KR101572929B1 - 퀴놀린 유도체 및 티로신 키나제 저해제로서의 이의 용도 - Google Patents

퀴놀린 유도체 및 티로신 키나제 저해제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염. 상기 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물. 상기 화합물은 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종 또는 건선을 치료하는데 사용할 수 있다.
Figure 112010038070711-pct00026

Description

퀴놀린 유도체 및 티로신 키나제 저해제로서의 이의 용도{QUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 퀴놀린 유도체 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종 및 건선을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
혈관신생은 기존의 혈관으로부터 새로운 모세관이 생기는 현상으로, 배아 발생, 장기 형성, 조직 재생 및 리모델링에 필수적이다[Folkman, J. & Shing, Y. (1992) J. Biol . Chem . 267, 10931-10934]. 또한, 혈관신생은, 종양 증식 및 전이, 심혈관 질환, 당뇨병성 망막증, 류마티스 관절염 및 건선 등의 다양한 병리학적 질환의 발생 및 진행에 기여한다[Folkman, J. (1995) Nat . Med . 1, 27-312]. 혈관신생과 혈관형성(vasculogenesis)은 내피 세포의 증식, 이동 및 분화, 세포외 기질의 분해, 관 형성 및 새로운 모세관 가지의 발생을 포함하는 복잡한 다단계 과정이다[Hanahan, D. & Folkman, J. (1996) Cell 86, 353-364; Risau, W. (1997) Nature ( London ) 386, 671-674]. 혈관신생 과정의 복잡성은 일시적으로 스위치를 온/오프할 수 있는 다중 조절 시스템이 있음을 시사한다. 조직에서의 혈관신생 표현형의 스위치는 혈관신생 자극제와 저해제 간의 균형의 국소적인 변화에 의해 결정되는 것으로 생각된다[Folkman, J. (1995) N. Engl . J. Med . 333, 1757-1763].
기술된 수많은 혈관신생 인자들 중에서, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)/혈관 투과성 인자는 혈관 내피 세포에 대해 뚜렷한 특이성을 가진 양성 조절자로서 특정화가 가장 잘 되어 있는 것 중 하나이다[Senger, D. R., Galli, S. J., Dvorak, A. M., Perruzzi, C. A., Harvey, V. S. & Dvorak. H. F. (1983) Science 219, 983-985; Ferrara, N. & Henzel, W. J. (1989) Biochem . Biophys . Res . Commun . 161, 851-858; Gospodarowicz, D., Abraham, J. A. & Schilling, J. (1989) Proc. Natl . Acad . Sci . USA 86, 7311-7315]. VEGF의 생물학적 역할은 내피세포의 증식, 이동, 분화, 관 형성, 혈관 투과성 증가 및 혈관 완전성 유지를 자극하는 것이다[Mustonen, T. & Alitalo, K. (1995) J. Cell Biol . 129, 895-898; Ferrara, N. & Davis-Smyth, T. (1997) Endocr . Rev . 18, 4-25; Thomas, K. (1996) J. Biol . Chem . 271, 603-606; Risau, W. (1997) Nature ( London ) 386, 671-674; Breier, G. & Risau, W. (1997) Trends Cell Biol . 6, 454-456]. VEGF에 의해 유도되는 혈관신생 반응은 주로 내피 세포 계통의 혈관 세포에서 발현되는 티로신 키나제 수용체에 의해 매개된다[Mustonen, T. & Alitalo, K. (1995) J. Cell Biol . 129, 895-898; De Vries, C., Escobedo, J. A., Ueno, H., Huck, K., Ferrara, N. & Williams, L. T. (1992) Science 255, 989-99; Terman, B. I., Dougher-Vermazen, M., Carrion, M. E., Dimitrov, D., Armellino, D. C., Gospodorawicz, D. & Bohlen, P. (1992) Biochem. Biophys . Res . Commun . 187, 1579-586].
활성화된 내피 세포의 활성화, 생존, 표적화 및 이동에 있어 기본적인 단계인, 내피 세포막(ECM)에 대한 세포 유착 저해 단계는, 항-혈관신생의 가장 유망한 표적 메카니즘 중 하나일 수 있다. 이러한 메카니즘에 VEGF가 관여할 뿐만 아니라, 이러한 여러가지 상호작용은 다기능성의 세포 유착 수용체 패밀리에 속하는 인테그린에 의해서도 매개된다. 인테그린 패밀리의 구성원은 세포-세포, 세포-세포외 기질 및 세포-병원체 상호작용을 매개하는 비공유결합의 알파/베타 이형이량체이다. 지금까지, 19종의 인테그린 알파 서브유닛과 8종의 베타 서브유닛들이 알려져 있으며, 이들이 조합되어 여러가지 리간드 특이성을 가진 25종 이상의 알파/베타 이형이량체를 형성한다. 수많은 인테그린의 세포외 도메인에 대한 리간드는 세포외 기질 단백질이며, 인테그린의 세포내 도메인은 키나제 및 세포골격 등의 세포외 구성 성분과 간접 또는 직접적으로 연결되어 있다. 인테그린은 2방향 시그널링 수용체로서 작용하는데, 그에 따라 인테그린의 세포외 도메인에 리간드가 결합하면 인테그린에 의해 단백질 활성과 유전자 발현이 바뀌게 되며, 이를 아웃사이드-인-시그널링(outside-in-signalling)이라고도 한다. 한편, 인테그린의 친화성은 인테그린의 세포외 도메인과 단백질과의 결합과 같은 세포내 변화에 따라 조절되는데, 이를 인사이드-아웃 시그널링(inside-out signalling)이라고 한다[Humphries (2000) Biochem Soc Trans. 28, 311; Hynes (2002) Cell , 110, 673].
