dietil-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (75): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (76): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidín-4-il]propiônicocomposto (77): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóico
composto (78): ácido 2-(1 -metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-oxo1,2,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (79): ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-{4-[4-(1,4,5,6·tetraidropirimidin-2-ilcarbamoi!)piperidin-1 -il]fenil}propiônico
composto (80): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1·il)fenil)-2-(1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanóico
composto (81): ácido 3-(4-(4-((4-metilpíridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(3-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)propanóico
composto (82): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-Ílamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)propanóico
composto (83): ácido 2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (84): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (85): ácido 2-(2-metil-2-fenilpropanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino) metil) piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (86): ácido 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il) fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico -
composto (87): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (88): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (89): ácido 2-(2-etil-4-metilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (90): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (91): ácido 2-(2-etil-4-fiúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (92): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (93): ácido 3-(4-(4-((4-metnpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)propanóico
composto (94): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)propanóico
composto (95): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (96): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (97): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (98): ácido 2-(3,5-dietilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((pÍridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (99): Ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiônico
composto (100): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (101): ácido 3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperÍdin-4-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (102): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilcicloexanocarboxamido)propanóico
composto (103): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (104): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -metilcicloexanocarboxamido)propanóico
composto (105): ácido 2-(2-oxo-1,,3'-diidrospiro[azetidina-3,2,-indeno]-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (106): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetilbenzamido)-3-(1-(3-(5)6(7,8-tètraidro-1,8-naftiridin-2-il)proparioil)piperidin-4-il)propanóico
composto (107): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (108): ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)meti!)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (109): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (110): ácido 2-(4-ciano-2-etíl-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (111): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-3-fenilpirro!idin-1-il)propanóico
composto (112): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (113): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóico
composto (114): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metiÍ)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (115): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)meti|)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (116): ácido 2-(2-isopropil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (117): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (118): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (119): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)piperidin-1-ιΊ)fenιΊ)-2-(1-metilcicloexanocarboxamido)propanóico
composto (120): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (121): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (122): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)feni!)propanóico
composto (123): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ílamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (124): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2-il)propanóicocomposto (125): ácido 3-(4-(4-((4-οχο-1,4,5,6-ίΘίΓ3ίόΓορίπηιί€ΐΐη-2-ΐΐ3ηηΐηο)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (126): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (127): ácido 2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (128): Ácido 3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil) pipe-ridin-1 -il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (129): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,2,6,6-tetrametilcicloexanocarboxamido)propanóico
composto (130): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (131): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (132): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (133): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (134): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-1 '^'-diidrospirotazetidina-S^^indenoj-l -il)propanóico
composto (135): ácido 2-(2'-oxo-1,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pirrolidino]-1,-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (136): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (137): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (138): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (139): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (140): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (141): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (142): ácido 2-(4-acetil·2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (143): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (144): ácido 2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (145): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (146): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (147): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (148): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (149): ácido 2-(2,6-dimetil-4-nitrobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (150): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metiipiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenii)propanóico
composto (151): ácido 2-(4-flúor-2-isopropil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (152): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (153): ácido 2-(4-aeetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (154): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metiibenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (155): ácido 2-(4-cloro-2-etii-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metii)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (156): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (157): ácido 2-(4-f!úor-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (158): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-õ.e-tetraidropirimidin^-ilaminoJmetiOpiperidin-l -il)fenil)propanóico
composto (159): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (160): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2'-oxo-1,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pirrolidina]-1 '-iljpropanóico
composto (161): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-H)fenil)propanóico
composto (162): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil-piridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (163): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1-il)fenil)-2-(2-etil-6-metilbenzamido)propanóico
composto (164): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (165): ácido 2-(4-cloro-2-etÍI-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (166): ácido 2-(2-metil-6-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)prGpanóico
composto (167): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóico
composto (168): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2Hl)propanoil)piperidin-4-i0proparióico
composto (169): ácido 2-(2-metil-4-(trifluorometil)nicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (170): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (171): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (172): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (173): ácido 2-(4-carbamoil-2-etil-6-metil-benzoílamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminorhetil)piperidin-1 -il]fenil}propiônico
composto (174): ácido 2-(4-ciano-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (175): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (176): ácido 2-(4-(metoxicarbonil)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (177): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (178): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (179): ácido 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônico
composto (180): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (181): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (182): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)pr©panoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (183): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (184): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (185): ácido 2-(2-bromo-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (186): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (187): ácido 2-(4-(1H-imidazol-1-il)-2)6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (188): ácido 2-(4-(1H-imidazol-2-il)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (189): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (190): ácido 2-(4-cloro-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (191): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(oxazol-2-il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (192): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-S.e-tetraidropiYimidin^-ilaminoJmetiOpiperidin-l-iOfeniOpropanóico
composto (193): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (194): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (195): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicò
composto (196): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-i!amino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (197): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (198): 2-(2-metil-4-(trifluorometóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (199): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpi-ridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (200): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (201): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (202): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (203): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (204): éster de metila ácido N-(1-carbóxi-2-{4-[4-(piridin-2-ilaminometii)piperidin-1-il]fenil}etil)-3-etil-5-metil-tereftalâmicocomposto (205): ácido 2-(2-etil-4-imidazol-1-il-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(25,6,7,8-tetraidro-[1 ,Slnaftiridin^-il-acetiOpiperidin^-ilJpropiônico
composto (206): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3(5,6J,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (207): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1-(25,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetíl)píperidin-4-il]propiôníco
composto (208): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamído)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (209): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5)6-tΘtraidropirimidini2-ilamino)metιΊ)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (210): ácido 2-(4-acetil-2-etil·6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (211): ácido 2-(4-(benzilóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (212): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (213): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1-il)fenil)-2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)propanóico
composto (214): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (215): ácido 2-(2,6-dimetil-4-sulfamoil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (216): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (217): ácido 2-[2-etil-4-(1H-Ímidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (218): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (219): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (220): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(oxazol-2-il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (221): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamÍdo)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (222): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóico
composto (223): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (224): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-(5,6,7.8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (225): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piVidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (226): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]propiônico
composto (227): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (228): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóico
composto (229): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imídazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenιΊ}-2-(2-etιΊ-6-metil-4-trifluoΓometιΊ-benzoilamino)propiônico
composto (230): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)meti!) piperi-din-1-il)fenil)-2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)propaRÓico
composto (231): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(õ.ej^-tetraidro-I.S-naftiridin^-ilJpropanoiOpiperidin^-iOpropanóico
composto (232): ácido 2-(2-etil-4-metanossulfonil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiônico
composto (233): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóico
composto (234): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metílpiridin-2-ilamino)meíil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (235): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1-il)fenil)-2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)propanóico
composto (236): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (237): ácido 2-(2-etíl-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanoico
composto (238): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (239): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (240): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (241): ácido 2-[2-etil-4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoíl)piperidin-1 -il]fenil}propiônico
composto (242): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (243): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-l-il)fenil)propanóico
composto (244): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5(6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiônico
composto (245): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-metilsulfamoil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (246): ácido 2-(4-(N,N-dimetilsulfamoyl)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ιΊamino)metιΊ)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (247): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (248): ácido 2-[2-etil-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (249): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-i!amino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (250): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóico
composto (251): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(triclorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (252): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilbenzamido)propanóico
composto (253): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) piperi-din-1 -il)fenil)-2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)propanóico
composto (254): ácido 2-(4-dimetilsulfamoil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (255): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-triclorometil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (256): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóico
composto (257): ácido 2-(2-eti|-6-metil-4-trif Iuorometanossulfonil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônico
composto (258): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-tribromobenzamido)propanóico
composto (259): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-píridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (260): ácido 2-(4-ciano-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metiÍ-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (261): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2l4,6-trjlDromo-benzoilamino)propiônico
composto (262): ácido 2-benzoilamino-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (263): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (264): ácido 2-(2-bromo-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (265): ácido 2-(2-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (266): ácido 2-(3-metil-2-fenila-butirilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiônico
composto (267): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metóxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiônicocomposto (268): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metóxi-piridin-2-ilamino)rhetil]piperidin-1-il}fenil)propiônico
composto (269): ácido 3-(4-{4-[(3-propil-ureído)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (270): ácido 3-{4-[4-(3-ciclopropilmetil-ureídometil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trinrietil-benzoilamino)propiônico
composto (271): ácido 3-(4-{4-[(3-ciclobutil-ureído)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
composto (272): ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureídometil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico.
composto (273): ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)ureídometil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico.
Em uma modalidade dos compostos de acordo com o primeiro aoquarto aspecto compreendendo uma porção adicional, de preferência umaporção é selecionada do grupo que compreende uma porção alvejada, umaporção de liberação, e uma porção de detecção.
Em uma modalidade preferida do primeiro ao quarto aspecto aporção adicional é ligada ou incorporada, de preferência conjugada aoscompostos de acordo com o primeiro ao quarto aspecto.
Em uma modalidade preferida adicional do primeiro ao quarto as-pecto a porção de detecção é um rótulo, em que de preferência o rótulo éselecionado do grupo que compreende rótulos de radionuclídeos, materialparamagnético, material atenuador de raios X, rótulos imunes, rótulos colori-dos, rótulos infravermelhos, rótulos quimioluminescentes, rótulos Iumines-centes, rótulos fluorescentes, substratos de enzima, enzimas, e rótulos com-plexando íons detectáveis.
Ainda em uma modalidade preferida do primeiro ao quarto aspec-to a porção é uma porção alvejada, em que a porção alvejada é de preferên-cia uma porção farmaceuticamente ativa, em que a porção farmaceutica-mente ativa é selecionada do grupo que compreende citotoxinas, produtosquimioterapêuticos, anticorpos, radionuclídeos e proteínas citotóxicas.Em uma modalidade preferida adicional do primeiro ao quarto as-pecto a porção alvejada é selecionada do grupo que compreende anticorpos,moléculas Iigadoras e lipossomas.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum quinto aspecto da invenção pelo uso de um composto de acordo com oprimeiro ao quarto aspecto como um inibidor, que é de preferência uma pri-meira modalidade do quinto aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda modali-dade do quinto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do quinto aspecto, o composto é um inibidor para umaintegrina.
Em uma modalidade, que é de preferência uma terceira modali-dade do quinto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional dasegunda modalidade do quinto aspecto, a integrina é a integrina alfa5beta1.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum sexto aspecto pelo uso de um composto de acordo com qualquer um doprimeiro ao quarto aspecto da invenção para a produção de um medicamen-to, de preferência um medicamento para o tratamento e/ou prevenção deuma doença, que é de preferência uma primeira modalidade do sexto aspecto.
Em uma modalidade* que é de preferência uma segunda modali-dade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do sexto aspecto, o medicamento é para uma doençamediada por ou envolvendo integrina alfa5beta1.
Em uma modalidade que é de preferência uma terceira modali-dade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira e segunda modalidade do sexto aspecto, a doença é selecionadado grupo que compreende doenças baseadas em angiogênese patológicae/ou doenças baseadas na interação de uma integrina com um ligante, emque de preferência o ligante está presente na matriz extracelular e/ou emqualquer superfície celular.
Em uma modalidade que é de preferência uma quarta modalida- .de do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da pri-meira à terceira modalidade do sexto aspecto, a doença está relacionada aum tecido ocular, a pele, articulações, tecido sinovial, fígado, rim, pulmão,coração, bexiga, neoplasma, tecido intestinal, sangue, tecido conjuntivo e/ouo tecido ósseo.
Em uma modalidade que é de preferência uma quinta modalida-de do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da pri-meira à quarta modalidade do sexto aspecto, a doença é uma doença de umtecido ocular, de preferência retinopatia diabética, retinopatia da prematuri-dade ou degeneração macular, mais preferivelmente degeneração macularrelacionada com a idade.
Em uma modalidade que é de preferência uma sexta modalida-de do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da pri-meira à quarta modalidade do sexto aspecto, a doença é uma doença dapele, mais preferivelmente hemangioma e psoríase.
Em uma modalidade que é de preferência uma sétima modali-dade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à quarta modalidade do sexto aspecto, a doença é uma doença deou que afeta as articulações, mais preferivelmente artrite primária incluindoartrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, e artrite secundária.
Em uma modalidade, que é de preferência uma oitava modali-dade do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à quarta modalidade do sexto aspecto, a doença é um neoplasma,mais preferivelmente um neoplasma maligno.
Em uma modalidade, que é de preferência uma nona modalida-de do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicional da oita-va modalidade do sexto aspecto, o neoplasma maligno é selecionado dogrupo compreendendo sarcoma, carcinoma, osteossarcoma, adenocarcino-ma, blastoma, mieloma, leucemia, linfoma, incluindo mas não limitado a cân-cer de mama, cânceres ginecológicos, câncer pancreático, câncer de bexiga,mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma e glioblas-toma, câncer renal, câncer de próstata, câncer cerebral, câncer de pulmão,câncer de cabeça e pescoço, câncer parótido, câncer da tiróide, fibrossar-coma, câncer gastrointestinal, câncer endócrino, cânceres relacionados coma AIDS, câncer supra-renal, câncer dos olhos, câncer hepatocelular, câncerde pele, câncer do timo, e câncer testicular.
Em uma modalidade que é de preferência uma décima modali-dade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à terceira modalidade do sexto aspecto a doença está baseada emuma interação de uma integrina com um Iigante na matriz extracelular ou depreferência na superfície celular, a doença é uma doença inflamatória.
Em uma modalidade que é de preferência uma décima primeiramodalidade do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à terceira modalidade do sexto aspecto a doença está base-ada em uma interação de uma integrina com um Iigante na matriz extracelu-lar ou de preferência na superfície celular, a doença é uma doença infecciosa.
Em uma modalidade que é de preferência uma décima segundamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta e décima modalidade do sexto aspecto, a doençainflamatória é uma doença selecionada do grupo que compreende artritereumatóide, artrite juvenil^artrite psoriática, osteoartrite, glomerulonefrite,gengivite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, glomerulonefriteassociada com lúpus eritematoso sistêmico, síndrome do intestino irritável,asma brônquica, esclerose múltipla, pênfigo, penfigóide, escleroderma, mi-astenia grave, granulomatose de Wegener, granulomatose alérgica deChurg-Strauss, síndrome de Sjõgren, síndrome de Sicca, doença de Good-pasture, estados hemolíticos e trombocitopênicos auto-imunes, hemorragiapulmonar, vasculite, doença de Crohn, espondilite ancilosante e dermatomi-osite, queimaduras, lesão pulmonar, infarto do miocárdio, trombose coronà-ria, oclusão vascular, re-oclusão vascular pós-cirúrgica, nefropatia por IgA,sarcoidose, granuloma eosinofílico, granuloma da linha média, arterite tem-poral, arterite de Takayasu, pterígios, doença de Kawasaki, aterosclerose,lesão traumática do sistema nervoso central, doença cardíaca isquêmica elesão de reperfusão de isquemia, síndrome da angústia respiratória aguda,síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome da disfunção múltiplade órgãos, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãostransplantados, uveíte, psoríase, rosácea, transplante e asma.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima terceiramodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira a quarto e décima, à décima primeira modalidade do sextoaspecto a doença, a doença é uma doença infecciosa, mais preferivelmentea doença é uma infecção causada por ou envolvendo fungos, vírus e/ou bac-térias.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima quartamodalidade do sexto aspecto que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta e décima à décima primeira modalidade do sextoaspecto, a doença está associada com uma proliferação de células não neo-plásicas e/ou remodelação de tecido.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima quintamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta e décima, décima primeira e décima quarta modali-dade do sexto aspecto, a doença é um distúrbio proliferativo de células nãoneoplásicas e/ou remodelação de tecido, de preferência este distúrbio é se-lecionado do grupo compreendendo distúrbios fibróticos, mais preferivelmen-te o distúrbio fibrótico é fibrose.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima sextamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta, décima, décima primeira, décima quarta e décimaquinta modalidade do sexto aspecto, a doença é um distúrbio hepático, depreferência, fibrose hepática, cirrose hepática, lesão de reperfusão depois detransplante hepático ou hepatite necrosante.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima sétimamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta, décima, décima primeira, décima quarta e décimaquinta modalidade do sexto aspecto, a doença é um distúrbio renal, de pre-ferência fibrose renal, glomerulonefrite, nefropatia por IgA, lesão de reperfu-são depois de transplante de rim, disfunção crônica de aloenxerto renal, ami-loidose, nefropatia diabética, glomerulonefrite mesangioproliferativa, nefro-esclerose.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima oitavamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta, décima, décima primeira, décima quarta e décimaquinta modalidade do sexto aspecto, a doença é um distúrbio fibrótico, depreferência fibrose pulmonar compreendendo fibrose pulmonar intersticial,fibrose idiopáticà, fibrose induzida por fármacos, sarcoidose, doença difusade lesão alveolar, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crôni-ca, síndrome da angústia respiratória; fibrose da pele tal como escleroder-ma, quelóide, cicatriz hipertrófica, dermatofibroma, feridas crônicas, psoría-se, contratura de Dupuytren, penfigóide, queimadura; fibrose estomacal eintestinal compreendendo motilidade intestinal anormal, estenose pilóricahipertrófica, doença de Hirschsprung, megacoló de piebaldismo, obstruçãoidiopáticà, colite colagenosa, atrofia vilosa e hiperplasia de cripta, formaçãode pólipo, fibrose da doença de Crohn, úlcera gástrica; fibrose ocular com-preendendo oftalmia simpática aguda e fibrótica, doença de Graves, fibroseapós a cirurgia de glaucoma, fibrose após a cirurgia de catarata, cataratacapsular anterior, cicatrização da córnea, penfigóide, microaneurisma diabé-tico, opacificação de cápsula; ou qualquer outra fibrose compreendendo es-clerose sistêmica, aterosclerose, restenose, distúrbios mieloproliferativoscrônicos, fibrodisplasia ossificante progressiva, mielodísplasia, osteoporose,mielofibrose, osteosclerose, formação de pano reumatóide em artrite reuma-tóide, fibrose peritoneal, fibrose miocárdica, fibrose pancreática, pancreatitecrônica, formação de tecido de cicatriz glial em doença motora cognitiva as-sociada com HIV e encefalopatia espóngiforme, hipertrofia gengival secun-dária à fármacos e doença fibrocística.
Em uma modalidade, que é de preferência uma décima nonamodalidade do sexto aspecto, que é de preferência uma modalidade adicio-nal da primeira à quarta, décima, décima primeira, décima quarta e décimaquinta modalidade do sexto aspecto, a doença é um distúrbio ocular, de pre-ferência associado com proliferação patológica e /ou transdiferenciação decélulas de RPE, mais preferivelmente retinopatia diabética proliferativa, des-colamento da retina, degeneração macular relacionada com a idade ou vi-treorretinopatia proliferativa.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum sétimo aspecto pelo uso de um composto de acordo com o primeiro aoquarto aspecto como uma ferramenta de diagnóstico ou para a fabricação deuma ferramenta de diagnóstico, em que de preferência tal ferramenta de di-agnóstico é útil para aplicação in vivo e/ou ex vivo, que é de preferência umaprimeira modalidade do sétimo aspecto.
Em uma modalidade que é de preferência uma segunda modali-dade do sétimo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do sétimo aspecto, o composto compreende uma por-ção de detecção, em que a porção de detecção é um rótulo, em que de pre-ferência o rótulo é selecionado do grupo que compreende rótulos de radio-nuclídeos, material paramagnético, material atenuador de raios X, rótulosimunes, rótulos coloridos, rótulos quimioluminescentes, rótulos Iuminescen-tes, rótulos fluorescentes, rótulos infravermelhos, substratos de enzima, en-zimas, e rótulos complexando íons detectáveis.
Em uma modalidade que é de preferência uma terceira modali-dade do sétimo aspecto que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira a segunda modalidade do sétimo aspecto, a ferramenta de diagnós-tico é usada em um método de formação de imagem in vivo e/ou um métodode formação de imagem ex vivo, mais particularmente formação de imagemde radionuclídeo, tomografia por emissão de pósitrons, tomografia computa-dorizada axial, formação de imagem de ressonância magnética, raios X, es-pectroscopia de infravermelho, luminescência, fluorescência, e quimiolumi-nescência.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum oitavo aspecto por uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com o primeiro ao quarto aspecto e um veículo, diluenteou excipiente farmaceuticamente aceitável que são de preferência uma pri-meira modalidade do oitavo aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda moda-lidade do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do oitavo aspecto, a composição farmacêutica compre-ende um composto farmaceuticamente ativo adicional.
Em uma modalidade que é de preferência uma terceira modali-dade do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira e segunda modalidade do oitavo aspecto, o composto está presentecomo um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamenteativo.
Em uma modalidade que é de preferência uma quarta modalida-de do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à terceira modalidade do oitavo aspecto, o composto ou está sozi-nho ou em combinação com qualquer um dos ingredientes da presentecomposição em um grande número de dosagens e/ou formas de administra-ção individualizadas.
Em uma modalidade que é de preferência uma quinta modalida-de do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à quarta modalidade do oitavo aspecto, a doença é selecionada dedoenças mediadas por ou envolvendo integrina alfa5beta1.
Em uma modalidade, que é de preferência uma sexta modalida-de do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à quinta modalidade do oitavo aspecto, a doença é qualquer umadas doenças definidas em qualquer modalidade do sexto aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma sétima modali-dade do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira à sexta modalidade do oitavo aspecto a composição farmacêutica éusada junto com um método de tratamento para uma doença, de preferênciauma doença definida em qualquer modalidade do sexto aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma oitava modali-dade do oitavo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional dasétima modalidade do oitavo aspecto, o método de tratamento é uma terapiade combinação óu seqüencial com o tratamento selecionado do grupo quecompreende quimioterapia, antiproliferativo, terapia com anti-hormônios, te-rapia de radiação, terapia fotodinâmica, cirurgia, terapia antifibrótica, terapiaantiinflamatória, terapia imunossupressora e terapia antiangiogênica.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum nono aspecto por meio de um método para tratamento de um estado as-sociado com integrina em um paciente compreendendo administrar ao refe-rido paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qual-quer um do primeiro ao quarto aspecto tal como o referido estado associadocom integrina é tratado, que é de preferência uma primeira modalidade donono aspecto.
Em uma modalidade que é de preferência uma segunda modali-dade do nono aspecto, que é de preferência uma modalidade adicional daprimeira modalidade do nono aspecto, a integrina é alfaõbetal.
O problema fundamentando a presente invenção é resolvido emum décimo aspecto por um método para tratar de uma doença em um paci-ente compreendendo administrar para o paciente uma quantidade eficaz deum composto de acordo com qualquer um do primeiro ao quarto aspecto talque a doença sejartratada, que é de preferência uma primeira modalidade dodécimo aspecto.
Em uma modalidade, que é de preferência uma segunda moda-lidade do décimo aspecto, que é de preferência uma modalidade adicionalda primeira modalidade do décimo aspecto a doença é qualquer uma dasdoenças definidas com relação ao sexto aspecto.
Os inventores surpreendentemente constaram que os compos-tos de acordo com a presente invenção são particularmente adequados parainteragir com integrinas, mais particularmente com a integrina alfaõbetal queé também referida aqui como alfa5beta1.
Sem desejar ficar preso à qualquer teoria os inventores assu-mem que a estrutura fundamentada dos compostos de acordo com a pre-sente invenção, mais particularmente compreendendo uma estrutura de nú-cleo central representada por meio de A-Ar na fórmula (I). e um total de doisraios emergindo desta, isto é, o raio Z-G1 e o raio Υ-Ψ, fornece este efeito.
Parece que este planejamento confere surpreendentemente aoscompostos de acordo com a presente invenção a capacidade para interagirespecificamente com a integrina, tipicamente refletida em um valor de IC5obaixo. Adicionalmente, esta estrutura de núcleo simples fornece de preferên-cia propriedades físico-química preferíveis, estabilidade aumentada, seletivi-dade e acessibilidade sintética.
Os compostos de acordo com a presente invenção parecem serparticularmente ligados à e específicos, respectivamente, para a integrinaalfa5beta1. Entretanto, também está dentro da presente invenção que oscompostos da presente invenção apresentam reatividade brutozada comoutros compostos, de preferência com outras integrinas.
De acordo com o entendimento atual dos inventores e sem de-sejar ficar preso à qualquer teoria, os vários raios contribuem de uma manei-ra sinérgica para a ligação dos compostos de acordo com a presente inven-ção às integrinas e de preferência à integrina alfa5beta1, podem ser nomea-das as funções seguintes.
De acordo com a presente invenção a interação de qualquerj_y.ma das moléculas descritas aqui com as integrinas requer uma porção bá-sica e uma acídica para estar presente na referida molécula. Estas porçõessão representadas nos compostos de acordo com a presente invenção atra-vés de raios Z-G e raios Υ-Ψ, respectivamente. Enquanto, os inventores par-tem claramente do planejamento de moléculas pequenas da técnica anteriorque interagem com integrinas e que compreendem um núcleo trirradial comodescrito em WO 97/33887 e WO 2005/090329.
O raio básico Z-G pode interagir com grupo(s) da(s) proteína(s)de integrina. Grupos funcionais básicos como guanidina, amidina ou nitrogê-nio aromático que contêm heterociclos são amplamente usados como par-ceiros de interação. O termo "básico" refere-se até aqui a um grupo funcionalque é positivamente carregado sob condições fisiológicas. Entretanto, gru-pos funcionais também não carregados como amida ou uréia cumprem estaexigência. O planejamento adicional deste raio pode ser retirado da descri-ção mais detalhada da aplicação presente.
O raio acídico Υ-Ψ normalmente agüenta um ácido carboxílico einterage com íons de metal que são incorporados na estrutura de proteína.Tal interação é também referida aqui como interação acídica. Esteres taiscomo ésteres de alquila ou arila e amidas tais como amidas de mono- e dial-quila ou arila sendo derivadas deste grupo ácido carboxílico podem ser van-tajosamente usados como pró-fármacos do composto ativo correspondente.Tais pró-fármacos são compostos que sofrem biotransformação antes deexibir seus efeitos farmacológicos e a invenção particularmente estende ospró-fármacos do ácido, em que o caráter de pró-fármaco é conferido parapermanecer na porção ácida da molécula e sua derivação. Tais pró-fármacos são bem-conhecidos na técnica e, por exemplo, descritos na Pa-tente dos Estados Unidos N? WOOO/26419, Bodor, N., (Alfred Benzon Sym-posium, 1982, 17, 156), Singh, G., e outros (J. Sei. Ind. Res., 1996, 55, 497)e Bundgaard, H., (Desígnio of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdã). Está porconseguinte dentro da presente invenção que os compostos de acordo coma presente invenção também compreendem a forma de pró-fármacos doscompostos descritos aqui.
Para esta interação acídica realizada pelos compostos de acor-do com a presente invenção, um grupo ácido carboxílico é de preferênciausado como parceiro de interação para o grupo de interação da integrina. Depreferência, o grupo de interação da integrina é um contra-íon na integrina emais preferivelmente um íon de metal. Entretanto, esta interação necessari-amente não requer um grupo funcional ácido carboxílico fornecido peloscompostos de acordo com a presente invenção. Outros grupos funcionaiscomo tetrazol, fosfato e acilsulfonamidas também podem servir como ummembro de ligação para o grupo de interação da interação de integrina como referido composto de acordo com a presente invenção. Estes outros gru-pos que podem interagir com o grupo de interação da integrina, são bioisós-teres para o grupo carboxílico. Bioisósteres respectivos para o grupo carbo-xílico além de tetrazol, fosfato e acilsulfonamidas são conhecidos para aque-Ies versados na técnica. Por conseguinte os compostos de acordo com apresente invenção também compreendem aqueles compostos onde o grupocarboxílico é substituído por um bioisóstere de tal grupo carboxílico.
Cada um dos termos seguintes, usado sozinho ou junto com ou-tras condições, é de preferência usado da seguinte maneira (exceto ondeobserva-se em contrário). Enquanto as definições dadas aqui são em cadaum e qualquer caso apenas modalidades preferidas.
Em radicais de nomenclatura orgânica são considerados for-malmente como derivados dos compostos de origem pela remoção de um oumais átomos de hidrogênio de um ou mais átomos de um composto de ori-gem. Deve ser entendido que o termo "radical" nesta aplicação inclui tam-bém di- ou triradicais. Os radicais resultantes caracterizam um ou mais elé-trons não pareados. Um átomo de um radical no qual um elétron não parea-do é largamente localizado, é chamado centro do radical. Centros dos radi-cais representam as posições onde a porção de radical é conectada a outrasporções moleculares dos compostos descritos neste pedido e dos compos-tos de acordo com a presente invenção. Nomes de radicais normalmentecontêm o sufixo "-ila". Por motivo de simplicidade dentro deste pedido tam-bém nomes ou estruturas/fórmulas dos compostos de origem são sinonima-mente usados para radicais. Por exemplo se^piperidina11-é listada em umgrupo de radicais deve ser entendido, que ela pode ser mono-, di- ou triradi-cal com os centros de radicais em qualquer posição de anel razoável.
O mesmo é verdade com relação às estruturas descritas nestepedido e referidas como radicais. Se por exemplo a expressão "um radicalselecionado do grupo compreendendo estruturas" é usada e as estruturasrelacionadas ou fórmulas são tiradas sem qualquer centro de radical, deveser entendido que esta estrutura representa o composto de origem e òs radi-cais relacionados como gerados pela remoção de 1, 2 ou 3 átomos de hidro-gênio em qualquer posição a menos que caso contrário sejam indicadas po-sições de centro de radicais no texto acompanhante.
Também deve ficar claro, que se uma porção não é explicita-mente referida como um radical neste pedido, mas é no entanto uma partemolecular ou porção de um composto descrito neste pedido, que esta porçãoé de preferência um radical. Isto também é verdade para nomes ou estrutu-ras/fórmulas de compostos de origem usados para descrever propriedadesestruturais dentro deste pedido.
O termo "porção básica" de preferência refere-se à um grupofuncional, espécies químicas, porção ou entidade molecular que têm um pardisponível de elétrons capaz de formar uma ligação covalente com um pró-ton. A porção protonada resultante é positivamente carregada. Uma "porçãobásica" também pode ser chamada "base". Neste pedido estas porções bá-sicas é de interesse especial que sejam protonadas sob condições fisiológicas.
O termo "porção acídica" ou "ácida" de preferência refere-se àum grupo funcional, espécies químicas, porção ou entidade molecular quetêm uma tendência para agir como um doador de próton, isto é, quebrando aligação covalente a um próton liberando assim o próton ou doando este auma base. Neste pedido estas porções acídicas é de interesse especial quesejam completamente ou até certo ponto desprotonadas em água sob condi-ções fisiológicas.
Se um radical é definido pelo termo "ligação direta" ou é referidocomo sendo uma "ligação-direta", este significa que o radical é substituídoou representado por uma ligação única. Por exemplo se em um compostocom a fórmula hipotética "A-B-C" B é definido como "ligação direta", A é dire-tamente e covalentemente conectado a C por uma ligação única e o com-posto resultante é "A-C".
O termo "alquila" refere-se, em uma modalidade preferida dapresente invenção, a um radical alifático saturado que contém de um a dezátomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto mono- ou poliinsaturadoalifático contendo de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menosuma ligação dupla e tripla, respectivamente. Por conseguinte em uma moda-lidade preferida, o termo alquila também inclui alquenila e alquinila. "Alquila"refere-se à ambas a ramificada e não ramificada, isto é, grupos alquila não-lineares. Grupos alquila preferidos são grupos alquila de cadeia linear con-tendo de um a oito átomos de carbono. Grupos alquila mais preferidos sãogrupos alquila de cadeia linear contendo de um a seis átomos de carbono egrupos alquila ramificada contendo de três a seis átomos de carbono. Deveser entendido que qualquer termo de combinação empregando um prefixo"alq" ou "alquila" refere-se à análogos de acordo com a definição acima de"alquila". Por exemplo, os termos tais como "alcóxi", "alquiltio" refere-se agrupos alquila ligados a um segundo grupo por meio de um átomo ou oxigê-nio de enxofre. "Alcanoíla" refere-se à um grupo alquila ligado a um grupocarbonila (C=O). "Alquila substituída" refere-se a grupos alquila linear ou ra-mificada suportando um ou mais substituintes adicionais. Um substituintetambém significa monossubstituído e mais substituintes significa polissubsti-tuído. Deve ser entendido que qualquer termo de combinação utilizando-seum prefixo "alquila substituída" refere-se à análogos de acordo com a defini-ção acima de "alquila substituída". Por exemplo, o termo tal como "alquilarilasubstituída" refere-se à grupo alquila substituída ligado a um grupo arila. A-dicionalmente, está dentro da presente invenção com o termo alqui, particu-larmente na modalidade ramificada, também compreende modalidades ondea ramificação do resíduo ou porção de alqui ramificado é por si mesmo linearou ramificada.
