KR20080095854A - 인테그린을 억제하기 위한 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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도르트 보스메이어
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008050474899-PCT00095
(I)
식 중에서, A는 비방향족 헤테로시클릭 고리이고, Ar은 존재하지 않거나 또는 페닐렌이며; Ψ는 하기 화학식(II)
Figure 112008050474899-PCT00096
의 라디칼이고,
R2는 소수성 잔기이며; 또 G는 NH, OH 및 염기성 잔기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 잔기를 함유하는 라디칼임.
상기 화합물은 인테그린의 억제제, 특히 피브로넥틴 수용체 알파5베타1의 길항물질이고, 항-혈관신생제로서 유용하다.
혈관신생, 인테그린, 피브로넥틴 수용체, 길항물질, 헤테로시클릭 고리

Description

인테그린을 억제하기 위한 화합물 및 그의 용도{COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF INTEGRINS AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 화합물 및 상기 화합물의 의약 제조 및 진단용 용도에 관한 것이다.
신생혈관증식(neovacularization)이라고도 불리는 혈관신생(angiogenesis)은 새로운 혈관이 형성되는 기본적인 과정이다. 정상적인 생리학적 조건하에서 혈관신생은 고도로 조절되며 재생, 배아 발달 및 상처 치료를 필요로 한다((Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). 그러나, 혈관신생은 당뇨망막병증과 같은 안과 신생혈관증식, 나이와 관련된 황반변성 및 다양한 기타 안과 질환, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 종양 생장 및 전이를 비롯한 다양한 병리학적 조건하에서도 생긴다(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
혈관신생은 생장인자, 사이토카인 및 기타 생리학적 분자 뿐만 아니라 저산소증 및 낮은 pH와 같은 다양한 전혈관신생(proangiogenesis)에 반응하여 생기는 고도로 조절되는 과정이다(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). 새로운 혈관을 발달하기 위한 혈관신생 캐스케이드는 세포외 메트릭스(ECM)와 같은 필수 세포 과정, 리모델링, 침입, 이동, 증식, 분화 및 튜브 형성 을 조절하는 다양한 분자의 협동을 필요로 한다(Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). 개시 기 이후에, VEGF, bFGF, PDGF 등을 비롯한 전혈관신생 분자는 자신의 세포 표면 수용체, 예컨대 VEGFR2-Flkl/KDR의 자극을 통하여 내피세포를 활성화한다. 이들 활성화된 세포는 세포 증식과정, 세포 접착 분자의 발현 증가, 단백질분해성 효소의 분비 증가 및 세포 이동 및 침입의 증가를 거친다. 접착을 위한 인테그린, 셀렉틴 및 면역글로불린 유전자 슈퍼 패밀리의 구성원 뿐만 아니라 ECM을 분해하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나아제 및 세린 프로테이나아제와 같은 단백질분해용 효소를 비롯한 다수의 분명한 분자가 증식 및 침입을 증진시키는데 관여한다(Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 2423). 마지막으로, ECM 성분 및 용해성 인자와 상호작용하는 세포 표면 수용체로부터 유래한 생화학적 신호의 복잡한 케스케이드가 유발되어서 관내강(Lumen) 형성 및 성숙 혈관으로의 분화를 초래한다.
혈관신생 케스케이드에 관여된 상이한 분자의 억제는 혈관신생을 예방하고 동물 모델 및 임상 연구에서 신생혈관 질환의 효과적인 치료를 초래한다(Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Haemost, 86, 23; Eyetech Study Group, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferrara, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10). 이들 혈관신생 억제제의 대부분은 VEGF 또는 PDGF에 의해 유도된 초기 생장 인자 매개된 활성화를 차단하는 것에 관한 것이다. 이들 접근법은 오직 1 분자 또는 복수 세트의 전혈관신생 자극의 소형 세트를 표적으로 한다. 그러나, 혈관신생은 VEGF, bFGF, PDGF 등과 같은 다양한 생장인자에 반응하 여 생긴다(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). 따라서, 이러한 다양한 자극을 방해하는 것을 기본으로 하여 혈관신생을 억제하는 새로운 접근법이 있다는 유리할 것이다.
활성화된 내피세포(EC)의 활성화, 생존, 표적화 및 이동을 위한 기본적인 단계인 ECM에 대한 세포 접착의 억제는 항-혈관신생에 대한 유망한 표적 메카니즘이다. 이들 상호작용의 대부분은 다작용성 세포 접착 수용체 패밀리인 인테그린에 의해 매개된다.
인테그린 패밀리의 구성원은 세포-세포, 세포-세포외 매트릭스 및 세포-병원체 상호작용을 매개하는 비공유적으로 결합된 알파/베타 이질이량체이다. 이들 타입 I 트랜스막 단백질은 다양한 세포 상에서 발현되며 또 생리학적 기능을 위해 2가 양이온을 필요로 한다. 지금까지, 19개의 상이한 인테그린 알파 서브유닛 및 8개의 상이한 베타 서브유닛은 조합되어 상이한 리간드 특이성을 갖는 25개 이상의 상이한 알파/베타 이질이량체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다수의 인테그린의 세포외 도메인에 대한 리간드는 세포외 매트릭스의 단백질이며, 그에 의해 아미노산 서열 RGD (아르기닌-글리신-아스파테이트)를 갖는 콘센서스 모티프(consensus motif)가 인식된다. 인테그린의 세포내 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 키나아제 및 사이토골격과 같은 세포내 성분에 연결된다. 인테그린은 이방향성 신호 수용체로서 작용하며, 단백질 활성 및 유전자 발현은 세포외 인테그린 도메인에 대한 리간드 결합에 반응하여 변화되며, 이것은 아웃사이드-인(outside-in) 시그널링이라 칭한다. 한편, 인테그린의 친화성은 인테그린의 세포내 도메인에 대한 단백질의 결합과 같은 세포내 변화에 반응하여 조절되며, 이것은 인사이드-아웃 시그널링이라 칭한다(Humphries, 2000, Biochem. Soc. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Cell 110, 673).
활성화된 내피 세포, 마우스 유전자 녹아웃(knockout)에 대한 인테그린 패턴에 대한 복수의 연구 및 혈관신생 동물 모델에서 항체, 펩티드 및 소형 분자를 사용한 억제 연구는 혈관신생의 중요 단계에서 관여된 인테그린 및 ECM 단백질에 관한 정보를 제공하였다(Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Cancer, 32 A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Cell, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). 따라서 무엇보다도 비트로넥틴 수용체 알파ν베타3, 알파ν베타5 및 피브로넥틴 수용체 알파5베타1은 혈관신생에 중요한 역할을 담당한다. 인테그린의 유전자 결실 연구는 거의 모든 인테그린 덕분이라고 본다. 결실에 의한 결함은 조직 통합성의 유지 및 세포 이동의 증진에 대한 다양한 인테그린의 공헌을 제시한다. 그러나, 알파5 및 베타1 및 그의 리간드 피브로넥틴의 결실만이 주요 혈관 결함과 더불어 배아 치사율을 초래하는 반면에, 알파v, 베타3 및 베타 5 유전자의 절제는 혈관신생을 차단하지 못하며 일부 경우에서 혈관신생을 증가시킨다(Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918). 또한 알파5베타1은 정지성 내피에서 불충분하게 발현되지만 증식성 내피에서는 강하게 발현된다. 그의 발현은 생장인자에 의한 자극 후 인간 종양에서 혈관에서 현저히 상향조절된다(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc, 112, 569). 알파5베타1 피브로넥틴 상 호작용은 생체내 및 시험관 내에서 내피 세포의 생존을 촉진시킨다(Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920). 또한, 실험 연구는 알파v베타3 매개된 혈관신생의 조절에서 알파5베타1의 기본적 역할을 확립하였다
(Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920).
알파5베타1 유전자 및 약리학적 데이터만이 일치되며 혈관신생에 대한 알파5베타1의 기본적 역할을 확인시켜준다. 따라서, 알파5베타1은 항-혈관신생 약물의 발달에 대한 바람직한 표적이다. 따라서, 인테그린 알파5베타1의 길항작용은 종양, 눈 및 염증 과정에서 신생혈관형성의 치료를 위해 상당한 치료 포텐셜을 갖는다. 몇개 모델에서 생장인자를 배가함으로써 유도된 혈관신생은 알파5베타1 길항물질에 의해 차단된다(Varner, 1998, 98 (suppl), 1-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345). 또한 이들 길항물질은 종양 혈관신생을 억제하므로 동물 모델에서 인간 종양의 퇴보를 유발한다(Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345).
혈관신생에서 인테그린의 중요성에 대한 이들 과학적 발견의 측면에서, 각 억제제를 개발하기 위해 중대한 노력을 취해 왔다.
인테그린, 특히 알파5베타1 인테그린 길항물질로서 개발된 3종류 이상의 시약이 있다. 이들은 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 및 항체 단편과 같은 항체(Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345, WO2005/092073, WO2004/056308), "디신테그린" 펩티드로부터 유도된 독액과 같은 천연 펩티드(Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302), 합성 펩티드(Koivunen, 1994, J. Biol. Chem., 124, 373) 및 스피로 화합물과 같은 비펩티드성 소형 분자(WO97/33887)를 포함한다.
이들 화합물은 알파5베타1 길항물질로서 적합하지만, 이들은 일부 결점이 존재한다. 예컨대, 항체는 표적 분자에 대하여 높은 활성과 특이성을 갖는 복잡한 생물학적 분자이다. 그러나 항체의 비-인간 공급원은 인간의 나중 치료 동안 면역 반응을 유발할 수 있거나 또는 분자들은 특수한 부가적 과정에 의해 인간화되어야 한다. 또한 인간 면역 계는 치료적 항체(항-개별특이형 항체)의 항원 결합 영역에 대한 항체를 개발할 수 있다. 치료적 항체에 대한 면역 반응의 개발은 인간에서 면역학적 문제를 유발할 수 있고 또 항체의 효능을 감소시키거나 또는 억제시킬 수 있다. 또한 항체의 생산은 프리온 똔느 기타 단백질성 물질과 같은 오염물을 피하기 위해 특수한 처리를 필요로 하고, 이것은 환자에 투여할 때 위험한 효과를 가질 수 있다. 또한 이들 분자의 고분자량은 환자의 치료에서 의약의 투여 경로, 통상 정맥 경로를 제한한다. 고분자량으로 인하여, 불충분한 약물 전달을 초래할 수 있는 조직 침투는 제한될 수 있다. 이것은 세포사이의 유체 압력 증가에 기인한 고형암과 같은 특정 질환, 또는 감염된 조직 내에서 조밀한 세포외 매트릭스로 인한 섬유성 질환의 치료에서는 결점일 수 있다.
천연 리간드로부터 유도된 RGD-서열을 기본으로 하는 몇 개의 펩티드성 알파5베타1 억제제가 공지되어 있다. 그러나 이들 억제제는 주로 다른 인테그린에 대한 제한된 특이성을 나타낸다. 또한 펩티드 분자는 일반적으로 의약으로 적용시 단점이 있다. 1개 특징은 천연 산출 프로테아제에 대한 제한된 안정성에 존재한다. 다른 것은 이들의 친수성 성질로 인한 투여 경로의 제한이다.
1개의 피브로넥틴 유도된 펩티드(US 6,001,965)는 알파5베타1을 통하여 작용하는 것을 제시하였고, 마우스 종양 모델에서 항-전이 활성(Stoeltzing, 2003, Int. J. Cancer 104, 496) 및 세포 침임의 억제(Livant, 2000, Cancer Res., 60, 309)를 나타내었지만, 알파5베타1-피브로넥틴 상호작용의 직접적 억제는 보이지 않았다. 펩티드는 피브로넥틴 결합에 영향을 주지 않고 알파5베타1 및 알파v베타3 인테그린(Cianfrocca, conference talk at 6th International Symposium on Anti- Angiogenic Agents, San Diego, 30th Jan- lstFeb 2004)에 결합된다. 따라서, 작용 및 특이성의 분자 메카니즘은 아직 분명하지 않으며 또 이러한 가정으로부터 유도된 펩티드의 사용에 대한 다른 의문, 즉 알파5베타1에 대한 억제제인 피브로넥틴에서 소위 상승작용적 인테그린 결합 부위에 대한 의문을 제시한다.
종래 기술에서 합성된 소형분자는 예컨대 국제특허 출원 WO 97/33887호에 기재되어 있으며, 이것은 스피로 잔기를 코어 요소로서 포함하는 화합물로서 인테그린 결합에 분명히 필요한 3개 잔기를 제시한다. 그러나, 이들 화합물에 함유된 스피로 잔기로 인하여, 이들은 합성하기가 어렵고 또 코어에 부착된 3개 잔기로 인하여, 이들은 비교적 고분자량을 제공한다.
국제특허출원 WO 2005/090329호에 기재된 소형분자는 인테그린과 소모적 상호작용에 필요한 3개 잔기를 갖는 시클릭 코어 구조를 포함한다.
국제특허출원 WO 95/32710호는 벤질 잔기를 코어 요소로 사용하는 것을 개시한다. 그러나 이들 화합물은 상술한 질병의 병리학적 메카니즘에서 특히 상관있는 인테그린에 대한 필요한 특이성을 결여하고 있는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 목적은 인테그린과 적합하게 상호작용하는, 보다 특히 인테그린 알파5베타1과 같은 특정 인테그린 종과 특이적으로 상호작용하는 화학적 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 향상된 활성, 안정성, 선택성 및 합성 접근성을 나타내는, 알파5베타1에 대한 길항물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 질병의 새로운 치료방법, 바람직하게는 인테그린 매개된 효과를 포함하는 질병의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 주요 문제는, 제1 요지로서, 바람직하게는 제1 양태로서, 하기 화학식(I)의 화합물에 의해 해결된다:
Figure 112008050474899-PCT00001
식 중에서,
A는 비방향족 헤테로시클릭 및 호모시클릭 고리계를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
Ar은 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서,
Ar이 존재하면, Ar은 3- 내지 9-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는
Ar이 존재하면, Ar은 4,4-원 고리, 4,5-원 고리, 4,6-원 고리, 5,5-원 고리, 5,6-원 고리, 6,6-원 고리, 6,7-원 고리, 7,7-원 고리, 6,5,6-원 고리, 6,6,6-원 고리, 6,7,6-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택된 폴리시클릭 고리계이며;
Z 및 Y는 (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k 및 (CH2)m-L-(CH2)k 를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고, 이때
E는 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서, E가 존재하면, E는 O, S, NH, NRa, CO, SO, SO2, 치환된 에틸렌 및 아세틸렌을 포함하는 군으로부터 선택되며;
L은 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서, L이 존재하면, L은 O, S, NH, NRb, CO, SO, SO2, 치환된 에틸렌 및 아세틸렌을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
k, m 및 n은 개별적으로 또 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
Ψ는 하기 화학식(II)
Figure 112008050474899-PCT00002
의 라디칼이고, 이때
Q는 직접 결합, C=O, C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa, (C=O)-O, 0-(C=O), SO2, NRa, (C=O)-NRa, NRa-(C=0)-NRb, NRc-(C=O), 0-(C=O)-NRc, NRc-(C=0)-0, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)-NRd, NRc-SO2 및 SO2-NRc를 포함하는 군으 로부터 선택되는 라디칼이고,
R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로일, 치환된 헤테로시클로일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 알킬옥시시클로알킬, 치환된 알킬옥시시클로알킬, 알킬옥시헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시헤테로시클릴, 알킬옥시아릴, 치환된 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 치환된 알킬옥시헤테로아릴, 알킬티오알킬, 치환된 알킬티오알킬, 알킬티오시클로알킬 및 치환된 알킬티오시클로알킬, 히드록시, 치환된 히드록시, 옥소, 티오, 치환된 티오, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 포르밀, 치환된 포르밀, 티오포르밀, 치환된 티오포르밀, 아미노, 치환된 아미노, 히드록실, 치환된 히드록실, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 디아젠, 치환된 디아젠, 이민, 치환된 이민, 아미디노, 치환된 아미디노, 이미노메틸아미노, 치환된 이미노메틸아미노, 우레이도, 치환된 우레이도, 포르밀아미노, 치환된 포르밀아미노, 아미노카르보닐옥시, 치환된 아미노카르보닐옥시, 히드록시카르보닐아미노, 치환된 히드록시카르보닐아미노, 히드록시카르보닐, 치환된 히드록시카르보닐, 포르밀옥시, 치환된 포르밀옥시, 티오포르밀아미노, 치환된 티오포르밀아미노, 아미노티오카르보닐, 치환된 아미노티오카르보닐, 티오우레이도, 치환된 티오우레이도, 설포닐, 치환된 설포닐, 설폰아미노, 치환된 설폰아미노, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 시아노, 할로겐을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고;
R2는 소수성 잔기이고;
R3은 OH, C1-C8알킬옥시 및 아릴 C0-C6알킬옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
R4는 수소, 할로겐 및 Cl-C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
G는 NH, OH 및 염기성 잔기를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 잔기를 함유하는 라디칼임.
일 양태로서, 바람직하게는 제2 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 양태의 다른 양태로서,
R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알킬옥시, 치환된 알킬옥시, 옥소, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아미노, 치환된 아미노를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제3 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제2 양태의 다른 양태로서,
R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로 필, t-부틸, 페닐, 벤질, 히드록실, 메톡시, 옥소, 아미노, 아세틸아미노, 시아노를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제4 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제3 양태의 다른 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제2 및 제3 양태로서,
Ar은 부재하거나 또는 존재하며, Ar이 존재하면, Ar은 고리 원자를 포함하는 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리계로서, 이때 고리계는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되고, 또
고리계의 헤테로원자가 S이면, 각 S는 경우에 따라 0, 1 또는 2개의 산소원자에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며,
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 경우에 따라 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5 이고,
R5는 H, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 알킬옥시시클로알킬, 치환된 알킬옥시시클로알킬, 알킬옥시헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시헤테로시클릴, 알킬옥시아릴, 치환된 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 치환된 알킬 옥시헤테로아릴, 알킬티오알킬, 치환된 알킬티오알킬, 알킬티오시클로알킬 및 치환된 알킬티오시클로알킬, (C=O)-NHRa, (C=O)Ra, (C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH-NHRa, N=NRa, CH=NRa, N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra, 0-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-ORa, (C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra, (C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra, NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa, (C=0)-NRcRa, NRcRa, NRc-(C=0)-NHRa, NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=0)-NRdRa, NRc-(C=0)Ra, 0-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=0)-0Ra, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa, NRc(C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-S02Ra, SO2-NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN, 할로겐, CF3, CCl3 및 OCF3를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며,
Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 제1 내지 제3 양태에서 정의한 바와 같다.
다른 양태로서, 바람직하게는 제5 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
R5는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬옥시 카르보닐, 시클로알킬, 알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 시아노 및 알킬티오를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태로서, 바람직하게는 제6 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제5 양태의 다른 양태로서,
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세틸아미노, 페닐, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 아세틸, 및 메틸티오를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태로서, 바람직하게는 제7 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제6 양태의 다른 양태로서,
R5는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 아세틸아미노, 페닐, 벤질, 메틸, t-부틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸이다.
다른 양태로서, 바람직하게는 제8 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제7 양태의 다른 양태, 바람직하게는 제4 내지 제7 양태의 다른 양태로서, 더욱 바람직하게는 제5 내지 제7 양태의 다른 양태, 더욱 더 바람직하게는 제1 요지의 제6 내지 제7 양태의 다른 양태로서,
Ar은 부재하거나 또는 존재하며, Ar이 존재하면, Ar은 하기 화학식(III) 내지 (VII)로 표시되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 또는 축합된 5,5-, 5,6- 또는 6,6-고리계이며
Figure 112008050474899-PCT00003
상기 화학식(III) 내지 (VII)에서 개별적으로 또 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 탄소 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고;
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 경우에 따라 치환되며, 치환된 경우, 치환기는 R5이고; 또
헤테로 원자가 S이면, 각 S는 0, 1 또는 2개의 산소 원자에 의해 경우에 따라 치환된다.
다른 양태로서, 바람직하게는 제9 양태로서, 바람직하게는 제1 내지 제8 양태의 다른 양태, 바람직하게는 제1 요지의 제8 양태의 다른 양태로서,
Ar은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1, 2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 나프틸을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 경우에 따라 치환되며, 치환된 경우, 치환기는 R5이고; 또
5,6- 및 6,6-원 고리계 중의 6-원 고리는 경우에 따라 0, 1 또는 2개의 N-원 자를 함유한다.
일 양태로서, 바람직하게는 제10 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제9 양태의 다른 양태로서,
Ar은 페닐, 피리딜 및 티에닐을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 R5에 의해 경우에 따라 개별적으로 또 독립적으로 치환되며; 이때 R5는 제5 내지 제7 양태에서, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에서 정의된 바와 같다.
일 양태로서, 바람직하게는 제11 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제10 양태의 다른 양태로서,
Ar은 페닐이고,
A 및 Y는 서로에 대하여 파라 위치에서 Ar에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제12 양태로서, 바람직하게는 제1 내지 제11 양태의 다른 양태로서, 바람직하게는 제10 또는 제11 양태의 다른 양태, 더욱 바람직하게는 제1 요지의 제11 양태의 다른 양태로서,
A는 하기 화학식(VIII)의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 또는 호모시클릭 3- 내지 9-원 비방향족 고리이고
Figure 112008050474899-PCT00004
이때,
Figure 112008050474899-PCT00005
는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고;
M1, M2, M3, Ω1, Ω2 및 Ω3은 CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO 및 SO2 를 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고;
이때 Ra 및 Rb는 제1 양태에 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 제2 양태에 정의한 바와 같으며, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같고;
p, q, s, t, u 및 v는 0,1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며;
고리 내의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 또 비방향족 계인 라디칼을 초래하며; 또
A는
Figure 112008050474899-PCT00006
를 통하여 Z 및 Ar에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제13 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제12 양태의 다른 양태로서,
A는 1 이상의 N-원자를 함유하는 하기 화학식(IX)의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 또는 호모시클릭 3- 내지 9-원 비방향족 고리이고,
Figure 112008050474899-PCT00007
이때, Θ는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고; 또
A는 고리 N-원자에서 Θ를 통하여 Z에 또 Ar에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제14 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제13 양태의 다른 양태로서,
A는 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 3- 내지 7-원 고리이며 또 화기 화학식(X)-(XIV)로 구성된 군으로부터 선택되며;
Figure 112008050474899-PCT00008
이때 화학식(X) 내지 (XIV)에서 개별적으로 또 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 N, O 및 S, SO, SO2, CO를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 잔기에 의해 치환되며;
화학식(X) 내지 (XIV) 내의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 비방향족 계인 라디칼을 초래하며;
고리 원자는 제1 양태에서 정의된 바와 같이, 바람직하게는 제2 양태에서 정 의된 바와 같이, 더욱 더 바람직하게는 제3 양태에 정의된 바와 같이 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
A는 화학식(XII) 내지 (XIV)에서 고리 원자 수 3을 통하여 Z에 연결되며;
A는 화학식(X) 및 (XI)에서 고리 원자수 3 또는 4를 통하여 Z에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제15 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제14 양태의 다른 양태로서,
A는
(a) 아지리딘, 아제티딘 및 아제티딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 3- 또는 4-원 질소 함유 고리,
고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되고; 또
A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
(b) 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2-티온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-티온, 티아졸리딘-2-온, 티아졸리딘-2-티온, 3H-옥사졸-2-온, l,3-디히드로-이미다졸-2-온, l,3-디히드로-피롤-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-4,5-디온, 2,3-디히드로-[l,3,4]옥사디아졸, 이소티아졸리딘-3-온, 이소티아졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아 졸, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, [l,2,5]티아디아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되는 5-원 질소 함유 고리,
이때
고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되고;
A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
(c) 테트라히드로-피리미딘-2-온, [1,3]옥사지난-2-온, [1,3]티아지난-2-온, [l,3]옥사지난-2-티온, 테트라히드로-피리미딘-2-티온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2-티온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2-티온, 피페라진-2,5-디온, 피페라진-2,6-디온, [1,2]티아지난-1,1-다이옥사이드, [1,2,6]티아디아지난-1,1-다이옥사이드, 테트라히드로-피리다진-3-온, [1,2,4]트리아지난-3-온, [1,2,5]옥사디아지난-6-온, 3,4-디히드로-1H-피라진-2-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 5,6-디히드로-3H-피리미딘-4-온, [1,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온으로 구성된 군으로부터 선택된 6-원 질소 함유 고리,
이때 고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
A는 N-원자에서 Ar에 연결되거나; 또는
(d) 아제판, 아제판-2-온, 아제판-2,7-디온, [l,4]디아제판-2,5-디온, [l,4]디아제판-2,3-디온, [l,4]디아제판-2,7-디온, [l,3]옥사제판-2-온, [l,3]티아제판- 2-온, [l,3]디아제판-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 7-원 질소 함유 고리이고, 또
고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
A는 N-원자에서 Ar에 연결되며; 또
(a) 내지 (d) 중의 Ra는 제1 내지 제3 양태에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 제2 양태 및 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같다.
일 양태로서, 바람직하게는 제16 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제15 양태의 다른 양태로서,
A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, 2,4-디히드로-피라졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아졸, [l,3]옥사지난-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2,5-디온, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 피페라진-2,6-디온, 모르폴린, 아제판, 아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되며;
이때 고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며,
Ra는 제1 내지 제3 양태에 정의한 바와 같고, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같다.
일 양태로서, 바람직하게는 제17 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제16 양태의 다른 양태로서,
A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, [l,3]옥사지난-2-온, 피페리딘 및 피페리딘-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되고,
고리원자는 제1 내지 제3 양태에 정의한 바와 같이, 바람직하게는 제2 양태에, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같이, 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며; 또
A는 N-원자에서 Ar에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제18 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제17 양태의 다른 양태로서,
A는 피페리딘이고, 이때 A는 고리 N-원자를 통하여 Ar에 연결되며; 또
A는 위치 4에서 고리 원자를 통하여 Z에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제19 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제18 양태의 다른 양태로서,
A는 하기 화학식(XV)의 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 고리이고;
Figure 112008050474899-PCT00009
식 중에서,
Figure 112008050474899-PCT00010
는 N 및 CRa 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
Δ는 CRaRb, NRc, O 및 S를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
γ 및 φ는 개별적으로 또 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 또
Ar 및 Z는 화학식(XV) 중의 고리 원자 수 1 및 2를 통하여 A에 연결되거나 또는 그 역일 수 있다.
일 양태로서, 바람직하게는 제20 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제19 양태의 다른 양태로서,
A는 4,5-디히드로-옥사졸, 1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로-티아졸, 3,4-디히드로-2H-피롤, 5,6-디히드로-4H-[l,3]옥사진, 5,6-디히드로-4H-[l,3]티아진, 2,3,4,5-테트라히드로-피리딘, 1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘을 포함하는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 고리이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제21 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제 20 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제 11 양태에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 제 11 양태에서 정의한 바와 같으며, 또 A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에서 정의한 바와 같고,
이때
G는 R9-NH 이고,
R9는
(a) 고리 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 및 5- 또는 7-원 비방향족 고리,
이때 고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며; 또
고리원자의 어느 하나 또는 몇 개는 1 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 치환기는 R5 이고;
(b) 고리 원자를 포함하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 방향족, 비방향족 또는 조합된 방향족/비방향족 비시클릭 고리계,
이때 고리 계는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며; 또
고리원자의 어느 하나 또는 몇 개는 1 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 치환기는 R5 이고;
(c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C=O)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra 및 SO2-NRb-Ra을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
(a) 내지 (c)의 R5 은 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같고; 또
(a) 내지 (c)의 Ra, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 제1 내지 제3 양태, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같다.
일 양태로서, 바람직하게는 제22 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제21 양태의 다른 양태로서,
R9는 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리이고, 이때
상기 고리는 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제23 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제22 양태의 다른 양태로서,
R9는 상기 고리 N-원자의 하나에 인접한 G의 NH 기에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제24 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제23 양태의 다른 양태로서,
R9 는 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,
상기 고리는 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제25 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제24 양태의 다른 양태로서,
R9 는 상기 고리 N-원자의 하나에 인접한 G의 NH 기에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제26 양태로서, 바람직하게는 제22 내지 제25 양태의 다른 양태, 바람직하게는 제1 요지의 제23 내지 제25 양태의 다른 양태로서,
G는 티아졸-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-lH-벤조이미다졸-2-일아미노, 3H-인돌-2-일아미노, 3,4-디히드로-퀴놀린-2-일아미노, 3H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일아미노, 3,4-디히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일아미노, 3H-이미다졸-4-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리미딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-lH-[l,3]디아제핀-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-아제핀-2-일아미노, 1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 1H-인돌-2-일아미노, 피라진-2-일아미노, 5,6-디히드로-1H-피리미딘-4-온-2-일아미노, 1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 옥사졸-2-일아미노, IH-[1,8]나프틸피리딘-4-온-2-아미노, 4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노 및 피리미딘-4-일아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
각 라디칼은 G의 아미노기에서 Z에 부착되며; 또
각 라디칼은 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제27 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제20 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제11 양태, 더욱 바람직하게는 제11 양태에 정의된 바와 같고, 또 A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에 정의된 바와 같고,
G는
(a) 고리 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 및 5- 또는 7-원 비방향족 고리,
고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며,
상기 헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 1개 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5이며;
(b) 고리 원자를 포함하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 방향족, 비방향족 또는 조합된 방향족/비방향족 비시클릭 고리 계,
고리 계의 어느 하나는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
상기 헤테로 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
고리 원자의 1개 또는 몇 개는 1개 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5이며;
(c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C=O)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra 및 SO2-NRb-Ra 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
(a) 내지 (c)의 R5는 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환되며; 또
(a) 내지 (c)의 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 제1 내지 제 3 양태, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의된 바와 같은 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제28 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제27 양태의 다른 양태로서,
G는 방향족 및 비방향족 5- 또는 6-원 고리 및 비시클릭 방향족 및 비방향족 뿐만 아니라 조합된 방향족/비방향족 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 고리계를 포함하는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 1, 2, 3 또는 4개의 N-원자 함유 고리 또는 고리 계이고,
상기 고리 또는 고리 계는 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5에 의해 치환되거나 또는 비치환되며; 또
G는 상기 고리 N 원자의 하나에 인접한 고리 원자에서 Z에 연결된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제29 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제28 양태의 다른 양태로서,
G는 l,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, l,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[l,2-a]피리미딘-2-일, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-6-일, 2,3-디히드로-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸아미노티아졸-2-일, 2-메틸아미노-l H-피롤-5-일, 2-메틸아미노-lH-이미다졸-5-일 및 4-메틸아미노-lH-이미다졸-2-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
각 라디칼은 제5 내지 제7 양태, 바람직하게는 제6 양태, 더욱 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제30 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제29 양태의 다른 양태로서,
G는 피리딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, lH-벤조이미다졸-2-일아미노, l,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, 5,6-디히드로-lH-피리미딘-4-온-2-일아미노, l,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 2,3-디히드로-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 4-메톡시피리딘-2-일아미노, 4-플루오로피리딘-2-일아미노 및 2-메틸아미노-1H-이미다졸-5-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제31 양태로서, 바람직하게는 제21 내지 제27 양태의 다른 양태, 바람직하게는 제1 요지의 (c) 부분에서 기재된 바와 같은 제21 양태의 다른 양태 및 (c) 부분에서 기재된 바와 같은 제27 양태로서,
G는 포르밀아미노, 아미노카르보닐, 아미디노, 우레이도, 히드록시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 설폰아미노, 아미노메틸렌아미노 및 구아니디노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
각 라디칼은 제1 내지 제3 양태, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의된 바와 같이 Ra, Rb 및 Rc 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되거나 또는 비치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제32 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제31 양태의 다른 양태로서,
G는 부티라미도, N'-프로필우레이도, N'-시클로부틸우레이도, N'-시클로프로필우레이도, N'-벤질우레이도, N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도, N'-(3,3,3,2,2-펜타플루오로프로필)우레이도, N'-시클로프로필메틸우레이도, N'-페닐우레이도, 구아니디노, 아미디노 및 아미노(페닐메틸렌)아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제33 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제32 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제11 양태, 더욱 바람직하게는 제11 양태에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21 내지 32 양태, 더욱 바람직하게는 제26, 제29 및 제31 양태, 더욱 더 바람직하게는 제30 및 제32 양태에 정의된 바와 같고,
Z는 직접 결합, CH2 또는 CO 이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제34 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제32 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제11 양태, 더욱 바람직하게는 제11 양태에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21 내지 제32 양태, 더욱 바람직하게는 제26, 제29 및 제31 양태, 더욱 더 바람직하게는 제30 및 제32 양태에 정의된 바와 같고,
R2는 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
Q는 R2 의 고리원자의 하나에서 R2에 부착된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제35 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제34 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XVI)
Figure 112008050474899-PCT00011
의 라디칼이고,
화학식(XVI) 중의 0 또는 1개의 고리 탄소원자는 질소 원자에 의해 치환되며;
R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
R2는 화학식(XVI)의 라디칼의 고리 원자를 통하여 Q에 부착된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제36 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제35 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XVII)
Figure 112008050474899-PCT00012
의 라디칼이고;
화학식(XVII) 중의 0 또는 1개의 탄소원자는 질소 원자에 의해 치환되며;
R6, R7 및 R8은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 벤질, 히드록실, 메톡시, 옥소, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 니트로, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 1-옥소에틸, 디메틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메틸, 메톡시카르보닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 메틸티오, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 1-이미다졸릴 및 4,5-디히드로-옥사졸-2-일을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
Q는 R6 및 R8에 대하여 오르토 위치에 있는 화학식(XVII)의 고리에 부착된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제37 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제36 양태의 다른 양태로서,
R2는 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-시아노페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2-브로모-6-메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-메틸페닐, 2-에틸-6-메틸페닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-에틸-6-메틸페닐, 4-클로로-2-에틸-6-메틸페닐, 4-시아노-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-2-에틸-6-메틸페닐, 4-(1-옥소에틸)-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-메틸카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-(1H-이미다조-1-일)-2-에틸-6-메틸-페 닐, 4-플루오로-2,6-디메틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 4-시아노-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-2,6-디메틸페닐, 4-(1-옥소에틸)-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시-2,6-디메틸페닐, 4-(1H-이미다조-1-일)-2,6-디메틸페닐, 피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메틸-피리딘-3-일, 4-클로로-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-플루오로-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-플루오로-2-(2-프로필)-6-메틸페닐, 4-시아노-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-트리플루오로메틸-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 2-이소프로필-6-메틸페닐, 4-플루오로-2-(2-프로필)-6-메틸페닐, 2-에틸-4-메틸-피리딘-3-일, 4-트리클로로메틸-2-에틸-6-메틸페닐, 4-니트로-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸옥시카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸설 포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 2-에틸-6-메틸-4-(2-옥사졸릴)페닐, 2-에틸-6-메틸-4-(2-이미다졸릴)페닐, 4-트리플루오로메틸카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리클로로메틸-2,6-디메틸페닐, 4-니트로-2,6-디메틸페닐, 4-메틸옥시카르보닐-2,6-디메틸페닐, 4-메틸설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-메틸아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-디메틸아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 4-디메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 4-아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-(2-옥사졸릴)페닐, 2,6-디메틸-4-(2-이미다졸릴)페닐 및 4-트리플루오로메틸카르보닐-2,6-디메틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제38 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제34 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XVIII)
Figure 112008050474899-PCT00013
의 라디칼이고;
화학식(XVIII) 중의 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군 으로부터 선택된 헤테로 원자이고;
R13, R14 및 R15 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
Q는 R13 및 R14에 대하여 오르토 위치에 있는 화학식(XVIII)에서 고리에 부착된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제39 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제38 양태의 다른 양태로서,
R2는 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸이소옥사졸-4-일, 3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일, 5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일, 3,5-디에틸이소옥사졸-4-일, 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-3-일, 2,4-디메틸푸란-3-일, l,3,5-트리메틸-lH-피라졸-4-일, l-t-부틸-3,5-디메틸-lH-피라졸-4-일, 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티오펜-3-일 및 3-에틸-5-메틸이소옥사졸-4-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제40 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제34 양태의 다른 양태로서,
R2는 시클로헥실, 시클로펜틸, 1-페닐시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실, 1-페닐시클로헥실, 비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 아다만탄-1-일, 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실, 2,4,6-트리메틸시클로헥실, 및 2-메틸시클로헥실을 포함하는 군으로부터 선 택된 시클로알킬 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제41 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제32 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제11 양태, 더욱 바람직하게는 제11 양태에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21 내지 제32 양태, 더욱 바람직하게는 제26, 제29 및 제31 양태, 더욱 더 바람직하게는 제30 및 제32 양태에 정의된 바와 같고,
R2는 H, 알킬, 분기 알킬, 치환된 분기 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬 및 치환된 헤테로시클릴알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
R2는 바람직하게는 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 분기 알킬, 치환된 분기 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며; 또
R2는 그의 알킬 잔기에서 Q에 부착된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제42 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제40 양태의 다른 양태로서,
R2는 1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-메틸-l-페닐프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸프로필, 및 l-이소 프로필-2-메틸프로필을 포함하는 군으로부터 선택된 치환된 알킬 라디칼이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제43 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제1 내지 제42 양태의 다른 양태로서, Ar은 바람직하게는 제8 내지 제11 양태, 더욱 바람직하게는 제11 양태에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12 내지 제20 양태, 더욱 바람직하게는 제15 내지 제18 양태 및 제20 양태, 더욱 더 바람직하게는 제18 양태에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21 내지 제32 양태, 더욱 바람직하게는 제26, 제29 및 제31 양태, 더욱 더 바람직하게는 제30 및 제32 양태에 정의된 바와 같고; R2는 바람직하게는 제34 내지 42 양태 중의 어느 하나, 보다 바람직하게는 제37, 제39, 제40 및 제42 양태에 정의된 바와 같고,
Q는 NHCO, CONH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제44 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제43 양태의 다른 양태로서,
Q는 직접 결합이고;
R2는 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 및 피페리딘-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되는 락탐 라디칼이고,
라디칼 중의 하나는 Ra 및 Rb 에 의해 치환되어 짝을 이루고,
상기 Ra 및 Rb는 개별적으로 또 독립적으로 선택되거나; 또는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 고리에 의해 오르토-융합되거나 또는 비방향족 5- 또는 6- 원 고리에 의해 스피로-융합되며;
오르토- 또는 스피로-융합된 비락탐 고리의 고리 원자는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Rc에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
Ra, Rb 및 Rc 는 제1 내지 제3 양태, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의되어 있고; 또
상기 락탐은 화학식(II)에서 이들의 고리 N-원자 내지 C-원자 수 2에서 직접 결합된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제45 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제44 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XIX) 내지 (XXIV)
Figure 112008050474899-PCT00014
를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
상기 화학식(XIX) 내지 (XXIV)는 각 화학식(XIX) 내지 (XXIV)의 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며;
화학식(XIX) 내지 (XXIV)에서 헤테로사이클에 대해 스피로 융합된 시클로알킬 고리는 방향족 5- 또는 6-원 고리에 의해 경우에 따라 오르토-융합되며; 또
화학식(XIX) 내지 (XXIV)는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되고;
Ra는 제1 양태, 바람직하게는 제2 양태 및 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의되어 있다.
