MX2008008866A - Compuestos para inhibicion de integrinas y su uso. - Google Patents

Compuestos para inhibicion de integrinas y su uso.

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Roland Stragies
Grit Zahn
Frank Osterkamp
Ulrich Reineke
Gunther Zischinsky
Dirk Scharn
Holger Kalkhof
Dorte Vossmeyer
Claudia Christner-Albrecht
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Jerini Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en donde A es un anillo heterocíclico no aromático, Ar está ausente o es fenileno; ( es un radical de fórmula (II), R2 es una porción hidrofóbica; y G es un radical que contiene una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de NH, OH y una porción básica. Los compuestos son inhibidores de integrinas, especialmente antagonistas del receptor alfa5beta1 de fibronectina, útiles como agentes anti-angiogénicos.

Description

COMPUESTOS PARA INHIBICION DE INTEGRINAS Y SU USO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos y al uso de los compuestos para la manufactura de medicamentos y para diagnósticos. La angiogénesis, también denominada neovascularización, es un proceso fundamental mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Bajo condiciones fisiológicas normales la angiogénesis está perfectamente regulada y es esencial para la reproducción, el desarrollo embrionico y la curación de heridas (Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Sin embargo, la angiogénesis también ocurre bajo varios estados patológicos incluyendo la neovascularización ocular tal como en la retionopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y varias otras enfermedades de los ojos, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoidea, crecimiento tumoral y metástasis (Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
La angiogénesis es un proceso perfectamente regulado que ocurre en respuesta a varios estímulos pro-angiogénicos tales como los factores de crecimiento, citocinas y otras moléculas fisiológicas así como también otros factores tales como hipóxia y pH bajo (Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). La cascada angiogénica para el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos requiere la cooperación de una variedad de moléculas que regulan los procesos celulares necesarios tales como la remodelación de la matriz extracelular (ECM), la invasión, migración, proliferación, diferenciación y formación del tubo (Brooks, 1996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423). Después de una fase de iniciación, las moléculas proangiogénicas tales como VEGF, bFGF, PDGF y otras, activan las células endoteliales a través de la estimulación de sus receptores de superficie celular tales como por ejemplo, VEGFR2-Flk1/KDR. Estas células activadas sufren un proceso de proliferación celular, expresión elevada de moléculas de adhesión celular, aumento de la secreción de enzimas proteolíticas y aumento de la migración e invasión celular. Para promover la proliferación, están involucradas una variedad de moléculas distintas que incluyen miembros de la super familia génica de la integrina, selectina e inmunoglobulinas para la adhesión así como también enzimas proteolíticas tal como metaloproteinasas de matriz y serinas proteinasas para degradar el ECM (Brooks, 1996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423). Finalmente se desencadena una compleja cascada de señales bioquímicas derivadas de receptores de superficie celular que interactúan con los componentes de ECM y factores solubles, lo cual conduce a la formación y diferenciación de lúmen en vasos sanguíneos. La inhibición de moléculas diferentes involucrada en la cascada de angiogénesis ha demostrado que previene la angiogénesis y que da como resultado un tratamiento eficaz de las enfermedades neovasculares en modelos en animales y estudios clínicos (Madhusudan, 2002, Curr. Op. Farm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ofthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10) para cáncer y la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). La mayoría de los inhibidores angiogénicos están dirigidos al bloqueo de la etapa de activación intermediada por el factor de crecimiento inicial inducido por VEGF o PDGF. Estas modalidades se dirigen únicamente a una molécula o a un pequeño grupo del múltiple conjunto de estímulos pro-angiogénicos. Sin embargo, la angiogénesis ocurre en respuesta a varios factores de crecimiento tales como VEGF, bFGF, PDGF y otros (Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Por lo tanto, una modalidad más general para inhibir la angiogénesis a base de la interferencia con esta variedad total de estímulos sería más beneficiosa. La inhibición de la adhesión celular al ECM, que es la etapa fundamental para la activación, supervivencia, la diana y la migración de células endoteliales activadas, (EC), es un promisorio mecanismo diana para la anti-angiogénesis. La mayoría de estas interacciones son intermediadas por integrinas, una familia de receptores multifuncionales de adhesión celular. Los miembros de la familia de integrina son heterodímeros alfa/beta no covalentemente asociados que intermedian en las interacciones de célula a célula, matriz extracelular de célula y patógeno de célula. Estas proteínas de transmembrana de tipo 1, se expresan en una variedad de células y requieren cationes bivalentes para su función fisiológica. Hasta ahora, se conocen 19 subunidades diferentes de integrina alfa y 8 subunidades diferentes beta que se combinan para formar por lo menos 25 heterodímeros alfa/beta diferentes con diferente especificidad de ligando. Los ligandos del dominio extracelular de muchas integrinas son las proteínas de la matriz extracelular, mediante las cuales se reconoce la mayoría del motivo de concenso con la secuencia de aminoácido RGD (arginina-glicina-aspartato). Los dominios intracelulares de las integrinas están conectados directa o indirectamente con los componentes intracelulares tales como cinasas y el citoesqueleto. Las integrinas sirven como receptores de señalización bidireccional, mediante los cuales las actividades proteínicas y expresión génica se cambian en respuesta a la unión de ligandos con el dominio extracelular de integrina, lo cual se denomina señalización de afuera hacia adentro. Por otra parte la afinidad de las integrinas es modulada en respuesta a los cambios intracelulares, tales como unión de proteínas al dominio intracelular de integrina, lo cual se denomina señalización de adento hacia afuera (Humfries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hiñes, 2002, Cell 110, 673). Numerosos estudios sobre el patrón de la integrina en las células endoteliales activadas, los estudios de abatimiento e inhibición génica en ratones en modelos de animales angiogénicos con anticuerpos, péptidos y moléculas pequeñas proporcionaron información sobre las integrinas y las proteínas de ECM que están involucradas en las etapas críticas de la angiogénesis (Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cáncer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hiñes, 2002, Cell, 110, 673; Hiñes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). Po lo tanto resulta claro que por encima de todos los receptores vitronectina alfavbeta3, alfavbeta5 y el receptor fibronectina alfa5beta1 cumplen una función crítica en la angiogénesis. Los estudios de deleción génica en las integrinas atribuyeron funciones esenciales a la mayoría de las integrinas. Los defectos inducidos por la deleción sugieren amplias contribuciones de las varias integrinas tanto al mantenimiento de la integridad de los tejidos como a la promoción de la migración celular. Sin embargo, únicamente la deleción de alfa5 y betal y su ligando fibronectina, conducen a la letalidad embriogénica con mayores defectos vasculares, mientras que la ablasión de los genes alfav, beta3 y beta5, fracasan en bloquear la angiogénesis, y en algunos casos incluso incrementan la angiogénesis (Hiñes, 2002, Nature Medicine, 8, 918). Asimismo, la alfa5beta1 está pobremente expresada en el endotelio quiescente, pero está fuertemente expresada en el endotelio proliferante. Su expresión está significativamente hiperregu lada en los vasos sanguíneos, en los tumores humanos y después de estimulación con los factores de crecimiento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Se, 112, 569). La interacción de integrina alfa5beta1 facilita la supervivencia de células endoteliales in vivo e in vitro (Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920). Adicionalmente, los estudios experimentales establecieron un rol fundamental de la alfa5beta1 en la regulación de la angiogénesis intermedidada por alfavbeta3 (Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920). Unicamente los datos genéticos y farmacológicos de alfa5beta1 son coherentes y confirman la función fundamental de alfa5beta1 para la angiogénesis. Por lo tanto, la alfa5beta1 es una diana preferida para el desarrollo de fármacos anti-angiogénicos. Por consiguiente, los antagonistas de la integrina alfa5beta1 tienen un gran potencial terapéutico para el tratamiento de la neovacularización en tumores, en procesos inflamatorios y oculares. La angiogénesis inducida por factores de crecimiento múltiple en varios modelos fue bloqueada con antagonistas alfa5beta1 (Varner, 1998, 98 (suppl), I-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345). Adicionalmente, estos antagonistas inhiben también la angiogénesis tumoral, causando de esta manera la regresión de tumores humanos en modelos de animales (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345) A la luz de estos descubrimientos científicos sobre la importancia de las integrinas en la angiogénesis, se han llevado a cabo grandes esfuerzos para desarrollar inhibidores respectivos.
Hay por lo menos tres clases principales de reactivos desarrollados como integrinas, especialmente los antagonistas de integrina alfa5beta1. Esto incluyen los anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales y fragmentos de anticuerpos (Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345, WO2005/092073, WO2004/056308), péptidos naturales, tales como péptidos "desintegrina", derivados de veneno, (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistri , 38, 13302), péptidos sintéticos (Koivunen, 1994, J. Biol. Chem., 124, 373) y y moléculas pequeñas no peptídicas tales como compuestos espiro (W097/33887). Aunque estos compuestos son en principio apropiados como antagonistas de alfa5beta1, tienen ciertos inconvenientes. Por ejemplo, los anticuerpos son moléculas biológicas complejas con usualmente una alta actividad y especifididad para la molécula diana. Pero la fuente no humana de anticuerpos podría causar una respuesta inmunitaria durante el tratamiento posterior de seres humanos o bien las moléculas deberían ser humanizadas mediante los procedimientos adicionales. Adicionalmente, el sistema inmunitario humano puede desarrollar anticuerpos contra la región de unión al antígeno del anticuerpo terapéutico (anticuerpos anti-idiotípicos). El desarrollo de una respuesta inmunitaria contra el anticuerpo terapéutico podría causar problemas inmunológicos en seres humanos y podría disminuir o inhibir la eficacia del anticupero. Además, la producción de anticuerpos requiere un tratamiento especial para evitar cualquier contaminante tal como priones u otro material proteinaceo, que podría tener un efecto perjudicial al ser aplicado a un paciente. Adicionalmente, el elevado peso molecular de estas moléculas restringe las posibles vías de administración del medicamento para el tratamiento de pacientes, usualmente a través de la vía intravenosa. Debido al elevado peso molecular, la penetración del tejido puede estar limitada, lo cual puede causar una liberación o de fármaco insuficiente. Este podría ser un inconveniente para el tratamiento de ciertas enfermedades tales como tumores sólidos, debido al aumento de la presión de fluido intersticial, o trastornos fibróticos debido a la densa matriz extracelular dentro del tejido afectado. Existen varios inhibidores peptídicos de alfa5beta1 conocidos que se basan en la secuencia RGD derivada del ligando natural. Sin embargo, estos inhibidores no muestran ninguna especificidad únicamente especificidad limitada contra otras integrinas. Además, las moléculas peptídicas son generalmente desventajosas en lo que se refiere a su aplicación como medicamento. Un aspecto de éstas reside en la limitada estabilidad contra proteasas naturales. Otro es la limitación de las vías de administración posibles debido a su naturaleza hidrofílica. Un péptido derivado de fibronectina (Patente Norteamericana US 6,001,965) propuesto para actuar a través de alfa5beta1, mostró actividad anti-metastásica en modelos de tumores (Stoeltzing, 2003, Int. J. Cáncer 104, 496) e inhibición de la invasión de células (Livant, 2000, Cáncer Res., 60, 309), pero no pudo demostrarse ningúna inhibición directa de la interacción de alfa5beta1 -fibronectina. El péptido se une a alfa5beta1 sin efectuar la unión de fibronectina y a la integrina alfavbeta3 (Cianfrocca, charla de la conferencia en el 6th Simposio Internacional de Agentes Anti-Angiogénico, San Diego, 30 de Enero- 1 de Febrero de 2004). Por lo tanto, el mecanismo molecular de acción y la especificidad permanecen poco claros y comparten ciertas dudas adicionales sobre el uso de péptidos privados de este segundo postulado, denominado sinérgico, sitio de unión de integrina en fibronectina como inhibidores de alfa5beta1. Las moléculas pequeñas sintetizadas en la técnica han sido descritas por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 97/33887 que describe compuestos que comprenden una porción espiro como elemento nuclear del cual presenta tres porciones obviamente necearías para la unión de integrina. Sin embargo, debido a que estos compuestos contienen la porción espiro, son difíciles de sintetizar y debido a que las tres porciones están unidas al núcleo, proveen pesos moleculares relativamente altos.
Las moléculas pequeñas descritas en la solicitud de patente internacional WO 2005/090329 constituyen una estructura de núcleo cíclico que también es portador de las tres porciones necesarias para una interacción exhaustiva con la integrina. La solicitud de patente internacional WO 95/32710 describe el uso de un residuo bencilo como elemento nuclear. Estos compuestos sin embargo parecen carecer de la especificidad requerida para una integrina, lo cual es particularmente relevante en el mecanismo patológico de las enfermedades antes mencionadas. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es el de proveer compuestos químicos apropiados para interactuar con integrinas, más particularmente, interactuar específicamente con las especies de integrinas tales como la integrina alfa5beta1. Otro objetivo de la presente invención es el de proveer antagonistas para alfa5beta1, que muestre preferiblemente actividad, estabilidad, selectividad realzadas y accesibilidad de síntesis. Otro objetivo de la presente invención es el de proveer nuevos modos de tratamiento para enfermedades, preferiblemente las enfermedades que involucran efectos y procedimientos integrados por integrinas. Los problemas subyacentes de la presente invención se resuelven en un primer aspecto mediante un compuesto de fórmula (I), el cual es preferiblemente una primera modalidad, G Z A Ar Y ? (l) en la cual A es un radical seleccionado del grupo que comprende sistemas de anillo heterocíclicos y homocíclicos no aromáticos; Ar es un radical que está tanto ausente como presente, en el cual si Ar está presente, Ar está seleccionado del grupo que comprende anillos de 3- a 9- miembros, o si Ar está presente, Ar es un sistema de anillo policíclico seleccionado del grupo que comprende anillos de 4,4 miembros, anillos de 4,5 miembros, anillos de 4,6 miembros, anillos de 5,5 miembros, anillos de 5,6 miembros, anillos de 6,6 miembros, anillos de 6,7 miembros, anillos de 7,7 miembros, anillos de 6,5,6 miembros, anillos de 6,6,6 miembros, anillos de 6,7,6 miembros; Z y Y son radicales seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k y (CH2)m-L-(CH2)k, en el cual E es un radical que está tanto ausente como presente, donde si E está presente, E está seleccionado del grupo que comprende O, S, NH, NRa, CO, SO, S02, etileno sustituido y acetileno; L es un radical que está tanto ausente como presente, donde si L está presente, L está seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende O, S, NH, NRb, CO, SO, S02, etileno sustituido y acetileno; y k, m y n son individualmente e independientemente 0, 1, 2 ó ? es un radical de fórmula (II) (il) donde Q es un radical seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, C=0, C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N = N , CRa = N, N = CRa, (C = 0)-0, 0-(C = 0), S02, NRa, (C = 0)-NRa, NRa-(C = 0)-NRb, NRc-(C = 0), 0-(C = 0)-NRc, NRc-(C = 0)-0, NRC-(C = S), (C = S)-NRC, NRc-(C=S)-NRd, NRc-S02 y S02-NRc. Ri, Ra, Rb, Rc y Rd son radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, - heterocicllo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxicicloalquilo, alquilxicicloalquilo sustituido, alquiloxiheterociclilo, alquiloxiheterociclilo sustituido, alquiloxiarilo, alquiloxiarilo sustituido, alquiloxiheteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo sustituido, alquiltiocicloalquilo y alquiltiocicloalquilo sustituido, hidroxi, hidroxi sustituido, oxo, tio, tio sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, formilo, formilo sustituido, tioformilo, tioformilo sustituido, amino, amino sustituido, hidroxilo, hidroxilo sustituido, mercapto, mercapto sustituido, hidrazino, hidrazino sustituido, diazeno, diazeno sustituido, ¡mina, imina sustituida, amidino, amidino sustituido, iminometilamino, iminometilamino sustituido, ureido, ureido sustituido, formilamino, formilamino sustituido, aminocarboniloxi, aminocarboniloxi sustituido, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbonilamino sustituido, hidroxicarboriilo, hidroxicarbonilo sustituido, formiloxi, formiloxi sustituido, tioformilamino, tioformilamino sustituido, aminotiocarbonilo, aminotiocarbonilo sustituido, tioureido, tioureido sustituido, sufonilo, sulfonilo sustituido, sulfonamino, sulfonamino sustituido, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, ciano, halógeno; R2 es una porción hidrofóbiea; R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste OH, alquiioxi de 1 a 8 átomos de carbono y arilalquiloxi de 0 a 6 átomos de carbono; R4 es un radical seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbón; y G es un radical que contiene una o más porciones, donde la porción está seleccionada del grupo que comprende NH, OH y una porción básica. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del primer aspecto, cualquiera de Ri, Ra, Rb, Rc y Rd es un radical seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi, alquiloxi sustituido, oxo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, amino, amino sustituido. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera y segunda modalidad del primer aspecto, cualquiera de Ri, Ra, R , Rc y Rd es un radical seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, íer-butilo, fenilo, benzilo, hidroxilo, metoxi, oxo, amino, acetilaminó, ciano. En una modalidad, que preferiblemente es una cuarta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente de la segunda y tercera modalidad del primer aspecto, Ar está ausente o bien está presente, donde si Ar está presente, Ar es un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático que comprende átomos de anillo donde el sistema de anillo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, donde el heteroátomo(s) está/están seleccionado(s) individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S y si uno o el heteroátomo del sistema de anillo es S, cada S está sustituido opcionalmente individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno, y uno o varios de los átomos del anillo están sustituidos opcionalmente individualmente e independientemente con un sustituyente, donde el sustituyente es R5 y donde R5 está seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxialquilo, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxicicloalquilo, alquiloxicicloalquilo sustituido, alquiloxiheterociclilo, alquiloxiheterociclilo sustituido, alquiloxiarilo, alquiloxiarilo sustituido, alquiloxiheteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiltioalquilo sustituido, alquiltiocicloalquilo y alquiltiocicloalquilo sustituido, (C=0)-NHRa, (C = 0)Ra, (C = S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH-NHR3, N = NRa, CH = N Ra, N = CHRa, NH-(C = 0)-NHRa, NH-(C = 0)Ra, 0-(C = 0)-N H Ra , NH-(C = 0)-ORa, (C = 0)-ORa, 0-(C = 0)Ra, NH-(C = S)Ra, (C = S)-NHRa, NH-(C = S)-NHRa, S02Ra, NH-S02Ra, S02-NHRa, NR°Ra, (C = 0)-NRcRa, NRcRa, NRc-(C=0)-NHRa, NH-(C = 0)-NRcRa, NRc-(C = 0)-NRdRa, NRc-(C = 0)Ra, 0-(C = 0)-NRcRa, NRc-(C = 0)-ORa, NR°-(C = S)Ra, (C = S)-NRcRa, NRc-(C = S)-NHRa, NH-(C = S)-N RcRa, NRc-(C = S)-NRdRa, NRc-S02Ra, S02-NRcRa, SCHF2, OCHF2l CN, halógeno, CF3, CCI3 y OCF3) donde cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se han definido en cualquiera de la primera hasta la tercera modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la quinta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del primer aspecto, Rs está seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, halógeno, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino carbonilo, alquil oxicarbonilo, cicloalquilo, alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, ciano y alquiltio. En una modalidad, que preferiblemente es una sexta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la quinta modalidad del primer aspecto, R5 está seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, dimetiiamino, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetilamino, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, fer-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluorometiloxi, acetilo, y metiltio. En una modalidad, que preferiblemente es la séptima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la sexta modalidad del primer aspecto, R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbonilo, acetilamino, fenilo, bencilo, metilo, íer-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo. En una modalidad, que preferiblemente es una octava modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a séptima modalidad, preferiblemente de la cuarta a séptima modalidad, más preferiblemente de la quinta a séptima modalidad e incluso más preferiblemente de la sexta y de la séptima modalidad del primer aspecto, Ar está ausente o bien está presente, donde si Ar está presente, Ar es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo 5,5- , 5,6- o 6,6 anillos que comprenden átomos de anillo representados por las fórmulas (III) a (VII) donde individualmente e independientemente en cualquiera de las fórmulas (III) a (VII), O, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en el anillo son heteroátomos que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; uno o varios de los átomos del anillo están sustituidos opcionalmente sustituidos individualmente e independientemente con un sustituyente, donde si está sustituido, el sustituyente es R5; y si uno o el heteroátomo es S, cada S está opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno. En una modalidad, que preferiblemente es la novena modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la octava modalidad, preferiblemente de la octava modalidad del primer aspecto, Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazo ilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y naftilo, donde uno o varios de los átomos del anillo están sustituidos opcionalmente individualmente e independientemente sustituido con un sustituyente, donde si están sustituidos, el sustituyente es R5; y donde los anillos de 6 miembros en los sistemas de anillo de 5,6- y 6,6- miembros contienen opcionalmente 0, 1 ó 2 átomos de N. En una modalidad, que preferiblemente es la décima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la novena modalidad del primer aspecto, Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, piridilo y tienilo, donde uno o varios de los átomos del anillo están sustituidos opcionalmente individualmente e independientemente con R5; donde R5 se define como en la modalidad hasta la séptima, preferiblemente la sexta modalidad y más preferiblemente la séptima modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la modalidad décimo primera, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décima modalidad del primer aspecto, Ar es fenilo, donde A e Y están conectados a Ar en las posiciones para un al otro. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo segunda modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la décimo primera modalidad, preferiblemente la décima a décimo primera modalidad, más preferiblemente la décimo primera modalidad del primer aspecto, A es un anillo no aromático de 3 a 9 miembros heterocíclico u homocíclico saturado o insaturado de fórmula (VIII) (VIII) donde T y r son cada uno un radical e independiente e individualmente seleccionados del grupo que comprende C, CRa y N; Mi, M2, M3, O-,, O 2 y O 3 son cada uno un radical y están seleccionados independientemente e individualmente del grupo que comprende CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO y S02; donde cualquiera de Ra y Rb son tal como se ha definido en la primera modalidad, más preferiblemente tal como se ha definido en la segunda modalidad e incluso más preferiblemente tal como se ha definido en la tercera modalidad; p, q, s, t, u y v están independiente e individualmente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3; los enlaces dentro de la cadena pueden ser enlaces simples o dobles, con la condición de que cada combinación de enlaces de como resultado un radical que es químicamente estable a temperatura ambiente y es un sistema no aromático; y A está conectado a Z y Ar a través de T y r En una modalidad, que preferiblemente es la décimo tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo segunda modalidad del primer aspecto, A es un anillo no aromático de 3 a 9 miembros heterocíclico saturado o insaturado de fórmula (IX) que contiene por lo menos un N-átomo (IX) donde T es un radical y está seleccionado independientemente e individualmente del grupo que comprende C, CRa y N; y A está conectado a Z a través de T y a Ar en el o un átomo N del anillo. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo cuarta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo tercera modalidad del primer aspecto, A es un anillo heterocíclico de 3- a 7 miembros que comprende átomos de anillo y que está seleccionado del grupo que consiste en la fórmulas (X) - (XIV) (XI) (XII) (XIII) (XIV) donde en cualquiera de las fórmulas (X) a (XIV) individualmente e independientemente 0, 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo o porción seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S, SO, S02, CO; los enlaces dentro de las fórmulas (X) a (XIV) pueden ser enlaces simples o dobles, con la condición de que cada combinación de enlaces de como resultado un radical que es químicamente estable a temperatura ambiente y es un sistema no aromático; cualquiera de los átomos de anillo está sustituido individualmente e independientemente 0, 1 ó 2 Ra tal como se ha definido en la primera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y aún más preferiblemente en la tercera modalidad; A está conectado a Ar en el átomo de N; A está conectado a Z a través del átomo N del anillo úmero 3 en las fórmulas (XII) a (XIV); y A está conectado a Z a través del átomo N del anillo úmero 3 o número 4 en las fórmulas (X) y (XI). En una modalidad, que preferiblemente es una décimo quinta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo cuarta modalidad del primer aspecto, A es (a) un anillo que contiene nitrógeno de 3- o 4 miembros seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina y azetidin-2-ona, donde los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; y A está conectado a Ar en el o un átomo de N; (b) un anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que está seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona, 1 ,3-dihidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidin-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidin-4,5-diona, 2,3-dihidro-[1 ,3,4]oxadiazol , isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4.5- dihidro-1 H-[1 ,2,3]triazol, 4,5-dihidro-1 H-imidazol, [1 ,2, 5]tiadiazolidin-1 ,1 -dióxido, isotiazolidina 1,1-dióxido, donde los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el o un átomo de N; (c) un anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-pirimidin-2-ona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, [1 ,3]tiazinan-2-ona, [1 ,3]oxazinan-2-tiona, tetrahidro-pirimidin-2-tiona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2-tiona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin- 2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona, [1 ,2]tiazinan-1 ,1 -dióxido, [1 ,2,6]t¡adiazinan-1 ,1 -dióxido, tetrahidro-piridazin-3-ona, [1 ,2,4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-dihidro-1 H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, 5.6- dihidro-3H-pirimidin-4-ona, [1 ,3,5]triazinan-2,4,6-triona donde los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el o un átomo de N; y (d) un anillo de 7 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en azepan, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1 ,4]diazepan-2,5-diona, [1 ,4]diazepan-2,3-diona, [1 ,4]diazepan-2,7-diona, [1 ,3]oxazepan-2-ona, [1 ,3]tiazepan-2-ona, [1 ,3]diazepan-2-ona y átomos de anillo que están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el átomo de N; y donde cualquiera de Ra en (a) a (d) está definido tal como en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo sexta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo quinta modalidad del primer aspecto, A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-imidazol, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,3]triazol, [1 ,3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin-2,5-diona, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepan, azepan-2-ona, donde átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra donde Ra está definido tal como en la primera a la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo séptima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo sexta modalidad del primer aspecto, A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, piperidina y piperidin-2-ona, donde los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra tal como se ha definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad; y A está conectado a Ar en el átomo N del anillo. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo octava modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo séptima modalidad del primera aspecto, A es piperidina, donde A está conectado a Ar a través del átomo de N del anillo; y A está conectado a Z a través del átomo de anillo en la posición 4. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo novena modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo segunda modalidad del primer aspecto, A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros de fórmula (XV) (XV) donde n es un radical seleccionado del grupo que comprende N y CRa; ? es un radical seleccionado del grupo que comprende CRaRb, NRC, O y S; Y y f son individualmente e independientemente 0, 1 ó 2; y Ar y Z están conectados a A a través de los átomos de anillo números 1 y 2 en la fórmula (XV) o vice versa. En una modalidad, que preferiblemente es una vigésima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la décimo novena modalidad del primer aspecto, A es un anillo heterocíclico de 5- o 6 miembros seleccionado del grupo que comprende 4,5-dihidro-oxazol, 1 -metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol, 4.5- dihidro-tiazol, 3,4-dihidro-2H-p¡rrol , 5.6- dihidro-4H-[1 ,3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1 ,3]tiazina, 2,3,4,5-tetrahidro-piridina, 1 -metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo primera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la vigésima modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la octava hasta décimo primera modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo primera modalidad y A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la décimo segunda hasta vigésima modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo quinta hasta la décimo octava modalidad, y en la vigésima modalidad, e incluso más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad, donde donde R9 es un radical seleccionado del grupo que comprende (a) anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros y anillos no aromáticos de 5 ó 7 miembros que comprenden átomos de anillo donde cualquiera de los anillos contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos donde los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; y cualquiera o varios de los átomos de anillo están opcionalmente, individualmente individualmente e independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; (b) sistemas de anillo bicíclicos de 5,5-, 5-6-, o 6,6-miembros aromáticos, no aromáticos o aromáticos/no aromáticos combinados que comprenden átomos de anillo donde cualquiera de los sistemas de anillos contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos donde los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; y uno o varios de los átomos de anillo están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; y (c) (C = 0)-NRb-Ra, (C = NRc)-NRb-Ra, (C = NRa)-R , (C = 0)-Ra, (C = S)-Ra, NRb-Ra, O-R3, CH2-Ra, (C = 0)-0-Ra, (C = S)-NRb-Ra, S02-Ra y S02-NRb-Ra; donde cualquier R5 de (a) hasta (c) se define tal como en la quinta a séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad y más preferiblemente en la séptima modalidad; y cualquiera de Ra, Rb y R° de (a) a (c) es cada uno e independientemente un radical tal como se ha definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad . En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo segunda modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo primera modalidad del primer aspecto, R9 es un anillo heterocíclico de 5- miembros aromático o no aromático que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N donde el anillo está sustituido o no sustituido con uno o más R5 tal como se ha definido en la quinta hasta la séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad y más preferiblemente en la séptima modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo segunda modalidad del primer aspecto, R9 está conectado al grupo NH del grupo G adyacente a uno de los átomos de anillo N. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo cuarta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo primera modalidad del primer aspecto, Rg es un anillo heterocíclico de 6 miembros aromático o no aromático que contienen 1, 2 ó 3 átomos de N, donde el anillo está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes R5 e independientemente es tal como se ha definido en la quinta hasta la séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad y más preferiblemente en la séptima modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo quinta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo cuarta modalidad del primer aspecto, R9 está conectado al grupo NH de G adyacente a uno de los átomos de anillo N. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo sexta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo segunda hasta la vigésimo quinta modalidad, preferiblemente de la vigésimo tercera hasta la vigésimo quinta modalidad del primer aspecto, G es un radical seleccionado del grupo que comprende tiazol-2-ilamino, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-dihidro-quinolin-2-ilamino, 3H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilamino, 3,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-ilamino, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino, 1 H-imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino , 1.4.5.6- tetrahidro-pirimidin-2 -¡lamino, 4.5.6.7- tetrahidro-1 ,3]diazepin-2-i lamino, 4.5- dihidro-3-/-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-i lamino, 4,5,6,7-tetrahidro-3/--azepin-2-ilamino, 1 -/-benzoimidazol-2-ilamino, 1/--¡ndol-2-ilamino, pirazin -2 -¡lamino, 5.6- dihidro-1H-pir¡m¡din-4-ona-2-¡lam¡no, 1,5-dihidro-imidazol -4-o na-2 -¡lamino, oxazol -2 -¡lamino, 1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino y pirimidin-4-ilamino, donde cada radical está unido a Z en el grupo amino de G; y cada radical está no sustituido o sustituido con uno o más R5 tal como se ha definido en la quinta hasta la séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad y más preferiblemente en la séptima modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo séptima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la vigésima modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las octava hasta décimo primera modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo primera modalidad y A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la décimo segunda hasta la vigésima modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo quinta hasta la décimo octava modalidad y en la vigésima modalidad, aún más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad, G es un radical seleccionado del grupo que comprende (a) anillos aromáticos de 5 ó 8 miembros y anillos no aromáticos de 5 ó 7 miembros que comprenden átomos de anillo donde, cualquiera de los anillos contienen 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, donde los heteroátomos están individualmente e independientemente' seleccionados del grupo que comprende N, O y S; cualquiera ó varios de los átomos de anillo están sustituidos opcionalmente e individualmente e independientemente con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; (b) sistemas de anillo bicíclicos de 5,5-, 5,6- o 6,6 miembros aromáticos, no aromáticos o aromáticos/no aromáticos combinados que comprenden átomos de anillo, donde cualquiera de los sistemas de anillo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, donde los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; uno o varios de los átomos de anillo están sustituidos opcionalmente e individualmente e independientemente con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; y (c) (C = 0)-NRb-Ra, (C = NR°)-NRb-Ra, (C = NRa)-Rb, (C = 0)-Ra, (C = S)-Ra, NRb-Ra, 0-Ra, CH2-Ra, (C = 0)-0-Ra, (C = S)-NRb-Ra, S02-Ra y S02-NRb-Ra; donde cualquier R5 de (a) hasta (c) se define como en la quinta hasta la séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad y más preferiblemente en la séptima modalidad; y cualquiera de Ra, Rb y Rc de (a) hasta (c) es cada uno e independientemente, un radical tal como se ha definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo octava modalidad, que preferiblemente es es la modalidad adicional de la vigésimo séptima modalidad del primer aspecto, G es un sistema de anillo o anillo heterocíclico de 1, 2, 3 ó 4 átomos de N seleccionado del grupo que comprende anillos de 5- o 6- miembros aromáticos y no aromáticos y sistemas de anillo bicíclicos aromáticos y no aromáticos, así como también, aromáticos/no aromáticos combinados de 5,5-, 5,6- o 6,6-miembros, donde los anillos o sistemas de anillo están no sustituidos o sustituidos con uno o más R5 tal como se ha definido en la quinta hasta séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad e incluso más preferiblemente en la séptima modalidad; y G está conectado a Z en el átomo de anillo adyacente a uno de los átomos de N del anillo. En una modalidad, que preferiblemente es la vigésimo novena modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo octava modalidad del primer aspecto, G es un radical del grupo que comprende 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiri din-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 1 H-pirroi[2,3-b]piridin-2-ilo, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 ,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 2,3,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 4.5.6.7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2ilo, 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-metilaminotiazol-2-ilo, 2-metilamino-1 H-pirrol-5-ilo, 2-metilamino-1 H-imidazol-5-il y 4-metilamino-1 H-imidazol-2-il; donde cada radical está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R5 cada uno de los cuales y en forma individual son tal como se han definido en la quinta hasta la séptima modalidad, preferiblemente en la sexta modalidad e incluso más preferiblemente en la séptima modalidad. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la vigésimo sexta hasta vigésimo novena modalidad del primer aspecto, G es un radical seleccionado del grupo que comprende piridin-2-ilamino, 1 H-imidazol-2-ilamino, 4.5- d¡hidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-Mamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 5.6- dihidro-1H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1,5-dihidro-imidazol -4-0 na-2 -¡lamino, 2,3-dih¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluoropiridin-2-Mamino y 2-metilamino-1 H-imidazol-5-?. En una modalidad, que preferiblemente es la trigésimo primera modalidad, la cual es preferiblemente una modalidad adicional de la vigésimo primera hasta la vigésimo novena modalidad, preferiblemente las modalidades de la vigésimo primera modalidad tal como se describieron en la sección (c) y la modalidad vigésimo séptima tal como se decribió en la sección (c) del primer aspecto, G es un radical seleccionado del grupo que comprende formilamino, aminocarbonilo, amidino, ureido, hidroxicarbonilamino, aminocarboniloxi, sulfonamino, aminometilenamino y guanidino; donde cada radical está no sustituido o sustituido individualmente e independientemente con Ra, Rb y R° tal como se ha definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad . En una modalidad, que preferiblemente es la trigésimo segunda modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésimo primera modalidad del primer aspecto, G es un radical seleccionado del grupo que comprende butiramido, N'-propilureido, N'-ciclobutilureido, N'-ciclopropilureido, N'-bencilureido, N'-(2,2,2-trifluoroetil)ureido, N'-(3,3,3,2,2-pentafluoropropil)ureido, N'-ciclopropilmetilureido, N'-fenilureido, guanidino, amidino y amino(fenilmetilen)amino. En una modalidad, que preferiblemente es la trigésimo tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la trigésimo segunda modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades octava hasta décimo primera, más preferiblemente tal como en la modalidad décimo primera; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades décimo segunda hasta vigésima, más preferiblemente tal como en la décimo quinta hasta décimo octava modalidad y en la vigésima modalidad, incluso más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las vigésimo primera hasta la trigésimo segunda modalidad, más preferiblemente tal como en la vigésimo sexta, vigésimo novena y trigésimo primera modalidad, aún más preferiblemente tal como en la trigésima hasta trigésimo segunda modalidad, 2 es un enlace directo, CH2 o CO. En una modalidad, que preferiblemente es la trigésima cuarta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la trigésimo segunda modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las octava a décimo primera modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo primera modalidad; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la décimo segunda hasta la vigésima modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo quinta hasta décimo octava modalidad y en la vigésima modalidad, incluso más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad, G es preferiblemente tal como se definió en cualquiera de las vigésimo primera hasta trigésimo segunda modalidad, más preferiblemente tal como en la vigésimo sexta, vigésimo novena y trigésimo primera modalidad incluso más preferiblemente tal como en la décimo tercera y trigésimo segunda modalidad. R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, donde Q está unido a R2 en uno de los átomos del anillo de R2- En una modalidad, que preferiblemente es una trigésimo quinta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésimo cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical de fórmula (XVI) (XVI), donde 0 ó 1 átomo de carbono del anillo en la fórmula (XVI) están sustituidos con un átomo de nitrógeno; R6, R7 y Re son cada uno radicales y están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustitido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; .y R2 está unido a Q a través de un átomo de anillo del radical de fórmula (XVI). En una modalidad, que preferiblemente es la trigésimo sexta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésimo quinta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical de fórmula (XVII) donde 0 ó 1 átomo de carbono del anillo en la fórmula (XVII) está sustituido con un átomo de nitrógeno; R6, R7 y R8 son cada uno radicales y están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, fer-butilo, fenilo, bencilo, hidroxilo, metoxi, oxo, amino, acetilamino, ciano, nitro, benciloxi, trifluorometilo, 1-oxoetilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometoxi, triclorometilo, metoxicarbonilo, metilsufonilo, trifluorometilsufonilo, metiltio, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 1 -imidazolilo y 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo; y Q está unido al anillo de la fórmula (XVII) en una posición orto a R6 y Re- En una modalidad, que preferiblemente es una trigésimo séptima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésima sexta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 4-cianofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 2-bromo-6-metilfenilo, 4-benciloxifenilo, 2-metilfenilo, 2-etil-6-metilfenilo, 2-metil-6-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-2-etil-6-metilfenilo, 4-cloro-2-etil-6-metilfenilo, 4-ciano-2-etil-6-metilfenilo, 4-trifluorometil-2-etil-6-metilfenilo, 4-(1 -oxoetil)-2-etil-6-metilfenilo, 4-d ¡ metí lcarbamo¡l-2-et¡l-6-metil -fenilo, 4-metilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenilo, 4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenilo, 4-trifluorometoxi-2-etil-6-metil-fenilo, 4-(1H-imidazo-1-il)-2-etil-6-metil-fen¡lo, 4-fluoro-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimet¡lfenilo, 4-ciano-2,6-dimetilfen¡lo, 4-tr¡fluorometil-2,6-dimetilfenilo, 4-(1 -oxoetil)-2,6-d¡met¡lfen¡lo, 4-trifluorometoxi-2,6-d¡met¡lfen¡lo, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2,6-d¡metilfenilo, piridin-3-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-4-trifluorometil-pir¡din-3-¡lo, 2,4-d¡metil-pir¡d¡n-3-ilo, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fen¡lo, 4-fluoro-2-metil-6-metiltio-fen¡lo, 2-met¡l-6-metilt¡o-fen¡lo, 4-fluoro-2-(2-prop¡l)-6-metilfenilo, 4-c¡ano-2-metil-6-metiltio-fenilo, 4-trifluoromet¡l-2-metil-6-metiltio-fenilo, 2-¡sopropil-6-metilfenilo, 4-fluoro-2-(2-propil)-6-metilfenilo, 2-etil-4-metil-pirid¡n-3-¡lo, 4-tr¡cloromet¡l-2-etil-6-metilfen¡lo, 4-nitro-2-etil-6-metilfen¡lo, 4-metiloxicarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-metilsulfonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-trifluorometilsulfon¡l-2-et¡l-6-metilfenilo, 4-aminosulfonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-met¡lam¡nosulfon¡l-2-et¡l-6-met¡lfenilo, 4-dimetilam¡nosulfonil-2-et¡l-6-met¡lfen¡lo, 4-metilaminocarbonil-2-et¡l-6-metilfenilo, 4-dimet¡laminocarbonil-2-eti!-6-metilfen¡lo, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil)fenilo, 2-et¡l-6-metil-4-(2-imidazol¡l)fen¡lo, 4-trifluorometilcarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-triclorometil-2,6-dimetilfenilo, 4-nitro-2,6-dimetilfenilo, 4-metiloxicarbonil-2,6-dimetilfenilo, 4-metilsulfonil-2,6-dimetilfenilo, 4-trifluorometilsulfonil-2,6-dimetilfenilo, 4-aminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, 4-metilaminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, 4-dimetilaminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, 4-metilaminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, 4-dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, 4-aminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil)fenilo, 2,6-dimetil-4-(2-imidazolil)fenilo y 4-trifluorometilcarbonil-2,6-dimetilfenilo. En una modalidad, que preferiblemente es una trigésimo octava modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésima cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical de fórmula (XVIII) (XVIII), donde 1, 2 ó 3 átomos de anillo en la fórmula (XVIII) son heteroátomos seleccionados del grupo que comprende N, O y S; Ri3, R14 y R15 son cada uno radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y Q está unido al anillo en la fórmula (XVIII) en una posición orto a R13 y R14. En una modalidad, que preferiblemente es trigésimo novena modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la trigésima octava modalidad del primer aspecto, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-metil-3-trifluorometilisoxazol-4-ilo, 3-isopropil-5-metilisoxazol-4-ilo, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo , 3,5-dietilisoxazol-4-ilo, 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-ilo, 2,4-dimetilfuran-3-ilo, 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-fer-butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -benzil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-iIo, 2,4-dimetiltiofen-3-ilo y 3-etil-5-metilisoxazol-4-ilo. En una modalidad, que preferiblemente es una cuadragésima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la trigésima cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical cicloalquilo seleccionado del grupo que comprende ciclohexilo, ciclopentilo, 1 -fenilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 1-fenilciclohexilo, biciclo[3.2.1 ]octan-6-ilo, adaman ta ?-1-ilo, 2,2,6,6-tetrametilciclohexilo, 2,4,6-trimetilciclohexilo, y 2-metilciclohexilo.