O termo Cv-Οξ alquila refere a um radical de alquila consistindoem ν a ξ átomos de carbono de acordo com a definição acima de "alquila".Por exemplo C0-C2 alquila refere-se a um radical de alquila que está ou nãopresente ou metila, metileno, metilidino, etila, etileno, etilideno, etilidina ou osradicais elevados relatados.
O termo "cicloalquila" refere-se, em uma modalidade preferidada presente invenção, ao análogo cíclico de um grupo alquila, como definidoacima, opcionalmente substituído e/ou não insaturado. Preferidos gruposcicloalquila são grupos cicloalquila saturados, mais particularmente estescontendo de três a oito átomos de carbono, e ainda mais preferivelmentetrês a seis átomos de carbono. "Cicloalquila substituída" refere-se a gruposcicloalquila ainda suportando um ou mais substituintes. "Cicloalquila nãomonossaturada" refere-se à cicloalquila contendo uma ligação dupla ou umaligação tripla. "Cicloalquila não poIissaturada" refere-se à cicloalquila con-tendo pelo menos duas ligações duplas ou duas ligações triplas ou umacombinação de pelo menos uma ligação dupla e uma ligação tripla.
O termo "alquenila" refere-se, em uma modalidade preferida dapresente invenção, a um grupo hidrocarboneto não saturado contendo pelomenos uma ligação dupla de carbono-carbono, incluindo cadeia linear, ca-deia ramificada, e grupos cíclicos. Grupos alquenila preferidos têm dois adoze carbonos. Grupos alquenila mais preferidos têm dois a seis carbonos."Alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila adicionais suportandoum ou mais substituintes.
O termo "cicloalquenila" refere-se, em uma modalidade preferidada presente invenção, ao análogo cíclico de um grupo alquenila, ta! comoacima definido, opcionalmente substituído. Grupos cicloalquenila preferidoscontêm de quatro a oito átomos de carbono. "Cicloalquenila substituída" re-fere-se a grupos cicloalquenila também portando um ou mais substituintes."Cicloalquenila não monossaturada" refere-se a cicloalquenila contendo umaligação dupla. "Cicloalquenila não polissaturada" refere-se a cicloalquenilacontendo pelo menos duas ligações duplas. Em uma modalidade mais prefe-rida o termo "cicloalquenila" compreende também "arila." Em uma modalida-de alternativa mais preferida o termo "cicloalquenila" não inclui "arila."
O termo "alquinila" refere-se, em uma modalidade preferida dapresente invenção, a um grupo hidrocarboneto não saturado que contémpelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, incluindo cadeia linear,cadeia ramificada, e grupos cíclicos. Grupos alquinila preferidos têm dois adoze carbonos. Grupos alquinila mais preferidos têm dois a seis carbonos."Alquinila substituída" refere-se a grupos alquinila também portando um oumais substituintes.
O termo "arila" refere-se, em uma modalidade preferida da pre-sente invenção, a grupos aromáticos tendo na faixa de 6 a 14 átomos decarbono e "arila substituída" refere-se a grupos arila também portando um oumais substituintes. Deve ser entendido que qualquer termo de combinaçãoutilizando-se um prefixo "ar" ou "arila" refere-se a análogos de acordo com adefinição acima de "arila." Por exemplo, um termo tal como "arilóxi" refere-sea grupo arila ligado a um segundo grupo por meio de um átomo de oxigênio.
Cada uma das acima definidas "alquila", "cicloalquila", e "arila"serão entendidas para incluir seus análogos halogenados, em que os análo-gos halogenados podem compreender um ou vários átomos de halogênio.Os análogos halogenados desse modo compreendem qualquer radical dehalogênio como definido a seguir.
O termo "halo" refere-se, em uma modalidade preferida da pre-sente invenção, a um radical de halogênio selecionado de flúor, cloro, bro-mo, iodo. Os grupos halo preferidos são, flúor, cloro e bromo.
O termo "heteroarila" refere-se, em uma modalidade preferida dapresente invenção, a um radical heterociclo aromático de 5 a 8 membros, depreferência monõcíclico de 5 ou 6 membros óu bicíclico de 8 a 11 membrosestáveis. Cada heterociclo consiste em átomos de carbono e de 1 a 4 hete-roátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, enxo-fre. O heterociclo pode ser ligado por qualquer átomo do ciclo, que de prefe-rência resulta na criação de uma estrutura estável. Radicais de heteroarilapreferidos como usado aqui incluem, por exemplo, furanila, tienila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila,triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila,indolizinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, indazolila, benzi-midazolila, benztiazolila, benzoxazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, iso-quinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftridinila, pteri-dinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila e fenoxazinila. "Heteroa-rila substituída" refere-se a grupos heteroarila também portando um ou maissubstituintes.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical heterociclo bicíclicode 5 a 8 membros estável, de preferência monocíclico de 5 ou 6 membrosou bicíclico de 8 a 11 membros estáveis, que podem ser ou saturado ou nãosaturado, e é não-aromático. Cada heterociclo consiste em átomo(s) de car-bono(s) e de heteroátomos de 1 a 4 selecionados do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser ligado por qualquerátomo do ciclo, que de preferência resulta na criação de uma estrutura está-vel. Radicais hetèrociclo preferidos como usado aqui incluem, por exemplo,pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tio-morfolinila, piranila, tiopiranila, piperazinila, indolinila, azetidinila, tetraidropi-ranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiri-dazinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamina, diidrooxazolila, 1,2-tiazinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazoli-dinil-2,4-diona. "Heterociclila não monossaturada" refere-se a heterociclilacontendo uma ligação dupla ou uma ligação tripla. "Heterociclila poli-insaturada" refere-se a heterociclila que contém pelo menos duas ligaçõesduplas ou duas ligações triplas ou uma combinação de pelo menos uma li-gação dupla e uma ligação tripla.
A expressão "heterociclila substituída" refere-se, em uma moda-lidade preferida da presente invenção, a grupos heterociclila também por-tando um ou mais substituintes.
Os termos "heterociclila", "heteroarila" e "arila", quando associa-do com outra porção, a menos que caso contrário especificado, terá o mes-mo significado como determinado acima. Por exemplo, "aroíla" refere-se afenila ou naftila ligadas a um grupo carbonila (C=O).
Cada arila ou heteroarila<a menos que caso contrário especifica-do inclui seus derivados parcialmente ou completamente hidrogenados. Porexemplo, quinolinila pode incluir decaidroquinolinila e tetraidroquinolinila,naftila pode incluir seus derivados hidrogenados tais como tetraidronaftila.
Tal como usado aqui acima e através deste pedido, os termos"nitrogênio" ou "N" e "enxofre", "tio" ou "S" incluem qualquer forma oxidadade nitrogênio e enxofre, por exemplo, sulfóxido, sulfona, nítron, nitro ou N-óxido. As termos "nitrogênio" ou "N" também incluem formas quaternizadasde qualquer nitrogênio básico.
Tal como usado aqui, a expressão "e qualquer derivado de cadaum destes" como contido em uma recitação de um grupo de compostos, sig-nifica que qualquer um dentre os compostos pode estar presente como umderivado. Tal derivado pode ser qualquer derivado descrito aqui e é maispreferivelmente qualquer derivado especificado em conexão com o referidocompostos e grupo de compostos, respectivamente. Também está dentro dapresente invenção que qualquer substituição de qualquer composto pode serligado ao referido composto em qualquer posição, de preferência qualquerposição que permita a formação de um composto quimicamente estável.
Como usado aqui, uma expressão define os limites de uma faixade comprimento tal como, por exemplo, "de 1 a 5" significa qualquer númerointeiro de 1 a 5, isto é, 1, 2, 3, 4 e 5. Em outras palavras, qualquer faixa defi-nida por dois números inteiros explicitamente mencionados é pretendida pa-ra compreender qualquer número inteiro definindo os referidos limites equalquer número inteiro compreendido na referida faixa.
Tal como usado aqui o termo substituído significará que um oumais átomo de H do grupo ou composto que é substituído, é substituído porum átomo diferente, um grupo de átomos, uma molécula ou uma porção demolécula. Tal átomo, grupo de átomos, uma molécula ou porção de moléculasão também preferidos aqui como substituintes.
Também está dentro da presente invenção que qualquer substitu-inte pode por sua vez ser substituído por um substituinte. Um grupo, estrutu-ra, porção ou similar que é substituído pode compreender vários substituin-tes que podem s@r*ou diferentes ou iguais.
O substituinte pode ser selecionado de quaisquer dos grupos,porções e substituintes descritos aqui. Entretanto, o substituinte é de prefe-rência selecionado de, mas não está limitado ao grupo compreendendoH, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cícloalquila substituída, heterocicli-la, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída, hidróxi, hidróxi substituído, tiol, tiol substituído, formila, formilasubstituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formilamino, formi-Iamino substituído, aminocarbonilamino, aminocarbonilamino substituído,aminossulfonila, aminossulfonila substituída, sulfonilamino substituído, ami-nossulfonilamino, aminossulfonilamino substituído, aminocarbonilóxi, amino-carbonilóxi substituído, amino, amino tiocarbonilamino substituído, substituí-do, aminotiocarbonila, aminotiocarbonila substituída, aminotiocarbonilamino,aminotiocarbonilamino substituído, aminotiocarbonilóxi, aminotiocarbonilóxisubstituído, oxitiòcarbonilamino substituído, sulfinila substituída, sulfonila,sulfonila substituída, carbonilóxi substituído, oxicarbonila substituída, alquiló-xi-heterociclila, alquilóxi-heterociclila substituída, halogênio, trifluorometila,difluorometila, ciano, nitrona, óxi, acila, oxiacila, carboxila, carbamato, sulfo-namida, sulfurila, nitro, e
cicloalquialquila substituída ou não substituída, heterociclilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, hidroxialquila, carbonilalquila, aminocarbonilalquila, carboni-laminoalquila, aminocarbonilaminoalquila, sulfonilaminoalquila, aminossufo-nilalquila, aminossulfonilaminoalquila, aminocarboniloxialquila, oxicarbonila-minoalquila, tioalquila, sulfinilalquila, sulfonilalquila, carboniloxialquila, alquilade oxicarbonila, aminoaiquiia, tiocarbonilaminoalquila, aminotiocarbonilalqui-la, aminotiocarboniloxialquila, aminotiocarbonilaminoalquila, oxiticarbonilami-noalquila,
alquilcicloalquila, alquileterociclila, alquilarila, alquileteroarila, alquilóxi, alquil-carbonila, alquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilami-no, alquilsulfonilamino, alquilaminossufonila, alquilaminossulfonilamino, al-quilaminocarbonilóxi, alquiloxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsul-fonila, alquilcarbonilóxi, alquiloxicârbonila, alquilamino, dialquilamino, alquilti-ocarbonilamino, alquilaminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonilóxi, alquilami-notiocarbonilamino, alquiloxiticarbonilamino,
arilalquilcicloalquila, arilalquileterociclila, arilalquilarila, arilalquileteroarila,arilalquilóxi, arilalquilcarbonila, arilalquilaminocarbonila, arilalquilcarbonilamí-no, arilalquilaminocarbonilamino, arilalquilsulfonilamino, arilalquilaminossufo-nila, arilalquilaminossulfonilamino, arilalquilaminocarbonilóxi, arilalquiloxicar-bonilamino, arilalquiltio, arilalquilsulfinila, arilalquilsulfonila, arilalquilcarboni-lóxi, arilalquiloxicarbonila, arilalquilamino, arilalquiltiocarbonilamino, arilalqui-laminotiocarboníla, arilalquilaminotiocarbonilóxi, arilalquilaminotiocarbonila-mino, arilalquiloxiticarbonilamino,
arilcicloalquila, arileterociclila, arilarila, arileteroarila, arilóxi, arilcarbonila, ari-laminocarbonila, arilcarbonilamino, arilaminocarbonílamino, arilsulfonilamino,arilaminossufonila, arilaminossulfonilamino, arilaminocarbonilóxi, ariloxicar-bonilamino, ariltio, arilsulfinila, arilsulfonila, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonila,arilamino, ariltiocarbonilamino, arilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonilóxi,arilaminotiocarbonilamino, ariloxiticarbonilamino,
cicloalquilalquilcicloalquila, cicloalquilalquileterociclila, cicloalquilalquilarila,cicloalquilalquileteroarila, cicloalquilalquilóxi, cicloalquilalquilcarbonila, ciclo-alquilalquilaminocarbonila, cicloalquilalquilcarbonilamino, cicloalquilalquila-minocarbonilamino, cicloalquilalquilsulfonilamino, cicloalquilalquilaminossu-fonila, cicloalquilalquilaminossulfonilamino, cicloalquilalquilaminocarbonilóxi,cicloalquilalquiloxicarbonilamino, cicloalquilalquiltio, cicloalquilalquilsulfinila,cicloalquilalquilsulfonila, cicloalquilalquilcarbonilóxi, cicloalquilalquiloxíearbo-nila, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquiltiocarbonilamino, cicloalquilalquí-laminotiocarbonila, cicloalquüalquilaminotiocarbonilóxi, cicloalquilalquilamino-tiocarbonilamino, cicloalquilalquiloxiticarbonilamino,cicloalquilcicloalquila, cicloalquileterociclila, cicloalquilarila, cicloalquileteroari-
Ia, cicloalquilóxi, cicloalquilcarbonila, cicloalquilaminocarbonila, cicloalqüil-carbonilamino, cicloalquilaminocarbonilamino, cicloalquilsulfonilamino, ciclo-alquilaminossufonila, cicloalquilaminossulfonilamino, cicloalquilaminocarboni-lóxi, cicloalquiloxicarbonilamino, cicloalquiltio, cicloalquilsulfinila, cicloalquil-sulfonila, cicloalquilcarbonilóxi, cicloalquiloxicarbonila, cicloalquilamino, ci-cloalquiltiocarbonilamino, cicloalquilaminotiocarbonila, cicloalqyilaminotiocar-bonilóxi, cicloalquilaminotiocarbonilamino, cicloalquiloxiticarbonilamino, hete-rociclilcicloalquila, heterociclileterociclila, heterociclilarila, heterociclileteroari-Ia1 heterociclilóxi, heterociclilcarbonila, heterociclilaminocarbonila, heteroci-clilcarbonilamino, heterociclilaminocarbonilamirio, heterociclilsulfonilamino,heterociclilaminossufonila, heterociclilaminossulfonilamino, heterociclilamino-carbonilóxi, heterocicliloxicarbonilamino, heterocicliltio, heterociclilsulfinila,heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonilóxi, heterocicliloxicarbonila, heterocí-clilamino, heterocicliltiocarbonilamino, heterociclilaminotiocarbonila, heteroci-clilaminotiocarbonilóxi, heterociclilaminotiocarbonilamino, heterocicliloxiticar-bonilamino, heterociclilalquilcicloalquila, heterociclilalquileterociclila, hetero-ciclilalquilarila, heterociclilalquileteroarila, heterociclilalquilóxi, heterociclilal-quilcarbonila, heterociclilalquilaminocarbonila, heterociclilalquilcarbonilamino,heterociclilalquilaminocarbonilamino, heterociclilalquilsulfonilamino, heteroci-clilalquilaminossufonila, heterociclilalquilaminossulfonilamino, heterociclilal-quilaminocarbonilóxi, heterociclilalquiloxicarbonilamino, heterociclilalquiltio,heterociclilalquilsulfinila, heterociclilalquilsulfonila, heterociclilalquilcarboniló-xi, heterociclilalquiloxicarbonila, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiltio-carbonilamino, heterociclilalquilaminotiocarbonila, heterociclilalquilaminotio-carbonilóxi, heterociclilalquilaminotiocarbonilamino, heterociclilalquiloxiticar-bonilamino, heteroarilcicloalquila, heteroarileterociclila, heteroarilarila, hete-roarileteroarila, heteroarilóxi, heteroarilcarbonila, heteroarilamínocarbonila,heteroarilcarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilsulfonilami-no, heteroarilaminossufonila, heteroarilaminossulfonilamino, heteroarilamino-carbonüóxi, heteroariloxicarbonilamino, heteroariltio. heteroarilsulfinila, hete-roarilsulfonila, heteroarilcarbonilóxi, heteroariloxicarbonila, heteroarilamino,heteroariltiocarbonilamino, heteroarilaminotiocarbonila, heteroarilaminotio-carbonilóxi, heteroarilaminotiocarbonilamino, heteroariloxiticarbonilamino,heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquileterociclila, heteroarilalquilarila,heteroarilalquileteroarila, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilcarbonila, hetero-arilalquilaminocarbonila, heteroarilalquilcarbonilamino, heteroarilalquilamino-carbonilamino, heteroarilalquilsulfonilamino, heteroarilalquilaminossufonila,heteroarilalquilaminossulfonilamino, heteroaaÍalquilaminoGarbonilóxi, hetero-arilalquiloxicarbonilamino, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfinila, heteroa-rilalquilsulfonila, heteroarilalquilcarbonilóxi, heteroarilalquiloxicarbonila, hete-roarilalquilamino, heteroarilalquiltiocarbonilamino, heteroarilalquilaminotio-carbonila, heteroarilalquilaminotiocarbonilóxi, heteroarilalquilaminotiocarboni-lamino, heteroarilalquiloxiticarbonilamino, alquilcicloalquilalquila, alquiletero-ciclilalquilalquila, alquilarilalquilalquila, alquileteroarilalquilalquila, alquiloxial-quilalquila, alquilcarbonilalquilalquila, alquilaminocarbo-nilalquilalquila, alquil-carbonilaminoalquilalquila, alquilaminocarbonilaminoalquilalquila, alquilsulfo-nilaminoalquilalquila, alquilaminossufonilalquilalquila, alquilaminossulfonila-minoalquilalquila, alquilaminocarboniloxialquilalquila, alquiloxicarbonilamino-alquilalquila, alquiltioafquilalquila, alquilsulfinilalquilalquila, alquilsulfonilalquí-lalquila, alquilcarboniloxialquilalquila, alquiloxicarbonilalquilalquila, alquilami-noalquilalquila, alquiltiocarbonilaminoalquilalquila, alquilaminotiocarbonilal-quilalquila, alquilaminotiocarboniloxialquilalquila, alquilaminotiocarbonilami-noalquilalquila, alquiloxiticarbonilaminoalquilalquila, arilalquilcicloalquialqui-lalquila, arilalquileterociclilalquilalquila, arilalquilarilalquilalquila, arilalquilete-roarilalquilalquila, arilalquiloxialquila, arilalquilcarbonilalquila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilcarbonilaminoalquila, arilalquilaminocarbonilaminoal-quila, arilalquilsulfonilaminoalquila, arilalquilaminossufonilalquila, arilalquíla-minossulfonilaminoalquila, arilalquilaminocarboniloxialquila, arilalquiloxicar-bonilaminoalquila, arilalquiltioalquila, arilalquilsulfinilalquila, arilalquilsulfoni-lalquila, arilalquilcarboniloxialquila, arilalquiloxicarbonilalquila, arilalquilami-noalquila, arilalquiltiocarbonilaminoalquila, arilalquilaminotiocarbonilalquila,arilalquilaminotiocarboniloxialquila, arilalquilaminotiocarbonilaminoalquila,arilalquiloxiticarbonilaminoalquila, arilcicloalquilalquila, arileterociclilalquila,arilarilalquila, arileteroarilalquila, ariloxialquila, arilcarbonilalquila, arilamino-carbonilalquila, arilcarbonilaminoalquila, arilaminocarbonilaminoalquila, aril-sulfonilaminoalquila, arílaminossufonilalquila, arilaminossulfonilaminoalquila,arilaminocarboniloxialquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariltioalquila, arilsulfi-nilalquila, árilsulfonilalquila, arilcarboniloxialquila, ariloxicarbonilalquila, arila-minoalquila, ariltiocarbonilaminoalquila, arilaminotiocarbonilalquila, arilamino-tiocarboniloxialquila, arilanDinotiocarbonilaminoalquila, ariloxiticarbonilamino-alquila, cicloalquilalquilcicloalquilalquila, cicloalquilalquileterociclilalquila, ci-cloalquilalquilarilalquila, cicloalquilalquileteroarilalquila, cicloalquilalquiloxial-quila, cicloalquilalquilcarbonilalquila, cicloalquilalquilaminocarbonilalquila,cicloalquilalquilcarbonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminocarbonilaminoal-quila, cicloalquilalquilsulfonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminossufonilalqui-la, cicloalquilalquilaminossulfonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminocarboni-loxialquila, cicloalquilalquiloxicarbonilaminoalquila, cicloalquilalquiltioalquila,cicloalquilalquilsulfinilalquila, cicloalquilalquilsulfonilalquila, cicloalquilalquil-carboniloxialquila, cicloalquilalquiloxicarbonilalquila, cicloalquilalquilaminoal-quila, cicloalquilalquiltiocarbonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminotiocarboni-lalquila, cicloalquilalquilaminotiocarboniloxialquila, cicloalquilalquilamino-tiocarbonilaminoalquila, cicloalquilalquiloxiticarbonilaminoalquila, cicloalquil-cicloalquilalquila, cicloalquileterociclilalquila, cicloalquilarilalquila, cicloalquile-teroarilalquila, cicloalquiloxialquila, cicloalquilcarbonilalquila, cicloalquilami-nocarbonilalquila, cicloalquilcarbonilaminoalquila, cicloalquilaminocarbonila-minoalquila, cicloalquilsulfonilaminoalquila, cicloalquilaminossufonilalquila,cicloalquilaminossulfonilaminoalquila, cicloalquilaminocarboniloxialquila, ci-cloalquiloxicarbonilaminoalquila, cicloalquiltioalquila, cicloalquilsulfinilalquila,cicloalquilsulfonilalquila, cicloalquilcarboniloxialquila, cicloalquiloxicarbonilal-quila, cicloalquilaminoalquila, cicloalquiltiocarbonilaminoalquila, cicloalquila-minotiocarbonilalquila, cicloalquilaminotiocarboniloxialquila, cicloalquilamino-tiocarbonilaminoalquila, cicloalquiloxiticarbonilaminoalquila, heterociclilciclo-alquilalquila, heterociclileterociclilalquila, heterociclilarilalquila, heterociclilete-roarilalquila, heterocic!i!oxia!qui!a, heterocicülcarbonüalquüa, heterocicülami-nocarbonilalquila, heterociclilcarbonilaminoalquila, heterociclilaminocarboni-laminoalquila, heterociclilsulfonilaminoalquila, heterociclilaminossufonilalqui-la, heterociclilaminossulfonilaminoalquila, heterociclilaminocarboniloxialquila,heterocicliloxicarbonilaminoalquila, heterocicliltioalquila, heterociclilsulfinílal-quila, heterociclilsulfonilalquila, heteroeiclilcarboniloxialquila, heterocicliloxi-carbonilalquila, heterociclilaminoalquila, heterocicliltiocarbonilaminoalquila,heterociclilaminotiocarbonilalquila, heterociclilaminotiocarboniloxialquila, he-terociclilaminotiocarbonilaminoalquila, heterocicliloxiticarbonilaminoalquila,heterociclilalquilcicloalquilalquila, heterociclilalquileterociclilalquila, heteroci-clilalquilarilalquila, heterociclilalquileteroarilalquila, heterociclilalquiloxialquila,heterociclilalquilcarbonilalquila, heterociclilalquilaminocarbonilalquila, hetero-ciclilalquilcarbonilaminoalquila, heterociclilalquilaminocarbonilaminoalquila,heterociclilalquilsulfonilaminoalquila, heterociclilalquilaminossufonilalquila,heterociclilalquilaminossulfonilaminoalquila, heterociclilalquilaminocarbonilo-xialquila, heterociclilalquiloxicarbonilaminoalquila, heterociclilalquiltioalquila,heterociclilalquilsulfinilalquila, heterociclilalquilsulfonilálquila, heterocíclilal-quilcarboniloxialquila, heterociclilalquiloxicarbonilalquila, heterociclilalquila-minoalquila, heterociclilalquiltiocarbonilaminoalquila, heterociclilalquilaminoti-ocarbonilalquila, heterociclilalquilaminotiocarboniloxialquila, heterociclilal-quilaminotiocarbonilaminoalquila, heterociclilalquiloxiticarbonilaminoalquila,heteroarilcicloalquilalquila, heteroarileterociclilalquila, heteroarilarilalquila,heteroarileteroarilalquila, heteroariloxialquila, heteroarilcarbonilalquila, hete-roarilaminocarbonilalquila, heteroarilcarbonilaminoalquila, heteroarilamino-carbonilaminoalquila, heteroarilsulfonilaminoalquila, heteroarilaminossufoni-lalquila, heteroarilaminossulfonilaminoalquila, heteroarilaminocarboniloxial-quila, heteroariloxicarbonilaminoalquila, heteroariltioalquila, heteroarilsulfini-lalquila, heteroarilsulfonilalquila, heteroarilcarboniloxialquila, heteroariloxicar-bonilalquila, heteroarilaminoalquila, heteroariltiocarbonilaminoalquila, hetero-arilaminotiocarbonilalquila, heteroarilaminotiocarboniloxialquila, heteroarila-minotiocarbonilaminoalquila, heteroariloxiticarbonilaminoalquila, heteroarilal-quilcicloalquilalquila, heteroarilalquileterociclilalquila, heteroarilalquilarilalqui-la, heteroarüalquiieteroariíaiqüiia, heteroarilalquiloxialquila, heíeroariialquii-carbonilalquila, heteroarilalquilaminocarbonilalquila, heteroarilalquilcarboni-laminoalquila, heteroarilalquilaminocarbonilaminoalquila, heteroarilalquilsul-fonilaminoalquila, heteroarilalquilaminossufonilalquila, heteroarilalquilami-nossulfonilaminoalquila, heteroarilalquilaminocarboniloxialquila, heteroarilal-quiloxicarbonilaminoalquila, heteroarilalquiltioalquila, heteroarilalquilsulfinilal-quila, heteroarilalquilsulfonilalquila, heteroarilalquilcarboniloxialquila, heteroa-rilalquiloxicarbonilalquila, heteroarilaiquilaminoalquila, heteroarilalquiltiocar-bonilaminoalquila, heteroarilalquilaminotiocarbonilalquila, heteroarilalquilami-notiocarbonjloxialquila, heteroarilalquilaminotiocarbonilaminoalquila, heteroa-rilalquiloxiticarbonilaminoalquila, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alqui-loxieteroarila, alquiloxieteroarila substituída, alquiltiocicloaiquila e alquiltioci-cloalquila substituída.
Qualquer um dos substituintes pode ser substituído ele própriopor qualquer um dos substituintes acima mencionados. Isto se aplica de pre-ferência à cicloalquila, heterocíclico, arila, heteroarila e arilóxi. Também épreferido que alcóxi e mercapto sejam aqueles de um grupo alquila inferior.Deve ser reconhecido que qualquer uma das definições fornecidas aqui apli-ca-se também à qualquer substituinte.
Tal como usada aqui em conexão com uma modalidade dos vá-rios aspectos da presente invenção a expressão "cada qual e independen-temente selecionado de um grupo" ou "é individualmente e independente-mente um do outro selecionado do grupo" refere-se à dois ou mais átomos,grupos, substituintes, porções ou qualquer que seja e descreve que o átomo,grupo, substituinte ou porção sozinha mencionada pode ser selecionada dogrupo. A expressão usada é uma truncação que evita repetição desnecessá-ria que de outra forma para cada um dos átomos, grupos etc. a mesma defi-nição de grupo teria que ser repetida.
Tal como usada aqui em conexão com uma modalidade dos vá-rios aspectos da presente invenção a expressão "cada qual e individualmen-te ausente" refere-se à dois ou mais átomos, grupos, substituintes, porçõesou qualquer que seja e descreve que o átomo, grupo, substituinte ou porçãosozinha mencionada pode estar ausente independente de que qualquer dosoutros átomos, grupos etc. mencionados esteja ausente. A expressão usadaé uma truncação que evita repetição desnecessária que de outra forma paracada um dos átomos, grupos etc. o fato de que ele pode estar ausente emuma modalidade da invenção teria que ser repetido.
Está dentro da presente invenção que pelo menos alguns dossubstituintes são não simétricos em seu desenho e, por esse motivo, forne-cem diferentes orientações e opcionalmente sítios de reação ou posiçõesque podem ser usados para ligar o substituinte à outra porção do composto.Com base nisto a ligação entre o substituinte e a respectiva porção do com-posto varia dependendo da orientação particular e por conseguinte sítio(s)do substituinte usado para tal ligação em várias modalidades dos compostosdescritos aqui. Está dentro da presente invenção que qualquer orientaçãosemelhante do substituinte e por conseguinte ligação está abrangida peladescrição e representações presentes. O mesmo aplica-se também à outrosgrupos ou porções. Por conseguinte deve ser entendido que por exemplo seB em uma molécula hipotética A-X-Y é NHCO, ambas as orientações de Xestão incluídas e as moléculas resultantes são A-NHCO-Y e A-CONH-Y.
Está dentro da presente invenção que as características das vá-rias modalidades da presente invenção podem ser percebidas ou sozinhasou em combinação com as características de qualquer(quaisquer) outra(s)modalidade(s) da presente invenção. Por conseguinte qualquer combinaçãode uma/a característica individual ou a combinação de características deuma modalidade da presente invenção com uma/a(s) característica(s) indivi-dual(ais) ou a combinação de características de qualquer(quaisquer) outra(s)modalidade(s), ou sozinha ou em combinação com (uma) outra(s) modalida-de(s), será descrito pela presente especificação. Isto se aplica particular-mente às várias modalidades e características, respectivamente, dos com-postos descritos aqui.
Em um outro aspecto, a presente invenção está relacionada àuma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo comqualquer dos aspectos da presente invenção e um veículo, diluente ou exci-piente farmaceuticamente aceitável.
Em compostos descritos na presente invenção carbonos estere-ogênicos podem estar na configuração R ou S e por esse motivo compostoscom um ou mais carbonos estereogênicos podem ocorrer como qualquerpossível estereoisômero ou combinação destes. Por conseguinte, qualquerdos compostos de acordo com a presente invenção contendo um átomo decarbono assimétrico pode ocorrer como racemato, mistura racêmica ou co-mo um dos dois enantiômeros individuais. Em analogia, qualquer dos com-postos de acordo com a presente invenção contendo mais de um átomo decarbono assimétrico pode ocorrer como racemato, mistura racêmica, qual-quer enantiômero, mistura diastereomérica ou como um dos possíveis dias-tereômeros individuais. Todas as tais formas isoméricas destes compostosestão expressamente incluídas na presente invenção.
Será entendido por alguém ordinariamente versado na técnicaque todos os compostos da invenção são de preferência aqueles que sãoquimicamente estáveis. Isto se aplica à qualquer dos vários usos dos com-postos de acordo com a presente invenção descritos aqui.
Em um outro aspecto, os compostos de acordo com a presenteinvenção compreendem uma outra porção. A tal outra porção de preferênciaconfere características funcionais aos compostos. Deve ser reconhecido quea tal outra porção é de preferência ligada à ou incorporada em qualquer ou-tra parte dos compostos de acordo com a presente invenção, embora tam-bém esteja dentro da presente invenção que a porção e porções, mais prefe-rivelmente o grupo químico ou funcional individual ou arranjo de tal grupo,presente nos compostos de acordo com a presente invenção fornece a(s)característica(s) funcional(ais). Mais preferivelmente a tal outra porção éuma porção adicional, mais preferivelmente um composto sozinho, que éligado, de preferência conjugado a qualquer dos compostos de acordo com apresente invenção. A tal outra porção é de preferência selecionada do grupoque compreende uma porção de detecção, uma porção alvejada e uma por-ção de liberação. Deve ser entendido que a mesma porção pode ter váriasfunções. Por conseguinte, qualquer especificação à medida que não sejalimitadora ao propósito para o quai a tai outra porção está incorporada emqualquer dos compostos de acordo com a presente invenção.