일 양태로서, 바람직하게는 제46 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제45 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XXV) 내지 (XXIX)
Figure 112008050474899-PCT00015
를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
상기 화학식(XXV) 내지 (XXIX)는 각 화학식(XXV) 내지 (XXIX)의 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며;
화학식(XXV) 내지 (XXIX)는 제4 양태, 바람직하게는 제5 양태, 더욱 바람직하게는 제6 양태, 더욱 더 바람직하게는 제7 양태에 정의된 바와 같이 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제47 양태로서, 바람직하게는 제1 요지의 제46 양태의 다른 양태로서,
R2는 하기 화학식(XXX) 내지(XXXIV)
Figure 112008050474899-PCT00016
를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
상기 화학식(XXX) 내지 (XXXIV)는 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며; 또
R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6 시클로알킬, 치환된 C3-C6시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 및 치환된 벤질을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이다.
제2 요지로서, 본 발명의 문제는 제2 요지의 제1 양태이고 또 경우에 따라 제1 요지의 다른 양태이며, 바람직하게는 제1 요지의 제19 및 제20 양태를 배제하는 하기 화학식(XXXV)의 화합물에 의해 해결된다:
Figure 112008050474899-PCT00017
식 중에서,
Ar은 페닐, 피리딘 및 티오펜을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
Q는 직접 결합, NH-CO, CO-NH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택되고;
U는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이며;
M1, M2, M3, Ω1, Ω2 및 Ω3은 각각 CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO 및 SO2 를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고,
Ra 및 Rb는 제1 양태, 바람직하게는 제2 양태, 더욱 바람직하게는 제1 요지의 제3 양태에 정의된 바와 같고;
p, q, s, t, u 및 v는 O, 1, 2 또는 3으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 정수이고, 생성한 고리는 3- 내지 7-원 고리이며;
화학식(XXXV) 중의 Ar에 연결된 N-헤테로사이클 내의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 또 비방향족 계인 라디칼을 초래하며;
R2는 제 1 요지의 제34 내지 제47 양태에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
R3은 OH, OMe 및 OEt를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
Z은 직접 결합, CH2, CH2-CH2 및 CO를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
G는 제 1 요지의 제21 내지 제32 양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제2 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제1 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XXXV)
Figure 112008050474899-PCT00018
을 갖는다.
일 양태로서, 제2 요지의 제3 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제2 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XXXVII)
Figure 112008050474899-PCT00019
을 갖고;
A는,
(a) 아지리딘, 아제티딘 및 아제티딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 3- 또는 4-원 질소 함유 고리;
(b) 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2-티온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다 졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-티온, 티아졸리딘-2-온, 티아졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-티온, 3H-옥사졸-2-온, l,3-디히드로-이미다졸-2-온, l,3-디히드로-피롤-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-4,5-디온, 2,3-디히드로-[l,3,4]옥사디아졸, 이소티아졸리딘-3-온, 이소티아졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아졸, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, [1,2,5]티아디아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 및 이소티아졸리딘- 1,1-다이옥사이드를 포함하는 군으로부터 선택된 5-원 질소 함유 고리;
(c) 테트라히드로-피리미딘-2-온, [1,3]옥사지난-2-온, [1,3]티아지난-2-온, [l,3]옥사지난-2-티온, 테트라히드로-피리미딘-2-티온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2-티온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2-티온, 피페라진-2,5-디온, 피페라진-2,6-디온, [1,2]티아지난-1,1-다이옥사이드, [1,2,6]티아디아지난-1,1-다이옥사이드, 테트라히드로-피리다진-3-온, [1,2,4]트리아지난-3-온, [1,2,5]옥사디아지난-6-온, 3,4-디히드로-lH-피라진-2-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 5,6-디히드로-3H-피리미딘-4-온, 및 [l,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온을 포함하는 군으로부터 선택된 6-원 질소 함유 고리;
(d) 아제판, 아제판-2-온, 아제판-2,7-디온, [l,4]디아제판-2,5-디온, [l,4]디아제판-2,3-디온, [l,4]디아제판-2,7-디온, [l,3]옥사제판-2-온, [l,3]티아제판-2-온, 및 [l,3]디아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택된 7-원 질소 함유 고리 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
(a) 내지 (d)에 있어서,
고리 원자는 0, 1 또는 2개의 치환기 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, Ra 는 제1 요지의 제1 양태, 바람직하게는 제2 양태 및 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의된 바와 같으며; 또
A는 고리 N-원자에서 페닐 고리에 연결된다.
일 양태로서, 제2 요지의 제4 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제3 양태의 다른 양태로서,
Q는 직접 결합, NH-CO 및 NHSO2 를 포함하는 군으로부터 선택되고;
A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, 4,5-디히드로-IH-[1,2,3]트리아졸, [1,3]옥사지난-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2,5-디온, 1 ,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 피페라진-2,6-디온, 모르폴린, 아제판 및 아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되며,
A는 고리 N-원자에서 페닐 고리에 연결되며 또
고리 원자는 0, 1 또는 2개의 치환기 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
Z는 직접 결합, CH2 및 CO를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 제2 요지의 제5 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XXXVIII)
Figure 112008050474899-PCT00020
을 갖는다.
일 양태로서, 제2 요지의 제6 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제5 양태의 다른 양태로서,
화합물은
Figure 112008050474899-PCT00021
을 갖고,
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40 및 제42 양태, 바람직하게는 제37 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
G는 피리딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, 1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 5,6-디히드로- 1 H-피리미딘-4-온-2-일아미노, 1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 4-메톡시피리딘-2- 일아미노, 및 4-플루오로피리딘-2-일아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제7 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제5 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XL)
Figure 112008050474899-PCT00022
을 갖고;
R2는 제37, 제39, 제40 및 제42 양태, 바람직하게는 제1 요지의 제37 양태에 정의된 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
G는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, l,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[l,2-a]피리미딘-2-일, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-lH-이미다조[l,2-a]이미다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸아미노티아졸-2-일, 2-메틸아미노-1 H-피롤-5-일, 2-메틸아미노-lH-이미다졸-5-일 및 4-메틸아미노-lH-이미다졸-2-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제8 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제6 양태의 다른 양태로서,
Q는 직접 결합이고;
R2는 제1 요지의 제44 내지 제47 양태 중의 하나, 바람직하게는 제45 내지 제47 양태, 더욱 바람직하게는 제45 및 제47 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제9 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLI)
Figure 112008050474899-PCT00023
을 갖고,
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게 는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제10 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLII)
Figure 112008050474899-PCT00024
을 갖고;
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제11 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLIII)
Figure 112008050474899-PCT00025
을 갖고,
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어 느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제12 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLIV)
Figure 112008050474899-PCT00026
를 갖고,
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제2 요지의 제13 양태, 바람직하게는 제2 요지의 제4 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLV)
Figure 112008050474899-PCT00027
를 갖고,
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 문제는 제3 요지에 의해, 바람직하게는 제3 요지의 제1 요지 및 경우에 따라 제1 요지의 제13 내지 제18 양태를 배제하는 제1 요지의 다른 양태인 하기 화학식(XLVI)을 갖는 화합물에 의해 해결된다:
Figure 112008050474899-PCT00028
식 중에서,
Q는 직접 결합, NH-CO, CO-NH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
A는 4,5-디히드로-옥사졸, 1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로-티아졸, 3,4-디히드로-2H-피롤, 5,6-디히드로-4H-[l,3]옥사진, 5,6-디히드로-4H-[l,3]티아진, 2,3,4,5-테트라히드로-피리딘, 및 1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리 미딘을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
A는 A로 표시되는 헤테로사이클의 위치 2에서 이민 C-원자를 통하여 페닐 고리에 연결되며; 또
고리 원자 각각은 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며,
Ra 는 제1 요지의 제1 내지 제3 양태, 바람직하게는 제2 양태 및 더욱 바람직하게는 제3 양태에 정의한 바와 같고;
Z는 직접 결합, CO, CH2 및 CH2-CH2을 포함하는 군으로부터 선택되며; 또
G는 제1 요지의 제21 내지 제32 양태에 정의된 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제3 요지의 제2 양태, 바람직하게는 제3 요지의 제1 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLVII)
Figure 112008050474899-PCT00029
을 갖고;
Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2이며;
Z는 직접 결합, CO 및 CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
일 양태로서, 제3 요지의 제3 양태, 바람직하게는 제3 요지의 제1 양태의 다른 양태로서,
화합물은 하기 화학식(XLVIII)
Figure 112008050474899-PCT00030
를 갖고,
Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2 이며;
Z는 직접 결합, CO 및 CH2 를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 문제는 제4 요지의 제1 양태 및 경우에 따라 제1 요지의 다른 양태이고, 제9 내지 제11 양태를 배제하는 화학식(XLVIX)를 갖는 화합물에 의해 제4 요지에 의해 해결된다:
Figure 112008050474899-PCT00031
식 중에서,
e는 O, 1 , 2 또는 3의 정수이고;
Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2 이며;
R2는 제1 요지의 제37, 제39, 제40, 제42 및 제 45 내지 제 47 양태 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
R3은 OH, OMe 및 OEt를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
G는 제1 요지의 제26, 제29, 제30 및 제32 양태 중의 어느 하나, 바람직하게는 제1 요지의 제30 양태에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이다.
제1 내지 제4 요지의 일 양태로서, 화합물은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다:
화합물(5): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (8): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (11): 3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-l-일)페닐)-2- (2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (16): 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]-2-옥소-피롤리딘- 1-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (18): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (20): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (23): 3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (27): 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (29): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (31): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (32): 2-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (33): 2-(피콜린아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (34): 2-(l-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2- 일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (35): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (36): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (37): 2-(2-에틸-2-메틸부탄아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (38): 2-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (39): 2-(2-옥소인돌린-l-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (40): 2-(2-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (41): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (42): 2-(2-메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (43): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)프로판산
화합물 (44): 2-(l-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2- 일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (45): 2-(l-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (46): 2-(3,5-디메틸이소옥사졸e-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (47): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (48): 2-(3,3-디에틸-2-옥소피롤리딘-l-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (49): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (50): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (51): 2-(4-시아노벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (52): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]프로피온산
화합물 (53): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산
화합물 (54): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(2-옥소인돌린-l-일)프로판산
화합물 (55): 2-(1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3 -(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (56): 2-(3-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (57): 2-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-l(2H)-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (58): 2-(2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (59): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (60): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (61): 3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (62): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (63): 2-(2,4-디메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (64): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)프로판산
화합물 (65): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)프로판산
화합물 (66): 2-(l-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (67): 2-(6-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (68): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (69): 2-(5-에틸-3-메틸이소옥사졸-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (70): 2-(2,4-디메틸티오펜-3-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (71): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (72): 3-{l-[2-(6-에틸아미노-피리딘-2-일)-아세틸]피페리딘-4-일}-2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (73): 3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (74): 2-(3 ,3 -디에틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(4-(4-((4-메틸피리 딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (75): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘- 1 -일)페닐)프로판산
화합물 (76): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (77): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (78): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l, 4,5,6- 테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (79): 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (80): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산
화합물 (81): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(3-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H)-일)프로판산
화합물 (82): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2- 옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판산
화합물 (83): 2-(2-옥소-3-페닐피롤리딘- 1 -일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (84): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메 틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (85): 2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (86): 3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (87): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (88): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (89): 2-(2-에틸-4-메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (90): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (91): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (92): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (93): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판산
화합물 (94): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페 닐)-2-(6-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)프로판산
화합물 (95): 2-(l-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (96): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (97): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (98): 2-(3,5-디에틸이소옥사졸e-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (99): 3- {4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘- 1 -일]페닐}-2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (100): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (101): 3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (102): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
화합물 (103): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (104): 3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
화합물 (105): 2-(2-옥소-1',3'-디히드로스피로 [아제티딘-3,2'-인덴]-1-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (106): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (107): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)-3-[1-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (108): 2-(4-시아노-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (109): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (110): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (111): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)프로판산
화합물 (112): 2-(4-클로로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (113): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (114): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘- 1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (115): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (116): 2-(2-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (117): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (118): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (119): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
화합물 (120): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (121): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (122): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (123): 2-(2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (124): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)프로판산
화합물 (125): 3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (126): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (127): 2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일페닐}프로피온산
화합물 (128): 3-{4-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (129): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
화합물 (130): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (131): 2-(4-클로로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (132): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (133): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (134): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(2-옥소-1',3'-디히드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-l-일)프로판산
화합물 (135): 2-(2'-옥소-1,3-디히드로스피로 [인덴-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (136): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (137): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (138): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (139): 2-(4-클로로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (140): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (141): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (142): 2-(4-아세틸-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (143): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (144): 2-(4-카르바모일-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘- 2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (145): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (146): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (147): 3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (148): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (149): 2-(2,6-디메틸-4-니트로벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (150): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (151): 2-(4-플루오로-2-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (152): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (153): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (154): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(5-((피리딘-2- 일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (155): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (156): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (157): 2-(4-플루오로-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (158): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (159): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (160): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2'-옥소-l,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤리딘]-r-일)프로판산
화합물 (161): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3 -((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (162): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (163): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (164): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리 딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (165): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (166): 2-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (167): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(3 -((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (168): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (169): 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (170): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (171): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (172): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (173): 2-(4-카르바모일-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (174): 2-(4-시아노-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리 딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (175): 2-(2,6-디메틸-4-(메틸카르바모일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (176): 2-(4-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (177): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (178): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l ,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (179): 2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (180): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (181): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (182): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (183): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (184): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(4-((4-메틸피 리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (185): 2-(2-브로모-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (186): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (187): 2-(4-(lH-이미다졸-l-일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (188): 2-(4-(lH-이미다졸-2-일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (189): 2-(2-에틸-4-(lH-이미다졸-l-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (190): 2-(4-클로로-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (191): 2-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (192): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소- 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (193): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (194): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4- ((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (195): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
화합물 (196): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (197): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (198): 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (199): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (200): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (201): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(메틸카르바모일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (202): 2-(4-(디메틸카르바모일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (203): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (204): N-(1-카르복시-2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1 - 일]페닐}에틸)-3-에틸-5-메틸-테레프탈아믹산 메틸 에스테르
화합물 (205): 2-(2-에틸-4-이미다졸-l-일-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (206): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (207): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-[l -(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
화합물 (208): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (209): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (210): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (211): 2-(4-(벤질옥시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (212): 2-(2,6-디메틸-4-(메틸설포닐)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (213): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (214): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (215): 2-(2,6-디메틸-4-설파모일-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (216): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (217): 2-[2-에틸-4-(lH-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (218): 2-(2-에틸-4-(lH-이미다졸-l-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (219): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (220): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(옥사졸-2-일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (221): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (222): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
화합물 (223): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (224): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (225): 2-(4-(디메틸카르바모일)-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (226): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-[2-에틸-4-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]프로피온산
화합물 (227): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (228): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(1 -(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (229): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (230): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (231): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
화합물 (232): 2-(2-에틸-4-메탄 설포닐-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (233): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4- ((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (234): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (235): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (236): 2-(2,6-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (237): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (238): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (239): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (240): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (241): 2-[2-에틸-4-(lH-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (242): 2-(2-메틸-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3- (4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (243): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (244): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (245): 2-(2-에틸-6-메틸-4-메틸설파모일-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (246): 2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
화합물 (247): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (248): 2-[2-에틸-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)벤조일아미노]-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
화합물 (249): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4- 메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (250): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (251): 2-(2,6-디메틸-4-(트리클로로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피 리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (252): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)프로판산
화합물 (253): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)프로판산
화합물 (254): 2-(4-디메틸설파모일-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (255): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리클로로메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일j페닐}프로피온산
화합물 (256): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
화합물 (257): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메탄 설포닐-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
화합물 (258): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리브로모벤즈아미도)프로판산
화합물 (259): 2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (260): 2-(4-시아노-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (261): 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페 닐)-2-(2,4,6-트리브로모-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (262): 2-벤조일아미노-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
화합물 (263): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (264): 2-(2-브로모-6-메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
화합물 (265): 2-(2-메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
화합물 (266): 2-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (267): 2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (268): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
화합물 (269): 3-(4-{4-[(3-프로필-우레이도)메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (270): 3-{4-[4-(3-시클로프로필메틸-우레이도메틸)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (271): 3-(4-{4-[(3-시클로부틸-우레이도)메틸]피페리딘-l-일}페닐)- 2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (272): 3-(4-{4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)우레이도메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
화합물 (273): 3-(4-{4-[3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)우레이도메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
제1 내지 제4 요지에 따른 화합물의 일 양태는 추가의 잔기(moiety), 바람직하게는 표적 잔기, 전달 잔기 및 검출 잔기를 포함하는 군으로부터 선택된 잔기를 더 포함한다.
제1 내지 제4 요지에 따른 화합물의 바람직한 양태로서, 상기 추가의 잔기는 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물에 부착 또는 혼입, 바람직하게는 콘쥬게이트된다.
제1 내지 제4 요지에 따른 화합물의 다른 바람직한 양태로서, 상기 검출 잔기는 라벨이고, 바람직하게는 상기 라벨은 방사능뉴클리드 라벨, 상자성 물질, X-선 감쇠 물질, 면역 라벨, 착색 라벨, 적외선 라벨, 화학발광 라벨, 발광라벨, 형광 라벨, 효소 기질, 효소 및 검출성 이온을 착화하는 라벨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제1 내지 제4 요지에 따른 화합물의 다른 바람직한 양태로서, 상기 잔기는 표적 잔기이고, 이 표적 잔기는 바람직하게는 약학적 활성 잔기이며, 상기 약학적 활성 잔기는 세포독소, 화학치료제, 항체, 방사능뉴클리드 및 세포독성 단백질을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제1 내지 제4 요지에 따른 화합물의 다른 바람직한 양태로서, 상기 표적 잔기는 항체, 링커 분자 및 리포좀을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문제는 제5 요지로서 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물을 억제제로서 사용하는 것에 의해 해결되며, 이는 바람직하게는 제5 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제5 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제5 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 상기 화합물은 인테그린에 대한 억제제이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제5 요지의 제3 양태로서, 바람직하게는 제5 요지의 제2 양태의 다른 양태로서, 인테그린은 알파5베타1 인테그린이다.
본 발명의 문제는 제6 요지로서 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물을 의약, 바람직하게는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 것에 의해 해결되며, 이는 바람직하게는 제6 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 상기 의약은 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 또는 그를 포함하는 질병이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제3 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 및 제2 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 병리적 혈관신생을 기본으로하는 질병 및/또는 인테그린과 리간드의 상호작용을 기본으로 한 질병을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 리간드는 세포외 매트릭스 및/또는 세포 표면 상에 존재한다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제4 양태로서, 바람직하게는 제6 요 지의 제1 내지 제3 양태의 다른 양태로서, 상기 질환은 안과 조직, 피부, 관절, 윤활 조직, 간, 신장, 폐, 심장, 방광, 신생물, 장 조직, 혈액, 연결 조직 및/또는 뼈 조직에 관련된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제5 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 안과 조직, 바람직하게는 당뇨망막병증, 조숙 또는 황반변성의 망막병증, 보다 바람직하게는 나이 관련된 황반변성 질환이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제6 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 피부질병, 더욱 바람직하게는 혈관종 및 건선이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제7 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 관절에 영향을 주는 질병, 더욱 바람직하게는 일차 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 및 이차 관절염이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제8 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태의 다른 양태로서, 질병은 신생물, 더욱 바람직하게는 악성 신생물이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제9 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제8 양태의 다른 양태로서, 악성 신생물은 육종, 암종, 골육종, 샘암종, 모세포종, 골수종, 백혈병, 림프종, 비제한적으로 유방암, 산부인과암, 췌장암, 방광 암, 중피종, 기형암종, 별아교세포종, 흑색종, 혈관종 및 아교모세포종, 신장암, 전립선암, 뇌암, 폐암, 머리암 및 목암, 이하선암, 흉선암, 섬유육종, 위암, 내분비암, AIDS-관련 암, 부신암, 눈암, 간세포암, 피부암, 가슴샘암, 및 고환암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제10 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제3 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 인테그린과 세포외 매트릭스 중 또는 세포 표면 상의 리간드의 상호작용을 기본으로 하고, 바람직하게는 상기 질병은 염증 질환이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제11 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제3 양태의 다른 양태로서, 상기 질병은 인테그린과 세포외 매트릭스 중 또는 세포 표면 상의 리간드의 상호작용을 기본으로 하고, 바람직하게는 상기 질병은 전염병이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제12 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10 양태의 다른 양태로서, 염증 질환은 류마티스 관절염, 청년기 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 사구체신염, 치은염, 염증성 장 질환, 위궤양, 전신성 루푸스 홍반 관련 사구체신염, 자극성 장 증후군, 기관지 천식, 다발성 경화증, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 웨그너 육아종증, 처르그-스트라우스-알레르기 육아종증, 쇼그렌 증후군, 시카 증후군, 구파스쳐 질환, 자기면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 폐 출혈, 혈관염, 크론씨 질병, 및 피부근육염, 강직척추염, 화상, 폐 손상, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, IgA 콩팥병증, 사코이드증, 호산성 육아종, 치사중심선육아종, 측두동맥염, 타카야스 관절염, 프테리지아(pterygia), 가와사키병, 죽상경화증, 외상성 중앙 신경계 손상, 허혈성 심장 질환 및 허혈증재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 복수 기관 기능장애 증후군, 조직 이식 거부 및 이식된 기관의 초급성 거부, 포도막염, 건선, 장미증, 이식 및 천식을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제13 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10 내지 제11 양태의 다른 양태로서, 질병은 전염병, 보다 바람직하게는 진균, 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발되거나 그를 포함하는 감염이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제14 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10 내지 제11 양태의 다른 양태로서, 질병은 비신생물질 세포증식 및/또는 조직 리모델링과 관련된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제15 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10, 제11 및 제14 양태의 다른 양태로서, 질병은 비신생물질성 세포 증식 및/또는 조직 리모델링 질병이고, 바람직하게는 상기 질병은 섬유성 질병을 포함하는 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 섬유성 질병은 섬유증이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제16 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10, 제11, 제14 및 제15 양태의 다른 양태로서, 질병 은 간 질환, 바람직하게는 간 섬유증, 간 경화증, 간이식후 재관류 손상 또는 괴사성 간염이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제17 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10, 제11, 제14 및 제15 양태의 다른 양태로서, 질병은 망막 질환, 바람직하게는 망막 섬유증, 사구체신염, IgA 콩팥병증, 신장 이식 후 재관류 손상, 만성 망막 동종이식 기능장애, 아밀로이드증, 당뇨병 콩팥병증, 혈관사이질 증식성 사구체신염, 신장경화증이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제18 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10, 제11, 제14 및 제15 양태의 다른 양태로서, 질병은 섬유성 질환, 바람직하게는 세포사이질 폐 섬유증과 같은 폐 섬유증, 특발성 섬유증, 약물 유도된 섬유증, 사코이드증, 확산 폐포 손상 질병, 폐 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 호흡 곤란 증후군; 공피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 피부섬유종, 만성 상처, 건선, 뒤피드렌 구축, 유사천포창, 화상과 같은 피부 섬유증; 비정상적 세포사이질 운동성, 비대 날문 협착증, 히르슈스프룽 질환, 얼룩백색증의 큰장자증, 특발성 폐색, 콜라겐성 대장염, 융모위축 및 움 과다형성, 폴립 형성, 크론씨 질병의 섬유증, 위궤양을 포함하는 위 및 장 섬유증; 급성 및 교감 안염, 그레이브 질병, 녹내장 수술후의 섬유증, 백내장 수술후의 섬유증, 전방 관절낭 백내장, 각막 상처, 유사천포창, 당뇨병 미세동맥류, 수정체 불투명화를 포함하는 눈 섬유증; 또는 전신 경화증, 죽상경화증, 재협착, 만성 골수증식성 질환, 섬유형성이상, 척수형성이상, 골다종증, 골수섬유증, 골경화증, 류마티스성 관절염에서 류마티스성 판누스 형성, 복막강 섬유증, 심근 섬유증, 췌장 섬유증, 만성 췌장염, HIV 관련된 인지 운동 질환에서 아교세포 상처 조직 형성 및 해면뇌변증, 약물 속발성 치은비대증 및 섬유낭병을 포함하는 다른 섬유증이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제19 양태로서, 바람직하게는 제6 요지의 제1 내지 제4 양태 및 제10, 제11, 제14 및 제15 양태의 다른 양태로서, 질병은 안과 질환, 바람직하게는 RPE 세포의 병원성 증식 및/또는 변형분화(transdifferentiation), 보다 바람직하게는 증식성 당뇨망막병증, 망막 박리, 나이 관련된 황반 변성 또는 증식성 유리체망막병증이다.
본 발명의 문제는 제7 요지로서, 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물을 진단용 도구로서 사용하거나 또는 진단용 도구를 제조하기 위해 사용하는 것에 의해 해결되며, 바람직하게는 상기 진단 도구는 생체내 및/또는 생체 밖에서 유용하며, 이는 바람직하게는 제7 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제7 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제7 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 상기 화합물은 검출 잔기를 포함하고, 상기 검출 잔기는 라벨이며, 바람직하게는 상기 라벨은 방사능뉴클리드 라벨, 상자성 물질, X-선 감쇠 물질, 면역 라벨, 착색 라벨, 화학발광 라벨, 발광 라벨, 형광 라벨, 적외선 라벨, 효소 기질, 효소, 및 검출이온을 착화하는 라벨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제7 요지의 제3 양태로서, 바람직하게는 제7 요지의 제1 및 제2 양태의 다른 양태로서, 상기 진단 도구는 생체내 영상 방법 및/또 는 생체 밖 영상 방법에 사용되며, 보다 특히 방사능뉴클리드 영상법, 포지트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 축 토모그래피, 자기 공명 영상, X-선, 적외선 분광법, 발광, 형광 및 화학발광에서 사용된다.
본 발명의 문제는 제8 요지로서 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 의해 해결되며, 이는 바람직하게는 제8 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 약학적 조성물은 부가적인 약학적으로 허용되는 화합물을 포함한다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제3 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 및 제2 양태의 다른 양태로서, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 활성 용매화물이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제4 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 내지 제3 양태의 다른 양태로서, 상기 화합물은 단독으로 존재하거나 또는 개별 투약을 위한 복수개 및/또는 투여 형태에 존재하는 조성물의 성분과 조합되어 존재한다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제5 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 내지 제4 양태의 다른 양태로서, 질병은 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 또는 그를 포함하는 질병으로부터 선택된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제6 양태로서, 바람직하게는 제8 요 지의 제1 내지 제5 양태의 다른 양태로서, 질병은 제6 요지의 양태에 정의된 질병이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제7 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 내지 제6 양태의 다른 양태로서, 약학적 조성물은 질병, 바람직하게는 제6 요지의 양태에 정의된 질병을 치료하는 방법과 함께 사용된다.
일 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제8 양태로서, 바람직하게는 제8 요지의 제1 내지 제7 양태의 다른 양태로서, 상기 치료 방법은 화학요법, 항증식성, 항호르몬 요법, 방사능 요법, 광역학요법, 수술, 항섬유증 요법, 항염증 요법, 면역억제 요법 및 항혈관신생 요법을 포함하는 군으로부터 선택되는 치료법의 순차적 또는 조합 요법이다.
본 발명의 문제는 제9 요지로서 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물 유효량을 환자에게 투여함으로써 인테그린 관련된 상태를 치료함으로써 환자에서 인테그린 관련된 상태를 치료하는 방법에 의해 해결되며, 이는 바람직하게는 제9 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제9 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제9 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 인테그린은 알파5베타 1 인테그린이다.
본 발명의 문제는 제10 요지로서 제1 내지 제4 요지에 따른 화합물 유효량을 환자에게 투여하여 질병을 치료하는, 환자에서 질병을 치료하는 방법에 의해 해결되며, 이는 바람직하게는 제10 요지의 제1 양태이다.
일 양태로서, 바람직하게는 제10 요지의 제2 양태로서, 바람직하게는 제10 요지의 제1 양태의 다른 양태로서, 질병은 제6 요지와 관련하여 정의된 질병이다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이 인테그린, 보다 특히 인테그린 알파5베타1 (이후로 알파5베타1로 칭함)과 상호작용하기에 적합하다는 것을 밝혀내었다.
이떠한 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 화학식(I) 중에 A-Ar로 표시되는 중심 코어 구조를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 기본 구조 및 이들 사이에 생기는 총 2개의 반경, 즉 반경 Z-G 및 반경 Y-Ψ가 상기 효과를 제공하는 것으로 추정한다.
상기 디자인은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물에 인테그린과 특이적으로 상호작용하는 능력을 부여하는 것으로 보이며, 이는 전형적으로 낮은 IC50 값에 반영되어 있다. 부가적으로, 상기 간단한 코어 구조는 바람직하게는 생리화학적 특성, 향상된 안정성, 선택성 및 합성 이용성을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 인테그린 알파5베타1에 대하여 특이적으로 반응하는 것으로 보인다. 그러나, 본 발명에서 본 발명의 화합물은 다른 화합물, 바람직하게는 다른 인테그린과의 교차반응성을 나타낸다.