En una modalidad, que preferiblemente es una cudragésimo primera modalidad, que es una modalidad adicional de la primera a la trigésimo segunda modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la octava a décimo primera modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo primera modalidad; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades décimo segunda a vigésima modalidad, más preferiblemente como en la décimo quinta hasta décimo octava modalidad y en la vigésima modalidad, incluso más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las vigésimo primera hasta la trigésimo segunda modalidad, más preferiblemente tal como en la vigésimo sexta, vigésimo novena y trigésimo primera modalidad, incluso más preferiblemente en la décimo tercera y trigésimo segunda modalidad, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende H, alquilo, alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido, alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilalquilo, arialquilo sustituido, heteroarilalqui lo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo y heterociclilalquilo sustituido, donde R2 está preferiblemente seleccionado del grupo que comprende arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido, y R2 está unido a Q en su porción alquilo. En una modalidad, que preferiblemente es una cuadragésima segunda modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuadragésimo primera modalidad del primer aspecto, R2 es un radical alquilo sustituido seleccionado del grupo que comprende 1 , 1 -dimetiletilo, 1 ,1 -dimetilpropilo, 1 -metil-1 -feniletilo, 1 -fenilpropilo, 2-metil-1 -fenilpropilo, 1 -metilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etilpropilo, y 1-isopropil-2-metilpropilo. En una modalidad, que preferiblemente es la cuadragésimo tercera modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la cuadragésimo segunda modalidad del primer aspecto, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la octava hasta décimo primera modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo primera modalidad; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la décimo segunda hasta la vigésima modalidad, más preferiblemente tal como en la décimo quinta hasta la décimo octava modalidad y en la vigésima modalidad, aún más preferiblemente tal como en la décimo octava modalidad; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de la vigésimo primera hasta la trigésimo segunda modalidad, más preferiblemente tal como en la vigésima sexta, vigésimo novena y trigésimo primera modalidad, aún más preferiblemente tal como en la trigésima y trigésimo segunda modalidad; R2 es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las trigésimo cuarta hasta cuadragésimo segunda modalidad, más preferiblemente tal como en la trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima y cuadragésimo segunda modalidad, Q está seleccionado del grupo que comprende NHCO, CONH y NHS02. En una modalidad, que preferiblemente es la cuadragésimo cuarta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la trigésimo tercera modalidad del primer aspecto, Q es un enlace directo; R2 es un radical lactama seleccionado, del grupo que comprende azetidin-2-onas, pirrolidin-2-onas, y piperidin-2-onas, donde cualquiera de los radicales está gemina! sustituido con Ra y R\ donde Ra y Rb están seleccionados individualmente e independientemente; u orto-fusionados con un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático o espiro fusionados con un anillo de 5 ó 6 miembros, no aromático; donde los átomos de anillo de los anillos no lactama orto- o espiro- fusionados están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1, 2, 3 ó 4 Rc; Ra, Rb y Rc son tal como se han definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y más preferiblemente en la tercera modalidad; y las lactamas están unidas directamente en su átomo de N del anillo al átomo de C número 2 en la fórmula (II). En una modalidad, que preferiblemente es la cuadragésimo quinta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuadragésimo cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende formulas (XIX) a (XXIV) (XIX) (XX) (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) donde cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) están unidas directamente al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo N del anillo de las fórmulas respectivas (XIX) a (XXIV); los anillos cicloalquilo espiro-fusionados con los heterociclos en cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) están opcionalmente orto-fusionadas con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros; y cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) está sustituida individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; donde Ra es tal como se ha definido en la primera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad y aún más preferiblemente en la tercera modalidad; En una modalidad, que preferiblemente es una cuadragésimo sexta modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuadragésimo cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende las fórmulas (XXV)-(XXIX) (XXVI) (XXVII) (XXVin) (XXIX) donde cualquiera de las fórmulas (XXV) a (XXIX) está unida directamente al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo N del anillo de las fórmulas respectivas (XXV) a (XXIX); y cualquiera de las fórmulas (XXV) a (XXIX) está sustituida independientemente e individualmente con 0, 1 ó 2 R5 tal como se ha definido en la cuarta modalidad, preferiblemente tal como se ha definido en la quinta modalidad, más preferiblemente tal como se ha definido en la sexta modalidad, e incluso más preferiblemente tal como se ha definido en la séptima modalidad.
En una modalidad, que preferiblemente es una cuadragésimo séptima modalidad, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuadragésimo cuarta modalidad del primer aspecto, R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende las fórmulas (XXX) a (XXXIV) (XXX) (XXXI) (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) ' donde cualquiera de las fórmulas (XXX)-(XXXIV) está directamente unida al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo N del anillo; y R15. Ríe, i7, Ríe, Ri9- R2o, R21. R22, 23 y R24 son cada uno radicales y están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido.
En un segundo aspecto, el problema subyacente de la presente invención se resuelve mediante un compuesto que tiene la fórmula (XXXV), que preferiblemente es una primera modalidad del segundo aspecto y opcio nalmente una modalidad adicional del primer aspecto, preferiblemente excluyendo la décimo novena y vigésima modalidad del primer aspecto, O (XXXV) donde Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, piridina y tiofeno; Q está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, NH-CO, CO-NH y NHS02; U es un radical y está seleccionado independientemente e individualmente del grupo que comprende C, CRa y N; M), M2, M3, O?, .O2 y O3 son cada uno un radical y están seleccionados independientemente e individualmente del grupo que comprende CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO y S02 donde cualquiera de Ra y Rb es tal como se ha definido en la primera modalidad, preferiblemente tal como se ha definido en la segunda modalidad y más preferiblemente tal como se ha definido en la tercera modalidad del primer aspecto; p, q, s, t, u y v son un número entero y está seleccionado independientemente e individualmente de 0, 1, 2 ó 3, donde el anillo resultante es un anillo de 3 a 7 miembros; los enlaces dentro del N-heterociclo conectados a Ar en la fórmula (XXXV) pueden ser enlaces simple o bien dobles, con la condición de que cada combinación de enlaces dé como resultado un radical que es químicamente estable a temperatura ambiente y es un sistema no aromático; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de la trigésimo cuarta hasta la cuadragésima séptima modalidad del primer aspecto; R3 es un radical seleccionado del grupo que comprende OH, OMe y OEt; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CH2, CH2-CH2 y CO; y G es un radical tal como el definido en cualquiera de la vigésimo primera hasta la trigésimo segunda modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del segundo aspecto, el compuesto de fórmula (XXXVI) (XXXVI). En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la segunda modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XXXVII) (XXXVII), donde A es un radical seleccionado del grupo que comprende (a) un anillo de 3- o 4- miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina y azetidin-2-ona; (b) un anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2,5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1 ,3-dihidro-imidazol-2-ona, 1 ,3-dihidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidin-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidin-4,5-diona, 2,3-dihidro-[1 ,3,4]oxadiazol , isotiazolidin-3-ona, ¡sotiazol-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,3]triazol , 4,5-dihidro-1 H-imidazol, [1 ,2 , 5]tiadiazolidin-1 , 1 -dióxido, y isotiazolidin-1 , 1 -dióxido; c) un anillo de 6- miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende tetrahidro-pirimidin-2-ona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, [1 ,3]tiazinan-2-ona, [1 ,3]oxazinan-2-tiona, tetrahidro-pirimidin-2-tiona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2-tiona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin- 2-tiona, piperazin-2,5-diona, piperazin-2,6-diona, [1 ,2]tiazinan-1 ,1 -dióxido, [1,2,6]tiadiazinan-1,1-di0xido, tetrahidro-piridazin-3-ona, [1 ,2,4]triazinan-3-ona, [1,2,5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-dihidro-1 H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina , 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona, y [1 ,3,5]triazinan-2,4,6-triona; y (d) un anillos de 7- miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende azepan, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1 ,4]diazepan-2,5-diona, [1 ,4]diazepan-2,3-diona, [1 ,4]diazepan-2,7-diona, [1 ,3]oxazepan-2-ona, [1 ,3]tiazepan-2-ona, y [1 ,3]diazepan-2-ona, donde para cualquiera de (a) hasta (d) los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 sustituyentes Ra , donde Ra es tal como se ha definido en la primera modalidad, preferiblemente en la segunda modalidad e incluso más preferiblemente en la tercera modalidad del primer aspecto; y A está conectado con el anillo fenilo en el átomo N del anillo En una modalidad, que preferiblemente es una cuarta modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la tercera modalidad del segundo aspecto, Q está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, NH-CO y NHS02; A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-imidazol, 4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,3]triazol, [1 ,3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin-2,5-diona, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepan y azepan-2-ona, donde A está conectado al anillo fenilo en el o un átomo de N y los átomos de anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 sustituyentes Ra; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CH2 y CO; En una modalidad, que preferiblemente es una quinta modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XXXVIII) (XXXVIII). En una modalidad, que preferiblemente es una sexta modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la quinta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XXXIX) (XXXIX), donde R2 es un radical seleccionados de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima y cuadragésimo segunda del primer aspecto, preferiblemente en la modalidad trigésimo séptima; y G es un radical seleccionado del grupo que comprende piridin-2-ilamino, 1H-imidazo 1-2 -¡lamino, 4.5- dihidro-1H-imjdazol-2-ilamino, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-i lamino, 5.6- dihidro-1H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1 , 5-d i hidro-im¡dazol-4-on-2-i lamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, y 4-fluoropiridin-2-ilamino.
En una modalidad, que preferiblemente es la décima séptima modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la quinta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XL) (XL), donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima y cuadragésimo segunda, preferiblemente en la modalidad vigésimo séptima del primer aspecto; y G es un radical seleccionado del grupo que comprende 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-2-ilo , 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 ,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 2,3,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirimid¡n-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 4.5.6.7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-b]pirimidin-2ilo, 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-metilaminotiazol-2-ilo, 2-metilamino-1 H-pirrol-5-ilo, 2-metilamino-1 H-imidazol-5-i I y 4-metilamino-1 H-imidazol-2-il. En una modalidad, que preferiblemente es una octava modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la quinta modalidad del segundo aspecto, Q es un enlace directo; R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades cuadragésimo cuarta hasta cuadragésimo séptima, preferiblemente en la modalidad cuadragésimo quinta hasta cuadragésimo séptima, y más preferiblemente en la modalidad cuadragésimo quinta y cuadragésimo séptima del primer aspecto; y G es un radical tal como se ha definido en la décimo tercera modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es la novena modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLI) (XLI), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta, hasta cuadragésimo séptima del del primer aspecto; y G es un radical seleccionado ' de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésimo segunda modalidad, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto, En una modalidad, que preferiblemente es la décima modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLII) (XLII), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima, cuadragésima segunda y cuadragésimo quinta, hasta cuadragésimo séptima del primer aspecto y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésima sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésima segunda, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto. í En una modalidad, que preferiblemente es la décimo primera modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLIII) (XLIII) donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésimo, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta, hasta la cuadragésimo séptima del primer aspecto; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésima segunda, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo segunda modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLIV) (XLIV), donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en modalidades trigésima séptima, trigésimo novena, cuadragésima, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta hasta la cuadragésimo séptima modalidad del primer aspecto; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésima sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésimo segunda modalidad, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo tercera modalidad del segundo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la cuarta modalidad del segundo aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLV) (XLV), donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésima, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta hasta la cuadragésimo séptima modalidad del primer aspecto; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésimo segunda modalidad, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un tercer aspecto mediante un compuesto que tiene la fórmula (XLVI), que preferiblemente es una primera modalidad del tercer aspecto y que opcionalmente es una modalidad adicional del primer aspecto excluyendo las décimo tercera y décimo octava modalidades del primer aspecto, (XLVI), donde Q está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo NH-CO, CO-NH y NHS02; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésimo, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta hasta la cuadragésimo séptima modalidad del primer aspecto; A es un radical selecionado del grupo que comprende 4,5-dihidro-oxazol, 1 - metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol, 4.5- dihidro-tiazol, 3,4-dihidro-2H-pirrol , 5.6- dihidro-4H-[1 ,3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1 ,3]tiazina, 2,3,4,5-tetrahidro-piridina, y 1-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina; donde A está conectado al anillo fenilo a través del átomo de C imina en posición 2 de los heterocicios representados por A; y cada una y cualquiera de los átomos del anillo están individual e independientemente sustituidos con 0, 1 ó 2 Ra , donde Ra es tal como se ha definido en la primera hasta la tercera modalidad, preferiblemente tal como se ha definido en la segunda modalidad y más preferiblemente tal como se ha definido en la tercera modalidad del primer aspecto; Z está seleccionado del grupo que comprenden un enlace directo, CO, CH2 y CH2-CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en la modalidad vigésima primera hasta trigésimo segunda del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del tercer aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del tercer aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLVII) (XLVII), donde Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CO y CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésima segunda, preferiblemente, la trigésima modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del tercer aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del tercer aspecto, el compuesto tiene la fórmula (XLVIII) (XLVIII), donde Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CO y CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésimo segunda modalidad preferiblemente, la trigésima modalidad.
El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un cuarto aspecto, mediante un compuesto que tiene la fórmula (XLVIX), que preferiblemente es una primera modalidad del cuarto aspecto, y opcionalmente una modalidad adicional del primer aspecto, preferiblemente excluyendo las modalidades novena a décimo primera, (XLVIX), donde e es cualquier número entero de 0, 1, 2 ó 3; Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las modalidades trigésimo séptima, trigésimo novena, cuadragésimo, cuadragésimo segunda y cuadragésimo quinta hasta cuadragésimo séptima; R3 es un radical seleccionado del grupo que comprende OH, OMe y OEt; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las modalidades vigésimo sexta, vigésimo novena, trigésima y trigésimo segunda modalidad, preferiblemente la trigésima modalidad del primer aspecto. En una modalidad del primer al cuarto aspecto, los compuestos están seleccionados del grupo que consiste en: compuesto (5): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzam¡do)propanoico compuesto (8): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (11): ácido 3-(4-(3-((p¡ridin-2 ilamino)metil)azet¡d¡n-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-tr¡metilbenzamido)propanoico compuesto (16): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2 ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}fenil)-2-(2 ,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (18): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2-etil-4-fluoro-6-metil-benzoilamino)propionico compuesto (20): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (23): ácido 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8 naftiridin-2-il)piper¡din-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (27): ácido 2-[(1 -metil-ciclohexancarbonil)-amino]-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propionico compuesto (29): ácido 2-(1 -metiiciclohexancarboxamido)-3 (1 -(3-( 5,6,7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naft¡ridin-2-il)propanoil)pi eridin-4-il)propanoico compuesto (31): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (32): ácido 2-(2,2-dimetilbutanamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piper¡din-1-il)fenil)propanoico compuesto (33): ácido 2-(picolinamido)-3-(4-(4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (34): ácido 2-( 1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (35): ácido 2-(1 -metilciclohexanecarboxamido)-3-(4-(4-((pir¡din-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (36): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (37): ácido 2-(2-etil-2-metilbutanamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (38): ácido 2-(1 -oxoisoindolin-2-il)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (39): ácido 2-(2-oxoindolin-1 -il)-3-(4-(4-((piridin 2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (40): ácido 2-(2-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-i!amino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (41): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3 ((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (42): ácido 2-(2-metilnicotinamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (43): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)propanoico compuesto (44): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3 (4-(4-((piridin-2-Mamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (45): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-3-(4-(4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperid¡n-1-il)fenil)propanoico compuesto (46): ácido 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (47): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (48): ácido 2-(3p3-dietil-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (49): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(5-((pirid¡n-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-¡I )fenil)propanoico compuesto (50): ácido 2-( 1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (51): ácido 2-(4-cianobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (52): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-[(1 -metil-ciclohexanecarbonil)-amino]propionico compuesto (53): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propanoico compuesto (54): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxoindolin-1-il)propanoico compuesto (55): ácido 2-(1 -oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (56): ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (57): ácido 2-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-¡I)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (58): ácido 2-(2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (59): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-i!)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (60): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (61): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -M)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (62): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fen¡l)propanoico compuesto (63): ácido 2-(2,4-dimetilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (64): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)propanoico compuesto (65): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)propanoico compuesto (66): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (67): ácido 2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (68): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (69): ácido 2-(5-etil-3-metilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (70): ácido 2-(2,4-dimetiltiofen-3-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (71): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-¡lamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (72): ácido 3-{1 -[2-(6-etilamino-piridin-2-il)-aceti!]piperidin-4-il}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propionico compuesto (73): ácido 3-[1 -(2-5,6,7,8-Tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (74): ácido 2-(3,3-dietil-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 -¡lamino) me til)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (75): ácido 2-( 1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilp¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (76): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4- il]propionico compuesto (77): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzam¡do)-3 (4-(3-((piridin-2-Mam¡no)metil)azetidin-1 - N)fenil)propanoico compuesto (78): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-( (4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fen¡l)propanoico compuesto (79): ácido 2-[(1 -metil-ciclohexancarbonil) am¡no]-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)p¡perid¡n-1 -il]fenil}propionico compuesto (80): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanoico compuesto (81): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanoico compuesto (82): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)propanoico compuesto (83): ácido 2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1 -il)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (84): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (85): ácido 2-(2-metil-2-fenilpropanamido)-3-(4 (4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (86): ácido 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6 dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (87): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-¡l)fenil)propanoico compuesto (88): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (89): ácido 2-(2-etil-4-metilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (90): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (91): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (92): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (93): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)propanoico compuesto (94): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)propanoico compuesto (95): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2 il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (96): ácido 2-( 1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(4-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propano¡co compuesto (97): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -i l]f eni l}-2-(2 , 4, 6-tri meti I-benzoilamino)propiónico compuesto (98): ácido 2-(3,5-dietilisoxazol-4-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (99): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1 -i!]fenil}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiónico compuesto (100): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1 -(3 (5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (101): ácido 3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro- ,8 naftirid¡n-2-il)propanoil)piperidin-4-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (102): ácido 3-(4-(4-((piridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (103): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (104): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2 ilamino)metil)p¡peridin-1-il)fenil)-2-(1-metilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (105): ácido 2-(2-oxo-1 '.S'-dihidroespirotazetidin 3,2'-inden]-1 -il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)pipericlin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (106): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetilbenzamido)-3 (1 -(3-( 5, 6, 7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (107): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metil benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] n af ti r id i n -2 -i t -acetil)piperidin-4-il]propionico compuesto (108): ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetilbenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (109): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-met¡lbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (110): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (111): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1 -il)propanoico compuesto (112): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-benzoilamino) 3-[1 -(2-5,6,7, 8-tetrahid ro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propionico compuesto (113): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (114): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2,4,6- trimetilbenzam¡do)propanoico compuesto (115): ácido 2-(2-etil-6-met¡lbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilp¡ridin-2-ilam¡no)met¡l)-2-oxopirrol¡din-1 -il)fenil)propano¡co compuesto (116): ácido 2-(2-¡sopropil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (117): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (118): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil' benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-aceti I )pi perid i ?-4-il] propio n ico compuesto (119): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-metilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (120): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (121): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (122): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (123): ácido 2-(2-metil-6-(met¡ltio)benzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil )piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (124): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[5,5]undecan 2-il)propanoico compuesto (125): ácido 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6 tetrahidropirimidin-2-ilam¡no)metil)piperid¡n-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (126): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (127): ácido 2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4 [4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-¡lcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (128): ácido 3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 2- ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (129): ácido 3-(4-(4-((piridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -ii)fenil)-2-(2,2,6,6-tetrametilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (130): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3- (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (131): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (132): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (133): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzam¡do) 3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-¡l)propano¡co compuesto (134): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)met¡l)piperid¡n-1 -il)fenil)-2-(2-oxo-1 ',3'-dihidrospiro[azetidin-3,2'-inden]-1 -il)propanoico compuesto (135): ácido 2-(2'-oxo-1 ,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-1 '-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (136): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (137): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (138): ácido 2-(4-ciano-2-et¡l-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilam¡no)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (139): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3 (1 -(3-( 5,6,7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (140): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] nafti rid i ?-2-i I -acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (141): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-met¡lbenzamido) 3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilamino)met¡l)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (142): ácido 2-(4-acetil-2,6-dimet¡lbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (143): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-¡lamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (144): ácido 2-(4-carbamoil-2,6-dimetil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (145): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiónico a cid compuesto (146): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (147): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (148): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(1 -(3-( 5, 6, 7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (149): ácido 2-(2,6-dimetil-4-nitrobenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (150): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (151): ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6 metilbenzam¡do)-3-(4-(4-((piridin-2-ilam¡no)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (152): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperid¡n-1-il)fenil)propanoico compuesto (153): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (154): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((piridin-2-ilam¡no)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (155): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (156): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (157): ácido 2-(4-fluoro-2-met¡l-6 (metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (158): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fen¡l)propanoico compuesto (159): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metil benzo ¡lamino )-3 -{4- [4-(1 ,4,5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propionico compuesto (160): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2'-oxo-1 ,3-dihidrospiro[inden-2,3'-pirrolidin]-1'-¡l)propanoico compuesto (161): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -¡l)fenil)propanoico compuesto (162): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (163): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperid¡n-1 -il)fenil)-2-(2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (164): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (165): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -i l]f en i l}pro pión ico compuesto (166): ácido 2-(2-metil-6 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (167): ácido 2-(2-etil-6-met¡l-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (168): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(1 -(3-( 5, 6, 7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (169): ácido 2-(2-metil-4- (trifluorometil)nicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (170): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (171): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((pirid¡n-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (172): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (173): ácido 2-(4-carbamoil-2-etil-6-metil benzo¡lamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (174): ácido 2-(4-ciano-2-metil-6 (metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (175): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (176): ácido 2-(4-(metoxicarbonil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (177): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidrop¡rimidin-2-ilamino)met¡l)piperid¡n-1-il)fen¡l)propanoico compuesto (178): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}prop iónico compuesto (179): ácido 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] nafti rid i ?-2-i I-acetil)piperid i n-4-il]prop iónico compuesto (180): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propionico compuesto (181): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (182): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-( 1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 , 8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (183): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (184): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (185): ácido 2-(2-bromo-6-met¡lbenzamido)-3-(4 (4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (186): ácido 2-(2-etil-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((pir¡din-2-ilamino)met¡l)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (187): ácido 2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)-2, 6 dimet¡lbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (188): ácido 2-(4-( 1 H-imidazol-2-il)-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (189): ácido 2-(2-eti l-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (190): ácido 2-(4-cloro-2-metil-6 (metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (191): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(oxazol-2 il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (192): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (193): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoi lamí no )-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propionico compuesto (194): ácido 2-(2,6-dimetil-4- (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propano¡co compuesto (195): ácido 2-(2-etil-6-metil-4- (t rifluoro metil)benza mido )-3-(4-(4-((piri din -2-ilamino)me til )-4,5-d¡hidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (196): ácido 2-(2-etil-6-metil-4- (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenii)propanoico compuesto (197): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (198): ácido 2-(2-metil-4 (trifluorometoxi)benzamido)-3-(4-(4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (199): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (200): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metiibenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propano¡co compuesto (201): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -M)fenil)propanoico compuesto (202): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (203): ácido 3-(4-(4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (204): éster metílico de ácido N-(1 -carboxi-2-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}etil)-3-etil-5-metil-tereftalámico compuesto (205): ácido 2-(2-etil-4-imidazol-1 -il-6-metil benzoi lami no )-3-[1 -(2-5,6, 7,8-tetrahidro-[1 , 8]nafti ridi ?-2-i I-acetil)piperidin-4-il]propionico compuesto (206): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il )propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (207): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil benzoilam¡no)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propionico compuesto (208): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-met¡lbenzamido) 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 , 8-n afti rid i ?-2-i I )p i p eri d i n- -il)fenil)propanoico compuesto (209): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (210): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil benzoi lami no )-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2- ¡lcarbamoil)piperidin-1-il]fen¡l}propionico compuesto (211): ácido 2-(4-(benziloxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (212): ácido 2-(2,6-dimetil-4- (metilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (213): ácido 3-(4-(4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-2 ¡lamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (214): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (215): ácido 2-(2,6-dimetil-4-sulfamoil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (216): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (217): ácido 2 -[2-eti I -4-( 1 H-imidazol-2-il)-6-metil benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (218): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (219): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirroMdin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (220): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(oxazol-2-il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (221): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (222): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (223): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (224): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-(5),6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (225): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil )-2-etil-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (226): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]propionico compuesto (227): ácido 2-(4-acetil-2-etil/-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1- il)fen¡l)propanoico compuesto (228): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (229): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ¡lcarbamoil)piperidin-1 -il]feni l}-2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)propiónico compuesto (230): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -i I )fen il )-2-(4-cloro-2-eti I-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (231): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 ( trifluoromet¡l)benzam ¡do )-3-( 1 -(3-( 5,6,7, 8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (232): ácido 2-(2-etil-4-metansulfonil-6-metil benzoilam¡no)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (233): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (234): ácido 2 -( 2 -eti i -4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenza mido )-3-(4-(4-((4-m etilpiri din-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (235): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)-2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (236): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(2,2,2-tr¡fluoroacetil)benzamido)-3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilamino)met¡l)piperidin-1-il)fen¡l)propano¡co compuesto (237): ácido 2-(2-etil-6-metil-4- (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolid¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (238): ácido 2-(2-etil-6-metil-4- (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (239): ácido 2-(2-etil-6-metil-4- (trifluorometoxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-ii)fenil)propanoico compuesto (240): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1,4,5,6-tetrah¡dropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (241): ácido 2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil benzoi lamino]-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperid¡n-1-il]fenil}propionico compuesto (242): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (243): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil )benzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino )metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (244): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propionico compuesto (245): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-metilsulfamoil benzo ¡lamino )-3-{4-[4-(pir¡ din -2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propionico compuesto (246): ácido 2-(4-(N ,N-dimetilsulfamoil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (247): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (248): ácido 2-[2-etil-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro acetil)benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (249): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (250): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (251): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (triclorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (252): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6- metilbenzamido)propanoico compuesto (253): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-6-metil-4-(trifluoromet¡l)benzamido)propanoico compuesto (254): ácido 2-(4-dimetilsulfamoil-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (255): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-triclorometil benzoilamino)-3-{4-[4-(pir¡din-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (256): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (trifluorometilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (257): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 trif luoro metan sulfon i l-benzoi lamino )-3-{4-[4-(pirid i n-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propionico compuesto (258): ácido 3-(4-(4-((piridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4,6-tribromobenzamido)propanoico compuesto (259): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4 [(4-metil-pir¡din-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiónico compuesto (260): ácido 2-(4-ciano-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4 metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiónico compuesto (261): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2 ilamino)metil]piperidin-1 - il}fenil)-2-(2,4,6-tribromo- benzo¡lamino)prop¡ónico compuesto (262): ácido 2-benzoilamino-3-(4-{4-[(4-metil-piri din -2 -¡lamino) metil]piperidin-1 - il}fenil)propiónico compuesto (263): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (264): ácido 2-(2-bromo-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (265): ácido 2-(2-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (266): ácido 2-(3-metil-2-fenil-butirilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (267): ácido 2-(2,6-dimetil-benzo¡lamino)-3-(4-{4-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (268): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (269): ácido 3-(4-{4-[(3-propil-ureido)metil]piperidin-1 -i l}f e n i I )-2-( 2 ,4 , 6-tri m eti I-benzoilamino)propiónico compuesto (270): ácido 3-{4-[4-(3-ciclopropilmetil-ureidometil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (271): ácido 3-(4-{4-[(3-ciclobutil-ureido)metil]piperidin-1 -il}fen il )-2-(2 ,4,6-tri metil- benzo¡lamino)propión¡co compuesto (272): ácido 3-(4-{4-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureidometil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico . compuesto (273): ácido 3-(4-{4-[3-(2, 2,3,3, 3-pentafluoro-propil)ureidometil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)propiónico En una modalidad de los compuestos de acuerdo con el primer hasta el cuarto aspecto, comprende una porción adicional preferiblemente, una porción que está seleccionada del grupo que comprende una porción diana, una porción de liberación y una porción de detección. En una modalidad preferida del primero al cuarto aspecto la porción adicional está unida o incorporada, preferiblemente conjugada a los compuestos de acuerdo con el primero hasta el cuarto aspecto. En una modalidad preferida adicional del primero al cuarto aspecto la porción de detección es un rótulo donde preferiblemente el rótulo está seleccionado del grupo que comprende rótulos radionúclidos, material paramagnético, material atenuador de rayos X, rótulos inmununitarios, rótulos coloreados, rótulos infrarrojos, rótulos quimioluminiscentes, rótulos luminiscentes, rótulos fluorescentes, sustratos enzimáticos, enzimas e iones detectables complejadores de rótulos.
En otra modalidad adicional del primero al cuarto aspecto la porción es una porción diana donde la porción diana es preferiblemente una porción farmacéuticamente activa donde la porción farmacéuticamente activa está seleccionada del grupo que comprende citotoxinas, quimioterapéuticos, anticuerpos, radionúclidos y proteínas citotóxicas. En una modalidad adicional preferida del primer al cuarto aspecto, la porción objetivo está seleccionada del grupo que comprende anticuerpos, moléculas ligadoras y liposomas. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un quinto aspecto, mediante el uso de un compuesto de acuerdo con el primer al cuarto aspecto como inhibidor, que preferiblemente es una primera modalidad del primer aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es la segunda modalidad del quinto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del quinto aspecto, el compuesto es un inhibidor para una ¡ntegrina. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del quinto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la segunda modalidad del quinto aspecto, la ¡ntegrina es una integrina alfa5beta1. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un sexto aspecto, mediante el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera del primer hasta el cuarto aspecto de la invención para la manufactura de un medicamento preferiblemente, un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad, que preferiblemente es una primera modalidad del sexto aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del sexto aspecto, el medicamento es para una enfermedad intermediada por o involucrada con la integrina alfa5beta1. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta segunda modalidad del sexto aspecto, la enfermedad está seleccionada del grupo que comprende enfermedades basadas en angiogénesis patológica y/o enfermedades basadas en la interacción de una integrina con un ligando, donde preferiblemente el ligando está presente en la matriz extracelular y/o en cualquier superficie celular. En una modalidad, que preferiblemente es una cuarta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la tercera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad está relacionada con un tejido ocular, la piel, las articulaciones, el tejido sinovial, el hígado, el riñon, pulmón, corazón, vesícula, neoplasma, tejido intestinal, sangre, tejido conectivo y/o tejido óseo. En una modalidad, que preferiblemente es una quinta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la cuarta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es una enfermedad de un tejido ocular, preferiblemente retinopatía diabética, retinopatía de prematurez o degeneración macular, más preferiblemente una degeneración macular relacionada con la edad. En una modalidad, que preferiblemente es una sexta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la cuarta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es una enfermedad de la piel más preferiblemente hemangioma y psoriasis. En una modalidad, que preferiblemente es una séptima modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es una enfermedad que afecta las articulaciones, más preferiblemente artritis primaria, que incluye artritis reumatoidea, artritis psoriática, osteoartritis y artritis secundaria. En una modalidad, que preferiblemente es la octava modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un neoplasma, más preferiblemente un neoplasma maligno. En una modalidad, que preferiblemente es una novena modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la octava modalidad del sexto aspecto, el neoplasma maligno está seleccionado del grupo que comprende sarcoma, carcinoma, osteosarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia, linfoma incluyendo pero sin limitarlo a cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer pancreático, cáncer de vesícula, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma y glioblastoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de parótida, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, cáncer gastrointestinal, cáncer endocrino, cánceres relacionados con SIDA, cáncer adrenérgico, cáncer ocular, cáncer hepatocelular, cáncer de piel, cáncer de timo y cáncer testicular. En una modalidad, que preferiblemente es la décima modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la tercera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad se basa en la interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo primera modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la tercera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad se basa en una interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular preferiblemente la enfermedad es una enfermedad infecciosa.
En una modalidad, que preferiblemente es una décimo segunda modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la cuarta, y la décima modalidad del sexto aspecto, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada del grupo que comprende artritis reumatoidea, artritis juvenil, artritis psoriática, osteoartritis, glomerulonefritis, gingivitis, enfermedad de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, lupus sistémico eritematoso asociado con glomerulonefritis, síndrome de intestino irritable, asma bronquial, esclerosis múltiple, pénfigo, pénfigoide, escleroderma, miastenia gravis, granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica de Churg-Strauss, síndrome de Sjógren, síndrome de Sicca, enfermedad de Goopasture, estados hemoliticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, hemorragia pulmonar, vasculitis, enfermedad de Crohn, y dermatomiositis, espondilitis anquilosante, quemaduras, lesiones pulmonares, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular post-quirúrgica, nefropatía de IgA, sarcoidosis, granulomata eosinof ílica, granuloma de línea media, arteritis temporalis, arteritis de Takayasu, pterigia, de enfermedad de Kawasaki, ateroesclerosis, lesiones traumáticas del sistema nervioso central, enfermedad cardíaca isquémica y lesiones por reperfusión-isquemia, síndrome disneico agudo, síndrome sistémico de respuesta inflamatoria, síndrome de disfunción orgánica mútiple, rechazo al injerto de tejidos, y rechazo hiperagudo de órgano transplantados, uveitis, psoriasis, acné rosácea, transplantes y asma. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo tercera modalidad del sexto aspecto que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la cuarta y décima hasta la décimo primera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es una enfermedad infecciosa, más preferiblemente la enfermedad es una infección cusada o en la que están involucradas hongos, bacterias, y/o virus. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo cuarta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta el cuarto aspecto de décima a décimo primera modalidad del sexto aspecto, la enfermedad está conectada con una remodelación de tejido y/o proliferación de células no neoplásicas. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo quinta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta y décima, décimo primera y décima cuarta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un trastorno de remodelación de tejido y/o proliferación de células no neoplásicas, preferiblemente este trastorno está seleccionado del grupo que comprende trastornos fibróticos, más preferiblemente, el trastorno fibrótico es fibrosis.