Uma porção de detecção é de preferência uma porção que per-mite a detecção do composto in vitro, ex vivo, in vivo e/ou in situ. Uma por-ção de detecção preferida é um rótulo.
Em uma modalidade preferida, o composto de acordo com apresente invenção compreende um rótulo e também é referido aqui como umcomposto rotulado de acordo com a presente invenção. Por um "compostorotulado de acordo com a presente invenção" aqui é pretendido um compos-1 to de acordo com a presente invenção que tem pelo menos um elemento,isótopo ou composto químico ligado ou incorporado que permite a detecçãodo composto ou o composto ligado a um alvo tal como uma integrina. Emgeral, rótulos tais como usados aqui, podem ser tirados de qualquer dasclasses seguintes: a) rótulos isotópicos, que são de preferência isótopos ra-dioativos ou pesados, inclusive material paramagnético; b) material atenua-dor de raios X; c) rótulos imunes que compreendem mas não estão limitadosà anticorpos, antígenos, ou rótulos reconhecidos por anticorpos ou outrasproteínas tais como biotina ou epítopos de anticorpo; d) rótulos coloridos,quimioluminescentes, Iuminescentes ou fluorescentes; e) substratos de en-zima ou enzimas; e f) outros rótulos complexando íons detectáveis tais comoseqüência de hexaistidina. Os rótulos podem ser incorporados no compostoem qualquer posição utilizando-se métodos bem-conhecidos, que são sele-cionados, em parte, com base na natureza química do composto e do rótulo.Os rótulos mais preferidos incluem 14C1 13C, 15N1 3H, 99Tc, biotina, e rótulosfluorescentes como são bem-conhecidos na técnica.
Um composto rotulado especificamente ligado pode ser detecta-do utilizando-se métodos de formação de imagem in vivo tais como métodosde formação de imagem de radionucleotídeo, tomografia por emissão depósitrons, tomografia computadorizada axial, raios X1 formação de imagemde infravermelho, ou ressonância de formação de imagem magnético. Ocomposto rotulado especificamente ligado também pode ser detectado utili-zando-se métodos de formação de imagem ex vivo, em que, em seguida àadministração de tal composto, células isoladas ou sondas teciduais são ob-tidas do indivíduo e o composto ligado à integrina será detectado nestassondas. Alternativamente, o composto rotulado pode ser aplicado às célulasisoladas ou sondas teciduais depois da obtenção das sondas dos indivíduos.A ligação específica do composto rotulado à integrina pode ser detectadadiretamente ou por meio da porção de rótulo por radioatividade, fluorescên-cia, luminescência, formação de imagem de infravermelho, raios X, e rea-ções imunológicas òu enzimáticas. Por exemplo, o composto é diretamenteacoplado a um substrato de enzima, isto é, rotulado com um substrato deenzima, que pode ser detectado após incubação com a enzima por meio deuma reação cromogênica, fluorescente ou luminescente, ou o rótulo podeser reconhecido por uma outra molécula tal como um anticorpo que é conju-gado a uma enzima tal como rábano picante peroxidase, fosfatase alcalina,beta-galactosidase e outras que são bem-conhecidas na técnica.
Em uma modalidade adicional, a porção adicional é uma porçãoalvejada. De preferência, a porção alvejada é um composto farmaceutica-mente ativo, que pode ser alvejado pelo composto de acordo com a presenteinvenção para o sítio de ação por meio de interação específica do compostode acordo com a presente invenção com a integrina, mais preferivelmentealfa5beta1. Como mencionado acima, a porção alvejada também pode serativa como porção de detecção. A porção alvejada é selecionada de prefe-rência do grupo que compreende citotoxinas, radionuclídeos, produtos qui-mioterapêuticos, proteínas farmaceuticamente ativas tais como anticorposou proteínas citotóxicas, moléculas Iigadoras para liberação de vetores gen-terapêuticos, ou lipossomas.
Mais preferivelmente e geralmente aplicável à qualquer outraporção descrita aqui, a ligação do composto químico de acordo com a pre-sente invenção à outra porção é obtida através de um mecanismo de ligaçãoque é selecionado do grupo que compreende ligação covalente, ligação nãocovalente. Por exemplo, onde o agente farmacêutico ativo é uma citotoxinaacoplada aos compostos de acordo com a presente invenção. Este comple-xo deve ligar-se especificamente à integrina alfa5beta1, que é fracamenteexpressa em vasculatura quiescente, mas significantemente super-reguladaem células endoteliais em tumores e depois de estimulação com fatores decrescimento. Por conseguinte este complexo deve ligar-se somente à célulasendoteliais ativadas, que são sintomáticas com relação à distúrbios associa-dos com angiogênese, devem matar estas células exclusivamente e devemparar conseqüentemente a angiogênese patológica.
Em uma modalidade preferida, a porção adicional é uma porçãode liberação. Tal porção de liberação é qualquer agente que seja adequadopara melhorar a estabilidade, solubilidade e propriedades farmacocinéticasdo composto para otimizar a biodisponibilidade após a administração. Porconseguinte, o composto apresenta propriedades melhoradas através daprópria porção ou em combinação com uma formulação particular. Por e-xemplo, a adição de um grupo flúor à molécula aumenta a solubilidade emveículos polifluorados e melhora a biodisponibilidade do composto em com-binação com este veículo especial.
Em uma modalidade a composição compreende um compostofarmaceuticamente ativo adicional, de preferência tal composto farmaceuti-camente ativo adicional é selecionado do grupo que compreende agentesquimioterápêuticos, anti-hormônios, agentes que influenciam a permeabili-dade vascular, agentes para a terapia fotodinâmica, fármacos antiinflamató-rios, fármacos antifibróticos, e fármacos antiangiogênicos. A combinação defármacos inibidores de integrina com diferentes mecanismos de ação podeconduzir à efeitos terapêuticos aditivos ou sinérgicos.
Quaisquer destes agentes são conhecidos para aqueles versa-dos na técnica. Agentes quimioterapêuticos preferidos são 5-fluorouracila,gencitabina, carboplatina, paclitaxel, taxol, oxaliplatina, irinotecana, e cispla-tina. Agentes preferidos usados como anti-hormônios são acetato de ciprote-rona e tamoxifeno. Agentes preferidos que influenciam a permeabilidadevascular e/ou angiogênese são inibidores de COX-2, inibidores de NO-sintase, antagonistas de receptor de bradicinina, tais como lcatibanto, e ou-tros. Fármacos antiangiogênicos também preferidos são compostos desem-penhando atividade de VEGF, tais como, VEGF ou anticorpos ou fragmentosde receptor de VEGF, por exemplo, Avastin, Lucentis., fragmentos de re-ceptor de VEGF solúveis, aptâmeros de ligação de VEGF (Macugen, E-ye001), inibidores de cinase receptora de VEGF, por exemplo, SU5416, Bay43-9006 ou PTK787/ZK222584, VEGF ou fármacos interferentes no mRNAde receptor de VEGF por exemplo Cand5 ou Sirna 027 ou agentes que afe-tam a ação de outros fatores de crescimento angiogênicos tais como PDGFe outros. Outros fármacos antiangiogênicos preferidos são inibidores de me-taloproteases matrizes, inibidores endógenos, tais como endostatina e angi-ostatina, outros inibidores de integrina, talidomida e derivados e outros. Umagente preferido usado para terapia fotodinâmica é o Visudyne. Agentespreferidos usados como fármacos antiinflamatórios são esteróides, fármacosantiinflamatórios não esteroidais incluindo aspirina, antagonistas de ácidofólico (por exemplo metotrexato), hidroxicloroquina, sulfassalazina, inibidoresde síntese de pirimidina (leflunomida), inibidores de COX-2 assim como pro-dutos biológicos tais como compostos direcionados contra citocinas (por e-xemplo antagonistas de TNF tais como Enbrel, Infliximab, Adalimumabe),compostos direcionados contra células T, células de apresentação de antí-genos (por exemplo Alefacept, Efalizumab) e citocinas antiinflamatórias. A-gentes preferidos usados como fármacos antifibróticos são interferons, inibi-dores de TGFB (por exemplo anticorpos de TGFB ou receptor isca de TGFBsolúvel), inibidores para outras integrinas (por exemplo alfavbeta3 ou alfav-beta6), antagonistas de receptor de Endotelina A (por exemplo LU135252),antioxidantes (por exemplo silimarina), inibidores de fosfodiesterase (por e-xemplo pentoxifilina), tiazolidinedionas, agentes imunossupressores (por e-xemplo rapamicina e mofetila de micofenolato), halofuginona e inibidores dosistema de renina-angiotensina.
Em uma modalidade preferida da composição, o composto estápresente como um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceu-ticamente ativo.
Em uma modalidade ainda mais preferida, o composto farma-ceuticamente ativo ou está sozinho ou em combinação com quaisquer dosingredientes da composição presente em um grande número de dosagense/ou formas de administração individualizadas.
Também está dentro da presente invenção que a composiçãofarmacêutica assim como o medicamento que é fabricado utilizando-se oscompostos de acordo com a presente invenção, é usada com outras terapiasusadas na prevenção e/ou tratamento de qualquer doença descrita aqui, depreferência qualquer doença para cuja prevenção e/ou tratamento a compo-sição farmacêutica e/ou o medicamento que é fabricado utilizando-se oscompostos de acordo com a presente invenção, é usada. As tais outras te-rapias são selecionadas do grupo que compreende quimioterapia, terapiacom anti-hormônios, terapia de radiação, terapia fotodinâmica, terapia anti-angiogênica e cirurgia. Estas outras terapias são conhecidas para aquelesversados na técnica. Basicamente quimioterapia significa a quimioterapiapadrão normalmente aplicada à pacientes com câncer assim como a terapiametronômica, a freqüente aplicação de produtos quimioterapêuticos dosesbaixas (Hahnfeldt, 2003, J Theor Biol., 220, 545). Terapia com anti-hormônios de preferência significa a terapia com hormônios padrão normal-mente aplicada à pacientes com câncer com cânceres dependentes de hor-mônio tais como câncer de mama ou próstata. Terapia fotodinâmica é o tra-tamento padrão atual para fases definidas de degeneração macular relacio-nada com a idade com base na lesão fotoquímica dos vasos sangüíneos nasmembranas neovasculares de pacientes com AMD, através das proprieda-des de um composto fotoativo e um tratamento à laser alvejado das áreasafetadas no olho (Verteporfina em Visudyne, Novartis).
Em um outro aspecto, a presente invenção é relacionada ao usodos compostos de acordo com a presente invenção como um medicamentoe para a fabricação de um medicamento, respectivamente. Deve ser enten-dido que qualquer dos compostos de acordo com a presente invenção podeser usado para o tratamento de ou para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de qualquer das doenças descritas aqui, independente domodo de ação ou do agente causador envolvido como pode estar espeçifi-cado aqui. Certamente, ele pode ser particularmente usado para qualquerforma de tal doença onde o agente causador particular esteja envolvido. A-gente causador tal como usado aqui também significa qualquer agente queseja observado èm conexão com a doença particular descrita e tal agentenão seja necessariamente causador no sentido de que ele cause as doençasobservadas ou condição de doença. Está dentro da presente invenção que omedicamento é de preferência uma composição farmacêutica como descritaaqui. As características descritas em relação ao medicamento e sua fabrica-ção também são aplicáveis à composição farmacêutica e ás característicasdescritas em relação à composição farmacêutica também são aplicáveis aomedicamento. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica de acordocom a presente invenção pode ser usada para o tratamento e /ou prevençãode qualquer das doenças descritas aqui.
O mesmo aplica-se também à todo e qualquer outro uso doscompostos de acordo com a presente invenção, mais particularmente ao usodos compostos de acordo com a presente invenção como ferramentas dediagnóstico incluindo diagnósticos in vivo e ex vivo, o uso dos referidos com-postos no método para o tratamento de qualquer das doenças descritas aquie o uso dos referidos compostos como inibidores, de preferência como inibi-dores para uma integrina e mais preferível a integrina alfa5beta1.
Tal como usado aqui, o termo "doença" descreve qualquer do-ença, condição de doença ou condição patológica incluindo lesões, incapa-cidades, síndromes, sintomas, comportamentos anticonvencionais, e varia-ções atípicas de estrutura e função assim como condições de etiologia des-conhecida. Com relação à presente invenção os termos doença e distúrbioserão usados e entendidos de uma maneira intercambiável, se não indicadoexplicitamente em contrário. Tal doença também pode ser definida comocondição anormal, de preferência associada com angiogênese patológica ouproliferação, migração e diferenciação patológica de células. Também, nocaso de um patógeno, doença significa uma condição onde um patógeno oúum organismo indesejável está presente ou apresenta-se em uma concen-tração ou compartimento onde é indesejado e desse modo sujeito à reduçãoem números, remoção, eliminação, prevenção de invasão e/ou destruiçãoutilizando-se os compostos de acordo com a presente invenção.
O termo "tratamento" tai como usado aqui compreende tanto otratamento quanto a prevenção de uma doença. Ele também compreendetratamento de acompanhamento e um tratamento de combinação de umadoença. O tratamento de acompanhamento é realizado em um tratamentode uma doença utilizando-se compostos de preferência diferentes daquelede acordo com a presente invenção, por exemplo, depois de um pré-tratamento fracassado ou insuficiente da doença alvejada, tal como quimio-terapia, terapia com anti-hormônios, terapia de radiação, terapia fotodinâmi-ca, outra terapia antiangiogênica, terapia antiinflamatória, terapia antifibróticaou tratamento cirúrgico. Tratamento de acompanhamento também significacontinuação do mesmo tratamento de preferência à dosagem mais baixa.
Tratamento de combinação significa o tratamento de uma doença com umcomposto de acordo com a presente invenção em combinação com outrocomposto terapeuticamente ativo ou método. Tais compostos podem ser porexemplo agentes quimioterapêuticos, anti-hormônios, um agente para tera-pia fotodinâmica, agentes que influenciam a permeabilidade vascular, agen-tes antiinflamatórios, agentes antifibróticos ou compostos antiangiogênicos,tais como compostos que afetam a atividade de VEGF, ou agentes que afe-tam a ação de outros fatores de crescimento angiogênicos, tais como PDGF.
Tais métodos podem ser terapia de radiação, ou terapia fotodinâmica.
O termo "angiogênese" inclui hemangiogênese, isto é, o proces-so de formação de novos vasos sangüíneos a partir de brotos de vasos exis-tentes, linfangiogênese, isto é, processo de formação de vasos linfáticos, evasculogênese, isto é, os vasos originam-se de precursores de células endo-teliais (Gasparini e outros, 2005, J Clin Oncol, 23, 1295; Alitalo e outros,2005, Nature 438, 946).
O termo "inibição de angiogênese" de preferência significa a Ini-bição de angiogênese em um tecido em um indivíduo, por administração deum composto de acordo com a presente invenção, por meio da qual o com-posto interage com uma integrina, de preferência alfa5beta1, desse modoreduzindo ou inibindo a angiogênese no tecido no indivíduo. Tal inibição pro-duz a redução da gravidade de uma condição patológica associada com an-giogênese. Inibição de angiogênese também significa a redução da quanti-dade de vasos sangüíneos recentemente formados em um tecido na pre-sença do composto de acordo com a presente invenção comparado ao teci-do na ausência deste composto. Métodos para a determinação da quantida-de de formação de vasos sangüíneos em um tecido são descritos no exem-plo e são bem-conhecidos na técnica.
O termo "inibição de inflamação" de preferência significa a inibi-ção de processos associados com uma resposta imune patológica crônicaou aguda tal como reações vasculares e celulares mediadas por fatoresquímicos que são derivados de proteínas ou células plasmáticas e são pro-duzidos em resposta à ou ativados pelo estímulo inflamatório, por adminis-tração de um composto de acordo com a presente invenção, por meio daqual o composto interage com uma integrina, de preferência alfa5beta1,desse modo reduzindo ou inibindo a inflamação no tecido no indivíduo. Talinibição produz a redução da gravidade de uma condição patológica associ-ada com inflamação. Inibição de inflamação adicionalmente ou alternativa-mente significa a redução da quantidade de células imunes imigradas e ati-vadas ou o nível de mediadores de inflamação no tecido na presença docomposto de acordo com a presente invenção comparado ao tecido na au-sência deste composto. Métodos para a determinação da gravidade da in-flamação em um tecido são bem-conhecidos na técnica.A expressão "inibição de fibrose" de preferência significa a inibi-ção de processos associados com uma cura de ferida não fisiológica ou irri-tações similares em seguida à um estímulo exógeno ou endógeno persisten-te, por administração de um composto de acordo com a presente invenção,por meio da qual o composto interage com uma integrina, de preferênciaalfaõbetal, desse modo reduzindo ou inibindo a fibrose no tecido no indiví-duo. Tal inibição produz a redução da gravidade de uma condição patológicaassociada com remodelação de tecido e cicatrização hipertrófica. Inibição defibrose adicionalmente ou alternativamente significa a redução da quantida-de de depósitos de proteína de matriz extracelular, mediadores pró-fibróticose miofibroblastos no tecido na presença do composto de acordo com a pre-sente invenção comparado ao tecido na ausência deste composto. Métodospara a determinação da gravidade de fibrose em um tecido são bem-conhecidos na técnica.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem sercaracterizados pelo valor de IC50, que também é referido aqui como IC5O- Otermo "ÍC50" significa a constante de inibição e descreve a inibição da intera-ção entre a integrina e o Iigante mais preferido desta integrina. A integrina éde preferência alfaõbetal, mas para determinar a seletividade do composto,também outra integrina pode ser usada. O termo "seletividade" de preferên-cia significa um valor de IC50 mais de 10 vezes e mais preferivelmente maisde 100 vezes mais baixo para a integrina alfa5beta1 em comparação à(s)outra(s) integrina(s).
Subentende-se que os compostos de acordo com a presenteinvenção ligam-se a uma integrina desse modo interferindo com a ligação daintegrina a um ligante. De preferência, tal Iigante é expresso na matriz extra-celular de um tecido ou em uma superfície celular. A especificidade da inte-ração dos compostos de acordo com a presente invenção com as integrinas,mais preferivelmente com alfa5beta1, define o ambiente molecular onde oscompostos de acordo com a presente invenção são ativos em termos de ini-bição de integrina e como compostos para o tratamento de uma doença. In-tegrinas são brutociais na mediação de vários processos biológicos, em queparticularmente a integrina alfa5beta1 é uma integrina fortemente associadacom angiogênese, e ainda mais preferivelmente relacionada à angiogênesepatológica. Tal como usada aqui, angiogênese patológica é qualquer angio-gênese que seja indesejada. Uma angiogênese indesejada é qualquer angi-ogênese que resulte em uma doença ou condição que seja diferente de umacondição desejada, pelo menos de um ponto de vista médico. Adicionalmen-te, alfa5beta1 também está fortemente associado com outros processos ba-seados em migração, proliferação e diferenciação patológica de células. Ou-tras doenças que podem ser controladas utilizando-se os compostos de a-cordo com a presente invenção são aquelas que estão associadas com ouonde um dos processos seguintes está envolvido: proliferação, migração ediferenciação de células que expressam aifa5beta1.
Entretanto, o modo de ação dos compostos de acordo com apresente invenção não está limitado à inibição competitiva da ligação deuma integrina e seu ligante, mas um composto de acordo com a presenteinvenção também pode alterar as características de ligação da integrina aoligante e, opcionalmente, também vice-versa, de preferência através de ummecanismo diferente, tal como um mecanismo alostérico, que inclui inibiçãoincompetitiva e não competitiva, em que ou a integrina ou o ligante é altera-do a fim de modular a interação entre a integrina e um ligante desta. Final-mente, em princípio, os compostos de acordo com a presente invenção tam-bém podem induzir efeitos antagonísticos e /ou agonísticos parcias sobre asintegrinas (Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29) ou agir pormeio de inibição irreversível de integrinas. Qualquer destas situações, isto é,uma situação inibidora assim como uma estimuladora com respeito à ligaçãode uma integrina e um ligante desta independente do modo subjacente parti-cular de ação, representa um estado associado à integrina, que pode serinfluenciado pelos compostos de acordo com a presente invenção e dessemodo ser uma redução ou inibição de angiogênese ou indução de efeitosagonísticos sobre as integrinas, tal como usado aqui. A expressão estadoassociado à integrina é de preferência qualquer das doenças descritas aqui.Enquanto também uma doença no significado da presente invenção é angi-ogênese, neovascularização, inflamação e fibrose.
A abundância de aplicações potenciais em termos de condiçõesou doenças médicas que podem ser tratadas utilizando-se os compostos deacordo com a presente invenção também pode ser explicada pelo impactodos referidos compostos na proliferação e migração de células que expres-sam alfa5beta1. Ao lado da expressão de alfa5beta1 em células endoteliaisativadas esta integrina é também super-regulada em outros tipos de célulasproliferativas tais como células de tumor, células epiteliais de pigmento reti-nal, fibroblastos, células inflamatórias e outras (W02005/092073; Thannickal2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473;Kloss 1999, J Comp Neurol 411,162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutzinflam Res. 1998 47, S123; Burns 2001 J imm 166, 4644; Dastych, 2001,Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072). Alémdisso, alfa5beta1 influencia a diferenciação de certos tipos de células duran-te vários processos patogênicos, por exemplo, desenvolvimento de miofibro-blastos durante a fibrose (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384),transdiferenciação celular de RPE durante AMD (US2005/0002930) e imorta-lização de células de tumor durante câncer. Em várias outras doenças o Ii-gante fibronectina de alfa5beta1 é super-regulado no tecido afetado e porconseguinte a inibição da interação de alfa5beta1 - fibronectina pode interfe-rir na progressão da doença.
Por conseguinte, admitida a biodistribuição das integrinas e par-ticularmente de alfa5beta1 em tecidos, órgãos e células, respectivamente eo aparecimento de angiogênese, inflamação e fibrose patológicas, os com-postos de acordo com a presente invenção podem ser usados no tratamentode doenças de ou envolvendo vários tecidos e órgãos, respectivamente. Taistecidos compreendem mas não estão limitados à tecidos oculares, tais comocórnea, retina e mácula e outros tecidos e órgãos tais como a pele, as articu-lações, fígado, rim, pulmão, coração, bexiga, tiróide, cérebro, sangue e neo-plasmas. Outros tecidos são o tecido sinovial, tecidos intestinais, tecido con-juntivo, tecido reprodutivo, e o tecido ósseo.
Baseado nisto, os compostos de acordo com a presente inven-ção são de preferência usados para o tratamento de retinopatia diabética edegeneração macular relacionada com a idade, como um exemplo para do-enças relacionadas à tecidos oculares, de preferência degeneração macularrelacionada com a idade por neovascularização, para o tratamento de doen-ças de pele tais como hemangioma e doenças inflamatórias do grupo quecompreende psoríase, rosácea, gengivite, condições artríticas tais como ar-trite reumatóide, artrite psoriática, artrite juvenil e osteoartrite, doenças infla-matórias do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, e outras. Deve serreconhecido por aqueles versados na técnica que algumas das doenças po-dem ser agrupadas em diferentes categorias. À medida que, a categorizaçãoapresentada não seja limitadora do uso atual dos compostos de acordo coma presente invenção. De preferência, os compostos de acordo com a presen-te invenção podem ser usados para o tratamento de qualquer das doençasdescritas aqui.
Outras doenças oculares contempladas para serem tratadas uti-lizando-se os compostos de acordo com a presente invenção são doençastais como as que estão associadas com neovascularização coróide, por e-xemplo, síndrome de histoplasmose ocular, miopia elevada, estrias angiói-des, ruptura coróide, drusas do disco óptico, depressões ópticas, epiteliopa-tia pigmentar placóide multifocal posterior aguda, coroidite serpiginosa, do-ença de Harada, doença de Stargard, toxoplasmose, sarcoidose, retinopatiaserosa central, rubéola congênita, coloboma, síndrome da ipoméia, heman-gioma coróide, melanoma coróide, nevo coróide, osteoma coróide, toxocarí-ase, oclusão da veia retinal ramificada, oclusão da veia retinal central, telan-giectasia parafoveal, retinite pigmentar, doença de Best, distrofia macularfoveal do adulto, problemas após fotocoagulação ou doenças vascularesretinianas tais como, por exemplo, retinopatia hipertensiva, retinopatia diabé-tica, retinopatia falciforme, retinopatia da prematuridade, retinopatia antece-dente, ou outras doenças oculares associadas com neovascularização e/ouinterações mediadas por integrina, tais como, por exemplo, vitreorretinopatiaproliferativa, retinopatia diabética proliferativa, doença de Behçet, hemangi-oma cavernoso da retina, ruptura coróide, telangiectasia retiniana, maculo-patia cistóide, doença de Eale, coroidopatia serosa central idiopática, neo-vascularização da íris, melanoma coróide maligno, fibrose da mácula pré-retiniana, histoplasmose ocular, tumores hemangiomarretinais de vasos ca-pilares retinianos, tumores da íris e corpo ciliar, doenças com neovasculari-zação corneana patológica, pterígios.
Com relação a estas doenças oculares, o crescimento patológicode novos vasos sangüíneos causa a perda da visão. A causa principal decegueira em indivíduos acima da idade de 65 é a degeneração macular rela-cionada com a idade (AMD), caracterizada pelo crescimento de novos vasossangüíneos da coróide, que ficam abaixo do epitélio pigmentar retiniano(RPE), ou rompem o RPE e entram no espaço sub-retiniano, conduzindo àhemorragia, descolamento do RPE e formação de cicatrizes sub-retinianasseguido por cegueira (Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257). Acausa principal de cegueira em indivíduos abaixo da idade de 55 anos é reti-nopatia diabética proliferativa (PDR), em que vasos sangüíneos retinianosproliferam ao longo da superfície da retina e no vítreo posterior devido à es-tímulos isquêmicos (Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996,PNAS, 93, 9764).
Particularmente com relação à AMD, uma variedade de fatoresdiferentes influenciam a patogênese desta. Ao lado da neovascularização• patológica, derrame vascular, inflamação e fibrose estão associados com aprogressão da AMD. Macrófagos e células de RPE transdiferenciadas de-sempenham um papel importante na causa da inflamação e da fibrose resul-tante assim como derrame vascular e angiogênese por produção de fatoresde crescimento tais como VEGF (Tezel, 2004, Trends Mol Med 10, 417; Lo-pez, 1996, IOVS 37, 855; Grossniklaus 2002, Mol Vis 8, 119). A proliferaçãode fibroblastos e células de RPE, macrófagos ativados assim como míofibro-blastos em tecidos fibróticos têm super-regulado a expressão de alfa5beta1(Thannickal 2003, J. Biol, Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision,9, 473; Shang 1998, J Imm 160, 467). Além disso a inibição de sinalizaçãode integrina na proliferação de células de RPE in vitro causou uma reduçãoda secreção de VEGF (Jabali 2005 ARVO #462/B436). Por esse motivo al-fa5beta1 parece desempenhar um papel importante para a proliferação decélulas de RPE fora da camada normal de células de RPE, para a transdife-renciação de células de RPE para o fenótipo patológico, para a secreção defatores de crescimento de células de RPE patológicas, para a infiltração demacrófagos na lesão de AMD e a progressão de fibrose em seguida à infla-mação e angiogênese. Por conseguinte, estes dados in vitro e in vivo indi-cam que inibidores de alfa5beta1 podem interferir em todos os processosimportantes para a patogênese de AMD tais como angiogênese, inflamação,fibrose e derrame vascular. Enquanto, AMD também compreende aspectosde inflamação e fibrose que serão tratados aqui separadamente de novo.
Não obstante, há outras doenças - oculares - as quais estão ligadas à ouque envolvem fibrose e proliferação assim como transdiferenciação de célu-las de RPE tal como vitreorretinopatia proliférativa que será discutida commais detalhes a seguir.
Em seu estado normal, células de RPE são fortemente aderen-tes à membrana de Bruch, mas em certas condições patológicas tais comodescolamento da retina, a camada de células de RPE começa a dissociar-seda membrana. Esta separação de RPE-membrana de Bruch pode ser medi-ada por vários estímulos ou parcialmente derivada do próprio RPE (Hiscott1999, Prog Retin Eye Res 18, 167). Concomitante com a desassociação deRPE, as células começam a perder as características de diferenciação terci-árias e ganhar aspectos semelhantes aos dos macrófagos. Estas células deRPE "livres" começam a proliferar, migrar e criar uma matriz provisória queativa a formação de membranas de PVR. Algumas das células adotam umfenótipo do tipo fibroblasto, similar ao dos fibroblastos dérmicos durante re-paro de ferimento cutâneo. Estas células de RPE fibroblásticas sintetizamproteínas de ECM tais como fibronectina, componentes também encontra-dos na cicatrização de feridas da pele. As moléculas de ECM por sua veztambém modulam as atividades das células por meio de várias famílias dereceptores de superfície celular tais como a integrina alfa5beta1. O tecidoresultante (membrana de PVR) apresenta muitas das características de umacicatriz contrátil e é a marca de PVR. Por conseguinte o desenvolvimento dePVR1 e a distorção tracional resultante da neurorretina, podem ser depen-dentes de interações de RPE-matriz tais como alfaõbetal - fibronectina.
Vários dados experimentais comprovam este papel fundamentalde alfa5beta1. Por conseguinte, alfa5beta1 está associado com proliferação,migração e modificações fibróticas de células de RPE in vitro enquanto queRPE quiescente não tem nenhuma expressão de alfa5beta1 (Proulx, 2003,Molecular Vision, 9, 473; Jin 2000, IOVS 41, 4324). O aumento da expressãode alfa5beta1 em células de RPE está ligado a um aumento em mobilidade(Meitinger 2001 Exp Eye Res, 73, 681). Em modelos animais para descola-mento da retina, inibidores de integrina diminuíram o descolamento tracionalda retina induzido por células de RPE (Yang 1996, IÒVS, 37, 843).
Outras células também estão associadas com a patogênese dePVR tais como macrófagos e fibroblastos. Macrófagos podem ser derivadosde células de RPE transdiferenciadas ou vir da circulação sistêmica (Pastor2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). Os fibroblastos e/ou miofibroblastos comocomponentes principais de membranas patológicas provavelmente tambémoriginam-se das células de RPE transformadas (Pastor 2002 Prog Ret EyeRes 21, 127). A inibição da interação de alfa5beta1 pode interferir com a pro-liferação, migração assim como transdiferenciação de células de RPE e infil-tração de macrófagos assim como desenvolvimento de miofibroblastos. Pro-cessos similares são obtidos na patogênese de retinopatia diabética prolife-rativa (PDR, Marano 1995, Exp Eye res 60, 5).
Os compostos de acordo com a presente invenção também sãoúteis na inibição e por conseguinte no tratamento de doenças envolvendo oucompreendendo proliferação celular indesejada, incluindo mas não limitadasa distúrbios proliferativos em tecidos oculares tais como vitreorretinopatiaproliferativa.
Os compostos de acordo com a presente invenção também sãoúteis para o tratamento de neoplasmas, em que o neoplasma é a formaçãode um tumor que é caracterizado, em parte, por angiogênese. O neoplasmapode ser benigno tal como hemangioma, glioma, teratoma ou maligno talcomo sarcoma, carcinoma, osteossarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mie-loma, leucemia e linfoma, em que o neoplasma maligno pode ser ou não ummetastático. O neoplasma maligno pode ser tumores sólidos, e câncereshematopoéticos tais como linfoma e leucemia. Mais preferivelmente, o tumorsólido é selecionado do grupo que compreende carcinoma, sarcoma, osteo-ma, fibrossarcoma, condrossarcoma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblas-toma, retinoblastoma, e outros.