어떠한 이론에 얽매이지 않고 본 발명자들의 현재 이해에 따르면, 인테그린, 바람직하게는 인테그린 알파5베타1에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합능에 상승작용성을 부여하는 다양한 반경은 다음 작용을 위해 할당될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 기재된 분자와 인테그린의 상호작용은 상기 분자에 존재하기 위하여 1개 염기성 및 1개 산성 잔기를 필요로 한다. 이들 잔기는 본 발명에 따른 화합물 내에 반경 Z-G 및 반경 Y-Ψ에 의해 표시된다. 지금까지, 본 발명자들은 인테그린과 반응하고 WO 97/33887호 및 WO 2005/090329호에 기재된바와 같은 3-라디칼 코어를 포함하는 종래 기술의 소형 분자의 디자인과는 분명히 구별하였다.
염기성 반경 Z-G는 인테그린 단백질의 카르복시기와 상호작용할 수 있다. 염기성 작용기, 예컨대 구아니딘, 아미딘 또는 방향족 질소 함유 헤테로사이클은 상호작용 파트너로서 널리 사용된다. 용어 "염기성"은 생리학적 조건하에서 양으로 하전된 작용기를 지칭한다. 그러나, 아미드 또는 우레아와 같은 비하전된 작용기도 이 요건을 충족시킨다. 이러한 반경의 다른 디자인은 본 출원의 더욱 자세한 내용으로부터 취할 수 있다.
산성 반경 Y-Ψ는 통상 카르복시산을 가지고 있고 또 단백질 구조에 혼입되는 금속 이온과 상호작용한다. 이러한 상호작용을 이후 산성 상호작용이라 칭한다. 알킬 또는 아릴 에스테르와 같은 에스테르 및 이러한 카르복시산 기의 유도체를 갖는 모노- 및 디알킬 또는 아릴 아미드와 같은 아미드도 상응하는 활성 화합물의 프로드럭으로서 사용될 수 있다. 이러한 프로드럭은 약리학적 효과를 나타내기 전에 생체변환을 거치는 화합물이며 본 발명은 산의 프로드럭에 까지 미치며, 상기 프로드럭 특징은 분자의 산 잔기 및 그의 유도화에 의해 제공되거나 존재한다. 이러한프로드럭은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 예컨대 국제특허출원 WO 00/26419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497) 및 Bundgaard, H., (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam)에 기재되어 있다. 본 발명의 범위내에서 본 발명에 따른 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 실현된 산성 상호작용을 위하여, 카르복시산 기는 바람직하게는 인테그린의 상호작용기에 대한 상호작용성 파트너로서 사용된다. 바람직하게는, 인테그린의 상호작용기는 인테그린 상의 대이온 및 더욱 바람직하게는 금속 이온이다. 그러나, 상기 상호작용은 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 카르복시산 작용기를 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 테트라졸, 포스페이트 및 아실설폰아미드와 같은 다른 작용기는 본 발명에 따른 상기 화합물과 상호작용하는 인테그린의 상호작용성 기에 대한 결합 파트너로서 작용할 수 있다. 인테그린의 상호작용성 기와 상호작용할 수 있는 다른 기는 카르복시기에 대한 생물등배전자체(bioisosteres)이다. 테트라졸, 포스페이트 및 아실설폰아미드 이외에 카르복시산에 대한 대표적인 생물등배전자체가 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 카르복시기가 카르복시기의 생물등배전자체에 의해 치환된 화합물을 포함한다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합된 각 용어는 다음 의미(반대로 정의하지 않는 한)로 사용된다. 본 명세서에 주어진 정의는 각각 및 바람직한 구체예이다.
유기 화학 명명법에서 라디칼은 모 화합물의 1 이상의 원자로부터 1 이상의 수소원자를 제거함으로써 모 화합물로부터 공식적으로 유도된다. 본 출원에서 용어 "라디칼"은 이- 또는 트리라디칼을 포함한다. 생성한 라디칼은 1 이상의 쌍을 이루지 않은 전자를 특징으로 한다. 쌍을 이루지 않은 전자 상의 라디칼의 원자는 크게 편재되며, 보통 라디칼 중심이라 불린다. 라디칼 중심은 라디칼 잔기가 본 출원에 개시된 화합물 또는 본 발명에 따른 화합물의 다른 분자 잔기에 결합된 위치를 나타낸다. 라디칼의 이름은 보통 접미사"-일"을 함유한다. 본 출원내에서 간단히 나타내기 위하여, 모 화합물의 명칭 또는 구조/화학식은 라디칼에 대해서도 유사하게 사용된다. 예컨대 "피페리딘"이 라디칼 그룹에 수록되면, 이것은 합리적인 고리 위치에서 라디칼 중심을 갖는 모노-, 디- 또는 트리라디칼일 수 있음을 이해해야 한다.
본 출원에서 나타낸 유도된 구조에 대해서도 동일한 내용이 적용되며 라디칼로서 나타낸다. 예컨대 용어 "구조를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼"이 사용되고 또 화학식의 관련 구조가 라디칼 중심없이 유도되면, 이 구조는 모 화합물을 나타내고 다른 위치에서 1,2 또는 3개 수소원자를 제거하는 것에 의해 생성되는 관련 라디칼은 동반하는 내용에서 나타낸다.
잔기가 본 출원에서 리다칼을 지칭하는 것이 분명하지 않고 본 출원에 기재된 화합물의 분자 일부 또는 잔기이면, 상기 잔기는 바람직하게는 라디칼이다. 이것은 본 출원에서 구조 특성을 기재하기 위해 사용된 모 화합물의 명칭 또는 구조/화학식에 대해 그렇다.
용어 "염기성 잔기"는 바람직하게는 작용기, 화학종, 잔기 또는 양성자와 공유 결합을 형성할 수 있는 유용한 전자쌍을 갖는 분자 성분을 지칭한다. 생성한 프 로톤화된 잔기는 양으로 하전된다. "염기성 잔기"는 "염기"로 불린다. 본 출원에서 염기성 잔기는 생리적 조건하에서 프로톤화된 특수한 잔기이다.
용어 "산성 잔기" 또는 "산"은 바람직하게는 양성자 공여체로서 작용하는, 즉 공유결합을 양성자로 파괴함으로써 양성자를 방출하거나 또는 그것을 염기에 부가하는 작용을 하는 작용기, 화학종, 잔기 또는 분자 성분을 지칭한다. 이 출원에서, 산성 잔기는 생리학적 조건하에서 물에서 완전히 또는 어느 정도 양성자 분해되는 것이 중요하다.
라디칼이 용어 "직접 결합"에 의해 정의되거나 또는 "직접 결합"이라면, 이것은 라디칼이 단일 결합으로 치환되거나 표시되는 것을 의미한다. 예컨대 가정적인 화학식 "A-B-C"를 갖는 화합물에서 B가 "직접결합"으로 정의되면, A는 단일 결합에 의해 직접적으로 또 공유결합적으로 C에 결합되며 생성한 화합물은 "A-C"이다.
용어 "알킬"은 본 발명의 바람직한 양태에서 1 내지 10개 탄소원자를 함유하는 포화 지방족 라디칼 또는 2 내지 12개 탄소원자를 함유하고, 1 이상의 이중결합 및 삼중결합을 함유하는 일- 또는 다중불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서 바람직한 양태로서, 용어 알킬은 또한 알케닐 및 알키닐을 포함한다. "알킬"은 분기 및 비분기된 것, 즉 비선형 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 8개 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬 기이다. 더욱 바람직한 알킬기는 1 내지 6개 탄소원자를 함유하는 직쇄 알킬기 및 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 분기 알킬기이다. "알크" 또는 "알킬" 접두어를 사용하여 조합 용어는 "알킬"의 상기 정의 에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 예컨대 "알콕시", "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통하여 제2 기에 연결된 알킬기이다. "알카노일"은 카르보닐 기(C=O)에 연결된 알킬기를 지칭한다. "치환된 알킬"은 1 이상의 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기 알킬 기를 지칭한다. 1 치환기는 일치환되고 다수의 치환기는 다중치환되는 것을 의미한다. "치환된 알킬" 접두어를 사용한 조합 용어는 "치환된 알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭함을 이해해야 한다. 예컨대, "치환된 알킬아릴"과 같은 용어는 아릴 기에 연결된 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 본 발명에서 용어 알킬은 특히 분기된 양태에서 분기된 알킬 잔기 또는 성분의 측쇄가 선형 또는 그 자체에서 분기된 양태를 또한 포함한다.
용어 Cν-Cξ 알킬은 "알킬"의 상기 정의에 따라 ν 내지 ξ개 탄소원자수로 구성된 알킬 라디칼을 지칭한다. 예컨대 C0-C2 알킬은 존재하지 않거나 또는 메틸, 메틸렌, 메틸리딘, 에틸, 에틸렌, 에틸리덴, 에틸리딘과 같은 알킬 라디칼 또는 관련된 더 높은 라디칼을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 본 발명의 바람직한 양태로서 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 비포화 및/또는 포화된 알킬기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알킬 기는 포화된 시클로알킬기, 더욱 특히 3 내지 8개 탄소원자를 함유하는 것, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 6개 탄소원자를 함유하는 것이다. "치환된 시클로알킬"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. "일불포화 시클로알킬"은 1개의 이중결합 또는 1개의 삼중결합을 함유하는 시클로알킬을 지칭한다. " 다중불포화 시클로알킬"은 2 이상의 이중결합 또는 2 이상의 삼중결합 또는 1 이상의 이중결합 및 1 이상의 삼중결합의 조합을 함유하는 시클로알킬을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 본 발명의 바람직한 양태로서 직쇄, 분기쇄 및 시클릭 기를 포함하는 1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직한 알케닐 기는 2 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 보다 바람직한 알케닐 기는 2 내지 6개 탄소원자를 갖는다. "치환된 알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 본 발명의 바람직한 양태로서 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 알케닐 기의 시클릭 유사체를 지칭한다. 바람직한 시클로알케닐 기는 4 내지 8개 탄소원자를 함유한다. "치환된 시클로알케닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 시클로알케닐 기를 지칭한다. "일불포화 시클로알케닐"은 1 이상의 이중결합을 함유하는 시클로알케닐을 지칭한다. "다중불포화 시클로알케닐"은 2 이상의 이중결합을 함유하는 시클로알케닐을 지칭한다. 바람직한 양태로서, 용어 "시클로알케닐"은 "아릴"을 또한 포함한다. 다른 바람직한 양태로서, 용어 "시클로알케닐"은 "아릴"을 포함하지 않는다.
용어 "알키닐"은 본 발명의 바람직한 양태로서 1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 기로서, 직쇄, 분기쇄 및 시클릭 기를 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 2 내지 12개 탄소원자를 갖는다. 보다 바람직한 알키닐 기는 2 내지 6개 탄소를 갖는다. "치환된 알키닐"은 1 이상의 치환기를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 본 발명의 바람직한 양태로서 6 내지 14개 탄소원자를 갖는 방향족 기이고 "치환된 아릴"은 1 이상의 치환기를 또한 갖는 아릴 기를 지칭한다. "아르" 또는 "아릴" 접두어를 사용한 조합 용어는 "아릴"의 상기 정의에 따른 유사체를 지칭하는 것으로 이해해야한다. 예컨대 "아릴옥시"와 같은 용어는 산소원자를 통하여 제2 기에 연결된 아릴 기를 지칭한다.
상기 각각 정의된 "알킬", "시클로알킬" 및 "아릴"은 이들의 할로겐화된 유사체도 포함하는 것으로 이해되며, 상기 할로겐화된 유사체는 1 또는 몇 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 할로겐화된 유사체는 이하에 정의된 바와 같이 할로겐 라디칼을 포함한다.
용어 "할로"는 본 발명의 바람직한 양태로서 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 본 발명의 바람직한 양태로서 5 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6-원의 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소, 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지4개 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 사이클의 어떤 원자에 의해서도 부착될 수 있으며, 바람직하게는 안정한 구조를 생성한다. 바람직한 본 명세서에 사용된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼은 예컨대 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피 리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐,이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀸옥살리닐, 나프트리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페노옥사지닐을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 1 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 불포화되고 또 비방향족일 수 있는 안정한 5 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 헤테로사이클 라디칼을 지칭한다. 각 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 사이클의 어떤 원자에 의해서도 부착될 수 있으며, 바람직하게는 안정한 구조를 생성한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로사이클 라디칼은 예컨대 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 헥사히드로피리다지닐, l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아민, 디히드로-옥사졸릴, 1,2-티아지나닐-1,1-다이옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-다이옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온을 포함한다. "일치환된 헤테로시클릴"은 1개의 이중결합 또는 1개의 삼중결합을 함유하는 헤테로시클릴을 지칭한다. "다중 비치환된 헤테로시클릴"은 적어도 2개의 이중결합 또는 2개의 이중결합 또는 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합의 조합을 함유하는 헤테로사이클을 지칭한다.
용어 "치환된 헤테로시클릴"은 본 발명의 바람직한 양태로서 1 이상의 치환기를 갖는 헤테로사이클 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로아릴" 및 "아릴"은 다른 잔기와 결합될 때, 다르게 정의하지 않는 한, 상기 주어진 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 예컨대 "아로일"은 카르보닐 기(C=O)에 연결된 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
각 아릴 또는 헤테로아릴은 다르게 정의하지 않는 한 그의 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 예컨대, 퀴놀리닐은 데카히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하고, 나프틸은 테트라히드로나프틸과 같은 그의 수소화된 유도체를 포함할 수 있다.
상기에서 사용된 바와 같이 또 본 출원을 통하여, 용어 "질소" 또는 "N" 및 "황", "티오" 또는 "S"는 질소 및 황의 산화된 형태를 포함하며, 예컨대 설폭사이드, 설폰, 니트론, 니트로 또는 N-옥사이드를 포함한다. 용어 "질소" 또는 "N"은 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물 군의 표시에서 함유되는 용어 "및 그의 유도체"는 화합물이 유도체로서 존재할 수 있음을 의미한다. 이러한 유도체는 본 명세서에 기재된 유도체일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 화합물 및 상기 화합물 군과 관련하여 특정된 유도체이다. 본 발명에서 상기 화합물의 치환은 어떤 위치에서, 바람직하게는 화학적으로 안정한 화합물의 형성을 허용하는 어떤 위치에 서 상기 화합물에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 길이 범위를 제한하는 용어, 예컨대 "1 내지5개"는 1 내지 5의 정수를 의미하며, 즉 1, 2, 3, 4 및 5이다. 다시 말해, 2개 정수로 정의된 어떤 정의는 상기 제한 범위의 정수 및 상기 범위 내에 포함되는 정수를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 치환은 치환된 기 또는 화합물의 1 이상의 H 원자가 다른 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기로 치환되는 것을 의미한다. 이러한 원자, 원자의 기, 분자 또는 분자 잔기를 여기서 치환기로 칭한다.
본 발명의 범위내에서 어떤 치환기는 치환기에 의해 다시 치환될 수 있다. 치환될 수 있는 기, 구조, 잔기 등은 상이하거나 동일할 수 있는 몇 개의 치환기를 포함할 수 있다.
치환기는 본 명세서에 정의된 기, 잔기 및 치환기로부터 선택될 수 있다. 그러나, 상기 치환기는 바람직하게는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되며, 이들에 한정되지 않는다:
H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 히드록시, 치환된 히드록시, 티올, 치환된 티올, 포르밀, 치환된 포르밀, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 포르밀아미노, 치환된 포르밀아미노, 아미노카르보닐아미노, 치환된 아미노카르보닐아미노, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 치환된 설포닐아미노, 아미노설포닐아미노, 치환된 아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 치 환된 아미노카르보닐옥시, 아미노, 치환된 아미노, 치환된 티오카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐, 치환된 아미노티오카르보닐, 아미노티오카르보닐아미노, 치환된 아미노티오카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐옥시, 치환된 아미노티오카르보닐옥시, 치환된 옥시티오카르보닐아미노, 치환된 설피닐, 설포닐, 치환된 설포닐, 치환된 카르보닐옥시, 치환된 옥시카르보닐, 알킬옥시헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시 -헤테로시클릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 질소, 옥스, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카바메이트, 설폰아미드, 설푸릴, 니트로, 및
치환된 또는 비치환된
시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 카르보닐아미노알킬, 아미노카르보닐아미노알킬, 설포닐아미노알킬, 아미노설포닐알킬, 아미노설포닐아미노알킬, 아미노카르보닐옥시알킬, 옥시카르보닐아미노알킬, 티오알킬, 설피닐알킬, 설포닐알킬, 카르보닐옥시알킬, 옥시카르보닐 알킬, 아미노알킬, 티오카르보닐아미노알킬, 아미노티오카르보닐알킬, 아미노티오카르보닐옥시알킬, 아미노티오카르보닐아미노알킬, 옥시티카르보닐아미노알킬,
알킬시클로알킬, 알킬헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노설포닐, 알킬아미노설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐옥시, 알킬옥시 카르보닐아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시 카르보닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오카르보닐아미 노, 알킬아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐옥시, 알킬아미노티오카르보닐아미노, 알킬옥시티카르보닐아미노,
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헤테로시클릴시클로알킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 헤테로시클릴아릴, 헤테로시클릴헤테로아릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, 헤테로시클릴아미노설포닐, 헤테로시클릴아미노설포닐 아미노, 헤테로시클릴아미노카르보닐옥시, 헤테로시클릴옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릴티오, 헤테로시클릴설피닐, 헤테로시클릴설포닐, 헤테로시클릴카르보닐옥시, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴티오카르보닐아미노, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐옥시, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시티카르보닐아미노,
헤테로시클릴알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬아릴, 헤테로시클릴알킬 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로시클릴알킬설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노설포닐, 헤테로시클릴알킬아미노설포닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐옥시, 헤테로시클릴알킬옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릴알킬티오, 헤테로시클릴알킬설피닐, 헤테로시클릴알킬설포닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐옥시, 헤테로시클릴알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬티오카르보닐아미노, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐옥시, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐아미노, 헤테로시클릴알킬옥시 티카르보닐아미노,
헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아릴아미노설포닐, 헤테로아릴아미노설포닐아미노, 헤테로아릴아미노 카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴설피닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴티오카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노티오카르보닐, 헤테로아릴아미노티오카르보닐옥시, 헤테로아릴아미노티오카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시티카르보닐아미노,
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알킬시클로알킬알킬, 알킬헤테로시클릴알킬알킬, 알킬아릴알킬알킬, 알킬 헤테로아릴알킬알킬, 알킬옥시알킬알킬, 알킬카르보닐알킬알킬, 알킬아미노카르보닐알킬알킬, 알킬카르보닐아미노알킬알킬, 알킬아미노카르보닐아미노알킬알킬, 알킬설포닐아미노알킬알킬, 알킬아미노설포닐알킬알킬, 알킬아미노설포닐아미노알킬알킬, 알킬아미노카르보닐옥시알킬알킬, 알킬옥시카르보닐아미노알킬알킬, 알킬티오 알킬알킬, 알킬설피닐알킬알킬, 알킬설포닐알킬알킬, 알킬카르보닐옥시알킬알킬, 알킬옥시카르보닐알킬알킬, 알킬아미노알킬알킬, 알킬티오카르보닐아미노알킬알킬, 알킬아미노티오카르보닐알킬알킬, 알킬아미노티오카르보닐옥시알킬알킬, 알킬아미노티오카르보닐아미노알킬알킬, 알킬옥시티카르보닐아미노알킬알킬,
아릴알킬시클로알킬알킬알킬, 아릴알킬헤테로시클릴알킬알킬, 아릴알킬아릴알킬알킬, 아릴알킬헤테로아릴알킬알킬, 아릴알킬옥시알킬, 아릴알킬카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬카르보닐아미노알킬, 아릴알킬아미노카르보닐아미노알킬, 아릴알킬설포닐아미노알킬, 아릴알킬아미노설포닐알킬, 아릴알킬아미노설포닐아미노알킬, 아릴알킬아미노카르보닐옥시알킬, 아릴알킬옥시카르보닐아미노알킬, 아릴알킬티오알킬, 아릴알킬설피닐알킬, 아릴알킬설포닐알킬, 아릴알킬카르보닐옥시알킬, 아릴알킬옥시카르보닐알킬, 아릴알킬아미노알킬, 아릴알킬티오카르보닐아미노알킬, 아릴알킬아미노티오카르보닐알킬, 아릴알킬아미노티오카르보닐옥시알킬, 아릴알킬아미노티오카르보닐아미노알킬, 아릴알킬옥시티카르보닐아미노알킬,
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시클로알킬시클로알킬알킬, 시클로알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬아릴알킬, 시클로알킬헤테로아릴알킬, 시클로알킬옥시알킬, 시클로알킬카르보닐알킬, 시클로알킬아미노카르보닐알킬, 시클로알킬카르보닐아미노알킬, 시클로알킬아미노카르보닐아미노알킬, 시클로알킬설포닐아미노알킬, 시클로알킬아미노설포닐알킬, 시클로알킬아미노설포닐아미노알킬, 시클로알킬아미노카르보닐옥시알킬, 시클로알킬옥시카르보닐아미노알킬, 시클로알킬티오알킬, 시클로알킬설피닐알킬, 시클로알킬설포닐알킬, 시클로알킬카르보닐옥시알킬, 시클로알킬옥시카르보닐알킬, 시클로알 킬아미노알킬, 시클로알킬티오카르보닐아미노알킬, 시클로알킬아미노티오카르보닐알킬, 시클로알킬아미노티오카르보닐옥시알킬, 시클로알킬아미노티오카르보닐아미노알킬, 시클로알킬옥시티카르보닐아미노알킬,
헤테로시클릴시클로알킬알킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴아릴알킬, 헤테로시클릴헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 헤테로시클릴카르보닐알킬, 헤테로시클릴아미노카르보닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴아미노카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴설포닐아미노알킬, 헤테로시클릴아미노설포닐알킬, 헤테로시클릴아미노설포닐아미노알킬, 헤테로시클릴아미노카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴옥시카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 헤테로시클릴설피닐알킬, 헤테로시클릴설포닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴옥시카르보닐알킬, 헤테로시클릴아미노알킬, 헤테로시클릴티오카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐알킬, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴아미노티오카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴옥시티카르보닐아미노알킬,
헤테로시클릴알킬시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐알킬, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬설포닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬아미노설포닐알킬, 헤테로시클릴알킬아미노설포닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐옥시알킬, 헤테로시 클릴알킬옥시카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬티오알킬, 헤테로시클릴알킬설피닐알킬, 헤테로시클릴알킬설포닐알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴알킬옥시카르보닐알킬, 헤테로시클릴알킬아미노알킬, 헤테로시클릴알킬티오카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐알킬, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴알킬아미노티오카르보닐아미노알킬, 헤테로시클릴알킬옥시티카르보닐아미노알킬,
헤테로아릴시클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴아릴알킬, 헤테로아릴헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐알킬, 헤테로아릴아미노카르보닐알킬, 헤테로아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴설포닐아미노알킬, 헤테로아릴아미노설포닐알킬, 헤테로아릴아미노설포닐아미노알킬, 헤테로아릴아미노카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴설피닐알킬, 헤테로아릴설포닐알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 헤테로아릴티오카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴아미노티오카르보닐알킬, 헤테로아릴아미노티오카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴아미노티오카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴옥시티카르보닐아미노알킬,
헤테로아릴알킬시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬아릴알킬, 헤테로아릴알킬 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시알킬, 헤테로아릴알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴알킬설포닐아 미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노설포닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노설포닐아미노알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬설피닐알킬, 헤테로아릴알킬설포닐알킬, 헤테로아릴알킬카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬티오카르보닐아미노알킬,
헤테로아릴알킬아미노티오카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노티오카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴알킬아미노티오카르보닐아미노알킬, 헤테로아릴알킬옥시티카르보닐아미노알킬,
알킬옥시아릴, 치환된 알킬옥시아릴,
알킬옥시헤테로아릴, 치환된 알킬옥시헤테로아릴,
알킬티오시클로알킬 및 치환된 알킬티오시클로알킬.
치환기는 상술한 치환기에 의해 자체가 치환될 수 있다. 이것은 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴옥시에도 적용된다. 알콕시 및 머캅토는 저급 알킬 기의 것이다. 본 명세서에 제시된 정의는 치환기에 적용된다.
본 발명의 다양한 요지의 양태와 관련하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "군으로부터 각각 및 독립적으로 선택된" 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되는"은 2 이상의 원자, 기, 치환기, 잔기를 지칭하며 또 단일 원자, 기, 치환기 또는 잔기가 군으로부터 선택될 수 있음을 기재한다. 사용된 용어는 원자, 기 등에 불필요한 반복을 피하기 위해 절단되어 사용되며, 동일 기 정의는 반복되어야 할 것이다.
본 발명의 다양한 요지의 양태와 관련하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "각각 또 개별적으로 부재하는"은 2 이상의 원자, 기, 치환기, 잔기를 지칭하며 단일 원자, 기, 치환기 또는 잔기가 다른 원자, 기가 부재함에 관계없이 부재할 수 있음을 의미한다. 사용된 용어는 각 원자, 기에 대해 불필요한 반복을 피하기 위해 절단되어 사용되며 본 발명의 양태에서 부재할 수 있고 반복되어야 한다.
본 발명에서 적어도 일부의 치환기는 이들의 디자인에서 비대칭이므로, 상이한 배향 및 경우에 따라 반응 부위 또는 위치를 제공하며, 이것은 사용되어 화합물의 다른 잔기에 대한 치환기에 부착될 수 있다. 이러한 치환기와 화합물의 반복 잔기 사이의 결합을 기초로 하여, 본 명세서에 기재된 화합물의 다양한 양태에서 이러한 결합에 사용되는 치환기의 특정 배향 및 부위에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 범위내에서 치환기의 이러한 배향 및 결합은 본 명세서에 기재된 내용 및 대표에 의해 포함된다. 동일한 내용이 다른 기 또는 잔기에도 적용된다. 예컨대 B가 가상 분자 A-X-Y에서 NHCO이면, X의 배향이 포함되고 생성한 분자는 A-NHCO-Y 및 A-CONH-Y이다.
본 발명의 범위내에서 본 발명의 다양한 양태의 특징은 단독으로 또는 본 발명의 다른 양태의 특징과 조합되어 실현될 수 있다. 본 발명의 양태의 특징의 개별적 특징 또는 특징의 조합 또는 본 발명의 양태의 특징과 다른 양태의 특징의 개별적 특징 또는 조합과의 조합은 본 명세서에 의해 기재될 것이다. 이것은 명세서에 개시된 화합물의 다양한 양태 및 특징에 대해서도 적용된다.
다른 요지로서, 본 발명은 본 발명의 요지에 따른 화합물 및 약학적으로 허 용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 화합물에서, 입체중심 탄소는 R 또는 S 구조일 수 있고 또 1 이상의 입체중심 탄소를 갖는 화합물은 입체이성질체 또는 그의 조합으로서 생길 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 1개의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물 또는 2개의 단일 에난티오머 중의 하나로서 생길 수 있다. 유사하게, 1 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명에 따른 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물, 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 부분입체이성질체 중의 하나로 생길 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
당업자들은 본 발명의 모든 화합물이 화학적으로 안정한 것임을 잘 알 것이다. 이것은 본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 화합물의 다양한 용도에도 적용된다.
다른 요지로서, 본 발명에 따른 화합물은 추가의 잔기를 포함한다. 이러한 추가의 잔기는 바람직하게는 화합물에 기능적 특징을 부여한다. 이러한 추가의 잔기는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 다른 부분에 부착되거나 혼입되지만, 본 발명의 범위 내에서 본 발명에 따른 화합물에 존재하는 상기 잔기 및 잔기들, 바람직하게는 개별 화학적 또는 기능적 기 또는 이러한 기의 배열은 기능적 특징을 제공한다. 더욱 바람직하게는 이러한 추가의 잔기는 부가적 잔기, 가장 바람직하게는 그 자체로 본 발명의 화합물에 부착되고, 바람직하게는 콘쥬게이트된 화합물이다. 이러한 추가의 잔기는 바람직하게는 검출 잔기, 표적 잔기 및 전달 잔기를 포 함하는 군으로부터 선택된다. 동일 잔기는 몇 개의 기능을 가질 수 있음을 잘 알고 있다. 따라서, 지금까지 어떠한 명세서도 이러한 추가의 잔기가 본 발명에 따른 화합물에 포함될 수 있는 목적을 제한하지 않는다.
검출 잔기는 바람직하게는 시험관내, 생체 밖, 생체 내 및/또는 그 자리에서 화합물의 검출을 허용하는 잔기이다. 바람직한 검출 잔기는 라벨이다.
바람직한 양태로서, 본 발명에 따른 화합물은 라벨을 포함하고 본 발명에 따른 라벨링된 화합물로 칭한다. "본 발명에 따른 라벨링된 화합물"은 화합물 또는 인테그린과 같은 표적에 결합된 화합물의 검출을 가능하게 하는 부착되거나 또는 혼입된 1 이상의 요소, 동위원소 또는 화학적 화합물을 갖는 본 발명에 따른 화합물을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에 사용된 바와 같이 라벨은 다음 종류로부터 취할 수 있다: a) 바람직하게는 방사능활성인 동위원소 라벨 또는 상자성 물질을 비롯한 중금속 동위온소; b) X-선 감쇠 물질; c) 항체, 항원 또는 비오틴 또는 항체 항원결정물질과 같은 항체 또는 다른 단백질에 의해 인식되는 라벨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 면역 라벨; d) 착색된 라벨, 화학발광 라벨, 발광 라벨 또는 형광 라벨; e) 효소 기질 또는 효소; 및 f) 헥사히스티딘 서열과 같은 검출가능한 이온을 착화하는 다른 라벨. 상기 라벨은 화합물 및 라벨의 화학적 성질을 기본으로 하여 부분적으로 선택된 공지 방법을 이용하여 임의 위치에서 화합물에 혼입될 수 있다. 가장 바람직한 라벨은 당업자에게 공지된 바와 같이 14C, 13C,15N, 3H, 99Tc, 비오틴 및 형광 라벨을 포함한다.
특이적으로 결합된 라벨링된 화합물은 방사능뉴클레오타이드 영상화, 포지스트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 축 토모그래피, X-선, 적외선 영상화, 또는 자기 영상 공명법과 같은 생체내 영상화 방법을 이용하여 검출될 수 있었다. 특이적으로 결합된 라벨링된 화합물은 생체 밖 영상화 방법을 이용하여서도 검출될 수 있고, 이때 이러한 화합물의 투여 후, 단리된 세포 또는 조직 프로브를 개체로부터 얻고 이들 프로브에서 인테그린 결합된 화합물을 검출할 것이다. 다르게는, 라벨링된 화합물은 개체로부터 프로브를 얻은 후 단리 세포 또는 조직 프로브에 적용될 수 있었다. 라벨링된 화합물이 인테그린에 특이적으로 결합하는 것은 직접적으로 또는 방사능활성, 형광, 발광, 적외선 영상, X-선, 및 면역학적 또는 효소 반응에 의해 라벨 잔기를 통하여 검출될 수 있었다. 예컨대, 화합물은 효소 기질에 직접적으로 결합될 수 있고, 즉 효소 기질에 의해 라벨링되어 효소와 배양한 후 발색원, 형광 또는 발광 반응을 통하여 검출될 수 있거나, 또는 라벨은 꽃양배추 퍼옥시다아제, 알칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제 및 당해 분야에 공지된 기타 물질과 같은 효소에 콘쥬게이트된 항체와 같은 다른 분자에 의해 인지될 수 있었다.
다른 양태로서, 추가의 잔기는 표적화된 잔기이다. 바랍직하게는, 표적화된 잔기는 약학적으로 활성인 화합물이며, 본 발명에 따른 화합물에 의해 본 발명에 따른 화합물과 인테그린, 더욱 바람직하게는 알파5베타1과의 특이적 상호작용을 통하여 작용 부위에 표적화될 수 있었다. 상술한 바와 같이, 표적화된 잔기는 검출 잔기로서 활성이다. 표적화된 잔기는 바람직하게는 세포독소, 방사능뉴클리드, 화 학요법체, 항체 또는 세포독소 단백질과 같은 약학적 활성 단백질, 유전자치료용 벡터의 전달을 위한 링커 분자, 또는 리포좀을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는 또 일반적으로 상술한 바와 같은 추가의 잔기에 적용될 수 있는 것으로, 본 발명에 따른 화학적 화합물이 추가의 잔기에 부착하는 것은 공유 결합, 비공유 결합을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합 메카니즘을 통하여 달성될 수 있다. 예컨대, 약학적 활성제는 본 발명에 따른 화합물에 세포독소 결합된다. 상기 착물은 인테그린 알파5베타1에 특이적으로 결합해야 하며, 이는 정지상 맥관구조 상에서는 불량하게 발현되지만, 종양 중의 내피 세포 상 및 생장인자에 의해 자극된 후에는 현저하게 상향 조절된다. 따라서, 상기 착물은 활성화된 내피세포에만 결합되어야하며, 이는 혈관신생과 관련된 질병에 대한 증상으로서 이들 세포만을 배타적으로 죽이므로 병리학적 혈관신생을 중지시킨다.
바람직한 양태로서, 추가의 잔기는 전달 잔기이다. 이러한 전달 잔기는 화합물의 안정성, 용해성 및 약리학적 특성을 향상시켜 투여후의 생체이용율을 최적화하기에 적합한 물질이다. 따라서, 상기 화합물은 잔기 자체를 통하여 또는 특정 배합물과 조합되어 향상된 특성을 나타낸다. 예컨대, 분자에 플루오르 기를 부가하면 폴리플루오르화된 부형제에서 용해도를 증가시키고 또 특수한 부형제와 조합된 화합물의 생체이용율을 향상시킨다.