En una modalidad, que preferiblemente es una décimo sexta modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuartá, décima, décimo primera, décimo cuarta y décimo quinta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un trastorno hepático, preferiblemente fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesiones por reperfusión después de transplantes hepáticos o hepatitis necrotizante. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo séptima modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta, décima, décimo primera, décimo cuarta y décimo quinta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un transtorno renal, preferiblemente fibrosis renal, glomerulonefritis, néfropatía de IgA, lesiones por reperfusión después de transplante de riñon, disfunción crónica de aloinjerto renal, amiloidosis, néfropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, nefroesclerosis. En una modalidad, que preferiblemente es la décimo octava modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta, décima, décimo primera, décima cuarta y décimo quinta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un trastorno fibrótico preferiblemente fibrosis de pulmón que comprende fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis idiopática, fibrosis inducidas por fármacos, sarcoidosis, enfermedad de deterioro alveolar difuso, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico; fibrosis dérmica tal como escleroderma, queloides, cicatrices hipertróficas, dermatofibroma, heridas crónicas, psoriasis, contractura de dupuytren, penfigoide, quemaduras; fibrosis estomacal e intestinal que comprende motilidad intestinal anormal, estenosis pilórica hipertrófica, enfermedad de Hirschsprung, megacolon de piebaldismo, obstrucción idiopática, colitis colagenosa, atrofia vellosa y hiperplasia folicular, formación de pólipos, fibrosis de la enfermedad de Crohn, úlcera gástrica, fibrosis ocular que comprende oftalmía simpática aguda y fibrótica, enfermedad de Grave, fibrosis después de cirugía de glaucoma, fibrosis después de cirugía de cataratas, catarata anterior capsular, cicatrización corneal, penfigoide, microaneurisma diabético, opacación de cápsulas; o cualquier otra fibrosis que comprende esclerosis sistémica, arteroesclerosis, restenosis, trastornos mieloproliferativos crónicos, fibrodisplasia ossificans progresiva, mielodisplasia, osteoporosis, mielofibrosis, osteoclerosis, formación de tejido de granulación sinovial en artritis reumatoide, fibrosis peritoneal, fibrosis de miocardio, fibrosis pancreática, pancreatitis crónica, formación de tejido cicatricial glial en enfermedad motora cognitiva asociada con VIH y encéfalopatía espongiforme, hipertrofia gingival secundaria a los fármacos y enfermedad fibroquística. En una modalidad, que preferiblemente es una décimo novena modalidad del sexto aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta, décimo, décimo primera, décimo cuarta y décimo quinta modalidad del sexto aspecto, la enfermedad es un trastorno ocular, preferiblemente conectado con proliferación patológica y/o transdiferenciación de células RPE, más preferiblemente retinopatía diabética proliferativa, desprendimiento retinal, degeneración macular relacionada con la edad o vitrioretinopatía proliferativa. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un décimo séptimo aspecto mediante el uso de un compuesto de acuerdo con el primer al cuarto aspecto como herramienta de diagnóstico o para la manufactura de una herramienta de diagnóstico, donde preferiblemente la herramienta de diagnóstico es útil para la aplicación in vivo y/o ex vivo que preferiblemente es una primera modalidad del séptimo aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del séptimo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del séptimo aspecto, el compuesto comprende una porción de detección donde la porción de detección es un rótulo, donde preferiblemente el rótulo está seleccionado del grupo que comprende rótulos de radionúclidos, material paramagético, material atenuador de rayos X, rótulos inmununitarios, rótulos coloreados, rótulos infrarrojos, rótulos quimioluminiscentes, rótulos luminiscentes, rótulos fluorescentes, sustratos enzimáticos, enzimas e iones detectables complejadores de rótulos. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del séptimo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera y segunda modalidad del séptimo aspecto, la herramienta de diagnóstico se usa en un método de formación de imágenes in vivo y/o un método de formación de imágenes ex vivo, más particularmente formación de imágenes de radionúclidos, tomografía con emisión de positrones, tomografía axial computarizada, formación de imágenes con resonacia magnética-rayos X, espectroscopio infrarroja, luminiscencia fluorescencia, y quimioluminiscencia. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un octavo aspecto mediante una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer al cuarto aspecto y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual es preferiblemente una primera modalidad del octavo aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del octavo aspecto, que es preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del octavo aspecto, la composición farmacéutica comprende un compuesto adicional farmacéuticamente activo. En una modalidad, que preferiblemente es una tercera modalidad del octavo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera y segunda modalidad del octavo aspecto, el compuesto está presente como una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente activo.
En una modalidad, que preferiblemente es una cuarta modalidad del octavo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera hasta la tercera modalidad del octavo aspecto, el compuesto está solo o bien en combinación con cualquiera de los ingredientes de la composición presente en una multitud de dosis individualizadas y/o formas de administración. En una modalidad, que preferiblemente es una quinta modalidad del octavo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera a la cuarta modalidad del octavo aspecto, la enfermedad está seleccionada entre las enfermedades intermediadas o que están involucradas en la integrina alfa5beta1. En una modalidad, que preferiblemente es una sexta modalidad del octavo aspecto que es preferiblemente una modalidad adicional de la primera a la quinta modalidad del octavo aspecto, la enfermedad es cualquiera de las enfermedades definidas en cualquier modalidad del sexto aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una séptima modalidad del octavo aspecto, que es preferiblemente una modalidad adicional de la primera hasta la sexta modalidad del octavo aspecto, la composición farmacéutica se usa conjuntamente con un método de tratamiento para una enfermedad, preferiblemente una enfermedad definida en cualquier modalidad del sexto aspecto.
En una modalidad, que preferiblemente es una octava modalidad del octavo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la séptima modalidad del octavo aspecto, el método de tratamiento es una terapia de combinación o consecutiva con el tratamiento seleccionado del grupo que comprende quimioterapia, terapia anti-proliferativa, antihormonal, terapia de radiación, terapia fotodinámica, cirugía, terapia anti-fibrótica, terapia anti-inflamatoria, terapia inmunosupresora y terapia anti-angiogénica. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un noveno aspecto mediante un método para tratar un estado asociado con integrina en un sujeto que comprende administrar a el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera del primer al cuarto aspecto de modo de tratar el estado asociado a la integrina, que preferiblemente es una primera modalidad del noveno aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del noveno aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del noveno aspecto, la integrina es una alfa5beta1 integrina. El problema subyacente de la presente invención se resuelve en un décimo aspecto mediante un método para tratar una enfermedad en un sujeto que comprende administrar a el sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera del primer al cuarto aspecto de modo de tratar la enfermedad, la cual es preferiblemente una primera modalidad del décimo aspecto. En una modalidad, que preferiblemente es una segunda modalidad del décimo aspecto, que preferiblemente es una modalidad adicional de la primera modalidad del décimo aspecto, la enfermedad es cualquiera de las enfermedades definidas con referencia al sexto aspecto. Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la presente invención son particularmente apropiados para interactuar con integrinas más particularmente con la integrina alfa5beta1 que se denomina también aquí, alfa5beta1. Sin deseos de adherirse a ninguna teoría, los inventores asumen que la estructura subyacente de los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden más particularmente una estructura nuclear central representada por A-Ar en la fórmula (I) y un total de dos radios que emergen de ésta, es decir, el radio Z-G, y el radio ?-?, provee este efecto. Aparentemente este diseño, sorprendentemente confiere a los compuestos de acuerdo con la presente invención, la capacidad de interactuar específicamente con la integrina, lo cual se refleja típicamente en un bajo valor de la Cl50. Adicionalmente, esta simple estructura nuclear provee propiedades psicoquímicas preferibles, estabilidad mejorada, selectividad y accesibilidad de síntesis.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención parecen ser particularmente adecuados y específicos, respectivamente para la integrina alfa5beta1. Sin embargo también está dentro de la presente invención que los compuestos de la presente invención muestren actividad cruzada con otros compuestos preferiblemente, con otras integrinas. De acuerdo con la interpretación corriente de los inventores y sin deseos de ligarnos a ninguna teoría, pueden asignarse las funciones siguientes a los varios radios que contribuyen de manera sinérgica a la unión de los compuestos de acuerdo con la presente invención con las integrinas y preferiblemente con la integrina alfa5beta1. De acuerdo con la presente invención la interacción de cualquiera de las moléculas descritas aquí con las integrinas requiere que esté presente en la molécula una porción básica y una ácida. Estas porciones están representadas en los compuestos de acuerdo con la presente invención por el radio Z-G y el radio ?-?, respectivamente. Hasta el presente, los inventores se apartan claramente del diseño de moléculas pequeñas de la técnica anterior que interactúan con integrinas y que comprenden un núcleo triradial tal como el descrito en WO 97/33887 y WO 2005/090329. El radio básico Z-G puede interactúar con los grupos carboxílicos de la proteína integrina. Los grupos básicos funcionales tales como guanidina, amidina o nitrógeno aromático que contienen heterocíclos se han usado ampliamente como pares de interacción. El término "básico" se refiere a un grupo funcional que es cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, también cumplen este requisito los grupos funcionales no cargados tales como amida o urea. El diseño adicional de este radio puede tomarse de la respectiva descripción más detallada de la presente solicitud. El radio ácido Y- ? es usualmente portador de un ácido carboxílico e interactúa con iones metálicos, los cuales se incorporan a la estructura de la proteína. Dicha interacción se denomina también aquí, Interacción ácida. Los ésteres tales como de alquilo o arilo y las amidas tales como mono- y dialquil o arilamidas que son derivados de este grupo ácido carboxílico pueden usarse ventajosamente como profármacos del compuesto activo correspondiente. Los profármacos son compuestos que sufren biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos y la invención se extiende particularmente a los profármacos del ácido, donde el carácter pro-farmacológico es conferido o reside en la porción ácida de la molécula y su derivatización. Los profármacos son bien conocidos en la técnica y han sido descritos por ejemplo, en la solicitud de patente internacional No. WO00/26419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) y Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam). Por lo tanto, se admite dentro de la presente invención que los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden también la forma pro-farmacolóagica de los compuestos descritos aquí. Para esta interacción ácida realizada con los compuestos de acuerdo con la presente invención, se usa preferiblemente un grupo de ácido carboxílico como par de interacción para el grupo interactuante de la integrina. Preferiblemente el grupo interactuante de la integrina es un contraion en la integrina y más preferiblemente un ión metálico. Sin embargo, esta interacción no requiere necesariamente un grupo funcional de ácido carboxílico provisto por los compuestos de acuerdo con la presente invención. Otros grupos funcionales tales como tetrazol, fosfatos y aciisulfonamidas pueden servir también como par de unión para el grupo interactuante de la integrina que interactúa con el compuesto de acuerdo con la presente invención. Estos otros grupos que pueden interactuar con el grupo interactuante de la integrina, son bioisoésteres para el grupo carboxílico. Los bioisoésteres respectivos para el grupo carboxílico además de tetrazol, fosfatos y aciisulfonamidas son conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden también aquellos compuestos donde el grupo carboxílico es reemplazado con un bioiséster del grupo carboxílico Cada uno de los términos siguientes, usado solo o conjuntamente con otros términos, se usa preferiblemente en el significado siguiente (excepto si se indica lo contrario). Además, las definiciones que se da aquí, son cada una y en cada caso únicamente modalidades preferidas En la nomenclatura orgánica, los radicales se consideran formalmente derivados de compuestos principales por remoción de uno o más átomos de hidrógeno a partir de uno o más átomos de un compuesto principal. Debe comprenderse que el término "radical" en esta solicitud incluye también di- o tri-radicales. Los radicales resultantes representan uno o más electrones no emparejados. Un átomo de un radical en el cual está ampliamente localizado un electrón no emparejado, se denomina un centro radical. Los centros radicales representan las posiciones en las cuales está conectada la porción radical con otras porciones moleculares de compuestos descritos en esta solicitud y de compuestos de acuerdo con la presente invención. Los nombres de los radicales contienen usualmente el sufijo "-¡lo". Por razones de simplificación dentro de esta solicitud, también los nombres o estructuras/fórmulas de los compuestos principales se usan sinónimamente para los radicales. Por ejemplo, si se enumera "piperidina" en un grupo de radicales, debe comprenderse que puede ser un mono- di- o triradical con los centros radicales en cualquier posición razonable del anillo. Lo mismo sucede con las estructuras delineadas que se indican en esta solicitud y que se mencionan como radicales. Si por ejemplo, se usa el término "un radical seleccionado del grupo que comprende estructuras" y se delinean las estructuras o fórmulas sin ningún centro radical, debe entenderse que esta estructura representa el compuesto principal y los radicales relacionados generados por la remoción de 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno en cualquier posición a menos que se indiquen otras posiciones centrales del radical en el texto que se acompaña. Debe resultar también claro que si no se menciona explícitamente una porción como un radical en esta solicitud, pero es sin embargo una parte o porción molecuar de un compuesto descrito en esta solicitud, esta porción es preferiblemente un radical. Esto sucede también para los nombres o estructuras/fórmulas de los compuestos principales que se usan para describir las propiedades estructurales dentro de esta solicitud. El término "porción básica" se refiere preferiblemente a un grupo funcional, una especie química, una porción o entidad molecular que tienen un par de electrones disponibles que son capaces de formar un enlace covalente con un protón. La porción protonada resultante está cargada positivamente. Una "porción básica" puede denominarse también "base". En esta solicitud, son especialmente interesantes aquellas porciones básicas que han sido protonadas bajo condiciones fisiológicas. El término "porción ácida" o "ácido" se refiere preferiblemente a un grupo funcional, una especie química, una porción o entidad molecular que tiene tendencia a actuar como dador de protones, es decir, romper el enlace covalente a un protón liberando de este modo el protón o donándolo a una base. En esta solicitud son de interés especial las porciones ácidas que son completamente o hasta cierto grado desprotonadas en agua bajo condiciones fisiológicas. Si un radical se define bajo el término "enlace directo" o se dice que es un "enlace directo" significa que el radical es reemplazado o está representado por un enlace único. Por ejemplo, si en un compuesto con la fórmula hipotética "A-B-C" B se define como "enlace directo" A está directamente y covalentemente conectada a C mediante un enlace único y el compuesto resultante es "A-C". El término "alquilo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención, a un radical alifático saturado que contienen desde 1 a 10 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado alifático mono- o poliinsaturado que contiene desde 2 a 12 átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble y un enlace triple, respectivamente. Por lo tanto, en una modalidad preferida el término alquilo comprende también alquenilo y alquinilo. "Alquilo" se refiere a ambos grupos alquilo los ramificados y no ramificados, es decir, no lineales. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo de cadena recta que contienen desde uno hasta ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son los grupos alquilo de cadena recta que contienen desde uno a seis átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen desde tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que cualquier término de combinación que usa un prefijo "ale" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, términos tales como "alcoxi", "alquiltio" se refieren a grupos alquilo ligados a un segundo grupo a través de un átomo de oxígeno o azúfre. "Alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo ligado a un grupo carbonilo (C=0). "Alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo rectos o ramificados que son además portadores de uno o más sustituyentes. Un sustituyente significa también mono- sustituido y más sustituyentes significan poli-sustituidos. Debe entenderse que cualquier término de combinación en el que se usa un prefijo "alquilo sustituido" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "alquilo sustituido". Por ejemplo, un término tal como "alquilarilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido ligado a un grupo arilo. Adicionalmente está dentro de la presente invención que el término alquilo, particularmente en la modalidad ramificada, comprenda también las modalidades en las cuales la rama de la porción o residuo alquilo ramificado sea lineal o bien ramificada en sí misma. El término alquilo ? ^? se refiere a un radical alquilo que consiste en una cantidad de átomos de carbono v a ? de acuerdo con la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, alquilo de 0 a 2 átomos de carbono se refiere a un radical alquilo que no está presente o bien es metilo, metileno, metilideno, etilo, etileno, etilideno, etilidino o radicales superiores relacionados. El término "cicloalquilo" se refiere en una modalidad preferida de la presente invención al análogo cíclico de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, opcionalmente insaturado y/o sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos son grupos cicloalquilo saturados, más particularmente aquellos que contienen desde 3 a 8 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. "Cicloalquilo mono-insaturado" se refiere a un cicloalquilo que contiene un enlace doble o un enlace triple. "Cicloalquilo poli-insaturado" se refiere a un cicloalquilo que contiene por lo menos 2 enlaces dobles o dos enlaces triples o una combinación de por lo menos un enlace doble y un enlace triple. El término "alquenilo" se refiere en una modalidad preferida de la presente invención a un grupo hidrocarbonado insaturado que contiene por lo menos un enlace doble de carbono a carbono, que incluye grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquenilo preferidos tienen dos a doce carbonos. Los grupos alquenilo más preferidos tienen dos a seis carbonos. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. El término "cicloalquenilo" se refiere en una modalidad preferida de la presente invención al análogo cíclico de un grupo alquenilo, tal como el definido anteriormente, opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquenilo preferidos contienen desde cuatro hasta ocho átomos de carbono. "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. "Cicloalquenilo monoinsaturado" se refiere a cicloalquenilo que contiene un enlace doble. "Cicloalquenilo poliinsaturado" se refiere a cicloalquenilo que contiene por lo menos dos enlaces dobles. En una modalidad más preferida, el término "cicloalquenilo comprende también "arilo". En una modalidad alternativa más preferida, el término "cicloalquenilo" no comprende "arilo". El término "alquinilo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención, a un grupo hidrocarbonado insaturado que contiene por lo menos un enlace triple de carbono a carbono, que incluye grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos. Los grupos alquinilo preferidos tienen dos a doce carbonos. Los grupos alquinilo más preferidos tienen dos a seis carbonos. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. El termino "arilo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención, a grupos aromáticos que tienen dentro del rango de 6 a 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. Debe entenderse que cualquier término de combinación en el que se usa el prefijo "ar" o "arilo" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "arilo". Por ejemplo, un término tal como "ariloxi" se refiere a un grupo arilo ligado a un segundo grupo a través de un átomo de oxígeno. Cada uno de los "alquilo", "cicloalquilo", y "arilo" definidos anteriormente se interpretará que incluye análogos halogenados, mientras que los análogos halogenados pueden comprender uno o varios átomos de halógeno. Los análogos halogenados comprenden por lo tanto cualquier radical halógeno tal como el definido en lo que sigue. El término "halo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención a un radical halógeno seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo. El término "heteroarilo" se refiere, en una modalidad preferida de la presente invención, a un radical heterociclilo estable de 5 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, monocíclico o de 8 a 11 miembros bicíclico aromático. Cada heterociclo consiste en áotmos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier átomo del ciclo, lo cual da preferiblemente como resultado la creación de una estructura estable. Los radicales heteroarilo preferidos que se usan aquí, incluyen por ejemplo, furanilo,- tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que contiene además uno o más sustituyentes. El término "heterociclilo" se refiere, a un radical heterociclo estable de 5 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, monocíclico o de 8 a 11 miembros bicíclico, que puede estar saturado o insaturado, y que es no aromático. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier átomo del ciclo, lo cual da preferiblemente como resultado la creación de una estructura estable. Los radicales heterocíclicos preferidos que se usan aquí, incluyen por ejemplo pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1 -di óxido y imidazolidinil-2,4-diona. "Heterociclilo mono-insaturado" se refiere a un heterociclilo que contiene un enlace doble o un enlace triple" "Heterociclilo poli-insaturado" se refiere a un heterociclilo que contiene por lo menos dos enlaces dobles o dos enlaces triples o una combinación de por lo menos un enlace doble y un enlace triple. El término "heterociclilo sustituido" se refiere en una modalidad preferida de la presente invención a grupos heterociclilo que son además portadores de uno o más sustituyentes. Los términos "heterociclilo", "heteroarilo" y "arilo", cuando está asociado con otra porción, a menos que se especifique lo contrario, tendrá el mismo significado que se dió anteriormente. Por ejemplo, "aroilo" se refiere a fenilo o naftilo ligado a un grupo carbonilo (C=0). Cada arilo o heteroarilo a menos que se especifique lo contario incluye su derivado parcial o completamente hidrogenado. Por ejemplo, tiolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados tales como tetrahidronaftilo. Tal como se usa en lo que antecede y a través de toda esta solicitud, los términos "nitrógeno" o "N" y "sulfuro", "tio" o "S" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, por ejemplo, sulfóxido, sulfona, nitrona, nitro o N-óxido. Los términos "nitrógeno" o "N" incluyen también las formas cuaternizadas de cualquier nitrógeno básico.
Tal como se usa aquí, la expresión "y cualquier derivado de cada uno de estos" contenida en una enumeración del grupo de compuesto, significa que cualquiera de los compuestos puede estar presente como derivado. Dicho derivado puede ser cualquier derivado descrito aquí y más preferiblemente es cualquier derivado especificado con referencia a los compuestos y grupos de compuestos respectivamente. Está también dentro de la presente invención el hecho de que cualquier sustitución de cualquier compuesto puede estar unida a el compuesto en cualquier posición, preferiblemente, cualquier posición que permita la formación de un compuesto químicamente estable. Tal como se usa aquí, una expresión que define los límites de un rango de longitud tal como por ejemplo "desde 1 a 5" significa cualquier número entero de 1 a 5, es decir, 1, 2, 3, 4 y 5. En otras palabras cualquier rango definido por dos números enteros mencionados explícitamente, comprende cualquier número entero que define los límites y cualquier número entero comprendido en el rango. Tal como se usa aquí, el término sustituido significa que uno o más átomos de H del grupo o compuesto que está sustituido, son reemplazados con un átomo diferente, un grupo de átomos, una molécula o una porción molecular. Dicho átomo, grupo de átomos, molécula o porción molecular se denomina aquí también sustituyente Está también dentro de la presente invención el hecho de que cualquier sustituyente puede estar a su vez sustituido con un sustituyente. Un grupo, estructura, o porción o similares que está sustituido puede comprender varios sustituyentes que pueden ser diferentes o iguales. El sustituyente puede estar seleccionado entre cualquiera de los grupos, porciones y sustituyentes descritos aquí. Sin embargo el sustituyente está seleccionado preferiblemente pero no está limitado al grupo que comprende. H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi, hidroxi sustituido, tiol, tiol sustituido, formilo, formilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, formilamino, formilamino sustituido, aminocarbonilamino, aminocarbonilamino sustituido, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, sulfonilamino sustituido, aminosulfonilamino, aminosulfonilamino sustituido, aminocarboniloxi, aminocarboniloxi sustituido, amino, amino sustituido, tiocarbonilamino sustituido, aminotiocarbonilo, aminotiocarbonilo sustituido, aminotiocarbonilamino, aminotiocarbonilamino sustituido, aminotiocarboniloxi, aminotiocarboniloxi sustituido, oxitiocarbonilamino sustituido, sulfinilo sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, carboniloxi sustituido, oxicarbonilo sustituido, alquiloxi-heterociclilo, alquiloxi-heterociclilo sustituido, halógeno, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, nitrona, oxi, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonamida, sulfurilo, nitro, y sustituido o no sustituido cicloalquialquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, carbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, carbonilaminoalquilo, aminocarbonilaminoalquilo, sulfonilaminoalquilo, aminosufonilalquilo, aminosulfonilami no alquilo, aminocarboniloxialquilo, oxicarbonilaminoalquilo, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, carboniloxialquilo, oxicarbonil alquilo, aminoalquilo, tiocarbonilaminoalquilo, aminotiocarbonilalquilo, amino ti o carboniloxialquilo, amino tiocarbonilaminoalquilo, oxiticarbonilaminoalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquil carbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminosufonilo, alquilaminosulfon i lamino, alquilaminocarboniloxi, alquiloxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquilamino, dialquilamino, alquiltiocarbonilamino, alquilaminotiocarbonilo, alquilaminotio carboniloxi, alquilaminotiocarbonilamino, alquiloxiticarbonilamino, arilalquilcicloalquilo, arilalquilheterociclilo, arilalquilariol, arilalquilheteroarilo, arilalquiloxi, arilalquilcarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilcarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, arilalquilsulfonilamino, a alquilaminosufonilo, arilalquilaminosulfonilamino, a alquilaminocarboniloxi, a rilalquiloxica rbonilamino, arilalquiltio, a alquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilcarboniloxi, a alquiloxicarbonilo, arilalquilamino, ari lalquiltiocarboni lamino, a alquilaminotiocarbonilo, arilalquilamino ti oca rboniloxi, a alquilaminotiocarbonilamino, arilalquiloxiticarbonilamino, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, arilarilo, arilheteroarilo, a oxi, arilcarbonilo, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, a aminocarbonilamino, arilsulfonilamino, arilaminosufonilo, a aminosulfonilamino, arilaminocarboniloxi, ariloxicarbonilamino, a tio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, a amino, ariltiocarbonilamino, arilaminotiocarbonilo, a aminotioca rboniloxi, ari lamín ot ¡oca rbonilamino, a oxiticarboni amino, cicloalqui alquilocicloalquilo, cicloalquilalquiloheterociclilo, c c oalqui lalqui oarilo, cicloalquilalquilheteroarilo, c c oalqui lalqui oxi, cicloalquilalquiicarbonilo, c c oalqui lalqui aminocarbonilo, cicloalquilalquilca rbonilamino, c c oalqui lalqui aminocarbonilamino, cicloalquilalquilsulfonilamino, c c oalqui lalqui aminosufonilo, cicloalquilalquilaminosulfonilamino, c c oalqui lalqui aminocarboniloxi, c c oalqui lalqui oxi ca rbonilamino, cicloalquilalquiltio, c c oalqui lalqui sulfinilo, cicloalquilalquilsulfonilo, c c oalqui lalqui ocarboniloxi, cicloalquilalquiloxicarbonilo, c c oalqui lalqui amino, ci el oalquilalquilti oca rbonilamino, cicloalquilalquilaminotiocarbonilo, cicloalquilalquilaminotiocarboniloxi, cicloalquilalquilaminotiocarbonilamino, cicloalquilalquiloxiticarbonilamino, cicloalquilcicloalquilo, cicloalquilheterociclilo, cicloalquiloarilo, cicloalquilheteroarilo, cicloalquiloxi, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarboni lamino, cicloalquilaminocarbonilamino, cicloalquilsulfonilamino, cicloalquilaminosufonilo, cicloalquilaminosulfonilamino, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloaiquiloxicarbonilamino, cicloalquiltio, cicloalquilsuifinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, cicloalquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarboniloxi, cicloalquilaminotiocarbonilamino, cicloalquiloxiticarbonilamino, heterociclilciclalquilo, heterociclilheterociclilo, heterociclilarilo, heterociclilheteroarilo, heterocicliloxi, heterociclilcarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilamino, heterociclilaminocarbonilamino, heterocicl ilsulf o n ¡lamino, heterociclilaminosufonilo, heterociclilaminosulfonilamino, heterociclilaminocarboniloxi, heterocicliloxicarbonilamino, heterocicliltio, heterociclilsulfinilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarboniloxi, heterocicliloxicarbonilo, heterocicl i lamino, heterocicliltiocarbonilamino, heterociclilaminotiocarbonilo, heterociclilaminotiocarboniloxi, heterociclilaminotiocarbonilamino, heterocicliloxiticarbonilamino, heterociclilalquilcicloalquilo, heterociclilalquilheterociclilo, heterociclilalquilarilo, heterociclilalquilheteroarilo, heterociclilalquiloxi , heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo, heterociclilalquilcarboni lamino, heterociclilalquilam i nocarbon ¡lamino, heterociclilalquilsulfonilamino, heterociclilalquilaminosufonilo, heterociclilalquilaminosulfonilamino, heterociclilalquilaminocarboniloxi, heterociclilalquiloxicarbonilamino, heterociclilalquiltio, heterociclilalquilsulfinilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilalquilcarboniloxi, heterociclilalquiloxicarbonilo, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiltiocarbonilamino, heterociclilalquilaminotiocarbonilo, heterociclilalquilaminotiocarboniloxi, heterociclilalquilaminotiocarbonilamino, heterociclilalquiloxiticarbonilamino, heteroarilcicloal quilo, heteroarilheterociclilo, heteroarilarilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, heteroarilcarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilsulfoni lamino, heteroarilaminosufonilo, heteroarilaminosulfonilamino, heteroarilami nocarbon i loxi , heteroariloxicarbonilamino, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, heteroari carboniloxi, heteroariloxicarbonilo, heteroarilamino, heteroari tiocarbonilamino, heteroarilaminotiocarbonilo, heteroari aminotiocarboniloxi, heteroari lamí notiocarbon ¡lamino, heteroari oxiticarbonilamino, heteroari alquilcicloalquilo, heteroari lalqu i Iheterocicli lo, heteroaril lalqui arilo, heteroarilalquil heteroari lo, heteroaril lalqui oxi, heteroari lalqu i Icarbonilo, heteroaril lalqui aminocarbonilo, heteroari lalqu Mear bonilamino, heteroaril lalqui laminocarbonilamino, heteroarilalquil sulfoni lamino, heteroaril lalqui laminosufonilo, heteroarilalquilaminosulfon ¡lamino, o-heteroaril lalqui laminocarboniloxi, heteroari lalqui I oxi carbón ¡lamino, heteroaril lalqui Itio, heteroarilalquilsulfinilo, heteroaril lalqui Isulfonilo, heteroarilalquilcarboniloxi, heteroari lalqui loxicarbonilo, heteroarilalquilamino, heteroari lalqui I tiocarbonilamino, heteroari lalquilam i notiocarbon i lo, heteroari lalqui I aminotiocarboniloxi, heteroari lalqui laminotiocarbonilamino, heteroari lalqui loxiticarbonilamino, alquilcicloalquilalquilo, a Iqui Iheterocicli lalqu i lalqui lo, alquila rilalquilalquilo, alquilheteroarilalquilalquilo, alquil oxialquilalquilo, alquilocarbonilalquiloalquilo, alquiloaminocarbonilalquilalquilo, alquil carbonilaminoalquilalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilalquilo, alquilaminosufonilalquilalquilo, alquilaminosulfonilaminoalquilalquilo, alquilaminocarboniloxialquilalquilo, alquil ox i carbonilaminoalquilalquilo, alquiltioalquilalquilo, alquilsulfinilalquilalquilo, aiquilsulfonilalquilalquilo, alquil carboniloxialquilalquilo, alquiloxicarbonillquilalquilo, alquilaminoalquilalquilo, alquil ti o carbonilaminoalquilalquilo, alquilaminotiocarbonilalquil al quilo, alquilaminotiocarboniioxialquilalquilo, alquilaminotiocarbonilaminoalquilalquilo, alquiloxitjcarbonilaminoalquilalquilo, arilalquilocicloalquilalquilalquilo, arilalquilheterociclilalquilalquilo, arilalquilarilalquilalquilo , arilalquilheteroarilalquilalquilo, arilalquiloxialquilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilaminocarbonilalquilo, arilalquilcarbonilaminoalquilo, arilalquilaminocarbonilaminoalquilo, arilalquilsulfonilaminoalquilo, arilalquilaminosufonilalquilo, arilalquilaminosulfonilaminoalquilo, arilalquilaminocarboniloxi alquilo, arilalquiloxicarbonilaminoalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquilsulfinilalquilo, arilalquilsulfonilalquilo, arilalquilcarboniloxialquilo, arilalquiloxicarbonilalquilo, arilalquilaminoalquilo, arilalquiltiocarbonilaminoalquilo, arilalquilaminotiocarbonilalquilo, arilalquilaminotiocarboniloxialquilo, arilalquilaminotiocarbonilaminoalquilo, arilaiquiloxiticarbonilaminoalquilo, arilcicloalquilalquilo, arilheterociclilalquilo, arilarilalquilo, ari heteroarilalquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilalquiio, ari aminocarbonilalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, ari aminocarbonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, ari aminosufonilalquilo, arilaminosulfonilaminoalquilo, ari aminocarboniloxialquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ari tioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, ari carboniloxialquilo, ariloxicarbonilalquilo, arilaminoalquilo, ari Itiocarbonilaminoalquilo, ari lamí notiocarbonil alquilo, ari laminotiocarboniloxialquilo, ari lamino ti ocarbonilaminoalquilo, ari loxiticarbonilaminoalquilo, cicloalquiloalquilcicloalquilalquilo, cicloalquilalquilheterociclilalquilo, cicloalquilalquilarilalquilo, cicloalquil alquil heteroarilalquilo, cicloalquilalquiloxialquilo, cicloalquilalquilcarbonilalquilo, cicloalquilalquilaminocarbonilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilaminoalquilo, cicloalquilalquilaminocarbonilaminoalquilo, cicloalquilalquilsulfonilaminoalquilo, cicloalquilalquilaminosufonil alquilo, cicloalquilalquiloaminosulfonilaminoalquilo, cicloalquiloalquiloaminocarboniloxialquilo, cicloalquilalquiloxicarbonilaminoalquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, cicloalquilalquilsulfinilalquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalquil carboniloxialquilo, cicloalquiloalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquilalquilaminoalquilo, cicloalquilalquiitiocarbonilaminoalquilo, cicloalquilalquilaminotiocarbonilalquilo, cicloalquiialquilaminotiocarboniloxialquilo, cicloalquilalquilaminotiocarbonilaminoalquilo, cicloalquilalquiloxiticarbonilaminoalquilo, cicloalquilcicloalquilalquilo, cicloalquilheterociclilalquilo, cicloalquilarilalquilo, cicloalquilheteroarilalquilo, cicloalquiloxialquilo, cicioalquilcarbonilalquilo, cicloalquilaminocarbonilalquilo, cicloalquiicarbonilaminoalquilo, cicloalquilaminocarbonilaminoalquilo, cicloalquilsulfonilaminoalquilo, cicloalquilaminosufonilalquilo, cicloalquilaminosulfonilaminoalquilo, cicloalquilaminocarboniloxialquilo, cicloalquiloxicarbonilaminoalquilo, cicloalquiltioalquilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilcarboniloxialquilo, cicloalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquilaminoalquilo, cicloalquiltiocarbonilaminoalquilo, cicloalquilaminotiocarboniial quilo, cicloalquilaminotiocarbonMoxialquilo, cicloalquilaminotiocarbonilaminoalquilo, cicloalquiloxiticarbonilaminoalquilo, heterociclilcicloalquilalquilo, heterociclilheterociclilalquilo, heterociclilarilalquMo, heterociclilheteroarilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilcarbonilalquilo, h eteroci el ¡lam i nocarbonil alquilo, heterociclilcarbonilaminoalquilo, heterocic ¡lamino carbonilaminoalquilo, heterocic ilsulfonilaminoalquilo, heterociclilaminosufon ilalqui lo, heterocic ilaminosulfonilaminoalquilo, heterocic ¡lamino carboniloxialquilo, heterocic ilox ¡carbonilaminoalquilo, heterocicli Itioalqui lo, heterocic ilsulfinilalquilo, hete roe i el il su Ifon ilalqui lo, heterocic ¡I carboniloxialquilo, heterocicliloxicarbonilalquilo, heterocic ilaminoalquilo, heterocicliltiocarbonilaminoalquilo, heterocic ilaminotiocarbonilalquilo, heterocic ¡lamino ti oca rboniloxialquilo, heterocic ilaminotiocarbonilaminoalquilo, heterocic iloxiti carbonilaminoalquilo, heterocicli aiquilcicloalquilalquilo, heterocic ilalqui heterocicli la Iquilo, heterocicli lalqu i larilalqui lo, heterocic ilalqui hete roa ri la I quilo, heterocicli lalquiloxialqui lo, heterocic ilalqui carbonilalquilo, heterocic ilalqui aminocarbonilalquilo, heterocic ilalqui carbonilaminoalquilo, heterocic ilalqui aminocarbonilaminoa Iquilo, heterocic ilalqui sulfonilaminoalquilo, heterocic ilalqui aminosufonilalquilo, heterocic ilalqui aminosulfon ilaminoalquilo, heterocic ilalqui aminoca rboniloxialquilo, heterocic ilalqui oxicarbonilaminoalquilo, heterocic ilalqui tioalquilo, heterociclilalquilsulfinilalquilo, heterocicliialquilsulfonilalquilo, heterociclilalquilcarboniloxialquilo, heterociclilalquiloxicarbonilalquilo, heterociclilalquilaminoalquilo, heterociclilalquiltiocarbonilaminoalquilo, heterociclilalquilaminotiocarbonilalquilo, heterociclilalquilaminotiocarboniloxialquilo, heterociclilalquilaminotiocarbonilaminoalquilo, heterociclilalquiloxiticarbonilaminoalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, heteroarilheterociclilalquilo, heteroarilari I alquilo, heteroarilheteroarilalquilo, heteroariloxi al quilo, heteroarilcarbonil alquilo, heteroarilaminocarbonilalquilo, heteroarilcarbonilaminoalquilo, heteroarilaminocarbonilaminoalquilo, heteroarilsulfonilaminoalquilo, heteroarilaminosufonilalquilo, heteroarilaminosulfonilaminoalquilo, heteroarilaminocarboniloxialquilo, heteroariloxicarbonilaminoalquilo, heteroariltioalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonil alquilo, heteroarilcarboniloxialquilo, heteroariloxicarbonilalquilo, heteroarilaminoalquilo, heteroariltiocarbonilaminoal quilo, heteroarilaminotiocarbonilalq uilo, heteroari lamí notiocarboniloxi alquilo, heteroarilaminotiocarbonilaminoalquilo, heteroari loxiticarbonilaminoalquilo, hete roa rilalquilcicloalquiloalquilo, heteroarilalquilheterociclilalquilo, heteroarilalquilarilalquilo, heteroaril alquil heteroari lalqui lo, heteroari lalquiloxi al quilo, heteroaril alquil carbonilalquilo, heteroari alquil aminocarbonilalquilo, heteroari alqui carbonilaminoalquilo, heteroari alqui aminocarbonilaminoalquilo, heteroari alqui sulfonilaminoalquilo, heteroari alqui aminosufonilalquilo, heteroari alqui amino sulfonilaminoalquilo, heteroari alqui aminocarboniloxialquilo, heteroari alqui oxicarbonilaminoalquilo, heteroari la Iquil ti oal quilo, heteroari alqui sulfinilalquilo, heteroarilalquilsulfonilalquilo, heteroari alqui carboniloxialquilo, heteroari lalqui loxi carbonilalquilo, heteroarilalquilaminoalquilo, heteroari lalqui 1 ti o carbonilaminoalquilo, heteroari lalqui laminotio carbonilalquilo, heteroari lalqui laminotiocarboni loxi alquilo, heteroari lalqui laminotiocarbonilaminoalquilo, heteroari lalqui loxiticarbonilaminoal quilo, alquiloxiarilo, alquiloxiarilo sustituido, alquiloxiheteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustituido, alquiltiocicloalquilo y alquiltiocicloalquilo sustituido. Cualquiera de los sustituyentes puede estar sustituido por sí mismo mediante cualquiera de los sustituyentes antes mencionados. Esto se aplica preferiblemente a cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo y ariloxi. Se prefiere también que el alcoxi y el mercapto sean los de un grupo alquilo inferior. Es necesario tener en cuenta que cualquiera de las definiciones que se proveen aquí se aplica también a cualquier sustituyente. Tal como se usó aquí con referencia a una modalidad de los varios aspectos de la presente invención el término "cada una e independientemente seleccionada de un grupo" o "están individualmente e independientemente uno del otro seleccionados del grupo" se refiere a dos o más átomos, grupos, sustituyentes, porciones o lo que sea y describe que el átomo, grupo, sustituyente o porción únicos mencionados pueden estar seleccionados del grupo. La expresión que se usa es el acortamiento que evita una repetición innecesaria ya que de otra manera es necesario repetir la definición del mismo grupo para cada uno de los átomos, grupos, etc. Tal como se usa aquí con referencia a una modalidad de los varios aspectos de la presente invención el término "cada uno e individualmente ausente" se refiere a dos o más átomos, grupos sustituyentes, porciones u otros y describe que el átomo, grupo, sustituyente o porción única mencionados pueden estar ausentes independientemente de si está ausente cualquiera de los otros átomos, grupos etc, mencionados. La expresión que se usa es un acortamiento que evita una repetición innecesaria ya que de otra manera para cada uno de los átomos, grupos, etc, sería necesario repetir el hecho de que puede estar ausente en una modalidad de la invención.