Mais preferivelmente, o distúrbio maligno é selecionado do grupoque compreende câncer de mama, cânceres ginecológicos, câncer pancreá-tico, câncer da bexiga, câncer cerebral, mesotelioma, teratocarcinoma, as-trocitoma, melanoma, angioma e glioblastoma, câncer renal, câncer de prós-tata, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer parótido, cân-cer da tiróide, fibrossarcoma, câncer gastrointestinal, câncer endócrino, cân-ceres relacionados com a AIDS, câncer supra-renal, câncer dos olhos, cân-cer hepatocelular, câncer de pele, câncer do timo, e câncer testicular e sar-comas tais como osteossarcoma e sarcoma de Kaposi. De preferência, ocâncer de pulmão é câncer de pulmão de célula não pequena.
Sem desejar ficar preso à qualquer teoria, as razões para a apli-cabilidade dos compostos de acordo com a presente invenção neste campoparticular residem nos seguintes resultados. Em muitos tipos de tumores, aintegrina alfa5beta1 é super-regulada na superfície de células epiteliais detumor (além de células endoteliais da vasculatura tumoral) assim como emcélulas de tumor (W02005/092073). A integrina alfa5beta1 é super-expressaem linhagens de células de tumor originárias de pelo menos os seguintescânceres: câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do cólon, fibrossarco-ma, câncer de pulmão, melanoma metastático, câncer pancreático, câncerde próstata, câncer ovariano, e carcinoma de células renais. Além disso, cé-lulas de câncer e linhagens de células de câncer de outra origem e represen-tando outras indicações de tumor também podem super-expressar al-fa5beta1. Mostrou-se que células de tumor super-expressando alfa5beta1são suscetíveis à morte celular tumoral direta utilizando-se anticorpos anti-alfa5beta1. Há um efeito antiproliferativo direto por meio de anticorpos antial-fa5beta1 sobre a proliferação de células de tumor (W02005/092073). Alémdisso, a perda da interação entre alfa5 e fibronectina diminuiu a sobrevivên-cia celular e induziu apoptose em células de tumor. Mostrou-se que a inte-grina alfa5beta1 é o receptor mais relevante de células de tumor para liga-ção à fibronectina (Nista e outros 1997, Int. J. Câncer 72, 133). Anticorposalfa5 de bloqueio de função atenuam a migração de células de tumor (Masc-hler 2005 Oncogene 24, 2032). Foi relatado que a integrina alfa5beta1 pro-move invasão celular e metástase de tumor (Qian e outros 2005, BiochemBiophys Res Commun. 333, 1269; Han e outros 2003 Lung Câncer 41, 65).A alta expressão da subunidade de integrina alfa5 parece estar associadacom a maioria dos fenotipos de câncer invasivos. Anticorpos anti-alfa5beta1inibem crescimento de tumor in vivo, por exemplo, em modelos de xenoen-xerto de tumor de camundongo NW231 e LOX assim como em um modelode tumor VX2 de coelho.
Adicionalmente, alfa5beta1 é importante para a sobrevivência,proliferação e migração de células endoteliais linfáticas (Zhang 2005, J CellPhysiol 202, 205). Por conseguinte, a inibição de alfa5beta1 em células en-doteliais linfáticas é um método promissor para a inibição de linfangiogêneseem muitas áreas terapêuticas. Linfangiogênese é um processo muito impor-tante em progressão de tumor. O extravasamento de células de tumor atra-vés de vasos linfáticos desempenha um papel essencial em disseminaçãode tumor e por conseguinte metástase.
De um ponto de vista fisiológico, os vasos sangüíneos recente-mente formados neste tipo de distúrbio neovascular suprem as células detumor de oxigênio e nutrientes. Eles são necessários para o crescimentoadicional de tumor acima de 1 a 2 mm3 e formam uma passagem para célu-las de tumor entrarem na circulação e realização de metástase para locaisdistantes do corpo (Folkman e Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267,10931).
Por conseguinte, agindo através dos múltiplos mecanismos aci-ma descritos, antagonistas de alfa5beta1 impedem o crescimento, invasivi-dade e metástase de tumor.
Várias outras doenças também envolvem efeitos e processosmediados por integrina, tais como progressão da aterosclerose e restenose.Particularmente, angiogênese e migração são as etapas críticas de desen-volvimento de placa durante a aterosclerose (Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77,1129), e processos de reparo vascular indesejados em vasos de pacientesate roscleróticos causam restenose coronária (Panda, 1997, PNAS, 94,9308).
Deve ser entendido que as doenças acima mencionadas sãoparticularmente doenças que são baseadas em angiogênese patológica. En-tretanto, os compostos de acordo com a presente invenção não estão limita-dos ao uso com relação a este tipo de doenças mas também podem em mo·dalidades alternativas ser usados para o tratamento de doenças que geral-mente são baseadas na interação de integrina com Iigantes tais como fibro-nectina na matriz extraceluiar ou em uma superfície celular. Desse modo oscompostos são úteis na inibição de adesão e migração celular. As doençasseguintes são atualmente entendidas como sendo baseadas neste tipo deinteração. Por conseguinte, os compostos de acordo com a presente inven-ção também podem ser usados para o tratamento de doenças de base imu-ne e/ou inflamatórias, mais preferivelmente artrite reumatóide, doença infla-matória do intestino, doença de Crohn, psoríase, osteoartrite, colite ulcerati-va, e doenças infecciosas que são causadas por infecção microbiana, inclu-indo infecções fúngicas, infecções bacterianas e infecções virais. Novamen-te, devfe ser observado que qualquer das doenças especificamente descritasaqui pode ser tratada pelo composto de acordo com a presente invençãosem ficar limitado ao modo particular de ação.
Ainda em uma modalidade adicional, a doença de base imunee/ou inflamatória é uma doença auto-imune ou distúrbio auto-imune. Emuma modalidade adicional, a doença de base imune e/ou inflamatória é sele-cionada do grupo que compreende artrite reumatóide, artrite juvenil, osteoar-trite, artrite psoriática, glomerulonefrite, gengivite, doença inflamatória dointestino, colite ulcerativa, glomerulonefrite associada com lúpus eritematososistêmico, síndrome do intestino irritável, asma brônquica, esclerose múlti-pla, pênfigo, penfigóide, escleroderma, miastenia grave, granulomatose deWegener, granulomatose alérgica de Churg-Strauss, síndrome de Sjógren,síndrome de Sicca, doença de Goodpasture, estados hemolíticos e tromboci-topênicos auto-imunes, hemorragia pulmonar, vasculite, doença de Crohn,psoríase, asma, espondilite ancilosante e dermatomiosite.
Ainda em uma modalidade adicional, a doença de base imunee/ou inflamatória é selecionada do grupo que compreende inflamação asso-ciada com espondilite ancilosante, queimaduras, lesão pulmonar, infarto domiocárdio, trombose córonária, oclusão vascular, re-oclusão vascular pós-cirúrgica, nefropatia por IgA, sarcoidose, granuloma eosinofílico, granulomada linha média, arterite temporal, arterite de Takayasu, pterígios, doença deKawasaki, aterosclerose, lesão traumática do sistema nervoso central, doen-ça cardíaca isquêmica e lesão de reperfusão de isquemia, síndrome da an-gústia respiratória, síndrome da resposta infiamatória sistêmica, síndrome dadisfunção múltipla de órgãos, rejeição de enxerto de tecido, queimaduras,lesão pulmonar, uveíte, asma, rosácea e rejeição hiperaguda de órgãostransplantados.
As observações seguintes apoiam o uso dos compostos de a-cordo com a presente invenção com relação a doenças inflamatórias. Basi-camente, a afluência de células inflamatórias na região inflamatória estimulaangiogênese e em seguida a isto, a vasculatura aumentada habilita umamaior afluência de leucócitos que promovem o processo inflamatório, comodestruição de cartilagem e osso na articulação durante artrite. Além disso, osistema linfático também desempenha um importante papel no início da res-posta imune por meio do direcionamento de leucócitos e antígenos dos teci-dos para os Iinfonodos (Pepper 2003, J. Biol. Chem. 163, 209) e é importan-te durante muitos processos inflamatórios tais como reações de rejeição a -pós transplante (Cursiefen 2004, J Clin Invest 113, 1040). A expressão dealfa5beta1 em células imunes tais como macrófagos ativados, neutrófilos,mastócitos ou linfócitos T é indicativo de um importante papel com relação àmigração de células imunes no tecido inflamado (Kloss 1999, J Comp Neurol411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S123;Queima 2001 J Imm 166, 4644; Dastych, 2001, Alergia e Imunologia 125,152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072).Enquanto que a migração transendotelial de células inflamató-rias depende principalmente da integrina alfa4beta1, a migração no tecidoinflamado é mediada por alfa5beta1 e seu Iigante fibronectina. (Loike 1999célula de J Biol 144, 1047; Shang 1998 eu Immunol 160, 467). Estudos emanimais com um inibidor de alfa5beta1 demonstraram a proteção contra le-são de isquemia/ reperfusão severa depois de transplante de fígado por ini-bição de invasão de macrófagos no órgão transplantado (Fondevila 2005Transpl Proc 37, 1679). Por esse motivo doenças inflamatórias mediadas porinfiltração de macrófagos e neutrófilos podem ser tratadas por inibição dealfa5beta1.
Muitas doenças inflamatórias depois da formação de granulomaprogridem para a fibrose. O direcionamento da invasão de células imunesassim como o desenvolvimento de miofibroblastos fornece uma abordagempoderosa para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Muitos delasestão associadas com super-regulação de alfa5beta1 tais como sarcoidose,psoríase ou outras doenças inflamatórias (Shigehara 1998 Virchows Ach433, 55; Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101, 1509).
Os compostos de acordo com a presente invenção são adicio-nalmente úteis na inibição de organismos patogênicos e são, por esse moti-vo, úteis para o tratamento de doenças infecciosas. Muitos patógenos inte-ragem diretamente ou mediados por proteínas de matriz extracelular comcélulas hospedeiras, causando adesão e invasão celular destes patógenos.Esta interação é mediada por integrinas de célula hospedeira tais como al-fa5beta1 (Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, J. Biol. Chem., 271,20359; van Putten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol.Mol. Biol. Rev., 61, 136). Adicionalmente os patógenos também podem ex-pressar integrinas eles mesmos para entrar na célula hospedeira.
Em uma modalidade preferida o organismo ou agente infecciosoé selecionado do grupo que compreende infecção fúngica, viral, bacteriana epor parasitas.
Infecções fúngicas contempladas para tratamento empregandoos compostos e métodos de acordo com a presente invenção incluem infec-ções fúngicas sistêmicas, dermatofitoses e infecções fúngicas do trato geni-turinário. Infecções fúngicas, de preferência infecções fúngicas sistêmicas,incluem aquelas causadas por Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus,Blastomyces, Paracoccidioides, Aspergillus, Nocardia, Sporothrix, RhizopuslAbsidia, Mucor, Hormodendrum, Phialophora1 fíhinosporidium, e similares.Infecções por dermatófitos incluem aquelas causadas por Microsporum, Tri-chophyton, Epidermophyton, Candida, Pityrosporum, e similares. Distúrbiosfúngicos do trato geniturínário incluem infecções causadas por Candida,Cryptococcus, Aspergillus, Zygomycodoides, e similares. A infecção por taisorganismos causa uma ampla variedade de distúrbios tais como tinha, aftaou candidíase, febre de São Joaquim ou febre do Vale ou çoccidioidomicose,doença de Gilchrist ou blastomicose, aspergilose, criptococose, histioplas-mose, paraçoccidiomicose, zigomicose, ceratite micótica, doença de unha,cabelo e pele, doença de Lobo, lobomicose, cromoblastomicose, micetoma,e similares. Estas infecções podem ser particularmente sérias, e até mesmofatal, em pacientes com um sistema imune deprimido tais Como os recepto-res de transplantes de órgãos e pessoas com síndrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS). Enquanto os grupos de pacientes que podem ser tratadosutilizando-se os inibidores de acordo com a presente invenção são pessoascom AIDS, particularmente aquelas sofrendo de qualquer das doenças in-fecciosas descritas aqui.
Em uma modalidade adicional a infecção bacteriana é selecio-nada do grupo que compreende infecções causadas tanto por bactériasG ram-positivas quanto Gram-negativas, inclusive infecções causadas porStaphylococcus, Clostridium, Streptococcus, Enterococcus, Diplococcus,Hemophilus, Neisseria, Erysipelothricosis, Listeria, Bacillus, Salmonela, Shi-gella, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella,Providencia, Yersinia, Camphylobacter, Mycobacteria, Helicobacter, Legio-nalla, Nocardia e similares.
Em uma modalidade preferida, a infecção bacteriana causa umaampla variedade de doenças. Os referidos distúrbios são selecionados, entreoutros, do grupo que compreende pneumonia, diarréia, disenteria, antraz,febre reumática, síndrome de choque tóxica, mastoidite, meningite, gonor-réia, febre tifóide, brucellis, doença de Lyme, gastroenterite, tuberculose,cólera, tétano e peste bubônica.
Em outra modalidade a doença é uma infecção viral, mais parti-cularmente uma infecção viral causada por um vírus selecionado do grupoque compreende retrovírus, HIV, vírus do Papiloma, Epstein-Barr, vírus doHerpes, vírus da Hepatite, Papova vírus, vírus influenza, Raiva, JC, vírusque causam a encefalite, vírus que causam a febre hemorrágica tais comoVírus Ebola e Vírus Marburg.
Em uma modalidade adicional a infecção por parasitas é sele-cionada do grupo que compreende infecções causadas por Trypanosoma,Leishmania, Trichinella, Echinococcus, Nematodes, Classes Cestoda, Tre-matoda, Monogènea, Toxoplasma, Giardia, Balantidium, Paramecium, Plas-modium ou Entamoeba.
No caso em que a doença é um distúrbio proliferativo de célulasnão neoplásicas, ele é selecionado de preferência do grupo que compreendedistúrbio fibrótico. De preferência, o distúrbio fibrótico é fibrose.
Uma doença conectada com proliferação de células não neoplá-sicas e/ou remodelação de tecido de preferência significa que a doença estáassociada de uma maneira causativa ou não causativa com a proliferaçãoe/ou diferenciação de células não neoplásicas.
A doença também pode ser um distúrbio proliferativo de célulasnão neoplásicas que é selecionado do grupo que compreende hipertrofiaprostática, de preferência hipertrofia prostática benigna, endometriose, fi-bróide uterino, formação de cicatriz de quelóide, escleroderma, psoríase,reparação de tecido e cicatrização de ferida.
Distúrbios fibróticos que podem ser tratados utilizando-se oscompostos de acordo com a presente invenção geralmente são caracteriza-dos por sobreproliferação imprópria ou transdiferenciação celular principal-mente fibroblásticas não cancerosas. Exemplos incluem fibromialgia, fibrose,disso mais particularmente cístico, hepático, renal, ocular, pulmonar, esto-macal, intestinal, epidérmico, idiopático, e fibrose pericardial e similares, fi-bromas cardíacos, hiperplasia de fibromuscular, restenose, aterosclerose,fibromiosite, e similares.
Em uma modalidade preferida, o distúrbio fibrótico é um distúrbiohepático, de preferência fibrose hepática, cirrose hepática, lesão de reperfu-são depois de transplante hepático, hepatite necrosante ou distúrbios renais,de preferência fibrose renal, glomerulonefrite, nefropatia por IgA, lesão dereperfusão depois de transplante de rim, disfunção crônica de aloenxertorenal, amiloidose, nefropatia diabética, glomerulonefrite mesangioproliferati-va, nefroesclerose ou outros distúrbios fibróticos, de preferência fibrose pul-monar compreendendo fibrose pulmonar intersticial, fibrose idiopática, fibro-se induzida por fármacos, sarcoidose, doença difusa de lesão alveolar, hi-pertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da an-gústia respiratória; fibrose da pele tal como escleroderma, quelóide, cicatrizhipertrófica, dermatofibroma, feridas crônicas, psoríase, contratura de Du-puytren, penfigóide, queimadura; fibrose estomacal e intestinal compreen-dendo motilidade intestinal anormal, estenose pilórica hipertrófica, doença deHirschsprung, megacolo de piebaldismo, obstrução idiopática, colite colage-nosa, atrofia vilosa e hiperplasia de cripta, formação de pólipo, fibrose dadoença de Grohn, úlcera gástrica; fibrose ocular compreendendo oftalmiasimpática aguda e fibrótica, doença de Graves, fibrose após a cirurgia de' glaucoma, fibrose após a cirurgia de catarata, catarata capsular anterior, ci-catrização da córnea, penfigóide, microaneurisma diabético, opacificação decápsula; ou qualquer outra fibrose compreendendo esclerose sistêmica, ate-rosclerose, restenose, distúrbios mieloproliferativos crônicos, fibrodisplasiaossificante progressiva, mielodisplasia, osteoporose, mielofibrose, osteoscle-rose, formação de pano reumatóide em artrite reumatóide e osteoartrite, fi-brose peritoneal, fibrose miocárdica, fibrose pancreática, pancreatite crônica,formação de tecido de cicatriz glial em doença motora cognitiva associadacom HIV e encefalopatia espongiforme, hipertrofia gengival secundária afármacos e doença fibrocística.
Fibrose é uma condição patológica com cura de ferida não fisio-lógica em seguida a um estímulo exógeno ou endógeno persistente e é namaioria das vezes mediada por ou associada com uma resposta inflamató-ria. Durante a resposta fibrótica, a remodelação de tecido e a cicatrizaçãohipertrófica ocorrem associadas com deposição excessiva de proteínas dematriz extracelular e transdiferenciação de certos tipos de células (depen-dentes do tecido) para miofibroblastos. O ponto final comum de todas as do-enças fibróticas é o desenvolvimento de miofibroblastos que causam a fibro-se por secreção de fatores pró-fibróticos tais como citocinas, mediadoresinflamatórios, fatores de crescimento assim como proteínas de ECM (Powell1999, Am J Physlol 277, C1-C19). Miofibroblastos são participantes ativosem reparo de ferimento normal, mas a persistência destas células em teci-dos Iesionados impede a cicatrização normal e promove um processo dereparo desregulado caracterizado por remodelação de tecido conjuntivo pro-gressiva e fibrose (Tomasek 2002, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 349). A transfor-mação de fibroblastos ou outras células para miofibroblastos é mediadaprincipalmente por citocinas pró-fibróticas tais como fator de crescimentotransformador (TGFB) ou PDGF (Border 1994, New Engl J Med 331, 1286;Friedman, 2000, J. Biol. Chem. 275, 2247). Devido à presença ubíqua emtodos os tecidos, miofibroblastos desempenham um papel importante emvários órgãos tais como fígado, pele, pulmão, rim, olho e outros.
Há várias sugestões para o envolvimento de alfa5beta1 na pato-gênese de distúrbios fibróticos em vários tecidos. Dados in vitro indicaram asuper-regulação da expressão de alfa5beta1 após a estimulação de fibro-blasto ou outras células precursoras de miofibroblasto com o fator de cres-cimento pró-fibrótico TGF3, PDGF Ou fator de crescimento conjuntivo(CTGF) e a promoção de diferenciação fibrótica por fibronectina (Thannickal2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Nesbit 2001 Lab Invest 81, 1263; Roberts,1988, J. Biol. Chem., 263, 4586; Weston 2003 J Am Soc Nephrol 14, 601).
Muitos outros dados fornecem evidência com relação ao impor-tante papel de alfa5beta1 in vivo. Por conseguinte, alfa5beta1 é super-regulado em distúrbios fibróticos renais tais como fibrose renal (Norman1999 Exp Nephrol 7, 167), glomerulonefrite (Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int52, 103) assim como nefropatia por IgA (Wagrowska-Danilewicz 2004, IntUrol Nephr 36, 81), fibrose pulmonar e sarcoidose (Pilewski, 1997 Am J Phy-siol 273, L256; Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55). Durante a patogêne-se de fibrose hepática, alfa5beta1 é super-regulado no tecido fibrótico (Zhou2000 Chin Med J 113, 272) e em células estreladas hepáticas ativadas, osprecursores de miofibroblasto, durante a diferenciação fibrótica (Iwamoto1998 J Hepatol 29, 752; Milliano 2003 J Hepatol 39, 32). Alfa5beta1 tambémestá associada com a patogênese de fibrose da pele devido à super-regulação em fibroblastos, proliferação e migração de ceratinócitos tambémem pele fibrótica como de pacientes com Psoríase (Frazier 1196 J InvestDermatol 107, 404; Juhazs 1993 Am J Path 143, 1458; Bata-Csorgo 1998 JClin Invest 101, 1509). A expressão de alfa5beta1 em fibroblastos sinoviaisou condrócitos articulares indica um papel essencial em artrite reumatóide eosteoartrite (Kitagawa 2005, Ann. Rheum Dis, Fukumoto Osteoarthritis andCartilage 2002 10, 135).
Outros distúrbios fibróticos com envolvimento de alfa5beta1 sãodistúrbios mieloproliferativos crônicos (Schmitz 1998 J Cell Physiol 176, 445)ou fibrodisplasia ossificante progressiva (Tang 2003, J Bone Min Res 18,502; Moursi 1997 J Cell Sci 110, 2187; Gannon 2001 Human Path 32, 842)assim como Aterosclerose (Yee 1999 Thromb Haemost 82, 762) ou oftalmiasimpática aguda e fibrótica (Kuppner 1993 Curr Eye res 12, 923).
Em uma modalidade adicional, os compostos de acordo com apresente invenção podem ser usados como efetores agonísticos na integrinadesse modo promovendo a neovascularização. Por conseguinte, os compos-tos de acordo com a presente invenção são usados em uma modalidadepreferida para o tratamento de doenças que requerem ou são tratadas porneovascularização ou indução desta. Este tipo de doença é uma doença quepode ser selecionada do grupo que compreende cicatrização de ferida, aci-dente vascular cerebral, infertilidade, úlcera, escleroderma, transplante, do-ença arterial periférica e doença cardíaca coronária.
Também está dentro da presente invenção que os compostos deacordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de umpaciente sofrendo de uma doença ou condição de doença como definidaacima. Tal tratamento compreende a administração de um ou vários doscompostos de acordo com a presente invenção ou um medicamento oucomposição farmacêutica descrita aqui.
A toxicidade e a eficácia terapêutica de um composto podem serdeterminadas através de procedimentos farmacêuticos padrão in vitro taiscomo ensaios bioquímicos e em cultura de células ou animais experimentais.Ensaios bioquímicos, ensaios de cultura de células e estudos em animaispodem ser usados para determinar a LD5O (a dose letal a 50% de uma popu-lação) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% de uma popula-ção). A relação de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice tera-pêutico, que pode ser expresso como a relação LD50/ED50· Compostos queexibem indices terapêuticos grandes são preferidos. Os dados obtidos des-tes ensaios de cultura de células e estudos ém animais podem ser usadosna formulação de uma faixa de dosagens adequada para uso em seres hu-manos. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo de uma vari-edade de fatores, por exemplo, a forma de dosagem usada, a rotina de ad-ministração utilizada, a condição do paciente, e a doença que tem que sertratada.
Para qualquer composto de acordo com a presente invenção, adose terapeuticamente eficaz pode ser calculada inicialmente a partir de en-saios de ligação de proteína e cultura de células determinando-se um IC50(isto é, a concentração da substância de teste que obtém metade da inibiçãomáxima de ligação de integrina ou adesão celular). Uma dose pode entãoser formulada em modelos animais para obter-se uma faixa de concentraçãocirculante em plasma ou outros compartimentos tais como, por exemplo,humor do vítreo, líquido sinovial ou outro, que inclua o IC50 como determina-do em ensaios de ligação. Tal informação pode ser usada para determinarmais precisamente doses úteis em seres humanos. Níveis em plasma ououtros compartimentos podem ser medidos, por exemplo, por HPLC, LC/MS,ou ELISA.
Deve ser observado que o médico assistente sabe como equando terminar, interromper, ou ajustar a administração devido à toxicida-de, à disfunção de órgãos, e similares. Reciprocamente, o médico assistentetambém sabe ajustar o tratamento a níveis mais altos se a resposta clínicanão for adequada (impedindo a toxicidade). A magnitude de uma dose admi-nistrada no controle do distúrbio de interesse variará com a gravidade dacondição a ser tratada, com a rotina de administração e similares. A gravida-de da condição pode, por exemplo, ser avaliado, em parte, através de méto-dos de avaliação de prognóstico padrão. Além disso, a dose e talvez a fre-qüência de dose também variará de acordo com a idade, peso corporal, eresposta do paciente individual. Tipicamente, a dose estará entre aproxima-damente 0,0001 - 100 mg/kg de peso corporal ou 1 mg de ng-1 por olho ouconcentrações comparáveis para outros compartimentos. Aproximadamente0,001 mg para aproximadamente 1000 mg serão de preferência administra-dos a uma criança, e entre 0,01 mg e aproximadamente 7000 mg, mais pre-ferivelmente 100 mg para 3000 mg, será administrado de preferência a umadulto.
Um programa comparável àquele discutido acima pode ser usa-do em medicina veterinária. A dose exata dependerá do distúrbio a ser trata-da e será determinável por alguém versado na técnica utilizando-se técnicasconhecidas.
Dependendo das condições específicas a serem tratadas, taiscompostos podem ser formuladas e podem ser administrados sistemicamen-te ou localmente. Técnicas para formulação e administração podem ser en-contradas em "Remington1S Pharmaceutical Science", 1990, 18§ ed., MackPublishing Co., Easton, PA. A administração de um composto de acordocom a presente invenção pode ser feita em uma variedade de modos, inclu-indo, mas não limitados a, oralmente, subcutaneamente, intravenosamente,intranasalmente, transdermicamente, intraperitonealmente, intramuscular-mente, intrapulmonar, vaginalmente, retalmente, ou intraocularmente, perio-cular, intraorbitalmente, intracapsular, intra-sinovialmente, intracisternalmen-te, topicamente, apenas para designar alguns. Em alguns exemplos, por e-xemplo, no tratamento de ferimentos e inflamação, o composto de acordocom a presente invenção pode ser aplicado diretamente como um ungüento,pó, solução ou spray. A administração tópica também compreende adsorçãopassiva ou facilitada, de preferência através da pele, incluindo emplastros depele e iontoforese.
Dependendo da rotina de administração, algumas formulaçõessão particularmente vantajosas. Para a administração do composto ao olho eoutros tecidos tais como tecidos neoplásicos e não neoplásicos, tecidos fi-bróticos, tecidos inflamados, as formulações seguintes são preferidos. Nocaso de administração local, injeção intra-ocular ou periocular, implanteslocais, gotas e ungüentos são preferidos. No caso de administração sistêmi-ca, injeção e administração oral são preferidas. No caso de injeção intra-ocular, injeções intravitreais, intracamerais ou sub-retinianas são preferidas.Injeções perioculares são selecionadas do grupo que compreende subcon-juntivais, para/retrobulbares, justaesclerais, subtenuais, e outras. No caso deimplantes locais, dispositivos de liberação prolongada especializados serãoadministrados intraocularmente ou periocularmente, para permitir uma libe-ração lenta, constante de composto para o olho (Robinson, 2002, Exp. EyeRes, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961), outros sistemas de liberação prolon-gada são microsferas, lipossomas, nanopartículas ou outras matrizes de po-límeros (Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). A fim de melhorar aestabilidade e propriedades farmacológicas do composto para administraçãoocular, o composto poderia ser modificado, como descrito anteriormente,e/ou administrado em combinação com uma formulação especial, adição derealçadores de penetração, polímeros bioadesivos e/ou biodegradáveis(Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit RevTher Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473;Kimura, 2001, Ophthalmologica, 215, 143). Um exemplo para uma liberaçãoprolongada de composto no olho é a preparação de um pélete de compostoseca que será revestida com uma camada de silicone. Depois de implanta-ção no olho o composto farmaceuticamente ativo será liberado constante-mente durante um longo período de tempo (Robinson, 2002, Exp. Eye Res,74, 309). Veículos de fármacos particulados que oferecem oportunidadesúnicas para melhorar a terapia de tumor, anti-fibrótica e antiinflamatória atra-vés de vários mecanismos diferentes são preferidos. Lipossomas podem (1)ajudar na formulação de agentes terapêuticos fracamente solúveis, (2) for-necer um veículo de liberação lenta para obter-se os perfis farmacocinéticosque maximizam o índice terapêutico, ou (3) comportar-se como nanoparticu-lados de circulação longa que podem, por exemplo, extravasar nas regiõeshiperpermeáveis da vasculatura tumoral. Um exemplo para a liberação sis-têmica prolongada de compostos para tratamento de neoplasmas é doxorru-bicina que, capturada com Iipossomas estericamente estabilizados (SSL-DXR), representa uma formulação de circulação longa que pode extravasarem tumores e realçar a deposição de fármaco (Straubinger e outros, 2004,Anticancer Res. 24, 397). Exemplos para liberação sistêmica prolongada decompostos para tratamento de puberdade precoce, câncer de próstata emama, endometriose, Ieiomioma uterino, doença ovariana policística, e vá-rios outros distúrbios são análogos de GnRH (Filicori M, Flamigni C, 1988,Durgs 35, 63; Lahlou N., 2005, Ann Urol (Paris). 39 Suppl 3: S78).
Em um outro aspecto, a presente invenção está relacionada aum medicamento ou uma composição farmacêutica compreendendo pelomenos um composto ativo e pelo menos um veículo, excipiente ou diluentefarmaceuticamente aceitável. Tal como usado aqui, o composto ativo é umcomposto de acordo com a presente invenção, um sal ou base farmacêuticadeste ou um pró-fármaco deste, se não indicado em contrário.
Para injeção, os compostos da invenção podem ser formuladosem solução aquosa, de preferência em tampões fisiologicamente compatí-veis tais como solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão fisiologica-mente salino. Para administração transmucosal, penetrantes adequados àbarreira a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes sãogeralmente conhecidos na técnica.
O uso de veículos farmacêuticos aceitáveis para formular oscompostos de acordo com a presente invenção nas composições ou dosa-gens farmacêuticas adequadas para administração sistêmica está dentro doescopo da presente invenção. Com a própria escolha do veículo e prática defabricação adequada, as composições da presente invenção, em particularaquelas formuladas como soluções, podem ser administradas parenteral-mente, tal como através de injeção intravenosa. Os compostos podem serfacilmente formulados utilizando-se veículos farmaceuticamente aceitáveisbem-conhecidos na técnica nas dosagens adequadas durante administraçãooral. Tais veículos permitem os compostos de acordo com a presente inven-ção a serem formulados como comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, lí-quidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral porum paciente a ser tratado.
Os compostos de acordo com a presente invenção ou medica-mentos que os compreendem, pretendem ser administrados intracelularmen-te, podem ser administrados utilizando-se técnicas conhecidas a aquelesversados na técnica. Por exemplo, tais agentes podem ser encapsulados emlipossomas, e em seguida administrados como descrito acima. Lipossomassão bicamadas de lipídio esféricas com interiores aquosos. Todas as molé-cuias presentes em uma solução aquosa no tempo da formação de Iiposso-ma são incorporadas no interior aquoso. Os conteúdos de lipossomas sãoambos protegidos do microambiente externo e, porque os lipossomas fun-dem com membranas de célula, são eficientemente liberadas no citoplasmade célula. O sistemas de liberação que envolvem os lipossomas são descri-tos no Pedido de Patente Internacional WO 91/19501, assim como Patentedos Estados Unidos N9 4.880.635 para Janoff e outros. As publicações epatentes fornecem descrições úteis de técnicas para liberação de fármacode lipossoma e são incorporadas aqui, através de referência na sua totalidade.
Composições farmacêuticas que compreendem um composto deacordo com a presente invenção para administração parenteral incluindosoluções aquosas do(s) composto(s) ativo(s) na forma solúvel em água. Adi-cionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas comosuspensões de injeção oleosas adequadas. Os solventes lipofílicos adequa-dos ou veículos incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou óleo derícino, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou tri-glicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem contercompostos que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboxi-metilcelulose sódica, sorbitol, dextrana ou similares. Opcionalmente, a sus-pensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados queaumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de solu-ções altamente concentradas.
Composições farmacêuticas que compreendem um composto deacordo com a presente invenção para uso oral podem ser obtidas por com-binação do composto(s) ativo(s) com excipiente sólido, opcionalmente mo-endo a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois daadição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos oudrágeas coloridas.
Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como a-çúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, sorbitol, e similares; prepara-ções de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido trigo, ami-do de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose,hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose sódica, polivinilpirrolidona(PVP) e similares, assim como misturas de quaisquer dois ou mais destes.Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais comopolivinil pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal deste tal comoalginato de sódio, e similares.