일 양태로서, 상기 조성물은 추가의 약학적 활성 화합물을 포함하며, 바람직하게는 이러한 추가의 약학적 활성 화합물은 화학요법제, 항호르몬, 혈관투과성에 영향을 주는 물질, 광역학 요법에 영향을 주는 물질, 항염증 약물, 항섬유성 약물 및 항혈관신생 약물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상이한 작용 메카니즘을 갖는 인테그린 억제 약물의 조합은 부가적 또는 상승적 치료 효과를 초래할 수 있다.
이들 약물은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 화학요법제는 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 탁솔, 옥사리플라틴, 이리노테칸 및 시스플라틴이다. 항-호르몬제로 사용된 바람직한 것은 사이프로프로테론 아세테이트 및 타목시펜이다. 혈관 투과성 및/또는 혈관신생에 영향을 주는 바람직한 물질은 COX-2 억제제, NO-합성효소, 브라디키닌 수용체 길항물질, 예컨대 이카티반트, 및 기타 물질이다. 또한 바람직한 항혈관신생 약물은 VEGF 활성에 영향을 주는 화합물, 예컨대 VEGF-수용체 단편, VEGF 결합 아프타머(Macugen, EyeOOl), VEGF-수용체-키나아제 억제제, 예컨대 SU5416, Bay 43-9006 또는 PTK787/ZK222584, VEGF 또는 VEGF-수용체 mRNA 간섭 약물, 예컨대 Cand5 또는 Sirna 027 또는 PDGF와 같이 기타 혈관신생 생장인자의 작용에 영향을 주는 물질이다. 다른 바람직한 항혈관신생 약물은 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제, 예컨대 엔도스타틴 및 안기오스타틴과 같은 내생성 억제제, 기타 인테그린 억제제, 탈리도미드 및 유도체 및 기타 물질이다. 광역학 요법에 사용된 바람직한 물질은 Visudyne이다. 항염증 약물로서 사용된 바람직한 물질은 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물이며, 아스프린, 엽산 길항물질(예컨대 메토트렉세이트), 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 피리미딘 합성 억제제(레플루노미드), COX-2 억제제 뿐만 아니라 생물학적 물질, 예컨대 사이토카인에 대한 화합물(예컨대 TNF 길항물질, Enbrel, Infliximab, Adalimumab), T 세포에 대한 화합물, 항원 제시 세포(예컨대 Alefacept, Efalizumab) 및 항염증 사이토카인이다. 항섬유성 약물로서 사용되는 바람직한 물질은 인터페론, TGFβ 억제제(예컨대 TGFβ 항체 또는 용해성 TGFβ 디코이(decoy) 수용체), 다른 인테그린에 대한 억제제(예컨대 알파ν베타3 또는 알파ν베타6), 엔도텔린 A 수용체 길항물질(예컨대 LU135252), 항산화방지제(예컨대 실리마린), 포스포디에스테라아제 억제제(예컨대 펜톡시필린), 티아졸리디니디온, 면역억제제(예컨대 라파마이신 및 미코페놀레이트 모페틸), 할로푸기논 및 레닌 앙기오텐신 계의 억제제이다.
조성물의 바람직한 양태로서, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적 활성 용매화물로 존재한다.
더욱 더 바람직한 양태로서, 약학적 활성 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 개별 투여의 복수회 및/또는 투여 형태에 존재하는 조성물의 성분과 조합되어 존재한다.
본 발명의 범위 내에서 약학적 조성물뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 제조되는 의약은 본 명세서에 기재된 질병, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 제조되는 약학적 조성물 및/또는 의약이 사용되는 질병의 예방 및/또는 치료에서 사용된 다른 요법과 함께 사용된다. 이러한 다른 요법은 화학요법, 항호르몬 요법, 방사능 요법, 광역학 요법, 항혈관신생성 요법 및 수술을 포함하는 군으로부터 선택된다. 이들 다른 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 기본적으로 화학요법은 암 환자에게 흔히 적용되는 표준 화학요법 뿐만 아니라 낮은 투여량의 화학요법제의 빈번한 투여인 메트로놈 요법을 의미한다(Hanhfeldt, 2003, J. Theor Biol., 220, 545). 항호르몬 요법은 바람직하게는 유방암 또는 전립선암과 같은 호르몬 의존적 암에 걸린 암환자에게 흔히 적용되는 표준 호르몬 요법을 의미한다. 광역학적 요법은 광활성 화합물의 특성 및 눈에서 영향을 받은 영역의 표적화된 레이저 치료를 통하여, AMD 환자의 신생혈관 막에서 혈관의 광화학적 손상을 기본으로 한 나이 관련 황반 변성의 단계에 대한 현재의 표준 치료이다(Verteporfin in Visudyne, Novartis).
다른 요지로서 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 의약으로서 또 의약 제조용으로서 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 관련 원인물질 또는 작용모드와 상관없이 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병을 치료하기 위해 또는 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 물론, 특별한 원인물질이 관여한 그러한 질병의 어떤 형태에 대해서도 특별히 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 원인물질은 본 명세서에 기재된 특정 질병과 관련하여 관찰된 물질을 의미하며 또 이러한 물질은 관찰된 질병 또는 질병 상태를 유발하는 의미에서 반드시 원인물질인 것은 아니다. 본 발명의 범위 내에서 의약은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물이다. 의약 및 그 제조와 관련하여 기재된 특징은 약학적 조성물에 대해서도 적용될 수 있으며 또 약학적 조성물과 관련하여 기재된 특징은 의약에 대해서도 적용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 용도 및 다른 용도, 더욱 특히 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 및 생체 밖 진단을 비롯한 진단 도구로서 용도, 본 명세서 에 기재된 질병을 치료하기 위한 방법에서 상기 화합물의 용도 및 상기 화합물의 억제제로서 용도, 바람직하게는 인테그린, 보다 바람직하게는 알파5베타1 인테그린에 대한 억제제로서 용도에도 동일한 내용이 적용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "질병"은 구조 및 기능의 손상, 불능, 증후군, 표준에서 벗어난 거동 및 불규칙적인 변이를 비롯한 임의 질병, 질병 상태 또는 병리학적 조건을 기재한다. 본 발명과 관련하여, 용어 질병 및 장애는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 상호교환적으로 사용되고 이해될 것이다. 이러한 이러한 질병은 비정상적 조건으로 정의되며, 바람직하게는 세포의 병리학적 혈관신생 또는 병리학적 증식, 이동 및 분화와 관련된다. 또한 병원체의 경우, 질병은 병원체 또는 바람직하지 않은 기관이 존재하거나 또는 농축 또는 구획에 존재하는 상태를 의미하며, 본 발명에 따른 화합물을 사용함으로써 침임 및/또는 파괴의 회수 감소, 제거, 완화, 예방처리시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "치료"는 질병의 치료 및 예방을 포함한다. 이것은 또한 질병의 후속 치료 및 조합 치료를 포함한다. 후속 치료는 본 발명에 따른 화합물과는 상이한 화합물을 사용한 질병의 치료, 예컨대 화학요법, 항호르몬 요법, 방사능 요법, 광역학 요법, 기타 항혈관신생 요법, 항염증 요법, 항섬유증 요법 또는 외과 치료와 같이, 표적화된 질병의 실패한 또는 불충분한 예비치료 후에 실현된다. 후속 처리는 더 낮은 투여량에서 동일 치료의 계속을 의미하기도 한다. 조합 치료는 질병을 본 발명에 따른 화합물과 다른 치료적 활성 화합물 또는 방법과 조합하여 치료하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 예컨대 화학요법 제, 항호르몬, 광역학 요법제, 혈관 투과성에 영향을 주는 물질, 항염증제, 항섬유증제 또는 항혈관신생 화합물, 예컨대 VEGF 활성에 영향을 주는 화합물, 또는 다른 혈관신생성 생장인자의 작용에 영향을 주는 물질, 예컨대 PDGF일 수 있었다. 이러한 방법은 방사능 요법, 또는 광역학요법일 수 있었다.
용어 "혈관신생"은 혈관생성, 즉 기존의 혈관의 싹으로부터 새로운 혈관을 형성하는 과정, 림프관형성, 즉 림프성 혈관의 형성 과정, 및 혈관형성증, 즉 내피 세포 전구체로부터 생긴 혈관형성을 포함한다(Gasparini et al., 2005, J Clin Oncol, 23, 1295; Alitalo et al., 2005, Nature 438, 946).
용어 "혈관신생의 억제"는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 개체의 조직에서 혈관신생의 억제를 의미하며, 상기 화합물은 인테그린, 바람직하게는 알파5베타1과 상호작용하며, 따라서 개체의 조직에서 혈관신생을 감소 또는 억제한다. 이러한 억제는 혈관신생과 관련된 병리학적 상태의 심각도를 감소시킨다. 혈관신생의 억제는 본 발명의 부재하에서 조직과 비교하여 본 발명에 따른 화합물의 존재하에서 조직에서 새로이 형성된 혈관의 양의 감소를 의미한다. 조직에서 혈관 형성 양을 측정하는 방법은 실시예에 기재되어 있고 또 당업자에게 공지되어 있다.
용어 "염증의 억제"는 혈장 단백질 또는 세포로부터 유도된 화학 인자에 의해 매개된 혈관 및 세포 반응과 같은 만성 또는 급성 병리학적 면역 반응과 관련된 억제 과정을 의미하며 또 염증성 자극에 의해, 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 반응에 대응하여 생성되거나 또는 활성화되며, 따라서 상기 화합물은 인테그 린, 바람직하게는 알파5베타1과 상호작용하며, 그에 의해 개체의 조직에서 염증을 감소 또는 억제한다. 이러한 억제는 염증과 관련된 병리학적 상태의 심각성의 감소를 제공한다. 염증의 억제는 부가적으로 또는 대체적으로 이동한 및 활성화된 면역 세포 양의 감소 또는 본 발명의 화합물의 부재하에서 조직과 비교하여 본 발명에 따른 화합물 존재하에서 조직에서 염증의 매개 정도의 감소를 의미한다. 조직에서 염증의 심각도를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
용어 "섬유증의 억제"는 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 영속적인 외인성 또는 내인성 자극에 기인한 비생리학적 상처 치유 또는 유사 자극과 관련된 과정의 억제를 의미하며, 상기 화합물은 인테그린, 바람직하게는 알파5베타1과 상호작용함으로써 개체의 조직에서 섬유증을 감소 또는 억제한다. 이러한 억제는 조직 리모델링 및 비대 상처와 관련된 병리학적 상태의 심각성 감소를 제공한다. 섬유증의 억제는 부가적으로 또는 대체적으로 본 발명에 따른 화합물 부재하에서 조직과 비교한 본 발명에 따른 화합물 존재하의 조직에서 세포외 매트릭스 단백질 퇴적, 프로섬유성 매개체 및 근섬유모세포량의 감소를 의미한다. 조직에서 섬유증의 심각도를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 IC50 값에 의해 특징화될 수 있으며, 이후 간단히 IC50라 칭한다. 용어 "IC50"은 인테그린과 인테그린의 가장 바람직한 리간드 사이의 상호작용을 억제하는 것을 의미한다. 인테그린은 바람직하게는 알파5베타1이지만, 화합물의 선택성을 결정하기 위해서는 다른 인테그린이 사용될 수 있다. 용어 "선 택성"은 바람직하게는 다른 인테그린과 대조적으로 인테그린 알파5베타1에 대한 IC50 값이 10배 이상, 더욱 바람직하게는 100배 이상 더 낮은 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 인테그린에 결합하여 인테그린이 리간드에 결합하는 것을 방해하는 것으로 이해된다. 바람직하게는 이러한 리간드는 조직의 세포외 매트릭스에서 또는 세포 표면 상에서 발현된다. 본 발명에 따른 화합물과 인테그린, 더욱 바람직하게는 알파5베타1과의 상호작용의 특이성은 분자 환경을 정의하며, 본 발명에 따른 화합물은 인테그린 억제 면에서 활성이고 또 질병의 치료용 화합물로서 활성이다. 인테그린은 다수의 생물학적 과정을 매개하는데 주요하며, 특히 인테그린 알파5베타1은 혈관신생과 강하게 관련되며, 더욱 바람직하게는 병리학적 혈관신생과 관련된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 병리학적 혈관신생은 바람직하지 않은 혈관신생이다. 바람직하지 않은 혈관신생은 적어도 의료적 관점에서 소망하는 상태와는 상이한 질병 또는 상태를 초래하는 혈관신생이다. 부가적으로, 알파5베타1은 또한 세포의 병리학적 이동, 증식 및 분화를 기본으로 한 다른 과정과 강하게 관련되어 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 해결될 수 있는 다른 질병은 이하의 과정, 알파5베타1 발현 세포의 증식, 이동 및 분화 중의 하나와 관련된 질병이다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 작용모드는 인테그린과 그의 리간드의 결합의 경쟁 억제에 한정되지 않지만, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 상이한 메카니즘을 통하여, 예컨대 인테그린 또는 리간드 중의 하나가 변화되어 인테그린 과 그의 리간드 사이의 상호작용을 조절하는 것에 따라 무경쟁적 및 비경쟁적 억제를 포함하는 알로스테릭 메카니즘을 통하여 인테그린이 리간드에 결합하는 특징을 변화시킬 수 있고, 또 경우에 따라 그 역일 수 있다. 마지막으로, 원칙적으로, 본 발명에 따른 화합물은 인테그린에 대하여 부분적 길항작용 및/또는 작용물질 효과를 유도(Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29)할 수 있거나 또는 인테그린의 비가역적 억제를 통하여 작용한다. 이들 상황 중에서, 즉 인테그린 및 그의 리간드의 결합에 관한 억제뿐만 아니라 자극 상황은 특정의 작용 모드에 상관없이 인테그린 관련된 상태를 나타내며, 본 발명에 따른 화합물에 의해 영향을 받을 수 있으므로 본 명세서에 사용된 바와 같이 혈관신생의 감소 또는 억제 또는 인테그린에 대한 작용물질 효과의 유도일 수 있다. 용어 인테그린 관련된 상태는 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병일 수 있다. 본 발명의 의미에서 질병은 혈관신생, 신생혈관형성, 염증 및 섬유증이다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 처리될 수 있는 의료 상태 또는 질병 면에서 강력한 적용은 알파5베타1 발현 세포의 증식 및 이동에 대한 상기 화합물의 효과에 의해 설명될 수 있다. 활성화된 내피 세포에 대한 알파5베타1의 발현 이외에, 상기 인테그린은 종양 세포, 망막 색소 상피세포, 섬유모세포, 염증 세포 및 기타와 같은 다른 유형의 증식성 세포에 대하여 상향조절될 수 있다 (WO2005/092073; Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467 ; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S 123 ; Burns 2001 J Imm 166, 4644 ; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072). 또한 알파5베타1은 몇몇 병원성 과정의 분화, 예컨대 섬유증 동안 근섬유모세포 발생(Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384), AMD 동안 RPE 세포 특화(US2005/0002930) 및 암 동안 종양 세포 불멸화에 영향을 준다. 몇몇 다른 질병에서 알파5베타1 리간드 피브로넥틴은 영향을 받은 조직에서 상향조절되므로 알파5베타1 - 피브로넥틴 상호작용의 억제는 질병 진행을 방해할 수 있었다.
따라서, 조직, 기관 및 세포에서 인테그린 및 특히 알파5베타1의 생체 분포및 병리학적 혈관신생, 염증 및 섬유증의 외관을 고려할 때, 본 발명에 따른 화합물은 질병의 치료 또는 다양한 조직 및 기관을 포함하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 조직은 비제한적으로 안과 조직, 예컨대 각막, 망막 및 황반 및 기타 조직 및 기관, 예컨대 피부, 관절, 간, 신장, 폐, 심장, 방광, 흉선, 뇌, 혈액 및 신생물을 포함한다. 또한 조직 및 활액 조직, 장 조직, 연결 조직, 생식 조직 및 뼈 조직이다.
이를 기본으로 하여, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 당뇨망막병증 및 나이 관련된 황반변성의 치료를 위해 사용되며, 질병의 예로서는 안과 조직에 관련된 질병, 바람직하게는 신생혈관형성에 의한 나이 관련된 황반변성, 예컨대 건선, 장미증, 치은염, 관절염 상태, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 청년 관절염 및 골관절염, 염증성 장 질환, 위궤양, 크론씨 질병 및 기타를 포함하는 군으로부터 선택된 혈액형성 및 염증 질환과 같은 피부 질병을 치료하기 위해 사용된다. 당업자들이라면 일부 질병은 상이한 분류로 나뉘어질 수 있음을 알고 있을 것 이다. 지금까지, 제시된 분류는 본 발명에 따른 화합물의 실제 사용을 제한하지 않는다. 오히려, 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에 기재된 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료되는 다른 안과 질병은 맥락막 신생혈관형성과 관련된 질병, 예컨대 안과 히스토플라스모시스 증후군, 고도 근시안, 혈관모양 줄, 맥락막 파쇄, 광학 디스크 드루젠, 시신경유두소와, 급성 후부 다발성 판상 색소 상피증, 포행성 맥락막염, 하라다 질병, 스타르가드 질병, 톡소플라스모시스, 사코이드증, 중심 성장액 망막병증, 선천성 풍진, 결손, 나팔꽃 증후군, 맥락막 혈관종, 맥락막 흑색종, 맥락막 모반, 맥락막 골종, 개회충증, 망막정맥분지폐쇄, 중심 망막 정맥 폐색, 중심와 모세관혈관확장증, 망막색소변성, 베스트 질환, 성인 중심와 황반 위축, 광응고후 문제 또는 망막 혈관 질환, 예컨대 고혈압 망막병증, 당뇨망막병증, 낫적혈구 망막병증, 미성숙 망막병증, 배경 망막병증, 또는 신생혈관형성 및/또는 인테그린 매개된 상호작용, 예컨대 증식성 유리체망막병증, 증식성 당뇨망막병증, 베체트씨 질병, 망막의 해면 혈관종, 맥락막 파쇄, 망막 모세관혈관확장증, 낭모양 황반병증, 일스병, 특발성 중심 성장액 맥락막병증, 홍채 신생혈관형성, 악성 맥락막 흑색종, 망막앞황반섬유증, 안과 히스토플라스모시스, 망막 모세관 헤만지오마레티날(hemangiomaretinal) 종양, 홍채 및 섬모체의 종양, 병리학적 각막 신생혈관형성과 관련된 질병, 프테리지아애(pterygiae)와 관련된 기타 안과 질환과 관련된 질병이다.
이들 안과 질병과 관련하여, 신규 혈관의 병리학적 생장은 시력 상실을 초래 한다. 65세 이상의 개인에서 실명을 유발하는 주요 원인은 나이 관련된 황반변성(AMD)으로서, 맥락으로부터 신규 혈관의 생장을 특징으로 하며, 이것은 망막 색소 상피(RPE) 아래에 잔류하거나, 또는 RPE를 돌파하여 망막하부 공간으로 들어가서 출혈, RPE의 박리 및 망막하부 상처 형성을 유발하여 실명에 이르게된다(Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257). 55세 이하의 개인에서 실명의 주요 원인은 증식성 당뇨망막병증(PDR)로서, 망막 혈관이 망막의 표면을 따라 증식하여 허혈성 자극에 의해 유리체 후방으로 들어간다(Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Friedlander, 1996, PNAS, 93, 9764).
AMD와 관련하여, 다양한 상이한 인자가 병리학에 영향을 준다. 병리학적 신생혈관형성 혈관 누출 이외에, 염증 및 섬유증은 AMD의 진행과 관련된다. 대식세포 및 변형분화된 RPE 세포는 염증 및 그에 따른 섬유증 유발 뿐만 아니라 혈관 누출 및 VEGF(Tezel, 2004, Trends MoI Med 10, 417; Lopez, 1996, IOVS 37, 855; Grossniklaus 2002, MoI Vis 8, 119,)와 같은 생장인자를 생성하는 것에 의한 혈관신생을 유발하는데 중요한 역할을 한다. 섬유증 조직에서 섬유모세포 및 RPE 세포, 증식된 대식세포 뿐만 아니라 근섬유모세포를 증식하는 것은 알파5베타1 발현을 상향조절하였다(Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Shang 1998, J Imm 160, 467). 시험관내에서 RPE 세포를 증식하는데 인테그린 신호의 억제는 VEGF 분비의 감소를 초래하였다(Jabali 2005 ARVO #462/B436). 따라서 알파5베타1은 정상 RPE 세포층 밖의 RPE 세포의 증식, RPE 세포가 병리학적 표현형으로 변형분화하는데, 병리학적 RPE 세포로부터 생 장인자의 분비, 대식세포가 AMD 병반에 침투하고 섬유증의 진행에 이어 염증 및 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 따라서 이들 시험관 내 및 생체 내 데이터는 알파5베타1 억제제가 혈관신생, 염증, 섬유증 및 혈관 누출과 같은 AMD의 병리학에 중요한 모든 과정을 방해할 것임을 나타낸다. 지금까지, AMD는 또한 본 명세서에서 개별적으로 다루어질 염증 및 섬유증의 특징도 포함한다. 그럼에도 불구하고, 이하에 자세히 논의한 바와 같이 증식성 유리체망막병증과 같이, 섬유증 및 RPE 증식 뿐만 아니라 변형분화에 관련된 다른 안과 질병이 존재한다.
정상 상태에서, RPE 세포는 브루흐 막에 강하게 접착되지만, 예컨대 망막 박리와 같은 특정 병리학적 상태에서는 RPE 세포층은 상기 막으로부터 분리되기 시작한다. 이러한 RPE-브르흐 막 분리는 몇 개의 자극에 의해 또는 RPE 자체로부터 부분적으로 유도될 수 있다(Hiscott 1999, Prog Retin Eye Res 18, 167). RPE 분리와 동시에, 상기 세포는 삼급 분화 특징을 상실하기 시작하며 또 대식세포 유사 특징을 습득한다. 이들 "자유" RPE 세포는 증식, 이동 및 일시적 매트릭스를 생성하기 시작하여, PVR 막의 형성을 유도한다. 세포의 일부는 섬유모 유사 표현형을 채용하여서 피하 상처 치료 동안 피부의 섬유모세포의 표현형과 유사하다. 이들 섬유모세포 RPE 세포는 피부 상처 치료에서 발견되는 성분인 ECM 단백질 유사 피브로넥틴을 합성한다. ECM 분자는 또한 인테그린 알파5베타1과 같은 세포 표면 수용체의 몇 개 패밀리를 통하여 세포의 활성을 조절한다. 생성한 조직(PVR 막)은 수축성 상처의 특징의 다수를 나타내며 또 PVR의 증명이다. 따라서 PVR의 발달 및 생성한 망막신경의 정지마찰의 왜곡은 알파5베타1-피브로넥틴과 같은 RPE-매트릭스 상호작용 에 의존적일 수 있었다.
몇 가지 실험 데이터가 알파5베타1의 기본 역할을 증명한다. 따라서, 알파5베타1은 시험관 내에서 RPE 세포의 증식, 이동 및 섬유증 변형와 관련되는 한편, 정지상 RPE는 알파5베타1 발현을 전혀 갖지 않는다(Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Jin 2000, IOVS 41, 4324). RPE 세포에서 알파5베타1 발현의 증가는 이동성 증가와 연결되어 있다(Meitinger 2001 Exp Eye Res, 73, 681). 망막 박리에 대한 동물 모델에서 인테그린 억제제는 RPE 세포 유도된 정지마찰 망막 박리를 감소시켰다(Yang 1996, IOVS, 37, 843).
다른 세포는 대식세포 및 섬유모세포와 같은 PVR의 병리와 또한 관련된다. 대식세포는 변형분화된 RPE 세포로부터 유도될 수 있거나 또는 전신 순환으로부터 유도된다(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). 병리학적 막의 주요 성분으로서 섬유모세포 및/또는 근섬유모세포는 변형된 RPE 세포로부터 유래한다(Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). 알파5베타1 상호작용의 억제는 RPE 세포의 증식, 이동 뿐만 아니라 변형분화 및 대식세포의 침투뿐만 아니라 근섬유모세포의 발달을 방해할 수 있다. 유사한 과정은 증식성 당뇨망막병증의 병리에서 찾아 볼 수 있다(PDR, Marano 1995, Exp Eye res 60, 5).
본 발명에 따른 화합물은 비제한적으로 증식성 유리체망막병증과 같은 안과 질환에서 증식 장애를 비롯하여 소망하지 않는 세포 증식을 포함하는 질병의 억제 및 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신생물 치료에도 유용할 수 있으며, 이때 신 생물은 종양의 형성으로서, 부분적으로 혈관신생을 특징으로 한다. 신생물은 혈관종, 신경아교종, 기형종과 같은 양성이거나 또는 육종, 암종, 골육종, 샘암종, 모세포종, 골수종, 백혈병 및 림프종과 같은 악성일 수 있으며, 상기 악성 신생물은 전이성이거나 전이성이 아닐 수 있다. 악성 신생물은 고형암, 및 림프종 및 백혈병과 같은 조혈세포 암일 수 있다. 보다 바람직하게는, 고형암은 암종, 육종, 골종, 섬유육종, 연골육종, 아교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 기타를 포함하는 것으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 악성 질병은 유방암, 산부인과암, 췌장암, 방광암, 뇌암, 중피종, 기형암종, 별아교세포종, 흑색종, 혈관종 및 아교모세포종, 신장암, 전립선암, 폐암, 머리암 및 목암, 이하선암, 흉선암, 섬유육종, 위암, 내분비암, AIDS-관련 암, 부신암, 눈암, 간세포암, 피부암, 가슴샘암, 및 고환암 및 골육종 과 카포씨 육종과 같은 육종을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 폐암은 비소형 세포 폐암이다.
어떠한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명에 따른 화합물을 특정 분야에 적용하는 이유는 다음 발견에 존재한다. 많은 유형의 종양에서, 알파5베타1 인테그린은 종양 상피세포의 표면(종양 혈관의 내피세포 이외에) 뿐만 아니라 종양 세포 상에서 (WO 2005/092073)에서 상향조절된다. 알파5베타1 인테그린은 적어도 다음 암으로부터 기인하는 종양 세포주에서 과발현된다: 방광암, 유방암, 결장암, 섬유육종, 폐암, 전이성 흑색종, 췌장암, 전립선암, 난소암, 및 신세포 암종. 또한, 암세포 및 다른 종양 기원의 암세포주 및 다른 종양은 알파5베타1을 과발현한 다. 알파5베타1 과발현 종양 세포는 항-알파5베타1 항체를 사용한 직접적 종양 세포 치사에 영향을 받는다. 종양 세포 증식에 대한 항-알파5베타1 항체에 의한 직접적 항-증식성 효과가 존재한다(WO2005/092073). 또한, 알파5 및 피브로넥틴 사이의 상호작용의 손실은 세포 생존을 감소시키고 또 종양 세포에서 세포자살을 유도한다. 인테그린 알파5베타1은 피브로넥틴에 결합하기 위한 종양 세포의 가장 관련있는 수용체인 것으로 나타났다(Nista et al 1997, Int. J. Cancer 72, 133). 기능 차단 알파5 항체는 종양 세포 이동을 감소시킨다(Maschler 2005 Oncogene 24, 2032). 알파5베타 1 인테그린은 종양 세포 침입 및 전이를 증진시키는 것으로 보고되었다(Qian et al. 2005, Biochem Biophys Res Commun. 333, 1269; Han et al. 2003 Lung Cancer 41, 65). 알파5 인테그린 서브유닛의 고발현은 생체 내에서, 예컨대 NW231 및 LOX 마우스 종양 이종이식 모델 뿐만 아니라 토끼 VX2 종양 모델에서 종양 생장을 억제한다.
부가적으로, 알파5베타1은 림프성 내피세포의 생존, 증식 및 이동에 중요하다(Zhang 2005, J Cell Physiol 202, 205). 따라서, 림프성 내피세포 상에서 알파5베타1의 억제는 많은 치료 영역에서 림프혈관형성의 억제를 위한 유망한 방법이다. 림프성 혈관형성은 종양 진행에서 아주 중요한 과정이다. 림프 혈관을 통한 종양 세포의 분출은 종양 흩뿌리기 및 전이에 중요한 역할을 한다.
생리학적 관점에서, 상기 종류의 신생혈관에서 새로이 형성된 혈관은 산소 및 영양분을 갖는 종양 세포를 제공한다. 이들은 1-2 mm3 이상의 종양 생장 및 종양 세포가 순환에 들어가기 위한 문을 형성하고 또 몸의 떨어진 부위로 전이되는데 필요하다(Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
따라서, 상기 기재된 다수의 메카니즘을 통하여 작용함으로써, 알파5베타1 길항물질은 종양 생장, 침입 및 전이를 방지한다.
상기 몇몇 기타 질병은 인테그린 매개된 영향과 과정, 예컨대 죽상경화증 및 재협착을 포함한다. 특히, 혈관신생 및 이동은 죽상경화증 동안 플라크 형성의 주요 단계이며(Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129) 또 죽상경화증 환자의 혈관에서 원하지 않는 혈관 수선 과정은 관상동맥 재협착을 초래한다(Panda, 1997, PNAS, 94, 9308).
상술한 질병은 특히 병리학적 혈관신생을 기본으로 한 질병임을 이해해야 한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물은 이러한 유형의 질병에 관련하여 사용하는 것에만 한정되지 않으며, 다른 양태로서 일반적으로 인테그린과 세포외 매트릭스에서 피브로넥틴 또는 세포 표면 상과 같은 리간드와의 상호작용을 기본으로 한 질병을 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서 상기 화합물은 세포 접착 및 이동의 억제에 유용하다. 이하의 질병은 상기 유형의 상호작용을 기본으로 하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 면역계 및/또는 염증 질환, 더욱 바람직하게는 류마티스성 관절염, 염증 장 질환, 크론씨병, 건선, 골관절염, 위궤양 및 미생물 감염에 의해 유발된 감염 질환, 예컨대 진균 감염, 세균 감염 및 바이러스 감염을 포함하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 다시 본 명세서에 특이적으로 기재된 질병은 특정 작용에 얽매임 없이 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있다.
다른 양태로서 면역계 및/또는 염증 질병은 자가 면역 질환 또는 자가면역 장애이다. 다른 양태로서, 면역계 및/또는 염증 질병은 류마티스성 관절염, 청년 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 사구체신염, 치은염, 염증 장 질환, 위궤양, 전신성 루푸스 홍반 관련 사구체신염, 자극성 장 증후군, 기관지 천식, 다발성 경화증, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 웨그너 육아종증, 처르그-스트라우스-알레르기 육아종증, 쇼그렌 증후군, 시카 증후군, 구파스쳐 질환, 자기면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 폐 출혈, 혈관염, 크론씨 질병, 건선, 천식, 강직척추 염 및 피부근육염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태로서, 면역계 및/또는 염증 질병은 강직척추염, 화상, 폐 손상, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, IgA 콩팥병증, 사코이드증, 호산성 육아종, 치사중심선육아종, 측두동맥염, 외상성 중앙 신경계 손상, 측두동맥염, 타카야스 관절염, 프테리지아(pterygia), 가와사키병, 죽상경화증, 외상성 중앙 신경계 손상, 허혈성 심장 질환 및 허혈증재관류 손상, 호흡 곤란 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 복수 기관 기능장애 증후군, 조직 이식 거부, 화상, 폐 손상, 치은염, 천식, 장미증 및 이식된 기관의 초급성 거부와 관련된 염증을 포함하는 군으로부터 선택된다.
이하의 관찰은 염증 질병과 관련된 본 발명에 따른 화합물의 사용을 지지한다. 기본적으로, 염증 세포가 염증 영역으로 유입하면 혈관신생을 자극하고, 그에 따라서, 증가된 혈관은 다량의 백혈구 유입을 가능하게 하며, 그로써 관절염 동안 관절에서 연골 및 뼈의 파괴와 같은 염증 과정을 증진한다. 또한 림프성 시스템은 백혈구 및 항원을 조직에서부터 림프절로 보내는 것에 의해 면역 반응을 개시하는데 중요한 역할을 하며(Pepper 2003, J. Biol. Chem. 163, 209) 또 이식 후 거부반응과 같은 다수의 염증과정 동안 중요하다(Cursiefen 2004, J Clin Invest 113, 1040). 활성화된 대식세포, 중성구, 비만 세포 또는 T-림프구와 같은 면역세포 상에서 알파5베타1의 발현은 면역세포가 염증성 조직으로 이동하는데 중요한 역할을 한다(Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S 123; Burns 2001 J Imm 166, 4644; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072).
염증성 세포의 내피세포를 경유한 이동은 인테그린 알파4베타1에만 주로 의존하는 반면에, 염증성 조직 내에서 이동은 알파5베타1 및 그의 리간드 피브로넥틴에 의해 매개된다(Loike 1999 J Cell Biol 144, 1047; Shang 1998 I Immunol 160, 467). 알파5베타1 억제제를 사용한 동물 연구는 대식세포가 이식 기관으로 침입하는 것을 억제하는 것을 통하여 간 이식 후 몇 번의 허혈성/재관류 손상으로부터 보호하는 것으로 밝혀졌다(Fondevila 2005 Transpl Proc 37, 1679). 따라서 대식세포 및 중성구의 침투에 의해 매개된 염증 질병은 알파5베타1 억제에 의해 치료될 수 있다.
육아종 형성후 다수의 염증 질병은 섬유증을 발생한다. 면역세포의 침투 제공 및 근섬유모세포의 발생은 만성 염증 질병을 치료하기 위한 강력한 방법을 제공한다. 이들의 다수는 사코이드증, 건선 또는 기타 염증 질병과 같이 알파5베타1 상향조절과 관련된다(Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55; Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101, 1509).
본 발명에 따른 화합물은 병원성 미생물을 억제하는 데에도 유용하므로, 감염성 질병을 치료하는데 유용하다. 다수의 병원체는 직접적으로 또는 세포외 매트릭스 단백질에 의해 매개되어 숙주 세포와 상호작용하여, 세포 접착 및 이들 병원체의 침입을 유발한다. 이들 상호작용은 알파5베타1과 같은 숙주세포 인테그린에 의해 매개된다(Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, J. Biol. Chem., 271, 20359; van Putten, 1998, MoI. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. MoI. Biol. Rev., 61, 136). 부가적으로 병원체는 인테그린 자체를 발현하여 숙주 세포로 들어간다.