Está dentro de la presente invención el hecho de que por lo menos algunos de los sustituyentes son no simétricos en su diseño, y que por lo tanto proveen orientaciones diferentes y opcionalmente sitios de reacción o posiciones que pueden usarse para unir el sustituyente a otra porción del compuesto. En base a ésto, el enlace entre el sustituyente y la porción del compuesto respectiva varía dependiendo de la orientación particular y por lo tanto de los sitios del sustituyente que se usa para la unión en varias modalidades de los compuestos que se describen aquí. Está dentro de la presente invención el hecho de que la orientación del sustituyente y por lo tanto la unión está cubierta por la presente descripción y representaciones. Lo mismo se aplica a otros grupos o porciones. Por lo tanto se entiende que por ejemplo si B en una molécula hipotética A-X-Y es NHCO, ambas orientaciones de X están incluidas y las moléculas resultantes son A-NHCO-Y y A-CONH-Y. Esta dentro de la presente invención, el hecho de que las características de las varias modalidades de la presente invención pueden realizarse solas o en combinación con las características de cualquier otra modalidad de la presente invención. Por lo tanto cualquier combinación de una/la característica o combinación de características individuales de una modalidad de la presente invención con una/la característica individual o la combinación de características de cualquier otra modalidad, sola o en combinación con otra modalidad, se describirá mediante la presente memoria. Esto se aplica particularmente a las varias modalidades y características respectivamente de los compuestos que se describen aquí. En un aspecto adicional, la presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En los compuestos descritos en la presente invención, los carbonos estereogénicos pueden tener la configuración R o S y por lo tanto pueden ocurrir compuestos con uno o más carbonos estereogénicos posibles estereoisómeros o combinación de éstos. Por consiguiente cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención que contienen un átomo de carbono asimétrico, puede ocurrir como racemato, mezcla racémica o como uno de los dos enantiómeros simples. De manera análoga, cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención que contienen más de un átomo de carbono asimétrico, pueden ocurrir como racemato, mezcla racémica, cualquier enantiómero, cualquier mezcla diaestereomérica o como uno de los diaestereómeros individuales posibles. Todas las formas isoméricas de estos compuestos están incluidos expresamente en la presente invención. Los expertos en la técnica comprenderán que todos los compuestos de la invención son preferiblemente los que son químicamente estables. Esto se aplica a cualquiera de los varios usos de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se describen aquí. En un aspecto adicional los compuestos de acuerdo con la presente invención comprenden una porción adicional. Dicha porción adicional confiere preferiblemente las características funcionales a los compuestos. Es necesario tener en cuenta que la porción adicional está preferiblemente unida o incorporada a cualquier otra parte de los compuestos de acuerdo con la presente invención, aunque está también dentro de la presente invención el hecho de que la porción y las porciones, más preferiblemente, el grupo individual, químico o funcional o la disposición del grupo, presentes en los compuestos de acuerdo con la presente invención proveen la característica o características funcionales. Más preferiblemente la porción más, es una porción adicional más preferiblmente un compuesto en sí mismo, que está unido, preferiblemente conjugado con cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Dicha porción adicional está seleccionada preferiblemente del grupo que comprende una porción de detección, una porción diana y una porción de liberación. Se entiende que la misma porción puede desempeñar varias funciones. Por consiguiente, cualquier especificación no es limitativa del propósito para el cual se incorpora la porción dentro de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
Una porción de detección es preferiblemente una porción que permite la detección del compuesto in vitro, ex vivo, y/o in situ. Una porción de detección preferida es un rótulo. En una modalidad preferida el compuesto de acuerdo con la presente invención comprende un rótulo y se denomina también aquí un compuesto rotulado de acuerdo con la presente invención. Mediante "compuesto rotulado" de acuerdo con la presente invención" se indica aquí un compuesto de acuerdo con la presente invención que tiene por lo menos un elemento, un isótopo o un compuesto químico unido o incorporado que permite la detección del compuesto o el compuesto ligado a una diana tal como una integrina. En general, los rótulos tal como se usa aquí, pueden ser tomados de cualquiera de las clases siguientes: a) rótulos isotópicos que preferiblemente son isótopos radioactivos o pesados, que incluyen material paramagnético; b) material atenuador de rayos X, c) rótulos ¡nmunitarios que comprenden pero que no están limitados a anticuerpos, antígenos o rótulos reconocidos por anticuerpos u otras proteínas tales como biotina o epitopos de anticuerpos; d) rótulos coloreados, quimioluminiscentes, luminiscentes o fluorescentes; e) sustratos enzimáticos o enzimas; y f) otros rótulos complejadores de otros iones detectables tales como la secuencia hexaestirina. Los rótulos pueden ser incorporados al compuesto en cualquier posición usando métodos bien conocidos, los cuales se seleccionan, en parte, en base a la naturaleza química de los compuestos y el rótulo. Los rótulos más preferidos incluyen 14C, 13C, 15N, 3H, "Te, biotina, y rótulos fluoroescentes que son bien conocidos en la técnica. Un compuesto rotulado unido específicamente podría ser detectado mediante el uso de métodos de formación de imágenes in vivo tales como formación de imágenes por radionucleótidos, tomografía por emisión de positrones, tomografía axial computarizada, rayos X, formación de imágenes infrarrojas, o métodos de resonancia magnética de formación de imágenes. El compuesto rotulado unido específicamente, podría ser detectado también usando métodos de formación de imágenes ex vivo, donde, después de la administración del compuesto, se obtienen sondas de tejido o células aislados del individuo y el compuesto unido a integrina será detectado en estas sondas. Alternativamente, el compuesto rotulado podría ser aplicado a las sondas de tejido o células aisladas después de obtener las sondas de los individuos. La unión específica del compuesto rotulado a la integrina podría ser detectado directamente o a través de la porción de rótulo por radioactividad, fluorescencia, luminiscencia, formación de imágenes infrarrojas, rayos X y reacciones inmunológicas o enzimáticas. Por ejemplo, el compuesto está acoplado directamente a un sustrato enzimático, es decir, rotulado con un sustrato enzimático, el cual podría ser detectado después de la incubación con la enzima a través de una reacción cromogénica, fluorescente o luminiscente, o bien el rótulo podría ser reconocido por otra molécula tal como un anticuerpo que está conjugado con una enzima tal como peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa y otras que son bien conocidas en la técnica. En una modalidad adicional, la porción adicional es una porción diana. Preferiblemente, la porción diana es un compuesto farmacéuticamente activo, que podría ser dirigido por el compuesto de acuerdo con la presente invención al sitio de acción a través de la interacción específica del compuesto de acuerdo con la presente invención con la ¡ntegrina, más preferiblemente alfa5beta1. Tal como se mencionó anteriormente, la porción diana puede ser también activa como porción de detección. La porción diana está preferiblemente seleccionada del grupo que comprende citotoxinas, radionuclidos quimioterapéuticos, proteínas farmacéuticamente activas, tales como anticuerpos o proteínas citotóxicas, moléculas ligadoras para la liberación de vectores genterapéuticos o liposomas. Más preferiblemente y generalmente aplicable para cualquier porción adicional que se describe aquí, la adhesión del compuesto químico de acuerdo con la presente invención a la porción adicional se logra a través de un mecanismo de adhesión que está seleccionado del grupo que comprende unión covalenete, unión no covalente. Por ejemplo, cuando el agente farmacéutico activo es una citotoxina acoplada a los compuestos de acuerdo con la presente invención. Este complejo debería unirse específicamente a la integrina alfa5-beta1 que está pobremente expresada en la vasculatura quiescente pero que está significativamente hiperregulada en las células endoteliales en tumores y después de la estimulación con factores de crecimiento. Por lo tanto, este complejo debería unirse únicamente a las células endoteliales activadas que son sintomáticas para los trastornos conectados con la angiogénesis, matar estas células exclusivamente y detener por consiguiente la angiogénesis patológica. En una modalidad preferida, la porción adicional es una porción de liberación. Dicha porción de liberación es cualquier agente que sea apropiado para mejorar la estabilidad, solubilidad y propiedades farmacocinéticas del compuesto para optimizar la biodisponibilidad después de la administración. Por lo tanto, los compuestos muestran propiedades mejoradas a través de la porción misma o en combinación con una formulación particular. Por ejemplo, la adición de un grupo flúor a la molécula aumenta la solubilidad en los vehículos polifluorados y mejora la biodisponibilidad del compuesto en combinación con este vehículo especial . En una modalidad la composición comprende un compuesto farmacéutico activo más, donde el compuesto farmacéutico activo está seleccionado del grupo que comprende agentes quimioterapéuticos, anti-hormonas, agentes que influencian la permeabilidad vascular, agentes para terapia fotodinámica, fármacos antiinflamatorios, fármacos anti-fibróticos y fármacos anti-angiongénicos. La combinación de fármacos inhibidores de integrina con diferentes mecanismos de acción puede conducir a la obtención de efectos terapéuticos aditivos o sinérgicos. Cualquiera de estos agentes es conocido por los expertos en la técnica. Los agentes quimioterapéuticos preferidos son 5-fluorouracilo, gemcitabina, carboplatina, paclitaxel, taxol, oxaliplatina, irinotecan, y cisplatina. Agentes preferidos usados como anti-hormonas son acetato de ciproproterona y tamoxifeno. Los agentes preferidos que influencian la permeabilidad vascular y/o la angiogénesis son inhibidores de COX-2, inhibidores de NO-sintasa, antagonistas del receptor bradiquinina, tal como Icatibant, y otros. Asi mismo los fármacos anti-angiogénicos preferidos son compuestos que afectan la actividad de VEGF, tales como VEGF o fragmentos o anticuerpos del receptor VEGF, por ejemplo, Avastin, Lucentis., fragmentos solubles del receptor VEGF, aptámeros de unión a VEGF (Macugen, Eye001), inhibidores del receptor quinasa de VEGF-, por ejemplo, SU5416, Bay 43-9006 o PTK787/ZK222584, VEGF o fármacos que interfieren en el mARN del receptor VEGF, por ejemplo, Cand5 o Sirna 027 o agentes que afectan la acción de otros factores de crecimiento angiogénicos tales como PDGF y otros. Otros fármacos anti-angiogénicos preferidos son inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de endógenos, tales como endostatina y angiostatina, otros inhibidores de integrina, talidomida y derivados y otros. Un agente preferido que se usa para terapia fotodinámica es Visudyne. Los agentes preferidos que se usan como fármacos anti-inflamatorios son los esteroides, los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales que incluyen aspirina, antagonistas de ácido fólico (por ejemplo metotrexato), hidroxicloroquina, sulfasalazina, inhibidores de la síntesis de pirimidina (leflunomida), inhibidores de COX-2 así como también biológicos tales como compuestos dirigidos contra las citocinas (por ejemplo, antagonistas de TNF tales como Enbrel, Infliximab, Adalimumab), compuestos dirigidos contra las células T, células presentadoras de antígeno (por ejemplo, Alefacept, Efalizumab) y citocinas anti-inflamatorias. Los agentes preferidos que se usan como fármacos anti-fibróticos son interferones, inhibidores de TGFft (por ejemplo, anticuerpos ?T?ß o receRtor señuelo soluble TGFfJ), inhibidores para otras integrinas (por ejemplo, alfavbeta3 o alfavbeta6), Antagonistas del receptor Endotelina A (por ejemplo, LU135252), anti-oxidantes (por ejemplo silimarina), inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, pentoxifillina), tiazolidinidionas, agentes inmunsupresores (por ejemplo, rapamicina y micofenolato mofetil), halofuginona e inhibidores del sistema renina-angiotensina . En una modalidad preferida de la composición el compuesto está presente como sal farmacéuticamente aceptable o como solvato o como solvato farmacéuticamente activo. En una modalidad aún más preferida, el compuesto farmacéuticamente activo está solo o en combinación con cualquiera de los ingredientes de la composición presentes en una multitud de dosis individualizadas y/o formas de administración. También está abarcada dentro de la presente invención el uso de la composición farmacéutica así como también el medicamento que se manufactura que se usa usando los compuestos de acuerdo con la presente invención, conjuntamente con otras terapias usadas para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad descrita aquí, preferiblemente cualquier enfermedad para la prevención y/o tratamiento de la cual se usa la composición y/o medicamento que se manufactura usando los compuestos de acuerdo con la presente invención. Las otras terapias están seleccionadas del grupo que comprende quimioterapia, terapia anti-hormonal, terapia de radiación, terapia fotodinámica, terapia anti-angiogénica y cirugía. Estas otras terapias son conocidas por los expertos en la técnica. Básicamente, quimioterapia significa la quimioterapia convencional que se aplica usualmente a los pacientes con cáncer, así como también la terapia metronomica, la aplicación frecuente de pequeñas dosis quimioterapéuticas (Hahnfeidt, 2003, J Theor Biol . , 220, 545). Terapia anti-hormonal significa preferiblemente la terapia hormonal convencional aplicada usualmente a los pacientes con cáncer que tienen cánceres que dependen de hormonas, tales como cáncer de mama o de próstata. La terapia fotodinámica es el tratamiento standard común para las etapas definidas de la degeneración macular relacionada con la edad en base a las lesiones fotoquímicas de los vasos sanguíneos en las membranas neovasculares de los pacientes con AMD, a través de las propiedades de un compuesto fotoactivo y un tratamiento láser dirigido a las áreas afectadas en los ojos (Verteporfin in Visudyne, Novartis). En otro aspecto adicional la presente invención está relacionada con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como medicamento para la manufactura de un medicamento, respectivamente. Debe entenderse que cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento o para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades que se describen aquí, independientemente del modo de acción o del agente causante involucrado que puede especificarse aquí. Naturalmente, puede usarse en particular para cualquier forma de las enfermedades en las que está involucrado el agente causante particular. Agente causante tal como se usa aquí, significa también cualquier agente observado con referencia a una enfermedad particular descrita y el agente no es necesariamente causante en el sentido de que causa las enfermedades o trastornos observados. Está abarcado dentro de la presente invención, que el medicamento sea preferiblemente una composición farmacéutica tal como la que se describe aquí.
Las características descritas con referencia al medicamento y su manufactura son también aplicables a la composición farmacéutica y las características descritas con referencia a la composición farmacéutica son también aplicables al medicamento. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento y/o prevención de cualquiera de las enfermedades que se decriben aquí. Los mismo puede aplicarse a cada uno y a cualquier otro uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención, más particularmente, al uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención como herramienta de diagnostico que incluyen los diagnósticos in vivo y ex vivo, el uso de los compuestos en el método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades que se describen aquí y el uso de los compuestos como inhibidores, preferiblemente como inhibidores de una integrina y más preferiblemente, de la integrina alfa5beta1.. Tal como se usa aquí, el término "enfermedad" describe cualquier enfermedad, trastorno o alteración patológica incluyendo lesiones, incapacidades, síndromes, síntomas, comportamientos desviados y variaciones atípicas de estructura y función, así como también trastornos de etiología desconocida. Con referencia a la presente invención, los términos, enfermedad y trastornos se usarán e interpretarán de forma intercambiable, cuando no se indica explícitamente lo contrario. Dicha enfermedad puede definirse también como un estado anormal, preferiblemente conectado con angiogénesis patológica o con proliferación patológica, migración y diferenciación de células. Asimismo, en el caso de un patógeno, enfermedad se refiere a un trastorno, en el cual, un patógeno o un organismo indeseable, está presente, o se presenta en una concentración o compartimiento en el cual es indeseable y por lo tanto está sometido a reducción en cantidad, remoción, eliminación, prevención de invasión y/o destrucción mediante el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención. El término, "tratamiento" tal como se usa aquí, comprende tanto el tratamiento como la prevención de una enfermedad. Asimismo, comprende un tratamiento de seguimiento y un tratamiento combinado para una enfermedad. Tratamiento de seguimiento se realiza en el tratamiento de una enfermedad utilizando compuestos que son preferiblemente diferentes del de la presente invención, por ejemplo, después de un pre-tratamiento fracasado o insuficiente de la enfermedad al que está dirigido, tal como quimioterapia, terapia anti-hormonal , terapia de radiación, terapia fotodinámica, otras terapias anti-angiogénica, terapia antiinflamatoria, terapia anti-fibrótica o tratamiento quirúrgico. Tratamiento de seguimiento significa también la continuación del mismo tratamiento preferiblemente en dosis menores. Tratamiento de combinación significa el tratamiento de una enfermedad con un compuesto de acuerdo con la presente invención, en combinación con otro método o compuesto terapéuticamente activo. Los compuestos podrían ser por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, anti-hormonas, un agente para terapia fotodinámica, agentes que influencian la permetabilidad vascular, agentes antiinflamatorios, agentes anti-fibróticos o compuestos anti-angiogénicos tales como compuestos que afectan la actividad de VEGF, o agentes que afectan la acción de otros factores de crecimiento angiogénicos, tal como PDGF. Los métodos podrían ser terapia de radiación o terapia fotodinámica. El término "angiogénesis" incluye hemangiogénesis es decir, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de brotes de vasos existentes, y linfagiogénesis es decir, procesos de formación de vasos linfáticos y vasculogénesis, es decir, vasos, que surgen de precursores celulares endoteliales (Gasparini et al., 2005, J Clin Oncol, 23, 1295; Alitalo et al., 2005, Nature 438, 946). El término "inhibición de angiogénesis" significa preferiblemente la inhibición de angiogénesis en un tejido de un individuo, mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención, donde el compuesto interactúa con una integrina, preferiblemente, alfa5beta1, reduciendo o inhibiendo de esta manera la angiogénesis en los tejidos del individuo. Dicha inhibición provee la reducción de la gravedad de un trastorno patológico asociado con angiogénesis. Inhibición de angiogénesis significa también la reducción de la cantidad de vasos sanguíneos recientemente formados en un tejido en presencia del compuesto de acuerdo con la presente invención en comparación con el tejido en ausencia de este compuesto. Los métodos para determinar la cantidad de formación de vasos sanguíneos en un tejido se describen en el ejemplo y son bien conocidos en la técnica. El término "inhibición de inflamación" significa preferiblemente la inhibición de procesos conectados con una respuesta inmunitaria patológica, crónica o aguda, tal como reacciones vasculares y celulares intermediadas por factores químicos que derivan de células o proteínas del plasma y que se producen en respuesta o que son activados por estímulos inflamatorios, mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención, donde el compuesto ¡nteractúa con una integrina, preferiblemente alfa5beta1, reduciendo de esta manera o inhibiendo la inflamación en el tejido del individuo. Dicha inhibición provee la reducción de la gravedad de un trastorno patológico asociado con inflamación. La inhibición de inflamación significa adicionalmente o alternativamente la reducción de la cantidad de células inmunitarias inmigradas y activadas o el nivel de mediadores de inflamación en el tejido en presencia del compuesto de acuerdo con la presente invención en comparación con el tejido en ausencia de este compuesto. Los métodos para determinar la gravedad de la inflamación en un tejido son bien conocidos en la técnica.
El término "inhibición de fibrosis" significa preferiblemente la inhibición de los procesos conectados con una curación no fisiológica de las heridas o irritaciones similares después de un estímulo exógeno o endógeno pre-existente, mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención, donde el compuesto interactúa con una integrina, preferiblemente alfa5beta1, reduciendo de esta manera la fibrosis en el tejido del individuo. Dicha inhibición provee la reducción de la gravedad de un trastorno patológico asociado con la remodelación de tejidos y cicatrización hipertrófica. La inhibición de fibrosis significa adicionalmente o alternativamente la reducción de la cantidad de depósitos de proteínas de matriz extracelular, mediadores pro-fibróticos y miofibroblastos en el tejido en presencia del compuesto de acuerdo con la presente invención, en comparación con el tejido en ausencia de este compuesto. Los métodos para determinar la gravedad de la fibrosis en un tejido son bien conocidos en la técnica. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden caracterizarse mediante el valor de la Cl50 que se denomina también aquí Cl50. El término "Cl50" significa la inhibición constante y describe la inhibición de la interacción entre la integrina y el ligando más preferido de esta integrina. La integrina es preferiblemente es preferiblemente alfa5beta1, pero para deteminar la selectividad del compuesto, puede usarse también otra integrina. El término "selectividad" significa preferiblemente un valor de Cl50 de más de 10 veces menor y más preferiblemente más de 100 veces menor para la integrina alfa5beta1 en comparación con las otras integrinas. Se entiende que los compuestos de acuerdo con la presente invención, se unen a una integrina, interfiriendo de esta manera con la adhesión de la integrina a un ligando. Preferiblemente, el ligando se expresa en la matriz extracelular de un tejido o en una superficie celular. La especificida de interacción de los compuestos de acuerdo con la presente invención con las integrinas más preferiblemente, con alfa5beta1, define el ambiente molecular donde los compuestos de acuerdo con la presente invención son activos en términos de inhibición de integrina y como compuestos para el tratamiento de una enfermedad. Las integrinas son cruciales para intermediar en una variedad de procesos biológicos, donde particularmente la integrina alfa5beta1 es una integrina eque está fuertemente asociada con la angiogénesis, y aún más preferiblemente está relacionada con la angiogénesis patológica. Tal como se usa aquí, angiogénesis patológica es cualquier angiogénesis indeseable. Una angiogénesis indeseable es cualquier angiogénesis que da como resultado una enfermedad o trastorno que es diferente de un trastorno deseado por lo menos desde el punto de vista médico. Adicionalmente, alfa5beta1 está también fuertemente asociada con otros procesos basados en migración patológica, proliferación y diferenciación de células. Otras enfermedades que pueden tratarse usando los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellas que están conectadas con o las cuales está involucrado uno de los procesos siguientes: proliferación, migración y diferenciación de células que expresan alfa5beta1. Sin embargo el modo de acción de los compuestos de acuerdo con la presente invención no está limitado a la inhibición competitiva de la unión de una integrina y su ligando, sino que, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede cambiar también las características de unión de la integrina al ligando y opcionalmente también viceversa, preferiblemente a través de un mecanismo diferente, tal como un mecanismo aloestérico, que incluye inhibición incompetitiva y no competitiva, con lo cual la integrina o bien el ligando cambian de manera de modular la interacción entre la integrina y un ligando de ésta. Finalmente, en principio los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inducir también efectos antagonistas y/o agonistas parciales sobre las integrinas (Humfries, 2000, Trends Farmacol Science, 21, 29) o pueden actuar a través de la inhibición irreversible de integrinas. Cualquiera de éstas situaciones, es decir, una situación inhibidora, así como también estimuladora, con respecto a la unión de una integrina y un ligando de ésta independientemente del modo de acción particular, subyacente, representan un estado asociado con la integrina, que puede estar influenciado, por los compuestos, de acuerdo con la presente invención, y por lo tanto, significa una reducción o inhibición de la angiogénesis o la inducción de efectos agonistas sobre las integrinas tal como se usan aquí. El término estado asociado con integrina, es preferiblemente, cualquiera de las enfermedades que se describen aquí. Asimismo, en lo que se refiere a una enfermedad en el significado de la presente invención es la angiogénesis, vascularización, inflamación y fibrosis. La abundancia de potenciales aplicaciones en medicina en términos de trastornos o enfermedades que pueden tratarse usando los compuestos de acuerdo con la presente invención, puede explicarse también por el impacto de los compuesos sobre la proliferación y migración de las células que expresan alfaa5beta1. Además de la expresión de alfa5beta1 en las células endoteliales activadas, esta integrina está también hiperregulada en otros tipos de células proliferantes tales como células tumorales, células epiteliales de pigmentos retínales, fibroblastos, células inflamatorias y otras (WO2005/092073; Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467 ; Issekutz Inflam Res. 199847, S123 ; Burns 2001 J Imm 166, 4644 ; Dastych, 2001, Allergy y Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072). Además, la alfa5beta1 influencia la diferenciación de ciertos tipos de células durante varios procesos patogenéticos, por ejemplo, desarrollo miofibroblástico durante fibrosis (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384), transdiferenciación de células RPE durante AMD (US2005/0002930) e inmortalización de células tumorales durante cáncer. En varias otras enfermedades, la fibronectina del ligando alfa5beta1 está hiperregulada en el tejido afectado y por lo tanto la inhibición de la interacción de alfa5beta1 -fibronectina podría interferir con el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, dada la biodistribución de las integrinas, y particularmente de alfa5beta1 en los tejidos, órganos y células, respectivamente, y la aparición de angiogénesis patológica, inflamación y fibrosis, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades de o que involucran a varios tejidos u órganos respectivamente. Los tejidos comprenden pero no están limitados a tejidos oculares tales como córnea, retina y mácula y otros tejidos y órganos tales como piel, articulaciones, hígado, riñon, pulmón, corazón, vesícula, tiroides, cerebro, sangre y neoplasmas. Además, los tejidos son el tejido sinovial, tejidos intestinales, tejido conectivo, tejido reproductivo y tejido óseo. En base a ésto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan preferiblemente para el tratamiento de retinopatía diabética y de degeneración macular relacionada con la edad, como un ejemplo, de enfermedades relacionadas con tejidos oculares, preferiblemente degeneración macular relacionada con la edad, por neovascularización, para el tratamiento de enfermedades de la piel, tales como hemangiomas y enfermedades inflamatorias del grupo que comprende psoriasis, rosácea, gingivitis, trastornos artríticos, tales como artritis reumatoidea, artritis psoriática, artritis juvenil y osteoartritis, enfermedades de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y otras. Los expertos en la técnica saben que algunas de las enfermedades pueden agruparse en categorías diferentes. Hasta este momento, la categorización presentada no limita el uso real de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Por el contrario, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades que se describen aquí. Otras enfermedades oculares contempladas para ser tratadas usando los compuestos de acuerdo con la presente invención son las enfermedades que están conectadas con neovascularización coroidal, tales como por ejemplo, síndrome de histoplasmosis ocular, miopía fuerte, venas angoides, ruptura coroidal, inflamación del disco óptico, fositas ópticas, epiteliopatía de pigmento placoide multifocal posterior agudo, coroiditis serpiginosa, enfermedad de Harada, enfermedad de Stargard, toxoplasmosis, sarcoidosis, retinopatía serosa central, ribella congénita, coloboma, síndrome de vómitos matinales, hemangioma coroidal, melanoma coroidal, nevus coroidal, osteoma coroidal, toxocariasis, oclusión de la vena retinal ramificada, oclusión de la vena retinal central, telangiectasis parafoveal, retinitis pigmentosa, enfermedad de Best, distrofia macular foveal en adultos, problemas después de fotocoagulación o enfermedades vasculares retínales tales como por ejemplo, retinopatía hipertensora, retinopatía diabética, retinopatía drepanocítica, retinopatía de prematurez, retinopatía de base u otras enfermedades oculares conectadas con neovascularízación y/o con las interacciones intermediadas por integrina tales como por ejemplo, vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad de Behget, hemangioma cavernoso de la retina, ruptura coroidal, telangíectasia retinal, maculopatía quistoidea, enfermedad de Eale, coroidopatía serosa central idiopática, neovascularízación del iris, melanoma coroidal maligno, fibrosis macular pre-retinal, histoplasmosis ocular, tumores hemangiomaretinales capilares retínales, tumores del iris y del cuerpo ciliar, enfermedades con neovascularizacíón corneal patológica, terígión. Con referencia a estas enfermedades oculares el crecimiento patológico de nuevos vasos sanguíneos produce la pérdida de visión. La causa principal de ceguera en individuos de más de 65 años es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) que se caracteriza por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos desde la coroides, que permanece por debajo del epitelio del pigmento retinal (RPE), rompe el RPE y entra en el espacio subretinal, lo cual produce hemorragias, desprendimiento del RPE y formación de cicatrices subretinales seguido de ceguera (Ambati, 2003, Survey of Ofthalmology, 48, 257). La causa principal de ceguera en individuos de más de 55 años es la retinopatía diabética proliferativa (PDR) en la cual proliferan los vasos sanguíneos retínales a lo largo de la superficie de la retina y dentro de la vitria posterior debido a estímulos isquémicos (Klein, 1994, Arch Ofthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764). Particularmente con referencia al AMD, una variedad de factores diferentes influencia la patogénesis de éste. Además, de la neovascularízación patológica los derrames vasculares, la inflamación y fibrosis están conectados con el progreso de AMD. Los macrófagos y las células RPE transdiferenciadas tienen una primordial importancia en el desencadenamiento de la inflamación y en la consiguiente fibrosis así como también, en los derrames vasculares y en la angiogénesis debido a la producción de factores de crecimiento tales como VEGF (Tezel, 2004, Trends Mol Med 10, 417; López, 1996, IOVS 37, 855; Grossniklaus 2002, Mol Vis 8, 119,). La proliferación de fibroblastos y células de RPE, macrófagos activados así como también míofibroblastos en tejidos fibróticos, tienen la expresión alfa5beta1 híperregulada (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Shang 1998, J Imm 160, 467). Además, la inhibición de la señalización de integrina en las células RPE proliferantes, in vitro, causaron una reducción de la secreción de VEGF (Jabalí 2005 ARVO #462/B436). Por lo tanto, aparentemente el alfa5beta1 desempeña una función importante en la proliferación de las células RPE fuera de la capa celular normal de RPE, para la transdiferenciación de las células de RPE al fenotipo patológico, para la secreción de los factores de crecimiento de las células de RPE patológicas, para la infiltración de macrófagos dentro de la lesión de AMD y para el progreso de fibrosis a continuación de la inflamación y angiogénesis. Por lo tanto, éstos y otros datos in vitro e in vivo indican que los inhibidores de alfa5beta1 pueden interferir con todos los procesos importantes para la patogénesis de AMD tales como angiogénesis, inflamación, fibrosis y derrames vasculares. Hasta el presente, la AMD comprende también aspectos de inflamación y fibrosis que serán tratadas aquí por separado. Sin embargo, existen otras enfermedades oculares que están conectadas o que involucran fibrosis y proliferación así como también transdiferenciación de células RPE tales como vitrioretínopatía proliferativa, que se discutirán en forma más detallada a continuación. En su estado normal, las células de RPE son fuertemente adherentes a la membrana de Bruch, pero en ciertos trastornos patológicos tales como desprendimiento de retina, la capa de la célula de RPE comienza a disociarse de la membrana. Esta separación de la membrana de RPE-Bruch puede ser intermediada por varios estímulos o puede estar parcialmente derivada de la misma RPE (Hiscott 1999, Prog Retín Eye Res 18, 167). En forma concomitante con la disociación de RPE, las células comienzan a perder las características de diferenciación terciaria y a ganar características de tipo macrófago. Estas células de RPE "libre" comienzan a proliferar, migran y crean una matriz provisional que desencadena la formación de las membranas de PVR. Algunas de las células adoptan un fenotipo de tipo fibroblástico similar al de los fibroblastos dérmicos durante la reparación de heridas cutáneas. Estas células de RPE fibroblásticas sintetizan las proteínas de ECM tales como fibronectina, cuyos componentes se encuentran también en la curación de las heridas de la piel. Las moléculas de ECM a su vez modulan además las actividades de las células a través de varias familias de receptores de la membrana celular tales como la integrina alfa5beta1. El tejido resultante (membrana PVR) exhibe muchas de las características de una cicatriz contráctil y es el sello distintivo de PVR. Por lo tanto, el desarrollo de PVR, y la distorsión traccional resultante de la neurotina, podrían depender de las interacción de RPE-matriz tales como alfa5beta1 - fibronectina. Varios datos experimentales prueban esta función fundamental de la alfa5beta1. Por lo tanto, la alfa5beta1 está conectado con la proliferación, migración y modificaciones fibróticas de las células de RPE ¡n vitro mientras que las RPE quiescentes no tienen ninguna expresión alfa5beta1 (Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Jin 2000, IOVS 41, 4324). El aumento de la expresión alfa5beta1 en las células RPE está ligada a un aumento de la movilidad (Meitinger 2001 Exp Eye Res, 73, 681). En modelos en animales para el desprendimiento retinal, los inhibidores de integrina disminuyeron el desprendimiento retinal traccional inducido por las células RPE (Yang 1996, IOVS, 37, 843). Otras células están también conectadas a la patogénesis de PVR tales como los macrófagos y fibroblastos. Los macrófagos podrían derivar de células RPE transdiferenciadas o pueden provenir de la circulación sistémica (Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). Los fibroblastos y/o miofibroblastos como componente principal de membranas patológicas, se origina probablemente también por las células RPE transformadas (Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). La inhibición de la interacción de alfa5beta1 podría interferir con la proliferación, migración, así como también transdiferenciación de las células de RPE y la infiltración de macrófagos, así como también el desarrollo de miofibroblastos. Se obtienen procesos similares en la patogénesis de retinopatías diabéticas proliferativas (PDR, Maraño 1995, Exp Eye res 60, 5). Los compuestos de acuerdo con la presente invención son también útiles para inhibir y por lo tanto para el tratamiento de enfermedades que involucran o comprenden proliferación de células indeseables, incluyendo pero sin limitarlo a trastornos proliferativos en los tejidos oculares tales como vitrioretinopatía proliferativa. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son también útiles para el tratamiento de neoplasmas, donde el neoplasma es la formación de un tumor, que se caracteriza en parte por angiogenesis. El neoplasma puede ser benigno tal como un hemangioma, glioma, teratoma o puede ser maligno tales como sarcoma, carcinoma, osteosarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia y linfoma, donde el neoplasma maligno puede ser o no metastásico. El neoplasma maligno puede consistir en tumores sólidos, y cánceres hematopoyéticos tales como linfoma y leucemia. Más preferiblemente, el tumor sólido está seleccionado del grupo que comprende carcinoma, sarcoma, osteoma, fibrosarcoma, condrosarcoma, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y otros. Más preferiblemente, el trastorno maligno está seleccionado del grupo que comprende cáncer de mama, cánceres ginocológicos, cáncer pancreático, cáncer de vesícula, cáncer de cerebro, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma y glioblastoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de pulmóncáncer de cabeza y cuello, cáncer de parótida, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, cáncer gastrointestinal, cáncer endocrino, cánceres relacionados con SIDA, cáncer adrenérgico, cáncer de ojo, cáncer hepatocelular, cáncer de piel, cáncer de timo, y cáncer teticular y sarcoma tal como osteosarcoma y sarcoma de Kaposi. Preferiblemente, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas. Sin deseos de ligarnos a ninguna teoría, las razones para la aplicabilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención en este campo particular, residen en los siguientes descubrimientos. En muchos tipos de tumores, la alfa5beta1 integrina está hiperregulada en la superficie de las células epiteliales tumorales (además de las células endoteliales de la vasculatura tumoral) así como también en células tumorales (WO2005/092073). La alfa5beta1 integrina está hiperexpresada en las líneas de células tumorales que se originan desde por lo menos los cánceres siguientes: cáncer de vesícula, cáncer de mama, cáncer de colon, fibrosarcoma, cáncer de pulmón, melanoma metastásico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de ovario, y carcinoma de células renales. Además, las células cancerosas y los linajes de células cancerosas de otro origen y que representan otros tumores pueden hiperexpresar también alfa5beta1. Se ha demostrado que las células tumorales que hiperexpresan alfa5beta1 son susceptibles de dirigir la muerte de las células tumorales usando anticuerpos anti-alfa5beta1. Existe un efecto anti-proliferativo directo causado por anticuerpos anti-alfa5beta1 en la proliferación de células tumorales (WO2005/092073). Además, la pérdida de la interacción entre alfa5 y fibronectina disminuyó la supervivencia celular e indujo apoptósis en las células tumorales. La alfa5beta1 integrina mostró que era un receptor muy relevante de las células tumorales para la unión a la fibronectina (Nista et al 1997, Int. J. Cáncer 72, 133). La función bloqueadora de los anticuerpos alfa5 atenúa la migración de las células tumorales (Maschler 2005 Oncogene 24, 2032). Se ha informado que la integrina alfa5beta1 promueve la invasión y metástasis de células tumorales (Qian et al. 2005, Biochem Biofys Res Commun. 333, 1269; Han et al. 2003 Lung Cáncer 41, 65). La elevada expresión de la subunidad alfa5 integrina parece estar asociada con los fenotipos de cáncer más invasivos. Los anticuerpos anti-alfa5beta1 inhiben el crecimiento de tumores in vivo, por ejemplo, en modelos de xenoinjertos de tumores de ratón NW231 y LOX así como también en modelo de tumor VX2 en conejos. Adicionalmente, el alfa5beta1 es importante para la supervivencia, proliferación y migración de células endoteliales linfáticas (Zhang 2005, J Cell Fysiol 202, 205). Por lo tanto, la inhibición de alfa5beta1 en las células endoteliales linfáticas es una modalidad promisoria para la inhibición de linfagiogénesis en muchas áreas terapéuticas. La linfagiogénesis es un proceso muy importante en el progreso de tumores. La extravasación de células tumorales a través de los vasos linfáticos cumple una función esencial en la diseminación de tumores y por lo tanto en la metástasis. Desde un punto de vista fisiológico, los vasos sanguíneos recientemente formados en esta clase de trastornos neovasculares, proveen nutrientes y oxígeno a las células tumorales. Son necesarios para el crecimiento adicional del tumor por arriba de 1-2mm3 y forman una puerta de entrada para que las células tumorales entren a la circulación y se metastizen en sitios distantes del cuerpo (Folkman y Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Por lo tanto, actuando a través de los múltiples mecanismos descritos anteriormente, los antagonistas alfa5beta1 previenen el crecimiento de tumores, la capacidad de invasión y metástasis. Varias otras enfermedades involucran también los procesos y efectos intermediados por integrina tales como el progreso de ateroesclerosis y restenosis. Particularmente la angiogénesis y la migración son las etapas críticas del desarrollo de placas durante la ateroesclerosis (Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129), y los procesos indeseables de reparación vascular en los vasos de pacientes ateroescleroticos causan restenosis coronaria (Panda, 1997, PNAS, 94, 9308). Se comprenderá que las enfermedades antes mencionadas con particularmente enfermedades que se basan en angiogénesis patológica. Sin embargo, los compuestos de acuerdo con la presente invención no están limitados al uso con referencia a esta clase de enfermedades sino que en modalidades alternativas pueden usarse también para el tratamiento de enfermedades que se basan generalmente en la interacción de integrinas con ligandos tales como fibronectina en la matriz extracelular o en una superficie celular. Por lo tanto, los compuestos son útiles para la inhibición de la adhesión celular y la migración. Las enfermedades siguientes se interpretarán corrientemente como basadas en esta clase de interacción. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse también para el tratamiento de enfermedades de base inmunitaria y/o inflamatoria, más preferiblemente artritis reumatoidea, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, osteoartritis, colitis ulcerativas y enfermedades infecciosas que son causadas por infecciones microbianas, que incluyen infecciones fúngales, infecciones bacterianas e infecciones virales. Nuevamente cabe observar que cualquiera de las enfermedades descritas aquí específicamente pueden ser tratadas mediante un compuesto de acuerdo con la presente invención sin limitarla al modo de acción particular. En una modalidad adicional, la enfermedad de base inmunitaria y/o inflamatoria es una enfermedad autoinmunitaria o un trastorno autoinmunitario. En una modalidad adicional, la enfermedad inmunitaria y/o inflamatoria está seleccionada del grupo que comprende artritis reumatoidea, artritis juvenil, artritis psoriática, osteoartritis, glomerulonefritis, gingivitis, enfermedad de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, lupus sistémico eritematoso asociado con glomerulonefritis, síndrome de intestino irritable, asma bronquial, esclerosis múltiple, pénfigo, pénfigoide, escleroderma, miastenia gravis, granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica de Churg-Strauss, síndrome de Sjógren, síndrome de Sicca, enfermedad de Goopasture, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, hemorragia pulmonar, vasculitis, enfermedad de Crohn, psoriasis, asma, espondilitis anquilosante y dermatomiositis En una modalidad adicional la enfermedad de base ¡nmunitaria y/o inflamatoria está seleccionada del grupo que comprende inflamación asociada con espondilitis anquilosante, quemaduras, lesiones pulmonares, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular post-quirúrgica, nefropatía de IgA, sarcoidosis, granulomata eosinof ílica, granuloma de línea media, arteritis temporalis, arteritis de Takayasu, pterigión, enfermedad de Kawasaki, ateroesclerosis, lesiones traumáticas del sistema nervioso central, enfermedad cardíaca isquémica y lesiones por reperfusión de isquemia, síndrome disneico, síndrome de respuesta sistémica inflamatoria, síndrome de disfunción orgánica múltiple, rechazo al injerto de tejido, quemaduras, lesiones pulmonares, uveitis, asma, acné acné rosácea y rechazo hiperagudo de órganos transplantados. Las observaciones siguientes apoyan el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención con referencia a las enfermedades inflamatorias. Básicamente, el influjo de células inflamatorias en la región inflamatoria estimula la angiogénesis y de acuerdo a ésto, el aumento de la vasculatura permite un influjo mayor de leucocitos, lo cual promueve el proceso inflamatorio, tal como la destrucción de cartílagos y huesos en las articulaciones durante la artritis. Además, el sistema linfático desempeña también una importante función en la iniciación de la respuesta inmunitaria a través de la dirección de los leucocitos y antígenos desde los tejidos hasta los nodulos linfáticos (Pepper 2003, J. Biol. Chem. 163, 209) y es importante durante muchos procesos inflamatorios tales como reacciones de rechazo después de transplantes (Cursiefen 2004, J Clin Invest 113, 1040). La expresión de alfa5beta1 en las células inmunitarias tales como macrofagos activados, neutrófilos, células mastoides o linfocitos apuntan a una importante función para la migración de las células inmunitarias en los tejidos inflamados (Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S123; Burns 2001 J Imm 166, 4644; Dastych, 2001, Allergy y Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072). Si bien la migración transendotelial de las células inflamatorias dependen principalmente de la integrina alfa4beta1 la migración dentro del tejido inflamado es intermediada por alfa5beta1 y su ligando fibronectina (Loike 1999 J Cell Biol 144, 1047; Shang 1998 I Immunol 160, 467). Los estudios en animales con un inhibidor alfa5beta1 muestran la protección contra lesiones de isquemia/reperfusión graves después de transplante de hígado a través de la inhibición de la invasión de macrofagos en el órgano transplantado (Fondevila 2005 Transpl Proc 37, 1679). Por lo tanto, las enfermedades inflamatorias intermediadas por macrofagos y neutrofilos infiltrantes podrían ser tratadas por inhibición de alfa5beta1. Muchas enfermedades inflamatorias después de la formación de granuloma desarrollan fibrosis. El tratamiento de la invasión de células ¡nmunitarias, así como también el desarrollo de miofibroblastos, provee un poderoso medio para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Muchas de las enfermedades están conectadas con la hiperregulación de alfa5beta1 tal como la sarcoidosis, psoriasis, otras enfermedades inflamatorias (Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55; Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101, 1509). Los compuestos de acuerdo con la presente invención son adicionalmente útiles para inhibir los organismos patógenos y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades infecciosas. Muchos patógenos interactúan directamente o son intermediarios por las proteínas de matriz extracelular con las células huésped, lo cual causa la adhesión a las células y la invasión de estos patógenos. Esta interacción es intermediada por las integrinas celulares huésped tales como alfa5beta1 (Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, J. Biol. Chem., 271, 20359; van Putten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 61, 136). Adicionalmente los patógenos pueden expresar también a las integrinas mismas que entran en la célula huésped. En una modalidad preferida los organismos o agentes infecciosos se seleccionan del grupo que comprenden infección fungal, viral, bacteriana y parasitaria. Las infecciones fúngales contempladas para tratamiento utilizando los compuestos y métodos de acuerdo con la presente invención incluyen infecciones fúngales sistémicas, dermatofitosis, e infecciones fúngales del tracto genito-urinario. Las infecciones fúngales, preferiblemente las infecciones fúngales sistémicas incluyen las que son causadas por Histoplasma, Coccidioides, Criptococcus , Blastomyces, Paracoccidioides, Aspergillus, Nocardia, Sporothrix, Rhizopus, Absidia, Mucor, Hormodendrum, Fialofora, Rhinosporidium, y similares. Las infecciones de dermatofitos incluyen las causadas por Microsporum, Trichofyton , Epidermofyton, Candida, Pityrosporum , y similares. Los trastornos fúngales del tracto genito-urinario incluyen las infecciones causadas por Candida, Criptococcus, Aspergillus, Zygomycodoides, y similares. La infección causada por los organismos causa una amplia variedad de transtornos tales como dermatofitosis, enfermedad de San Joaquín o candidiosis, coccidiodomicosis, enfermedad de Gilchrist o blastomicosis, aspergilosis, criptococcosis, histioplasmosis, paracoccidiomicosis, zigomicosis, velos de uñas y enfermedad de la piel, enfermedad de Lobo, lobomicosis, cromoblastomicosis, micetoma, y similares. Estas infecciones pueden ser particularmente serias, e incluso fatales en pacientes con un sistema inmunitario deprimido, tal como receptores de transplantes de órganos y personas con síndrome de ¡nmunodefinciencia adquirida (SIDA). Hasta el presente, los grupos de pacientes que pueden ser tratados usando los inhibidores de acuerdo con la presente invención son personas con SIDA, particularmente los que sufren de cualquiera de las enfemedades infecciosas que se describen aquí. En una modalidad adicional, la infección bacteriana está seleccionada del grupo que comprende infecciones causadas tanto por bacterias Gram-positivas como Gram-negativas, que incluyen infecciones causadas por Stafilococcus, Clostridium, Streptococcus, Enterococcus, Diplococcus, Hemofilus, Neisseria, Erisipelothricosis, Listeria, Bacillus, Salmonella, Shigella, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Camfilobacter, Mycobacteria, Helicobacter, Legionalla, Nocardia y similares. En una modalidad preferida la infección bacteriana causa una amplia variedad de enfemedades. Los trastornos están seleccionados entre otros del grupo que comprende neumonía, diarrea, disentería, ántrax, fiebre reumática, síndrome de shock tóxico, mastoiditis, meningitis, gonorrea, fiebre tifoidea, brucelosis, enfermedad de Lyme, gastroenteritis, tuberculosis, cólera, tétano y peste bubónica. En otra modalidad la enfermedad es una infección viral, más particularmente, una infección viral causada por un virus seleccionado del grupo que comprende retrovirus, VIH, Papiloma virus, virus de Epstein-Barr, virus Herpes, virus de hepatitis, virus Papova, virus de la gripe, Rabia, JC, virus causante de encefalitis, virus causante de fiebre hemorrágica tal como el virus de Ebola y virus.de Marburg. En una modalidad adicional, la infección parasitaria está seleccionada del grupo que comprende infecciones causadas por Tripanosoma, Leishmania, Trichinella, Echinococcus, Nematodes, Classes Cestoda, Trematoda, Monogenea, Toxoplasma, Giardia, Balantidium, Paramecium, Plasmodium o Entamoeba. En caso de que la enfermedad sea un trastorno proliferativo de células no neoplasicas, está seleccionado preferiblemente del grupo que comprende un trastorno fibrótico. Preferiblemente el trastorno fibrótico es fibrosis. Una enfermedad conectada con la proliferación de células no neoplásicas y/o con la remodelación de tejidos significa preferiblemente que la enfermedad está asociada de manera causante o no causante con la proliferación y/o diferenciación de células no neoplásicas. La enfermedad puede ser también un trastorno proliferativo de células no neoplásicas que está seleccionado del grupo que comprende hipertrofia prostática, preferiblemente hipertrofia prostática benigna, endometriosis, fibroide uterino, formación queloide cicatricial, escleroderma, psoriasis, curación de heridas y reparación de tejidos. Los trastornos fibróticos que pueden tratarse usando los compuestos de acuerdo con la presente invención se caracterizan en general por una hiperproliferación o transdiferenciación inapropiada de células no cancerosas principalmente fibroblásticas. Ejemplos de éstas incluyen fibromialgia, fibrosis más particularmente, fibrosis quística, hepática, renal, ocular, de pulmón, de estómago, intestinal, de piel, idiopática pulmonar, y pericardio y similares, fibromas cardíacos, hiperplasia fibromuscular, restenosis, ateroesclerosis, fibromiositis y similares. En una modalidad preferida, el trastorno fibrótico es un trastorno hepático, preferiblemente fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesiones por resperfusión después de transplantes hepáticos, hepatitis necrotisante o trastornos renales, preferiblemente fibrosis renal, glomerulonefritis, nefropatía por IgA, lesiones por reperfusión después de transplante de riñon, disfunción crónica de haloinjerto renal, amiloidosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mensangial, nefroesclerosis u otros trastronos fibróticos, preferiblemente fibrosis pulmonar que comprende fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis idiopática, fibrosis inducida por fármacos, sarcoidosis, enfermedad de deterioro alveolar difuso, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico; fibrosis dérmica tal como escleroderma, queloides, cicatrices hipertróficas, dermatofibroma, heridas crónicas, psoriasis, contractura de dupuytren, penfigoide, quemaduras; fibrosis estomacal e intestinal que comprende motilidad intestinal anormal, estenosis pilórica hipertrófica, enfermedad de Hirschsprung, megacolon de piebaldismo, obstrucción idiopática, colitis colagenosa, atrofia vellosa e hiperplasia folicular, formación de pólipos, fibrosis de la enfermedad de Crohn, úlcera gástrica, fibrosis ocular que comprende oftalmía simpática aguda y fibrótica, enfermedad de Grave, fibrosis después de cirugía de glaucoma, fibrosis después de cirugía de cataratas, catarata anterior capsular, cicatrización corneal, penfigoide, microaneurismo diabético, opacación de cápsulas; o cualquier otra fibrosis que comprende esclerosis sistémica, arteroesclerosis, restenosis, trastornos mieloproliferativos crónicos, fibrodisplasia ossificans progresiva, mielodisplasia, osteoporosis, mielofibrosis, osteoesclerosis, formación de tejido de granulación sinovial en artritis reumatoide y osteoartritis, fibrosis peritoneal, fibrosis de miocardio, fibrosis pancreática, pancreatitis crónica, formación de tejido cicatricial glial en enfermedad motora cognitiva asociada con VIH y encéfalopatía espongiforme, hipertrofia gingival secundaria a los fármacos y enfermedad fibroquística. La fibrosis es. un estado patológico con curación de heridas no fisiológicas a continuación de un estímulo persistente exógeno o endógeno, y en su mayor parte es intermediado o está asociado con una respuesta inflamatoria. Durante la respuesta fibrótica, se produce una cicatrización hipertrófica y de remodelación de tejido conectada con una excesiva deposición de proteínas de matriz extracelular y transdiferenciación de ciertos tipos de células (que dependen del tejido) amiofibroblastos. El punto final común de todas las enfermedades fibroticas es el desarrollo de miofibroblastos que se desencadenan la fibrosis mediante la secreción de factores profibróticos tales como citocinas, intermediadores inflamatorios, factores de crecimiento tales como proteínas EC (Powell 1999, Am J Fysiol 277, C1-C19). Los miofibroblastos son participantes activos en la reparación normal de heridas, pero la persistencia de estas células en los tejidos lesionados evita la curación normal y promueve un proceso de reparación desregulado que se caracteriza por la remodelación progresiva del tejido conectivo y fibrosis (Tomasek 2002, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 349). La transformación de fibroblastos u otras células a miofibroblastos es intermediada principalmente por citocinas fibroticas tal como el factor de transformarción (?T? ) o PDGF (Border 1994, New Engl J Med 331, 1286; Friedman, 2000, J. Biol. Chem. 275, 2247). Debido a la presencia ubicua en todos los tejidos, los miofibroblastos cumplen una importante función en varios órganos tales como el hígado, la piel, el pulmón, el riñon, los ojos y otros. Hay varios indicios sobre la involucración de a!fa5beta1 en la patogénesis de trastornos fibróticos en varios tejidos. Los datos in vitro han demostrado la hiperregulación de la expresión de alfa5beta1 después de la estimulación de fibroblastos u otras células precursores de miofibroblastos con el factor de crecimiento pro-fibrótico ?T?ß, PDGF o el factor de crecimiento conectivo (CTGF) y la promoción de diferenciación fibrótica con fibronectina (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Nesbit 2001 Lab Invest 81, 1263; Roberts, 1988, J. Biol. Chem., 263, 4586; Weston 2003 J Am Soc Nefrol 14, 601). Muchos otros datos proveen evidencia sobre la importante función que desempeña la alfa5beta1 ¡n vivo. Por lo tanto, la alfa5beta1 está hiperregulada en los trastornos fibróticos renales tales ccomo fibrosis renal (Norman 1999 Exp Nefrol 7, 167), glomerulonefritis (Roy-Chaudhuri 1997 Kidney Int 52, 103) así como también nefropatía de IgA (Wagrowska-Danilewicz 2004, Int Urol Nefr 36, 81), fibrosis pulmonar y sacoidosis (Pilewski, 1997 Am J Fysiol 273, L256; Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55). Durante la patogénesis de la fibrosis hepática, la alfa5beta.1 está hiperregulada dentro del tejido fibrótico (Zhou 2000 Chin Med J 113, 272) y y en células estrelladas hepáticas activadas, precursores miofibroblasticos durante la diferenciación fibrótica (Iwamoto 1998 J Hepatol 29, 752; Milliano 2003 J Hepatol 39, 32). La alfa5beta1 está también conectada con la patogénesis de la fibrosis dérmica debido a la hiperregulación sobre los fibroblastos, la proliferación y migración de queratinositos así como también en pieles fibróticas tales como en pacientes con psoriasis (Frazier 1196 J Invest Dermatol 107, 404; Juhazs 1993 Am J Path 143, 1458; Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101, 1509). La expresión alfa5beta1 en fibroblastos sinoviales o en condrocitos articulares indica una función esencial en la artritis reumatoidea y osteoartritis (Kitagawa 2005, Ann. Rheum Dis, Fukumoto Osteoarthritis y Cartilage 2002 10, 135). Otros trastornos fibróticos que involucran alfa5beta1 son los trastornos mieloproliferativos crónicos (Schmitz 1998 J Cell Fysiol 176, 445) o fibrodisplasia ossificans progressva (Tang 2003, J Bone Min Res 18, 502; Moursi 1997 J Cell Sci 110, 2187; Gannon 2001 Human Path 32, 842) así como también la arteroesclerosis (Yee 1999 Thromb Haemost 82, 762) u oftálmia simpática aguda y fibrótica (Kuppner 1993 Curr Eye res 12, 923). En otra modalidad los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse como efectores agonistas en integrina que promueve la neovascularización. Por consiguiente los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan en una modalidad preferida para el tratamiento de enfermedades que requieren o que son tratadas por neovascularización o inducción del mismo. Esta clase de enfermedades consisten en una enfermedad que puede estar seleccionada del grupo que comprende curación de heridas, accidentes cerebrovasculares, infertilidad, úlcera, escleroderma, transplantes, enfermedad arterial periférica y enfermedad cardíaca coronaria. También está dentro de la presente invención que los compuestos de acuerdo con la présente invención pueden usarse para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad o un trastorno tal como los definidos anteriormente. Dicho tratamiento comprende la administración de uno o varios compuestos de acuerdo con la presente invención o un medicamento o composición farmacéutica como los que se describen aquí. La toxicidad y eficacia terapéutica de un compuesto puede determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales in vitro tal como ensayos bioquímicos y en cultivos de células o en animales experimentales. Pueden usarse ensayos bioquímicos, ensayos de cultivo de células y estudios en animales para determinar la DL50 (la dosis letal hasta 50% de una población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que puede expresarse como la relación DL50/DE50. Se prefiere los compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos de células y estudios en animales pueden usarse para formular un rango de dosis apropiadas para ser usadas en seres humanos. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, de la forma de dosificación utilizada, de la vía de administración utilizada, del estado del sujeto y de la enfermedad que debe ser tratada. Para cualquier compuesto de acuerdo con la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede ser estimada ¡ncialmente a partir de ensayos de cultivo de células y adhesión de proteínas mediante la determinación de una Cl50 (es decir, la concentración de la sustancia de ensayo que logra una inhibición semi-máxima de adhesión de integrinas o adhesión de células). Luego puede formularse una dosis en modelos de animales para lograr un rango de concentración circulante en el plasma u otro compartimiento tal como por ejemplo, humor vitrio, líquido sinovial u otro, que incluye una Cl50 que se determina en los ensayos de adhesión. Dicha información puede usarse para determinar en forma más exacta las dosis útiles en seres humanos. Puede medirse los niveles en el plasma u otros compartimientos, por ejemplo, por CLAR, LC/MS, o ELISA. Cabe observar que el médico de cabecera está capacitado para saber como y cuando es necesario terminar, interrumpir, o ajustar la administración debido a la toxicidad o a disfunciones orgánicas y similares. El médico de cabecera sabrá también cuando debe ajustar el tratmamiento a niveles más elevados si la respuesta clínica no es adecuada (para evitar la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en la manipulación de un trastorno de interés, variará con la gravedad del trastorno que debe ser tratado, la vía de administración y similares. La gravedad del trastorno puede evaluarse por ejemplo, en parte mediante métodos de evaluación de pronóstico standard. Además, la dosis y quizás la frecuencia de dosis variarán también de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente individual. Típicamente, la dosis estará comprendida entre aproximadamente 0,0001-100 mg/kg de peso corporal o 1 ng-1 mg por ojo o en concentraciones comparables para otros compartimientos. Preferiblemente, se administrarán a un niño aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 1000 mg, y se administrarán preferiblemente a un adulto entre 0,01 mg y aproximadamente 7000 mg, más preferiblemente 100 mg hasta 3000 mg. Puede usarse un programa comparable al que se ha discutido anteriormente en medicina veterinaria. La dosis exacta dependerá del trastorno que debe ser tratado y podrá ser verificado por un experto en la técnica usando técnicas conocidas. Dependiendo de las condiciones específicas que deben tratarse los compuestos pueden formularse y administrarse en forma sistémica o local. Las técnicas para la formulación y administración pueden hallarse en "Remington's Farmaceutical Sciences", 1990, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. La administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede efectuarse de varias maneras que incluyen pero que no están limitadas a la administración, oral, subcutánea, intravenosa, intransal, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vagina, rectal, o intraocular, periocular, intraorbital, intracapsular, intrasinovial, intracisternal , tópica, para nombrar una pocas. En algunos casos por ejemplo, en el tratamiento de heridas e inflamación, el compuesto de acuerdo con la presente invención puede aplicarse directamente en forma de un ungüento, un polvo, una solución o un rocío. La administración tópica comprende también absorción pasiva o facilitada, preferiblemente, a través de la piel, incluyendo parches sobre la piel e iontoforesis. Dependiendo de la vía de administración, algunas formulaciones son particularmente ventajosas. Para la administración del compuesto a los ojos y a otros tejidos, tales como tejidos neoplásicos y tejidos no neoplásicos, tejidos fibróticos, tejidos inflamados, se prefieren las formulaciones siguientes. En el caso de administración local, se prefieren inyección intraocular o periocular, implantes locales, gotas y ungüentos. En el caso de administración sistémica, se prefieren la administración por inyección y oral. En caso de inyección intraocular, se prefieren las inyecciones intravitreal, intracameral o sub-retinal. Las inyecciones perioculares se seleccionan del grupo que comprenden sub-conjuntival, para/retro bulbar, yuxtaescleral , sub-tenual y otras. En el caso de implantes locales, se administrarán los dispositivos especializados de liberación sostenida por vía intraocular o periocular para permitir una liberación del compuesto en el ojo en forma constante (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961), otros sistemas de liberación sostenida son microesféras, liposomas, nanopartículas u otras matrices poliméricas (Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). Para mejorar la estabilidad y las propiedades farmacológicas del compuesto para la administración ocular, el compuesto podría modificarse tal como se describió anteriormente y/o podría administrarse en combinación con una formulación especial, adición de mejorador de penetración, bioadhesivos y/o polímeros biodegradables (Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discoveri, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Farm., 28, 473; Kimura, 2001, Ofthalmologica, 215, 143). Un ejemplo de una liberación sostenida del compuesto en los ojos, es la preparación de un compuesto granulado seco que estará recubierto con una capa de silicona. Después del implante en el ojo, el compuesto farmacéuticamente activo se liberará en forma constante por un período de tiempo prolongado (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309). Se prefieren portadores farmacológicos en partículas que ofrecen oportunidades especiales para mejorar la terapia anti-fibrótica e anti-inflamatoria en tumores a través de varios mecanismos diferentes. Los liposomas pueden (1) ayudar en la formulación de agentes terapéuticos poco solubles, (2) proveer un vehículo de liberación lenta para lograr los perfiles farmacocinéticos que maximizan el índice terapéutico, o (3) comportarse como nano-partículas de circulación prolongada que pueden extravasarse por ejemplo, en la región hiperpermeable de la vasculatura tumoral. Un ejemplo, de la liberación sistémica sostenida de compuestos para el tratamiento de neoplasmas es la doxorubicina, la cual, encerrada dentro de liposomas estéricamente estabilizados (SSL-DXR), representa una formulación de circulación prolongada que puede ser extravasada dentro de los tumores y que pueden mejorar la deposición del fármaco (Straubinger et al., 2004, Anticancer Res. 24, 397). Ejemplos para la liberación sistémica sostenida de los compuestos para el tratamiento de pubertad precoz, próstata y cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino, enfermedad de ovario poliquístico y varias otros desórdenes son análogos de GnRH (Filicori M, Flamigni C, 1988, Drugs 35, 63; Lahlou N . , 2005, Ann Urol (Paris). 39 Suppl 3: S78). En un aspecto más, la presente invención está relacionada con un medicamento o con una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto activo, y por lo menos un portador excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, el compuesto activo es un compuesto de acuerdo con a presente invención, una sal o base de éste farmacéuticamente aceptable o un profármaco de éste si no se indica lo contrario. Para inyección, los compuesto de la invención pueden formularse en una solución acuosa preferiblemente en amortiguador fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador fisiológicamente salino. Para la administración transmucosa, se usan en la formulación los penetrantes apropiados para la barrera que debe ser penetrada. Los penetrantes generalmente son conocidos en la técnica.
El uso de portadores farmacéuticos aceptables para formular los compuestos de acuerdo con la presente invención en formas de dosificación o composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración sistémica, están dentro del alcance de la presente invención. Con una elección apropiada del portador y de la práctica de manufactura apropiada, las composiciones de la presente invención y en particular, las que están formuladas como soluciones, pueden administrarse parenteralmente tal como por inyección intravenosa. Los compuestos pueden formularse fácilmente usando portadores farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica en dosis apropiadas para administración oral. Los portadores permiten formular los compuestos en la presente invención en forma de tabletas, pastillas, cápsulas, grageas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para que el sujeto a ser tratado los utilize para ingestión oral. Los compuestos de acuerdo con la presente invención o los medicamentos que los comprenden, destinados a ser administrados intracelularmente, pueden administrarse usando técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los agentes pueden ser encapsulados en liposomas, y luego pueden administrarse tal como se decribió anteriormente. Los liposomas son de capas esféricas de lípidos con interiores acuosos. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la formación de liposomas se incorporan al interior acuoso. El contenido liposomal está protegido del microambiente externo y, debido a que los liposomas se fusionan con las membranas celulares, son liberados eficientemente dentro del fitoplasma celular. Los sistemas de liberación que involucran liposomas han sido descritos en la solicitud de patente internacional WO 91/19501, así como también en la Patente Norteamericana No. 4.880.635 to Janoff et al. Las publicaciones y patentes proveen descripciones útiles de técnicas para la liberación de fármaco en liposomas y se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención para administración parenteral incluyen suspensiones acuosas de los compuestos activos en * una forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosa apropiada. Los solventes o vehículos lipofílicos incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo, o aceite de castor o ésteres sintéticos de ácidos grasos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener compuestos que aumenta la viscosidad de la suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa, sorbitol, dextrano o similares. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estbilizadores apropiados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención para uso oral pueden obtenerse por combinación de los compuesos activos con un excipiente sólido, opcionalmente por trituración de la mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla de gránulos después de agregar si se desea auxiliares apropiados para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, y similares; preparaciones de celulosa, tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosá de sodio, polivinilpirrolidona (PVP) y similares, así como también mezclas de dos cualesquiera o más de éstos. Si se desean, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como, polivinilpirrolidona etrecruzada, agar, ácido algínico o una sal de éstos, tales como, alginato de sodio y similares. Los núcleos de grageas, composiciones farmacéuticas, comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención provisto de recubrimientos apropiados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar que opcionalmente pueden contener goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , dióxido de titanio, soluciones de laca, solventes o mezclas de solventes orgánicos apropiados y similares. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de las tabletas o grageas para la identificación o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas push-fit preparadas con gelatina, así como también cápsulas selladas, blandas, hechas de gelatina y un plastificante tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y lo lubricantes tales como talco, o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos apropiados tales como ácidos grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Un "paciente" para los propósitos de la presente invención, es decir, aquel al cual se administra o puede administrarse un compuesto de acuerdo con la presente invención a una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, incluye tanto seres humanos como otros animales y organismos. Por lo tanto, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos son aplicables a o con referencia a aplicaciones tanto para terapia humana como veterinaria que incluyen diagnósticos, procedimientos de diagnóstico y métodos así como también procedimientos y métodos en etapas. Por ejemplo, las aplicaciones veterinarias incluyen pero no están limitadas a animales caninos, bovinos, felinos, porciones, caprinos, equinos y ovinos así como también otros animales domesticados que incluyen reptiles tales como iguanas, tortugas, y serpientes, pájaros tales como pinzones y miembros de la familia de los loros, lagomorfos tales como conejos, roedores tales como ratas, ratones, conejillas de indias, monos, hámster, anfibios, peces, y artrópodos. También pueden tratarse animales no domesticados valiosos, tales como animales del zoológico. En la modalidad preferida el paciente es un mamífero y en la modalidad más preferida el paciente es un ser humano. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención en una forma apropiada para la administración a un paciente. Preferiblemente un compuesto de acuerdo con la presente invención está en una forma soluble en agua, está presente como una sal farmacéuticamente aceptable, lo cual significa que incluye tanto las sales de adición de ácido como de adición de base que se denominan aqui, también generalmente sales farmacéuticamente aceptables. "Sal de adición" y más particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica de las bases libres y que no son biológicamente o en otra forma indeseables, que están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnamico, ácido mandelico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. "Sales de adición de base" y más particularmente "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen aquellas bases que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas en forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden incluir también una o más de las siguientes: proteínas portadoras tales como albúmina de suero, amortiguadors, rellenadores tales como celulosa microcristalina, lactosa, maíz, y otros almidones; agentes aglutinantes; edulcorantes y otros agentes saborizantes; agentes colorantes; y polietilenglicol; los aditivos son bien conocidos en la técnica y se usan en una variedad de formulaciones. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, son en una modalidad adicional, administrados a un sujeto, solos o en una composición farmacéutica en las que los compuestos se mezclan con portadores o excipientes apropiados. Para tratar un sujeto, se administra una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto (es decir, el ingrediente activo). Dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de ingrediente activo que produce un mejoramiento de los síntomas o una prolongación de la supervivencia de un sujeto lo cual puede ser determinado por un experto en la técnica efectuando ensayos rutinarios. En una modalidad de los varios aspectos de la presente invención, se administra un compuesto de acuerdo con la presente invención conjuntamente con un compuesto farmacéuticamente activo adicional, Más preferiblemente el compuesto adicional farmacéuticamente activo está seleccionado del grupo que comprende agentes quimioterapéuticos tales como por ejemplo 5-fluoruracilo, gemcitabina, carboplatina, paclitaxel, cisplatina, taxol, oxaliplatina, irinotecan y otros, agentes para terapia anti-hormonal tales como por ejemplo, acetato, tamoxifeno y otros, agentes para terapia fotodinámica, agentes que influencian la permeabilidad vascular y/o angiogénesis tales como por ejemplo, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintasa, antagonistas del receptor bradiquinina u otros, o compuestos anti-angiogénicos, tales como los compuestos que afectan la actividad de VEGF (tales como el VEGF o anticuerpos receptores de VEGF, fragmentos solubles del receptor VEGF, inhibidores del receptor VEGF-quinasa), u otros agentes que afectan la acción de los factores de crecimiento angiogénico. La combinación de compuestos que afectan diferentes etapas de la vía angiogénica o que hacen diana en diferentes mecanismos que causan las enfermedades podrían ser beneficiosos para un tratamiento óptimo de la enfermedad. Además, el compuesto farmacéuticamente activo está seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, tales como por ejemplo, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroidales que incluyen aspirina, antagonistas de ácido fólico, (por ejemplo, metotrexato), hidroxicloroquina, sulfasalazina, inhibidores de la síntesis de pirimidina (leflunomida), inhibidores de COX-2 así como también agentes biológicos tales como compuestos dirigidos contra citocinas (por ejemplo, antagonistas de TNF tales como Enbrel, Infliximab, Adalimumab), compuestos dirigidos contra las células T, células presentadoras de antígeno (por ejemplo, Alefacept, Efalizumab) y citocinas anti-inflamatorios o agentes anti-fibróticos tales como por ejemplo interferones, inhibidores de ?T?ß (por ejemplo, anticuerpos de ?T?ß o receptor señuelo ?T?ß), inhibidores para otras integrinas (por ejemplo, alfavbeta3 o alfavbeta6) antagonistas del receptor endotelina A (por ejemplo, LU135252), anti-oxidantes (por ejemplo, silimarina), inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, pentoxifillina), tiazolidinidionas, agentes inmunsupresores (por ejemplo, rapamicina y micofenolato mofetil), halofuginona e inhibidores del sistema de reina-angiotensina). De acuerdo con la presente invención los compuestos que se describen aquí, que se denominan también compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden usarse como medicamento o para la manufactura de un medicamento o para un método de tratamiento de un paciente que lo necesita. En realidad cualquiera de estos compuestos constituye un compuesto farmacéutico. El uso de esta clase de compuesto comprende también el uso de derivados farmacéuticamente aceptable de los compuestos. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden trasnformarse mediante aplicación a un organismo, tal como a un paciente, en el compuestos farmacéuticamente activo. En realidad los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser profármacos sin embargo, se usan para la manfactura de los medicamentos que se describen aquí, dado el hecho de que por lo menos en el organismo, cambian a una forma que permite obtener el efecto deseado. Se comprenderá que cualquiera de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención puede usarse para cualquiera de las enfermedades descritas aquí. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden manufacturarse de una manera que es conocida, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, mezclado de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulación, envoltura, liofilización o similares. En otra aspecto, la presente invención está relacionada con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención, como medios de diagnóstico. Tal como se usa aquí, un medio de diagnostico es igual que un diagnostico o una herramienta para diagnostico. Más preferiblemente los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para la manufactura del diagnóstico. Este uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención se basa en particular en el hecho de que los compuestos interactúan específicamente con integrinas, más particularmente, alfa5beta1. Debido a la expresión muy restringida de alfa5beta1 en la célula endotelial activada en tumores, después de la estimulación con factores de crecimiento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Se, 112, 569), en miofibroblastos y células inmunitarias activadas (Shang 1998, J Imm 160, 467, Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 27), esta molécula es un marcador apropiado para la angiogénesis inflamación y fibrosis en trastornos patológicos En las modalidades preferidas, los compuestos de acuerdo con la presente invención son compuestos rotulados de acuerdo con la presente invención. El rótulo es preferiblemente un rótulo detectable y permite el uso de los compuestos respectivos particularmente al efectuar métodos de formación de imágenes in vivo tales como formación de imágenes por radionuclidos, tomografía de emisión de positrones, tomografía axial computarizada, formación de imágenes infrarrojas y formación de imágenes por resonancia magnética. Más preferiblemente, se usa un material radionuclido o paramagnético como rútulo en los métodos antes mencionados. Adicionalmente, la interacción específica del compuesto con a integrina podría ser detectada también ex vivo, por ejemplo, en células aisladas y en tejidos removidos por biopsia. El problema subyacente de la presente invención se resuelve también mediante la enseñanza técnica de acuerdo con las reivindicaciones independientes que se acompañan. Las modalidades preferidas pueden tomarse de las reivindicaciones dependientes. La invención se ilustra a continuación con referencia a las figuras y ejemplos siguientes de los cuales pueden tomarse ventajas, características y modalidades. Se comprenderá que estos ejemplos se dan con propósitos ilustrativos solamente y no con propósitos limitativos. Todas las referencias citadas aquí, se incorporan como referencia. La Fig .1 muestra la síntesis de ácido 3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)-piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (5); La Fig. 2 muestra la síntesis de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1 -il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (8); La Fig. 3 muestra la síntesis de ácido 3-{4-[3-(piridin-2-ilaminometil)-azetidin-1 - il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (11); La Fig. 4 muestra la síntesis de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-2-oxo-pirrolidin-1 - il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (16); La Fig. 5 muestra la síntesis de ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)-piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2-etil-4-fluoro-6-metil-benzo ¡lamino )-propiónico (18); La Fig. 6 muestra la síntesis de ácido 3-(4-{4-[(1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-piperidin-1 -il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (20); La Fig. 7 muestra la síntesis de ácido 3-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiónico (23); La Fig. 8 muestra la síntesis de ácido 2-[(1-metil-ciclohexanecarbonil)-amino]-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-propiónico (27); La Fig. 9 muestra la síntesis de ácido 2-[(1-metil-ciclohexanecarbonil)-amino]-3-[1 -(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-propiónico (29); La Fig. 10 muestra los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse mediante el acoplamiento de dos construcciones en bloque; La Fig. 11 muestra un esquema para las reacciones de N-arilación; La Fig. 12 muestra la síntesis de los bloques estructurales de tipo G-Z-A mediante un procedimiento de alquilacion; La Fig. 13 muestra la síntesis de los bloques estructurales de tipo G-Z-A mediante un procedimiento de alquilacion reductiva; y La Fig. 14 muestra el esquema de reacción para la síntesis de A/-acilguanidinas. Dentro de la presente invención se usan las abreviaturas siguientes: Ac Acetilo AIDS Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida AMD Degeneración macular relacionada con la edad bFGF Factor de crecimiento fibroblástico básico Boc rer-butoxicarbonilo BSA Albúmina de suero bovino Cbz Benciloxiformilo CD31 Marcador de célula endotelial - molécula de adhesión de células endoteliales/plaqueta COX Cicloxigenasa Comp. Compuesto d Doblete dba Dibencilidenacetona DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIC Diisopropilcarbodiimida DIPEA /v\/V-d¡¡sopropilet¡lam¡na DMF A/,A/-dimetilformamida • DMSO sulfóxido de dimetilo DMSZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen EC Células endoteliales ECM Matriz extracelular EDTA Tetraacetato de etilendiamina ELISA Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas eq. Equivalente(s) Et Etilo Fe Fragmento de región constante de ¡mmunoglobulina humana Isotiocianato de fluoresceína 9-fluorenilmetiloxicarbonilo Hormona liberadora de gonadotropina Hora Hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- 1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio Hexafluorfosfato de 0-(benzotriazol-1 -il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio Acido /V-2-hidrox¡etilpiperazin- N'-2- etansulfónico Virus de Inmunodeficiencia Humana Cromatografía líquida de alta presión Peroxidasa de rábano picante 2-popilo Hexametildisilazano de potasio Espectrometría líquida de cromatografía de masa Múltiples Metilo Metilo Acido 2-(A/-morfolino)-etansulfónico Minuto(s) Miliilitro MTBE Eter ter-butil-metílico RMN Resonancia magnética nuclear NO Oxido nítrico OD Densidad óptica OTf Triflúormetansulfonato OTos Toluen-4-sulfonato PBS Solución salina de pH regulado con fosfato PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDR Retinopatía diabética proliferativa PG Grupo protector PIDA bisacetoxiyodobenceno PMA Forbol 12-miristato 13-acetato PVP polivinilpirrolidona PVR Vitreoretinopatia proliferativa RGD Acido argininil-glicil-aspártico ARN Acido ribonucleico RPE Epitelio de pigmento retinal RPMI Medio desarrollado en el Instituto RosweII Park Memorial RT Termperatura ambiente s Singlete 'Bu rer-butilo TFA' Acido trifluoracético ?ß? Factor transformador de crecimiento beta THF Tetrahidrofurano TIBS Tributilsilano TMB 3,3,5,5'-tetrametiletilendiamina TMSCI Clorotrimetilsilano Tris Tris(hidroximetil)-aminometano TRITC Isotiocianato de tetrametilrodamina VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Ejemplo 1: Materiales y métodos Solventes: Se usaron solvenes de la calidad asignada sin purificación adicional. Acetonitrilo (Grado de gradiente, J.T. Baker); diclorometano (para la síntesis, Merck Eurolab); éter dietílico (para la síntesis, Merck Eurolab); A./V-dimetilformamida (LAB, Merck Eurolab); dioxano (para la síntesis, Aldrich); metanol (para la síntesis, Merck Eurolab). Agua: Milli-Q Plus, Millipore, desmineralizada. Reactivos: Los reactivos se sintetizaron de acuerdo o de manera análoga a los procedimientos de la literatura o se adquirieron en en Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Heidelberg, Germany), J.T. Baker (Fillipsburg, USA), Lancaster (Mühlheim/Main, Germany), Merck Eurolab (Darmstadt, Germany), Neosystem (Strasbourg, France), Novabiochem (Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany) und Acros (Geel, Belgium, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Farmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San José, CA, USA) u otras compañías y se usaron en la calidad asignada sin purificación adicional.
Los plásticos para los ensayos bioquímicos se adquirieron en Greiner Bio-one (Germany), Nunc (Nalge Europe Ltd) Observaciones generales sobre la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención Las vías para la síntesis de compuestos descritos en esta solicitud en la fórmula (I) dependen principalmente de la estructura de las porciones A- y Ar- seleccionadas combinadas en un compuesto particular. Los ejemplos que se dan a continuación representan modalidades de síntesis que pueden usarse para sintetizar una amplia gama de compuestos descritos en esta solicitud. Naturalmente las vías de síntesis siguientes son ejemplos y para cualquier experto enla materia más particularmente para cualquier experto en química orgánica muchas vías alternativas adicionales para la síntesis de los compuestos descritos en esta solicitud son posibles y factibles.