Núcleos de drágeas como uma composição farmacêutica com-preendendo um composto de acordo com a presente invenção são forneci-dos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcarconcentradas podem ser usadas, que pode opcionalmente conter amido a-rábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, dióxidode titânio, soluções de laca, mistura de solventes ou solventes orgânicosadequados, e similares. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicio-nados aos comprimidos ou drágea revestidos para identificação ou para ca-racterizar combinações diferentes de doses do composto ativo.
Preparações farmacêuticas que compreendem um composto deacordo com a presente invenção podem ser usadas oralmente, incluindocápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, assim como cápsulasmacias lacradas, feita de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientesativos em mistura com carga como lactose, aglutinantes tais como amidose/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente,estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dis-solvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, pa-rafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores po-dem ser adicionados.
Um "paciente" com o propósito da presente invenção, isto é, aquem um composto de acordo com a presente invenção ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção é ou será administrada,inclui ambos seres humanos e outros animais e organismos. Assim os com-postos, composições farmacêuticas e métodos são aplicáveis para ou emconexão com a terapia humana e aplicações veterinárias incluindo diagnós-tico(s), métodos e procedimentos de diagnósticos assim como métodos eprocedimentos de plataforma. Por exemplo, as aplicações veterinárias inclu-em, mas não estão limitadas a, animais canino, bovino, felino, porcino, ca-prino, eqüino, e ovino, assim como outros animais domesticados incluindorépteis, tais como iguanas, tartarugas e cobras, pássaros tais como tenti-lhões e membros da família do papagaio, Iagomorfos tais como coelhos, ro-edores tais como camundongos, ratos, cobaias, macacos, hamsters, anfí-bios, peixes, e artrópodes. Animais não domesticados valiosos também po-dem ser tratados, tais como animais de jardim zoológico. Na modalidadepreferida o paciente é um mamífero, e na mais preferida modalidade o paci-ente é ser humano.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãocompreende pelo menos um composto de acordo com a presente invençãoem uma forma adequada para administração a um paciente. De preferência,um composto de acordo com o presente pedido está em uma forma solúvelem água, tal como estando presente como um sal farmaceuticamente acei-tável, que significa incluir ambos sais de adição de ácido e básicos que tam-bém são geralmente referidos aqui como sais farmaceuticamente aceitáveis."Sal de adição de ácido', e mais particularmente "sal de adição de ácido far-maceuticamente aceitável" refere-se a aqueles sais que retêm a efetividadebiológica das bases livres e aqueles que não são biologicamente ou casocontrário indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico esimilares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácidosucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico,ácido de p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. "Sal de adição debase" e mais particularmente "sais de adição base farmaceuticamente acei-táveis" incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sais desódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manga-nês, alumínio e similares. Particularmente preferido é os sais de amônio,potássio, sódio, cálcio, e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicasorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias,secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídasde ocorrência natural, aminas cíclicas e resina de permuta de íons básicas,tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilami-na, e etanolamina. As composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção também podem incluir um ou mais dos seguintes: proteínas trans-veículoas tais como albumina de soro; tampões; carga tal como celulose mi-crocristalina, lactose, milho e outros amidos; agentes de ligação; adoçantese outros agentes flavorizantes; agentes corantes; e polietileno glicol. Aditivossão bem-conhecidos na técnica, e é usados em uma variedade de formula-ções.
Os compostos de acordo com a presente invenção são, em umamodalidade adicional, administrados a um paciente ou sozinho em umacomposição farmacêutica onde o(s) composto(s) são misturados com veícu-lo(es) adequado(s) ou excipiente(s). No tratamento de um paciente, umadose terapeuticamente eficaz de composto (isto é, ingrediente ativo) é admi-nistrada. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade doingrediente ativo que produz melhora de sintomas ou prolongamento de so-brevivência de um paciente que pode ser determinado por aqueles versadosna técnica fazendo teste rotineiro.
Em uma modalidade dos vários aspectos da presente invenção,um composto de acordo com a presente invenção é administrado junto comum composto farmaceuticamente ativo adicional. Mais preferivelmente, talcomposto farmaceuticamente ativo adicional é selecionado do grupo quecompreende os agentes quimioterapêuticos tais como, por exemplo, 5-fluorouracila, gencitabina, carboplatina, paclitaxel, cisplatina, taxol, oxaliplati-na, irinotecana e outros, agentes para terapia com anti-hormônios tais como,por exemplo, acetato, tamoxifeno e outros, agentes para terapia fotodinâmi-ca, agentes que influenciam a angiogênese e/ou permeabilidade vasculartais como, por exemplo, inibidores COX-2, inibidores de NO-sintase, antago-nistas de receptor de bradicinina ou outros, ou compostos antiangiogênicos,tais como compostos que afetam atividade de VEGF (como VEGF ou anti-corpos de receptor de VEGF, fragmenta receptor de VEGF solúvel, inibido-res de cinase receptora de VEGF), ou outros agentes que afetam a ação defatores de crescimento angiogênico. A combinação de compostos efetuadodiferentes etapas de série de reações angiogênicas ou alvejando mecanismodiferente, que causa as doenças, pode ser benéfica para um tratamento op-cional da doença.
Além disso, o composto farmaceuticamente ativo é selecionadade preferência do grupo que consiste em agentes antiinflamatórios tais co-mo, por exemplo, esteróides, fármacos antiinflamatórios não esteroidais in-cluindo aspirina, antagonistas de ácido fólico (por exemplo metotrexato), hi-droxicloroquina, sulfasalazina, inibidores de síntese de pirimidina (leflunomi-da), inibidores de COX-2 assim como produtos biológicos tais como compos-tos direcionados contra citocinas (por exemplo antagonistas de TNF tais co-mo Enbrel, Infliximabe, Adalimumabe), compostos direcionados contra célu-las T, células de apresentação de antígenos (por exemplo Alefacepte, Efali-zumabe) e citocinas antiinflamatórias ou agentes antifibróticos tais como, porexemplo, interferons, inibidores de TGFR (por exemplo anticorpos de TGF3ou receptor isca de TGF3 solúvel), inibidores para outras integrinas (por e-xemplo alfavbeta3 ou alfavbeta6) antagonistas de receptor de Endotelina A(por exemplo LU135252), antioxidantes (por exemplo silimarina), inibidoresde fosfodiesterase (por exemplo pentoxifilina), tiazolidinedionas, agentesimunossupressores (por exemplo rapamicina e mofetila de micofenolato),halofuginona e inibidores do sistema de renina-angiotensina.
De acordo com a presente invenção, os compostos descritosaqui, também referidos como compostos de acordo com a presente inven-ção, podem ser usados como um medicamento ou para a fabricação de me-dicamento ou em um método de tratamento de um paciente com necessida-de deste. Enquanto qualquer um destes compostos constitui um compostofarmacêutico. O uso deste tipo de composto também compreende o uso dederivados farmaceuticamente aceitáveis de tal compostos.
Além disso, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser transformados no pedido de um organismo tal como um paciente,no composto farmaceuticamente ativo. Enquanto os compostos de acordocom a presente invenção podem ser pró-fármacos que, porém, são apesardisso usados para a fabricação dos medicamentos como descrito aqui, dadoo fato de que pelo menos no organismo eles são alterados em uma formaque permita o efeito desejado.
• Será entendido que qualquer uma das composições farmacêuti-cas de acordo com a presente invenção pode ser usada para qualquer umadas doenças descritas aqui.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção podem ser fabricadas de uma maneira que é conhecida tal como, porexemplo, por meio de misturação convencional, dissolução, granulação, mis-turação para drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, captura,liofilização, processos, ou similares.
Em um aspecto adicional, a presente invenção é relacionada aouso dos compostos de acordo com a presente invenção tal como uns meiosdiagnósticos. Tal como usado aqui, um meios de diagnóstico é o mesmo queum diagnóstico ou uma ferramenta de diagnóstico. Mais preferivelmente, oscompostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para afabricação de tal diagnóstico.
Este uso dos compostos de acordo com a presente invençãoestá particularmente baseado no fato que os referidos compostos interagemespecificamente com integrinas, mais particularmente alfa5beta1. Por causada expressão muito restringida de alfa5beta1 na célula endotelial ativada emtumores, após estimulação com fatores de crescimento (Kim1 2000, Am. J.Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569), em células imunes ati-vadas e miofibroblastos (Shang 1998, J Imm 160, 467, Thannickal 2003, J.Biol. Chem. 27), esta molécula é um marcador adequado para angiogênese,inflamação e fibrose em condições patológicas.
Em modalidades preferidas, os compostos de acordo com a pre-sente invenção são compostos rotulados de acordo com a presente inven-ção. O rótulo é de preferência um rótulo detectável e permite o uso doscompostos particularmente respectivos no desempenho de métodos de for-mação de imagem in vivo tal como formação de imagem de radionuclídeo,tomografia por emissão de pósitrons, tomografia computadorizada axial,formação de imagem de infravermelho e formação de imagem de ressonân-cia magnético. De preferência, um radionuclídeo ou um material paramagné-tico é usado tal como um rótulo nos métodos acima mencionado. Adicional-mente a interação específica do composto com a integrina também pode serdetectada ex vivo, por exemplo, em células isoladas e em tecidos removidosporbiópsia.
O problema fundamentando a presente invenção também é re-solvido pela instrução técnica de acordo com as reivindicações independen-tes anexas. Modalidades preferidas destas podem ser tiradas das reivindica-ções dependentes.
A invenção é agora também ilustrada por referência às seguintesfiguras e exemplos dos quais vantagens, características e modalidades adi-cionais podem ser tiradas. Entende-se que estes exemplos são dados para opropósito de ilustração apenas e não para o propósito de limitação. Todas asreferências citadas aqui são incorporadas por referência.Figura 1 mostra a síntese de ácido 3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)-piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (5);
Figura 2 mostra a síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (8);
Figura 3 mostra a síntese de ácido 3-{4-[3-(Piridin-2-ilaminometil)-azetidin-1-il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (11);
Figura 4 mostra a síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (16);
Figura 5 mostra a síntese de ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)-piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-propiônico (18);
Figura 6 mostra a síntese de ácido 3-(4-{4-[(1H-benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il)-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (20);
Figura 7 mostra a síntese de ácido 3-{4-[4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (23);
Figura 8 mostra a síntese de ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-propiônico (23);
Figura 9 mostra a síntese de ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-[1-(3-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-propiônico(29);
Figura 10 mostra que os compostos de fórmula (I) podem ser formados peloacoplamento de dois blocos de construção;
Figura 11 mostra um esquema para reações de N-arilação;
Figura 12 mostra a síntese de blocos de construção do tipo G-Z-A- por umprocedimento de alquilação;
Figura 13 mostra a síntese de blocos de construção do tipo G-Z-A- por umprocedimento de alquilação redutiva; e
Figura 14 mostra um esquema de reação para a síntese de N-acilguanidinas.
No presente pedido as abreviações seguintes são usadas:Ac AcetilaAIDS Sindrome de imunodeficiência adquirida
AMD Degeneração macular relacionada com a idade
bFGF Fator de crescimento de fibroblasto Básico
Boc terc-Butoxicarbonila
BSA Albulmina de soro bovino
Cbz Benziloxiformila
CD31 Molécula de adesão endotelial/plaquetária - marcador de célula endote-Iial
COX Ciclooxigenase
Cpd. Composto
d Dubleto
dba Dibenzilidenacetona
DCE Dicloroetano
DCM Diclorometano
DIC Diisopropilcarbodiimida
DIPEA N, N-Diisopropiletilamina
DMF N1N-DimetiIformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen.
EC Células endoteliais
ECM Matrizextracelular
EDTA Etilenodiaminatetraacetato
ELISA Ensaio imunossorvente ligado à enzima
eq. Equivalente(s)
Et Etila
Fc Fragmento de região constante de imunoglobulina humano G1
FITC Isotiocianato de f Iuoresce ína
Fmoc 9-Fluorenilmetiloxicarbonila
GnRH Hormônio Iiberador de gonadotropina
h Hora
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-hexafluorofosfato
HBTU 0-(Benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio-HexafluorofosfatoHepes Ácido N-2-Hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfônico
HIV Vírus dê immuno-deficiência humano
HPLC Cromatografia líquida de alta pressão
HRP Rábano picante peroxidase
iPr 2-Propila
KHMDS Potássio-hexametildissilazano
LC/MS Cromatografiã ííquida-espectrometria de massa
m Múltiplos
Me Metila
Me Metila
MES Ácido 2-(N-Morfolino)-etanossulfônico
min Minuto(s)
ml Mililitro ,
MTBE Éster de Metil-terc-butila
NMR ressonância magnética nuclear
NO Óxido Nítrico
OD Densidade Óptica
OTf Trifluorometanossulfonato
OTos Tolueno-4-sulfonato
PBS Salina tamponada por fosfato
PDGF Fator de crescimento derivado das plaquetas
PDR Retinopatia diabética proliferativa
PG Grupo de proteção
PIDA Iodobenzeno de Bisacetóxi
PMA 13- 2 Forbol Miristato Acetato
PVP Polivinilpirrolidona
PVR Vitreorretinopatia proliferativa
RGD Ácido Argininil-glicil-aspártico
RNA Ácido ribonucléico
RPE Epitélio Pigmentar Retiniano
RPMI Meio desenvolvido no Roswell Park Institute
RT TemperaturaAmbientes Singleto
tBu terc- Butila
TFA Ácido Trifluoroacético
TGFB Fator de Beta-crescimento transformador
THF Tetraidrofurano
TIBS Tributilsilano
TMB 3,3,5,5'-tetrametiletilenodiamina
TMSCI Clorotrimetilsilano
Tris Tris(hidroximetil)-aminometano
TRITC Isotiocianato de Tetrametilrodamina
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
Xant- 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
phos
Exemplo 1: Materiais e métodos
Solventes:
Os solventes foram usados na qualidade designada sem purifi-cação adicional.
Acetonitrila (Grau gradiente, J.T. Baker); diclormetano (para síntese, MerckEurolab); dietiléter (para síntese, Merck Eurolab); A/,A/-dimetilformamida(LAB, Merck Eurolab); dioxana (para síntese, Aldrich); metanol (para síntese,Merck Eurolab).Água:
Milli-Q Plus, Millipore, desmineralizada.Reagentes:
Osreagentesforamsintetizadosdeacordocomouemanalogiaaos procedimentos da literatura ou adquiridos de Advanced ChemTech(Bamberg, Alemanha), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Alemanha), Ba-chem (Heidelberg, Alemanha), J.T. Baker (Phillipsburg, E.U.A.), Lancaster(Mühlheim/Main, Alemanha), Merck Eurolab (Darmstadt, Alemanha), Ne-osystem (Strasburgo, França), Novabiochem (Bad Soden, Alemanha, de2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Alemanha) e Acros (Geel, Bélgica, Ver-triebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Alemanha), Peptech(Cambridge, MA, E.U.A.), Synthetech (Albany, OR1 E.U.A.), Pharmacore (Hi-gh Point1 NC, E.U.A.), Anaspec (San Jose, CA, E.U.A.) ou outras companhi-as e usados na qualidade designada sem purificação adicional.
Utensílios de plástico para ensaios bioquímicos foram adquiridosde Greiner Bio-one (Alemanha), Nunc (Nalge Europe Ltd).
Observações gerais na síntese dos compostos de acordo com a pre-sente invenção
As rotinas para a síntese de compostos descritos neste pedidopela fórmula (I) principalmente dependem das estruturas das porções de A eAr selecionadas combinadas em um composto particular. Os exemplos da-dos abaixo representam métodos de síntese que podem ser usados parasintetizar uma ampla faixa de compostos descritos neste pedido. Certamen-te, as rotinas de síntese seguintes são exemplos e para qualquer pessoaversada na técnica, mais particularmente por qualquer químico orgânico mui-tas rotinas alternativas adicionais para a síntese de compostos descritosneste pedido são possíveis e exeqüíveis.
Síntese de compostos de fórmula (I) contendo um heterociclo A e é li-gado a Ar por meio de um átomo de N de anel de A
Em uma primeira classe de compostos de fórmula (I), A é umanel heterocíclico contendo nitrogênio que está conectado a ou o átomo de1 N de anel a Ar. Em exemplos típicos de preferência de acordo com as rei-vindicações 12 a 18, A é selecionado de, mas não está restringido ao grupoque compreende aminas cíclicas, carbamatos cíclicos, Iactamas ou imidascíclicas que são ligados a Ar em seus átomos de N de anel. Tais compostopodem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura. Al-gumas citações assim como exemplos experimentais são dados abaixo.
Aminação aromática
Em uma abordagem, a síntese destes compostos pode ser obti-da por, mas não está restrita ao acoplamento de dois blocos de construçãoque representam G-Z-A e Ar-Υ-Ψ na fórmula (I) ou precursores deles de a-cordo com figura 10.
A etapa-chave nesta síntese desta classe de compostos é o a-coplamento de um bloco de construção do tipo G-Z-A no NH do anel A como aromato Ar de um bloco de construção do tipo Ar-Υ-Ψ, isto é, uma N-arilação de substratos contendo NH geralmente delineada na figura 11.
Há pelo menos dois métodos diferentes descritos para isto naliteratura, nomeadas, reações catalisadas por paládio de substratos de NHcom haletos de arila descritas por Hartwig e Buchwald (por exemplo Hartwig,J.P. Synlett 1996, 329 ou Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997,62, 6066-6068) e reações promovidas por sal de cobre de ácidos borônicosde arila ou sais destes descritas por Chan e outros (por exemplo em Tetra-hedron Lett. 1998, 39, 2933-2936). Algumas reações de N-arilação media-das por cobre são revisadas por exemplo em Angew. Chem. 2003, 115,5558-5607 por S.V. Ley e A.W.Thomas. Além da literatura citada acima, re-centes exemplos podem ser encontrados na literatura, por exemplo,R.Tatsumi e outros, J. Med. Chem. 2005, 48, 2678-2686, Μ. V. Nandaku-mar, Adv. Synth. Catai,. 2004, 346(8), 954 959 e S. Cacchi e outros, Org.Lett. 2001, 3(16), 2539-2542 para a N-arilação de carbamatos cíclicos, Ε. T.Chernick e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 1486-1489 para a N-arilação deimidas cíclicas e M. Vogler, Synthesis 2004, 1211-1228 ou R. G. Browning,Tetrahedron 2004, 60(2), 359-366 para a N-arilação de lactamas.
Exemplos típicos de precursores de G-Z-A e Ar-Υ-Ψ e seus aco-plamentos são dados nos exemplos 2 a 8 com blocos de construção (2), (7),(10), (14), (17), (19), (22) e (1), (6), (12), (13), (30) nas figuras 1 a 7.
Na etapa 2 das figuras 1 a 3 assim como nas etapas 6, 3 e 5 dasfiguras 5, 6 e 7, exemplos para o acoplãmento de blocos de construção dife-rentes que representam G-Z-A ou precursores deles com ácidos borônicosrepresentando Ar-Υ-Ψ são dados em que as porções A são aminas cíclicas.Os procedimentos experimentais são dados nos exemplos 2 a 4 e 6 a 8. Ou-tro método de N-arilação, isto é, o acoplamento catalisado por paládio de umanel contendo NH com um halogeneto arílico ou éster de triflato é exemplifi-cado no exemplo 5, isto é, etapa 3 na figura 4. Aqui Iactama (14) é acopladoa um brometo de arila (13).Síntese de blocos de construção G-Z-A
O bloco de construção (2) na figura 1 correlaciona-se a uma por-ção de G-Z-A protegida por Boc na fórmula (I) em que G é 2-piridílamino, Z émetileno e A é piperidila; De um modo geral este é um exemplo com relaçãoa um grupo de blocos de construção do tipo G-Z-A em que Z é uma cadeiade alquila, G é do tipo R9-NH como descrito por exemplo nas reivindicações21 a 26 e A é um heterociclo não aromático como descrito nas reivindica-ções preferidas 12 a 18. Esta classe de blocos de construção geralmentepode ser obtida por métodos descritos na literatura. Dois exemplos para asíntese são esboçados nas figuras 12 e 13.
A figura 12 mostra a alquilação de um heterociclo de amino pro-tegido por Boc depois da desprotonação com uma base forte par produzirum bloco de construção do tipo G-Z-A. Exemplos para este procedimentosão a síntese dos blocos de construção (2), (7) e (14) nos exemplos 2, 3 e 5,respectivamente. O bloco de construção (2) por exemplo é obtido pela rea-ção de éster de ferc-butila de ácido piridin-2-il-carbâmico e éster de benzilade ácido 4-bromometil-piperidina-1 -carboxílico com KHMDS como base.
Em um método alternativo, heterociclos com um grupo aminolivre, representando a porção G na fórmula (I) tornam-se conectados a umderivado de A ou Z-A por um procedimento de alquilação redutiva, seguidopela introdução opcional de um grupo de proteção de Boc e desproteção doátomo de N de anel do anel A. Isto está delineado na figura 13. Exemplospara este procedimento são a síntese dos blocos de construção (10) e (19)nos exemplos 4 e 7. Por exemplo, o bloco de construção (10) no exemplo 4é obtido por meio de uma reação de aminação redutiva de 2-aminopiridinacom éster de terc-butila de ácido 3-formil-azetidina-1 -carboxílico. Em analo-gia o bloco de construção (2) ou derivados também podem ser preparadospor aminação redutiva de um derivado de 2-aminopiridina com uma 4-formilpiperidina protegida por N.
Utilizando-se um destes procedimentos de alquilação quase todoheterociclo de amino Rg-NH2 representando a porção G pode ser conectadoaos sistemas de anel descritos para a porção Z-A na fórmula (I) desse modogerando um grupo diverso de porções de G-Z-A opcionalmente protegidas.Estas podem ser usadas para o acoplamento com blocos de construção dotipo Ar-Υ-Ψ.
E, certamente, estes dois métodos também podem ser similar-mente aplicados aos heterociclos de bromoalquila ou formilalquila diferentede bromometil- ou formilpiperidina tal como mostrado nos exemplos 4 e 5.Junto com a ampla faixa de aminas heterocíclicas disponíveis numerosascombinação podem ser selecionadas para obter uma ampla faixa de blocosde construção de G-Z-A requeridos para a síntese de compostos descritosneste pedido.
Outro grupo de porções de G-Z descritas neste pedido é o grupoque fornece N-acilguanidinas. Ao lado de outros métodos descritos na litera-tura, um método geral é esboçado na figura 14. Este método pode ser usadopara sintetizar compostos relacionados descritos neste pedido. Um exemploé dado com a síntese do bloco de construção (17) no exemplo 6. Deve serentendido que as duas porções de R"" na /V-acilguanidina final da figura 14também podem ser ligadas para formar um sistema de anel, tal como exem-plificado pelo bloco de construção (17) no exemplo 6.
Deve ser entendido que com os procedimentos para a síntesede porções de G-Z-A dados acima nem todas as porções relacionadas des-critas neste pedido podem ser sintetizadas mas algumas necessitam de es-tratégias de síntese mais individuais. Um exemplo com relação a isto é, dadocom o bloco de construção (22) no exemplo 8 e figura 7 onde G é 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridila, Z é uma ligação direta e A é piperidila.
Síntese dos blocos de construção Ar-Υ-Ψ
Para a síntese de blocos de construção do tipo Ar-Υ-Ψ de prefe-rência precursores comercialmente disponíveis são usados, que necessitamde apenas poucas etapas de transformação para tornarem-se blocos deconstrução adequados para serem acoplados com blocos de construção dotipo G-Z-A. Em uma classe preferida de compostos descritos neste pedido,blocos de construção do tipo Ar-Υ-Ψ- podem ser descritos como ácidos 2amino-3-arilpropanóicos substituídos. Exemplos de acordo com reivindica-ção 11 em que Ar é fenila são dados com os blocos de construção (1), (6),(12), (13) e (30) que podem ser facilmente preparados de derivados de feni-Ialanina comercialmente disponíveis. Também para outros derivados descri-tos na reivindicação 10 em que Ar é tienila ou piridila, os precursores de áci-dos 2-amino-3-arilpropanóicos relacionados estão comercialmente disponí-veis. Métodos de síntese para derivados de ácido 2-amino-3-arilpropanóicosubstituído incluem mas não estão limitados a procedimentos da literaturatais como acoplamentos catalisados por paládio iodetos de arila ou heteroa-rila com derivados de iodo(2-amino-2-carbóxi-etil)zinco protegido (R. F. W.Jackson e outros, Tetrahedron Letters 1989, 30(43), 5941 5944) ou métodosbaseados em enolato de glicina, por exemplo, alquilação de bislactiméter (U.Schõllkopf, W. Hartwig, U. Groth, Angew. Chem. 1979, 91, 922-923) ou al-quilação de iminas de benzofenona preparadas de ésteres de alquila de gli-cina (M. J. 0'Donnell e outros, Tetrahedron Let. 1978, 19(30), 2641-2644).Estes e outros procedimentos que podem ser encontrados na literatura habi-litam qualquer pessoa versada na técnica, mais particularmente um químicoorgânico para sintetizar qualquer bloco de construção do tipo Ar-Υ-Ψ- emque Ar tem uma estrutura de acordo com reivindicações 8 a 11.
Ao lado da possibilidade de sintetizar blocos de construção dotipo Ar-Υ-Ψ que diferem na estrutura de Ar também é possível variar a estru-tura da porção de Ψ que é definida pela fórmula (II). Por exemplo no caso dobloco de construção (6) isto pode ser obtido por permuta de cloreto de 2,4,6-trimetil-benzoíla da etapa 1 na figura 2 com outro cloreto de ácido carboxílicoou cloreto de sulfoníla. Isto afetará alterações na estrutura da porção de Q-R2 que é uma parte de Ψ tal como mostrado pela fórmula (II). Em analogiaseria possível introduzir estas alterações mais perto da última etapa de umasíntese de compostos de fórmula (I). Por exemplo, é possível trocar o ácido2,4,6-trimetil-benzóico na etapa 5 da figura 1 por outros ácidos carboxílicosou sulfônicos ou derivados de ácidos ativados e acoplá-los ao intermediário(4) sob condições adequadas. Pelo uso deste método, centenas de deriva-dos de (5) diferindo na estrutura de Q-R2 podem ser preparados incluindoaquelas estruturas descritas para R2 nas reivindicações 34 a 42. Além dastransformações das aminas primárias como no composto (4) da figura 1 emamidas ou sulfonamidas como descrito acima, também é possível· transfor-mar as aminas primárias com reagentes adequados em Iactans como descri-to nas reivindicações 44 a 47 de acordo com métodos descritos na literatura.
Síntese de compostos de fórmula (I) contendo um heterociclo A que éligado a Ar por meio de um átomo de C de anel de A
Em uma segunda classe de compostos, A é conectado em umde seus átomos de C de anel a Ar. Em exemplos típicos de acordo com asreivindicações 12, 19 e 20, A é selecionado de, mas não está restrito ao gru-po que compreende 4,5-diidrooxazol, 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazina, 4,5-diidro-1H-imidazol ou 1,4,5,6-tetraidropirimidina que são ligados a Ar no átomo deC de anel localizado entre os dois heteroátomos neste heterociclos, isto é, Aré ligado na posição 2 dos heterociclos acima mencionados. Tais 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazinas 2-substituídas e oxazolinas podem ser sintetizadas por mé-todos descritos na literatura (por exemplo para oxazolinas A. I. Meyers e ou-tros, Angew. Chem. 1976, 88(10), 321-332 e referências citadas neste ou P.Wimpf e outros, J. Comb. Chem. 2002, 4, 656-660). Como material de parti-da adequado para tais compostos, um análogo do bloco de construção (13)na figura 4 pode ser usado onde o bromo é substituído por uma porção deácido carboxílico. O mesmo bloco de construção de partida também podeser usado para a síntese de imidazolinas (por exemplo G. H. Merriman eoutros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 435-438). Entre outras rotinas desíntese adequadas também é possível começar com um derivado do blocode construção (13) onde o átomo de bromo é substituído por uma porção deformila (H. Fujioka e outros, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199) paraformar compostos de fórmula (I) onde A é um diidroimidazol.Síntese de compostos de fórmula (I) onde Ar é uma ligação direta
Em uma terceira classe de compostos, Ar não está presente e Aé um sistema de anel que está diretamente ligado a Y. Na reivindicação 64,um exemplo típico é mostrado onde Y não está presente e A é um aminacíclica que está ligada a Z no átomo de N de anel. Para dois compostos, pro-tocolos de síntese detalhados são dados nos exemplos 9 e 10 que estãoesboçados nas figuras 8 e 9.
Exemplo 2: Ácido 3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (5)
a) Síntese de acido 2-benziloxicarbonilamino-3-(4-boronofenil)propionico(1)
<formula>formula see original document page 131</formula>
3,0 g (14,4 mmols) de ácido 2-amino-3-(4-boronofenil)propiônicoforam dissolvidos em 120 ml de solução de NaOH a 0,4 N e diluídos com120 ml de 1,4-dioxano. 2,05 ml de cloroformiato de benzila (14,4 mmols) em15ml de 1,4-dioxano foram adicionados lentamente a -15-C. A mistura rea-cional foi deixada alcançar à temperatura ambiente durante a noite e o sol-vente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Após extração fase aquo-sa permaneceu acidificada com acetato de etila e secagem desta fase orgâ-nica sobre Na2S04 o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produtobruto foi recristalizado de acetonitrila.
b) Síntese de éster de terc-butila de ácido piperidin-4-ilmetil-piridin-2-il-carbâmico (2)
<formula>formula see original document page 131</formula>
50 g de 2-Aminopiridina (0,53 mol) foram agitados com 127 g dedi-terc-butil-dicarbonato (0,58 mol) em terc-butanol a 60SC durante a noite. Osolvente foi removido e o produto bruto foi cristalizado de tolueno para pro-duzir éster de terc-butila de ácido piridin-2-il-carbâmico.
A uma solução de 1,3 g de éster de terc-butila de ácido piridin-2-il-carbâmico (6,4 mmols) em DMF seco 16,6 ml (8,4 mmols) de KHMDS (0,5M em tolueno) foram adicionados a O9C. Depois de completar a adição 2,0 g(6,4 mmols) de éster de benzila de ácido 4-bromometilpiperidina-1-carboxílico foram adicionados e a mistura reacional foi deixada alcançar atemperatura ambiente durante a noite. 300 ml de acetato de etila foram adi-cionados e a mistura foi lavada 3 vezes com NaOH/salmoura a 2 N (2:1) euma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio se-guida por evaporação sob pressão reduzida. A Cromatografia sobre sílica-gel com n-hexano/acetato de etila produziu um intermediário de Cbz-protegido que foi dissolvido junto com paládio sobre carbono a 10% em me-tanol e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. A remo-ção do catalisador por filtragem por um almofada de Celite seguido por eva-poração do solvente sob pressão reduzida produz a amina desejada (2).
c) Síntese de éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(4-{4-[(terc-butoxicarbonil-Piridin-2-il-amino)met^ (3)1,7 g (9,3 mmols) Cu(OAc)2 e 26 ml NEt3 junto çom 900 mg (3,1mmols) de (2) foram suspensos em 300 ml de DCE. Após adição 1,7 g (9,3mmols) de (1) a mistura foi agitada 18 horas e o solvente foi removido. Oóleo restante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com tampão de aceta-to de sódio (pH 4) e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pres-são reduzida. O produto bruto foi dissolvido em 50 ml de DMF e agitado com4,7 g (12,4 mmols) de HATU, 3,18 ml (18,6 mmols) de DIPEA e 10 ml deMeOH durante 4 horas. Algumas quantidades de HATU e DIPEA foram adi-cionadas e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas à temperaturaambiente. Após diluição com 300 ml de acetato de etila e lavagem quatrovezes com NaOH/salmoura a 2 N (2:1) e com salmoura a solução foi secasobre Na2S04 e concentrada a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel comhexano/ acetato de etila foi usada para obter o puro (3).d) Síntese de éster de metila de ácido 2-amino-3-(4-{4-[(terc-butoxicarbonil-Piridin-2-il-amino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônico (4)<formula>formula see original document page 133</formula>
1,3 g (2,16 mmols) de (3) e 130 mg de Pd/C (10%) em 50 ml demetanol foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. Amistura reacional foi filtrada sobre um almofada de Celite e o solvente foievaporado para produzir o produto bruto (4) como óleo que foi usado sempurificação adicional.
e) Síntese de Ácido 3-{4-[4-(pridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico (5)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de 202 mg (1,23 mmol) de ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, 467 mg (1,23 mmol) HATU, 300 mg (0,64 mmol) de (4) e660 μl (3,85 mmols) DIPEA em 5 ml de DMF foram agitados à temperaturaambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 100 ml de ace-tato de etila, lavada 3 vezes com NaOH/salmoura a 2 N (2:1) e uma vez comsalmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi em seguida removido sobpressão reduzida.