바람직한 양태로서, 감염성 생물 또는 물질은 진균, 바이러스, 세균 및 기생충 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 및 방법을 이용한 치료에 고려되는 진균 감염은 전신성 진균 감염, 백선증 및 비뇨생식기의 진균 감염을 포함한다. 진균 감염, 바람직하게는 전신 진균 감염은 히스토플라스마(Histoplasma), 코씨디오이데스 (Coccidioides), 크립토코커스(Cryptococcus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 파라코씨디오이데스(Paracoccidioides), 아스페르길루스(Aspergillus), 노카르디아(Nocardia), 스포로트릭스(Sporothrix), 리조푸스(Rhizopus), 압시디아(Absidia), 무코르(Mucor), 호르모덴드럼(Hormodendrum), 피알로포라(Phialophora), 리노스포리듐(Rhinosporidium) 등에 의해 유발된 질병을 포함한다. 피부진균 감염은 미크로스포룸(Microsporum), 트리코피톤(Trichophyton), 에 피데르모피톤(Epidermophyton), 칸디다(Candida), 피티로스포룸(Pityrosporum) 등에 의해 유발된 감염을 포함한다. 비뇨생식기의 진균 질병은 칸디다(Candida), 크립토코커스(Cryptococcus), 아스페르길루스(Aspergillus), 자이고미코도이데스(Zygomycodoides) 등에 의해 유발된 감염을 포함한다. 이러한 생물에 의한 감염은 다양한 질병, 예컨대 백선증, 아구창 또는 칸디다증, 산호아킨 열 또는 계곡열 또는 콕시디오이데스 진균증, 길크리스트 질병 또는 분아균증, 아스페르길루스증, 효모균증, 히스티오플라스모미스, 파라콕시디오진균증, 접합균증, 진균 각막염, 손톱 모발 및 피부 질병, 로보 질병, 로보아 진균증, 색소모세포 진균증, 균종 등을 유발한다. 이들 감염은 심각하고, 특히 장기 이식 수용자 및 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자와 같은 억제된 면역계를 갖는 환자에서 치명적일 수 있다. 지금까지 본 발명에 따른 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 환자 군은 AIDS 환자, 특히 본 명세서에 기재된 감염성 질병에 걸린 환자이다.
다른 양태로서, 세균 감염은 그램 양성 및 그램 음성 세균에 의해 유발된 가염, 예컨대 스타필로코커스(Staphylococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 디플로코커스(Diplococcus ), 헤모필루스(Hemophilus), 네이세리아(Neisseria), 에리시펠로트리코시스(Erysipelothricosis), 리스테리아(Listeria), 바실루스(Bacillus), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 에체리키아(Escherichia), 클렙시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter), 세라티아(Serratia), 프로테우스(Proteus), 모르가넬라(Morganella), 프로비덴시아(Providencia), 에르시니 아(Yersinia), 캄필로박터(Camphylobacter), 미코박테리아(Mycobacteria), 헬리코박터(Helicobacter), 레기오날라(Legionalla), 노카르디아(Nocardia)에 의해 유발된 감염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태로서, 세균 감염은 다양한 질병을 유발한다. 상기 장애는 그 중에서도 폐렴, 설사, 이질, 탄저병, 류마티스성 열, 독성 쇼크 증후군, 유양돌기염, 수막염, 임질, 장티푸스 열, 브루셀라, 라임병, 위창자염, 결핵, 콜레라, 파상풍 및 가래톳페스트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태로서, 상기 질병은 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스, HIV, 유두종 바이러스, 엡스타인-바르, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스, 파포바 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 광견병, JC, 뇌염 유발 바이러스, 출혈열 유발 바이러스, 예컨대 에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스를 포함하는 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염이다.
다른 양태로서, 기생충 감염은 트립파노소마(Trypanosoma), 레이쉬마니아(Leishmania), 트리키넬라(Trichinella), 에키노코커스(Echinococcus), 선충(Nematodesm), 클라세스 세스토다(Classes Cestoda), 트레마토다(Trematoda), 모노게네아(Monogenea), 톡소플라스마(Toxoplasma), 기아르디아(Giardia), 발란티듐(Balantidium), 파라메시움(Paramecium), 플라스모듐(Plasmodium) 또는 엔타모에바(Entamoeba)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
질병이 비신생물성 세포 증식성 질환인 경우, 바람직하게는 섬유성 질환으로부터 선택된다. 바람직하게는, 섬유성 질환은 섬유증이다.
비신생물 세포 증식 및/또는 조직 리모델링과 관련된 질병은 바람직하게는 질병은 비신생물 세포의 증식 및/또는 분화와 원인 또는 비원인 방식으로 관련된다.
상기 질병은 전립선 비대증, 바람직하게는 양성 전립선 비대증, 자궁내막증, 자궁 섬유양, 켈로이드 상처 형성, 공피증, 건선, 조직 손상 및 상처 치유를 포함하는 군으로부터 선택되는 비신생물 세포 증식성 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 섬유성 질병은 일반적으로 비암, 주로 섬유모세포의 부적절한 과다증식 또는 변형분화를 특징으로 한다. 이들의 예는 섬유근육통, 섬유증, 보다 특히 낭성, 간세포, 신장, 안과, 폐, 위, 창자, 피부, 특별성 폐 및 심장막 섬유증 등, 심장 섬유종, 섬유근 과다증식, 재협착, 죽상경화증, 섬유근육염 등을 포함한다.
바람직한 양태로서, 섬유성 질환은 간 장애, 바람직하게는 간 섬유증, 간 경화증, 간 이식 후 재관류 손상, 괴사성 간염 또는 신 질환, 바람직하게는 신장 섬유증, 사구체신염, IgA 콩팥병증, 신장 이식 후 재관류 손상, 만성 망막 동종이식 기능장애, 아밀로이드증, 당뇨병 콩팥병증, 혈관사이질 증식성 사구체신염, 신장경화증 또는 기타 섬유성 질환, 바람직하게는 사이질 폐 섬유증, 특발성 섬유증, 약물 유도된 섬유증, 사코이드증, 확산 폐포 손상 질환, 폐 고혈압, 만성폐색성 폐 질환, 호흡 곤란 증후군, 을 포함하는 폐 섬유증; 공피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 피부섬유종, 만성 상처, 건선, 뒤피드렌 구축, 유사천포창, 화상과 같은 피부 섬유증; 비정상적 세포사이질 운동성, 비대 날문 협착증, 히르슈스프룽 질환, 얼룩백색 증의 큰장자증, 특발성 폐색, 콜라겐성 대장염, 융모위축 및 움 과다형성, 폴립 형성, 크론씨 질병의 섬유증, 위궤양을 포함하는 위 및 장 섬유증; 급성 및 교감 안염, 그레이브 질병, 녹내장 수술후의 섬유증, 백내장 수술후의 섬유증, 전방 관절낭 백내장, 각막 상처, 유사천포창, 당뇨병 미세동맥류, 캡슐 불투명화를 포함하는 눈 섬유증; 또는 전신 경화증, 죽상경화증, 재협착, 만성 골수증식성 질환, 섬유형성이상, 척수형성이상, 골다공증, 골수섬유증, 골경화증, 류마티스성 관절염에서 류마티스성 판누스 형성, 복막강 섬유증, 심근 섬유증, 췌장 섬유증, 만성 췌장염, HIV 관련된 인지 운동 질환에서 아교세포 상처 조직 형성 및 해면뇌변증, 약물 속발성 치은비대증 및 섬유낭병을 포함하는 기타 섬유증이다.
섬유증은 영속적인 외인성 또는 내인성 자극에 이은 비생리학적 상처 치유에 의한 병리학적 상태로서 주로 염증성 반응에 의해 매개되거나 또는 관련된다. 섬유성 반응 동안 조직 리모델링 및 비후성 반흔은 세포외 매트릭스 단백질의 과다 퇴적 및 특정 세포 유형(조직 의존적)의 근섬유모세포로의 변형분화와 관련되어 생긴다. 모든 섬유성 질환의 공통되는 종점은 근섬유모세포의 발달로서, 이것은 사이토카인, 염증성 매개제, 생장인자 뿐만 아니라 ECM 단백질과 같은 프로-섬유성 인자의 분비에 의해 섬유증을 유발한다(Powell 1999, Am J Physiol 277, Cl-C19). 근섬유모세포는 정상 상처 손상에서 활성인 참여자이지만, 손상된 조직에서 이들 세포의 계속적인 존재는 정상적인 치료를 방지하고 진행성 연결 조직 리모델링 및 섬유증을 특징으로 하는 조절되지 않는 손상 과정을 촉진한다(Tomasek 2002, Nat Rev MoI Cell Biol 3, 349). 섬유모세포 또는 기타 세포가 근섬유모세포로 변형하는 것 은 생장인자(TGFβ) 또는 PDGF 변형과 같은 프로섬유성 사이토카인에 의해 주로 매개된다(Border 1994, New Engl J Med 331, 1286; Friedman, 2000, J. Biol. Chem. 275, 2247). 모든 조직에서 거의 다 존재함으로 인하여, 근섬유모세포는 간, 피부, 폐, 신장, 눈 및 기타와 같은 다양한 기관에서 중요한 역할을 한다.
몇몇 조직에서 섬유성 질환의 병리학에서 알파5베타1의 관여에 대한 몇가지 힌트가 존재한다. 시험관내 데이터는 프로섬유성 생장인자 TGFβ, PDGF 또는 결합조직 생장인자(CTGF)를 사용한 섬유모세포 또는 기타 근섬유모세포를 자극한 후 알파5베타1 발현의 상향조절 및 피브로넥틴에 의한 섬유성 분화의 증진을 나타내었다(Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Nesbit 2001 Lab Invest 81, 1263; Roberts, 1988, J. Biol. Chem., 263, 4586; Weston 2003 J Am Soc Nephrol 14, 601).
다수의 다른 데이터는 생체 내에서 알파5베타1의 중요한 역할에 대한 증거를 제공한다. 따라서, 알파5베타1은 신장 섬유증과 같은 신장 섬유성 질환(Norman 1999 Exp Nephrol 7, 167), 사구체신염(Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int 52, 103) 뿐만 아니라 IgA 콩팥병증(Wagrowska-Danilewicz 2004, Int Urol Nephr 36, 81), 폐 섬유증 및 사코이드증(Pilewski, 1997 Am J Physiol 273, L256; Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55)에서 상향조절된다. 간 섬유증의 병리 동안, 알파5베타1은 섬유성 조직 내에서(Zhou 2000 Chin Med J 113, 272) 및 활성화된 간 별세포, 섬유성 분화 동안 근섬유모세포 전구체(Iwamoto 1998 J Hepatol 29, 752; Milliano 2003 J Hepatol 39, 32) 상에서 상향조절된다. 알파5베타1은 섬유모세포 상에서 상 향조절에 기인한 피부 섬유증의 병리학, 건선 환자와 같은 섬유성 피부에서 각질세포의 증식 및 이동과 관련된다(Frazier 1196 J Invest Dermatol 107, 404; Juhazs 1993 Am J Path 143, 1458; Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101, 1509). 윤활 섬유모세포 또는 관절 연골세포에서 알파5베타1 발현은 류마티스성 관절염 및 골관절염에서 필수 역할을 나타낸다(Kitagawa 2005, Ann. Rheum Dis, Fukumoto Osteoarthritis and Cartilage 2002 10, 135).
알파5베타1의 관여에 의한 다른 섬유성 질환은 만성 골수증식성 질환(Schmitz 1998 J Cell Physiol 176, 445) 또는 진행성 골화성근염(Tang 2003, J Bone Min Res 18, 502; Moursi 1997 J Cell Sci 110, 2187; Gannon 2001 Human Path 32, 842) 뿐만 아니라 죽상경화증(Yee 1999 Thromb Haemost 82, 762) 또는 급성 및 섬유성 교감눈염증(Kuppner 1993 Curr Eye res 12, 923)이다.
다른 양태로서, 본 발명에 따른 화합물은 인테그린 상에서 작용물질 이팩터로서 사용될 수 있으므로, 신생혈관형성을 증진한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 신생혈관형성 또는 그의 유도를 필요로 하는 또는 그에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위해 바람직한 양태로서 사용된다. 이 종류의 질병은 상처 치유, 중풍, 불임, 궤양, 공피증, 이식, 말초 동맥 질병 및 관상 심장 질환을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 본 발명에 따른 화합물은 상기 정의한 바와 같은 질병 또는 질병 상태로부터 고통받는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 치료는 본 발명에 따른 화합물 1 또는 몇 개 또는 상기 기재된 바와 같은 의약 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
화합물의 독성 및 치료 효능은 생화학적 에세이와 같은 시험관 내 및 세포 배양물 내 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해 측정될 수 있다. 생화학적 에세이, 세포 배양 에세이 및 동물 연구는 LD50 (집단의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량)를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 독성 및 치료 효과의 투여 비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 대형 치료를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 에세이 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기에 적합한 투여 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 투여량은 상기 범위내에서 다양한 인자, 예컨대 사용된 투여 형태, 이용된 투여 경로, 검체의 상태, 및 치료해야 할 질병에 따라서 다를 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 경우, 치료적으로 효과적인 투여량은 LD50(즉, 인테그린 결합 또는 세포 접착을 1/2 최대 억제하는 시험 물질의 농도)을 측정하는 것에 의해 단백질 결합 및 세포 배양 에세이로부터 산출될 수 있다. 투여량은 혈장 또는 예컨대 유리체액, 윤활액 또는 기타와 같은 다른 구획에서 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제제화될 수 있으며, 또 결합 에세이에서 측정된 바와 같은 IC50 을 포함한다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 정확하게 결정하기 위해 이용될 수 있다. 혈장 또는 기타 구획에서 양은 예컨대 HPLC, LC/MS 또는 ELISA에 의해 측정될 수 있다.
주치의는 독성, 기관 기능장애 등에 따라 어떻게 그리고 언제 투여를 끝내거나, 중단하거나 또는 조절해야할지 잘 알고 있어야 한다. 역으로, 주치의는 임상 반응이 부적절하면(독성을 제외한) 더 높은 양으로 조절하여 치료할 수 있을 것이다. 관심을 두고 있는 질병의 치료에서 투여량의 크기는 치료할 상태의 심각도, 투여 경로 등에 따라서 달리할 것이다. 예컨대 상태의 심각도는 부분적으로 표준 진단 평가법으로 평가할 수 있다. 또한 투여량 및 투여 빈도는 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 달리할 수 있다. 전형적으로, 투여량은 눈에 대해 약 0.0001 - 100 mg/kg 체중 또는 1 ng- 1 mg으로 또는 다른 구획에 대한 필적하는 농도로 할 수 있다. 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg은 어린이에게 투여되며, 또 0.01 mg 내지 약 7000 mg, 더욱 바람직하게는 100 mg 내지 3000 mg은 성인에게 투여될 것이다.
상술한 내용에 필적하는 프로그램은 수의과 의약에서도 사용될 수 있다. 정확한 투여량은 치료할 질병에 따라 달라지며 또 공지 수법을 이용하여 당업자에게 의해 확인될 수 있다.
치료할 특정 상태에 따라서, 이러한 화합물은 제제화되고 또 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 제제화 및 투여 수법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA"에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여는 다양한 방식으로 될 수 있으며, 비제한적으로 몇 개 예를 들자면, 피하, 정맥, 경비, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내 또는 눈 내부, 눈 주변, 안와내, 포내, 윤활막내, 수조내, 국소적으로 실시될 수 있다. 일부 예의 경우, 예컨대, 상처 및 염증의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 분말, 용액 또는 스프레이로서 직접적으로 도포될 수 있다. 국소 투여는 또한 바람직하게는 피부 패치 및 이온삼투요법을 비롯하여 피부를 통한 수동적 또는 촉진된 흡착을 포함할 수 있다.
투여 경로에 따라서 일부 제제가 특히 유리할 수 있다. 화합물을 눈 또는 신생물 및 비신생물 조직, 섬유성 조직, 염증성 조직과 같은 다른 조직에 투여하기 위해서는, 다음과 같은 제제가 바람직하다. 국소 투여, 눈 내부 또는 눈 주변 주입의 경우, 국소적 이식물, 점액 및 연고가 바람직하다. 전신 투여의 경우, 주사 및 경구 투여가 바람직하다. 눈 내부 주사의 경우, 유리체내, 앞방내 주사 또는 망막하부 주사가 바람직하다. 눈 주변 주사는 결막밑, 안구 주변/안구 뒤, 공막근접, 서브테뉴얼(subtenual), 및 기타를 포함하는 군으로부터 선택된다. 국소 이식물의 경우, 화합물을 일정하게, 서서히 눈으로 방출하기 위하여 특수한 서방형 장치를 적용하여 눈 내부 또는 눈 주변으로 투여(Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961)하거나, 다른 서방 시스템은 미세구, 리포좀, 나노입자 또는 기타 주합체 매트릭스이다(Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). 눈 투여를 위한 본 발명의 화합물의 안정성 및 약리학적 특성을 향상시키기 위하여, 상기 화합물은 앞서 기재한 바와 같이 변형되거나 및/또는 침투 향상제, 생체접착제 및/또는 생분해성 중합체를 부가함으로써 특수한 제제와 조합되어 투여될 수 있었다(Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmologica 215, 143). 눈에서 서방형 화합물의 일례는 실리콘 층으로 코팅된 건조 화합물 펠릿의 제조이다. 눈에 이식된 후 약학적 활성 화합물은 장시간에 걸쳐 일정하게 방출될 것이다(Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309). 몇 개의 상이한 메카니즘을 통하여 종양, 항섬유성 및 항염증 요법을 향상시키기 위해 독특한 기회를 제공하는 미립자 약물 담체가 바람직하다. 리포좀은 (1) 용해성이 불량한 치료제의 배합을 보조하며, (2) 치료 지수를 최대화하는 약물동태학적 특징을 달성하는 느린 방출 부형제를 제공하거나, 또는 (3) 종양 혈관의 고투과성 영역에서 혈관외 유출될 수 있는 장기 순환 나노미립자로 작용할 수 있다. 신생물 치료를 위한 화합물의 전신성 서방성 화합물의 일례는 독소루비신으로서, 입체적으로 안정화된 리포좀(SSL-DXR) 내에 포획되어 있고, 종양 내부에서 혈관외 유출될 수 있고 약물 퇴적을 향상시키는 장기 순환 제제를 나타낸다(Straubinger et al., 2004, Anticancer Res. 24, 397). 성조숙, 전립선암 및 유방암, 자궁내막증, 자궁평활근종, 다낭 난소질병 및 기타 다양한 질병을 치료하기 위해 화합물의 전신적 서방 시스템의 예는 GnRH 유사체이다(Filicori M, Flamigni C, 1988, Drugs 35, 63; Lahlou N., 2005, Ann Urol (Paris). 39 Suppl 3: S78).
다른 요지로서, 본 발명은 1 이상의 활성 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 의약 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 활성 화합물은 특별히 다르게 정의하지 않는 한 본 발명에 따른 화합물, 그의 약학적 염 또는 염기 또는 그의 프로드럭이다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액 중에서 제제 화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
전신 투여에 적합한 투여물 또는 약학적 조성물로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하기 위한 약학적으로 허용되는 담체의 사용은 본 발명의 범위에 포함된다. 담체 및 적합한 제조 실시를 선택함으로써 본 발명의 조성물, 특히 용액으로 제제화된 조성물은 비경구적으로, 예컨대 정맥 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 하합물은 당해 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 투여물로 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명에 따른 화합물이 처리될 환자에 의해 경구 소화되기 위한 정제, 환약, 캡슐, 드라제, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같이 제제화될 수 있게 한다.
세포 내로 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이들을 포함하는 의약은 당업자에게 공지된 수법을 이용하여 투여될 수 있다. 예컨대, 이러한 물질은 리포좀에 캡슐화된 다음 상술한 바와 같이 투여될 수 있다. 리포좀은 수성 인테리어를 갖는 구상의 지질 이층이다. 리포좀 형성시 수용액에 존재한느 모든 분자는 수성 인테리어에 혼입된다. 리포좀 함량은 외부 미세환경으로부터 보호되고 또 리포좀이 세포막과 융합하기 때문에 세포 세포질로 효과적으로 전달될 수 있다. 리포좀을 포함하는 전달 계는 국제특허출원 WO 91/19501호 뿐만 아니라 미국특허 4,880,635호(Janoff 등에 허여됨)에 기재되어 있다. 상기 공고 및 특허는 리포좀 약물 전달을 위한 유용한 기술을 제공하므로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
비경구 투여를 위해 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 수 용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일상 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 부형제는 참기름 또는 피마자 오일과 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 화합물, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트란 등을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 물질을 함유하여 고농도의 용액의 제조를 허용한다.
경구 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 생성한 혼합물을 분쇄한 다음 적합한 보조제를 부가한 후 과립 혼합물을 필요에 따라 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 얻는 것에 의해 얻을 수 있다.
적합한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 당; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트라가탄트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등 뿐만 아니라 상기 화합물의 2 이상의 혼합물과 같은 충전제이다. 필요한 경우, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염 등과 같은 붕해제가 부가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서 드라제 코어에는 적합 한 코팅이 제공될 수 있다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 경우에 따라 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 티탄, 래커 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 등을 함유할 수 있다. 활성 화합물 투여량을 확인하고 또 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하기 위하여 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 안료가 부가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 젤라틴의 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과같은 윤활제 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제도 부가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물이 투여될 본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 기타 동물 및 생물을 포함한다. 따라서 상기 화합물, 약학적 조성물 및 방법은 진단, 진단 과정 및 방법 뿐만 아니라 단계 과정 및 방법을 비롯한 인간 요법 및 수의과 적용과 관련하여 적용될 수 있다. 예컨대, 수의과 적용은 비제한적으로 개, 소, 고양이, 돼지, 염소, 말 및 양뿐만 아니라 이구아나, 거북 및 뱀과 같은 파충류, 되새류 및 앵무새과와 같은 새, 토끼와 같은 토끼류 포유동물, 쥐, 마우스, 기니아 피그와 같은 설치류, 원숭이, 햄스터, 양서 류, 어류 및 영장류를 비롯한 기타 가축 동물을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 환자에 투여하기에 적합한 형태의 본 발명에 따른 1 이상의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 존재하는 것과 같은 수용성 형태이며, 이는 약학적으로 허용되는 염으로 일반적으로 지칭되는 산 및 염기 부가염을 포함하는 것으로 의미한다. "산 부가염", 보다 특히 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 자유 염기의 생물학적 효능을 함유하지만 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산에 의해, 또 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산에 의해 형성된다. "염기 부가염", 더욱 특히 "약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 및 삼급 아민, 치환된 아민 예컨대 천연 산출 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리피프로필아민 및 에탄올아민의 염을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1 이상의 다음 물질을 포함할 수 있다: 혈청 알부민과 같은 담체 단백질; 완충액; 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 옥수수 및 기타 녹말과 같은 충전제; 결합 제; 감미제 및 기타 향미제; 착색제; 및 폴리에틸렌 글리콜. 첨가제는 당업자에게 공지되어 있고 또 다양한 제형으로 사용된다.
일 양태로서 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물로 환자에게 투여되며, 상기 화합물은 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된다. 환자를 치료할 때, 화합물(즉, 활성성분)의 치료 유효 투여량을 투여한다. 치료 유효 투여량은 환자의 증상을 완화하거나 또는 환자의 생존을 연장시키는 활성성분의 양을 지칭하며, 일상적인 시험을 실시하는 당업자에게 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 다양한 요지의 일 양태로서, 본 발명에 따른 화합물은 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여된다. 보다 바람직하게는, 이러한 다른 약학적 활성 화합물은 예컨대 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 시스플라틴, 탁솔, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 기타 물질과 같은 화학요법제; 예커대 아세테이트, 타목시펜 및 기타 물질과 같은 항-호르몬 요법용 물질; 광역학 요법용 물질, 혈관 투과성 및/또는 혈관신생에 영향을 주는 물질, 예컨대 COX-2 억제제, NO-합성효소 억제제, 브라디키닌 수용체 길항물질 또는 기타 물질; 또는 VEGF 활성에 영향을 주는 화합물(VEGF 또는 VEGF-수용체 항체, 용해성 VEGF-수용체 단편, VEGF-수용체 키나아제 억제제)과 같은 항혈관신생 화합물; 또는 혈관신생 생장인자의 작용에 영향을 주는 다른 물질을 포함하는 군으로부터 선택된다. 혈관신생 경로의 상이한 단계에 영향을 주거나 질병을 유발하는 상이한 메카니즘을 표적으로 하는 화합물의 조합은 질병의 최적 치료를 위해 유리할 수 있다.
또한 약학적 활성 화합물은 바람직하게는 아스피린을 비롯한 스테로이드, 비 스테로이드성 항염증성 약물과 같은 항염증제, 엽산 길항물질(예컨대 메토트릭세이트), 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 피리미딘 합성 억제제(레플루노미드), COX-2 억제제 뿐만 아니라 사이토카인에 대한 화합물과 같은 생물제(예컨대 TNF 길항물질, 예컨대 엔브렐, 인플리시마브, 아달리무마브), T-세포에 대한 화합물, 항원 제시 세포(예컨대 알레파셉트, 에팔리주마브) 및 항염증성 사이토카인 또는 항-섬유승제, 예컨대 인터페론, TGFβ 억제제(예컨대 TGFβ 항체 또는 용해성 TGFβ 디코이 수용체), 다른 인테그린에 대한 억제제(예컨대 알파ν베타3 또는 알파ν베타6) 엔도텔린 A 수용체 길항물질(예컨대 LU135252), 산화방지제(예컨대 실리마린), 포스포디에스테라제 억제제(예컨대 펜톡시필린), 티아졸리디니디온, 면역억제제(예컨대 라파마이신 및 미코페놀레이트 모페틸), 할로푸지논 및 레닌-안기오텐신 계의 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 기재된 본 발명에 따른 화합물로도 불리는 화합물은 의약으로서 또는 의약을 제조하기 위해 또는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 상기 종류의 화합물의 사용은 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 유도체의 사용도 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 환자와 같은 생물에 투여되면 약학적으로 활성인 화합물로 변형될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 프로드럭일 수 있지만, 그럼에도 불구하고 적어도 생물에서 이들이 소망하는 효과를 허용하는 형태로 변화되는 사실을 고려할 때 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질병에 대해 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 공지된 방법, 예컨대 통상의 혼합, 용해, 과립화, 드라제 혼합, 분쇄, 유화, 캡슐화, 인트랩핑(entrapping), 동결건조, 가공단계 등과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 요지로서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 진단 수단으로 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 진단 수단은 진단제 또는 진단 도구로 사용하는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 이러한 진단제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 이렇게 사용하는 것은 상기 화합물이 인테그린, 더욱 특히 알파5베타1과 특이적으로 상호작용하는 사실을 기본으로 한다. 알파5베타1은 생장인자에 자극된 후 종양 중의 활성화된 내피세포 상 (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell. Sc., 112, 569), 활성화된 면역 세포 상 및 근섬유모세포(Shang 1998, J Imm 160, 467, Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 27) 상에서 발현이 제한되기 때문에, 상기 분자는 병리 상태의 혈관신생, 염증 및 섬유증에 대한 적합한 마커이다.
바람직한 양태로서, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물에 의해 라벨링된다. 이 라벨은 바람직하게는 검출가능한 라벨이고 또 방사능뉴클리드 영상화, 포지트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 축상 토모그래피, 적외선 영상화 및 자기 공명 영상화와 같은 생체내 영상화 방법을 실시할 때 각 화합물의 사용을 허용 한다. 가장 바람직하게는, 방사능뉴클링드 또는 상자성 물질이 상술한 방법에서 라벨로서 사용된다. 부가적으로, 화합물과 인테그린의 특이적 상호작용은 생검에 의해 제거된 단리 세포 및 조직과 같이 생체 밖에서 검출될 수 있었다.
본 발명의 문제는 첨부된 독립 청구항에 따른 기술적 시사에 의해 해결된다. 그의 바람직한 양태는 종속항으로부터 취할 수 있다.
본 발명은 이하의 도면 및 실시예를 참고하여 더욱 자세하게 설명하지만 다른 이점, 특징 및 양태도 가능하다. 또한 이들 실시예를 예시적 목적으로만 주어진 것일 뿐 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 참고문헌으로 포함된다.
도 1은 3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-l-일]-페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(5)의 합성을 도시한다.
도 2는 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-l-일}-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(8)의 합성을 도시한다.
도 3은 3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노메틸)-아제티딘-l-일]-페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(11)의 합성을 도시한다.
도 4는 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-2-옥소-피롤리딘-l-일}-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(16)의 합성을 도시한다.
도 5는 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)-피페리딘-l-일]-페닐}-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)-프로피온산(18)의 합성을 도시한다.
도 6은 3-(4-{4-[(lH-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-l-일}-페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(20)의 합성을 도시한다.
도 7은 3-{4-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일)-피페리딘-l-일]-페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)-프로피온산(23)의 합성을 도시한다.
도 8은 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-프로피온산(27)의 합성을 도시한다.
도 9는 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-[l-(3-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-프로피온산(29)의 합성을 도시한다.
도 10은 화학식(I)의 화합물이 2개 구조 블록을 결합함으로써 형성될 수 있음을 도시한다.
도 11은 N-아릴화 반응에 대한 반응도를 도시한다.
도 12는 알킬화 과정에 의한 G-Z-A 형 기본 블록(building block)의 합성을 도시한다.
도 13은 환원성 알킬화 과정에 의한 G-Z-A 형 구조 블록의 합성을 도시한다.
도 14는 N-아실구아니딘의 합성을 위한 반응도를 도시한다.
본 출원에서는 다음과 같은 약어가 사용되었다:
Ac: 아세틸
AIDS: 후천성 면역결핍 증후군
AMD: 나이 관련 황반 변성
bFGF: 염기성 피브로블라스트 생장인자
Boc: t-부톡시카르보닐
BSA: 소 혈청 알부민
Cbz: 벤질옥시포르밀
CD31: 내피세포 마커 - 혈소판/내피세포 접착 분자
COX: 시클로옥시게나아제
Cpd: 화합물
d: 더블렛(Doublet)
dba: 디벤질리덴아세톤
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
DMSZ: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
EC: 내피 세포
ECM: 세포외 매트릭스
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트
ELISA: 효소 결합된 면역흡착 에세이
eq.: 당량
Et: 에틸
Fc: 인간 면역글로불린 G1의 일정 영역의 단편
FITC: 플루오레세인 이소티오시아네이트
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
GnRH: 고나도트로핀 방출 호르몬
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
Hepes: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산
HIV: 인간 면역 결핍 바이러스
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HRP: 꽃양배추 퍼옥시다아제
iPr: 2-프로필
KHMDS: 칼륨-헥사메틸디실라잔
LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광계
m: 복수(Multiples)
Me: 메틸
Me: 메틸
MES: 2-(N-모르폴리노)-에탄설폰산
min: 분(n)
ml: 밀리리터
MTBE: 메틸-t-부틸 에테르
NMR: 핵 자기 공명
NO: 산화질소
OD: 광학 밀도
OTf: 트리플루오로메탄 설포네이트
OTos: 톨루엔-4-설포네이트
PBS: 포스페이트 완충 염수
PDGF: 혈소판 유래 생장인자
PDR: 증식성 당뇨망막병증
PG: 보호 기
PIDA: 비스아세톡시 요오도벤젠
PMA: 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
PVR: 증식 유리체 망막병증
RGD: 아르기닐-글리실-아스파탐산
RNA: 리보핵산
RPE: 망막 색소 상피
RPMI: Medium developed at Roswell Park Memorial Institute
RT: 실온
S: 싱글렛(Singulett)
1Bu: t-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
TGF: 전환 생장인자
THF: 테트라히드로푸란
TIBS: 트리부틸실란
TMB: 3,3,5,5'-테트라메틸에틸렌디아민
TMSCl: 클로로트리메틸실란
tris: 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄
TRITC: 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트
VEGF: 혈관 내피 생장인자
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
실시예 1: 원료 및 방법
용매:
추가의 정제없이 해당된 품질로 용매를 사용하였다.
아세토니트릴 (Gradient grade, J.T. Baker 제조); 디클로로메탄 (합성용, Merck Eurolab 제조); 디에틸에테르 (합성용, Merck Eurolab 제조); N,N-디메틸포름아미드 (LAB, Merck Eurolab 제조); 디옥산(합성용, Aldrich 제조); 메탄올(합성용).
물:
Milli-Q Plus, Millipore, 탈이온수
시약:
시약은 문헌에 기재된 방법에 따라 합성하거나 다음 제조사, Advanced ChemTech (밤베르크, 독일), Sigma-Aldrich-Fluka (다이센호펜, 독일), Bachem (하이델베르크, 독일), J.T. Baker (필립스버그, USA), Lancaster (뮐하임/마인, 독일), Merck Eurolab (다름슈타트, 독일), Neosystem (스트라스부르크, 프랑스), Novabiochem (바트 조덴, 독일, 2003 Merck Biosciences, 다름슈타트, 독일) 및 Acros (Geel, Belgium, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Schwerte, 독일), Peptech (캠브릿지, 매사추세츠, USA), Synthetech (알바니, 오레건, USA), Pharmacore (하이포인트, 노쓰캐롤라이나, USA), Anaspec (산호세, 캘리포니아, USA) 또는 기타 회사로부터 입수하였으며 더 이상 정제없이 예정 품질로 사용되었다.
생화학 에세이를 위한 플라스틱 용기는 Greiner Bio-on (독일), Nunc (Nalge Europe Ltd)로부터 입수하였다.
본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 일반적 표현
화학식(I)로 표시되는 본 출원에 개시된 화합물을 합성하기 위한 경로는 주로 특히 화합물 중에 조합된 선택된 A- 및 Ar-잔기의 구조에 따라 달라진다. 이하에 나타낸 실시예는 본 출원에 개시된 다양한 범위의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 합성법을 나타낸다. 물론 이하의 합성 경로는 예시를 위한 것이며 당업자, 특히 유기 화학자라면 본 발명에 개시된 화합물을 합성하기 위한 다수의 부가적인 합성 경로가 가능하고 존재함을 알 수 있을 것이다.