Síntesis de los compuestos de fórmula (I) que contienen un heterociclo A que está ligado a Ar a través de un átomo N del anillo A En una primera clase de compuestos de fórmula (I) A es un anillo heteorcíclico que contiene nitrógeno el cual está conectado a un, o al anillo del átomo N a Ar. En ejemplos típicos preferiblemente de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 18, A está seleccionado pero no está restringido al grupo que comprende aminas cíclicas, carbamatos cíclicos, lactamas o imidas cíclicas que están unidas a Ar en los átomos N del anillo. Los compuestos pueden prepararse de acuerdo con los métodos que se describen en la literatura. A continuación se proveen algunas citas así como también ejemplos experimentales. Aminación aromática En una modalidad, puede lograrse la síntesis de estos compuestos, pero se restrigen al acoplamiento de los dos bloques estructurales que representan G-Z-A y Ar-?-? en la fórmula (I) o a los precursores de éstos de acuerdo con la figura 10. La etapa primordial en esta síntesis de esta clase de compuestos es el acoplamiento de un bloque estructural de tipo G-Z-A en el NH del anillo A con el aromático Ar de un bloque estructural de tipo Ar-?-?, es decir, una A-arilación de sustratos que contienen NH señalados de forma general en la figura 11. Existen por lo menos dos métodos diferentes descritos para esto en la literatura, es decir, reacciones de sustratos NH catalizadas por paladio con haluros de arilo descritos por Hartwig y Buchwald (e.g. Hartwig, J.P. Synlett 1996, 329 o Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068) y reacciones promovidas por sales de cobre de ácidos arilboronicos o sales de éstos descritas por Chan et al. (e.g. in Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936). Algunas reacciones de /V-arilación intermediadas por cobre han sido revisadas por ejemplo en Angew.Chem. 2003, 115, 5558-5607 by S.V.Ley y A. W. Tomas. Además de la literatura citada, pueden encontrarse ejemplos recientes en la literatura, por ejemplo, R.Tatsumi et al., J.Med.Chem. 2005, 48, 2678-2686, M.V.Nandakumar, Adv. Synth. Catal. 2004, 346(8), 954-959 y S.Cacchi et al., Org. Lett. 2001, 3(16), 2539-2542 para la N-arilación de carbamatos cíclicos, E.T.Chernick et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 1486-1489 para la /V-arilación de imidas cíclicas y M.Vogler, Synthesis 2004, 1211-1228 o R.G.Browning, Tetrahedron 2004, 60(2), 359-366 para la N-arilación de lactamas. Ejemplos típicos de precursores de G-Z-A y Ar-?-? y sus acoplamientos se dan en los ejemplos 2 a 8 con los bloques estructurales (2), (7), (10), (14), (17), (19), (22) y (1), (6), (12), (13), (30) en las figuras 1 a 7. En las etapas 2 de las figuras 1 a 3 así como también en las etapas 6, 3 y 5 de las figuras 5, 6 y 7 se dan ejemplos para el acoplamiento de diferentes bloques estructurales que representan G-Z-A o precursores de éstos con ácido borónicos que representan Ar-?-? en las cuales las porciones A son aminas cíclicas. Los procedimientos experimentales se dan en los ejemplos 2 a 4, y 6 a 8. Otro método para A/-arilación, es decir, acoplamiento catalizador por paladio de un anillo que contiene NH, con un halogenuro arílico o un éster de triflato, está ejemplificado en el Ejemplo 5, es decir, en la etapa 3 y en la figura 4. En este caso la lactama (14) está acoplada a un bromuro de arilo (13). Síntesis de bloques de construcción G-Z-A Los bloques de construcción (2) en la figura 1 están correlacionados con una porción G-Z-A Boc-protegida en la fórmula (I) en la cual G es 2-piridilamino, Z es metileno y A es piperidilo. Hablando en términos generales, este es un ejemplo para un grupo de bloque de construcción de tipo G-Z-A en los cuales Z es una cadena alquilo, G es de tipo R9-NH tal como se describió por ejemplo en las reivindicaciones 21 a 26, y A es un heterociclo no aromático tal como el descrito en las reivindicaciones 12 a 18. Esta clase de bloques de construcción puede obtenerse en general por los métodos descritos en la literatura. Dos ejemplos para la síntesis se señalan en las figuras 12 y 13. La figura 12 muestra la alquilación de un amino-heterociclo Boc protegido después de la desprotonación con una base fuerte para proporcionar un bloque de construcción de tipo G-Z-A. Ejemplos de este procedimiento son las síntesis de bloques de construcción (2), (7) y (14) en los ejemplos 2, 3 y 5, respectivamente. El bloque de construcción (2) se obtiene por ejemplo por reacción del éster butílico de ácido piridin-2-il-carbámico y el éster bencílico de ácido 4-bromometil-piperidin-1 -carboxílico con KHMDS como base. En una modalidad alternativa los heterociclos con un grup arrimo libre, representados por la porción G en la fórmula (I) se conectan con un derivado A o Z-A mediante un procedimiento de alquilación reductora seguido de introducción opcional de un grupo protector Boc y desprotección del A-átomo del anillo A. Esto se señala en la figura 13. Ejemplos para este procedimiento son las síntesis de los bloques de construcción (10) y (19) en los ejemplos 4 y 7. Por ejemplo el bloque de construcción (10) en el ejemplo 4 se obtiene por una reacción de aminación reductora de 2-aminopiridina con éster ter-butílico de ácido 3-formil-azetidin-°1 -carboxílico. De manera análoga, el bloque de construcción 2 o sus derivados pueden prepararse por aminación reductora de un derivado 2-aminopiridina con una 4-formilpiperidina N-protegida. Usando uno de estos procedimientos de alquilación, casi cada amino-heterociclo R9-NH2 que representa la porción G puede estar conectado al sistema de anillo descrito para la porción Z-A en la fórmula (I) generando de esta manera un conjunto diverso de porciones G-Z-A protegidas opcionalmente. Estos pueden usarse para el acoplamiento con los bloques de construcción de tipo Ar-?-?.
Y, naturalmente, estas dos modalidades pueden aplicarse de manera similar a heterociclos de bromoalquilo o formilo diferentes del bromometilo- o formilpiperidina que se muestra en los ejemplos 4 y 5. Junto con el amplio rango de aminas heterociclicas disponibles, pueden seleccionarse numerosas combinaciones para obtener un amplio rango de bloques de construcción de G-Z-A necesarios para la síntesis de los compuestos descritos en esta solicitud. Otro grupo de porciones G-Z descritas en esta solicitud es el grupo que provee /V-acilguanidinas. Además de otras modalidades descritas en la literatura, una modalidad general se señala en la figura 14. Esta modalidad puede usarse para sintetizar compuestos relacionados descritos en esta solicitud. Se da un ejemplo con la síntesis del bloque de construcción (17) en el Ejemplo 6. Se entiende que las dos porciones R""- en la N-acilguanidina final de la figura 14 pueden estar también unidas para formar un sistema de anillo, tal como se ejemplifica mediante el bloque de construcción (17) del Ejemplo 6. Se entiende, que con los procedimientos para la síntesis de las porciones G-Z-A que se dieron anteriormente no toda las porciones relacionadas descritas en esta solicitud pueden sintetizarse, sino que algunas necesitan estrategias de síntesis más individual. Un ejemplo de esto se da en el bloque de construcción (22) del Ejemplo 8 y figura 7 en el cual G es 1,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridilo, Z es un enlace directo y A es piperidilo.
Síntesis de los bloques de construcción Ar-?-? Para la síntesis de los bloques de construcción de tipo Ar-?-? se usan precursores preferiblemente comercialmente obtenibles, que necesitan únicamente unas pocas etapas de transformación para convertirse en bloques de construcción apropiados para su acoplamiento con los bloques de construcción de tipo G-Z-A. En una clase de compuestos preferida que se describe en esta solicitud, los bloques de construcción de tipo Ar-?-? pueden describirse como ácidos 2-amino-3-arilpropanoicos sustituidos. Ejemplos de acuerdo con la reivindicación 11 en los cuales Ar es fenilo son los que se dan en los bloques de construcción (1), (6), (12), (13) y (30) que pueden prepararse fácilmente a partir de derivados fenilalanina disponibles en el comercio. Asimismo, para otros derivados descritos en la reivindicación 10 donde Ar es tienilo o piridilo los precursores de ácidos 2-amino-3-arilpropanoicos relacionados son comercialmente obtenibles. Las modalidades de síntesis para los derivados de ácido 2-amino-3-arilpropanoicos sustituidos incluyen pero no están limitados a los procedimientos de la literatura tales como acoplamientos catalizados por paladio de yoduros de arilo o heteroarilo con derivados yodo (2-amino-2-carboxi-etil)zinc protegidos (R.F.W.Jackson et al., Tetrahedron Letters 1989, 30(43), 5941-5944) o modalidades a base de enolato de glicina por ejemplo, alquilación de bislactimeter (U.SchólIkopf, W.Hartwig, U.Groth, Angew.Chem. 1979, 91, 922-923) o alquilación de benzofenona ¡minas preparadas a partir de ásteres de alquilglicina ( . J .O'Donnell et al., Tetrahedron Let. 1978, 19(30), 2641-2644). Estos y otros procedimientos que pueden hallarse en la literatura permiten que cualquier experto en la técnica más particularmente un químico dedicado a química orgánica pueda sintetizar cualquier bloque de formación de tipo ?G-?-?-en el cual Ar tiene una estructura de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11. Además de la posibilidad de sintetizar los bloques de construcción de tipo Ar-?-? que difieren en la estructura de Ar también es posible variar la estructura de la porción ? que está definida por la fórmula (II). Por ejemplo, en el caso de bloque de construcción (6) esto puede lograrse por intercambio de cloruro de 2,4,6-trimetil-benzoilo de la etapa 1 en la figura 2 con otro cloruro de ácido carboxílico o cloruro de sulfonico. Esto afectará los cambios en la estructura de la porción Q-R2- que es una parte de ? tal como se muestra en la fórmula (II). De manera análoga, sería posible introducir estos cambios más cercanos a la última etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, es posible intercambiar el ácido 2,4,6-trimetil-benzoico de la etapa 5 de la figura 1, mediante otros ácidos carboxílicos o sulfónicos o derivados de acido activado y acoplarlos con el intermediario (4) bajo condiciones apropiadas. Mediante esta modalidad, pueden preparse cientos de derivados de (5) que difieren en la estructura de Q-R2 incluyendo aquellas estructuras descritas para R2 en las reivindicaciones 34 a 42. Además de las transformación de las aminas primarias tales como en el compuesto (4) de la figura 1 a amidas o sulfonamidas tal como las descritas anteriormente, es también posible transformar las aminas primarias con reactivos apropiados en lactama tal como se describió en las reivindicaciones 44 a 47 de acuerdo con los métodos descritos en la literatura. Síntesis de los compuestos de fórmula (I) que contienen un heterociclo A que está ligado a Ar a través de un átomo C de anillo a A En una segunda clase de compuestos A está conectado en uno de sus átomos C de anillo a Ar. En ejemplos típicos de acuerdo con las reivindicaciones 12, 19 y 20 A está seleccionada entre, pero sin restringirlo al grupo que comprende 4,5-dihidro-oxazol, 5,6-dihidro-4H-[1 ,3]oxazina, 4,5-dihidro-1 H-imidazol o 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina que está unido a Ar en el anillo del átomo C situado entre los dos heteroátomos en estos heterociclos, es decir, Ar está unido en la posición 2 de los heterociclos antes mencionados. Las 5,6-dihidro-4H-[1 ,3]oxazinas y oxazolinas 2-sustituidas pueden sintetizarse por los métodos descritos en la literatura (por ejemplo, para oxazolinas A.I.Meyers et al., Angew.Chem. 1976, 88(10), 321-332 y las referencias citadas allí o P.Wimpf et al., J.Comb.Chem. 2002, 4, 656-660). Como material de partida apropiado para los compuestos podría usarse un análogo del bloque de construcción (13) de la figura 4 donde el bromo es reemplazado con una porción de ácido carboxílico. Podría usarse también el mismo bloque de construcción de partida para la síntesis de imidazolinas (por ejemplo,. G.H.Merriman et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005, 15, 435-438). Entre otras vías de síntesis apropiadas también es posible comenzar con un derivado del bloque de construcción (13) donde el átomo de bromo es reemplazado con una porción formilo, (H.Fujioka et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199) para construir compuestos de fórmula I donde A es un dihidroimidazol .
Síntesis de compuestos de fórmula (I) donde Ar es un enlace directo En una tercera clase de compuestos Ar no está presente y A es un sistema de anillo que está unido directamente a Y. En la reivindicación 64 se muestra un ejemplo típico en el cual Y no está presente y A es una amina cíclica que está unida a Z en el átomo N del anillo. Para dos compuestos, se dan protocolos de síntesis detallados en los ejemplos 9 y 10 que se señalan en las figuras 8 y 9.
Ejemplo 2: Acido 3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperid¡n-1-il]fen¡l}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (5) a) Síntesis de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(4-boronofenil)propiónico (1) (1) 3.0 g {14,4 mmol) de ácido 2-amino-3-(4-boronofenil)propiónico se disolvieron en 120 mi de una solución NaOH 0,4 N y se diluyeron con 120 mi de 1,4-dioxano. Se agregaron lentamente a -15°C 2.05 mi de cloroformiato de bencilo (14,4 mmol) en 15 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Después de extraer la fase acuosa remanente acidificada con acetato de etilo y secar esta fase orgánica sobre Na2S04 se removió el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de acetonitrilo. b) Síntesis de éster ter-butílico de ácido piperidin-4-ilmetil-piridin-2-il-carbámico (2) (2) 50 g de 2-aminopiridina (0.53 mol) se agitaron con 127 g de dicarbonato de di-íer-butilo (0.58 mol) en fer-butanol a 60 °C durante la noche. El solvente se removió y el producto crudo cristalizó a partir de tolueno para proporcionar éster ter butílico de ácido piridin-2-il-carbámico.
A una solución de 1.3 g (6.4 mmol) de éster ter-butílico de ácido piridin-2-il-carbámico en DMF seco, se agregaron 16,6 mi (8,4 mmol) de KHMDS (0.5 M en tolueno) a 0°C. Después de completar la adición se agregaron 2.0 g (6.4 mmol) de éster bencílico de ácido 4-bromometilpiperidin-1 -carboxílico y la mezcla de reacción se dejo llevar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 300 mi de acetato de etilo y la mezcla se lavó tres veces con NaOH/salmuera 2N (2:1) y una vez con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro seguido de evaporación bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo proporcionó un intermediario Cbz-protegido el cual se disolvió conjuntamente con 10% de paladio sobre carbón en metanol y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La remoción del catalizador por filtración a través de una almohadilla de Celite seguido de evaporación del solvente bajo presión reducida, proporcionó la amina deseada (2). c) Síntesis de éster metílico de ácido 2-benc¡loxicarbonilamino-3-(4-{4-[(ter-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiónico (3) 1.7 g (9.3 mmol) de Cu(OAc)2 y 26 mi de NEt3 conjuntamente con 900 mg (3.1 mmol) de (2) se suspendieron en 300 mi de DCE. Después de agregar 1.7 g (9.3 mmol) de (1) la mezcla se agitó durante 18 h y se removió el solvente. El aceite remanente se disolvió en acetato de etilo y se lavó con amortiguador de acetato de sodio (pH 4) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 50 mi de DMF y se agitó con 4,7 g (12.4 mmol) de HATU, 3.18 mi (18.6 mmol) de DIPEA y 10 mi de MeOH durante 4 horas. Se agregaron ciertas cantidades de HATU y DIPEA y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después de dilución con 300 mi de acetato de etilo y lavado cuatro veces con NaOH/sal muera 2N (2:1) y con salmuera, la solución se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo se usó para obtener (3) puro. d) Síntesis de éster metílico de ácido 2-amino-3-(4-{4-[(ter-butoxicarbonil-piridin-2-il-amino)metil]piperidin-1-il}fenil)propiónico (4) 1.3 g (2.16 mmol) de (3) y 130 mg de Pd/C (10%) en 50 mi de metanol se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y el solvente se evaporó para proporcionar el crudo (4) en forma de un aceite, el cual se usó sin purificación adicional. e) Síntesis de ácido 3-{4-[4-(piridin-2-ilam inometil)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4, 6-trim til-benzoi la mino) propión ico (5) Una solución de 202 mg (1.23 mmol) de ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, 467 mg (1.23 mmol) de HATU, 300 mg (0.64 mmol) de (4) y 660 µ? (3,85 mmol) de DIPEA en 5 mi de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, se lavó 3 veces con NaOH/salmuera 2N (2:1) y una vez con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió luego bajo presión reducida.
El aceite remanente se disolvió en 20 mi de TFA, se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se disolvió dos veces en acetona y se evaporó. El éster metílico se hidrolizó por agitación en 60 mi de THF/agua (2:1) y 10 mi de LiOH 1N hasta que el CLAR indicó una conversión completa al ácido carboxílico libre. En este punto, la mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA lo cual proporcionó la sal de TFA de (5) después de liofilización en forma de un polvo blanco. ESI m/z obs.: 501.2 [M + H] (teor. 501.3) Ejemplo 3: Acido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]piperidin-1-H}fenil)-2-(2,4, 6-tri metí Ibenzoi lamino) propio nico a) Síntesis de ácido 3-(4-boronofenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (6) (6) 1.5 g (7.18 mmol) de ácido 2-amino-3-(4-boronofenil)propiónico se suspendieron en 50 mi de DCM y 7.4 mi (43.1 mmol) de DIPEA y se reflujaron durante 20 min conjuntamente con 4,5 mi (35 mmoles) de TMSCI. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó por goteo una solución de 1.44 g (7.9 mmol) de cloruro de 2,4,6-trimetilbenzoilo en 5 mi de DCM por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, -se diluyó con 100 mi de DCM y se lavó con HCI acuoso 2N. Durante este lavado precipitó cierto producto, el cual se recogió. La fase orgánica se extrajo con NaOH 2N dos veces. Mediante acidificación de las fases básicas combinadas, el producto precipitó, y se recogió y secó conjuntamente con el primer precipitado. El producto crudo se usó sin purificación adicional . b) Síntesis de éster ter-butílico de ácido (4-metil-piridin-2-il)piperidin-4-ilmetil-carbám ico (7) Se agitó 15 g de 2-amino-4-metilpiridina (0.14 mol) con 36.4 g de dicarbonato de fer-butilo (0.17 mol) en THF a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el producto crudo cristalizó a partir de 2-propanol para proporcionar éster ter-butílico de ácido 4-metilpiridin-2-il-carbámico. A una solución de 0.33 g (1.6 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4-metilpiridin-2-il-carbámico en 10 mi de DMF seco, se agregaron 3.84 mi (1.92 mmol) de KHMDS (0.5 M en tolueno) a 0°C. Después de completar la adición se agregaron 0.5 g (1.6 mmol) de éster bencílico de ácido 4-bromometil-piperidin-1 -carboxílico y la mezcla de reacción se dejó llevar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 200 mi de acetato de etilo y la mezcla se lavó dos veces con Na2C03 acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio seguido de evaporación bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo proporcionó un intermediario Cbz-protegido, el cual se disolvió conjuntamente con 10% de paladio sobre carbón, en metanol, y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La remoción del catalizador mediante filtración a través de una almohadilla de Celite seguido de evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó la amina deseada (7). c) Síntesis de ácido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]pi eridin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoila mi no) propio nico (8) 200 mg (1,1 mmol) de Cu(OAc)2 y 260 µ? (2,2 mmol) de Et2NMe conjuntamente con 223 mg (0.73 mmol) de amina (7) se suspendieron en 20 mi de DCE y se agitaron con 520 mg (1.46 mmol) de ácido borónico (6) durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 100 mg de Cu(OAc)2 y 1.1 mi de Et2NMe y se continuó la agitación durante 40 h. La mezcla de reacción se lavó con un amortiguador de acetato de sodio (pH ~ 4), secado sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en TFA/DCM (5:1), se agitó durnate 4 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA proporcionó la sal de TFA de (8) después de liofilización en forma de un polvo blanco. ESI m/z obs.: 515,5 [M + H] (teor. 515.3) Ejemplo 4: Acido 3-{4-[3-(piridin-2-ilam¡nometil)azetidin-1 -il]fenil}-2-(2,4, 6-trimetilbenzoilam¡no)propiónico (11) a) Síntesis de azetidin-3-ilmetil-piridin-2-il-amina (10) (10) 570 mg (3.08 mmol) de éster ter-butílico de ácido 3-formilazetidin- -carboxílico se disolvieron en 20 mi de metanol que contenía 1% de ácido acético. Después de agregar 370 mg (3.88 mmol) de 2-aminopi ridina y 348 mg (5,54 mmol) de NaCNBH3 la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido de evaporación seguido de presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo se usó para obtener el intermediario puro. Su grupo de protección Boc fue removido por agitación en 8 mi de DCM/TFA (1:1) durante 2 h. Después de evaporación y secado se obtuvo el bloque de construcción (10) como sal de TFA. b) Síntesis de ácido 3-{4-[3-(piridin-2-ilaminometil)azetidin-1 -il]fenil}-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (11) (11) 153 mg (0.203 mmol) de sal de TFA de (10) conjuntamente con 150 mg (0.406 mmol) de éster metílico de- ácido 2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)-3-(4-boronofenil)propíónico (12), se agitaron 844 µ? (6.1 mmol) de trietilamina y 74 mg (0.406 mmol) de Cu(OAc)2 en 2.5 mi de DCE durante 20 min bajo ultrasonificación y luego se continuo la agitación durante 20 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo para filtrarlo sobre otra almohadilla de Celtite. Después de remover el solvente, se disolvió el éster metílico crudo en 9 mi de metanol y se agitó con 4 mi de NaOH 0.5 N durante el fin de semana. Los sólidos se extrajeron por filtración y la mezcla de reacción se purificó por CLAR usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA para proporcionar la sal de TFA de (11) después de liofilización en forma de un polvo blanco. ESI m/z obs.: 473,4 [M + H] (teor. 473.3) Ejemplo 5: Acido 3-(4-{4-[(4-metilpiridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (16) a) Síntesis de éster metílico de ácido 3-(4-bromofenil)-2-(2,4, 6-trimetilbenzoilamino)propiónico (13) 1.0 g (4.01 mmol) de H-Fe(4-Br)-OH se reflujaron en 20 mi de metanol con 2.1 mi de HCI (4 M en 1.4-dioxano) durante la noche. La evaporación del solvente proporcionó H-Fe(4-Br)-OMe*HCI en forma de un sólido blanco. 1.0 g (3,4 mmol) de este clorhidrato y 1.7 mi (10.2 mmol) de DIPEA se suspendieron en 8 mi de THF y se agregaron por goteo a 0°C 0.41 mi (3,4 mmol) de cloruro de 2,4,6-trimetilbenzoilo. Después de 18 h a temperatura ambiente la reacción se apagó con agua y se removió el solvente. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con Na2S04 saturado y salmuera para proporcionar el compuesto (13) en forma de un aceite. b) Síntesis de éster ter-butílico de ácido (4-metiipiridin-2-il)-(5-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)carbámico (14) (14) Se alquiló éster ter-butílico de ácido (4-metilpiridin-2-il)carbámico con 4-bromometilpirrolidin-2-ona por desprotonacion en DMF a 0°C con NaH y se trató la sal de sodio con el brumuro a temperatura ambiente. Después de dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo y lavado con NaHC03 acuoso saturado, el producto crudo se puificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar (14) en forma de un aceite amarillo. c) Síntesis de éster metílico de ácido 3-[4-(4-{[ter-butoxicarbonil(4-metilpiridin-2-il)amino]metil}-2-oxo-pirrolidin-1-il)f en i l]-2-(2, 4,6 -trimetilbenzoi lamino) propión ico (15) 45 mg (0.074 mmol) de (8), 50 mg (0.123 mmol) de (7), 48 mg (0.148 mmol) de Cs2C03. 16 mg (0.024 mmol) de Pd(dba)2-CHCI3 y 43 mg (0.074 mmol) de Xantphos se calentaron bajo argón durante 3 horas. Después de dilución con 50 mi de acetato de etilo y lavado dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera, la solución se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Se obtuvieron 70 mg del crudo (15) en forma de una espuma amarilla. d) Síntesis de ácido 3-(4-{4-[(4-metilpir¡din-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}fenil)2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (16) (16) 70 mg del crudo (15) se diluyeron en 2 mi de DCM. Se agregaron 0.2 mi de TFA y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente, la mezcla de reacción cruda se disolvió en 1 mi de dioxano/água (1:1) se enfrió a 0°C y se agregaron 20 mg de LiOH. La solución se agitó durante 2 horas y subsiguientemente se sometió a purificación de CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA. Las fracciones requeridas se recogieron y liofilizaron para proporcionar la sal de TFA de (16) en forma de un sólido blanco. ESI m/z obs.: 515.2 [M + H] (teor. 515.2) Ejemplo 6: Acido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -M]fen¡l}-2-(2-etil-4-f luoro-6-metilbenzoilamino)propiónico a) Síntesis de éster ter-butílico de ácido (4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-(piperidin-4-carbonil)carbámico (17) (17) 1.0 g (3.8 mmol) de éster monobencílico de ácido piperidin-1.4-dicarboxílico y 830 µ? (11.4 mmol) de SOCI2 en 20 mi de DCE se agitaron bajo argón durante 3.5 h a 50°C. Luego se extrajeron los componentes volátiles bajo presión reducida. A este cloruro ácido crudo se agregaron 438 mg (4,56 mmol) de pirrolidin-1 -carbonitrilo y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C. Luego se agregaon lentamente 30 mi de 1.4-dioxano y la suspensión resultante se agregó lentamente a una solución de 5.1 mi (76 mmol) de etan-1.2-diamina en 15 mi de 1.4-dioxano. Después de 30 min a 60°C se agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se secó sobre Na2S04. Después de remover el solvente bajo presión reducida el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando n- hexano/acetato de eilo como eluyentes. 370 mg (1.12 mmol) de este éster bencílico de ácido 4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -carboxílico fueron Boc-protegidos mediante agitación durante 18 h a temperatura ambiente conjuntamente con 717 µ? (3.35 mmol) de Boc20 y 383 µ? (2.24 mmol) de DIPEA en 5 mi de rer-butanol. El solvente se removió luego bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando n-hexano/acettao de etilo como eluyentes. El producto resultante se disolvió en 7 mi de metanol y se agitó con Pd(OH)2/C (82 mg) bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora para remover el grupo protector Cbz. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de Celite, se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo, se filtró y se concentró nuevamente para proporcionar (17) en forma de un aceite incoloro. a) Síntesis de ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidrO"1 H-imidazol-2-¡lcarbamoH)piperid¡n-1-il]fenil}-2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzoilamino)propiónico (18) (18) 265 mg (1.01 mmol) de un derivado piperidina (17), 490 mg (1.52 mmol) de ácido borónico (30), 367 mg (2.02 mmol) de Cu(OAc)2, 1.21 mi (7.07 mmol) DE DIPEA y 3 g de tamices moleculares (3 A, en seco) se suspendieron en 40 mi de DCE y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo y filtró sobre una almohadilla de Celite. La solución se lavó tres veces con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo se usó para obtener un producto purificado el cual se trató durante 1 hora a temperatura ambiente con 10 mi de DCM qe contenía 20% de TFA. Los componentes volátiles se extrajeron bajo presión reducida para eliminar el exceso de TFA. El producto obtenido se agregó a una solución agitada de HATU (87 mg; 0.3 mmol), ácido-2-etil-4-fluoro-6-metil-benzoico (42 mg; 0.23 mmol) y DIPEA (149 mg; 1.15 mmol) en 2 mi de DMF. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 y salmuera. El solvente se extrajo bajo presión reducida. El producto resultante se disolvió en 600 µ? de 1.4-dioxano y 400 µ? de agua y se agitó con 20 mg de LiOH*H20 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió subsiguientemente a purificación con CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA. Se recogieron las fracciones requeridas y se liofilizaron para proporcionar la sal de TFA de (18) en forma de un sólido blanco.
ESI m/z obs.: 524,2 [M + H] (teor. 524,3) Ejemplo 7: Acido 3'(4-{4-[(1H-benzoimidazol-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-tri metil benzoi la mi no) propión ico (20) a) Síntesis de Trifluoracetato de (1 H-benzoimidazol-2-il)piperidin-4-ilmetilamina (19) (19) 100 mg de éster ter-butílico de ácido 4-formilpiperidin-1 -carboxílico (0.47 mmol) y 125 mg de 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (0.94 mmol) conjuntamente con Ti(iPrO)4 (280 µ?; 0.94 mmol) se disolvieron en 5 mi de DCE y se agitaron la noche. La solución se diluyó luego con 60 mi de metanol/ácido acético (5:1) y se agregaron 1.49 g (7.04 mmol) de NaHB(OAc)3. Después de 24 h la mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de NaOH acuoso 2N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se sometió subsiguientemente a purificación CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA. Las fracciones requeridas se recogieron, se llevaron a pH > 10 con NaOH acuoso 2n y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 y se evaporaron bajo presión reducida. El resido se disolvió en 10 mi de TFA, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la sal de TFA (19) en forma de un aceite. b) Síntesis de ácido 3-(4-{4-[(1 H-benzoim idazol-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzoilamino)propiónico (20) 95 mg (0.207 mmol, calculado como sal de bistrifluoroacetato) del derivado piperidina crudo (19), 113 mg (0.621 mmol) de Cu(OAc)2, 147 mg (0.415 mmol) de ácido borónico (6) y 1.72 mi (12.42 mmol) de NEt3 se mezclaron en 10 mi de DCE y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol y subsiguientemente se sometió a purificación de CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA. Las fracciones requeridas se recogieron y se liofilizaron para proporcionar (20) en forma de un sólido blanco. ESI m/z obs.: 540.3 [M + H] (teor. 540.3) Ejemplo 8: Acido 3-{4-[4-( 5,6,7, 8-retrahidro-[1 , 8]naftiridin-2-il)piperidin-1 -il]fen¡l}-2-(2,4, 6-tri metí Ibenzoi lamino) propión ico (23) a) Síntesis de éster bencílico de ácido 4-acetilpiperidin-1~ carboxílico (21) 5.0 g (19.0mmol) de éster bencílico de ácido piperidin-1.4-dicarboxílico se disolvieron en 200 mi de DCM y 4.16 mi de SOCI2. Después de calentar durante durante 2 horas a reflujo, los componentes volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 200 mi de DCM y se agregaron 3.29 g (22,8 mmol) de 2,2-dimetil-[1.3]dioxan-4.6-diona así como también 4.6 mi (57 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durnate la noche y se lavó dos veces con HCI acuoso 1N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para someterlos subsiguientemente a cromatografía en columna sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo para proporcionar un producto (que se disolvió en 50 mi de DMSO/agua (95:5) y se calentó a 70°C durante 3 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó dos veces con HCI acuoso 1N, con Na2C03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar la cetona (21 ). b) Síntesis de 7-piperidin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidro- [1 ,8]naftiridina (22) (22) 100 mg (0.383 mmol) de cetona (21), 47 mg (0.383 mmol) de 2-aminopiridin-3-carbaldehído y 22 mg (0.192 mmol) de prolina se reflujaron en etanol durante 3 días. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar éster bencílico de ácido 4-[1 ,8]naftiridin-2-il-piperidin-1 -carboxílico en forma de un aceite. 210 mg (0.605 mmol) de este intermediario se disolvieron conjuntamente con 50 mg de 10% de Pd/C en 50 mi de metanol y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La remoción del catalizador mediante filtración a través de una almohadilla de Celite seguido de evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó la amina deseada (22). c) Síntesis de ácido 3-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin- 2-il)piperidin-1-il]fenil}-2-(2,4.6-trimetilbenzoi la 131 mg (0.605 mmol) de una derivado piperidina (22), 430 mg (1.21 mmol) de ácido borónico (6), 330 mg (1.82 mmol) de Cu(OAc)2 y 5.0 mi (36.3 mmol) de NEt3 se agitaron durane 2 días a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. El lavado con amortiguador de sodio 0.2 M fue seguido de un secado sobre Na2S04 y evaporación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y subsiguientemente se sometió a purificación de CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA. Las fracciones requeridas se recogieron y liofilizaron para proporcionar la sal de TFA (23) en forma de un sólido blanco. ESI m/z obs.: 527.3 [M + H] (teor. 527.3) Ejemplo 9: Acido 2-[(1 -metilciclohexancarbonil)amino]-3-[1 -(2-5,6,7 ,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-iljpropiónico (27) a) Síntesis de sal de ácido trifluoracético de éster metílico de ácido 2-[(1-metilciclohexancarbonil)amino]-3-piperidin-4-il-propiónico (24) (24) 500 mg (1.27 mmol) de ácido 2-A/-Fmoc-amino-3-piperidin-4-il-propiónico en 6.5 mi de metanol se trataron durante 15 h a temperatura ambiente con 710 µ? (5,6 mmol) de trimetilclorosilano. El solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en 3 mi de 1.4-dioxano y 3 mi de NaHC03 acuoso ai 5%. Se agregó por goteo una solución de 555 mg (2.54 mmol) de dicarbonato de di-íer-butilo en 0.7 mi de 1.4-dioxano y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Después de diluir con 100 mi de acetato de etilo y lavar dos veces con NaHC03 acuoso saturado y una vez con salmuera, la solución se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material crudo se disolvió en 2 mi de THF y se trató durante 2 h a temperatura ambiente con 2 mi de morfolina. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se evaporó nuevamente con 5 mi de tolueno. El residuo remanente se suspendió en metanol y se filtró. El filtrado proporcionó una espuma amarilla después de evaporación. Esta espuma se disolvió en 4 mi de THF y 1 mi de DMF. Se agregaron 181 mg (1.27 mmol) de ácido 1 -metilciclohexan-1 -carboxílico, 431 µ? (2.54 mmol) de DIPEA y 481 mg (1.27 mmol) de HBTU y esta mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de diluir con 100 mi de acetato de etilo y lavado una vez con ácido cítrico acuoso al 2%, dos veces con NaHC03 acuoso semi-saturado, y una vez con salmuera, la solución se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar el derivado Boc-protegido de (24) en forma de una espuma amarilla. Este material se disolvió en 3 mi de4 diclorometano y 3 mi de TFA y se evaporó después de .2 h para proporcionar una sal de TFA (24) cuantitativamente. b) Síntesis de ácido 2-[(1-metilciclohexancarbonil)amino]-3-[1 -(2-5,6, 7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-iljpropiónico (27) A una solución de 36 mg (0.085 mmol) de (24) y 27 mg de ácido (8-A-Boc-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,8]naftiridin-2-il)acético (26) en 1.5 mi de DMF se agregaron 58 µ? (0.34 mmol) de DIPEA y 35 mg (0.094 mmol) de HBTU. Después de 15 h a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con 10 mi de acetato de etilo y se lavó dos veces con NaHC03 acuoso semi-saturado y con salmuera. Después de evaporación del solvente el residuo se re-disolvió en 2 mi de metanol y 0.85 mi de NaOH acuoso 0.5 N. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente el solvente se removió completamente al vacío. El material residual se disolvió en 2 mi de diclorometano y 2 mi de TFA y se evaporó después de 2 h. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa usando agua/gradiente de acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA para proporcionar la sal de TFA (27) en forma de un liofilizado blanco.
ESI m/z obs.: 471.3 [M + H] (teor. 471.6) Ejemplo 10: Acido 2-[(1 -metiLciclohexancarbonil)amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftirid¡n-2-il-propionil)piperidin-4-il]propiónico (29) a) Síntesis de ácido 2-[(1-metilciclohexancarbonil)amino]-3-[1-(3-5,6, 7,8-tetrahidro[1 ,8]naftiridin-2-il-propionil)piperidin-4-iljpropiónico (29) A una solución de 21 mg (0.05 mmol) de (11) y 27 mg de ácido (5,6,7,8-tetrahidro[1 ,8]naftiridin-2-il)propiónico (28) en 1.0 mi de DMF se agregaron 34 µ? (0.20 mmol) de DIPEA y 21 mg (0.055 mmol) de HBTU. Después de 5 h a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con 25 mi de acetato de etilo y se lavó dos veces con NaHC03 acuoso semi-saturado y una vez con salmuera. Después de evaporación del solvente el residuo se re-disolvió en 2 mi de metanol y 0.55 mi de una solución de NaOH acuoso 0.5 N. Después de agitar 5 h a temperatura ambiente se ajustó el pH de la solución a 6 con HCI acuoso 1 M y el solvente se removió completamente al vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa usando un gradiente de agua/acetonitrilo que contenía 0.1% de TFA para proporcionar la sal de TFA de (29) en forma de un liofilizado blanco. ESI m/z obs.: 485.3 [M + H] (teor.485.3) Hay que tener en cuenta que de acuerdo con los protocolos descritos aquí, cualquiera de los compuestos especificados en la Tabla 1, y también muchos otros que están comprendidos en esta solicitud, pueden sintetizarse usando derivados de los materiales de partida. Estos cambios menores en el material de partida pueden ser llevados a cabo por cualquier experto en la técnica, más particularmente por cualquier experto en química orgánica.
Algunos de los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención se resumen en la Tabla 1 e incluyen cualquier sal, solvato o profármaco de éstos farmacéuticamente acepable.