O óleo restante foi dissolvido em 20 ml de TFA, agitado durante30 minutos à temperatura ambiente/concentrado sob pressão reduzida eduas vezes dissolvido em acetona e evaporado. O éster de metila foi hidroli-zado por agitação em 60 ml de THF/água (2:1) e 10 ml de LiOH a 1 M atéque o HPLC indicasse conversão completa ao ácido de carboxílico livre.
Neste ponto a mistura reacional foi concentrada e purificada através de H-PLC de fase reversa utilizando-se um gradiente de água/acetonitrila conten-do TFA a 0,1% produzindo o sal de TFA (5) depois da liofilização como umpó branco.
ESI m/z obs.: 501,2 [M+H] (teor 122. 501,3)
Exemplo 3: Ácido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico
a) Síntese de ácido 3-(4-boronofenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico(6)
<formula>formula see original document page 134</formula>
1,5 g (7,18 mmols) de ácido 2-amino-3-(4-boronofenil)propiônicoforam suspensos em 50 ml de DCM e 7,4 ml (43,1 mmols) de DIPEA e reflu-xado durante 20 minutos junto com 4,5 ml (35 mmols) de TMSCI. A soluçãofoi resfriada em um banho de gelo e uma solução de 1,44 g (7,9 mmols) decloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla em 5 ml de DCM foi adicionada gota a gota.A mistura reacional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, dilu-ída com 100 ml de DCM e lavada com HCI aquoso a 2 N. Durante esta lava-gem algum produto precipitado foi coletado. A fase orgânica foi extraída du-as vezes com NaOH a 2N. Na acidificação das fases básicas combinadas oproduto precipitado foi coletado e seco junto com o primeiro precipitado. Oproduto bruto foi usado sem purificação adicional.
b) Síntese de éster de terc-butila de ácido (4-metil-Piridin-2-il)piperidin-4-ilmetil-carbâmico (7)
<formula>formula see original document page 134</formula>
15 g de 2-amino-4-metilpiridina (0,14 mol) foram agitados com36,4 g de di-terc-butil-dicarbonato (0,17 mol) em THF à temperatura ambien-te durante a noite. O solvente foi removido e o produto bruto foi cristalizadode 2-propanol para produzir éster de terc-butila de ácido 4-metilpiridin-2-il-carbâmico.
A uma solução de 0,33 g (1,6 mmol) éster de terc-butila ácido 4-metilpiridin-2-il-carbâmico em 10 ml de DMF seco, 3,84 ml (1,92 mmol) deKHMDS (0,5 M em tolueno) foram adicionados a 0'C. Depois de completar aadição 0,5 g (1,6 mmol) de éster de benzila de ácido 4-bromometil-piperidina-1-carboxílico foram adicionados e a mistura reacional foi deixadaalcançar a temperatura ambiente durante a noite. 200 ml de acetato de etilaforam adicionados e a mistura foi lavada duas vezes com Na2CO3 aquososaturado e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato desódio seguida por evaporação sob pressão reduzida. A Cromatografia sobresílica-gel com n-hexano/acetato de etila produziu um intermediário de Cbzprotegido que foi dissolvido junto com paládio sobre carbono a 10% em me-tanol e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. A remo-ção do catalisador por filtragem através de um almofada de Celite seguidapor evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu a amina deseja-da(7).
c) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propionico(8)
<formula>formula see original document page 135</formula>
200 mg (1,1 mmol) de Cu(OAc)2 e 260 μl (2,2 mmols) Et2NMejuntos com 223 mg (0,73 mmol) de amina (7) foram suspensos em 20 ml deDCE e agitados com 520 mg (1,46 mmol) de ácido borônico (6) durante anoite à temperatura ambiente. 100 mg de Cu(OAc)2 adicional e 1,1 ml deEt2NMe foram adicionados e a agitação continuou durante 40 horas. A mis-tura reacional foi lavada com tampão de acetato de sódio (pH « 4), seca so-bre Na2S04 e evaporada à pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvidoem TFA/DCM (5:1), agitado durante 4 horas à temperatura ambiente e con-centrado sob pressão reduzida. A purificação através de HPLC de fase re-versa empregando um gradiente de água/acetonitrila contendo 0,1% de TFAproduziu o sal de TFA de (8) depois da liofilização como um pó branco.ESI m/z obs.: 515,5 [M+H] (teor. 515,3)
Exemplo 4: Ácido 3-{4-[3-(piridin-2-ilaminometil)azetidin-1-i|]fenil}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (11)
a) Síntese de azetidin-3-ilmetil-piridin-2-il-amina (10)
<formula>formula see original document page 136</formula>
570 mg de éster de terc-butila de ácido 3-formilazetidina-1-carboxílico (3,08 mmols) foram dissolvidos em 20 ml de metanol contendoácido acético a 1%. Depois da adição 370 mg (3,88 mmols) de 2 aminopiri-dina e 348 mg (5,54 mmols) de NaCNBH3 a mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite seguida por evaporação sob pressãoreduzida. Cromatografia sobre sílica-gel com hexano/acetato de etila foi u-sada para obter o intermediário puro. Seu grupo de proteção de Boc foi re-movido por agitação em 8 ml de DCM/TFA (1:1) durante 2 horas. Após aevaporação e secagem do bloco de construção (10) foi obtido como sal de TFA.
b) Síntese de Ácido 3-{4-[3-(piridin-2-ilaminometil)azetidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (11)
<formula>formula see original document page 136</formula>
153 mg (0,203 mmol) de Sal de TFA (10) juntos com 150 mg(0,406 mmol) de éster de metila de ácido 2-(2,4,6-trimetilbenzoilamíno)-3-(4-boronofenil)propiônico (12), 844 μΙ (6,1 mmols) de trietilamina e 74 mg(0,406 mmol) de Cu(OAc)2 foram agitados em 2,5 ml de DCE durante 20 mi-nutos sob ultras-sonificação e em seguida a agitação continuou durante ou-tras 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobreum almofada de Celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi dissolvido em acetonitrila para ser filtrado sobre outro almofadade Celite. Depois o solvente foi removido, o éster de metila bruto foi dissolvi-do em 9 ml de metanol e agitado com 4 ml de NaOH a 0,5 M durante o fimde semana. Os sólidos foram removidos por filtragem e a mistura reacionalfoi purificado através de HPLC de fase reversa utilizando-se um gradiente deágua/acetonitrila contendo TFA a 0,1% produzindo o Sal de TFA de (11) a-pós a liofilização como um pó branco.
ESI m/z obs.: 473,4 [M+HJ (teor. 473,3)
Exemplo 5: Ácido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (16)
a) Síntese de éster de metila de ácido 3-(4-bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (13)
<formula>formula see original document page 137</formula>
1,0 g (4,01 mmols) de H-Phe(4-Br)-oH foi refluxado em 20 ml de metanolcom 2,1 ml de HCI (4 M em 1,4 dioxana) durante a noite. A evaporação dosolvente produziu H-Phe(4-Br)-OMe*HCI como sólido branco. 1,0 g (3,4mmols) deste cloridrato e 1,7 ml (10,2 mmols) de DIPEA foram suspensosem 8 ml de THF e 0,41 ml (3,4 mmols) de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla foiadicionado gota a gota a O2C. Após 18 horas à temperatura ambiente a rea-ção foi extinguida com água e o solvente foi removido. O resíduo foi suspen-so em acetato de etila, lavado com Na2S04 saturado e salmoura para produ-zir o composto (13) como um óleo.
b) Síntese de éster de terc-butila de ácido (4-metilpiridin-2-il)-(5-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)carbâmico (14)<formula>formula see original document page 138</formula>
Éster de terc-butila de ácido (4-metilpiridin-2-il)carbâmico foi a-quilado com 4 bromometilpirrolidin-2-ona através de desprotonação em DMFa 0-C com NaH e tratando o sal de sódio com brometo à temperatura ambi-ente. Após a diluição da mistura reacional com acetato de etila e lavagemcom NaHCO3 aquoso saturado o produto bruto foi purificado através deCromatografia sobre sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir (14)um óleo amarelo.
c) Síntese de éster de metila de ácido 3-[4-(4-{[terc-butoxicarbonil(4-metilpiridin-2-il)amino]metil}-2-oxo-pirrolidin-1-il)fenil]-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (15)
<formula>formula see original document page 138</formula>
45 mg (0,074 mmol) de (8), 50 mg (0,123 mmol) de (7), 48 mg(0,148 mmol) de Cs2CO3, 16 mg (0,024 mmol) de Pd(dba)2-CHCI3 e 43 mg(0,074 mmol) de Xantphos foram aquecidos sob argônio durante 3 horas.
Depois diluir com 50 ml de acetato de etila e lavar duas vezes com NaHCO3aquoso saturado e uma vez com salmoura, a solução foi seca sobre Na2SÜ4e concentrada a vácuo. 70 mg do produto bruto (15) foram obtidos como es-puma amarela.
d) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}fenil)2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (16)<formula>formula see original document page 139</formula>
70 mg do produto bruto (15) foram diluídos em 2 ml de DCM. Foiadicionado 0,2 ml de TFA e a solução foi agitada durante 1 hora à tempera-tura ambiente. Depois de evaporação do solvente a mistura reacional brutafoi dissolvida em 1 ml de dioxano/água (1:1) resfriado a 0°C e 20 mg de Li-OH foram adicionados. A solução foi agitada durante 2 horas e subseqüen-temente submetida à purificação de HPLC de fase reversa utilizando-se umgradiente de água/acetonitrila que contém 0,1% de TFA. As frações requeri-das foram coletadas e Iiofilizadas para produzir o sal de TFA de (16) comosólido branco.
ESI m/z obs.: 515,2 [M+H] (teor. 515,2)
Exemplo 6: Ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzoilamino)propiônico
a) Síntese de éster de terc-butila de ácido (4,5-diidro-1 H-imidazol-2-íl)-(piperidina-4-carbonil)carbâmico (17)
<formula>formula see original document page 139</formula>
1,0 g (3,8 mmols) de éster de monobenzila de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico e 830 μl (11,4 mmols) SOCI2 em 20 ml de DCE foram agi-tados sob argônio durante 3,5 horas a 50-C. Em seguida os componentesvoláteis foram removidos sob pressão reduzida. A este cloreto de ácido bruto438 mg (4,56 mmols) de pirrolidina-1-carbonitrila foram adicionados e a mis-tura foi agitada durante 1 hora a 50-C. Em seguida 30 ml de 1,4 dioxano fo-ram adicionados e a suspensão resultante foi adicionada lentamente a umasolução de 5,1 ml (76 mmols) de etano-1,2-diamina em 15 ml de 1,4-dioxano. Depois de 30 minutos a 60-C acetato de etila foi adicionado. A mis-tura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca sobre NaaSO4- Após aremoção do solvente sob pressão reduzida o produto bruto foi purificado a -través de cromatografia sobre sílica-gel utilizando-se n-hexano/acetato deetila como eluentes. 370 mg (1,12 mmol) destes éster de benzila de ácido 4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxílico foram protegi-dos por Boc por agitação durante 18 horas à temperatura ambiente juntocom 717 μΙ (3,35 mmols) de Boc2O e 383 μΙ (2,24 mmols) de DIPEA em 5 mlde terc-butanol. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida eo produto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel Litili-zando-se n-hexano/acetaetila como eluentes. O produto resultante foi dissol-vido em 7 ml de metanol e agitado com Pd(OH)2/C (82 mg) sob uma atmos-fera de hidrogênio durante 1 hora para remover o grupo de proteção Cbz. Amistura reacionâl foi filtrada sobre uma almofada de Celite, concentrada sobpressão reduzida, dissolvida em acetato de etila, filtrada e concentrada paraproduzir novamente (17) um óleo incolor.
a) Síntese de ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzoilamino)propiônico (18)
<formula>formula see original document page 140</formula>
265 mg (1,01 mmol) de derivado de piperidina (17), 490 mg(1,52 mmol) de ácido borônico (30), 367 mg (2,02 mmols) de Cu(OAc)2, 1,21ml (7,07 mmols) de DIPEA e 3 g de peneira molecular (3 Á, seco) foramsuspensos em 40 ml de DCE e agitados à temperatura ambiente durante anoite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída comacetato de etila e filtrada sobre uma almofada de Celite. A solução foi lavadatrês vezes com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4 e concentra-da sob pressão reduzida. Cromatografia sobre sílica-gel com n-hexano/acetato de etila foi usado para obter um produto purificado que foitratado durante 1 hora à temperatura ambiente com 10 ml de DCM que con-tém 20% de TFA. Os componentes voláteis foram removidos sob pressãoreduzida para remover o TFA excessivo. O produto obtido foi adicionado auma solução agitada de HATU (87 mg; 0,23 mmol), ácido 2-etil-4-flúor-6-metil-benzóico (42 mg; 0,23 mmol) e DIPEA (149 mg; 1,15 mmol) em 2 ml deDMF. Depois de agitação durante a noite a mistura reacional foi diluída comacetato de etila e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O produto resultante foi dissolvidoem 600 μl de 1,4-dioxano de e 400 μl de água e agitado com 20 mg Li-0H*H20 durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foisubmetida subseqüentemente à purificação de HPLC de fase reversa utili-zando-se um gradiente de água/acetonitrila que contém TFA a 0,1%. As fra-ções requeridas foram coletadas e liofilizadas para produzir o sal de TFA de(18) como um sólido branco.
ESI m/z obs.: 524,2 [M+H] (teor. 524,3)
Exemplo 7: Ácido 3-(4-{4-[(1H-benzoimidazol-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (20)
a) Síntese de trifluoroacetato de (1H-benzoimidazol-2-il)piperidin-4-ilmetilamina (19)
<formula>formula see original document page 141</formula>
100 mg de éster de terc-butila de ácido 4-formilpiperidina-1 -carboxílico (0,47 mmol) e 125 mg 1H benzoimidazol-2-ilamina (0,94 mmol)junto com Ti(iPrO)4 (280 μΙ; 0,94 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de DCE eagitados durante a noite. A solução foi diluída em seguida com 60 ml de me-tanol/ ácido acético de (5:1) e 1,49 g (7,04 mmols) de NaHB(OAc)3 foramadicionados. Depois de 24 horas a mistura reacional foi diluída com 200 mlde NaOH aquoso a 2 N e extraída três vezes com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido subseqüentemente pa-ra purificação de HPLC de fase reversa utilizando-se um gradiente de á-gua/acetonitrila que contém TFA a 0,1%. As frações requeridas foram cole-tadas, conduzidas para pH> 10 com NaOH aquoso a 2 N e extraídas comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml deTFA, agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e evaporado sob pres-são reduzida para produzir o sal de TFA (19) como um óleo.
b) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(1H-benzoimidazol-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (20)
<formula>formula see original document page 142</formula>
95 mg (0,207 mmol, calculado como sal de bistrifluoroacetato)do derivado de piperidina bruta (19), 113 mg (0,621 mmol) Cu(OAc)2, 147mg (0,415 mmol) ácido borônico (6) e 1,72 ml (12,42mmols) de Net3 forammisturados em 10 mí de DCE e agitados à temperatura ambiente durante 20horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduofoi dissolvido em metanol e subseqüentemente submetido para purificaçãode HPLC de fase reversa utilizando-se um gradiente de água/acetonitrila quecontém TFA a 0,1%. As frações requeridas foram coletadas e Iiofilizada paraproduzir (20) como sólido branco.
ESI m/z obs.: 540,3 [M+H] (teor. 540,3)
Exemplo 8: Ácido 3-{4-[4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiônico (23)
a) Síntese de éster de benzila de ácido 4-acetilpiperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>5,0 g (19,0 mmols) de éster de monobenzila de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico foram dissolvidos em 200 ml de DCM e 4,16 ml de SOCI2.Depois de aquecimento durante 2 horas ao refluxo os componentes voláteisforam removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 200 mlde DCM e 3,29 g (22,8 mmols) de 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona assimcomo 4,6 ml (57 mmols) de píridina foram adicionados. A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada duas vezes comHCI aquoso a 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pres-são reduzida para ser submetida subseqüentemente a cromatografia de co-Iuna sobre sílica-gel com n-hexano/acetato de etila para produzir um produ-to, que foi dissolvido em 50 ml de DMSO/água (95:5) e aquecido a 70QC du-rante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em acetato de etila, lavado duas vezes com HCI aquoso a 0,1 N,Na2CO3 aquoso saturado e salmoura, seco sobre Na2SO4 e evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobresílica-gel utilizando-se n-hexano/acetato de etila como eluentes para produ-zir cetona (21).
b) Síntese de 7-piperidin-4-il-1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina (22)
100 mg (0,383 mmol) de cetona (21), 47 mg (0,383 mmol) de 2-aminopiridina-3-carbaldeído e 22 mg (0,192 mmol) de prolina foram refluxa-dos em etanol durante 3 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida.O produto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel (ace-tato de etila/hexano) para produzir éster de benzila de ácido 4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidina-1-carboxílico como um óleo. 210 mg (0,605 mmol) deste in-termediário foram dissolvidos junto com 50 mg de Pd/C a10% em 50 ml demetanol e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. A re-moção do catalisador por filtragem através de uma almofada de Celite se-guido por evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu a aminadesejada (22).c) Síntese de ácido 3-{4-[4-(5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-írimetilbenzoilarnino)propiônico (23)
<formula>formula see original document page 144</formula>
131 mg (0,605 mmol) de derivado piperidina (22), 430 mg (1,21mmol) de ácido borônico (6), 330 mg (1,82 mmol) Cu(OAc)2 e 5,0 ml (36,3mmols) de NEt3 foram agitados durante 2 dias à temperatura ambiente. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com ace-tato de etila. A lavagem com tampão de acetato de sódio a 0,2 M foi seguidapor secagem sobre Na2SO4 e evaporação sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em metanol e subseqüentemente submetido à purificação deHPLC de fase reversa utilizando-se um gradiente de água/acetonitrila quecontém TFA a 0,1%. As frações requeridas foram coletadas e Iiofilizadaspara produzir o sal de TFA de (23) como um sólido branco.ESI m/z Obs.: 527,3 [M+H] (teor. 527,3)
Exemplo 9: Ácido 2-[(1-metilcicloexanocarbonH)amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-íl-acetil)piperidin-4-il]propiônico (27)
a) Síntese de éster de metila de ácido 2-[(1-metilcicloexanocarbonil)amino]-3-piperidin-4-il-propiônico como sal de ácidotrifluoroacético (24)
<formula>formula see original document page 144</formula>
500 mg (1,27 mmol) de ácido 2-N-Fmoc-amino-3-piperidin-4-il-propiônico em 6,5 ml de metanol foram tratados durante 15 horas à tempera-tura ambiente com 710 μl (5,6 mmols) de clorossilano de trimetila. O solven-te foi evaporado. O produto bruto foi dissolvido em 3 ml de 1,4-dioxano e 3ml de NaHCO3 áquoso a 5%. Uma solução de 555 mg de (2,54 mmols) di-carbonato de di-terc-butila em 0,7 ml de 1,4 dioxano foi adicionada gota agota e a mistura reacional foi agitada durante 15 horas à temperatura ambi-ente. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Depois de dilu-ir com 100 ml de acetato de etila e lavar duas vezes com NaHCO3 aquososaturado e uma vez com salmoura a solução foi seca sobre Na2S04 e con-centrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em 2 ml de THF e tratadodurante 2 horas à temperatura ambiente com 2 ml de morfolina. A misturareacional foi evaporada a vácuo e evaporada novamente com 5 ml de tolue-no. O resíduo restante foi suspenso em metanol e filtrado. O filtrado produziuuma espuma amarela após a evaporação.
Esta espuma foi dissolvida em 4 ml de THF e 1 ml de DMF. 181mg (1,27 mmol) de ácido 1-metilcícloexano-1-carboxílico, 431 μΙ (2,54mmols) de DIPEA e 481 mg (1,27 mmol) de HBTU foram adicionados e estamistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois da dilu-ição com 100 ml de acetato de etila e lavar uma vez com ácido cítrico aquo-so a 2%, duas vezes com NaHCO3 aquoso parcialmente saturado e uma vezcom salmoura a solução foi seca sobre NagSO4 e concentrada a vácuo. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel (acetatode etila/n-hexano) para produzir o derivado protegido por Boc de (24) comouma espuma amarela. Este material foi dissolvido em 3 ml de diclorometano,3 ml de TFA e foi evaporado depois de 2 horas para produzir o sal de TFA(24) quantitativamente.
b) Síntese de ácido 2-[(1-metilcicloexanocarbonil)amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-A uma solução de 36 mg de (0,085 mmol) de (24) e 27 mg ácido(e-N-Boc-5,6,7,8-tetraidro[1,8]naftiridin-2-il)acético (26) em 1,5 ml de DMF,58 μl (0,34 mmol) de DIPEA e 35 mg (0,094 mmol) de HBTU foram adicio-nados. Depois de 15 horas à temperatura ambiente a mistura foi diluída com10 ml de acetato de etila e lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso parcial-mente saturado com salmoura. Após a evaporação do solvente, o resíduo foiresdissolvido em 2 ml de metanol e 0,85 ml de NaOH aquoso a 0,5 N. Após20 horas de agitação à temperatura ambiente o solvente foi completamenteremovido a vácuo. O material residual foi dissolvido em 2 ml de diclorometa-no e 2 ml de TFA e foi evaporado depois de 2 horas. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC de fase reversa utilizando-se um gradiente de á-gua/acetonitrila que contém TFA a 0,1% para produzir o sal de TFA de (27)como um liofilizâdo branco,
ESI m/z obs : 471,3 [M+H] (teor. 471,6)
Exemplo 10: Ácido 2-[(1-metilcicloexanocarbonil)amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]propiônico (29)
a) Síntese de ácido 2-[(1 -metilcicloexanocarbonil)amino]-3-[1 -(3-5,6,7,8-tetraidro[1,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-il]propiônico (29)
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de 21 mg (0,05 mmol) de (11) e 27 mg ácido(5,6,7,8-tetraidro[1,8]naftiridin-2-il)propiônico (28) em 1,0 ml de DMF foi adi-cionado 34 μl (0,20 mmol) de DIPEA e 21 mg (0,055 mmol) de HBTU. De-pois de 5 horas à temperatura ambiente a mistura foi diluída com 25 ml deacetato de etila e lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso parcialmente sa-turado e uma vez com salmoura. Após a evaporação dos solvente o resíduofoi dissolvido em 2 ml de metanol e 0,55 ml de solução de NaOH aquosa a0,5 N. Depois de agitar durante 5 horas à temperatura ambiente o pH da so-lução foi ajustado para 6 com HCI aquoso a 1 M e o solvente foi completa-mente removido á vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC defase reversa utilizando-se um gradiente contendo água/acetonitrila contendoTFA a 0,1 % para produzir o Sal de TFA de (29) como um liofilizado branco.ESI m/z obs.: 485,3 [M+H] (teor. 485,3)
Será reconhecido que de acordo com os protocolos descritosaqui quaisquer dos compostos como especificados na Tabela 1 e tambémmuitos outros compreendido neste pedido, pode ser sintetizado utilizando-sederivado dos materiais de partida. Estas alterações menores no material departida podem ser pré-formadas por qualquer pessoa versada na técnica,mais particularmente por qualquer químico orgânico.
Alguns dos compostos mais preferidos de acordo com a presen-te invenção são resumidos na tabela 1 e incluem qualquer sal, solvato oupró-fármaco farmaceuticamente aceitável destes.<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>Exemplo 11: Caracterização biológica dos compostos
1. Ensaios de ligação de receptor de integrina
Os valores de IC50 de inibidores selecionados foram determina-dos empregando estudos de ELISA competitivos por inibição de ligação deintegrina ao mais ativo Iigante da integrina. As ótimas concentrações de in-tegrina e Iigante foram selecionadas a partir de estudos de ligação de ELISAcom concentrações variáveis de ambos para obter ótima relação sinal / ruídopara estudos adicionais. Estudos de IC50 foram executados com concentra-ção fixa de Iigante e integrina e uma diluição em série de inibidor. As placasforam medidas com a leitora SpectraMax Plus (Molecular Devices). As cur-vas de inibição resultantes foram analisadas utilizando-se o software Soft-MaxPro 4.0, o ponto crítico descreve o valor de IC50·
Fibronectina foi adquirida de Sigma e fibrinogênio de Calbio-chem. (EMD Biosciences, Darmstadt1 Alemanha). A fusão de Fc de domínioextracelular da integrina alfa5beta1 foi expressa e purificada como descrito(Coe, 2001, J. Biol. Chem., 276, 35854). A integrina alfallbbeta3 foi adquiridade Kordia (Kordia Life Science, Leiden, Países Baixos).1.1. Ensaio de ligação de alfa5beta1-fibronectina
A fibronectina foi diluída com tampão de revestimento (Na2CO3 a15 mM, NaHCO3 a 35 mM, pH 9,6) e revestida com 100 pL/cavidade paraplacas de maxissorpção Nunc-Immuno (Nalge Nunc Europe Ltd) durante anoite a 4SC. Depois de descartar a solução de revestimento, as placas foramlavadas 3 vezes com tampão 1 (Tris a 25 mM, pH 7,6, NaCI a 150 mM, Mn-Cl2 a 1 mM, BSA a 1 mg/ml) e bloqueadas com 100 pL de tampão de blo-queio (BSA a 3% em PBS, Tween20 a 0,1%) durante 1 hora à temperaturaambiente. Depois da lavagem, as placas bloqueadas (3 vezes) com tampão1, integrina (50 pL) e ou inibidor (diluição em série em tampão 1) ou tampão1 (50 pL) foram adicionadas às cavidades e incubadas durante uma hora àtemperatura ambiente. As placas foram em seguida lavadas (3 vezes) comtampão 1 e incubadas com 100 pL de conjugado de anticorpo anti-Fc-HRPhumano (Sigma-AIdrich, Taufkirchen, Alemanha) em tampão 1 durante 1hora à temperatura ambiente. Depois das etapas de lavagem adicionais (3vezes) com tampão 1, 50 μL de solução TMB de substrato de HRP (Sera-mun, Alemanha) foram adicionados às cavidades. O desenvolvimento de corfoi interrompido após 3 a 5 minutos com 50 μL de H2SO4 a 1 Μ. A cor de-senvolvida foi medida a 450 nm e analisada como descrito acima.
1.2. Ensaio de ligação de alfallbbeta3-Fibrinogênio
Fibrinogênio foi diluído com tampão de revestimento (Na2CO3 a15 mM, NaHCO3 a 35 mM, pH 9,6) e revestido com 100 pUcavidade paraplacas de maxissorpção Nunc-Immuno durante a noite a 4SC. Depois dedescartar a solução de revestimento, as placas foram lavadas 3 vezes comtampão 1 (Tris a 25 mM, pH 7,6, NaCI a 150 mM, MnCI2 a 1 mM, BSA a 1mg/ml) e bloqueadas com 100 pL de tampão de bloqueio (BSA a 3% emPBS Tween20 a 0,1%) durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois dalavagem, as placas bloqueadas (3 vezes) com tampão 1, integrina alfallbbe-ta3 (50 pL) e ou inibidor (diluição em série em tampão 3, Tris a 25 mM, pH7,6, NaCI a 150 mM, MnCI2 a 1 mM, BSA a 1 mg/ml, MgCI2 a 1 mM, CaCI2 a1 mM) ou tampão 3 (50 pL) foram adicionadas às cavidades e incubadasdurante uma hora à temperatura ambiente. As placas foram em seguida la-vadas (3 vezes) com tampão 3 e incubadas com 100 pL de anticorpo anti-alfalIbbeta 3 (anti CD41b, Pharmingen) em tampão 3 durante 1 hora à tem-peratura ambiente. As placas foram lavadas (3 vezes) com tampão 3 e incu-1 badas durante 1 hora com 100 pL de anticorpo secundário (conjugado anti-HRP de camundongo, Sigma) em tampão 3. Depois da etapas de lavagemadicionais (3 vezes) com tampão 3, 50 pL de solução TMB de substrato deHRP (Seramun) foram adiconados às cavidades. O desenvolvimento de corfoi interrompido depois de 3 a 5 minutos com 50 pL H2SO4 a 1 Μ. A cor de-senvolvida foi medida a 450 nm e analisada como descrito acima.
Os resultados dos vários ensaios executados em alguns doscompostos de acordo com a presente invenção estão descritos como valoresde IC50 na tabela 2.
2. Ensaios de inibição celular
2.1. Ensaio de adesão celular com HEK293
Células criopreservadas foram descongeladas e cultivadas du-rante 72 horas em meio de DMEM com FCS a 10%, glutamina a 2 mM, pe-nicilina a 100 U/ml e estreptomicina a 100 pg/ml antes do uso.
As células foram separadas com solução de dissociação celular(Sigma) e suspensas em meio de cultura, centrifugadas e ressuspensas emtampão A (NaCI a 150 mM, HEPES a 25 mM, EDTA a 2 mM, pH 7,4). Ascélulas foram incubadas durante 30 minutos a 37aC em um CO2 a 5%. Sub-seqüentemente, células foram lavadas com tampão B preaquecido (NaCI a150 mM, HEPES a 25 mMj pH 7,4) e ressuspensas em tampão Β. A placade Maxi-sorpção de 96 cavidades foi revestida com poli-L-lisina a 0,01%,fibronectina a 10 pg/ml (Chemicon; ns F1904) em tampão de carbonato outampão de carbonato sozinho (Na2CO3 a 15 mM, NaHCO3 a 35 mM, pH 9,6)durante 1 hora à temperatura ambiente. As placas foram lavadas e bloquea-das com BSA a 1% durante 30 minutos à temperatura ambiente. As célulasforam pré-incubadas com composto de teste e concentrações de DMSO a-justadas durante 10 minutos a temperatura ambiente. 7 χ 104 células por ca-vidade foram semeadas em triplicata e deixadas ligarem-se durante 1 hora a37eC na presença de MgCI2 a 2 mM. As células foram lavadas com PBS e ascélulas aderentes foram fixadas com glutaraldeído a durante 30 minutos.
As células foram subseqüentemente lavadas e manchadas comVioleta Cristalina a 0,1% durante 1 hora a 37SC. As placas foram lavadas e atintura incorporada foi solubilizada com ácido acético a 10%. A absorvênciafoi medida a 570 nm utilizando-se uma leitora de placa de microtítulo Spec-tramax Plus 384 e analisada com SoftMaxPro (Molecular Devices). A ligaçãomínima em BSA foi subtraída. Os valores de IC50 foram determinados utili-zando-se XL-FIT.
2.2. Ensaio de migração com HUVEC
Ensaios de migração são executados utilizando-se câmaras deBoyden modificadas consistem em filtro de membrana de Transcavidades deBloco de Flúor (poros de 8 pm) em placas de tecido companheiras (BD).Três cavidades por grupo são usadas.
As faces inferiores das membranas de transcavidades foram re-vestidas com fragmento de fibronectina quimiotríptica (10 μ g/ml; Chemicon)e bloqueadas com BSA a 2% durante 1 hora à temperatura ambiente. De-pois de enxaguâr com PBS1 as transcavidades são colocadas em placascompanheiras contendo 700 μΙ de meio sem soro com concentrações com-posto indicadas e quimioatraente (bFGF a 10 ng/ml; Promocell).