A의 고리 N-원자를 통하여 Ar 에 결합된 헤테로사이클 A를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 합성
화학식(I)의 화합물의 제1 류로서, A는 고리 N-원자에서 Ar에 결합된 헤테로시클릭 고리를 함유하는 질소이다. 전형적인 예로서, 바람직하게는 청구항 12 내지 청구항 18에 따르면, A는 고리 N-원자에 결합된 시클릭 아민, 시클릭 카르바메이트, 락탐 또는 시클릭 이미드를 포함하는 군으로부터 선택되며 이들에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일부 인용문헌 및 실험 실시예를 이하에 기재한다.
방향족 아미노화
일 개 방법으로서, 상기 화합물의 합성은 도 10에 따른 화학식(I) 중의 G-Z-A 및 Ar-Y-Ψ를 나타내는 2개의 기본 블록 또는 이들의 전구체의 커플링(coupling) 에 의해 달성되며, 이에 제한되지 않는다.
상기 류의 화합물의 합성에서 주요 단계는 고리 A의 NH에서 G-Z-A형 기본 블록과 Ar-Y-Ψ형 기본 블록의 방향족 Ar의 커플링, 즉 도 11에 개략적으로 도시된 NH-함유 기질의 N-아실화이다.
이를 위하여 문헌에 기재된 적어도 2개의 상이한 방법이 존재하는데, 즉 Hartwig 및 Buchwald에 의해 기재된 NH-기질과 아릴 할라이드의 팔라듐 촉진된 반응(예컨대 Hartwig, J.P. Synlett 1996, 329 or Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066- 6068) 및 Chan 등에 의해 기재된 아릴 보론산 또는 그의 염의 구리염 증진된 반응(예컨대 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936) 이다. 일부 구리 매개된 N-아릴화 반응은 예컨대 S.V.Ley 및 A.W.Thomas에 의해 Angew.Chem. 2003, 115, 5558-5607 에 개시되어 있다. 상기 인용 문헌 이외에, 최근의 예는 문헌, 예컨대 R.Tatsumi et al., J.Med.Chem. 2005, 48, 2678-2686, M.V.Nandakumar, Adv.Synth.Catal. 2004, 346(8), 954-959 및 S.Cacchi et al., Org.Lett. 2001, 3(16), 2539-2542 (시클릭 카르바메이트의 N-아릴화에 대한), E.T.Chernick et al., J.Org.Chem. 2005, 70, 1486-1489 (시클릭 이미드의 N-아릴화에 대한) 및 M.Vogler, Synthesis 2004, 1211-1228 또는 R.G.Browning, Tetrahedron 2004, 60(2), 359-366 (락탐의 N-아릴화에 대한)에서 찾아 볼 수 있다.
G-Z-A 및 Ar-Y-Ψ의 전구체의 전형적인 예 및 이들의 커플링은 실시예 2 내지 8에 기재되어 있고, 기본 블록(2), (7), (10), (14), (17), (19), (22) 및 (1), (6), (12), (13), (30)은 도 1 내지 7에 도시되어 있다.
도 1 내지 3의 단계 2뿐만 아니라 도 5, 6 및 7의 단계 6, 3 및 5에는 G-Z-A로 표시되는 상이한 기본 블록 또는 이들의 전구체와 Ar-Y-Ψ로 표시되는 보론산의 커플링에 대한 예가 있으며, 이때 잔기 A는 시클릭 아민이다. 실험 과정은 실시예 2 내지 4 및 6 내지 8에 기재되어 있다. N-아릴화의 다른 방법, 즉 NH-함유 고리와 아릴 할로게나이드 또는 트리플레이트 에스테르의 팔라듐 촉진된 커플링은 실시예 5, 즉 도 4의 단계 3에 예시되어 있다. 여기서 락탐(14)은 아릴 브로마이드(13)에 커플링된다.
기본 블록 G-Z-A의 합성
도 1에 있는 기본블록(2)는 화학식(I) 중의 Boc-보호된 G-Z-A 잔기와 관련되며, 이때 G는 2-피리딜아미노이고, Z는 메틸렌이며 또 A는 피페리딜이다. 일반적으로, G-Z-A-형 기본 블록 군의 예이며, 이때 Z는 알킬 사슬이고, G는 청구항 21 내지 26에 기재된 바와 같이 R9-NH 형이며 또 A는 청구항 12 내지 18에 기재된 바와 같이 비방향족 헤테로사이클이다. 상기 유형의 기본 블록은 일반적으로 문헌에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다. 합성을 위한 2개의 예가 도 12 및 도 13에 개략적으로 도시되어 있다.
도 12는 강산을 사용한 디프로톤화(deprotonation) 한 후 Boc-보호된 아미노-헤테로사이클을 알킬화하여 G-Z-A형 기본 블록을 생성하는 것을 도시한다. 상기 과정에 대한 예는 실시예 2, 3 및 5에서 기본 블록(2), (7) 및 (14)의 합성이다. 기본 블록(2)는 예컨대 피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르와 염기인 KHMDS의 반응에 의해 얻는다.
다른 방법으로서 화학식(I) 중의 잔기 G를 의미하는 유리 아미노기를 갖는 헤테로사이클은 환원적 알킬화 과정에 이어 경우에 따라 Boc-보호기의 도입 및 고리 A의 고리 N-원자의 보호해제(deprotection)에 의해 A 또는 Z-A-유도체에 결합된 다. 이것은 도 13에 개략적으로 도시되어 있다. 이 과정에 대한 예는 실시예 4 및 7에서 기본 블록(10) 및 (19)의 합성이다. 예컨대 실시예 4에서 기본블록(10)은 2-아미노피리딘을 3-포르밀-아제티딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르에 의한 환원성 아미노화 반응에 의해 수득한다. 이와 유사하게, 기본블록(2) 또는 유도체는 2-아미노피리딘 유도체와 N-보호된 4-포르밀피페리딘의 환원적 아미노화에 의해 제조할 수 있었다.
이들 알킬화 과정 중의 어느 하나를 이용하여 잔기 G를 나타내는 거의 모든 아미노-헤테로사이클 R9-NH2는 화학식(I) 중의 잔기 Z-A에 대해 기재된 고리 계에 연결됨으로써 경우에 따라 보호된 G-Z-A 잔기의 다양한 세트를 생성한다. 이들은 Ar-Y-Ψ형 기본블록과의 커플링에 사용될 수 있다.
물론, 이들 2개의 방법은 실시예 4 및 5에 나타낸 바와 같이 브로모메틸- 또는 포르밀피레리딘과는 상이한 브로모알킬- 또는 포르밀알킬 헤테로사이클에도 유사하게 적용될 수 있다. 다양한 범위의 유용한 헤테로시클릭 아민과 함께 수많은 조합을 선택하여 본 출원에 개시된 화합물을 합성하는데 필요한 다양한 범위의 G- Z-A 기본 블록을 얻는다.
본 출원에 기재된 G-Z 잔기의 다른 그룹은 N-아실구아니딘을 제공하는 그룹이다. 문헌에 기재된 다른 방법 이외에 기본적인 방법은 도 14에 개략적으로 도시되어 있다. 이 방법은 본 출원에 기재된 관련 화합물을 합성하기 위해 이용될 수 있다. 그 일례는 실시예 6에서 기본 블록(17)의 합성으로 개시되어 있다. 도 14의 최종 N-아실구아니딘 중의 2개의 R""-잔기는 또한 실시예 6에서 기본 블록(17)으로 예시된 바와 같이 결합되어 고리 계를 형성하는 것임을 이해해야 한다.
상술한 G-Z-A 잔기를 합성하기 위한 과정에 의해서는 본 출원에 기재된 모든 관련 잔기가 합성될 수 있는 것은 아니나 일부는 더욱 개별적 합성 전략을 필요로 함을 알아야 한다. 이를 위한 예는 실시예 8 및 도 7에서 기본블록(22)와 함께 제시되었고, 이때 G는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딜이고, Z는 직접 결합이며 또 A는 피페리딜이다.
기본 블록 Ar -Y-Ψ의 합성
G-Z-A-형 기본 블록을 합성하기 위하여, 적합한 기본 블록이 G-Z-A형 기본 블록과 커플링되도록 몇 개의 변형 단계만을 필요로 하는, 바람직하게는 시판되는 전구체가 사용된다. 본 발명에 기재된 바람직한 종류의 화합물에서, Ar-Y-Ψ 기본 블록은 치환된 2-아미노-3-아릴프로판산으로 기재될 수 있다. Ar이 페닐인 청구항 11에 따른 예는 시판되는 페닐알라닌 유도체로부터 용이하게 제조될 수 있는 기본 블록(1), (6), (12), (13) 및 (30)이 제시되어 있다. Ar이 티에닐 또는 피리딜인 청구항 10에 기재된 다른 유도체의 경우, 관련된 2-아미노-3-아릴프로판산 전구체 는 시중에서 구입할 수 있다. 치환된 2-아미노-3-아릴프로판산 유도체에 대한 합성법은 비제한적으로 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물과 보호된 요오도(2-아미노-2-카르복시-에틸)아연 유도체의 팔라듐 촉진된 커플링반응(R.F.W. Jackson et al., Tetrahderon Letters 1989, 30(43), 5941-5944) 또는 글리신 에놀레이트 기제 ㅂ바방법, 예컨대 비스락티메테르 알킬화(U.Schollkopf, W.Hartwig, U.Groth, Angew.Chem. 1979, 91, 922-923) 또는 글리신 알킬 에스테르의 벤조페논 이민의 알킬화 (M.J.O'Donnell et al., Tetrahedron Let. 1978, 19(30), 2641-2644)를 포함한다. 문헌에서 찾아 볼 수 있는 이들 과정 및 기타 과정은 당업자들, 보다 특히 유기 화학자들이 Ar이 청구항 8 내지 11에 따른 구조를 갖는 어떤 Ar-Y-Ψ 기본 구조라도 합성할 수 있도록 하였다.
Ar의 구조에서 상이한 Ar-Y-Ψ 형 기본 블록을 합성하기 위한 가능성 이외에, 화학식(II)에 의해 정의된 Ψ 잔기의 구조를 다양하게 할 수 있다. 예컨대, 기본 블록(6)의 경우 도 2 중의 단계 1의 2,4,6-트리메틸-벤조일 클로라이드를 다른 카르복시산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드로 교환하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이것은 화학식(II)로 도시되는 바와 같이 Ψ 의 일부인 Q-R2-잔기의 구조에서 변화에 영향을 준다. 유사하게 화학식(I)의 화합물을 합성하기 위한 마지막 단계에 상기 변화를 도입할 수 있다. 예컨대, 도 1의 단계 5에서 2,4,6-트리메틸-벤조산을 다른 카르복시산 또는 설폰산 또는 활성화된 산 유도체로 교환하고 이들을 적합한 조건하에서 중간체(4)에 커플링시킬 수 있다. 이러한 방법을 이용함으로써 Q-R2-잔 기의 구조에서 상이한 수백개의 (5)의 유도체는 청구항 34 내지 42에서 R2 에 대해 기재된 구조를 포함하도록 제조될 수 있다. 도 1의 화합물(4) 중의 일급 아민을 상술한 바와 같이 아미드 또는 설폰아미드로 변환하는 이외에, 일급 아민을 본 문헌에 기재된 방법에 따라 청구항 44 내지 47에 기재된 바와 같이 적합한 반응물에 의해 락탐으로 변환시킬 수 있다.
A의 고리 C-원자를 통하여 Ar 에 결합된 헤테로사이클 A를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 합성
제2 종류의 화합물에서 A는 고리 C-원자 중의 하나에서 Ar에 결합된다. 청구항 12, 19 및 20에 따른 전형적인 예에서, A는 비제한적으로 상기 헤테로사이클 중의 2개의 헤테로 원자 사이에 위치하는 고리 C-원자에서 Ar에 결합된 4,5-디히드로-옥사졸, 5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진, 4,5-디히드로-1H-이미다졸 또는 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘을 포함하는 군으로부터 선택되며, 즉 Ar은 상술한 헤테로사이클의 위치 2에 있는 결합이다. 이러한 2-치환된 5,6-디히드로-4H-[1,3]옥사진 및 옥사졸린은 문헌에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다(예컨대 옥사졸린의 경우 A.I.Meyers et al., Angew.Chem. 1976, 88(10), 321-332 및 그것에 인용된 참고문헌 또는 P.Wimpf et al., J.Comb.Chem. 2002, 4, 656-660). 이러한 화합물에 대한 적합한 출발 물질로서는, 도 4 중의 기본 블록(13)의 유사체가 사용될 수 있으며, 이때 브롬은 카르복시산 잔기에 의해 치환된다. 동일 출발 기본 블록이 이미다졸린의 합성을 위해서도 사용될 수 있었다(예컨대 G.H.Merriman et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005, 15, 435-438). 다른 적합한 합성 경로 중에서 기본 블록(13)의 유도체를 사용하여 개시할 수 있으며, 이때 브롬 원자는 포르밀 잔기(H.Fujioka et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2197-2199)에 의해 치환되어 A가 디히드로이미다졸인 화학식(I)의 화합물을 형성한다.
Ar 이 직접 결합인 화학식(I)의 화합물의 합성
제3 종류의 화합물로서, Ar은 존재하지 않고 또 A는 Y에 대한 직접 결합인 고리 계이다. 청구항 64에서, 전형적인 예는 Y가 존재하지 않고 또 A는 고리 N-원자에서 Z에 결합되는 시클릭 아민인 예이다. 2개 화합물의 경우 상세한 합성법은 실시예 9 및 10에 기재되어 있고, 그 개략적인 내용은 도 8 및 9에 도시되어 있다.
실시예 2: 3-{4-[4-(피리딘-2- 일아미노메틸 )피페리딘-l-일] 페닐 }-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노)프로피온산(5)
a) 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-보르노페닐)프로피온산(1)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00032
3.0 g (14.4 밀리몰)의 2-아미노-3-(4-보르노페닐)프로피온산을 120 ml의 0.4N NaOH 용액에 용해시키고 또 120 ml의 1,4-디옥산으로 희석시켰다. 15 ml 1,4-디옥산 중의 2.05 ml 벤질 클로로포르메이트 (14.4 밀리몰)을 -15℃에서 서서히 부가하였다. 이 반응 혼합물을 철야로 실온으로 만들고 유기 용매는 감압하에서 제거 하였다. 산성화된 잔류하는 수상은 에틸 아세테이트로 추출하고 이 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켜 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.
b) 피페리딘-4-일메틸-피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(2)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00033
50 g 2-아미노피리딘(0.53 몰)을 t-부탄올 중의 127 g 디-t-부틸-디카르보네이트 (0.58 몰)과 함께 60℃에서 철야로 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 톨루엔으로부터 결정화하여 피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
무수 DMF 16.6 ml (8.4 밀리몰)에 1.3 g(6.4 밀리몰)의 피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르가 용해된 용액에 KHMDS(톨루엔 중의 0.5M)를 0℃에서 부가하였다. 부가 완료 후 2.0 g(6.4 밀리몰) 4-브로모메틸피페리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르를 부가하고 그 반응 혼합물을 철야로 실온으로 만들었다. 300 ml 에틸 아세테이트를 부가하고 그 혼합물을 2N NaOH/염수 (2:1)를 사용하여 3회 세척하고 염수를 사용하여 1회 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 Cbz-보호된 중간체를 얻고, 이것을 메탄올 중의 10% 팔라듐/C와 함께 용해시키고 또 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거한 다음 용매를 감압하에서 증발시켜 소망하는 아민(2)을 얻는다.
c) 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-{4-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일- 아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산메틸 에스테르(3)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00034
1.7 g (9.3 밀리몰) Cu(OAc)2 및 26 ml NEt3 를 900 mg (3.1 밀리몰)의 (2) 와 함께 300 ml DCE에 현탁시켰다. 1.7 g (9.3 밀리몰)의 (1)을 부가한 후, 그 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 용매를 제거하였다. 잔류하는 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 완충액(pH 4)를 사용하여 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 50 ml DMF 에 용해시키고 4.7 g (12.4 밀리몰) HATU, 3.18 ml (18.6 밀리몰) DIPEA 및 10 ml MeOH와 함께 4시간 동안 교반하였다. 동량의 HATU 및 DIPEA를 부가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 300 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 ㅎ흐희석시키고 2N NaOH/염수 (2:1)를 사용하여 4회 세척하고 또 염수로 세척한 후, 상기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 순수한 (3)을 얻었다.
d) 2-아미노-3-(4-{4-[(t-부톡시카르보닐-피리딘-2-일-아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산메틸 에스테르(4)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00035
메탄올 중의 1.3 g (2.16 밀리몰)의 (3) 및 130 mg Pd/C (10%)를 수소 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물(4)를 얻으며, 이것은 추가의 정제없이 사용되었다.
e) 3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸- 벤조일아미노)프로피온산(5)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00036
2,4,6-트리메틸벤조산 202 mg (1.23 밀리몰), 467 mg (1.23 밀리몰) HATU, 300 mg (0.64 밀리몰)의 (4) 및 660㎕ (3.85 밀리몰) DIPEA가 5 ml DMF에 용해된 용액을 실온에서 철야로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 100 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2N NaOH/염수 (2:1)을 사용하여 3회 세척하고 또 염수로 1회 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다.
잔류하는 오일을 20 ml TFA에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하고, 감압하에서 농축시키고 아세톤에 2회 용해시키고 증발시켰다. 메틸 에스테르는 60 ml THF/물 (2:1) 및 10 ml 1M LiOH에서 교반하는 것에 의해, HPLC가 완전히 유리 카르복시산으로 전환되었음을 나타낼 때까지 가수분해하였다. 이 시점에서 반응 혼합물을 농축시키고 또 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 동결건조후 백색 분말로서 TFA 염(5)을 수득하였다.
ESI m/z obs.: 501.2 [M+H] (이론치. 501.3)
실시예 3: 3-(4-{4-[(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 ) 메틸 ]피페리딘-l-일} 페닐 )-2-(2,4,6-트 리메틸벤조일 아미노)프로피온산
a) 3-(4-보로노페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산 (6)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00037
1.5 g (7.18 밀리몰)의 2-아미노-3-(4-보로노페닐)프로피온산을 50 ml DCM 및 7.4 ml (43.1 밀리몰) DIPEA에 용해시키고 또 4.5 ml (35 밀리몰)의 TMSCl과 함께 20분간 환류시켰다. 이 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 또 5 ml DCM 중에 1.44 g(7.9 밀리몰) 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드가 용해된 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100 ml DCM으로 희석시킨 다음 2N 수성 HCl을 사용하여 세척하였다. 상기 세척 동안 일부 석출한 생성물을 수집하였다. 유기 상은 2N NaOH를 사용하여 2회 추출하였다. 조합된 염기성 상을 산성화하면 생성물이 석출되며, 이것을 모아 제1 석출물과 함께 건조하였다. 조 생성물은 더 이상 정제없이 사용되었다.
b) (4-메틸-피리딘-2-일)피페리딘-4-일메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 (7)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00038
15 g 2-아미노-4-메틸피리딘 (0.14 몰)을 THF 중의 36.4 g 디-t-부틸-디카보네이트(0.17 몰)와 함께 실온에서 철야로 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물은 2-프로판올로부터 결정화하여 4-메틸피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다.
10 ml 무수 DMF 중에 0.33 g (1.6 밀리몰) 4-메틸피리딘-2-일-카르밤산 t-부틸 에스테르가 용해된 용액에 3.84 ml (1.92 밀리몰) KHMDS (톨루엔 중의 0.5 M) 를 0℃에서 부가하였다. 부가 완료후, 0.5 g (1.6 밀리몰) 4-브로모메틸-피페리딘-l-카르복시산벤질 에스테르를 부가하고 그 반응 혼합물을 철야로 실온으로 만들었다. 200 ml 에틸 아세테이트를 부가하고 그 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 로 2회 및 염수를 사용하여 1회 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 ㅋ크클크로마토그래피하여 Cbz-보호된 중간체를 얻으며, 이것을 10% 팔라듐/탄소를 사용하여 메탄올에 용해시키고 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 소망하는 아민(7)을 얻었다.
c) 3-(4-{4-[(4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노)프로피온산 (8)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00039
200 mg (1.1 밀리몰) Cu(OAc)2 및 260㎕ (2.2 밀리몰) Et2NMe를 223 mg (0.73 밀리몰)의 아민 (7)과 함께 20 ml DCE에 현탁시키고 520 mg (1.46 밀리몰) 보론산(6)과 함께 실온에서 철야로 교반하였다. 부가적인 100 mg Cu(OAc)2 및 1.1 ml Et2NMe를 부가하고 40시간 동안 계속 교반하였다. 그 반응 혼합물을 아세트산 나트륨 완충액 (pH ~ 4)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 증발시켰다. 생성한 오일을 TFA/DCM (5:1)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사 용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 동결건조 후 백색 분말로서 TFA 염(8)을 얻었다. ESI m/z obs.: 515.5 [M+H] (이론치. 515.3)
실시예 4: 3-{4-[3-(피리딘-2- 일아미노메틸 ) 아제티딘 -l-일] 페닐 }-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노)프로피온산(11)
a) 아제티딘-3-일메틸-피리딘-2-일-아민(10)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00040
570 mg (3.08 밀리몰) 3-포르밀아제티딘-l-카르복시산 t-부틸 에스테르를 1% 아세트산을 함유하는 20 ml 메탄올에 용해시켰다. 370 mg (3.88 밀리몰) 2-아미노피리딘 및 348 mg (5.54 밀리몰) NaCNBH3 를 부가한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 감압하에서 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 순수한 중간체를 얻었다. 8 ml DCM/TFA (1:1)에서 2시간 동안 교반함으로써 그의 Boc-보호 기를 제거하였다. 증발 및 건조시킨 후 기본블록(10)을 TFA 염으로 얻었다.
b) 3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노메틸)아제티딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산(11)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00041
153 mg (0.203 밀리몰) TFA 염(10)과 함께 150 mg (0.406 밀리몰) 2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)-3-(4-보로노페닐)프로피온산메틸 에스테르(12), 844 ㎕ (6.1 밀리몰) 트리에틸아민 및 74 mg (0.406 밀리몰) Cu(OAc)2 를 초음파하의 2.5 ml DCE에서 20분간 교반한 다음 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고 그 잔류물은 아세토니트릴에 용해시켜 다른 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 용매를 제거한 후, 조 메틸 에스테르를 9 ml 메탄올에 용해시키고 4 ml 0.5 M NaOH과 함께 주말 동안 교반하였다. 고체는 여과에 의해 제거하고 반응 혼합물은 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 동결건조 후 백색 분말로서 TFA 염(11)을 얻었다.
ESI m/z obs.: 473.4 [M+H] (이론치. 473.3)
실시예 5: 3-(4-{4-[(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 ) 메틸 ]-2-옥소- 피롤리딘 -l-일}페닐)-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노 )프로피온산 (16)
a) 3-(4-브로모페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산메틸 에스테르 (13)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00042
1.0 g (4.01 밀리몰) H-Phe(4-Br)-OH를 20 ml 메탄올에서 2.1 ml HCl (1,4-디옥산 중의 4 M)과 함께 철야로 환류시켰다. 용매의 증발로서 H-Phe(4-Br)-OMe*HCl을 백색 고체로 생성하였다. 1.0 g (3.4 밀리몰)의 상기 히드로클로라이드및 1.7 ml (10.2 밀리몰) DIPEA를 8 ml THF에 용해시키고 또 0.41 ml (3.4 밀리몰) 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 18시간 후, 상기 반응은 물에 의해 중지시키고 또 용매는 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 현탁시키고 포화 Na2SO4 및 염수로 세척하여 화합물(13)을 오일로서 얻었다.
b) (4-메틸피리딘-2-일)-(5-옥소-피롤리딘-3-일메틸)카르밤산 t-부틸 에스테르 (14)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00043
(4-메틸피리딘-2-일)카르밤산 t-부틸 에스테르는 0℃에서 NaH와 함께 DMF 중에서 디프로톤화하는 것에 의해 4-브로모메틸피롤리딘-2-온으로 알킬화하고 그 나트륨 염을 실온에서 브로마이드와 초리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석하고 포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 세척한 후, 조 생성물을 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14)를 황색 오일로 얻었다.
c) 3-[4-(4-{[t-부톡시카르보닐(4-메틸피리딘-2-일)아미노]메틸}-2-옥소-피롤리딘-l-일)페닐]-2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산 메틸 에스테르 (15)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00044
45 mg (0.074 밀리몰)의 (8), 50 mg (0.123 밀리몰)의 (7), 48 mg (0.148 밀리몰)의 Cs2CO3, 16 mg (0.024 밀리몰)의 Pd(dba)2-CHCl3 및 43 mg (0.074 밀리몰) 의 크산트포스(Xantphos)를 아르곤하에서 3시간 동안 가열하였다. 50 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시킨 다음 포화 수성 NaHCO3 을 사용하여 2회 또 염수를 사용하여 1회 세척한 다음 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 70 mg의 조 생성물(15)을 황색 폼으로 얻었다.
d) 3-(4-{4-[(4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸]-2-옥소-피롤리딘-1-일}페닐)2- (2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산(16)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00045
70 mg의 조 생성물(15)를 2 ml의 DCM에 용해시켰다. 0.2 ml의 TFA를 부가하고 그 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 조 반응 혼합물을 1 ml 디옥산/물(1:1)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 또 20 mg의 LiOH를 부가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반한 다음 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 HPLC 정제처리시켰다. 소망하는 분획을 수집하고 동결건조시켜 TFA 염(16)을 백색 고체로 얻었다.
ESI m/z obs.: 515.2 [M+H] (이론치. 515.2)
실시예 6: 3-{4-[4-(4,5- 디히드로 - lH - 이미다졸 -2- 일카르바모일 )피페리딘-l-일] 페닐 }-2-(2-에틸-4- 플루오로 -6- 메틸벤조일아미노 )프로피온산
a) (4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)-(피페리딘-4-카르보닐)카르밤산 t-부틸 에스테르 (17)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00046
20 ml DCE 중의 1.0 g (3.8 밀리몰) 피페리딘-l,4-디카르복시산 모노벤질 에스테르 및 830 ㎕ (11.4 밀리몰) SOCl2 를 아르곤하, 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어 휘발성 성분을 감압하에서 제거하였다. 조 산 클로라이드에 438 mg (4.56 밀리몰) 피롤리딘-1-카르보니트릴을 부가하고 그 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 30 ml 1,4-디옥산을 부가하고 생성한 현탁액을 15 ml 1,4-디옥산 중에 5.1 ml (76 밀리몰) 에탄-1,2-디아민이 용해된 용액에 서서히 부가하 였다. 60℃에서 30분 후, 에틸 아세테이트를 부가하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 조 생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 370 mg (1.12 밀리몰)의 상기 4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-카르복시산벤질 에스테르를 5 ml t-부탄올 중의 717 ㎕ (3.35 밀리몰) Boc2O 및 383㎕ (2.24 밀리몰) DIPEA과 함께 실온에서 18시간 동안 교반함으로써 Boc-보호시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 생성물은 n-헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성한 생성물을 7 ml 메탄올에 용해시키고 또 수소 분위기하에서 Pd(OH)2/C (82 mg)와 함께 1시간 동안 교반하여 Cbz-보호기를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 감압하에서 농축시키며, 에틸 아세테이트에 용해시키고 여과하며 또 다시 농축하여 (17)을 무색 오일로 얻었다.
a) 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤조일아미노)프로피온산(18)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00047
265 mg (1.01 밀리몰)의 피페리딘 유도체(17), 490 mg (1.52 밀리몰) 보론 산(30), 367 mg (2.02 밀리몰) Cu(OAc)2, 1.21 ml (7.07 밀리몰) DIPEA 및 3 g 분자체 (3Å, 건조)를 40 ml DCE에 현탁시키고 또 실온에서 철야로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸아세테이트를 사용하여 희석시키며 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 이 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 3회 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제 생성물을 얻고, 이것을 실온에서 20% TFA를 함유하는 10 ml의 DCM으로 1시간 동안 처리하였다. 여분의 TFA를 제거하기 위하여 휘발성 성분을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 생성물을 HATU (87 mg; 0.23 밀리몰), 2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조산 (42 mg; 0.23 밀리몰) 및 DIPEA (149 mg; 1.15 밀리몰)이 2 ml DMF에 용해된 교반 용액에 부가하였다. 철야로 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성한 생성물을 600㎕의 1,4-디옥산 및 400 ㎕ 물에 용해시키고 또 20 mg LiOH*H2O과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 HPLC 정제에 처리시켰다. 필요한 분획을 수집하고 동결건조시켜 (18)의 TFA 염을 백색 고체로 얻었다.
ESI m/z obs.: 524.2 [M+H] (이론치. 524.3)
실시예 7: 3-(4-{4-[( lH - 벤조이미다졸 -2- 일아미노 ) 메틸 ]피페리딘-l-일} 페 닐)-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노 )프로피온산(20)
a) (lH-벤조이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메틸아민 트리플루오로아세테이트 (19)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00048
100 mg 4-포르밀피페리딘-l-카르복시산 t-부틸 에스테르 (0.47 밀리몰) 및 125 mg lH-벤조이미다졸-2-일아민 (0.94 밀리몰)을 Ti(iPrO)4 (280 ㎕; 0.94 밀리몰)과 함께 5 ml DCE에 용해시키고 또 철야로 교반하였다. 이 용액을 60 ml 메탄올/아세트산(5:1)을 사용하여 희석하고 1.49 g (7.04 밀리몰) NaHB(OAc)3 을 부가하였다. 24시간 후 반응 혼합물을 200 ml 2 N 수성 NaOH를 사용하여 희석시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 용매는 감압하에서 제거하였다. 조 생성물을 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 이용하는 역상 HPLC 정제처리시켰다. 필요한 분획을 수집하고 2N 수성 NaOH를 사용하여 pH > 10으로 만든 다음 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 10 ml TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에서 증발시켜 TFA 염(19)을 오일로 얻었다.
b) 3-(4-{4-[(lH-벤조이미다졸-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2- (2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산 (20)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00049
95 mg (0.207 밀리몰, 비스트리플루오로아세테이트 염으로 환산)의 조(crude) 피페리딘 유도체 (19), 113 mg (0.621 밀리몰) Cu(OAc)2, 147 mg (0.415 밀리몰) 보론산(6) 및 1.72 ml (12.42 밀리몰) NEt3를 10 ml DCE에서 혼합하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 잔류물은 메탄올에 용해시킨 다음 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC 정제처리시켰다. 필요한 분획을 수집하고 동결건조시켜 (20)을 백색 고체로 얻었다.
ESI m/z obs.: 540.3 [M+H] (이론치. 540.3)
실시예 8: 3-{4-[4-(5,6,7,8- 테트라히드로 -[l,8] 나프틸피리딘 -2-일)피페리딘-l-일] 페닐 }-2-(2,4,6- 트리메틸벤조일아미노 )프로피온산(23)
a) 4-아세틸피페리딘-l-카르복시산벤질 에스테르 (21)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00050
5.0 g (19.0밀리몰) 피페리딘-l,4-디카르복시산 모노벤질 에스테르를 200 ml DCM 및 4.16 ml SOCl2에 용해시켰다. 환류될 때까지 2시간 동안 가열한 후, 휘발성 성분을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 200 ml DCM에 용해시키고 또 3.29 g (22.8 밀리몰) 2,2-디메틸-[l,3]디옥산-4,6-디온 뿐만 아니라 4.6 ml (57 밀리몰) 피리딘을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고, 1 N 수성 HCl 및 염수로 2회 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시킨 다음 n-헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 처리시켜 생성물을 얻으며, 이것을 50 ml DMSO/물(95:5)에 용해시키고 또 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 그 잔류물은 에틸 아세테이에 용해시키고, 0.1 N 수성 HCl, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 2회 세척한 다음 Na2SO4 상에거 건조시키고 또 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 n-헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 케톤(21)을 얻었다.
b) 7-피페리딘-4-일-l,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘(22)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00051
100 mg (0.383 밀리몰) 케톤(21), 47 mg (0.383 밀리몰) 2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 및 22 mg (0.192 밀리몰) 프롤린을 에탄올에서 3일간 환류시켰다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 그 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[l,8]나프틸피리딘-2-일-피페리딘-l-카 르복시산벤질 에스테르를 오일로 얻었다. 210 mg (0,605 밀리몰)의 상기 중간체를 50 mg 10% Pd/C와 함께 50 ml 메탄올에 용해시키고 또 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 사용한 여과에 의해 촉매를 제거한 다음 감압하에서 용매를 제거하여 소망하는 아민(22)을 얻었다.
c) 3-{4-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸벤조일아미노)프로피온산(23)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00052
131 mg (0.605 밀리몰) 피페리딘 유도체 (22), 430 mg (1.21 밀리몰) 보론산(6), 330 mg (1.82 밀리몰) Cu(OAc)2 및 5.0 ml (36.3 밀리몰) NEt3 를 실온에서 2일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석시켰다. 0.2 M 나트륨 아세테이트 완충액으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC 정제에 처리하였다. 필요한 분획을 수집하고 또 동결건조시켜 TFA 염(23)을 백색 고체로 얻었다.
ESI m/z obs.: 527.3 [M+H] (이론치. 527.3)
실시예 9: 2-[(l- 메틸시클로헥산카르보닐 )아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8- 테트라히 드로- [l,8] 나프틸피리딘 -2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산(27)
a) 트리플루오로아세트산염(24)으로서 2-[(l-메틸시클로헥산카르보닐)아미노]-3-피페리딘-4-일-프로피온산메틸 에스테르의 합성
Figure 112008050474899-PCT00053
6.5ml의 메탄올 중의 500 mg (1.27 밀리몰)의 2-N-Fmoc-아미노-3-피페리딘-4-일-프로피온산을 실온에서 710㎕ (5.6 밀리몰) 트리메틸 클로로실란과 15시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 3 ml 1,4-디옥산 및 3 ml의 5% 수성 NaHCO3에 용해시켰다. 0.7 ml 1,4-디옥산 중에 555 mg (2.54 밀리몰) 디-t-부틸 디카보네이트가 용해된 용액을 적가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 유기 상은 감압하에서 제거하였다. 100 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 2회 또 염수를 사용하여 1회 세척한 후, 그 용액을 Na2SO4 상에거 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 2 ml THF에 용해시키고 또 실온에서 2 ml 모르폴린과 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 또 5 ml 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 현탁시키고 또 여과하였다. 여액을 증발시켜 황색 폼을 얻었다.