Tabla 1 síntesis peso masa Estru ctu ra fórmula nombre análogo al CLEM molecular exacta ejemplo ácido 3-(4-(4-((piridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 C30H36N4O3 il)fenil)-2-(2,4.6- 500.6 500.3 501.2 trimetilbenzamido) propanoico ácido 3-(4-(4-((4- metilpiridin-2- ilamino)metil)piperidin-1 C31H38 4O3 3 514.7 514.3 515,5 il)fenil)-2-(2,4.6- trimetilbenzamido) propanoico ácido 3-(4-(3-((piridin-2- ilam¡no)met¡l)azetidin-1 - C28H32N403 il)fenil)-2-(2,4.6- trimetilbenzamido) propanoico ácido 3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino )-m eti l]-2- C30H34N4O4 oxo-pirrolidin-1-il}-fenil)-2- (2,4.6-trimetil- benzoilamino)-propiónico ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro- 1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)- C28H34FN504 piperidin-1 -il]-fenil}-2-(2- etil-4-fiuoro-6-metil- benzoilamino)-propiónico ácido 3-(4-(4-((1 H- benzo[d]imidazol-2- ilam¡no)metil)piperidin-1- C32H37N5O3 7 539,7 539.3 540.3 il)fenil)-2-(2,4.6- trimetilbenzamido) propanoico ácido 3-(4-(4-(5,6,7,8- tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- C32H38N403 il)piperidin-1 -il)fenil)-2- 8 526.7 526.3 527.3 (2,4.6-trimetilbenzamido) propanoico ácido 2-[(1-metil- ciclohexancarbonil)-amino]- 3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro- 9 470.6 470.3 471.3 [1 , 8]nafti rid i ?-2-il-acetil )- piperidin-4-il]-propiónico ácido 2-(1- metilciclohexancarboxamid -2- il)propanoil)piperidin-4- il)propanoico ácido 2-(2,6- dimetilbenzamido)-3-(4-(4- C29H34N403 ((piridin-2- ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico ácido 2-(1-metilciclohexan- carboxamido)-3-(4-(4-((4- C29H40N4O3 metilpiridin-2- ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico ácido 2-(2-etil-6- metilbenzamido)-3-(4-(4- 84 ((piridin-2- 500.6 500.3 501.4 ¡lamino)metil)piperidin-1 - il)fen¡l)propanoico ácido 2-(4-fluoro-2,6- dimetilbenzamido)-3-(4-(4 90 C29H33FN403 ((piridin-2- 504.6 504.3 505.2 ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico ácido 2-(2-etil-6- metilbenzamido)-3-(4-(4- C31H38N4O3 ((4-metilpiridin-2- 514.7 514.3 515.2 ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico ácido 2-(2-et¡l-4-fluoro-6- met¡lbenzamido)-3-(4-(4- C30H35FN4O3 ((piridin-2- 518.6 518,3 519.3 ilam¡no)metil)piperid¡n-1 - il)fenil)propano¡co ácido 3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2- ¡lamino)metil)piperidin-1 - C31H38N404 530.7 530.3 531.4 ¡l)fenil)-2-(2,4.6- trimetilbenzamido)propano¡ co ácido 2-(2-metil-6- (trifluorometil)benzamido)- C29H31F3N403 3-(4-(4-((pir¡din-2- 540.6 540.2 541.3 ilamino)met¡l)piper¡din-1 - il)fenil)propanoico 15 ácido 2-benzoilamino-3-(4- {4-[(4-metil-piridin-2- ' ¡lamino )-metil]-piperidin-1- ¡l}-fenil)-prop¡ónico ácido 2-(4-fluoro-2,6- dimetil-benzoilamino)-3-(4- C30H35FN4O3 {4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-piperidin-1 - il}-fenil)-propiónico ácido 2-(2-bromo-6-metil- benzoilamino)-3-(4-{4-[(4- 264 metil-piridin-2-ilamino)- 3 565,5 566.2 567.2 metil]-piperidin-1 -il}-fenil)- propiónico ácido 2-(3-metil-2-fenil- butirilamino)-3-(4-{4-[(4- 266 C32H40N4O3 metil-piridin-2-ilamino)- 528,7 528,3 529.3 met¡l]-piperidin-1 -il}-fenil)- propiónico ácido 2-(2,6-dimetil- benzoilamino)-3-(4-{4-[(4- 267 C30H36N4O4 metoxi-piridin-2-ilamino)- 516,6 516.3 517.4 metil]-piperidin-1-il}-fenil)- propiónico ácido 2-(4-fluoro-2,6- dimetil-benzoilamino)-3-(4- 268 C30H35FN4O4 {4-[(4-metoxi-piridin-2- 534.3 534.6 535,5 ¡lamino )-metil]-piperidin-1- il}-fenil)-propiónico Ejemplo 11: Caracterización biológica de los compuestos 1. Ensayos de adhesión al receptor integrina Los valores de Cl50 de los inhibidores seleccionados se determinaron usando estudios ELISA competitivos mediante la inhibición de la adhesión de la integrina al ligando más activo de la integrina. Las concentraciones óptimas de integrina y ligando se seleccionaron de los estudios de adhesión ELISA con concentraciones variables de ambos, para obtener una relación óptima de señal ruido para los estudios posteriores. Los estiduos de Cl50 se llevaron a cabo con concentraciones fijas de ligando e integrina y con una dilución seriada de inhibidor. Las placas se midieeron con un lector SpectraMax Plus (Molecular Devices). Las curvas de inhibición resultantes fueron analizadas usando software SoftMaxPro 4.0. el punto de cambio describe el valor de Cl50. La fibronectina fue adquirida en Sigma y el fibrinógeno en Calbiochem. (EMD Biosciences, Darmstadt, Germany). La función Fe del dominio extracelular de la integrina alfa5beta1 se expresó y purificó tal como se ha descrito (Coe, 2001, J. Biol. Chem., 276. 35854). La Integrina alfallbbeta3 fue adquirida en Kordia (Kordia Life Science, Leiden, Netherlands) 1.1. alfa5beta1 - Ensayo de adhesión de fibronectina La fibronectina se diluyó con un amortiguador de recubrimiento (15 mM Na2C03. 35 mM NaHC03. pH 9,6) y se recubrieron placas Nunc-Immuno maxisorp (Nalge Nunc Europe Ltd) con 100 µ?/receptáculo durante la noche a 4°C. Después de descartar la solución de recubrimiento las placas se lavaron tres veces con amortiguador 1 (25 mM de Tris, pH 7.6. 150 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/ml de BSA) y se bloquearon con 100 µ? de amortiguador de bloqueo (3% BSA en PBS 0.1% Tween20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las picas bloqueadas (tres veces) con amortiguador 1, la integrina (50 µ?) y cualquier inhibidor (dilución seriada en amortiguador 1) 0 amortiguador 1 (50 µ?) se agregaron a los receptáculos y se incubaron durante una hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas (tres veces) con amortiguador 1 y se incubaron con 100 µ? de conjugado de anticuerpo anti-humano-Fc-HRP (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Germany) en amortiguador 1 durante 1 hora a temperatura ambiente. Después etapas de lavado adicionales (tres veces) con amortiguador 1, se agregaron a los receptáculos 50 µ? de solución TMB de sustrato HRP (Seramun, Germany). La revelación de color se interrumpió después de 3-5 minutos con 50 µ? de H2S04 1M. El color revelado se midió a 450 nm y se analizó tal como se describió anteriormente. 1.2. alfallbbeta3 - Ensayo de adhesión al fibrinógeno Se diluyó fibrinógeno con amortiguador de recubrimiento (15 mM de Na2C03. 35 mM de NaHC03. pH 9.6) y se recubrieron placas Nunc-lmmuno maxisorp con 100 µ?/placa durante toda la noche a 4°C. Después de descartar la solución de recubrimiento las placas se lavaron tres veces con amortiguador 1 (25 mM de Tris, pH 7.6. 150 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/ml BSA) y se bloquearon con 100 µ? de un amortiguador bloqueador (3% BSA en PBS 0.1% Tween20) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de lavar las placas bloqueadas (3 veces) con amortiguador 1, integrina alfallbbeta3 (50 µ?) y cualquier inhibidor (dilución seridada en amortiguador 3. 25 mM de Tris, pH 7.6. 150 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/ml de BSA 1 mM de MgCI2, 1 mM de CaCI2,) o amortiguador 3 (50 µ?) se agregaron a los receptáculos y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego las placas se lavaron (3 veces) con amortiguador 3 y se incubaron con 100 µ? de anti-cuerpo anti-alfal I bbeta3 (anti CD41b, Farmingen) en amortiguador 3 durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se Icaron (3 veces) con amortiguador 3 y se incubaron durante 1 hora con 100 µ? de anticuerpo secundario (conjugado anti-ratón-HRP, Sigma) en amortiguador 3. Después de etapas de lavado adicionales (3 veces) con amortiguador 3. se agregaron a los receptáculos 50 µ? de solución TMB de sustrato HRP (Seramun). La revelación de color se interrumpió después de 3-5 minutos con 50 µ? de H2S04 1M. El color revelado se midió a 450 nm y se analizó tal como se describió anteriormente.
Los resultados de los varios ensayos que se llevaron a cabo en algunos de os compuestos de la presente invención se describen como valores Cl50 en la tabla 2. 2. Ensayos de inhibición celular 2.1.Ensayo de adhesión de células con HEK293 Las células criopreservadas se descongelaron y cultivaron durante 72 h en un medio DMEM con 10% de FCS, 2 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina antes de usarlas. Las células fueron desprendidas con una solución de disociación de células (Sigma) y se suspendieron en un medio de cultivo, se centrifugaron y resuspendieron en amortiguador A (150 mM de NaCI, 25 mM de HEPES, 2 mM de EDTA, pH 7.4). Las células se incubaron durante 30 min a 37°C en C02 al 5%. Subsiguientemente, las células se lavaron con amortiguador B precalentado y se resuspendieron en amortiguador B (150 mM de NaCI, 25 mM de HEPES pH 7.4). Las placas de 96 receptáculos Maxisorp fueron recubiertas con 0.1% de poli-L-lisina, 10 pg/ml de fibronectina (Chemicon; #F1904) en amortiguador carbonato o amortiguador carbonato solo (15 mM de Na2C03. 35 mM de NaHC03. pH 9.6) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron y bloquearon con 1% BSA durante 30 min a temperatura ambiente. Las células se pre-incubaron con el compuesto de ensayo y se ajustaron a concentraciones de DMSO durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se depositaron 7x104 células por receptáculo por triplicado y se dejó que se adhirieran durante 1 hora a 37°C en presencia de 2 mM de MgCI2. Las células se lavaron con PBS y las células adherentes se fijaron con 5% glutaraldehído durante 30 min. Las células se lavaron subsiguientemente y se tiñieron con 0.1% de Cristal Violet durante 1 hr a 37°C. Las palcas se lavaron y el tinte incorporado se solubilizó con 10% de ácido acético. La absorbancia se midió a 570 nm usando un lector de placa microtituladora Spectramax Plus 384 y se analizó con SoftMaxPro (Molecular Devices). Se restó la adhesión mínima sobre BSA. Los valores de Cl50 se determinaron usando XL-FIT. 2.2. Ensayo de migración con HUVEC Los ensayos de migración se llevaron a cabo usando cámaras Boyden modificadas que consistían en un filtro de membrana Flúorblock Transwell (poros de 8 pm) en placas de tejido asociadas con 24 receptáculos (BD). Se usan tres receptáculos por grupo. Las caras inferiores de las membranas de transreceptáculo fueron recubiertas con un fragmento de fibronectina quimiotriptico (10 pg/ml; Chemicon) y se bloquearon con 2% de BSA durante 1 h a temperatura ambiente. Después de enjuagar con PBS los transreceptáculos se colocaron en placas asociadas que contenían 700 µ? de un medio libre de suero con concentraciones del compuesto indicado y quimioatracción (10 ng/ml bFGF; Promocell). Se mantuvo el HUVEC en un medio de cultivo convencional (Medio de Cultivo de Células Endoteliales; Promocell, que contiene mezcla de suplemento y 2% de FCS) en un incubador de C02 al 5% humidificado a 37°C. Las células se cultivaron hasta una confluencia de 70-90% y se convirtieron en quiescentes en un medio de cultivo que contenía 0.5% de FCS, 0.1% de BSA, ningún sumplemento durante 16 h. Se removió el medio y se agregó durante 1.5 horas un medio libre de suero (0% de FCS; 0.1% de BSA, sin suplemento). Las células se desprendieron con tripsina y la suspensión de células se ajustó a 1x105 / mi. Se agregaron a las células concentraciones del compuesto indicado. Las células se preincubaron con compuestos durante 15 min, antes de sembrar 250 µ? de las suspensiones de células en los transreceptáculos. Las células se dejaron migrar durante 3 horas en una incubadora de 37°C con 5% de C02. Luego los tranreceptáculos fueron transferidos a placas de tejido asociadas de 24 receptáculos que contenían Calceina AM (4 µ?; Sondas moleculares) en HBSS y se incubaron durante 2 h más. Las palcas se leyeron a exitación/emisión 585/538 nm en un lecto de fluorescencia. Los resultados expresan porcentaje de control (células en un medio libre de suero sin compuesto y quimioatractivo. 2.3. Ensayo de formación de tuvo en gel de fibrina Se prosiguieron los experimentos con la modificación del protocolo originalmente publicado descrito por Korff y Augustin 1999 J Cell Sci 112, 3249. Resumiente se prepararon esferoides tal como se describió (Korff y Augustin 1998 J Cell Biol 143. 1341) introduciendo con pipeta 500 células endoteliales (HUVEC, PromoCell, Heidelberg, Germany) en una gota suspendida sobre placas de plástico para permitir la agregación esferoidal durante la noche. Los esferoides se cosecharon y se sembraron 50 esferoides en 900 µ? de una solución de fibrina (2 mg/ml) y se introdujeron con pipeta en receptáculos individuales de una placa de 24 receptáculos para permitir la polimerización del gel de fibrina. El compuesto de ensayo se agregó en concentraciones diferentes después de 30 mintos por introducción con pipeta de 100 µ? de una dilución de trabajo concentrada 10 veces durante la parte superior del gel. Los esferoides celulares endoteliales fueron estimulados adicionalmente con VEGF [25 ng/ml] o bFGF [25 ng/ml]. Las placas se incubaron a 37°C durante 24 h. Se fijaron placas al final del período de incubación experimental mediante la adición de paraformaldehído. La intensidad de brote de las células endoteliales cuantificó mediante un sistema de análisis de imágen automático que determina la longitud acumulativa del brote por esferoide usando un microscopio invertido Olympus 1X50 y el software de imágen digital analySIS (Sistema de formación de imágenes Soft, Münster, Germany). La media de longitud acumulativa de brote de 10 esferoides seleccionados al azar fue analizada como dato puntual individual.
Tabla 2: Actividades In vitro de compuestos seleccionados en ensayos funcionales diferentes descritos en la sección 1.1 -2.2.
CI50 affa5beta1 Migración Compuesto Nr. alfa5beta1 atfabllbbeta3 en ensayos (HUVEC) [nM] [uM] de adhesión [uM] celular [uM] 8 < 100 > 1 < 2 < 10 11 > 100 > 1 > 20 - 20 > 100 > 1 2 - 20 - 23 < 100 > 1 < 2 < 10 29 < 100 > 1 2 - 20 > 20 75 < 100 > 1 < 2 - 114 < 100 > 1 < 2 < 10 120 < 100 > 1 < 2 < 10 147 < 100 > 1 · < 2 - 262 < 100 > 1 2 - 20 - 266 < 100 > 1 < 2 - 269 < 100 > 1 > 20 - Las características de la presente invención descritas en la memoria, el listado de secuencias, las reivindicaciones y/o los dibujos pueden ser ambas, por separado, y en cualquier combinación de estos, un material para llevar a cabo la invención en varias formas de éstas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) G Z A Ar Y ? (i) donde A es un radical seleccionado del grupo que comprende sistemas de anillo heterocíclicos y homocíclicos no aromáticos; Ar es un radical que está o ausente o bien presente, en el cual si Ar está presente, Ar está seleccionado del grupo que comprende anillos de 3 a 9 miembros, o si Ar está presente, Ar es un sistema de anillo policíclico seleccionado del grupo que comprende anillos de 4.4 miembros, anillos de 4,5 miembros, anillos de 4.6 miembros, anillos de 5,5 miembros, anillos de 5,6 miembros, anillos de 6,6 miembros, anillos de 6.7 miembros, anillos de 7.7 miembros, anillos de 6.5,6 miembro, s anillos de 6,6.6 miembros, anillos de 6.7.6 miembros; Z y Y son radicales seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k y (CH2)m-L-(CH2)k, en el cual E es un radical que está o ausente o bien presente, donde si E está presente, E está seleccionado del grupo que comprende O, S, NH, NRa, CO, SO, S02, etileno sustituido y acetileno; L es un radical que está o ausente o bien presente, donde si L está presente, L está seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende O, S, NH, NRb, CO, SO, S02, etileno sustituido y acetileno; y k, m y n son individualmente e independientemente 0. 1, 2 ó 3; ? es un radical de fórmula (II) H COR3 R-i R4 (II) donde Q es un radical seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, C = 0, C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N = N, CRa = N, N = CRa, (C = 0)-0, 0-(C = 0), S02, NRa, (C = 0)-NRa, NRa-(C = 0)-NRb, NRc-(C = 0), 0-(C = 0)-NRc, NRc-(C = 0)-0, NRC-(C = S), (C = S)-NRC, NRc-(C = S)-NRd, NRc-S02 y S02-NRc. R Ra, Rb, Rc y Rd son radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterocicllo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxicicloalquilo, alquiloxicicloalquilo sustituido, alquiloxiheterociclilo, alquiloxiheterociclilo sustituido, alquiloxiarilo, alquiloxiarilo sustituido, alquiloxiheteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustituido, alquiltioalquiio, aiquiltioalquilo sustituido, alquiltiocicloalquilo y alquiltiocicloalquilo sustituido, hidroxi, hidroxi sustituido, oxo, tio, tio sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, formilo, formilo sustituido, tioformilo, tioformilo sustituido, amino, amino sustituido, hidroxilo, hidroxilo sustituido, mercapto, mercapto sustituido, hidrazino, hidrazino sustituido, diazeno, diazeno sustituido, ¡mina, ¡mina sustituida, amidino, amidino sustituido, iminometilamino, iminometilamino sustituido, ureido, ureido sustituido, formilamino, formilamino sustituido, aminocarboniloxi, aminocarboniloxi sustituido, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbonilamino sustituido, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilo sustituido, formiloxi, formiloxi sustituido, tioformilamino, tioformilamino sustituido, aminotiocarbonilo, aminotiocarbonilo sustituido, tioureido, tioureido sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, sulfonamino, sulfonamino sustituido, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, ciano, halógeno; R2 es una porción hidrofóbica; R3 es un radical seleccionado del grupo que consiste en OH, alquiloxi de 1 a 8 átomos de carbono y arilalquiloxi de 0 a 6 átomos de carbono; R4 es un radical seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y G es un radical que contiene una o más porciones, donde la porción está seleccionada del grupo que comprende NH, OH y una porción básica. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd es un radical seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi, alquiloxi sustituido, oxo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, amino, amino sustituido. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde cualquiera de Ri, Ra, Rb, Rc y Rd es un radical seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, fer-butilo, fenilo, bencilo, hidroxilo, metoxi, oxo, amino, acetilamino, ciano. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 1 a 3. preferiblemente las reivindicaciones 2 y 3. donde Ar está o ausente o bien presente, con lo cual si Ar está presente, Ar es un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que comprende átomos de anillo con lo cual el sistema de anillo contiene 0. 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por lo que el heteroátomo(s) está/están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S y si un o el heteroátomo del sistema de anillo es S, cada S está opcional, individualmente e independientemente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno, y uno o varios de los átomos de anillo es/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente es R5 y donde R5 está seleccionado individualmente e independientemente del grupo que comprende H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, alquiloxialquilo, alquiloxialquilo sustituido, alquiloxicicloalquilo, alquiloxicicloalquilo sustituido, alquiloxiheterociclilo, alquiloxiheterociclilo . sustituido, alquiloxiarilo, alquiloxiarilo sustituido, alquiloxiheteroarilo, alquiloxiheteroarilo sustituido, alquiltioalquilo, alquiitioalquilo sustituido, alquiltiocicloalquilo y alquiltiocicloalquilo sustituido, (C=0)-NHRa, (C=0)Ra, (C = S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH-NHR3, N = NRa, CH = NRa, N = CHRa, NH-(C = 0)-NHRa, NH-(C = 0)Ra, 0-(C = 0)-N HRa, NH-(C = 0)-ORa, (C = 0)-ORa, O-(C = 0)Ra, NH-(C = S)Ra, (C = S)-NHRa, NH-(C = S)-NHRa, S02Ra, NH-S02Ra, S02-NHRa, NRcRa, (C = 0)-NRcRa, NRcRa, NRc-(C = 0)-NHRa, NH-(C = 0)-N RcRa, NRc-(C = 0)-NRdRa, NRc-(C = 0)Ra, 0-(C = 0)-NRcRa, NRc-(C = 0)-ORa, NRc-(C = S)Ra, (C = S)-NRcRa, NRc-(C = S)-NHRa, NH-(C = S)-N R°Ra, NRc-(C = S)-NRdRa, NRc-S02Ra, S02-NRcRa, SCHF2, OCHF2l CN, halógeno, CF3. CCI3 y OCF3. donde cualquiera de Ra, Rb, Rc y Rd es tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4. donde R5 está seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, halógeno, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiioxicarbonilo, cicloalquilo, alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, ciano y alquiltio. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5. donde R5 está seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetilamino, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, fer-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometiloxi, difluorometi loxi, acetilo, y metiltio. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6. donde R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbonilo, acetilamino, fenilo, bencilo, metilo, íer-butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, 1 a 7, preferiblemente con las reivindicaciones 4 a 7, más preferiblemente con las reivindicaciones 5 a 7 y aún más preferiblemente con las reivindicaciones 6 y 7. donde Ar está o ausente o bien presente, por lo cual si Ar está presente, Ar es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo condensado de 5,5 , 5,6 o 6,6 que comprende átomos de anillo representados por las fórmulas (III) a (VII) (III) (IV) (V) (VI) (VII) f donde individualmente e independientemente en cualquiera de las fórmulas (III) a (VII), 0. 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono del anillo son heteroátomos que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; uno o varios de los átomos de anillo es/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con un sustituyente, con lo cual si está sustituido, el sustituyente es R5; y si un o el hetero átomo es S, cada S está opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, preferiblemente con la reivindicación 8, donde Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1.2,3-triazolilo, 1.2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, ¡ndazoliío, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y naftilo, donde uno o varios de los átomos de anillo está/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con un sustituyente, donde, si está sustituido, el sustituyente es R5; y donde el anillo de 6 miembros, en el sistema de anillo de 5,6 y 6,6 miembros contiene opcionalmente 0, 1 ó 2 átomos de N. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, piridilo y tienilo, donde uno o varios de los átomos de anillo está/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con R5; donde R5 está definido tal como en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente con la reivindicación 6 y más preferiblemente con la reivindicación 7. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10. donde Ar es fenilo, donde A e Y están conectados a Ar en las posiciones para, uno al otro. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, preferiblemente con la reivindicación 10 u 11, más preferiblemente con la reivindicación 11, donde A es un anillo no aromático, heterocíclico u homocíclico, saturado o insaturado de 3 a 9 miembros que tiene la fórmula (VIII) (VIII) donde T y O son cada uno un radical y están seleccionads independientemente e individualmente del grupo que comprende C, CRa y N; Mi, M2, M3, O?, O2 y O3 son cada uno un radical y están seleccionados independientemente e individualmente del grupo que comprende CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO y S02; donde cualquiera de Ra y Rb es tal como se han definido en la reivindicación 1, más preferiblemente tal como se han definido en la reivindicación 2 y aún más preferiblemente tal como se han definido en la reivindicación 3; p, q, s, t, u y v están independientemente e individualmente seleccionados de 0. 1, 2 ó 3; los enlaces entre el anillo pueden ser tanto enlaces simples como dobles, con la condición de que cada combinación de enlaces dé como resultado un radical químicamente estable a temperatura ambiente y que sea un sistema no aromático; y A está conectado a Z y a Ar a través de T y O 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde A es un anillo no aromático, heterocíclico, saturado o insaturado de 3 a 9 miembros de fórmula (IX) que contiene por lo menos un átomo de N (IX) donde T es un radical y está seleccionado independientemente e individualmente del grupo que comprende C, CRa y N; y A está conectado a Z a través de T y a Ar en el o un átomo de N. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde A es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende átomos de anillo y está seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (X) - (XIV) (X) (XI) (??) (XIII) (XIV) , donde en cualquiera de las fórmulas (X) a (XIV) individualmente e independientemente 0. 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo o porción individualmente e independientemente seleccionada del grupo que comprende N, O y S, SO, S02, CO; los enlaces entre las fórmulas (X) a (XIV) pueden ser tanto un enlace simple como doble, con la condición de que cada combinación de enlaces dé como resultado un radical químicamente estable a temperatura ambiente y que sea un sistema no aromático; cualquiera de los átomos de anillo está individualmente e independientemente sustituido con 0, 1 ó 2 Ra tal como se ha definido en la reivindicación 1, preferiblemente en la reivindicación 2 y aún más preferiblemente en la reivindicación 3; A está conectado a Ar en el átomo de N; A está conectado a Z a través del átomo de N del anillo número 3 en las fórmulas (XII) a (XIV); y A está conectado a Z a través del átomo de N del anillo número 3 o número 4 en las fórmulas (X) y (XI). 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14. donde A es (a) un anillo de 3 ó 4 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina y azetidin-2-ona, donde los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; y A está conectado a Ar en el átomo de N; (b) un anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2.5-diona, imidazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1.3-dihidro-imidazol-2-ona, 1.3-dihidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidin-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidin-4,5-diona, 2,3-dihidro-[1.3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-dihidro-1H-[1.2,3]triazol, 4,5-dihidro-1 H-imidazol , [1.2.5]tiadiazolidin-1.1 -dióxido, isotiazolidin 1.1-dióxido, donde los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el átomo de N; (c) un anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-pirimidin-2-ona, [1.3]oxazinan-2-ona, [1.3]tiazinan-2-ona, [1.3]oxazinan-2-tiona, tetrahidro-pirimidin-2-tiona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2-tiona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin-2-ona, piperazin-2-tiona, piperazin-2.5-diona, piperazin-2,6-diona, [1.2] ti azinan-1.1 -dióxido, [1.2,6]tiadiazinan-1.1-dióxido, tetrahidro-piridazin-3-ona, [1.2,4]triazinan-3-ona, [1.2.5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-dihidro-1 H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, 5,6-dihidro-3H-pir¡midin-4-ona, [1.3.5]triazinan-2,4.6-triona donde los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el átomo de N; o (d) un anillo de 7 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en azepan, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1.4]diazepan-2.5-diona, [1.4]diazepan-2,3-diona, [1.4]diazepan-2,7-diona, [1.3]oxazepan-2-ona, [1.3]tiazepan-2-ona, [1.3]diazepan-2-ona y los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra; A está conectado a Ar en el átomo de N; y donde cualquiera de Ra en (a) a (d) es tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3. preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-imidazol , 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-[1.2,3]triazol, [1.3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin-2.5-diona, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, piperazin-2,6-diona, morfolina, azepan, azepan-2-ona, donde los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra donde Ra es tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3. preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, [1.3]oxazinan-2-ona, piperidina y piperidin-2-ona, donde los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra es tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3. preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3; y A está conectado a Ar en el átomo N del anillo. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, donde A es piperidina, dondel A está conectado a Ar a través del átomo N del anillo ; y A está conectado a Z a través del átomo del anillo en posición 4. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros de fórmula (XV) donde ? es un radical seleccionado del grupo que comprende N ? es un radical seleccionado del grupo que comprende CRaRb, NRC, O y S; ? y f son individualmente e independientemente 0, 1 ó 2; y Ar y Z están conectados a A a través de los átomos del anillo número 1 y 2 en formula (XV) o vice versa. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionados del grupo que comprende 4,5-dihidro-oxazol, 1 -metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol, 4.5- dihidro-tiazol, 3,4-dihidro-2H-pirrol , 5.6- dihidro-4H-[1.3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1.3]tiazina, 2,3,4,5-tetrahidro-piridina, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina. 21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11 y A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20, aún más preferiblemente como en la reivindicación 18. donde en el cual R9 es un radical seleccionado del grupo que comprende (d) anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros y anillos no aromáticos de 5 ó 7 miembros, que comprenden átomos en el anillo, en los cuales cualquiera de los anillos contiene 0. 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en los cuales los heteroátomos están individualmente e indepedientemente seleccionados del grupo que comprende N, O y S; y cualquiera o varios de los átomos del anillo está/están opcionalmente, individualmente o independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; (e) sistemas de anillo bicíclico aromático o no aromático o combinado aromático/no aromático de 5,5. 5,6 o 6,6 miembros que comprenden átomos de anillo en los cuales cualquiera de los sistemas de anillo contiene 0. 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en los cuales los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; y uno o varios de los átomos del anillo está/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; y (f) (C = 0)-NRb-Ra, (C = NRc)-NRb-Ra, (C = N Ra)-Rb, (C = 0)-Ra, (C = S)-Ra, NRb-Ra, O-R3, CH2-Ra, (C = 0)-0-Ra, (C=S)-NRb-Ra, S02-Ra y S02-NRb-Ra; donde cualquier R5 de (a) a (c) está definido tal como en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y más preferiblemente en la reivindicación 7; y cualquiera de Ra, Rb y R° de (a) a (c) es cada uno independientemente un radical tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, donde R9 es un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N donde el anillo está sustituido o no sustituido con uno o más R5 tal como se ha definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6.y más preferiblemente en la reivindicación 7. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, donde Rg está conectado al grupo NH de G, adyacente a uno de los átomos de N del anillo. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, donde R9 es un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos N, donde el anillo está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes R5 cada uno, e independientemente, tal como ha sido definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y más preferiblemente en la reivindicación 7. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24. donde R9 está conectado al grupo NH de G, adyacente a uno de los átomos de N del anillo. 26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, preferiblemente 23 o 25, donde G es un radical seleccionado del grupo que comprende tiazol-2-ilamino, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzqimidazol-2-i lamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-dihidro-quinolin-2-ilamino, 3H-pirrol[2,3-b]piridin-2-¡lamino, 3,4-dihidro-[1 ,8]naftiridin-2-ilam¡no, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino, 1 H-imidazol-2-i lamino, 4,5-dihidro-1 --i midazol-2-i lamino, 1.4.5.6- tetrahidro-pirimidin-2-ilamino, 4.5.6.7- tetrahidro-1 .3]diazepin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3-/-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-i lamino, 4, 5,6,7-tetrahidro-3--azepin-2-i lamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1/-/-indol-2-ilamino, pirazin-2-ilamino, 5,6-dihidro-1 H-pirimidin-4-?? a-2-ilamino, 1.5-dihidro-imidazol-4-ona-2-ilamino, oxazol-2-ilamino, 1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino y pirimidin-4-ilamino, donde cada radical está unido a Z en el grupo amino de G; y cada radical está no sustituido o sustituido con uno o más R5 tal como se ha definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y más preferiblemente en la reivindicación 7. 27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11 y A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20, aún más preferiblemente tal como en la reivindicación 18, donde G es un radical seleccionado del grupo que comprende (d) anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros y anillos no aromáticos de 5 ó 7 miembros que comprenden átomos de anillo, donde cualquiera de los anillos contiene 0. 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, donde los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; cualquiera o varios de los átomos del anillo está/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; sistemas de anillo bicíclicos aromáticos o no aromáticos o combinados aromáticos/no aromáticos de 5,5. 5,6 o 6,6 miembros, que comprenden átomos de anillo por lo cual cualquiera de los sistemas de anillo contiene 0. 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, donde los heteroátomos están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende N, O y S; uno o varios de los átomos del anillo está/están opcionalmente, individualmente e independientemente sustituidos con uno o varios sustituyentes, donde el sustituyente es R5; y (e) (C=0)-NRb-Ra, (C = NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C = 0)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, 0-Ra, CH2-Ra, (C=0)-0-Ra, (C = S)-NRb-Ra, S02-Ra y S02-NRb-Ra; donde cualquiera de R5 de (a) a (c) es tal como se ha definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y más preferiblemente en la reivindicación 7; y cualquiera de Ra, Rb y Rc de (a) a (c) es cada uno independientemente un radical tal como se ha definido en la reivindicación 1 a 3, preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, donde G es un heterocíclico de 1, 2, 3 ó 4 átomos de N que contiene un anillo o un sistema de anillo seleccionado del grupo que comprende anillos aromáticos y no aromáticos de 5 ó 6 miembros y bicíclicos aromáticos y no aromáticos, así como también sistemas de anillo combinados aromáticos/no aromáticos de 5,5-, 5,6- o 6,6 miembros, donde los anillos o sistemas de anillo están no sustituidos o sustituidos con uno o más R5 tal como se ha definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y aún más preferiblemente en la reivindicación 7; y G está conectado a Z en el átomo de anillo adyacente a uno de los átomos de N del anillo. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, donde G es un radical del grupo que comprende 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1.3,4.6.7.8-hexahidro-2H-pirimido[1.2-a]pirimidin-2-ilo, 2,3.5,6,7,8-hexahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pir¡midin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1.2-a]imidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-metilaminotiazol-2-ilo, 2-metilamino-1 H-pirrol-5-ilo, 2-metilamino-1H-imidazol-5-ilo y 4-metilamino-1 H-imidazol-2-ilo; donde cada radical está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R5 cada uno, e individualmente, tal como ha sido definido en las reivindicaciones 5 a 7, preferiblemente en la reivindicación 6 y aún más preferiblemente en la reivindicación 7. 30. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 26 o 29, donde G es un radical seleccionado del grupo que comprende piridin-2-ilamino, 1 H-imidazol-2-i lamino, 4.5- dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-i la mi no, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-pirid¡n-2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 5.6- dihidro-1H-pirimidin -4-0 na-2 -¡lamino, 1.5-dihidro-imidazol-4-ona-2-ilamino, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-m eti I pi ri d i ?-2-i lamino, 5-metilpiridin-2-i lamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluoropiridin-2-ilamino y 2-metilamino-1 H-imidazol-5-ilo. 31. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 21 ó 27, preferiblemente las modalidades de la reivindicación 21 (c) y reivindicación 27 (c), donde G es un radical seleccionado del grupo que comprende formilamino, aminocarbonilo, amidino, ureido, hidroxicarbonilamino, aminocarboniloxi, sulfonamino, aminometilenamino y guanidino; donde cada radical está individualmente e independientemente sustituido o no sustituido con Ra, Rb y Rc tal como se ha definido en la reivindicación 1 a 3. preferiblemente en la reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, donde G es un radical seleccionado del grupo que comprende butiramido, N'-propilureido, N'-ciclobutilureido, N'-ciclopropilureido, N'-benzilureido, N'-(2.2,2-trifluoroetil)ureido, N'-(3.3.3.2,2-pentafluoropropil)ureido, N'-ciclopropilmetil ureido, N'-fenilureido, guanidino, amidino y amino(fenilmetilen)amino. 33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20. aún más preferiblemente tal como en la reivindicación 18; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 26, 29 y 31, aún más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 30 y 32, donde Z es un enlace directo, CH2 o CO. 34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20, aún más preferiblemente tal como en la reivindicación 18; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 26, 29 y 31, aún más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 30 y 32, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. donde Q está unido a R2 en uno de los átomos del anillo de 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, donde R2 es un radical de fórmula (XVI) (XVI), donde 0 ó 1 átomo de carbono del anillo en la fórmula (XVI) está sustituido por un átomo de nitrógeno; R6. R7 y Re son cada uno radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R2 está unido a Q a través del átomo en el anillo del radical de fórmula (XVI). 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35. en el cual R2 es un radical de fórmula (XVII) (XVII) donde 0 ó 1 átomo de carbono del anillo en la fórmula (XVII) está sustituido por un átomo de nitrógeno; R6. R7 y R8 son cada uno radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, íer-butilo, fenilo, bencilo.hidroxilo, metoxi, oxo, amino, acetilamino, ciano, nitro, benziloxi, trifluorometilo, 1-oxoetilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, aminocarbonilo, trifluorometoxi, triclorometilo, metoxicarbonilo, metilsufonilo, trifluorometilsufonilo, metiltio, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 1 -imidazolilo y 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo; y Q está unido al anillo de fórmula (XVII) en la posición orto a R6 y Re- 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36. donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, 2,4.6-trimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 4-cianofenilo, 2,4.6-tribromofenilo, 2-bromo-6-metilfenilo, 4-benziloxifenilo, 2-metilfenilo, 2-etil-6-metilfenilo, 2-metil-6-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-2-etil-6-metilfenilo, 4-cloro-2-etil-6-metilfenilo, 4-ciano-2-etil-6-metilfenilo, 4-trifluorometil-2-etil-6-metilfenilo, 4-(1 -oxoetil)-2-etil-6-metilfenilo, 4-dimetilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenilo, 4-met¡lcarbamoil-2-etil-6-metil-fen¡lo, 4-carbamoil-2-etil-6-met¡l-fenilo, 4-trifluorometoxi-2-etil-6-met¡l-fenilo, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2-et¡l-6-metil-fenilo, 4-fluoro-2,6-dimetilfen¡lo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 4-ciano-2,6-dimet¡lfenilo, 4-trifluorometil-2,6-dimetilfenilo, 4-(1 -oxoet¡l)-2,6-dimetilfen¡lo, 4-trifluorometoxi-2,6-dimetilfenilo, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2,6-dimetilfenilo, piridin-3-ilo, 2-metil-p¡ridin-3-ilo, 2-metil-4-trifluorometil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetil-piridin-3-ilo, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fenilo, 4-fluoro-2-metil-6-metiltio-fenilo, 2-metil-6-metiltio-fenilo, 4-fluoro-2-(2-propii)-6-metilfenilo, 4-ciano-2-metil-6-metiltio-fenilo, 4-trifluorometil-2-metil-6-metiltio-fenilo, 2-isopropil-6-metilfenilo, 4-fluoro-2-(2-propil)-6-metilfenilo, 2-etil-4-metil-piridin-3-iio, 4-triclorometil-2-etil-6-metilfenilo, 4-nitro-2-etil-6-metilfenilo, 4-metiloxicarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-meti I su lfonil-2-etil-6-metilfeni lo, 4-trifluorometilsulfonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-aminosulfonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-metilaminosulfonil-2-etil-6-metilfen¡lo, 4-dimetilaminosulfonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-metilaminocarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-dimetilaminocarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenilo, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil)fenilo, -etil-6-metil-4-(2-imidazol¡l)fenilo, -trifluorometilcarbonil-2-etil-6-metilfenilo, -triclorometil-2,6-dimetilfenilo, 4-nitro-2,6-dimet¡lfenilo, -metiloxicarbonil-2,6-dimetilfenilo, -metilsulfonil-2,6-dimetilfenilo, -trifluorometilsulfonil-2,6-dimetilfenilo, -aminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, -metilaminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, -dimetilaminosulfonil-2,6-dimetilfenilo, -metilaminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, -dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, -aminocarbonil-2,6-dimetilfenilo, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil )fenilo, ,6-dimetil-4-(2-imidazolil)fenilo y -trifluorometilcarbonil-2,6-dimetilfenMo. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el cual R2 es un radical de fórmula (XVIII) (XVIII), donde 1, 2 ó 3 átomos de anillo en la fórmula (XVIII) son heteroátomos seleccionados del grupo que comprende N, O y S; Ri3. R14 y R15 son cada uno radicales que están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Q está unido al anillo en la fórmula (XVIII) en la posición orto a R13 y R14. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende 3.5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-metil-3-trifluorometilisoxazol-4-ilo, 3-isopropil-5-metilisoxazol-4-ilo, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo, 3.5-dietilisoxazol-4-ilo, 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-3-ilo, 2,4-dimetilfuran-3-ilo, 1.3.5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-íer-butil-3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -benzil-3.5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiofen-3-ilo y 3-etil-5-metilisoxazol-4-ilo. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, donde R2 es un radical cicloalquilo seleccionado del grupo que comprende ciclohexilo, ciclopentilo, 1 -fenilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 1-fenilciclohexilo, biciclo[3.2.1]octan-6-ilo, adaman tan-1-ilo, 2.2,6,6-tetrametilciclohexilo, 2,4.6-trimetilciclohexilo, y 2-metilciclohexilo. 41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20, aún más preferiblemente tal como en la reivindicación 18; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 26. 29 y 31, aún más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 30 y 32, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende H, alquilo, alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido, alquilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo sustituido, heterociclilalquilo y heterociclilalquilo sustituido, donde R2 está preferiblemente seleccionado del grupo que comprende arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido; y R2 está unido a Q en sus porciones alquilo. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, donde R2 es un radical alquilo sustituido seleccionado del grupo que comprende 1.1 -dimetiletilo, 1.1-dimetilpropilo, 1 -metil-1 -feniletilo, 1 -fenilpropilo, 2-metil-1 -fenilpropilo, 1 -metilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etilpropilo, y 1 -isopropil-2-metilpropilo. 43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, donde Ar es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, más preferiblemente tal como en la reivindicación 11; A es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 15 a 18 y 20. aún más preferiblemente tal como en la reivindicación 18; G es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 26. 29 y 31, aún más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 30 y 32; R2 es preferiblemente tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42, más preferiblemente tal como en las reivindicaciones 37. 39, 40 y 42, donde Q está seleccionado del grupo que comprende NHCO, CONH y NHSOz. 44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, donde Q es un enlace directo; R2 es un radical lactama seleccionado del grupo que comprende azetidin-2-onas, pirrolidin-2-onas, y p¡per¡din-2-onas, donde cualquiera de los radicales está geminal sustituido con cualquiera de Ra y Rb , donde Ra y Rb están individualmente e independientemente seleccionados; o orto-fusionados con un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, o espiro-fusionados con un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros; donde los átomos de anillo en los anillos no-lactama orto o espiro-fusionados están individualmente e independientemente sustituidos con 0. 1, 2, 3 ó 4 R°; Ra, Rb y Rc son tal como se han definido en la reivindicación 1 a 3, preferiblemente reivindicación 2 y más preferiblemente en la reivindicación 3; y las lactamas están directamente unidas en su átomo de N al átomo de C número 2 en la fórmula (II). 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende las formulas (XIX) a (XXIV) (XIX) (XX) (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) t donde cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) está directamente unida al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo de N del anillo de las fórmulas respectivas (XIX) a (XXIV); los anillos cicloalquilo espiro fusionados con los heterociclos en cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) están opcionalmente orto-fusionados con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros; y cualquiera de las fórmulas (XIX) a (XXIV) está individualmente e independientemente sustituidas con 0, 1 ó 2 Ra; donde Ra es tal como se ha definido en la reivindicación 1, preferiblemente en la reivindicación 2 y aún más preferiblemente en la reivindicación 3. 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende las formulas (XXV)-(XXIX) (XXV) (XXVI) (XXVII) (XXVIII) (XXIX) donde cualquiera de las fórmulas (XXV) a (XXIX) está directamente unida al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo de N del anillo de las respectivas fórmulas (XXV) a (XXIX); cualquiera de las fórmulas (XXV) a (XXIX) está independiente e individualmente sustituida con 0, 1 ó 2 R5 tal como se han definido en la reivindicación 4. preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 5. más preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 6. y aún más preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 7. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde R2 es un radical seleccionado del grupo que comprende las formulas (XXX) a (XXXIV) (XXX) (XXXI) (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) _ donde cualquiera de las fórmulas (XXX) - (XXXIV) está directamente unida al átomo de C número 2 en la fórmula (II) en el átomo N del anillo; y R-I5. R-I6. Ri7. Ríe. Ri9. R20 . R21. R22. R 23 y R?4 son cada uno radicales y están seleccionados individualmente e independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo y bencilo sustituido. 48. Un compuesto, preferiblemente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, excluyendo las reivindicaciones 19 y 20, que tienen la fórmula (XXXV) (XXXV) donde Ar es un radical seleccionado del grupo que comprende fenilo, piridina y tiofeno Q está seleccionado del grupo que'comprende un enlace directo, NH-CO, CO-NH y NHS02; U es un radical y está seleccionado independientemente e individualmente del grupo que comprende C, CRa y N; i, M2, M3. O?, O2 y O3 son cada uno un radical y están seleccionados independientemente e individualmente del grupo que comprende CRaR , CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO y S02 donde cualquiera de Ra y Rb es tal como se ha definido en la reivindicación 1, preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 2 y más preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 3; p, q, s, t, u y v son un número entero y está seleccionado independientemente e individualmente entre 0. 