HUVEC são mantidas em meio de cultura padrão (Meio deCrescimento Celular Endotelial; Promocell, contendo mistura de suplementoe FCS a 2%) em uma incubadora com CO2 a 5% umidificada a 37SC. As cé-lulas são desenvolvidas para confluência de 70 a 90% e são tornadas quies-centes em meio de cultura que contém FCS a 0,5%, BSA A 0,1%, nenhumsuplemento durante 16 horas. O meio é removido e meio sem soro (FCS a0%; BSA 0,1%, nenhum suplemento) é adicionado durante 1,5 hora. As célu-las são separadas com tripsina e a suspensão de células é ajustada para 1 χ105/ ml. Concentrações de composto indicadas são adicionadas às células.As células são pré-incubadas com compostos durante 15 minutos, antes dasemeadura de 250 μΙ das suspensões de células nas transcavidades. Ascélulas são deixadas migrar durante 3 horas em incubadora a 37eC com CO2a 5%. Em seguida, as transcavidades são transferidas para placas de tecidocompanheiras de 24 cavidades contendo Calcein AM (4 μΜ; Sondas Mole-culares) em HBSS e incubadas durante outras 2 horas. As placas são lidas aexcitação/ emissão de 585/538 nm em uma leitora de fluorescéncia.
Os resultados são expressos como percentual de controle (célu-las em meio sem soro sem composto e quimioatraente).
2.3. Ensaio de formação de tubo em gel de fibrina
Os experimentos prosseguiram modificando o protocolo origi-nalmente publicado descrito em Korff e Augustin 1999 J Cell Sci 112, 3249.Em resumo, esferóides foram preparados como descrito (Korff e Augustin1998 J Cell Biol 143, 1341) por pipetagem de 500 células endoteliais (HU-VEC, PromoCeII, Heidelberg, Alemanha) em uma gota suspensa em placasplásticas para permitir agregação esferoidal durante a noite. Os esferóidesforam colhidos e 50 esferóides foram semeados em 900 μΙ de uma soluçãode fibrina (2 mg/ml) e pipetados em cavidades individuais de uma placa de24 cavidades para permitir a polimerização de gel de fibrina. O composto deteste foi adicionado em concentrações diferentes depois de 30 minutos porpipetagem de 100 μΙ de uma diluição de trabalho concentrada 10 vezes emcima do gel. Esferóides de células endoteliais foram adicionalmente estimu-lados com VEGF [25 ng/ml] ou bFGF [25 ng/ml]. As placas foram incubadasa 37SC durante 24 horas. As placas foram fixadas ao término do período deincubação experimental por adição de paraformaldeído. A intensidade degerminação de células endoteliais foi quantificada por um sistema de análisede imagem automatizado determinando o comprimento de broto cumulativopor esferóide utilizando-se um microscópio invertido Olympus IX50 e a análi-se de software de formação de imagem digital (sistema de formação de ima-gem Soft, Münster, Alemanha). A média do comprimento de broto cumulativode 10 esferóides aleatoriamente selecionados foi analisada como um pontode dados individual.
<table>table see original document page 159</column></row><table>
As características da presente invenção descrita na especifica-ção, a listagem de seqüências, as reivindicações e/ou os desenhos podemtanto separadamente quanto em qualquer combinação destes serem materi-al para a realização da invenção em várias formas desta.

Claims (107)

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 161</formula>em queA é um radical selecionado do grupo que compreende sistemas de anelnão aromático heterocíclico e homocíclico;Ar é um radical que está ou ausente ou presente, em quese Ar está presente, Ar é selecionado do grupo que compreende anéisde 3 a 9 membros, ouse Ar está presente, Ar é um sistema de anel policíclico selecionado dogrupo que compreende anéis de 4,4 membros, anéis de 4,5 membros, anéisde 4,6 membros, anéis de 5,5 membros, anéis de 5,6 membros, anéis de 6,6membros, anéis de 6,7 membros, anéis de 7,7 membros, anéis de 6,5,6membros, anéis de 6,6,6 membros, anéis de 6,7,6 membros;Z e Y são radicais individualmente e independentemente selecionados dogrupo que compreende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)K e (CH2)m-L-(CH2)kl em queE é um radical que está ou ausente ou presente, em que se E estápresente, E é selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NRa, CO,SO, SO2, etileno substituído e acetileno;L é um radical que está ou ausente ou presente, em que se L estápresente, L é individualmente e independentemente selecionado do grupoque compreende O, S, NH1 NRb, CO, SO, SO2, etileno substituído e acetile-no; ek, m e η são individualmente e independentemente 0,1, 2 ou 3;ψ é um radical de fórmula (II)<formula>formula see original document page 161</formula>em queQ é um radical selecionado do grupo que compreende uma ligação direta,C=O1 C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa, (C=O)-O, O-(C=O),SO2l NRa, (C=O)-NRa, NRa-(C=O)-NRb, NRc-(C=O), O-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-O, NRc-(C=S), (C=S)-NRc1 NRc-(C=S)-NRd, NRc-SO2 e SO2-NRc.R1, Ra, Rb, Rc e Rd são radicais que são individualmente e independente-mente selecionados do grupo que compreende H, alquila, alquila substituída,cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloíla, heterocicloíla substituída,ariía, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila, arilalqui-la substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalqui-la, cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substitu-ída, alquilóxi, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxicicloalquila,alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxieterociclila, alquiloxieterociclila subs-tituída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxieteroarila, alquiloxiete-roarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída, alquiltiocicloal-quila e alquiltiocicloalquila substituída, hidróxi, hidróxi substituído, oxo, tio, tiosubstituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formila, formilasubstituída, tioformila, tioformila substituída, amino, amino substituído, hidro-xila, hidroxila substituída, mercapto, mercapto substituído, hidrazino, hidrazi-no substituído, diazeno, diazeno substituído, imina, imina substituída, amidi-no, amidino substituído, iminometilamino, iminometilamino substituído, utili-zando-se, Ureido substituído, formilámino, formilamino substituído, amino-carbonilóxi, aminocarbonilóxi substituído, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbo-- 1 nilamino substituído, hidroxicarbonila, hidroxicarbonila substituída, formilóxi,formilóxi substituído, tioformilamino, tioformilamino substituído, aminotiocar-bonila, aminotiocarbonila substituída, tioureído, tioureído substituído, sufoni-la, sulfonila substituída, sulfonamino, sulfonamino substituído, aminossulfoni-la, aminossulfonila substituída, ciano, halogênio;R2 é uma porção hidrofóbica;R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, C1-C8alquilóxi e aril C0-C6alquilóxi;R4 é um radical selecionado do grupo que compreende hidrogênio,halogênio e C1-C4alquila; eG é um radical contendo uma ou mais porções, em que tal porção é sele-cionado do grupo que compreende NH, OH e uma porção básica.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1,em quequalquer um dentre R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individualmente e inde-pendentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila,alquila substituída, halogênio, ciano, hidróxi, alquilóxi, alquilóxi substituído,oxo, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, amino, aminosubstituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em quequalquer um dentre R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individualmente e inde-pendentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor,cloro, bromo, metila, etila, propila, terc-butila, fenila, benzila, hidroxila, metó-xi, oxo, amino, acetilamino, ciano.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, de preferência reivindicações 2 e 3,em queAr ou está ausente ou presente, em quese Ar está presente, Ar é um sistema de anel mono ou bicíclico aromá-tico compreendendo átomos de anelem que o sistema de anel contém O, 1,2, 3 ou 4 heteroátomos,em que o(s) heteroátomo(s) é/são individualmente e independentemen-te selecionado(s) do grupo que compreende N, O e Se se um ou o heteroátomo do sistema de anel é S, cada S é individu-almente e independentemente opcionalmente substituído com O, 1 ou 2 áto-mos de oxigênio,e um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente individu-almente e independentemente substituído(s) com um substituinte, em que osubstituinte é R5 e em queRs é individualmente e independentemente selecionado do grupo que com-preende H, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, alquila, al-quila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heteroci-clila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituí-da, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, hetero-ciclilalquila substituída, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxi-cicloalquila, alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxieterociclila, alquiloxiete-rociclila substituída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxieteroarl-la, alquiloxieteroarila substituída, alquiltioaiquila, alquiltioalquila substituída,alquiltiocicloalquila e alquiltiocicloalquila substituída, (C=O)-NHRa, (C=O)Ra,(C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc-NH-NHRa, N=NRa, CH=NRa,N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra, O-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-ORa,(C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra, (C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra,NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa, (C=O)-NRcRa, NRcRa, NRc-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-NRdRa, NRc-(C=O)Ra, O-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-ORa, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-SO2Ra, SO2-NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN,halogênio, CF3, CCI3 e OCF3, em que qualquer um dentre Ra, Rb, Rc e Rdé como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4,em queR5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila, arila, ari-lalquila, halogênio, hidróxi, amino^alcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquil-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiloxicarbonila,cicloalquila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, ciano e alquiltio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5,em queR5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonila, aminocarboni-la, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila,metila, etila, propila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluorometila, trifluorometiló-xi, difluorometilóxi, acetila, e metiltio.
7. Composto de acordo com qualquer da reivindicação 6,em queR5 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, metilamino-carbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, terc-butila, hidróxi, metóxi, tri-fluorometila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, de preferência reivindicações 4 a 7, mais preferivelmente reivindicações 5a 7 e ainda mais preferivelmente reivindicações 6 e 7,em queAr ou está ausente ou presente, em quese Ar está presente, Ar é um anel aromático de 5 ou 6 membros ou umsistema de anel 5,5, 5,6 ou 6,6 condensado compreendendo átomos de anelrepresentados pelas fórmulas (IlI) a (VII)<formula>formula see original document page 165</formula>em queindividualmente e independentemente em qualquer uma das fórmulas(III) a (VII), 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono de anel são heteroátomos quesão individualmente e independentemente selecionados do grupo que com-preende Ν, O e S;um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente individu-almente e independentemente substituído(s) com um substituinte, em que sesubstituído, o substituinte é R5; ese um ou o heteroátomo é S, cada S é opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 átomos de oxigênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, de preferência reivindicação 8,em queAr é um radical selecionado do grupo que compreende furila, tienila, pirro-lila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, isoxazoli-la, tiazolila, isotiazolila, fenila, piridila, pirimidinila, indolila, indazolila, benzo-triazolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, benzotiofenila, benzotiazolila,benzoisotiazolila e naftila, em que um ou vários dentre os átomos de anelé/são opcionalmente individualmente e independentemente substituído(s)com um substituinte, em que se substituído, o substituinte é R5; eem que os anéis de 6 membros nos sistemas de anel de 5,6 e 6,6membros opcionalmente contêm 0,1 ou 2 átomos de N.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9,em queAr é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila etienila,em que um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmenteindividualmente e independentemente substituído(s) com R5; em que R5 écomo definido como nas reivindicações 5 a 7, de preferência reivindicação 6e mais preferivelmente reivindicação 7.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10,em queAr é fenila,em que AeY são conectados a AR nas posições para entre si.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, depreferência reivindicação 10 ou 11, mais preferivelmente reivindicação 11,em queA é um anel não aromático de 3 a 9 membros heterocíclico ou homocícli-co saturado ou não saturado de fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 166</formula>em queΘ e Γ são cada qual um radical e independentemente e individualmenteselecionado do grupo que compreende C, CRa e N;M1, M2, M3, Ω1, Ω2 e Ω3 são cada qual um radical e independentemen-te e individualmente selecionado do grupo que compreende CRaRb, CRa1 C,O, N, NRa, CO, S, SO e SO2;em que qualquer um dentre Ra e Rb é como definido na reivindicação 1,mais preferivelmente como definido na reivindicação 2 e ainda mais preferi-velmente como definido na reivindicação 3;ρ, q, s, t, u e ν são independentemente e individualmente selecionadosde 0, 1,2 ou 3;ligações dentro do anel podem estar ou ligações únicas ou duplas,com a condição de que cada combinação de resultados de ligações em umradical que é quimicamente estável à temperatura ambiente e é um sistemanão aromático; eA é conectado a Z e Ar por meio de Θ e Γ
13. Composto de acordo com a reivindicação 12,em queA é um anel não aromático de 3 a 9 membros heterocíclico saturado ounão saturado de fórmula (IX) contendo pelo menos um átomo de N<formula>formula see original document page 167</formula>em queΘ é um radical e independentemente e individualmente selecionado dogrupo que compreende C, CRa e N; eA é conectado à Z por meio de Θ e a AR no ou um átomo de N de anel.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13,em queA é um anel de 3 a 7 membros heterocíclico compreendendo átomos deanel e é selecionado do grupo consistindo nas fórmulas (X) - (XIV)<formula>formula see original document page 167</formula>em queem qualquer das fórmulas (X) a (XIV) individualmente e independente-mente O, 1, 2 ou 3 átomos de carbono de anel são substituídos por um hete-roátomo ou porção individualmente e independentemente selecionados dogrupo que compreende N1OeS, SO, SO2, CO;ligações nas fórmulas (X) a (XIV) pode ser ou ligações únicas ou du-plas, com a condição de que cada combinação de resultados de ligações emum radical que é quimicamente estável à temperatura ambiente e é um sis-tema não aromático;qualquer um dos átomos de anel é individualmente e independente-mente substituído com 0,1 ou 2 Ra como definido na reivindicação 1, de pre-ferência reivindicação 2 e ainda mais preferivelmente reivindicação 3;A é conectado a AR no átomo de N;A é conectado à Z por meio de átomo de anel número 3 nas fórmulas(XII) a (XIV); eA é conectado à Z por meio de átomo de anel número 3 ou numera 4nas fórmulas (X) e (XI).
15. Composto de acordo com a reivindicação 14,em queA é(a) um nitrogênio de 3 ou 4 membros contendo anel selecionado do grupoque consiste em aziridina, azetidina e azetidin-2-ona, em queátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra; eA é conectado a AR no ou em um átomo de N;(b) um nitrogênio de 5 membros contendo anel selecionado do grupo queconsiste em pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona,imidazolidin-2-ona, Ímidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona,tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1,3-diidroimidazol-2-ona,- 1,3-diidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidina-- 2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidina-4,5-diona, 2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-diidro-1H-[1,2,3]triazol, 4,5-diÍdro-1H-imidazol, [1,2,5]tiadiazolidina-1,í-dióxido, isotia-zolidina-1,1-dióxido,em queátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra;A é conectado a AR no ou em um átomo de N;(c) um nitrogênio de 6 membros contendo anel selecionado do grupo queconsiste em tetraidropirimidin-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, [1,3]tiazinan-2-ona, [1,3]oxazinano-2-tiona, tetraidropirimidina-2-tiona, piperidina, piperidina-- 2-ona, piperidina-2-tiona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona,piperazina-2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona, [1,2]tiazinano-- 1,1-dióxido, [1,2,6]tiadiazinano-1,1-dióxido, tetraidropiridazin-3-ona,[1,2,4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-diidro-1 H-pirazin-2-ona,morfolina, tiomorfolina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona, [1,3,5]triazinano-2,4,6-trionaem queátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 Ra;A é conectado a AR no ou em um átomo de N; ou(d) um nitrogênio de 7 membros contendo anel selecionado do grupo queconsiste em azepano, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1,4]diazepano-2,5-diona, [1,4]diazepano-2,3-diona, [1,4]diazepano-2,7-diona, [1,3]oxazepan-2-ona, [1,3]tiazepan-2-ona, [1,3]diazepan-2-ona eátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 Ra;A é conectado a AR no ou em um átomo de N; eem que qualquer Ra em (a) a (d) é como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferência reivindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15,em queA é selecionado do grupo que compreendeazetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-diidro-1 H-imidazol, 2,4-diidro-pirazol-3-ona, 4,5-diidro-1H-[1,2,3]triazol, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidina-2-ona, pi-peridina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, piperazin-2,5-diona,- 1,4,5,6-tetraidropirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepano, azepan-- 2-ona,em queátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0,1 ou 2 Ra,em queRa é como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferência reivindica-ção 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16,em queA é selecionado do grupo que compreende azetidina, pirrolidina, pirroli-din-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidina e piperidin-2-ona,em queátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 Ra como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferência rei-vindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3; eA é conectado a AR no átomo de N de anel.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17,em queA é piperidina,em queA é conectado a AR por meio do átomo de N de anel; eA é conectado à Z pelo átomo de anel na posição 4.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12;em queA é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico de fórmula (XV)<formula>formula see original document page 170</formula>em queΠ é um radical selecionado do grupo que compreende N e CRa;Δ é um radical selecionado do grupo que compreende CRaRb, NR0, O eS;γ e φ são individualmente e independentemente 0,1 ou 2; eAr e Z são conectados à A pelos átomos de anel números 1 e 2 na fórmula(XV) ou vice-versa.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19,em queA é um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico selecionado do grupo quecompreende- 4,5-diidrooxazol, 1-metil-4,5-diidro-1H-imidazol, 4,5-diidrotiazol, 3,4-diidro-2H-pirrol, 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazina, 5,6-diidro-4H-[1,3]tiazina, 2,3,4,5-tetraidropiridina, 1-metil-1,4,5,6-tetraidropirimidina.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, emque Ar é de preferência como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11 e A é de preferênciacomo definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20, mais preferi-velmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais preferivelmentecomo na reivindicação 18em queG é o R9-NHem queR9 é um radical selecionado do grupo que compreended) anéis aromáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromático de 5 ou 7 membros compreendendo átomos de anel em quequalquer um dos anéis contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos em queos heteroátomos são individualmente e independentemente seleciona-dos do grupo que compreende N, O e S; equalquer ou vários do átomos de anel é/são opcionalmente e individu-almente e independentemente substituídos com um ou vários substituintes,em que o substituinte é R5;(e) sistema de anel bicíclico aromático, não aromático ou aromático com-binado/não aromático de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros compreendendo átomosde anel em quequalquer um dos sistemas de anel contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomosem queos heteroátomos são individualmente e independentemente seleciona-dos do grupo que compreende N, O e S; eum ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente e individu-almente e independentemente substituídos com um ou vários substituintes,em que o substituinte é R5; e(f) (C=O)-NRb-Ral (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb1 (C=O)-Ra, (C=S)-Ra,NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra e SO2-NRb-Ra;em quequalquer R5 de (a) a (c) é como definido nas reivindicações 5 a 7, depreferência reivindicação 6 e mais preferivelmente reivindicação 7; equalquer um dentre Ra, Rb e Rc de (a) a (c) é cada qual e independen-temente um radical como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferênciareivindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21,em queR9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5 membros con-tendo 1, 2 ou 3 átomos de N,em queo referido anel é substituído ou não substituído com um ou mais R5como definido nas reivindicações 5 a 7, de preferência na reivindicação 6 emais preferivelmente na reivindicação 7.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22,em queR9 é conectado ao grupo NH de G adjacente a um dos referidos átomosde N de anel.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21,em queR9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 6 membros con-tendo 1, 2 ou 3 átomos de N1em queo referido anel é substituído ou não substituído com um ou mais substi-tuintes R5 cada qual e independentemente como definido nas reivindicações 5 a 7, de preferência na reivindicação 6 e mais preferivelmente na reivindi-cação 7.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24,em queR9 é conectado ao grupo de NH de G adjacente a um dos referidos áto-mos de N de anel.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 22a 25, de preferência 23 ou 25,em queG é um radical selecionado do grupo que compreende tiazol-2-ilamino,- 4,5,6,7-tetraidro-l H-benzoimidazol-2-ilamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-diidro-quinolin-2-ilamino,- 3H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilamino, 3,4-diidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino, 1 H-imidazol-2-ilaminó, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino,- 4,5,6,7-tetraidro-1 H-[1,3]diazepin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino,- 3,4,5,6-tetraidropiridin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetraidro-3H-azepin-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1 H-indol-2-ilamino, pirazin-2-ilamino, 5,6-diidro-1 H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, oxazol-2-ilamino, 1 H-[1,8]naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-diidrotiazol-2-ilamino, 4,5-diidrooxazol-2-ilamino e pirimidin-4-ilamino,em quecada radical é ligado a Z no grupo amino de G; ecada radical é não substituído ou substituído com um ou mais R5 comodefinido nas reivindicações 5 a 7, de preferência na reivindicação 6 e maispreferivelmente na reivindicação 7.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 20, em que Ar é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11 e A é depreferência como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20,mais preferivelmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais pre-ferivelmente como na reivindicação 18,em queG é um radical selecionado do grupo que compreende(d) anéis aromáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromático de 5 ou 7 membros compreendendo átomos de anel, em quequalquer um dos anéis contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, em queos heteroátomos são individualmente e independentemente seleciona-dos do grupo que compreende Ν, O e S;qualquer um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente eindividualmente e independentemente substituído(s) com um ou vários subs-tituintes, em que o substituinte é R5;(e) sistema de anel bicíclico aromático, não aromático ou aromáticocombinado/não aromático de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros compreendendo áto-mos de anel,em quequalquer um dos sistemas de anel contém 0,1, 2, 3 ou 4 heteroátomos,em que os heteroátomos são individualmente e independentemente selecio-nados do grupo que compreende Ν, O e S;um ou vários dentre os átomos de anel é/são opcionalmente e individu-almente e independentemente substituído(s) com um ou vários substituintes,em que o substituinte é R5; e(f) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb1 (C=O)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra1 (C=O)-O-Ra1 (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra e SO2-NRb-Ra;em quequalquer R5 de (a) a (c) é como definido nas reivindicações 5 a 7, depreferência reivindicação 6 e mais preferivelmente reivindicação 7; equalquer um dentre Ra, Rb e Rc de (a) a (c) é cada qual e independen-temente um radical como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferênciareivindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27,em queG é 1, 2, 3 ou 4 átomos de N heterocíclicos contendo anel ou sistema deanel selecionado do grupo que compreende anéis de 5 ou 6 membros aro-mático e não aromático e bicíclico aromático e não aromático assim comosistemas de anel de 5,5, 5,6, ou 6,6 membros aromático/ não aromáticocombinado,em queos referidos anéis ou sistemas de anel são não substituídos ou substi-tuídos com um ou mais Rs como definido nas reivindicações 5 a 7, de prefe-rência nas reivindicações 6 e ainda mais preferivelmente na reivindicação 7;eG é conectado a Z em um átomo de anel adjacente a um dos referidosátomos de N de anel.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28,em queG é um radical do grupo que compreende 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridin-- 2-ila, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7*ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ila, 1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ila, 1,3,4,6,7,8-hexaidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2-ila,- 2,3,5,6,7,8 -hexaidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetraidroimi-dazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimÍdin-2-ila, 4,5,- 6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 5,6,7,8-tetraidroímidazo[1,2-a]piri-midin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ila, 2,3-diidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ila, 2,3-diidro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila,- 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metilaminotiazol-2-ila, 2-metilamino-1 H-pirrol-5-ila, 2-metilamino-1 H-imidazol-5-ila e 4-metilamino-1 H-imidazol-2-ila;em quecada radical é não substituído ou substituído com um ou mais substitu-intes R5 cada qual e individualmente como definido nas reivindicações 5 a 7,de preferência na reivindicação 6 e ainda mais preferivelmente na reivindica-ção 7.
30. Composto de acordo com as reivindicações 26 ou 29,em queG é um radical selecionado do grupo que compreende piridin-2-ilamino,- 1 H-irnidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidropiri-midin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidropiridin-2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7-ila,- 5,6-diidro-1 H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1 ,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino,- 2,3-diidro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluoropiridin-2-ilamino e 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila.
31. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou 27, de prefe-rência as modalidades de reivindicação 21 (c) e reivindicação 27 (c),em queG é um radical selecionado do grupo que compreende formilamino, ami-nocarbonila, amidino, ureído, hidroxicarbonilamino, aminocarbonilóxi, sulfo-namino, amjnometilenoamino e guanidino;em quecada radical é individualmente e independentemente substituído ou nãosubstituído com Ra, Rb e Rc como definidos nas reivindicações 1 a 3, de pre-ferência reivindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31,em queG é um radical selecionado do grupo que compreende butiramido, N'pro-pilureído, N'ciclobutilureído, N'ciclopropilureído, N'benzilureído, N'-(2,2,2-trifluoroetil)ureído, N'-(3,3,3,2,2-pentafluoropropil)ureído, Ν'-ciclopropilme-tilureído, N'fenilureído, guanidino, amidino e amino(fenilmetileno)amino.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 32, em que Ar é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11; A é depreferência como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20,mais preferivelmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais pre-ferivelmente como na reivindicação 18; G é de preferência como definido emqualquer uma das reivindicações 21 a 32, mais preferivelmente como nasreivindicações 26, 29 e 31, ainda mais preferivelmente como nas reivindica-ções 30 e 32,em queZ é uma ligação direta, CH2 ou CO.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 32, em que Ar é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11; A é depreferência como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20,mais preferivelmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais pre-ferivelmente como na reivindicação 18; G é de preferência como definido emqualquer uma das reivindicações 21 a 32, mais preferivelmente como nasreivindicações 26, 29 e 31, ainda mais preferivelmente como nas reivindica-ções 30 e 32,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, fenila subs-tituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroa-rila, heteroarila substituída, cicloalquila e cicloalquila substituídaem que Q é ligado à R2 em um dos átomos de anel de R2.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34,em queR2 é um radical de fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 177</formula>em que- 0 ou 1 átomo de carbono de anel na fórmula (XVI) é substituído por umátomo de nitrogênio;Re, R7 e Re são cada quais radicais e individualmente e independente-mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, ciano,alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituída,heteroarila, e heteroarila substituída; eR2 é ligado a Q por meio de um átomo de anel do radical de fórmula(XVI).
36. Composto de acordo com a reivindicação 35,em queR2 é um radical de fórmula (XVII)<formula>formula see original document page 178</formula>em que- 0 ou 1 átomo de carbono de anel na fórmula (XVII) é substituído por umátomo de nitrogênio;R6, R7 e R8 são cada quais radicais e individualmente e independente-mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bro-mo, metila, etila, propila, terc-butila, fenila, benzila, hidroxila, metóxi, oxo,amino, acetilamino, ciano, nitro, benzilóxi, trifluorometila, 1-oxoetila, dimeti-laminocarbonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, trifluorometóxi, triclo-rometila, metoxicarbonila, metilsufonila, trifluorometilsufonila, metiltio, ami-nossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, 2-oxazolila, 2-imidazolila, 1-imidazolila e 4,5-diidrooxazol-2-ila; eQ é ligado ao anel de fórmula (XVII) em uma posição orto para Re e Re-
37. Compostojde acordo com a reivindicação 36,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila,- 2,4,6-trimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 4-cianofenila, 2,4,6-tribromofenila,- 2-bromo-6-metilfenila, 4-benziloxifenila, 2-metilfenila, 2-etil-6-metilfenila,- 2-metil-6-trifluorometilfenila, 4-flúor-2-etil-6-metilfenila, 4-cloro-2-etil-6-me-tilfenila, 4-ciano-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluorometil-2-etil-6-metilfenila,- 4-(1 -oxoetil)-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-me-tilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-triflüoro-metóxi-2-etil-6-metil-fenila, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2-etil-6-metil-fenila, 4-flúor-- 2,6-dimetilfenila, 4-cloro-2,6-dimetilfenila, 4-ciano-2,6-dimetilfenila, 4-trifluoro-metil-2,6-dimetilfenila, 4-(1 -oxoetil)-2,6-dimetilfenila, 4-trifluorome-tóxi-2,6-dimetilfenila, 4-(1 H-imidazo-1-il)-2,6-dimetilfenila, piridina-3-ila,- 2-metil-piridina-3-ila, 2-metil-4-trifluorometil-piridina-3-ila, 2,4-dime-til-piridina-3-íla, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fenÍla, 4-flúor-2-metil-6-metil-tio-fenila, 2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfenila, 4-ciano-- 2-metil-6-metiltio-fenila, 4-trifluorometil-2-metil-6-metiltio-fenila, 2-isopro-pil-6-metilfenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfenila, 2-etil-4-metil-piridina-3-ila,- 4-triclorometil-2-etil-6-metilfenila, 4-nitro-2-etil-6-metilfenila, 4-metiloxicar-bonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluorometilsul-fonil-2-etil-6-metilfeni!a, 4-aminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metilaminos-sulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2-etil-6-metilfenÍla, 4-me-tila-minocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2-etil-6-me-ilfe-nila, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil)fenila,- 2-etil-6-metil-4-(2-imidazolil)fenila, 4-trifluormetilcarbonil-2-etil-6-metilfenila,- 4-triclorometil-2,6-dimetilfenila, 4-nitro-2,6-dimetilfenila, 4-metiloxicar-bonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilsulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-trifluorometilsul-fonil-2,6-dimetilfenila, 4-aminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilaminossulfo-nil-2,6-dimetilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilamino-carbonil-2,6-dimetilfeníla, 4-dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenila, 4-amíno-carbonil-2,6-dimetilfenila, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil)fenila, 2,6-dime-til-4-(2-imidazolil)fenila e 4-trifluormetilcarbonil-2,6-dimetilfenila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 34,em queR2 é um radical de fórmula (XVIII)<formula>formula see original document page 179</formula>em que- 1, 2 ou 3 átomos de anel na fórmula (XVIII) são heteroátomos selecio-nados do grupo que compreende Ν, O e S;R13, R14 e R15 são cada quais radicais e individualmente e independen-temente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, da-no, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituí-da, heteroarila, e heteroarila substituída; eQ é ligado ao anel na fórmula (XVIII) em uma posição orto para R13e R14.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 5-metil-3-trifluorometilisoxazol-4-ila, 3-isopropil-5-metilísoxazol-4-ila, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ila, 3,5-dietilisoxazol-4-ila, 2-metil-4,5,6,7-tetraidrobenzofuran-3-ila, 2,4-dimetilfuran-3-ila, 1,3,5-trimetil-- 1 H-pirazol-4-ila, 1-terc-butila 3,5-dimetiM H-pirazol-4-ila, 1-benzil-3,5-dimetil-- 1 H-pirazol-4-ila, 2,4-dimetiltiofen-3-ila e 3-etil-5-metilisoxazol-4-ila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 34,em queR2 é um radical de cicloalquila selecionado do grupo que compreende ci-cloexila, ciclopentila, 1 -fenilciclopentila, 1-metilcicloexila, 1-fenilcicloexila,biciclo[3,2,1]octano-6-ila, adamantan-1-ila, 2,2,6,6-tetrametilcicloexila, 2,4,6-trimetilcicloexila, e 2-metilcicloexila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 32, em que Ar é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11; A é depreferência como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20,mais preferivelmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais pre-ferivelmente como na reivindicação 18; G é de preferência como definido emqualquer uma das reivindicações 21 a 32, mais preferivelmente como nasreivindicações 26, 29 e 31, ainda mais preferivelmente como nas reivindica-ções 30 e 32,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende H, alquila, alquilaramificada, alquila ramificada substituída, alquila substituída, benzila, benzilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal-quila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heterocicli-lalquila e heterociclilalquila substituída,em queR2 é selecionado de preferência do grupo que compreende arilalquila,arilalquila substituída, alquila ramificada, alquila ramificada substituída; eR2 é ligado a Q em sua porção de alquila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41,em queR2 é um radical de alquila substituída selecionado do grupo que compre-ende 1,1-dimetiletila, 1,1-dimetilpropila, 1 -metil-1 -feniletila, 1-fenilpropila, 2-metil-1 -fenilpropila, 1-metilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1-etilpropila, e 1-isopropil-2-metilpropila.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 42, em que Ar é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 8 a 11, mais preferivelmente como na reivindicação 11; A é depreferência como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 20,mais preferivelmente como nas reivindicações 15 a 18 e 20, ainda mais pre-ferivelmente como na reivindicação 18; G é de preferência como definido emqualquer uma das reivindicações 21 a 32, mais preferivelmente como nasreivindicações 26, 29 e 31, ainda mais preferivelmente como nas reivindica-ções 30 e 32; R2 é de preferência como definido em qualquer uma das rei-vindicações 34 a 42, mais preferivelmente como nas-reivindicações 37, 39,- 40 e 42,em queQ é selecionado do grupo que compreende NHCO, CONH e NHSO2.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 33,em queQ é uma ligação direta;R2 é um radical de Iactama selecionado do grupo que compreende azeti-dina-2-onas, pirrolidina-2-onas, e piperidina-2-onas,em quequalquer um dos radicais é qualquergeminal substituído com Ra e Rb,em que Ra e Rb são individualmente e independentemente seleciona-dos; ouorto fundido com um anel de 5 ou 6 membros aromático ou não aromá-tico ou spiro fundido com um anel de 5 ou 6 membros não aromático;em queátomos de anel dos anéis não Iactama orto ou espiro fundido são indi-vidualmente e independentemente substituídos com O, 1, 2, 3 ou 4 Rc;Ra, Rb e Rc são definidos como nas reivindicações 1 a 3, de preferênciareivindicação 2 e mais preferivelmente na reivindicação 3; eas referidas Iactamas são diretamente ligadas no seu átomo de N deanel a átomo de C número 2 na fórmula (II).