상기 폼을 4 ml THF 및 1 ml DMF에 용해시켰다. 181 mg (1.27 밀리몰) 1- 메 틸시클로헥산-1-카르복시산, 431 ㎕ (2.54 밀리몰) DIPEA 및 481 mg (1.27 밀리몰) HBTU를 부가하고 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 100 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 또 2% 수성 시트르산으로 1회, 반 포화 수성 NaHCO3 로 2회 및 염수로 1회 세척한 후, 그 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 또 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 유도체(24)를 황색 폼으로 얻었다. 이 물질을 3 ml 디클로로메탄 및 3 ml TFA에 용해시키고 또 2시간 후 증발시켜 TFA 염(24)을 정량적으로 얻었다.
b) 2-[(l-메틸시클로헥산카르보닐)아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산(27)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00054
36 mg (0.085 밀리몰)의 (24) 및 27 mg (8-N-Boc-5,6,7,8-테트라히드로[l,8]나프틸피리딘-2-일)아세트산(26)이 1.5 ml DMF에 용해된 용액에 58 ㎕ (0.34 밀리몰) DIPEA 및 35 mg (0.094 밀리몰) HBTU를 부가하였다. 실온에서 15 시간 후 상기 혼합물을 10 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 희석하고 반포화 수성 NaHCO3를 사용하여 2회 또 염수를 사용하여 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 잔류물을 2 ml 메 탄올 및 0.85 ml 0.5 N 수성 NaOH에 용해시켰다. 실온에서 20시간 교반한 후, 용매를 진공에서 완전히 제거하였다. 잔류 물질을 2 ml 디클로로메탄 및 2 ml TFA에 용해시키고 또 2 시간 후 증발시켰다. 조 생성물을 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 TFA 염(27)을 백색 동결건조물로서 얻었다.
ESI m/z obs.: 471.3 [M+H] (이론치. 471.6)
실시예 10: 2-[(l- 메틸시클로헥산카르보닐 )아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8- 테트라 히드로-[l,8] 나프틸피리딘 -2-일- propionyl )피페리딘-4-일]프로피온산(29)
a) 2-[(l-메틸시클로헥산카르보닐)아미노]-3-[l-(3-5,6,7,8-테트라히드로[l,8]나프틸피리딘-2-일-프로피오닐)피페리딘-4-일]프로피온산(29)의 합성
Figure 112008050474899-PCT00055
21 mg (0.05 밀리몰)의 (11) 및 27 mg (5,6,7,8-테트라히드로[l,8]나프틸피리딘-2-일)프로피온산(28)이 1.0 ml DMF에 용해된 용액에 34 ㎕(0.20 밀리몰) DIPEA 및 21 mg (0.055 밀리몰) HBTU를 부가하였다. 실온에서 5시간 후, 상기 혼합물을 25 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고 또 반포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 2회 또 염수로 1회 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 잔류물을 2 ml 메탄올 및 0.55 ml 0.5 N 수성 NaOH 용액에 용해시켰다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용액의 pH는 1 M 수성 HCl을 사용하여 1로 조정하고 또 용매는 진공에서 완전히 제거하였다. 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하여 TFA 염(29)을 백색 동결건조물로서 얻었다.
ESI m/z obs.: 485.3 [M+H] (이론치. 485.3)
본 발명에 기재된 방법에 따르면 표 1에 특정된 화합물 및 본 출원에 포함되는 다수의 기타 화합물은 출발 물질의 유도체를 사용하여 합성될 수 있다. 출발물질에서 미소한 변화는 당업자, 특히 유기 화학자에 의해 실시될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 일부는 표 1에 요약되어 있으며 또 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다.
Figure 112008050474899-PCT00056
Figure 112008050474899-PCT00057
Figure 112008050474899-PCT00058
Figure 112008050474899-PCT00059
Figure 112008050474899-PCT00060
Figure 112008050474899-PCT00061
Figure 112008050474899-PCT00062
실시예 11: 화합물의 생물학적 특징
1. 인테그린 수용체 결합 에세이
선택된 억제제의 IC50 값은 인테그린의 가장 활성인 리간드에 인테그린이 결합되는 것을 억제하는 것에 의해 경쟁적 ELISA 연구를 이용하여 결정하였다. 인테그린 및 리간드의 최적 농도와 양쪽의 다양한 농도는 ELISA 결합 연구법으로부터 선택하여 다음 연구를 위해 최적 신호 잡음비를 얻었다. IC50 연구는 리간드와 인테그린의 농도를 고정으로 하고 억제제의 일련의 희석물을 사용하여 실시하였다. 플레이트는 SpectraMax Plus 판독기(Molecular Devices 제조)로써 측정하였다. 얻어진 억제 곡선은 SoftMaxPro 4.0 소프트웨어를 이용하여 분석하였고, 분기점을 IC50 값을 기재한다.
피브로넥틴은 Sigma로부터 구입하였고 피브리노겐은 Calbiochem으로부터 구입하였다. (EMD Biosciences, 독일 다름슈타트 소재). 인테그린 알파5베타1 세포외 도메인 Fc-융합을 설명하고 기재된 바와 같이 정제하였다(Coe, 2001, J. Biol. Chem., 276, 35854). 인테그린 알파IIb베타3은 Kordia (Kordia Life Science 제조, 네델란드 라이덴 소재)로부터 구입하였다.
1.1. 알파5베타1 - 피브로넥틴 결합 에세이
피브로넥틴을 코팅 완충액(15mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 100μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트 (Nalge Nunc Europe Ltd 제조)에 철야로 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1 (25 mM 트리스, pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/ml BSA)로써 3회 세척하고 또 실온에서 100 μL 블로킹 완충액 (PBS 0.1% Tween20 중의 3% BSA)으로 1시간 동안 차단(blocked)하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1로 세척(3회)한 후, 인테그린(50μL) 및 억제제(완충액 1 중의 시리얼 희석물) 또는 완충액 1 (50μL)을 웰에 부가하여 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어 플레이트를 완충액 1로 세척(3회)하고 100μL의 항-인간-Fc-HRP 항체 콘쥬게이트 (Sigma-Aldrich 제조, 독일 타우프키르헨 소재)와 함께 완충액 1 중, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 완충액 1을 사용하여 부가적인 세척 단계(3회)를 실시한 후 50 μL의 HRP 기질 용액 TMB (Seramun 제조, 독일)를 웰에 부가하였다. 3-5분 후 50 μL의 1M H2SO4 를 사용하여 발색을 중지시켰다. 발색된 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
1.2. 알파IIb베타3 - 피브리노겐 결합 에세이
피브리노겐을 코팅 완충액(15mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)으로 희석시키고 4℃에서 100μL/웰로 Nunc-Immuno maxisorp 플레이트 (Nalge Nunc Europe Ltd 제조)에 철야로 코팅하였다. 코팅 용액을 버린 후 플레이트를 완충액 1 (25 mM 트리스, pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 1 mg/ml BSA)로써 3회 세척하고 또 실온에서 100 μL 블로킹 완충액 (PBS 0.1% Tween20 중의 3% BSA)으로 1시간 동안 차단(blocked)하였다. 차단된 플레이트를 완충액 1로 세척(3회)한 후, 인테그린 알파IIb베타 3(50μL) 및 억제제(완충액 3 중의 시리얼 희석물, 25 mM 트리스, pH 7.6, 150 mM NaCl, 1mM MnCl2, 1 mg/ml BSA 1 mM MgCl2, 1mM CaCl2) 또는 완충액 3 (50μL)을 웰에 부가하여 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이어 플레이트를 완충액 3으로 세척(3회)하고 100μL의 항-알파IIb베타3 항체 (항 CD41b, Pharmingen)와 함께 완충액 3 중, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 완충액 3을 사용하여 부가적인 세척 단계(3회)를 실시한 후 50 μL의 HRP 기질 용액 TMB (Seramun 제조, 독일)를 웰에 부가하였다. 3-5분 후 50 μL의 1M H2SO4 를 사용하여 발색을 중지시켰다. 발색된 색은 450 nm에서 측정하고 상술한 바와 같이 분석하였다.
본 발명에 따른 화합물의 일부에 대한 다양한 에세이의 결과는 표 2에서 IC50 값으로 나타낸다.
2. 세포 억제 에세이
2.1. HEK 293을 사용한 세포 접착 에세이
동결보존된 세포를 해동하고 10% FCS, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신을 갖는 DMEM 배지에서 사용하기 전에 72시간 동안 성장시켰다.
세포를 세포 분리 용액(Sigma)으로 떼내고 성장 배지에 현탁시킨 다음 완충액 A(150 mM NaCl, 25 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 7.4)에 현탁시켰다. 세포를 5% CO2 중, 37℃에서 30분간 배양하였다. 이어, 세포를 예비승온된 완충액 B(150 mM NaCl, 25 mM HEPES pH 7.4)으로 세척하고 완충액 B에 재현탁시켰다. 96-웰 Maxisorp-플레이트에 카르보네이트 완충액 중의 0.01% 폴리-L-리신, 10 ㎍/ml 피브로넥틴 (Chemicon; #F1904) 또는 카르보네이트 완충액 단독 (15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9.6)을 실온에서 1시간 동안 코팅하였다. 플레이트를 실온에서 30분간 1% BSA로 세척하여 블로킹하였다. 세포를 시험 화합물과 예비배양하고 실온에서 10분간 DMSO 농도를 조정하였다. 웰당 7x104 세포를 3회 플레이팅하고 2 mM MgCl2 존재하 37℃에서 1시간 동안 부착시켰다. 세포를 PBS로 세척하고 5% 글루타르알데히드를 사용하여 30분간 세포를 고정하였다.
세포를 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 37℃에서 1시간 동안 염색하였다. 플레이트를 세척하고 혼입한 염료는 10% 아세트산으로 용해화하였다. 흡수도는 Spectramax Plus 384 마이크로티터 플레이트 판독기를 이용하여 570 nm에서 측정하였고 SoftMaxPro (Molecular Devices 제조)를 이용하여 분석하였다. BSA에 대한 최소 결합을 차감하였다. IC50 값은 XL-FIT를 이용하여 측정하였다.
2.2. HUVEC를 사용한 이동 에세이
이동 에세이는 24웰 컴패니언 조직 플레이트(BD)에서 플루오로블록 트랜스웰 막 필터(8 ㎛ 기공)으로 구성된 변형된 보이덴 챔버(Boyden chamber)를 이용하여 실시하였다. 그룹당 3개의 웰을 사용하였다.
트랜스웰 막의 하면을 키모트립신 피브로넥틴 단편(10 ㎍/ml; Chemicon)으로 코팅하고 실온에서 1시간 동안 2% BSA로 블로킹하였다. PBS로 헹군 후, 트랜스웰은 700 ㎕ 무혈청 배지를 함유하고 지시된 화합물 농도 및 화학유인물질(10 ng/ml bFGF; Promocell)을 갖는 컴패니언 플레이트에 넣었다.
HUVEC는 37℃의 가습 5% CO2 배양기 중 표준 배양 배지(내피 세포 성장 배지; Promocell, 보충물질 혼합물 및 2% FCS 함유)에서 유지시켰다. 세포를 79-90% 콘플루언시까지 성장시키고 0.5% FCS, 0.1% BSA를 함유하고 보충물을 함유하지 않는 배양 배지에서 16시간 동안 정지세포로 만들었다. 배지를 제거하고 또 무혈정 배지(0% FCS; 0.1% BSA, 보충물질 없음)를 1.5 시간 동안 부가하였다. 트립신을 사용하여 세포를 분리하고 세포 현탁액을 1 x 105/ml로 조정하였다. 지시된 화합물 농도를 세포에 부가하였다. 250 ㎕의 세포 현탁액을 트랜스웰로 씨딩(seeding) 하기 전에, 세포를 상기 화합물과 함께 15분간 예비배양하였다. 세포를 5% CO2 를 갖는 37℃ 배양기에서 3시간 동안 이동시켰다. 이어 트랜스웰은 HBSS 중에 칼세인 AM (4μM; Molecular Probes)를 함유하는 24웰 컴패니언 조직 플레이트로 옮기고 2시간 동안 배양하였다. 플레이트는 형광 판독기에서 여기/방출 585/538에서 판독하였다.
결과는 제어 %로서 표시하였다(화합물 및 화학유인물질없이 무혈청 배지 중의 세포).
2.3. 피브린 겔에서 튜브 형성 에세이
Korff and Augustin 1999 J Cell Sci 112, 3249에 기재된 최초로 공개된 방법의 변형으로 실험을 실시하였다. 간단히, 스페로이드는 현적(hanging drop)으로 500 내피 세포(HUVEC, PromoCell, 독일 하이델베르그 소재)를 플라스틱 접시 상에 피펫팅함으로써 밤새 스페로이드 응집을 허용하였다. 스페로이드를 수집하고 50개 스페로이드(spheroid)를 900 ㎕ 피브린 용액(2 mg/ml)에 씨딩하고 24개 웰 플레이트의 개별 웰에 피펫팅하여 피브린 겔 중합반응을 허용하였다. 10배 농도 희석한 100 ㎕를 겔의 상부에 피펫팅함으로써 30분 후 상이한 농도로 시험 화합물을 부가하였다. 내피 세포 스페로이드는 VEGF [25 ng/ml] 또는 bFGF [25 ng/ml]에 의해 부가적으로 자극된다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 플레이트를 배양하였다. 파라포름알데히드를 부가함으로써 실험 배양 기간의 말기에 접시를 고정하였다. 내피 세포의 발아 세기는 올림푸스 IX50 반전 현미경 및 디지털 상형성 소프트웨어 분석 SIS(소프트 영상 계, 독일 뮌스터 소재)을 이용하여 스페로이드당 축적된 발아 길이를 결정하는 자동화 영상 분석 계에 의해 정량된다. 10개의 랜덤하게 선택된 스페로이드의 축적 스프라우트 길이(10)의 평균은 분석하고 개별 데이터 포인트로서 분석하였다.
Figure 112008050474899-PCT00063
본 명세서, 서열 목록, 청구범위 및/또는 도면에 기재된 본 발명의 특징은 개별적으로 또는 조합되어 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료가 될 수 있다.

Claims (107)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112008050474899-PCT00064
    (I)
    식 중에서,
    A는 비방향족 헤테로시클릭 및 호모시클릭 고리계를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    Ar은 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서,
    Ar이 존재하면, Ar은 3- 내지 9-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는
    Ar이 존재하면, Ar은 4,4-원 고리, 4,5-원 고리, 4,6-원 고리, 5,5-원 고리, 5,6-원 고리, 6,6-원 고리, 6,7-원 고리, 7,7-원 고리, 6,5,6-원 고리, 6,6,6-원 고리, 6,7,6-원 고리를 포함하는 군으로부터 선택된 폴리시클릭 고리계이며;
    Z 및 Y는 (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k 및 (CH2)m-L-(CH2)k 를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고, 이때
    E는 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서, E가 존재하면, E는 O, S, NH, NRa, CO, SO, SO2, 치환된 에틸렌 및 아세틸렌을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    L은 부재하거나 또는 존재하는 라디칼로서, L이 존재하면, L은 O, S, NH, NRb, CO, SO, SO2, 치환된 에틸렌 및 아세틸렌을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
    k, m 및 n은 개별적으로 또 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    Ψ는 하기 화학식(II)
    Figure 112008050474899-PCT00065
    의 라디칼이고, 이때
    Q는 직접 결합, C=O, C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa, (C=O)-O, 0-(C=O), SO2, NRa, (C=O)-NRa, NRa-(C=0)-NRb, NRc-(C=O), 0-(C=O)-NRc, NRc-(C=0)-0, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)-NRd, NRc-SO2 및 SO2-NRc를 포함하는 군으로부터 선택되는 라디칼이며,
    R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로일, 치환된 헤테로시클로일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 알킬옥시시클로알킬, 치환된 알킬옥시시클로알킬, 알킬옥시헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시헤테로시클릴, 알킬옥시아릴, 치환된 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 치환된 알킬옥시헤테로아릴, 알킬티오알킬, 치환된 알킬티오알킬, 알킬티오시클로알킬 및 치환된 알킬티오시클로알킬, 히드록시, 치환된 히드록시, 옥소, 티오, 치환된 티오, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 포르밀, 치환된 포르밀, 티오포르밀, 치환된 티오포르밀, 아미노, 치환된 아미노, 히드록실, 치환된 히드록실, 머캅토, 치환된 머캅토, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 디아젠, 치환된 디아젠, 이민, 치환된 이민, 아미디노, 치환된 아미디노, 이미노메틸아미노, 치환된 이미노메틸아미노, 우레이도, 치환된 우레이도, 포르밀아미노, 치환된 포르밀아미노, 아미노카르보닐옥시, 치환된 아미노카르보닐옥시, 히드록시카르보닐아미노, 치환된 히드록시카르보닐아미노, 히드록시카르보닐, 치환된 히드록시카르보닐, 포르밀옥시, 치환된 포르밀옥시, 티오포르밀아미노, 치환된 티오포르밀아미노, 아미노티오카르보닐, 치환된 아미노티오카르보닐, 티오우레이도, 치환된 티오우레이도, 설포닐, 치환된 설포닐, 설폰아미노, 치환된 설폰아미노, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 시아노, 할로겐을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    R2는 소수성 잔기이고;
    R3은 OH, C1-C8알킬옥시 및 아릴 C0-C6알킬옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    R4는 수소, 할로겐 및 Cl-C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
    G는 NH, OH 및 염기성 잔기를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 이상의 잔기를 함유하는 라디칼임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알킬옥시, 치환된 알킬옥시, 옥소, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아미노, 치환된 아미노를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 벤질, 히드록실, 메톡시, 옥소, 아미노, 아세틸아미노, 시아노를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제2항 및 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 부재하거나 또는 존재하며,
    Ar이 존재하면, Ar은 고리 원자를 포함하는 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리계로서, 이때 고리계는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되고, 또
    고리계의 헤테로원자가 S이면, 각 S는 경우에 따라 0, 1 또는 2개의 산소원자에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며,
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 경우에 따라 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5 이고,
    R5는 H, 벤질, 치환된 벤질, 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 알킬옥시알킬, 치환된 알킬옥시알킬, 알킬옥시시클로알킬, 치환된 알킬옥시시클로알킬, 알킬옥시헤테로시클릴, 치환된 알킬옥시헤테로시클릴, 알킬옥시아릴, 치환된 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 치환된 알킬옥시헤테로아릴, 알킬티오알킬, 치환된 알킬티오알킬, 알킬티오시클로알킬 및 치환된 알킬티오시클로알킬, (C=O)-NHRa, (C=O)Ra, (C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH-NHRa, N=NRa, CH=NRa, N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra, 0-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-ORa, (C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra, (C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra, NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa, (C=0)-NRcRa, NRcRa, NRc-(C=0)-NHRa, NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=0)-NRdRa, NRc-(C=0)Ra, 0-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=0)-0Ra, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa, NRc(C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-S02Ra, SO2-NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN, 할로겐, CF3, CCl3 및 OCF3를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R5는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬, 알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 시아노 및 알킬티오를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세틸아미노, 페닐, 벤질, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 아세틸, 및 메틸티오를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    R5는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 아세틸아미노, 페닐, 벤질, 메틸, t-부틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항, 더욱 바람직하게는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항, 더욱 더 바람직하게는 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 부재하거나 또는 존재하며,
    Ar이 존재하면, Ar은 하기 화학식(III) 내지 (VII)로 표시되는 5- 또는 6-원 방향족 고리 또는 축합된 5,5-, 5,6- 또는 6,6-고리계이며
    Figure 112008050474899-PCT00066
    상기 화학식(III) 내지 (VII)에서 개별적으로 또 독립적으로, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 탄소 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고;
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 경우에 따라 치환되며, 치환된 경우, 치환기는 R5이고; 또
    헤테로 원자가 S이면, 각 S는 0, 1 또는 2개의 산소 원자에 의해 경우에 따라 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제8항에 있어서,
    Ar은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1, 2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 나프틸을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 치환기에 의해 개별적으로 또 독립적으로 경우에 따라 치환되며, 치환된 경우, 치환기는 R5이고; 또
    5,6- 및 6,6-원 고리계 중의 6-원 고리는 경우에 따라 0, 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    Ar은 페닐, 피리딜 및 티에닐을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 R5에 의해 경우에 따라 개별적으로 또 독립적으로 치환되며; 이때 R5는 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar은 페닐이고,
    A 및 Y는 서로에 대하여 파라 위치에서 Ar에 연결되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제10항 또는 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 있어서,
    A는 하기 화학식(VIII)의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 또는 호모시클릭 3- 내지 9-원 비방향족 고리이고
    Figure 112008050474899-PCT00067
    이때,
    Figure 112008050474899-PCT00068
    는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고;
    M1, M2, M3, Ω1, Ω2 및 Ω3은 CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO 및 SO2를 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고;
    이때 Ra 및 Rb는 제1항에 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 제2항에 정의한 바와 같으며, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의한 바와 같고;
    p, q, s, t, u 및 v는 0,1, 2 또는 3으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택되며;
    고리 내의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 또 비방향족 계인 라디칼을 초래하며; 또
    A는
    Figure 112008050474899-PCT00069
    를 통하여 Z 및 Ar에 연결되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    A는 1 이상의 N-원자를 함유하는 하기 화학식(IX)의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭 또는 호모시클릭 3- 내지 9-원 비방향족 고리이고,
    Figure 112008050474899-PCT00070
    이때, Θ는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 독립적으로 또 개별적으로 선택된 라디칼이고; 또
    A는 고리 N-원자에서 Θ를 통하여 Z에 또 Ar에 연결되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    A는 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 3- 내지 7-원 고리이며 또 화기 화학식(X)-(XIV)로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Figure 112008050474899-PCT00071
    이때 화학식(X) 내지 (XIV)에서 개별적으로 또 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 N, O 및 S, SO, SO2, CO를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 잔기에 의해 치환되며;
    화학식(X) 내지 (XIV) 내의 결합은 단일 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 비방향족 계인 라디칼을 초래하며;
    고리 원자는 제1항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의된 바와 같이, 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
    A는 화학식(XII) 내지 (XIV)에서 고리 원자 수 3을 통하여 Z에 연결되며;
    A는 화학식(X) 및 (XI)에서 고리 원자수 3 또는 4를 통하여 Z에 연결되는 화 합물.
  15. 제14항에 있어서,
    A는
    (a) 아지리딘, 아제티딘 및 아제티딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 3- 또는 4-원 질소 함유 고리,
    고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되고; 또
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
    (b) 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2-티온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-티온, 티아졸리딘-2-온, 티아졸리딘-2-티온, 3H-옥사졸-2-온, l,3-디히드로-이미다졸-2-온, l,3-디히드로-피롤-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-4,5-디온, 2,3-디히드로-[l,3,4]옥사디아졸, 이소티아졸리딘-3-온, 이소티아졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아졸, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, [l,2,5]티아디아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되는 5-원 질소 함유 고리,
    이때
    고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되 고;
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되며;
    (c) 테트라히드로-피리미딘-2-온, [1,3]옥사지난-2-온, [1,3]티아지난-2-온, [l,3]옥사지난-2-티온, 테트라히드로-피리미딘-2-티온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2-티온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2-티온, 피페라진-2,5-디온, 피페라진-2,6-디온, [1,2]티아지난-1,1-다이옥사이드, [1,2,6]티아디아지난-1,1-다이옥사이드, 테트라히드로-피리다진-3-온, [1,2,4]트리아지난-3-온, [1,2,5]옥사디아지난-6-온, 3,4-디히드로-1H-피라진-2-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 5,6-디히드로-3H-피리미딘-4-온, [1,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온으로 구성된 군으로부터 선택된 6-원 질소 함유 고리,
    이때 고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되거나; 또는
    (d) 아제판, 아제판-2-온, 아제판-2,7-디온, [l,4]디아제판-2,5-디온, [l,4]디아제판-2,3-디온, [l,4]디아제판-2,7-디온, [l,3]옥사제판-2-온, [l,3]티아제판-2-온, [l,3]디아제판-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 7-원 질소 함유 고리이고, 또
    고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되며; 또
    (a) 내지 (d) 중의 Ra는 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의한 바와 같은 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, 2,4-디히드로-피라졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아졸, [l,3]옥사지난-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2,5-디온, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 피페라진-2,6-디온, 모르폴린, 아제판, 아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    이때 고리 원자는 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며,
    Ra는 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의한 바와 같은 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, [l,3]옥사지난-2-온, 피페리딘 및 피페리딘-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    고리원자는 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3 항에 정의한 바와 같이, 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며; 또
    A는 N-원자에서 Ar에 연결되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    A는 피페리딘이고, 이때 A는 고리 N-원자를 통하여 Ar에 연결되며; 또
    A는 위치 4에서 고리 원자를 통하여 Z에 연결되는 화합물.
  19. 제12항에 있어서,
    A는 하기 화학식(XV)의 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 고리이고;
    Figure 112008050474899-PCT00072
    식 중에서,
    Figure 112008050474899-PCT00073
    는 N 및 CRa 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    Δ는 CRaRb, NRc, O 및 S를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    γ 및 φ는 개별적으로 또 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 또
    Ar 및 Z는 화학식(XV) 중의 고리 원자 수 1 및 2를 통하여 A에 연결되거나 또는 그 역일 수 있는 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    A는 4,5-디히드로-옥사졸, 1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로-티아졸, 3,4-디히드로-2H-피롤, 5,6-디히드로-4H-[l,3]옥사진, 5,6-디히드로-4H-[l,3]티아진, 2,3,4,5-테트라히드로-피리딘, 1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘을 포함하는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 고리인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 보다 바람직하게는 제 11항에서 정의한 바와 같으며, 또 A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더욱 더 바람직하게는 제18항에서 정의한 바와 같고,
    이때
    G는 R9-NH 이고,
    R9는
    (a) 고리 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 및 5- 또는 7-원 비방향족 고리,
    이때 고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
    헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며; 또
    고리원자의 어느 하나 또는 몇 개는 1 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 치환기는 R5 이고;
    (b) 고리 원자를 포함하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 방향족, 비방향족 또는 조합된 방향족/비방향족 비시클릭 고리계,
    이때 고리 계는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
    헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며; 또
    고리원자의 어느 하나 또는 몇 개는 1 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 치환기는 R5 이고;
    (c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C=O)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra 및 SO2-NRb-Ra을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    (a) 내지 (c)의 R5 은 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7항에 정의한 바와 같고; 또
    (a) 내지 (c)의 Ra, Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의한 바와 같은 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R9는 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리이고, 이때
    상기 고리는 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7 항에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R9는 상기 고리 N-원자의 하나에 인접한 G의 NH 기에 연결되는 화합물.
  24. 제21항에 있어서,
    R9는 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,
    상기 고리는 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7 항에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    R9 는 상기 고리 N-원자의 하나에 인접한 G의 NH 기에 연결되는 화합물.
  26. 제 22항 내지 제25항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제23항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    G는 티아졸-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-lH-벤조이미다졸-2-일아미노, 3H-인돌-2-일아미노, 3,4-디히드로-퀴놀린-2-일아미노, 3H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일아미노, 3,4-디히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일아미노, 3H-이미다졸-4-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 피리미딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-lH-[l,3]디아제핀-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-아제핀-2-일아미노, 1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 1H-인돌-2-일아미노, 피라진-2-일아미노, 5,6-디히드로-1H-피리미딘-4-온-2-일아미노, 1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 옥사졸-2-일아미노, IH-[1,8]나프틸피리딘-4-온-2-아미노, 4,5-디히드로-티아졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-옥사졸-2-일아미노 및 피리미딘-4-일아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    각 라디칼은 G의 아미노기에서 Z에 부착되며; 또
    각 라디칼은 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7 항에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 화합물.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 정의된 바와 같고, 또 A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더더욱 바람직하게는 제18항에 정의된 바와 같고,
    G는
    (a) 고리 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리 및 5- 또는 7-원 비방향족 고리,
    고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며,
    상기 헤테로원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 1개 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5이며;
    (b) 고리 원자를 포함하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 방향족, 비방향족 또는 조합된 방향족/비방향족 비시클릭 고리 계,
    고리 계의 어느 하나는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고,
    상기 헤테로 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택되며;
    고리 원자의 1개 또는 몇 개는 1개 또는 몇 개의 치환기에 의해 경우에 따라 또 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, 상기 치환기는 R5이며;
    (c) (C=O)-NRb-Ra, (C=NRc)-NRb-Ra, (C=NRa)-Rb, (C=O)-Ra, (C=S)-Ra, NRb-Ra, O-Ra, CH2-Ra, (C=O)-O-Ra, (C=S)-NRb-Ra, SO2-Ra 및 SO2-NRb-Ra 를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    (a) 내지 (c)의 R5는 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7항에 정의된 바와 같고; 또
    (a) 내지 (c)의 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 제1항 내지 제 3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의된 바와 같은 라디칼인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    G는 방향족 및 비방향족 5- 또는 6-원 고리 및 비시클릭 방향족 및 비방향족 뿐만 아니라 조합된 방향족/비방향족 5,5-, 5,6- 또는 6,6-원 고리계를 포함하는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 1, 2, 3 또는 4개의 N-원자 함유 고리 또는 고리 계이고,
    상기 고리 또는 고리 계는 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7항에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5에 의해 치환되거나 또는 비치환되며; 또
    G는 상기 고리 N 원자의 하나에 인접한 고리 원자에서 Z에 연결되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    G는 l,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, l,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[l,2-a]피리미딘-2-일, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-6-일, 2,3-디히드로-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸아미노티아졸-2-일, 2-메틸아미노-l H-피롤-5-일, 2-메틸아미노-lH-이미다졸-5-일 및 4-메틸아미노-lH-이미다졸-2-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    각 라디칼은 제5항 내지 제7항, 바람직하게는 제6항, 더욱 바람직하게는 제7 항에 정의된 바와 같이 1 이상의 R5 에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 화합물.
  30. 제26항 또는 제29항에 있어서,
    G는 피리딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, lH-벤조이미다졸-2-일아미노, l,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, 5,6-디히드로-lH-피리미딘-4- 온-2-일아미노, l,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 2,3-디히드로-lH-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 4-메톡시피리딘-2-일아미노, 4-플루오로피리딘-2-일아미노 및 2-메틸아미노-1H-이미다졸-5-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  31. 제21항 또는 제27항에 있어서, 바람직하게는 제21항 (c) 및 제27항 (c)의 양태에 있어서,
    G는 포르밀아미노, 아미노카르보닐, 아미디노, 우레이도, 히드록시카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 설폰아미노, 아미노메틸렌아미노 및 구아니디노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    각 라디칼은 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3 항에 정의된 바와 같이 Ra, Rb 및 Rc 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되거나 또는 비치환되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    G는 부티라미도, N'-프로필우레이도, N'-시클로부틸우레이도, N'-시클로프로필우레이도, N'-벤질우레이도, N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도, N'-(3,3,3,2,2-펜타플루오로프로필)우레이도, N'-시클로프로필메틸우레이도, N'-페닐 우레이도, 구아니디노, 아미디노 및 아미노(페닐메틸렌)아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더더욱 바람직하게는 제18항에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21항 내지 제32항, 더욱 바람직하게는 제26항, 제29항 및 제31항, 더욱 더 바람직하게는 제30항 및 제32항에 정의된 바와 같고,
    Z는 직접 결합, CH2 또는 CO인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더더욱 바람직하게는 제18항에 정의된 바와 같고; G는 바람직하게는 제21항 내지 제32항, 더욱 바람직하게는 제26항, 제29항 및 제31항 양태, 더더욱 바람직하게는 제30항 및 제32항에 정의된 바와 같고,
    R2는 페닐, 치환된 페닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬을 포함하 는 군으로부터 선택된 라디칼이고,
    Q는 R2 의 고리원자의 하나에서 R2에 부착되는 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XVI)
    Figure 112008050474899-PCT00074
    의 라디칼이고,
    화학식(XVI) 중의 0 또는 1개의 고리 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환되며;
    R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
    R2는 화학식(XVI)의 라디칼의 고리 원자를 통하여 Q에 부착되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XVII)
    Figure 112008050474899-PCT00075
    의 라디칼이고;
    화학식(XVII) 중의 0 또는 1개의 탄소원자는 질소 원자에 의해 치환되며;
    R6, R7 및 R8은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 페닐, 벤질, 히드록실, 메톡시, 옥소, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 니트로, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 1-옥소에틸, 디메틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메틸, 메톡시카르보닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 메틸티오, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 2-옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 1-이미다졸릴 및 4,5-디히드로-옥사졸-2-일을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
    Q는 R6 및 R8에 대하여 오르토 위치에 있는 화학식(XVII)의 고리에 부착되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    R2는 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-시아노페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2-브로모-6-메틸페닐, 4-벤질옥시페닐, 2-메틸페닐, 2-에틸-6-메틸페닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-에틸-6-메틸페닐, 4-클로로-2- 에틸-6-메틸페닐, 4-시아노-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-2-에틸-6-메틸페닐, 4-(1-옥소에틸)-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-메틸카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-카르바모일-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-2-에틸-6-메틸-페닐, 4-(1H-이미다조-1-일)-2-에틸-6-메틸-페 닐, 4-플루오로-2,6-디메틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 4-시아노-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸-2,6-디메틸페닐, 4-(1-옥소에틸)-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시-2,6-디메틸페닐, 4-(1H-이미다조-1-일)-2,6-디메틸페닐, 피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 2-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메틸-피리딘-3-일, 4-클로로-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-플루오로-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-플루오로-2-(2-프로필)-6-메틸페닐, 4-시아노-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 4-트리플루오로메틸-2-메틸-6-메틸티오-페닐, 2-이소프로필-6-메틸페닐, 4-플루오로-2-(2-프로필)-6-메틸페닐, 2-에틸-4-메틸-피리딘-3-일, 4-트리클로로메틸-2-에틸-6-메틸페닐, 4-니트로-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸옥시카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸아미노설포닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-디메틸아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-아미노카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 2-에틸-6-메틸-4-(2-옥사졸릴)페닐, 2-에틸-6-메틸-4-(2-이미다졸릴)페닐, 4-트리플루오로메틸카르보닐-2-에틸-6-메틸페닐, 4-트리클로로메틸-2,6-디메틸페닐, 4-니트로-2,6-디메틸페닐, 4-메틸옥시카르보닐-2,6-디메틸페 닐, 4-메틸설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-메틸아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-디메틸아미노설포닐-2,6-디메틸페닐, 4-메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 4-디메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 4-아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐, 2,6-디메틸-4-(2-옥사졸릴)페닐, 2,6-디메틸-4-(2-이미다졸릴)페닐 및 4-트리플루오로메틸카르보닐-2,6-디메틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  38. 제34항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XVIII)
    Figure 112008050474899-PCT00076
    의 라디칼이고;
    화학식(XVIII) 중의 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S를 포함하는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고;
    R13, R14 및 R15 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또
    Q는 R13 및 R14에 대하여 오르토 위치에 있는 화학식(XVIII)에서 고리에 부착되는 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    R2는 3,5-디메틸이소옥사졸-4-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸이소옥사졸-4-일, 3-이소프로필-5-메틸이소옥사졸-4-일, 5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일, 3,5-디에틸이소옥사졸-4-일, 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-3-일, 2,4-디메틸푸란-3-일, l,3,5-트리메틸-lH-피라졸-4-일, l-t-부틸-3,5-디메틸-lH-피라졸-4-일, 1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 2,4-디메틸티오펜-3-일 및 3-에틸-5-메틸이소옥사졸-4-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  40. 제34항에 있어서,
    R2는 시클로헥실, 시클로펜틸, 1-페닐시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실, 1-페닐시클로헥실, 비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 아다만탄-1-일, 2,2,6,6-테트라메틸시클로헥실, 2,4,6-트리메틸시클로헥실, 및 2-메틸시클로헥실을 포함하는 군으로부터 선택된 시클로알킬 라디칼인 화합물.