1, 2 ó 3. donde el anillo resultante es un anillo de 3 a 7 miembros; los enlaces dentro del N-heterociclo conectado a Ar en la fórmula (XXXV) pueden ser tanto un enlace simple como doble, con la condición de que cada combinación de enlaces dé como resultado un radical químicamente estable a temperatura ambiente y que sea un sistema no aromático; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 34 a 47; R3 es un radical seleccionado del grupo que comprende OH, OMe y OEt; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CH2, CH2-CH2 y CO; y G es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 32. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, que tiene la fórmula (XXXVI) (XXXVI). 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, que tiene la fórmula (XXXVII) (XXXVII), donde A es un radical seleccionado del grupo que comprende (a) un nitrógeno de 3 ó 4 miembros que contiene un anillo seleccionado del grupo que consiste en aziridina, azetidina y azetidin-2-ona; (b) un anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2-tiona, pirrolidin-2.5-diona, imi.dazolidin-2-ona, imidazolidin-2-tiona, oxazolidin-2-ona, oxazolidin-2-tiona, tiazolidin-2-ona, tiazolidin-2-tiona, oxazolidine-2-tiona, 3H-oxazol-2-ona, 1.3-dihidro-im¡dazol-2-ona, 1.3-dihidro-pirrol-2-ona, isoxazolidin-3-ona, pirazolidin-3-ona, imidazolidin-2,4-diona, imidazolidin-4-ona, imidazolidin-4,5-diona, 2,3-dihidro-[1.3,4]oxadiazol, isotiazolidin-3-ona, isotiazol-3-ona, 4,5-dihidro-1 H-[1.2,3]triazol , 4,5-dihidro-1 H-imidazol, [1.2.5]tiadiazolidin-1.1 -dióxido, y isotiazolidine-1.1-dióxido; (c) un anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende tetrahidro-pirimidin-2-ona, [1.3]oxazinan-2-ona, [1.3]ti azinan-2-ona, [1.3]oxazinan-2-tiona, tetrahidro-pirimidin-2-tiona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin- 2-tiona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin- 2-tiona, piperazin-2.5-diona, piperazin-2,6-diona, [1.2] ti azi nan-1.1 -dióxido, [1.2, 6] ti adiazinan-1.1 -dióxido, tetrahidro-piridazin-3-ona, [1.2,4]triazinan-3-ona, [1.2.5]oxadiazinan-6-ona, 3,4-dihidro-1H-pirazin-2-ona, morfolina, tiomorfolina, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona, y [1.3.5]triazinan-2,4.6-triona; y (d) un anillo de 7 miembros que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que comprende azepan, azepan-2-ona, azepan-2,7-diona, [1.4]diazepan-2.5-diona, [1.4]diazepan-2,3-diona, [1.4]diazepan-2,7-diona, [1.3]oxazepan-2-ona, [1.3]tiazepan-2-ona, y [1.3]diazepan-2-ona, donde para cualquiera de (a) a (d) los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 sustituyentes Ra , donde Ra es tal como se ha definido en la reivindicación 1, preferiblemente en la reivindicación 2 y aún más preferiblemente en la reivindicación 3; y A está conectado al anillo fenilo en el átomo de N del anillo 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, donde Q está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, NH-CO y NHS02; A está seleccionado del grupo que comprende azetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, isoxazolidin-3-ona, 4,5-dihidro-1H-imidazol, 4,5-dihidro-1 H-[1.2,3]triazol, [1.3]oxazinan-2-ona, piperidina, piperidin-2-ona, piperidin-2,6-diona, piperazina, piperazin- 2-ona, piperazin-2.5-diona, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidina, p¡perazin-2,6-diona, morfolina, azepan y azepan-2-ona, donde A está conectado al anillo fenilo en el átomo N del anillo y los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 sustituyentes Ra; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CH2 y CO; 52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la fórmula (XXXVIII) (XXXVIII). 53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, que tiene la fórmula (XXXIX) (XXXIX), donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40 y 42, preferiblemente en la reivindicación 37; y G es un radical seleccionado del grupo que comprende piridin-2-ilamino, 1H-imidazol-2-¡lamino, 4.5- dihidro-1 H-imidazol-2-¡ lamino, 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimid¡n-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-pir¡din-2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5.6- dihidro-1 H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 1.5-dihidro-imidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-¡lamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, y 4-fl uoro piri di ?-2-i lamino. 54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, que tiene la fórmula (XL) donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40 y 42, preferiblemente de la reivindicación 37; y G es un radical seleccionado del grupo que comprende 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridi ?-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-7-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1.3,4.6.7.8-hexahidro-2H-pirimido[1.2-a]pirimidin-2-ilo, 2,3.5,6,7,8-hexahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-2-ilo, 4.5.6.7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2ilo, 5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[1.2-a]pirimidin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazol[3,4-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[1.2-a]imidazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridine-6-ilo, 2-metilaminopiridin-6-ilo, 4-metilaminotiazol-2-ilo, 2-metilamino-1 H-pirrol-5-ilo, 2-metilamino-1 H-imidazol-5-ilo y 4-metilamino-1 H-imidazol-2-ilo. 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, donde Q es un enlace directo; R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 44 a 47, preferiblemente reivindicaciones 45 a 47. más preferiblemente 45 y 47; y G es un radical tal como se ha definido en la reivindicación 30. 56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la fórmula (XLI) (XLI), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40.42 y 45 a 47; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente la reivindicación 30. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la fórmula (XLII) (XLII), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40.42 y 45 a 47; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente la reivindicación 30. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la fórmula (XLIIl) (XLIIl), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40.42 y 45 a 47; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente la reivindicación 30. 59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la formula (XLIV) (XLIV), donde R2 es un radical seleccionado de los grupos definidos en las reivindicaciones 37, 39, 40.42 y 45 a 47; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente en la reivindicación 30. 60. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, que tiene la fórmula (XLV) (XLV), donde R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37, 39, 40.42 y 45 a 47; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente en la reivindicación 30. 61. Un compuesto, preferiblemente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes excluyendo las reivindicaciones 13 a 18 y 48 a 60. que tiene la fórmula (XLVI) (XLVI), donde Q está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, NH-CO, CO-NH y NHS02; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37. 39, 40.42 y 45 a 47; A es un radical seleccionado del grupo que comprende 4,5-dihidro-oxazol, 1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol, 4.5- dihidro-tiazol, 3,4-dihidro-2H-pirrol , 5.6- dihidro-4H-[1.3]oxazina, 5,6-dihidro-4H-[1.3]tiazina, 2,3,4,5-tetrahidro-piridina, y 1-metil-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidina; donde A está conectado a un anillo fenilo a través del átomo de C de ¡mina en la posición 2 de los heterociclos representados por A; y cada uno y cualquiera de los átomos del anillo están sustituidos individualmente e independientemente con 0, 1 ó 2 Ra, donde Ra es tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3. preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 2 y más preferiblemente tal como se ha definido en la reivindicación 3; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CO, CH2 y CH2-CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en las reivindicaciones 21 a 32. 62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 61, que tiene la formula (XLVII) (XLVII), donde Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CO y CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente la reivindicación 30. 63. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 61, que tiene la fórmula (XLVIII) (XLVIII), donde Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; Z está seleccionado del grupo que comprende un enlace directo, CO y CH2; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente en la reivindicación 30. 64. Un compuesto, preferiblemente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes excluyendo las reivindicaciones 9 a 11 y 48 a 63, que tiene la fórmula (XLVIX) (XLVIX), donde e es cualquier número entero de 0. 1, 2 ó 3; Q es un enlace directo, NHCO o NHS02; R2 es un radical tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 37, 39, 40.42 y 45 a 47; R3 es un radical seleccionado del grupo que comprende OH, OMe y OEt; y G es un radical seleccionado de los grupos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 26. 29, 30 y 32, preferiblemente la reivindicación 30. 65. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64. seleccionado del grupo que consiste en compuesto (5): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (8): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (11): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-i lamino )metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (16): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]-2-oxo-pirrolidin-1 -il}fenil )-2-(2 ,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (18): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1 - il]fenil}-2-(2-etil-4-fluoro-6-metil-benzoilamino)propiónico compuesto (20): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ¡lamino)metil)p¡peridin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-tr¡metilbenzam¡do)propano¡co compuesto (23): ácido 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8· naftiridin-2-il)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4.6-tri m eti I be nza mido )pro paño ico compuesto (27): ácido 2-[(1 -metil-ciclohexanecarbonil) amino]-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] nafti ri d i n -2 -i I -acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (29): ácido 2-( 1 -metilciclohexanecarboxamido)-3-(1 -(3-( 5,6,7, 8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (31): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (32): ácido 2-(2,2-dimetilbutanamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (33): ácido 2-(picolinamido)-3-(4-(4-((piridin-2 ¡lamino )metil)piperid i n- 1 -il)fenil)propanoico compuesto (34): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (35): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (36): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (37): ácido 2-(2-etil-2-metilbutanamido)-3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilam¡no)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (38): ácido 2-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (39): ácido 2-(2-oxoindolin-1 -il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (40): ácido 2-(2-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (41): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (42): ácido 2-(2-metilnicotinam¡do)-3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilamino)metil)piper¡din-1 -il)fenil)propanoico compuesto (43): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)propanoico compuesto (44): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (45): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperid¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (46): ácido 2-(3.5-dimetilisoxazol-4 carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (47): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)meti l)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (48): ácido 2-(3.3-dietil-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-(4 (4-((pirid¡n-2-ilamino)met¡l)piperidin-1 -il)fen¡l)propanoico compuesto (49): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-d¡hidro-4H-1.3-oxazin-2-¡l)fenil)propanoico compuesto (50): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (51): ácido 2-(4-cianobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (52): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}-2-[(1-metil-ciclohexancarbonil)-amino]propiónico compuesto (53): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-( 1 -oxoisoindolin-2-il)propano¡co compuesto (54): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-oxoindolin-1 -il)propanoico compuesto (55): ácido 2-(1 -oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (56): ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (57): ácido 2-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-3-(4-(4-((piridin-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (58): ácido 2-(2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((p¡rid¡n-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (59): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5 dihidroxazol-2-M)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (60): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((pir¡d¡n-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (61): ácido 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (62): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (63): ácido 2-(2, 4-dimetilnicotinamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (64): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)propanoico compuesto (65): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piper¡din-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[4.4]nonan-2-il)propanoico compuesto (66): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil )piperidin-1 - M)fenil)propanoico compuesto (67): ácido 2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil )piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (68): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (69): ácido 2-(5-etil-3-metilisoxazol-4 carboxamido)-3-(4-(4-((pir¡din-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (70): ácido 2-(2,4-dimetiltiofen-3-carboxamido)-3-(4-(4-((piridin-2-¡lam¡no)metil)piperid¡n-1-¡l)fen¡l)propanoico compuesto (71): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (72): ácido 3-{1 -[2-(6-etilamino-piridin-2-il)-acetil]piperidin-4-il}-2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)propiónico compuesto (73): ácido 3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (74): ácido 2-(3.3-dietil-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)met¡l)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (75): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (76): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (77): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-(( piridin-2-i lamino )metil)azetidin-1 - i l)fenil)propano ico compuesto (78): ácido 2-(1 -metilc¡clohexancarboxamido)-3-(4-(4-( (4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (79): ácido 2-[(1 -metil-ciclohexancarboni!)-amino]-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiónico compuesto (80): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-( 1-OXO-3, 4-dihidro isoquinolin-2(1 H)-il)propanoico compuesto (81): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(3-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)propanoico compuesto (82): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)propanoico compuesto (83): ácido 2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1 -il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (84): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (85): ácido 2-(2-metil-2-fenilpropanamido)-3-(4 (4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (86): ácido 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6 dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (87): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5 ((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (88): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2 oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (89): ácido 2-(2-etil-4-metilnicotinamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (90): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propano¡co compuesto (91): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (92): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (93): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(1-oxo-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)propanoico compuesto (94): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(6-oxo-7-azaspiro[4,5]decan-7-il)propanoico compuesto (95): ácido 2-(1 -oxo-2-azaspiro[5,5]undecan-2-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (96): ácido 2-(1 -metilciclohexancarboxamido)-3 (4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (97): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (98): ácido 2-(3.5-dietilisoxazol-4-carboxam¡do) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (99): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperid¡n-1 -il]fenil}-2-(2-etil-6-metil- benzoilamino)propiónico compuesto (100): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡l)propanoil)piper¡d¡n-4-¡l)propanoico compuesto (101): ácido 3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (102): ácido 3-(4-(4-((piridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilciclohexancarboxam¡do)propanoico compuesto (103): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (104): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2 ilamino)metii)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -metilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (105): ácido 2-(2-oxo-1 ',3'-dihidrospiro[azetidin 3.2'-inden]-1 -il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piper¡din-1 -il)fenil)propanoico compuesto (106): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetiibenzamido)-3 (1 -(3-( 5,6,7 ,8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (107): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metil benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (108): ácido 2-(4-ciano-2,6-dimetilbenzamido)-3 (4-(4-((pirid¡n-2-ilamino)met¡l)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (109): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)- 3-(4-(4-((pirid¡n-2-ilam¡no)metil)-4,5-dihidrooxazol-2- ¡l)fenil)propano¡co compuesto (110): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)- 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (111): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1 -il)propanoico compuesto (112): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-benzoilamino) 3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (113): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4r(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (114): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-t rime ti lbenzamido)pro paño ico compuesto (115): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (116): ácido 2-(2-isopropil-6-metilbenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (117): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (118): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acet¡l)p¡peridin-4-il]propiónico compuesto (119): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-¡lam¡no)metil)piperidin-1 -il)fen¡l)-2-(1 -metilcicloh exanca rboxam¡do)propanoico compuesto (120): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (121): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (122): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (123): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)benzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (124): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(1 -oxo-2-azaspiro[5,5]undecan 2-¡l)propanoico compuesto (125): ácido 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6 tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-trimetilbenzamido)propanoico compuesto (126): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4 ((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiri midin-2-ilam¡no)metil)piper¡din-1 -il)fenil)propanoico compuesto (127): ácido 2-(2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4 [4-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-¡l]fenil}propiónico compuesto (128): ácido 3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin 2- ¡lcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2,4.6-trimetil-benzoilam¡no)propiónico compuesto (129): ácido 3-(4-(4-((piridin-2 i lamino )metil)piperidin-1 -i I )fenil )-2-(2.2 , 6,6-tetrametilciclohexancarboxamido)propanoico compuesto (130): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3- (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (131): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (132): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (133): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(1 -(3-( 5,6,7 ,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridi n-2-il)propanoi l)piperid i n-4-il)propanoico compuesto (134): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridi n-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-oxo-1 ',3'-dihidrospiro[azet¡din-3.2'-inden]-1-il)propanoico compuesto (135): ácido 2-(2'-oxo-1.3-dihidrospiro[inden-2,3' pirrolidin]-1 '-il)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (136): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (137): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fen¡l)propanoico compuesto (138): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (139): ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilbenzamido)-3 (1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-i!)propanoico compuesto (140): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico acid compuesto (141): ácido 2-(4-acet¡l-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (142): ácido 2-(4-acetil-2,6-dimetilbenzamido)-3 (4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 - il)fenil)propano¡co compuesto (143): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (144): ácido 2-(4-carbamoil-2,6-dimetil benzoiiamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (145): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2- ilcarbamoil)p¡per¡din-1-il]fenil}propión¡co compuesto (146): ácido 2-(2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)p¡peridin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (147): ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2,4.6-trimetii enzamido)propanoico compuesto (148): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (149): ácido 2-(2,6-dimetil-4-nitrobenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (150): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (151): ácido 2-(4-fluoro-2-isopropil-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (152): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (153): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (154): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((pirid i ?-2-i lamino )metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2- il)fenil)propano¡co compuesto (155): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (156): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (157): ácido 2-(4-fluoro-2-metil-6- (metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (158): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (159): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (160): ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2'-oxo-1.3-dihidrospiro[inden-2,3'-pirrolidine]-1'-il)propanoico compuesto (161): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (162): ácido 2-(4-c¡ano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (163): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ¡lamino)metil)p¡per¡din-1 -M)fenil)-2-(2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (164): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (165): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoi lamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiónico compuesto (166): ácido 2-(2-metil-6 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (167): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)azetidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (168): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(1 -(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (169): ácido 2-(2-metil-4 (trifluorometil)nicotinamido)-3-(4-(4-((p¡ridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (170): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(5-((pirid i ?-2-i lamino )metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-¡l)fenil)propanoico compuesto (171): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(2-oxo-4-((pir¡din-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (172): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilam¡no)met¡l)piperid¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (173): ácido 2-(4-carbamoil-2-etil-6-metil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (174): ácido 2-(4-ciano-2-metil-6- (metiltio)benzam¡do)-3-(4-(4-((piridin-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (175): ácido 2-(2,6-dimetil-4- (metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((pir¡din-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fen¡l)propanoico compuesto (176): ácido 2-(4-(metoxicarbonil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -¡l)fenil)propanoico compuesto (177): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3.(4.(4. ((4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metii)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (178): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiónico compuesto (179): ácido 2-(2,6-dimetil-4-trifluorometil benzoi lamí no )-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-acetil)piperidin-4-il]propiónico compuesto (180): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-¡lcarbamoil)piperidin-1-¡l]fenil}propiónico compuesto (181): ácido 2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (182): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzam¡do)-3-(1 -(3-( 5, 6, 7, 8-tetrah id ro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piperidin-4-il)propanoico compuesto (183): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (184): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (185): ácido 2-(2-bromo-6-metilbenzamido)-3-(4 (4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (186): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (187): ácido 2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)-2, 6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (188): ácido 2-(4-(1 H-imidazol-2-il)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (189): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirroMdin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (190): ácido 2-(4-cloro-2-metil-6- (metiltio)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -ii)fenil)propanoico compuesto (191): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(oxazol-2 il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (192): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-( (4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-¡lamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (193): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperid¡n-1-il]fenil}propiónico compuesto (194): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (195): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)propanoico compuesto (196): ácido 2-(2-etil-6-met¡l-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(3-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (197): ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (198): ácido 2-(2-met¡l-4 (trifluorometoxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (199): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (200): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (201): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (metilcarbamoil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (202): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (203): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]¡midazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-fluoro-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (204): éster metílico de ácido N-(1 -carboxi-2-{4 [4-(piridin-2-¡laminometil)piperidin-1-il]fenil}etil)-3-etil-5-metil-tereftalámico compuesto (205): ácido 2-(2-etil-4-imidazol-1 -il-6-metil benzoilamino)-3-[1 -(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 8] n afti ridi ?-2-i I - acetil)p¡peridin-4-il]prop¡ón¡co compuesto (206): ácido 2-(2,6-dimetil-4' (tr¡fluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-il)propano¡l)piperidin-4-il)propanoico compuesto (207): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)-3-[1-(2-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-il-aceti I )pi perid i ?-4-il] pro p iónico compuesto (208): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metiIbenzamido) 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperidin-1 -il )fenil)propanoico compuesto (209): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (210): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5 ,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1-il]fenil}propiónico compuesto (211): ácido 2-(4-(benziloxi)benzamido)-3-(4-(4 ((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (212): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (metilsulfonil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (213): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -ii)fenil)-2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (214): ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -¡l)fenil)propanoico compuesto (215): ácido 2-(2,6-dimetil-4-sulf amoil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-¡l]fenil}propiónico compuesto (216): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzam¡do)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (217): ácido 2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (218): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (219): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(2-oxo-4-((piridin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 - il)fenil)propanoico compuesto (220): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-(oxazol-2 il)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (221): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)p¡perid¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (222): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluoromet¡l)benzamido)-3-(4-(5-((piridin-2-ilamino)metil)-5,6- dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)fenil)propanoico compuesto (223): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 ( trifluoro metí l)benza mido )-3-(4-(2-oxo-4-((pir¡ di n-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -ii)fenil)propanoico compuesto (224): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)piperid¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (225): ácido 2-(4-(dimetilcarbamoil)-2-etil-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (226): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}-2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil-benzoilamino]propiónico compuesto (227): ácido 2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido) 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (228): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 met¡lbenzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)p¡peridin-4-il)propanoico compuesto (229): ácido 3-{4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2 ilcarbamoil)piperidin-1 -il]feni l}-2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil-benzoilamino)propiónico compuesto (230): ácido 3-(4-(4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (231): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-il)propanoil)piper¡d¡n-4-¡l)propanoico compuesto (232): ácido 2-(2-etil-4-metanesulfonil-6-met¡l benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propión¡co compuesto (233): ácido 2-(2-etil-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (234): ácido 2-(2-etil-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin- 1- il)fenil)propanoico compuesto (235): ácido 3-(4-(4-(( 1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(4-acetil-2-etil-6-metilbenzamido)propanoico compuesto (236): ácido 2-(2,6-dimetil-4-(2.2,2 trifluoroacetil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (237): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)- 2- oxopirrolidin-1 -ii)fenil)propanoico compuesto (238): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (239): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometoxi)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-¡lamino)metil)p¡per¡d¡n-1 -il)fenil)propanoico compuesto (240): ácido 2-(2-etil-4-( 1 H-imidazol-1 -il)-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-( (4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (241): ácido 2-[2-etil-4-(1 H-imidazol-2-il)-6-metil benzo¡lamino]-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (242): ácido 2-(2-metil-6-(metiltio)-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (243): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidi n-2-¡ lamino )metil)piperidin-1 -i l)fenil )propanoico compuesto (244): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometil benzoilamino)-3-{4-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilcarbamoil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (245): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-metilsulfamoil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (246): ácido 2-(4-(N,N-d¡metilsulfamoil)-2,6 dimetilbenzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (247): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-il)piperidin-1 -il)fenil)propanoico compuesto (248): ácido 2-[2-etil-6-metil-4-(2.2,2-trifluoro acetil)benzoilamino]-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -¡l]fenil}prop¡ónico compuesto (249): ácido 2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6 metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (250): ácido 2-(2-etil-6-metil-4 (trifluorometil)benzamido)-3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (251): ácido 2-(2,6-dimetil-4 (triclorometil)benzamido)-3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)met¡l)piperidin-1-il)fenil)propanoico compuesto (252): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 i lamino )metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-(1 H-imidazol-1 - il)- 6-metilbenzamido)propanoico compuesto (253): ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2 ilamino)metil)piperidin-1 -il)fenil)-2-(2-etil-6-metil-4-(trifluorometil)benzamido)pro paño ico compuesto (254): ácido 2-(4-dimetilsulfamoil-2-etil-6-metil benzoi lamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)p¡perid i n- 1 -il]fenil}propiónico compuesto (255): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-triclorometil benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1 -il]fenil}propiónico compuesto (256): ácido 2-(2,6-dimetil-4- (trifluorometilsulfonil)benzam¡do)-3-(4-(4-((pir¡din-2-¡lam¡no)metil)p¡perid¡n-1-il)fen¡l)propanoico compuesto (257): ácido 2-(2-etil-6-metil-4-trifluorometanesulfonil-benzoilamino)-3-{4-[4-(piridin-2-ilaminometil)piperidin-1-il]fenil}propiónico compuesto (258): ácido 3-(4-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)fenil)-2-(2,4.6-tribromobenzamido)propanoico compuesto (259): ácido 2-(2 ,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (260): ácido 2-(4-ciano-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (261): ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4.6-tribromo-benzoilamino)propiónico compuesto (262): ácido 2-benzoilamino-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino) metil]piper¡din-1 - il}fenil)propiónico compuesto (263): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (264): ácido 2-(2-bromo-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (265): ácido 2-(2-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 - il}fenil)propiónico compuesto (266): ácido 2-(3-metil-2-fenil-butir¡lamino)-3-(4-{4-[(4-metil-p¡rid¡n-2-ilamino)metil]p¡per¡d¡n-1 -il}fenil)propión¡co compuesto (267): ácido 2-(2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (268): ácido 2-(4-fluoro-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metoxi-piridin-2-ilamino)metil]piperidin-1 -il}fenil)propiónico compuesto (269): ácido 3-(4-{4-[(3-propil-ure¡do)metil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (270): ácido 3-{4-[4-(3-ciclopropilmetil-ureidometil)piperidin-1 -il]fenil}-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico compuesto (271): ácido 3-(4-{4-[(3-ciclobutil-ureido)metil]piperidin-1 -il}f enil)-2-(2,4.6-tri metil-benzoilamino)propiónico compuesto (272): ácido 3-(4-{4-[3-(2.2,2-trifluoro-etil)ureidometil]piperidin-1 -il}fenil)-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico . compuesto (273): ácido 3-(4-{4-[3-(2.2,3.3.3-pentafluoro-propil)ureidometil]piperidin-1 -il}fen¡l)-2-(2,4.6-trimetil-benzoilamino)propiónico 66. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, donde el compuesto comprende una porción adicional, preferiblemente una porción que está seleccionada del grupo que comprende una porción diana, una porción de liberación y una porción de detección. 67. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 66. donde la porción adicional está unida o incorporada, preferiblemente conjugada al compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65. 68. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 ó 67, donde la porción de detección es un rótulo, donde preferiblemente el rótulo está seleccionado del grupo que comprende rótulos radionúclidos, material paramagnético, material atenuador de rayos X, rótulos inmununitarios, rótulos coloreados, rótulos infrarrojos, rótulos quimioluminiscentes, rótulos luminiscentes, rótulos fluorescentes, sustratos enzimáticos, enzimas e iones detectables complejadores de rótulos. 69. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 66 a 68, donde la porción es una porción diana, donde la porción diana es preferiblemente una porción farmacéuticamente activa donde la porción farmacéuticamente activa, está seleccionada del grupo que comprende citotoxinas, quimioterapéuticos, anticuerpos, radionúclidos y proteínas citotóxicas. 70. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 66 a 69, donde la porción diana está seleccionada del grupo que comprende anticuerpos, moléculas ligadoras y liposomas. 71. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70 tal como un inhibidor. 72. El uso de acuerdo con la reivindicación 71, donde el compuesto es un inhibidor para una integrina. 73. Uso de acuerdo con la reivindicación 72, donde la integrina es una alfa5beta1 integrina. 74. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70 para la manufactura de un medicamento, preferiblemente un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad. 75. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 74, donde el medicamento es para una enfermedad intermediada por, o involucrada con la integrina alfa5beta1. 76. Uso de acuerdo con la reivindicación 74 ó 75, donde la enfermedad está seleccionada del grupo que comprende enfermedades basadas en angiogénesis patológica y/o enfermedades basadas en la interacción de una integrina con un ligando, donde preferiblemente el ligando está presente en la matriz extracelular y/p en cualquier superficie celular. 77. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, donde la enfermedad está relacionada con un tejido ocular, piel, articulaciones, tejido sinovial, hígado, riñon, pulmón, corazón, vesícula, neoplasma, tejido intestinal, sangre, tejido conectivo y/o tejido óseo. 78. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, donde la enfermedad es una enfermedad de un tejido ocular, preferiblemente retinopatía diabética, retinopatía de prematurez o degeneración macular, más preferiblemente una degeneración macular relacionada con la edad. 79. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, donde la enfermedad es una enfermedad de la piel, más preferiblemente hemangioma y psoriasis. 80. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, donde la enfermedad es una enfermedad que afecta las articulaciones, más preferiblemente artritis primaria, que incluye artritis reumatoidea, artritis psoriática, osteoartritis y artritis secundaria. 81. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a- 77, donde la enfermedad es un neoplasma, más preferiblemente un neoplasma maligno. 82. Uso de acuerdo con la reivindicación 81, donde el neoplasma maligno está seleccionado del grupo que comprende sarcoma, carcinoma, osteosarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia, Mnfoma incluyendo pero sin limitarlo a cáncer de mama, cánceres ginecológicos, cáncer pancreático, cáncer de vesícula, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma y glioblastoma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de parótida, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, cáncer gastrointestinal, cáncer endocrino, cánceres relacionados con SIDA, cáncer adrenérgico, cáncer ocular, cáncer hepatocelular, cáncer de piel, cáncer de timo y cáncer testicular. 83. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, donde la enfermedad está basada en la interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular, preferiblemente la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 84. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, donde la enfermedad se basa en una interacción de una integrina con un ligando en la matriz extracelular o en la superficie celular preferiblemente la enfermedad es una enfermedad infecciosa. 85. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77 y 83, donde -la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada del grupo que comprende artritis reumatoidea, artritis juvenil, artritis psoriática, osteoartritis, glomerulonefritis, gingivitis, enfermedad de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, lupus sistémico eritematoso asociado con glomerulonefritis, síndrome de intestino irritable, asma bronquial, esclerosis múltiple, pénfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia gravis, granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica de Churg-Strauss, síndrome de Sjógren, síndrome de Sicca, enfermedad de Goopasture, estados hemoliticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, hemorragia pulmonar, vasculitis, enfermedad de Crohn, y dermatomiositis, espondilitis anquilosante, quemaduras, lesiones pulmonares, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular post-quirúrgica, nefropatía de IgA, sarcoidosis, granulomata eosinofílica, granuloma de línea media, arteritis temporalis, arteritis de Takayasu, pterigia, de enfermedad de Kawasaki, ateroesclerosis, lesiones traumáticas del sistema nervioso central, enfermedad cardíaca isquémica y lesiones por reperfusión-isquemia, síndrome disneico agudo, síndrome sistémico de respuesta inflamatoria, síndrome de disfunción orgánica mútiple, rechazo al injerto de tejidos, y rechazo hiperagudo a órganos transplantados, uveitis, psoriasis, rosacea, transplantes y asma.. 86. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77 y 83 a 84, donde la enfermedad es -una enfermedad infecciosa, más preferiblemente la enfermedad es una infección causada por, o en la que están involucradas hongos, bacterias, y/o virus. 87. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, y 83 a 84 donde la enfermedad está conectada con una remodelación de tejido y/o proliferación de células no neoplásicas. 88. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, 83, 84 y 87, donde la enfermedad es un trastorno de remodelación de tejido y/o proliferación de células no neoplásicas, preferiblemente este trastorno está seleccionado del grupo que comprende trastornos fibróticos, más preferiblemente, el trastorno fibrótico es fibrosis. 89. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, 83, 84, 87 y 88, donde la enfermedad es un trastorno hepático, preferiblemente fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesiones por reperfusión después de transplantes hepáticos o hepatitis necrotizante. 90. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, 83, 84, 87 y 88, donde la enfermedad es un transtorno renal, preferiblemente fibrosis renal, glomerulonefritis, nefropatía de IgA, lesiones por reperfusión después de transplante de riñon, disfunción crónica de aloinjerto renal, amiloidosis, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, nefroesclerosis. 91. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, 83, 84, 87 y 88, donde la enfermedad es un trastorno fibrótico preferiblemente fibrosis de pulmón que comprende fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis idiopática, fibrosis inducida por fármacos, sarcoidosis, enfermedad de deterioro alveolar difuso, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico; fibrosis dérmica tal como escleroderma, queloides, cicatrices hipertróficas, dermatofibroma, heridas crónicas, psoriasis, contractura de Dupuytren, penfigoide, quemaduras; fibrosis estomacal e intestinal que comprende motilidad intestinal anormal, estenosis pilórica hipertrófica, enfermedad de Hirschsprung, megacolon de piebaldismo, obstrucción idiopática, colitis colagenosa, atrofia vellosa y cripto hiperplasia, formación de pólipos, fibrosis de la enfermedad de Crohn, úlcera gástrica, fibrosis ocular que comprende oftalmía simpática aguda y fibrótica, enfermedad de Grave, fibrosis después de cirugía de glaucoma, fibrosis después de cirugía de cataratas, catarata anterior capsular, cicatrización corneal, penfigoide, mícroaneurismo diabético, opacación capsular; o cualquier otra fibrosis que comprende esclerosis sistémica, arteriosclerosis, restenosis, trastornos mieloproliferativos crónicos, fibrodisplasia ossificans progresiva, mielodisplasia, osteoporosis, mielofibrosis, osteoclerosis, formación de tejido de granulación sinovial en artritis reumatoidea, fibrosis perítoneal, fibrosis de miocardio, fibrosis pancreática, pancreatitis crónica, formación de tejido cicatricial glial en enfermedad motora cognitiva asociada con VIH y encelofatía espongiforme, hipertrofia gingival secundaria a los fármacos y enfermedad fibroquística. 92. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 77, 83, 84, 87 y 88, donde la enfermedad es un trastorno ocular, preferiblemente conectado con proliferación patológica y/o transdiferenciación de células RPE, más preferiblemente retinopatía diabética proliferativa, desprendimiento retinal, degeneración macular relacionada con la edad o vitrioretinopatía proliferativa. 93. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70 como herramienta de diagnóstico o para la manufactura de una herramienta de diagnóstico, donde preferiblemente la herramienta de diagnóstico es útil para la aplicación in vivo y/o ex vivo. 94. Uso de acuerdo con la reivindicación 93, donde el compuesto comprende una porción de detección donde la porción de detección es un rótulo, donde preferiblemente el rótulo está seleccionado del grupo que comprende rótulos de radionúclidos, material paramagético, material atenuador de rayos X, rótulos inmununitarios, rótulos coloreados, rótulos infrarrojos, rótulos quimioluminiscentes, rótulos luminiscentes, rótulos fluorescentes, sustratos enzimáticos, enzimas e iones detectables complejadores de rótulos. 95. Uso de acuerdo con la reivindicación 93 y 94, donde la herramienta de diagnóstico se usa en un método de formación de imágenes in vivo y/o un método de formación de imágenes ex vivo, más particularmente formación de imágenes de radionúclidos, tomografía con emisión de positrones, tomografía axial computarizada, formación de imágenes con resonacia magnética, rayos X, espectroscopio infrarroja, luminiscencia fluorescencia, y quimioluminiscencia. 96. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70 y un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente o excipiente. 97. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 96 que comprende un compuesto adicional farmacéuticamente activo. 98. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 96 ó 97, donde el compuesto está presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente activo. 99. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 98, donde el compuesto está solo o bien en combinación con cualquiera de los ingredientes de la composición presente en una multitud de dosis individualizadas y/o formas de administración. 100. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 99 para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad está seleccionada entre las enfermedades intermediadas o que están involucradas en la integrina alfa5beta1. 101. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 100 para el tratamiento de una enfermedad, donde la enfermedad es cualquiera de las definidas en las reivindicaciones 75 a 92. 102. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 96 a 101, para ser usada conjuntamente con un método de tratamiento para una enfermedad, preferiblemente una enfermedad definida en cualquiera de las reivindicaciones 76 a 92. 103. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 102, donde el método de tratamiento es una terapia de combinación o consecutiva con el tratamiento seleccionado del grupo que comprende quimioterapia, terapia anti-proliferativa anti-hormonal, terapia de radiación, terapia fotodinámica, cirugía, terapia anti-fibrótica, terapia anti-inflamatoria, terapia inmunosupresora y terapia anti-angiogénica.
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