45. Composto de acordo com a reivindicação 44,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmulas (XIX) a(XXIV)<formula>formula see original document page 182</formula>em quequalquer uma das fórmulas (XIX) a (XXIV) é ligada diretamente ao á-tomo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de N de anel das respectivasfórmulas (XIX) a (XXIV);os anéis de cicloalquila espiro-fundidos aos heterociclos em qualquerdas fórmulas (XIX) a (XXIV) são opcionalmente orto-fundidos com um anelde 5 ou 6 membros aromático; equalquer uma das fórmulas (XIX) a (XXIV) é individualmente e inde-pendentemente substituída com 0, 1 ou 2 Ra;em queRa é como definido na reivindicação 1, de preferência reivindicação 2 eainda mais preferível na reivindicação 3.
46. Composto de acordo com a reivindicação 44,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmulas (XXV) -(XXIX)<formula>formula see original document page 183</formula>em quequalquer uma das fórmulas (XXV) a (XXIX) é ligada diretamente à áto-mo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de N de anel das respectivasfórmulas (XXV) a (XXIX); equalquer uma das fórmulas (XXV) a (XXIX) é independentemente eindividualmente substituída com 0, 1 ou 2 R5 como definido na reivindicação- 4, de preferência como definido na reivindicação 5, mais preferivelmentecomo definido na reivindicação 6, e ainda mais preferivelmente como defini-do na reivindicação 7.
47. Composto de acordo com a reivindicação 44,em queR2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmulas (XXX) a(XXXIV)<formula>formula see original document page 183</formula>em quequalquer uma das fórmulas (XXX) - (XXXIV) é diretamente ligada aoátomo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de N de anel; eR15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 são cada quais radicais esão individualmente e independentemente selecionados do grupo que com-preende hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquila substituída, fenila, fenila substituída, benzila, e benzila substi-tuída.
48. Composto, de preferência um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes excluindo as reivindicações 19 e 20, tendo a fórmula (XXXV)<formula>formula see original document page 184</formula>em queAr é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridinae tiofeno;Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-CO,CO-NH e NHSO2;U é um radical e independentemente e individualmente selecionadodo grupo que compreende C, CRa e N;M1, M2, M3, Ω1, Ω2 e Ω3 são cada qual um radical e independentemen-te e individualmente selecionado do grupo que compreende CRaRb1 CRa, C,O, N, NRa, CO, S, SO e SO2em quequalquer um dentre Ra e Rb è como definido na reivindicação 1,de preferência como definido na reivindicação 2 e mais preferivelmente co-mo definido na reivindicação 3;p, q, s, t, u e ν são um número inteiro independentemente e individual-mente selecionada de 0, 1, 2 ou 3, em que o anel resultante é um anel de 3a 7 membros;ligações no N-heterociclo conectadas a AR na fórmula (XXXV) podemser ou ligações únicas ou duplas, com a condição de que cada combinaçãode resultados de ligações em um radical que é quimicamente estável à tem-peratura ambiente eé um sistema não aromático;R2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 47;R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH1 OMe eOEt;Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CH2,CH2-CH2 e CO; eG é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações- 21 a 32.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48,tendo a fórmula (XXXVI)<formula>formula see original document page 185</formula>tendo a fórmula (XXXVII)<formula>formula see original document page 185</formula>
50. Composto de acordo com a reivindicação 49,tendo a formula (XXXVII),<formula>formula see original document page 185</formula>em queA é um radical selecionado do grupo que compreende(a) um nitrogênio de 3 ou 4 membros contendo anel selecionado dogrupo que consiste em aziridina, azetidina e azetidin-2-ona;(b) um nitrogênio de 5 membros contendo anel selecionado do grupoque compreende pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-- 2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, oxazolidina-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1,3-diidroimidazol-2-ona, 1,3-diidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pi-razolidin-3-ona, imidazolidina-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidina-- 4,5-diona, 2,3-diidro-[1,3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-diidro-1 H-[1,2,3]triazol, 4,5-diidro-1 H-imidazol, [1,2,5]tiadiazolidina-1,1 -dióxido, e isotiazolidina-1,1-dióxido;(c) um nitrogênio de 6 membros contendo anel selecionado do grupoque compreende tetraidropirimidin-2-ona, [1,3]oxazinan-2-ona, [1,3]tiazinan-- 2-ona, [1,3]oxazinano-2-tiona, tetraidropirimidina-2-tiona, piperidina, piperidi-na-2-ona, piperidina-2-tiona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, piperazina-2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona,[1.2]tiazinano-1,1-dióxido, [1,2,6]tiadiazinano-1,1 -dióxido, tetraídropiridazin-3-ona, [1,2,4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-diidro-1H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona, e [1,3,5]triazinano-2,4,6-triona; e(d) um nitrogênio de 7 membros contendo anel selecionado do grupoque compreende azepano, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1,4]diazepano-- 2,5-diona, [1,4]diazepano-2,3-diona, [1,4]diazepano-2,7-diona,[1.3]oxazepan-2-ona, [1,3]tiazepan-2-ona, e [1,3]diazepan-2-ona,em que para qualquer um dentre (a) a (d)átomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 substituintes Ra, em que Ra é definido como na reivindicação- 1, de preferência reivindicação 2 e ainda mais preferivelmente reivindicação- 3; eA é conectado ao anel de fenila no ou em um átomo de N de anel
51. Composto de acordo com a reivindicação 50,em queQ é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-CO eNHSO2;A é selecionado do grupo que compreende azetidina, pirrolidin, pirrolidin-- 2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-diidro-- 1Η-imidazol, 4,5-diidro-1H-[1,2,3]triazol, [1,3]oxazinan-2-ona, piperidina, pi-peridina-2-ona, piperidina-2,6-diona, piperazina, piperazina-2-ona, piperazin-- 2,5-diona, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepanoe azepan-2-ona,em queA é conectado ao anel de fenila no ou em um átomo de N de anel eátomos de anel são individualmente e independentemente substituídoscom 0, 1 ou 2 substituintes Ra;Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CH2 e CO;
52. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XXXVIII)<formula>formula see original document page 187</formula>
53. Composto de acordo com a reivindicação 52,tendo a fórmula (XXXIX)<formula>formula see original document page 187</formula>em queR2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 37, 39, 40 e 42, de preferência reivindicação 37; eG é um radical selecionado do grupo que compreende piridin-2-ilamino,1H-imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino^ 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidropiridin-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-1H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4 fluoropiridin-2-ilamino.
54. Composto de acordo com a reivindicação 52,tendo a fórmula (XL)<formula>formula see original document page 187</formula>em queR2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 37, 39, 40 e 42, de preferência reivindicação 37; eG é um radical selecionado do grupo que compreende 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ila, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ila, 1 ,3,4,6,7,8-hexaidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidin-2-ila, 2,3,5)6,7,8-hexaidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,- 8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirimi-din-2-ila, 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ila, 5,6,7,8-tetraidroi-midazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ila, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ila, 2,3-diidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ila, 2,3-diidro-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-6-ila, 2-metilaminopirÍdin-6-ila, 4-metilaminotiazol-2-ila, 2-metilamino-1H-pirrol-5-ila, 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila e 4-metilamino-1H-imidazol-2-ila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 52,em queQ é uma ligação direta;R2 é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 44 a 47, de preferência reivindicações 45 a 47, mais pre-ferível 45 e 47; eG é um radical como definido na reivindicação 30.
56. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XLI)<formula>formula see original document page 188</formula>em queR2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
57. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XLII)<formula>formula see original document page 189</formula>em queR2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
58. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XLIII)<formula>formula see original document page 189</formula>em queR2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
59. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XLIV)<formula>formula see original document page 189</formula>em queR2 é um radical selecionado dos grupos como definidos nas reivindicações- 37, 39, 40, 42 e 45 a 47; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
60. Composto de acordo com a reivindicação 51,tendo a fórmula (XLV)<formula>formula see original document page 189</formula>(XLIV),<formula>formula see original document page 190</formula>em queR2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
61. Composto, de preferência um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes excluindo as reivindicações 13 a- 18 e 48 a 60, tendo a fórmula (XLVI)<formula>formula see original document page 190</formula>em queQ é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, NH-CO,CO-NHeNHSO2;R2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47;A é um radical selecionado do grupo que compreende 4,5-diidrooxazol, 1-metil-4,5-diidro-1H-imidazol, 4,5-diidrotiazol, 3,4-diidro-2H-pirrol, 5,6-diidro-4H-[1,3]oxazina, 5,6-diidro-4H-[1,3]tiazina, 2,3,4,5-tetraidropiridina, e 1-metil-- 1,4,5,6-tetraidropirimidina;em queA é conectado ao anel de fenila por meio da átomo de C de imina naposição 2 dos heterociclos representados por A; ecada e qualquer um dos átomos de anel é individualmente e indepen-dentemente substituído com 0, 1 ou 2 Ra,em queRa é como definido nas reivindicações 1 a 3, de preferência comodefinido na reivindicação 2 e mais preferivelmente como definido na reivindi-cação 3;Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO1 Chfe eCH2-CH2; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos nas reivindicações- 21 a 32.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61,tendo a fórmula (XLVII)<formula>formula see original document page 191</formula>em queQ é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO e CH2;eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
63. Composto de acordo com a reivindicação 61, tendo a fórmula(XLVIII)<formula>formula see original document page 191</formula>em queQ é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, CO e CH2;eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
64. Composto, de preferência um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações precedentes excluindo as reivindicações 9 a 11e 48 a 63, tendo â fórmula (XLVIX)<formula>formula see original document page 192</formula>em quee é qualquer número inteiro dentre 0, 1, 2 ou 3;Q é uma ligação direta, NHCO ou NHSO2;R2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 37, 39,- 40, 42 e 45 a 47;R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, OMe e OEt; eG é um radical selecionado dos grupos como definidos em qualquer umadas reivindicações 26, 29, 30 e 32, de preferência reivindicação 30.
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 64, selecionado do grupo consistindo emcomposto (5): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (8): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (11): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (16): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-- 1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (18): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-- 1-il]fenil}-2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)propiônicocomposto (20): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)piperidin-- 1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (23): ácido 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (27): ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (29): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (31): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (32): ácido 2-(2,2-dimetilbutanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (33): ácido 2-(picolinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) pipe-ridin-1-il)fenil)propanóicocomposto (34): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-iI)fenil)propanóicocomposto (35): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (36): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (37): ácido 2-(2-etil-2-metilbutanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (38): ácido 2-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (39): ácido 2-(2-oxoindolin-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (40): ácido 2-(2-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (41): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (42): ácido 2-(2-metilnicotinaimido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (43): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)propanóicocomposto (44): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (45): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[4,4]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (46): ácido 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperídin-1-il)fenil)propanóicocomposto (47): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (48): ácido 2-(3,3-dietil-2-oxopirrolidin-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilami-no)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (49): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (50): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piri-din-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (51): ácido 2-(4-cianobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (52): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-- 1-il]fenil}-2-[(1 -metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônicocomposto (53): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propanóicocomposto (54): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxoindolin-1-il)propanóicocomposto (55): ácido 2-(1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidÍn-1-il)fenil)propanóicocomposto (56): ácido 2-(3-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(-4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (57): ácido 2-(2-oxo-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (58): ácido 2-(2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (59): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (60): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (61): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-tnmetilbenzamido)propanóicocomposto (62): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (63): ácido 2-(2,4-dimetilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (64): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)propanóicocomposto (65): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil) -2-(1 -oxo-2-azaspiro[4,4]nonari-2-il)propanóicocomposto (66): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (67): ácido 2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (68): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azétidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (69): ácido 2-(5-etil-3-metilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piri-din-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (70): ácido 2-(2,4-dimetiltiofeno-3-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (71): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiri-din-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (72): ácido 3-{1-[2-(6-Etilamino^piridin-2-il)-acetil]piperidin-4-il}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiônicocomposto (73): ácido 3-[1-(2-5,6)7,8-Tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperi-din-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (74): ácido 2-(3,3-dietil-2-oxopirrolidin-1-il)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (75): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiri-din-2-ilamino)metÍI)pÍperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (76): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (77): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (78): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-((4-oxo-- 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-namino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (79): ácido 2-[(1-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)pipericlin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (80): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-i!amino)metil)piperidin-1-il)fe-nil)-2-(1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)propanóicocomposto (81): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(3-oxo-3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanóicocomposto (82): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil) -2-(2-oxo-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)propanóicocomposto (83): ácido 2-(2-oxo-3-fenιΊpirrolidin-1-ιΊ)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (84): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (85): ácido 2-(2-metil-2-fenilpropanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilami-no) metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (86): ácido 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxa-zin-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (87): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (88): ácido wí2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-ÍI)fenil)propanóicocomposto (89): ácido 2-(2-etil-4-metilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (90): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (91): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (92): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (93): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fe-nil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)propanóicocomposto (94): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)propanóicocomposto (95): ácido 2-(1-oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (96): ácido 2-(1-metilcicloexanocarboxamido)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (97): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-- 1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (98): ácido 2-(3,5-dietilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (99): ácido 3-{4-[4-(4,5-Diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiônicocomposto (100): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrai-dro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (101): ácido 3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil) piperidin-4-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (102): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-- 2-(2,4,6-trimetilcicloexanocarboxamido)propanóicocomposto (103): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-- 2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (104): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -metilcicloexanocarboxamido)propanóicocomposto (105): ácido 2-(2-oxo-1',3'-diidrospiro[azetidina-3,2,-indeno]-1-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (106): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (107): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,- 8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (108): ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin^- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (109): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piri-din-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (110): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piri-din-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (111): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2H'lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1-il)propanóicocomposto (112): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,- 7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (113): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piri-din-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (114): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirro-lidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (115): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-- 2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (116): ácido 2-(2-isopropil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (117): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (118): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-- 5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (119): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1-il)fenil)-2-(1-metilcicloexanocarboxamido)propanóicocomposto (120): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (121): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-- 2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (122): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (123): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (124): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2-il)propanóicocomposto (125): ácido 3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil) piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (126): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanócomposto (127): ácido 2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetrai-dropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (128): ácido 3-{4-[4-(1,4,5,6-Tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (129): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-- 2-(2,2,6,6-tetrametilcicloexanocarboxamido)propanóicocomposto (130): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (131): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (132): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-- 2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (133): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (134): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-1,,3l-diidrospiro[azetidina-3,2,-indeno]-1-il)propanóicocomposto (135): ácido 2-(2'-oxo-1,3-diidrospiro[indeno-2,3l-pirrolidina]-1'-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (136): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piri-din-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (137): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (138): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piri-din-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (139): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (140): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-- 5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (141): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piri-din-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (142): ácido 2-(4-acetil-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (143): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamído)-3-(4-(3-((piri-din-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (144): ácido 2-(4-carbamoil-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (145): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil·benzoilamino)-3-{4-[4-(4)5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (146): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiri-din-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (147): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicocomposto (148): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,- 7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (149): ácido 2-(2,6-dimetil-4-nitrobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (150): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (151): ácido 2-(4-flúor-2-isopropil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (152): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-- 1 metilpiridin-2H'lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (153): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-- 5,67,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (154): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-- 2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (155): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (156): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-- 2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (157): ácido 2-(4-flúor-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (158): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-- 1,4,5,6-tetraidropirimiclin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (159): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,- 5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (160): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2'-oxo-1,3-diidrospiro[indeno-2,3'-pirrolidina]-1 '-il)propanóicocomposto (161): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (162): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamÍno)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (163): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1-il)fenil)-2-(2-etil-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (164): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (165): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (166): ácido 2-(2-metil-6-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (167): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-iiamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (168): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7.8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (169): ácido 2-(2-metil-4-(trifluorometil)nicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (170): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (171): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (172): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piri-din-2-ilamino)metií)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (173): ácido 2-(4-carbamoil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (174): ácido 2-(4-ciano-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)pÍperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (175): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)meíil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (176): ácido 2-(4-(metoxicarbonil)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (177): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-- 1,4,5,6,-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (178): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,- 5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (179): ácido 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1-(2-- 5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-aceti!)piperidih-4-j|]propiônicocomposto (180): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (181): ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-me-toxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenii)propanóicocomposto (182): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1-(3-(5)6,- 7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (183): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (184): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-- 1 metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (185): ácido 2-(2-bromo-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidiri'1-il)fenil)propanóicocomposto (186): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazol-2-il)fenil)propanóicocomposto (187): ácido 2-(4-(1H-imidazol-1-il)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (188): ácido 2-(4-(1H-imidazol-2-il)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (189): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (190): ácido 2-(4-cloro-2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (191): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(oxazol-2-il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (192): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-- 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2Hlamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (193): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,- 5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (194): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (195): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-diidrooxazo(-2-il)fenil)propanóicocomposto (196): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (197): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóÍcocomposto (198): ácido 2-(2-metil-4-(trifluorometóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (199): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (200): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (201): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (202): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (203): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (204): éster de metila de ácido N-(1-carbóxi-2-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}etil)-3-etil-5-metil-tereftalâmicocomposto (205): ácido 2-(2-etil-4-imidazol-1-il-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,67,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (206): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoi!)piperidin-4-il)propanóicocomposto (207): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiônicocomposto (208): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-(5I6,7.8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (209): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-- 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (210): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,- 5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (211): ácido 2-(4-(benzilóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino) metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (212): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(metilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (213): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1 -i!)fenil)-2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (214): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (215): ácido 2-(2,6-dimetil-4-sulfamoil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (216): ácido 2-(2-etιΊ-4-(1H-ίmidazol-1-il)-6-metιΊbenzamido)-3-- 1 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (217): ácido 2-[2-etil-4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]-- 3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (218): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (219): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (220): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(oxazol-2-il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (221): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (222): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-diidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)propanóicocomposto (223): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (224): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-(5,6,7,- 8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (225): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (226): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-[2-etil-4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]propiônicocomposto (227): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (228): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetraÍdro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (229): ácido 3-{4-[4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilcarbamoil) pipe-ridin-1 -il]fenil}-2-(2-etil·6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)propiônicocomposto (230): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1-il)fenil)-2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (231): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanóicocomposto (232): ácido 2-(2-etil-4-metanossulfonil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (233): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (234): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (235): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1 -il)fenil)-2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (236): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (237): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (238): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (239): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometóxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (240): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,.5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (241): ácido 2-[2-etil-4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]-- 3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraÍdropirÍmidin-2Hlcarbamoil)piperidin-lH'l]fenil}propiOnicocomposto (242): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)-4-(trifluorometil)benzamido)-- 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (243): ácido 2-(2-etil·6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (244): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-l-il)fenil}propiônicocomposto (245): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-metilsulfamoil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (246): ácido 2-(4-(N,N-dimetilsuifamoil)-2,6-dimetilbenzamido)-- 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (247): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-(5)6,7,8-tetraÍdro-1,8-naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (248): ácido 2-[2-etil·6-metil-4-(2,2)2-trifluoro-acetil)benzoila-mino]-344-[4-(pÍridin-2-ilamínometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (249): ácido 2-(2-etil-4-(1H-imidazol-1-il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (250): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamidó)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metiI)piperidin-1-il)fenil)propanóicocomposto (251): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(triclorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidiri-1 -il)fenil)propanóicocomposto (252): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilbenzamido)propanóicocomposto (253): ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil) pi-peridin-1-il)fenil)-2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)propanoicocomposto (254): ácido 2-(4-dimetilsulfamoil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiônicocomposto (255): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-triclorometil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiônicocomposto (256): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanóicocomposto (257): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometanossulfonil-benzoila-mino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-lHl]fenil}propiônicocomposto (258): ácido 3-(4-(4-((piridÍn-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-- 2-(2,4,6-tribromobenzamido)propanóicocomposto (259): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piri-din-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (260): ácido 2-(4-ciano-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (261): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2l4)6-tribromo-benzoilamino)propiônicocomposto (262): ácido 2-benzoilamino-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (263): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiônicocomposto (264): ácido 2-(2-bromo-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (265): ácido 2-(2-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (266): ácido 2-(3-metil-2-fenila-butirilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (267): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metóxi-piri-din-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (268): ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metóxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiônicocomposto (269): ácido 3-(4-{4-[(3-propil-ureído)metil]piperidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (270): ácido 3-{4-[4-(3-ciclopropilmetil-ureídometil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônicocomposto (271): ácido 3-(4-{4-[(3-ciclobutil-ureído)metil]piperidin-1-il}fe-nil)-2-(2,4,6-tnmetil-benzoilamino)propiônicocomposto (272): ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureídometil]piperidin-- 1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico.composto (273): ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)ureídometil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiônico
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, emque o composto compreende uma porção adicional, de preferência uma por-ção que é selecionada do grupo que compreende uma porção alvejada, umaporção de liberação, e uma porção de detecção.
67. Composto de acordo com a reivindicação 66, em que a porçãoadicional é ligada ou incorporada, de preferência conjugada ao composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65.
68. Composto de acordo com a reivindicação 66 ou 67, em que aporção de detecção éum rótulo, em que de preferência o rótulo é seleciona-do do grupo que compreende rótulos de radionuclídeos, material paramag-nético, material atenuador de raios X, rótulos imunes, rótulos coloridos, rótu-los infravermelhos, rótulos quimioluminescentes, rótulos luminescentes, rótu-los fluorescentes, substratos de enzima, enzimas, e rótulos complexandoíons detectáveis.
69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66a 68, em que a porção é uma porção alvejada, em que a porção alvejada éde preferência uma porção farmaceuticamente ativa, em que a porção far-maceuticamente ativa é selecionada do grupo que compreende citotoxinas,produtos quimioterapêuticos, anticorpos, radionuclídeos e proteínas citotóxicas.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66a 69, em que a porção alvejada é selecionada do grupo que compreendeanticorpos, moléculas Iigantes e lipossomas.
71. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 70 como um inibidor.
72. Uso de acordo com a reivindicação 71, em que o composto éum inibidor para uma integrina.
73. Uso de acordo com a reivindicação 72, em que a integrina éintegrina alfa5beta1.
74. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 70 para a fabricação de um medicamento, de preferência ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença.
75. Uso de um composto como definido na reivindicação 74, emque o medicamento é para uma doença mediada por ou envolvendo integri-na alfa5beta1.
76. Uso de acordo com a reivindicação 74 ou 75, em que a doen-ça é selecionada do grupo que compreende doenças baseadas em angiogê-nese patológico e/ou doenças baseadas na interação de um integrina comum ligante, em que de preferência o Iigante está presente na matriz extrace-lular e/ou em qualquer superfície celular
77. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 76,em que a doença está relacionada à um tecido ocular, a pele, articulações,tecido sinovial, fígado, rim, pulmão, coração, bexiga, neoplasma, tecido in-testinal, sangue, tecido conjuntivo e/ou o tecido ósseo.
78. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,em que a doença é uma doença de um tecido ocular, de preferência retino-patia diabética, retinopatia da prematuridade ou degeneração macular, maispreferivelmente degeneração macular relacionada com a idade.
79. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,em que a doença é uma doença da pele, mais preferivelmente hemangiomae psoríase.
80. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,em que a doença é uma doença de ou afetando as articulações, mais prefe-rivelmente artrite primária incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, os-teoartrite, e artrite secundária.
81. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,em que a doença é um neoplasma, mais preferivelmente um neoplasma ma-ligno.
82. Uso de acordo com a reivindicação 81, em que o neoplasmamaligno é selecionado do grupo que compreende sarcoma, carcinoma, oste-ossarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia, linfoma, incluin-do mas não limitado a câncer de mama, cânceres ginecológicos, câncerpancreático, câncer de bexiga, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma,melanoma, angioma e glioblastoma, câncer renal, câncer de próstata, câncercerebral, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer parótido,câncer da tiróide, fibrossarcoma, câncer gastrointestinal, câncer endócrino,cânceres relacionados com a AIDS, câncer supra-renal, câncer dos olhos,câncer hepatocelular, câncer de pele, câncer do timo, e câncer testicular.
83. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 76,em que a doença está baseada em uma interação de um integrina com umligante na matriz extracelular ou na superfície de celular, de preferência adoença é uma doença inflamatória.
84. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 76,em que a doença está baseada em uma interação de um integrina com umligante na matriz extracelular ou na superfície de celular, de preferência adoença é uma doença infecciosa.
85. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77e 83, em que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo quecompreende artrite reumatóide, artrite juvenil, artrite psoriática, osteoartrite,glomerulonefrite, gengivite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa,glomerulonefrite associada com lúpus eritematoso sistêmico, síndrome dointestino irritável, asma brônquica, esclerose múltipla, pênfigo, penfigóide,escleroderma, miastenia grave, granulomatose de Wegener1 granulomatosealérgica de Churg-Strauss, síndrome de Sjõgren, síndrome de Sicca, doençade Goodpasture, estados hemolíticos e trombocitopênicos auto-imunes, he-morragia pulmonar, vasculite, doença de Crohn, e dermatomiosite, espondili-te ancilosante, queimaduras, lesão pulmonar, infarto do miocárdio, trombosecoronária, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, nefropatia porIgA, sarcoidose, granuloma eosinofílico, granuloma da linha média, arteritetemporal, arterite de Takayasu, pterígios, doença de Kawasaki, aterosclero-se, lesão traumática do sistema nervoso central, doença cardíaca isquêmicae lesão de reperfusão de isquemia, síndrome da angústia respiratória aguda,síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome da disfunção múltiplade órgãos, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãostransplantados, uveíte, psoríase, rosácea, transplante e asma.
86. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77e 83 a 84, em que a doença é uma doença infecciosa, mais preferivelmentea doença é uma infecção causada por ou envolvendo fungos, bactérias e/ouvírus.
87. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,e 83 a 84 em que a doença está associada com uma proliferação de célulasnão neoplásicas e/ou remodelação de tecido.
88. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,- 83, 84 e 87, em que a doença é um distúrbio proliferativo de células não ne-oplásicas e/ou remodelação de tecido, de preferência este distúrbio é sele-cionado do grupo que compreende distúrbios fibróticos, mais preferivelmenteo distúrbio fibrótico é fibrose.
89. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,- 83, 84, 87 e 88, em que a doença é um distúrbio hepático, de preferência,fibrose hepática, cirrose hepática, lesão de reperfusão depois de transplantehepático ou hepatite necrosante.
90. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,- 83, 84, 87 e 88, em que a doença é um distúrbio renal, de preferência fibroserenal, glomerulonefrite, nefropatia por IgA, lesão de reperfusão depois detransplante de rim, disfunção crônica de aloenxerto renal, amiloidose, nefro-patia diabética, glomerulonefrite mesangioproliferativa, nefroesclerose.
91. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,- 83, 84, 87 e 88, em que a doença é um distúrbio fibrótico, de preferênciafibrose pulmonar compreendendo fibrose pulmonar intersticial, fibrose idiopá-tica, fibrose induzida por fármacos, sarcoidose, doença difusa de lesão alve-olar, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndromeda angústia respiratória; fibrose da pele tal como escleroderma, quelóide,cicatriz hipertrófica, dermatofibroma, feridas crônicas, psoríase, contraturade Dupuytren, penfigóide, queimadura; fibrose estomacal e intestinal com-preendendo motilidade intestinal anormal, estenose pilórica hipertrófica, do-ença de Hirschsprung, megacolo de piebaldismo, obstrução idiopática, colitecolagenosa, atrofia vilosa e hiperplasia de cripta, formação de pólipo, fibroseda doença de Crohn, úlcera gástrica; fibrose ocular compreendendo oftalmiasimpática aguda e fibrótica, doença de Graves, fibrose após a cirurgia deglaucoma, fibrose após a cirurgia de catarata, catarata capsular anterior, ci-catrização da córnea, penfigóide, microaneurisma diabético, opacificação decápsula; ou qualquer outra fibrose compreendendo esclerose sistêmica, ate-rosclerose, restenose, distúrbios mieloproliferativos crônicos, fibrodisplasiaossificante progressiva, mielodisplasia, osteoporose, mielofibrose, osteoscle-rose, formação de pano reumatóide em artrite reumatóide, fibrose peritoneal,fibrose miocárdica, fibrose pancreática, pancreatite crônica, formação detecido de cicatriz glial em doença motora cognitiva associada com HIV e en-cefalopatia espongiforme, hipertrofia gengivâl secundária a fármacos e do-ença fibrocística.
92. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77,- 83, 84, 87 e 88, em que a doença é um distúrbio ocular, de preferência as-sociado com proliferação patológico e/ou transdiferenciação de células deRPE, mais preferivelmente retinopatia diabética proliferativa, descolamentoda retina, degeneração macular relacionada com a idade ou vitreorretinopa-tia proliferativa.
93. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 70 como uma ferramenta de diagnóstico ou para a fabrica-ção de uma ferramenta de diagnóstico, em que de preferência tal ferramentade diagnóstico é útil para aplicação in vivo e/ou ex vivo.
94. Uso de acordo com a reivindicação 93, em que o compostocompreende uma porção de detecção, em que a porção de detecção é umrótulo, em que de preferência o rótulo é selecionado do grupo que compre-ende rótulos de radionuclídeos, material paramagnético, material atenuadorde raios X, rótulos imunes, rótulos coloridos, rótulos quimioluminescentes,rótulos luminescentes, rótulos fluorescentes, rótulos infravermelhos, substra-tos de enzima, enzimas, e rótulos complexando íons detectáveis.
95. Uso de acordo com as reivindicações 93 e 94, em que a fer-ramenta de diagnóstico é usada em um método de formação de imagem invivo e/ou um método de formação de imagem ex vivo, mais particularmenteformação de imagem de radionuclídeo, tomografia por emissão de pósitrons,tomografia computadorizada axial, formação de imagem de ressonânciamagnética, raios X, espectroscopia de infravermelho, luminescência, fluores-cência, e quimioluminescência.
96. Composição farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 e um veículo, dilu-ente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
97. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 96,compreendendo um composto farmaceuticamente ativo adicional.
98. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 96ou 97, em que o composto está presente como um sal farmaceuticamenteaceitável ou um solvato farmaceuticamente ativo.
99. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 96 a 98, em que a composto ou está sozinho ou em combina-ção com quaisquer dos ingredientes da composição presente em um grandenúmero de dosagens e/ou formas de administração individualizadas.
100. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 96 a 99 para o tratamento de uma doença, em que a doençaé selecionada de doenças mediadas por ou envolvendo integrina alfa5beta1.
101. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 96 a 100, para o tratamento de uma doença, em que a doen-ça é qualquer uma das doenças definidas em qualquer uma das reivindica-ções 75 a 92.
102. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 96 a 101, para uso junto com um método de tratamento parauma doença, de preferência uma doença como definida em qualquer umadas reivindicações 76 a 92.
103. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 102, em que o método de tratamento é uma terapia seqüencial ou de combi-nação com o tratamento selecionado do grupo que compreende quimiotera-pia, terapia com anti-hormônios, antiproliferativa, terapia de radiação, terapiafotodinâmica, cirurgia, terapia antifibrótica, terapia antiinflamatória, terapiaimunossupressora e terapia antiangiogênica.
104. Método para o tratamento de um estado associado à integri-na em um paciente que compreende administrar ao referido paciente umaquantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 70 de modo que o referido estado associado à integrina sejatratado.
105. Método de acordo com a reivindicação 104, em que a inte-grina é integrina alfa5beta1.
106. Método para o tratamento de uma doença em um pacienteque compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz deum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 demodo que a doença seja tratada.
107. Método de acordo com a reivindicação 106, em que a doen-ça é qualquer uma das doenças como definidas em qualquer uma das rei-vindicações 76 a 92.
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