  41. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더더욱 바람직하게는 제18항에 정의된 바와 같고; G는 바람직하 게는 제21항 내지 제32항, 더욱 바람직하게는 제26항, 제29항 및 제31항, 더더욱 바람직하게는 제30항 및 제32항에 정의된 바와 같고,
    R2는 H, 알킬, 분기 알킬, 치환된 분기 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬 및 치환된 헤테로시클릴알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    R2는 바람직하게는 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 분기 알킬, 치환된 분기 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며; 또
    R2는 그의 알킬 잔기에서 Q에 부착되는 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    R2는 1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-메틸-l-페닐프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸프로필, 및 l-이소프로필-2-메틸프로필을 포함하는 군으로부터 선택된 치환된 알킬 라디칼인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 바람직하게는 제8항 내지 제11항, 더욱 바람직하게는 제11항에 정의된 바와 같고; A는 바람직하게는 제12항 내지 제20항, 더욱 바람직하게는 제15항 내지 제18항 및 제20항, 더더욱 바람직하게는 제18항에 정의된 바와 같고; G는 바람직하 게는 제21항 내지 제32항, 더욱 바람직하게는 제26항, 제29항 및 제31항, 더더욱 바람직하게는 제30항 및 제32항에 정의된 바와 같고; R2는 바람직하게는 제34항 내지 제42항 중의 어느 한 항, 더욱 바람직하게는 제37항, 제39항, 제40항 및 제42 항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같고,
    Q는 NHCO, CONH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 직접 결합이고;
    R2는 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 및 피페리딘-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되는 락탐 라디칼이고,
    라디칼 중의 하나는 Ra 및 Rb 에 의해 치환되어 짝을 이루고,
    상기 Ra 및 Rb는 개별적으로 또 독립적으로 선택되거나; 또는 방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원 고리에 의해 오르토-융합되거나 또는 비방향족 5- 또는 6-원 고리에 의해 스피로-융합되며;
    오르토- 또는 스피로-융합된 비락탐 고리의 고리 원자는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Rc에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항 내지 제3항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의되어 있고; 또
    상기 락탐은 화학식(II)에서 이들의 고리 N-원자 내지 C-원자 수 2에서 직접 결합되는 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XIX) 내지 (XXIV)
    Figure 112008050474899-PCT00077
    를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    상기 화학식(XIX) 내지 (XXIV)은 각 화학식(XIX) 내지 (XXIV)의 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며;
    화학식(XIX) 내지 (XXIV)에서 헤테로사이클에 대해 스피로 융합된 시클로알킬 고리는 방향족 5- 또는 6-원 고리에 의해 경우에 따라 오르토-융합되며; 또
    화학식(XIX) 내지 (XXIV)은 0, 1 또는 2개의 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되고;
    Ra는 제1 항, 바람직하게는 제2항 및 더욱 바람직하게는 제3항에 정의되어 있는 화합물.
  46. 제44항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XXV) 내지 (XXIX)
    Figure 112008050474899-PCT00078
    를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    상기 화학식(XXV) 내지 (XXIX)은 각 화학식(XXV) 내지 (XXIX)의 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며;
    화학식(XXV) 내지 (XXIX)는 제4항, 바람직하게는 제5항, 더욱 바람직하게는 제6항, 더욱 더 바람직하게는 제7항에 정의된 바와 같이 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되는 화합물.
  47. 제44항에 있어서,
    R2는 하기 화학식(XXX) 내지(XXXIV)
    Figure 112008050474899-PCT00079
    를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    상기 화학식(XXX) 내지 (XXXIV)는 고리 N-원자에서 화학식(II) 중의 C-원자 수 2에 직접 결합되며; 또
    R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6 시클로알킬, 치환된 C3-C6시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 및 치환된 벤질을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼인 화합물.
  48. 제19항 및 제20항을 제외한 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(XXXV)을 갖는 화합물:
    Figure 112008050474899-PCT00080
    식 중에서,
    Ar은 페닐, 피리딘 및 티오펜을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    Q는 직접 결합, NH-CO, CO-NH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    U는 C, CRa 및 N을 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이며;
    M1, M2, M3, Ω1, Ω2 및 Ω3은 각각 CRaRb, CRa, C, O, N, NRa, CO, S, SO 및 SO2 를 포함하는 군으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 라디칼이고,
    Ra 및 Rb는 제1항, 바람직하게는 제2항, 더욱 바람직하게는 제3항에 정의된 바와 같고;
    p, q, s, t, u 및 v는 O, 1, 2 또는 3으로부터 개별적으로 또 독립적으로 선택된 정수이고, 생성한 고리는 3- 내지 7-원 고리이며;
    화학식(XXXV) 중의 Ar에 연결된 N-헤테로사이클 내의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, 단 결합의 각 조합은 실온에서 화학적으로 안정하고 또 비방향족 계인 라디칼을 초래하며;
    R2는 제34항 내지 제47항에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
    R3은 OH, OMe 및 OEt를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    Z은 직접 결합, CH2, CH2-CH2 및 CO를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
    G는 제21항 내지 제32항 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 라디칼인 화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    하기 화학식(XXXV)
    Figure 112008050474899-PCT00081
    을 갖는 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 하기 화학식(XXXVII)
    Figure 112008050474899-PCT00082
    을 갖고;
    A는,
    (a) 아지리딘, 아제티딘 및 아제티딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 3- 또는 4-원 질소 함유 고리;
    (b) 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2-티온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-티온, 티아졸리딘-2-온, 티아졸리딘-2-티온, 옥사졸리딘-2-티온, 3H-옥사졸-2-온, l,3-디히드로-이미다졸-2-온, l,3-디히드로-피롤-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘-4-온, 이미다졸리딘-4,5-디온, 2,3-디히드로-[l,3,4]옥사디아졸, 이소티아졸리딘-3-온, 이소티아졸-3-온, 4,5-디히드로-lH-[l,2,3]트리아졸, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, [1,2,5]티아디아졸리딘-1,1-다이옥사 이드, 및 이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드를 포함하는 군으로부터 선택된 5-원 질소 함유 고리;
    (c) 테트라히드로-피리미딘-2-온, [1,3]옥사지난-2-온, [1,3]티아지난-2-온, [l,3]옥사지난-2-티온, 테트라히드로-피리미딘-2-티온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2-티온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2-티온, 피페라진-2,5-디온, 피페라진-2,6-디온, [1,2]티아지난-1,1-다이옥사이드, [1,2,6]티아디아지난-1,1-다이옥사이드, 테트라히드로-피리다진-3-온, [1,2,4]트리아지난-3-온, [1,2,5]옥사디아지난-6-온, 3,4-디히드로-lH-피라진-2-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 5,6-디히드로-3H-피리미딘-4-온, 및 [l,3,5]트리아지난-2,4,6-트리온을 포함하는 군으로부터 선택된 6-원 질소 함유 고리;
    (d) 아제판, 아제판-2-온, 아제판-2,7-디온, [l,4]디아제판-2,5-디온, [l,4]디아제판-2,3-디온, [l,4]디아제판-2,7-디온, [l,3]옥사제판-2-온, [l,3]티아제판-2-온, 및 [l,3]디아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택된 7-원 질소 함유 고리를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이고;
    (a) 내지 (d)에 있어서,
    고리 원자는 0, 1 또는 2개의 치환기 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며, Ra 는 제1항, 바람직하게는 제2항 및 더욱 바람직하게는 제3항에 정의된 바와 같으며; 또
    A는 고리 N-원자에서 페닐 고리에 연결되는 화합물.
  51. 제50항에 있어서,
    Q는 직접 결합, NH-CO 및 NHSO2 를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    A는 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이소옥사졸리딘-3-온, 4,5-디히드로-lH-이미다졸, 4,5-디히드로-IH-[1,2,3]트리아졸, [1,3]옥사지난-2-온, 피페리딘, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-디온, 피페라진, 피페라진-2-온, 피페라진-2,5-디온, 1 ,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 피페라진-2,6-디온, 모르폴린, 아제판 및 아제판-2-온을 포함하는 군으로부터 선택되며,
    A는 고리 N-원자에서 페닐 고리에 연결되며 또
    고리 원자는 0, 1 또는 2개의 치환기 Ra에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치환되며;
    Z는 직접 결합, CH2 및 CO를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 하기 화학식(XXXVIII)
    Figure 112008050474899-PCT00083
    을 갖는 화합물.
  53. 제52항에 있어서,
    하기 화학식
    Figure 112008050474899-PCT00084
    을 갖고,
    R2는 제37항, 제39항, 제40항 및 제42항, 바람직하게는 제37항에 정의된 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
    G는 피리딘-2-일아미노, 1H-이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노, l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아미노, 4,5-디히드로-3H-피롤-2-일아미노, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘-2-일아미노, 1H-벤조이미다졸-2-일아미노, 5,6-디히드로- 1 H-피리미딘-4-온-2-일아미노, 1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일아미노, 4-메틸피리딘-2-일아미노, 5-메틸피리딘-2-일아미노, 4-메톡시피리딘-2-일아미노, 및 4-플루오로피리딘-2-일아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  54. 제52항에 있어서,
    하기 화학식(XL)
    Figure 112008050474899-PCT00085
    을 갖고;
    R2는 제37항, 제39항, 제40항 및 제42항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제37항에 정의된 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
    G는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-7-일, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, l,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[l,2-a]피리미딘-2-일, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[l,2-a]피리미딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-lH-이미다조[l,2-a]이미다졸-6-일, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 2-메틸아미노피리딘-6-일, 4-메틸아미노티아졸-2-일, 2-메틸아미노-1 H-피롤-5-일, 2-메틸아미노-lH-이미다졸-5-일 및 4-메틸아미노-lH-이미다졸-2-일을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  55. 제52항에 있어서,
    Q는 직접 결합이고;
    R2는 제44 내지 제47항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제45항 내지 제47 항, 더욱 바람직하게는 제45항 및 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼이고; 또
    G는 제30항에 정의된 바와 같은 라디칼인 화합물.
  56. 제51항에 있어서,
    하기 화학식(XLI)
    Figure 112008050474899-PCT00086
    을 갖고,
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  57. 제51항에 있어서,
    하기 화학식(XLII)
    Figure 112008050474899-PCT00087
    을 갖고;
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  58. 제51항에 있어서,
    하기 화학식(XLIII)
    Figure 112008050474899-PCT00088
    을 갖고,
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  59. 제51항에 있어서,
    하기 화학식(XLIV)
    Figure 112008050474899-PCT00089
    를 갖고,
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  60. 제51항에 있어서,
    하기 화학식(XLV)
    Figure 112008050474899-PCT00090
    를 갖고,
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  61. 제13항 내지 제18항 및 제48항 내지 제60항을 제외한 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식(XLVI)을 갖고,
    Figure 112008050474899-PCT00091
    식 중에서,
    Q는 직접 결합, NH-CO, CO-NH 및 NHSO2를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
    A는 4,5-디히드로-옥사졸, 1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 4,5-디히드로-티아졸, 3,4-디히드로-2H-피롤, 5,6-디히드로-4H-[l,3]옥사진, 5,6-디히드로-4H-[l,3]티아진, 2,3,4,5-테트라히드로-피리딘, 및 1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    A는 A로 표시되는 헤테로사이클의 위치 2에서 이민 C-원자를 통하여 페닐 고리에 연결되며; 또
    고리 원자 각각은 0, 1 또는 2개의 Ra 에 의해 개별적으로 또 독립적으로 치 환되며,
    Ra 는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 바람직하게는 제2항 및 더욱 바람직하게는 제3항에 정의한 바와 같고;
    Z는 직접 결합, CO, CH2 및 CH2-CH2을 포함하는 군으로부터 선택되며; 또
    G는 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 정의된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  62. 제61항에 있어서,
    하기 화학식(XLVII)
    Figure 112008050474899-PCT00092
    을 갖고;
    Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2이며;
    Z는 직접 결합, CO 및 CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  63. 제61항에 있어서,
    하기 화학식(XLVIII)
    Figure 112008050474899-PCT00093
    를 갖고,
    Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2 이며;
    Z는 직접 결합, CO 및 CH2 를 포함하는 군으로부터 선택되고; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물.
  64. 제9항 내지 제11항 및 제48항 내지 제63항을 제외한 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(XLVIX)를 갖는 화합물:
    Figure 112008050474899-PCT00094
    식 중에서,
    e는 O, 1 , 2 또는 3의 정수이고;
    Q는 직접 결합, NHCO 또는 NHSO2 이며;
    R2는 제37항, 제39항, 제40항, 제42항 및 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 라디칼이고;
    R3은 OH, OMe 및 OEt를 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼이며; 또
    G는 제26항, 제29항, 제30항 및 제32항 중의 어느 한 항, 바람직하게는 제30 항에 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 라디칼임.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물:
    화합물(5): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2, 4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (8): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (11): 3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (16): 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]-2-옥소-피롤리딘- 1-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (18): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (20): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l- 일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (23): 3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (27): 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (29): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (31): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (32): 2-(2,2-디메틸부탄아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (33): 2-(피콜린아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (34): 2-(l-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (35): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (36): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (37): 2-(2-에틸-2-메틸부탄아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메 틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (38): 2-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (39): 2-(2-옥소인돌린-l-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (40): 2-(2-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (41): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (42): 2-(2-메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (43): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)프로판산
    화합물 (44): 2-(l-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (45): 2-(l-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (46): 2-(3,5-디메틸이소옥사졸e-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (47): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미 노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (48): 2-(3,3-디에틸-2-옥소피롤리딘-l-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (49): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (50): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (51): 2-(4-시아노벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (52): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-[(1-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]프로피온산
    화합물 (53): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산
    화합물 (54): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-옥소인돌린-l-일)프로판산
    화합물 (55): 2-(1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3 -(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (56): 2-(3-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (57): 2-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-l(2H)-일)-3-(4-(4-((피리딘-2- 일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (58): 2-(2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (59): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (60): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (61): 3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (62): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (63): 2-(2,4-디메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (64): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)프로판산
    화합물 (65): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[4.4]노난-2-일)프로판산
    화합물 (66): 2-(l-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (67): 2-(6-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)-3-(4-(4-((피리딘-2- 일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (68): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (69): 2-(5-에틸-3-메틸이소옥사졸-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (70): 2-(2,4-디메틸티오펜-3-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (71): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (72): 3-{l-[2-(6-에틸아미노-피리딘-2-일)-아세틸]피페리딘-4-일}-2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (73): 3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (74): 2-(3 ,3 -디에틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (75): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘- 1 -일)페닐)프로판산
    화합물 (76): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (77): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일 아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (78): 2-(l-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l, 4,5,6- 테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (79): 2-[(l-메틸-시클로헥산카르보닐)-아미노]-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (80): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산
    화합물 (81): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(3-옥소-3 ,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H)-일)프로판산
    화합물 (82): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2- 옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판산
    화합물 (83): 2-(2-옥소-3-페닐피롤리딘- 1 -일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (84): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (85): 2-(2-메틸-2-페닐프로판아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (86): 3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (87): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메 틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (88): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (89): 2-(2-에틸-4-메틸니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (90): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (91): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (92): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (93): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판산
    화합물 (94): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(6-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)프로판산
    화합물 (95): 2-(l-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (96): 2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (97): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘- l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (98): 2-(3,5-디에틸이소옥사졸e-4-카르복사미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (99): 3- {4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘- 1 -일]페닐}-2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (100): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (101): 3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (102): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
    화합물 (103): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (104): 3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
    화합물 (105): 2-(2-옥소-1',3'-디히드로스피로 [아제티딘-3,2'-인덴]-1-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (106): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (107): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)-3-[1-(2- 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (108): 2-(4-시아노-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (109): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (110): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (111): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-옥소-3-페닐피롤리딘-1-일)프로판산
    화합물 (112): 2-(4-클로로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (113): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (114): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘- 1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (115): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (116): 2-(2-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (117): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아 미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (118): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (119): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(1-메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
    화합물 (120): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (121): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (122): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (123): 2-(2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (124): 3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)프로판산
    화합물 (125): 3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (126): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (127): 2-(2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히 드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일페닐}프로피온산
    화합물 (128): 3-{4-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (129): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2,2,6,6-테트라메틸시클로헥산카르복사미도)프로판산
    화합물 (130): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (131): 2-(4-클로로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (132): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (133): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (134): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-옥소-1',3'-디히드로스피로[아제티딘-3,2'-인덴]-l-일)프로판산
    화합물 (135): 2-(2'-옥소-1,3-디히드로스피로 [인덴-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (136): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (137): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피 리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (138): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (139): 2-(4-클로로-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (140): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (141): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (142): 2-(4-아세틸-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (143): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (144): 2-(4-카르바모일-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (145): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (146): 2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (147): 3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페 닐)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (148): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (149): 2-(2,6-디메틸-4-니트로벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (150): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (151): 2-(4-플루오로-2-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (152): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (153): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (154): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (155): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (156): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (157): 2-(4-플루오로-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피 리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (158): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (159): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (160): 3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2'-옥소-l,3-디히드로스피로[인덴-2,3'-피롤리딘]-r-일)프로판산
    화합물 (161): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3 -((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (162): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (163): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (164): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (165): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (166): 2-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (167): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(3 -((피리딘-2-일아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (168): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (169): 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (170): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (171): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (172): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (173): 2-(4-카르바모일-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (174): 2-(4-시아노-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (175): 2-(2,6-디메틸-4-(메틸카르바모일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (176): 2-(4-(메톡시카르보닐)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (177): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소- l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (178): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l ,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (179): 2-(2,6-디메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (180): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (181): 2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (182): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-l,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (183): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (184): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3 -(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (185): 2-(2-브로모-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (186): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (187): 2-(4-(lH-이미다졸-l-일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4- ((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (188): 2-(4-(lH-이미다졸-2-일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (189): 2-(2-에틸-4-(lH-이미다졸-l-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (190): 2-(4-클로로-2-메틸-6-(메틸티오)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (191): 2-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (192): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소- 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (193): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (194): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (195): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (196): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (197): 2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피 리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (198): 2-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (199): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (200): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (201): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(메틸카르바모일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (202): 2-(4-(디메틸카르바모일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (203): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (204): N-(1-카르복시-2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1 -일]페닐}에틸)-3-에틸-5-메틸-테레프탈아믹산 메틸 에스테르
    화합물 (205): 2-(2-에틸-4-이미다졸-l-일-6-메틸-벤조일아미노)-3-[l-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[l,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (206): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (207): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-[l -(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프틸피리딘-2-일-아세틸)피페리딘-4-일]프로피온산
    화합물 (208): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (209): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-l,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (210): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (211): 2-(4-(벤질옥시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (212): 2-(2,6-디메틸-4-(메틸설포닐)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (213): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(4-시아노-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (214): 2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (215): 2-(2,6-디메틸-4-설파모일-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (216): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (217): 2-[2-에틸-4-(lH-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (218): 2-(2-에틸-4-(lH-이미다졸-l-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (219): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (220): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(옥사졸-2-일)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (221): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (222): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-((피리딘-2-일아미노)메틸)-5,6-디히드로-4H-l,3-옥사진-2-일)페닐)프로판산
    화합물 (223): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-옥소-4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (224): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (225): 2-(4-(디메틸카르바모일)-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (226): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-[2-에틸-4-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]프로피온산
    화합물 (227): 2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (228): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(1 -(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (229): 3-{4-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (230): 3-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2-(4-클로로-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (231): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(l-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)프로판산
    화합물 (232): 2-(2-에틸-4-메탄 설포닐-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (233): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (234): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (235): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(4-아세틸-2-에틸-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (236): 2-(2,6-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤즈아미도)-3- (4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (237): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (238): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (239): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (240): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (241): 2-[2-에틸-4-(lH-이미다졸-2-일)-6-메틸-벤조일아미노]-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (242): 2-(2-메틸-6-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (243): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (244): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(l,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-일]페닐}프로피온 산
    화합물 (245): 2-(2-에틸-6-메틸-4-메틸설파모일-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (246): 2-(4-(N,N-디메틸설파모일)-2,6-디메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)프로판산
    화합물 (247): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸피리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (248): 2-[2-에틸-6-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)벤조일아미노]-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-l-일]페닐}프로피온산
    화합물 (249): 2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)-3-(4-(4-((4- 메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (250): 2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (251): 2-(2,6-디메틸-4-(트리클로로메틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (252): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2-에틸-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸벤즈아미도)프로판산
    화합물 (253): 3-(4-(4-((lH-벤조[d]이미다졸-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2-에틸-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)프로판산
    화합물 (254): 2-(4-디메틸설파모일-2-에틸-6-메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4- (피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (255): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리클로로메틸-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일j페닐}프로피온산
    화합물 (256): 2-(2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤즈아미도)-3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)프로판산
    화합물 (257): 2-(2-에틸-6-메틸-4-트리플루오로메탄 설포닐-벤조일아미노)-3-{4-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)피페리딘-1-일]페닐}프로피온산
    화합물 (258): 3-(4-(4-((피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-l-일)페닐)-2-(2,4,6-트리브로모벤즈아미도)프로판산
    화합물 (259): 2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (260): 2-(4-시아노-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (261): 3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)-2-(2,4,6-트리브로모-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (262): 2-벤조일아미노-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
    화합물 (263): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (264): 2-(2-브로모-6-메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘- 2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
    화합물 (265): 2-(2-메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-l-일}페닐)프로피온산
    화합물 (266): 2-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-3-(4-{4-[(4-메틸-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (267): 2-(2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (268): 2-(4-플루오로-2,6-디메틸-벤조일아미노)-3-(4-{4-[(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}페닐)프로피온산
    화합물 (269): 3-(4-{4-[(3-프로필-우레이도)메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (270): 3-{4-[4-(3-시클로프로필메틸-우레이도메틸)피페리딘-l-일]페닐}-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (271): 3-(4-{4-[(3-시클로부틸-우레이도)메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (272): 3-(4-{4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)우레이도메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산
    화합물 (273): 3-(4-{4-[3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)우레이도메틸]피페리딘-l-일}페닐)-2-(2,4,6-트리메틸-벤조일아미노)프로피온산.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 추가의 잔기, 바람직하게는 표적 잔기, 전달 잔기 및 검출 잔기를 포함하는 군으로부터 선택된 잔기를 더 포함하는 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 추가의 잔기는 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 부착 또는 혼입, 바람직하게는 콘쥬게이트되는 화합물.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 검출 잔기는 라벨이고, 바람직하게는 상기 라벨은 방사능뉴클리드 라벨, 상자성 물질, X-선 감쇠 물질, 면역 라벨, 착색 라벨, 적외선 라벨, 화학발광 라벨, 발광라벨, 형광 라벨, 효소 기질, 효소 및 검출성 이온을 착화하는 라벨을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 잔기는 표적 잔기이고, 이 표적 잔기는 바람직하게는 약학적 활성 잔기이며, 상기 약학적 활성 잔기는 세포독소, 화학치료제, 항체, 방사능뉴클리드 및 세포독성 단백질을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 잔기는 항체, 링커 분자 및 리포좀을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 억제제로서 용도.
  72. 제71항에 있어서, 상기 화합물이 인테그린에 대한 억제제인 용도.
  73. 제72항에 있어서, 상기 인테그린이 알파5베타1 인테그린인 용도.
  74. 제1항 내지 제 70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약, 바람직하게는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
  75. 제74항에 있어서, 상기 의약은 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 또는 그를 포함하는 질병인 용도.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 질병은 병리적 혈관신생을 기본으로하는 질병 및/또는 인테그린과 리간드의 상호작용을 기본으로 한 질병을 포함하는 군으로부터 선택되며, 상기 리간드는 세포외 매트릭스 및/또는 세포 표면 상에 존재하는 용도.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 안과 조직, 피부, 관절, 윤활 조직, 간, 신장, 폐, 심장, 방광, 신생물, 장 조직, 혈액, 연결 조직 및/또는 뼈 조직에 관련된 용도.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 안과 조직, 바람직하게는 당뇨망막병증, 조숙 또는 황반변성의 망막병증, 더욱 바람직하게는 나이 관련된 황반변성 질병인 용도.
  79. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 피부질병, 더욱 바람직하게는 혈관종 및 건선인 용도.
  80. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 관절에 영향을 주는 질병, 더욱 바람직하게는 일차 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 및 이차 관절염인 용도.
  81. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 신생물, 더욱 바람직하게는 악성 신생물인 용도.
  82. 제81항에 있어서, 악성 신생물은 육종, 암종, 골육종, 샘암종, 모세포종, 골수종, 백혈병, 림프종, 비제한적으로 유방암, 산부인과암, 췌장암, 방광암, 중피종, 기형암종, 별아교세포종, 흑색종, 혈관종 및 아교모세포종, 신장암, 전립선암, 뇌암, 폐암, 머리암 및 목암, 이하선암, 흉선암, 섬유육종, 위암, 내분비암, AIDS-관련 암, 부신암, 눈암, 간세포암, 피부암, 가슴샘암, 및 고환암을 포함하는 군으 로부터 선택되는 용도.
  83. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 인테그린과 세포외 매트릭스 중 또는 세포 표면상의 리간드의 상호작용을 기본으로 하고, 바람직하게는 상기 질병은 염증 질환인 용도.
  84. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 인테그린과 세포외 매트릭스 중 또는 세포 표면상의 리간드의 상호작용을 기본으로 하고, 바람직하게는 상기 질병은 전염병인 용도.
  85. 제74항 내지 제77항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 질환은 류마티스 관절염, 청년기 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 사구체신염, 치은염, 염증성 장 질환, 위궤양, 전신성 루푸스 홍반 관련 사구체신염, 자극성 장 증후군, 기관지 천식, 다발성 경화증, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 웨그너 육아종증, 처르그-스트라우스-알레르기 육아종증, 쇼그렌 증후군, 시카 증후군, 구파스쳐 질환, 자기면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 폐 출혈, 혈관염, 크론씨 질병, 및 피부근육염, 강직척추염, 화상, 폐 손상, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, IgA 콩팥병증, 사코이드증, 호산성 육아종, 치사중심선육아종, 측두동맥염, 타카야스 관절염, 프테리지아(pterygia), 가와사키병, 죽상경화증, 외상성 중앙 신경계 손상, 허혈성 심장 질환 및 허혈증재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신성 염증 반응 증후군, 복수 기관 기능장애 증후군, 조직 이식 거부 및 이식된 기관의 초급성 거부, 포도막염, 건선, 장미증, 이식 및 천식을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
  86. 제74항 내지 제77항 및 제83항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 전염병, 더욱 바람직하게는 진균, 세균 및/또는 바이러스에 의해 유발되거나 그를 포함하는 감염인 용도.
  87. 제74항 내지 제77항 및 제83항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 비신생물질 세포증식 및/또는 조직 리모델링과 관련되는 용도.
  88. 제74항 내지 제77항, 제83항, 제84항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 비신생물질성 세포 증식 및/또는 조직 리모델링 질환이고, 바람직하게는 상기 질환은 섬유성 질환을 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 섬유성 질환은 섬유증인 용도.
  89. 제74항 내지 제77항, 제83항, 제84항, 제87항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 간 질환, 바람직하게는 간 섬유증, 간 경화증, 간이식후 재관류 손상 또는 괴사성 간염인 용도.
  90. 제74항 내지 제77항, 제83항, 제84항, 제87항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 망막 질환, 바람직하게는 망막 섬유증, 사구체신염, IgA 콩팥병증, 신장 이식 후 재관류 손상, 만성 망막 동종이식 기능장애, 아밀로이드증, 당뇨병 콩팥병증, 혈관사이질 증식성 사구체신염, 신장경화증인 용도.
  91. 제74항 내지 제77항, 제83항, 제84항, 제87항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 섬유성 질환, 바람직하게는 세포사이질 폐 섬유증과 같은 폐 섬유증, 특발성 섬유증, 약물 유도된 섬유증, 사코이드증, 미만성폐포손상 질환, 폐 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 호흡 곤란 증후군; 공피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 피부섬유종, 만성 상처, 건선, 뒤피드렌 구축, 유사천포창, 화상과 같은 피부 섬유증; 비정상적 세포사이질 운동성, 비대 날문 협착증, 히르슈스프룽 질환, 얼룩백색증의 큰장자증, 특발성 폐색, 콜라겐성 대장염, 융모위축 및 움 과다형성, 폴립 형성, 크론씨 질병의 섬유증, 위궤양을 포함하는 위 및 장 섬유증; 급성 및 교감 안염, 그레이브 질병, 녹내장 수술후의 섬유증, 백내장 수술후의 섬유증, 전방 관절낭 백내장, 각막 상처, 유사천포창, 당뇨병 미세동맥류, 캡슐 불투명화를 포함하는 눈 섬유증; 또는 전신 경화증, 죽상경화증, 재협착, 만성 골수증식성 질환, 섬유형성이상, 척수형성이상, 골다종증, 골수섬유증, 골경화증, 류마티스성 관절염에서 류마티스성 판누스 형성, 복막강 섬유증, 심근 섬유증, 췌장 섬유증, 만성 췌장염, HIV 관련된 인지 운동 질환에서 아교세포 상처 조직 형성 및 해면뇌변증, 약물 속발성 치은비대증 및 섬유낭병을 포함하는 다른 섬유증인 용도.
  92. 제74항 내지 제77항, 제83항, 제84항, 제87항 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 질병은 안과 질환, 바람직하게는 RPE 세포의 병원성 증식 및/또는 변형분화, 더욱 바람직하게는 증식성 당뇨망막병증, 망막 박리, 나이 관련된 황반 변성 또는 증식성 유리체망막병증인 용도.
  93. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 진단용 도구로서 또는 생체 내 및/또는 생체 밖에서 유용한 진단용 도구의 제조용 용도.
  94. 제93항에 있어서, 상기 화합물은 검출 잔기를 포함하고, 상기 검출 잔기는 라벨이며, 바람직하게는 상기 라벨은 방사능뉴클리드 라벨, 상자성 물질, X-선 감쇠 물질, 면역 라벨, 착색 라벨, 화학발광 라벨, 발광 라벨, 형광 라벨, 적외선 라벨, 효소 기질, 효소, 및 검출이온을 착화하는 라벨을 포함하는 군으로부터 선택되는 용도.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 진단 도구는 생체 내 영상 방법 및/또는 생체 밖 영상 방법에 사용되며, 더욱 특별하게는 방사능뉴클리드 영상법, 포지트론 방출 토모그래피, 컴퓨터화된 축 토모그래피, 자기 공명 영상, X-선, 적외선 분광법, 발광, 형광 및 화학발광에서 사용되는 용도.
  96. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 부가적으로 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 활성 용매화물인 약학적 조성물.
  99. 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 단독으로 존재하거나 또는 개별 투약을 위한 복수 개 및/또는 투여 형태에 존재하는 조성물의 성분과 조합되어 존재하는 약학적 조성물.
  100. 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 알파5베타1 인테그린에 의해 매개되거나 또는 그를 포함하는 질병으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 제75항 내지 제92항 중 어느 한 항에 기재된 질병인 약학적 조성물.
  102. 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 질병, 바람직하게는 제76항 내지 제92항 중 어느 한 항에 기재된 질병을 치료하는 방법과 함께 사용하기 위한 약학적 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 상기 치료 방법은 화학요법, 항증식성, 항호르몬 요법, 방사능 요법, 광역학요법, 수술, 항섬유증 요법, 항염증 요법, 면역억제 요법 및 항혈관신생 요법을 포함하는 군으로부터 선택되는 치료법의 순차적 또는 조합 요법인 약학적 조성물.
  104. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 환자에게 투여함으로써 인테그린 관련된 상태를 치료하는 것을 포함하는 환자의 인테그린 관련 상태 치료 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 인테그린은 알파5베타1 인테그린인 환자의 인테그린 관련 상태 치료 방법.
  106. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 따른 화합물 유효량을 환자에게 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 환자의 질병을 치료하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 질병은 제76항 내지 제92항 중 어느 한 항에 기재된 질병인 환자의 질병을 치료하는 방법.
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