활성화된 내피세포에서의 인테그린의 패턴에 대한 여러가지 연구, 혈관신생 동물 모델에서의 항체, 펩타이드 및 소형 분자를 이용한 마우스에서의 유전자 넉아웃(knockout) 및 저해 연구를 통해, 혈관신생의 주요 단계에 작용하는 인테그린과 ECM 단백질에 대한 정보를 입수하였다[Brooks (1994) Science, 264, 569; Brooks (1996) Eur J Cancer, 32A, 2423; Mousa (2002), Curr Opin Chem Biol, 6, 534; Hynes (2002) Nature Medicine, 8, 918; Kim (2000) Am J Pathol, 156, 1345]. 이러한 연구를 통해, 파이브로넥틴 수용체 알파-v-베타-3, 알파-v-베타-5 및 파이브로넥틴 수용체 알파5베타1이 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 알파5베타1의 발현은 인간 종양의 혈관에서 현저하게 상향 조절되며, 성장 인자에 의한 자극 후 일단 발현되면, 알파-5-베타-1이 내피세포의 생존과 이동을 시험관내 및 생체내에서 조절한다.
발명의 개요
본 발명자가 수행한 실험들에서, 지금까지 파이브로넥틴 수용체 알파-5-베타-1 저해만으로도 혈관신생에서의 추정되는 역할과 충분히 일치되는 생물학적 데이타가 수집되었다. 따라서, 어떠한 이론에 결부시키지 않으면서, 알파-5-베타-1이 항-혈관신생 약물을 개발하는데 바람직한 표적일 수 있으며, 따라서 종양, 눈 및 염증 과정에서의 신혈관 생성(neovascularisation)을 치료하는데 현저한 치료학적 잠재성이 있을 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명자들은 특정 측쇄 패턴을 가진 신규한 퀴놀린 유도체들이 효과적으로 인테그린을 차단할 수 있으며, 티로신 키나제, 특히 파이브로넥틴 수용체 알파-5-베타-1도 차단할 수도 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 또한 당해 분야의 유사한 유사체에 비해 증가된 가용성을 가진다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112010038070711-pct00001
상기 식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 C1 -10 알킬 또는 C3 -12 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질 중에서 선택되고;
R3는 수소이고;
R4는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로아릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨), 또는 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클형 C3 -12 사이클로알킬 또는 C1-C9 헤테로사이클린(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이다.
본 발명의 추가적인 측면은, 치료법에 사용하기 위한, 전술한 바와 같이 정의된 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 만성 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 종양 증식 및 황반 부종 등의 질환 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 만성 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 종양 증식 및 황반 부종 등의 질환 치료용 약제 제조에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 만성 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 종양 증식 및 황반 부종 중에서 선택되는 질환의 치료가 필요한 포유류에게, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 상기한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면 및 구현예들은 청구범위에 기술되어 있다.
도 1은 수용체의 구조 변화를 나타내는, 파이브로넥틴으로부터 유래된 표지된 알파-5-베타-1 수용체(상단) 및 알파-v-베타-3(하단) 펩타이드로부터 수득한, 시간 대비 SHG 시그널 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 존재 하에, 파이브로넥틴으로부터 유래된 표지된 알파-5-베타-1 수용체(상단) 및 알파-v-베타-3(하단) 펩타이드로부터 수득한, 시간 대비 SHG 시그널 그래프로서, 본 발명의 화합물에 의해 알파-5-베타-1 수용체는 저해되지만(구조 변화가 없음) 알파-v-베타-3는 저해되지 않음(구조 변화가 있음)을 나타낸다.
도 3은 피하 이식한 폐암 세포를 가지고 있는 마우스에서의, 본 발명의 화합물을 복막내 및 정맥내(25 mg/kg/day)로 투여하였을 때의 투여 일 수에 따른 종양 체적(ml)을 비히클 단독 투여시와 비교하여 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 화합물을 50 mg/kg으로 경구 투여한 마우스에서의 레이저-유도성 맥락막 신혈관 생성(CNV: chorodial neovascularization) 저해를 나타내는 막대 차트이다.
도 5는 레이저 유도성 CNV 마우스 모델에서의 망막 상피 사진으로, 기본적으로 원형인 부분은 손상된 망막 색소 상피(RPE: retinal pigment epithelium) 및 부르크막(BM: Bruch's membrane)이다. 백색 영역은 레이저 스팟으로의 혈관의 내부 성장을 나타낸다. 좌측은 다량의 신생 혈관이 내부에 성장한 대조군 망막이고, 우측은 본 발명의 화합물을 처리한 후 혈관의 내부 성장이 매우 적은(가장자리에만 조금 보임) 망막이다.
본 발명은 포유류에서 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종, 건선 등의 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있는, 퀴놀린-3-카르복시산 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조는 당해 분야의 당업자의 통상적인 기술 범위내에서 이루어진다. 예를 들면, 퀴놀린-3-카르복시산 에스테르는 4단계의 방법으로 만들 수 있는데, 일차로 적합한 아닐린 유도체를 적합한 모노- 또는 디에틸 에스테르와 반응시켜 형성된 중간체를 고리화하여 퀴놀린-4-올 유도체를 제조한 다음 대응되는 할로겐 유도체로 변환한 후 마지막으로 적합한 아민과 반응시켜 퀴놀린-3-카르복시산 에스테르를 제조한다. 그런 후, 퀴놀린-3-카르복시산 에스테르를 가수분해하여 대응되는 산을 제조한다. 전체 합성은 반응식 1로 나타낸다.
반응식 1
Figure 112010038070711-pct00002
상기 반응식에서, 당해 분야의 당업자의 통상적인 기술 범위내에서 적합한 반응 성분과 반응 조건을 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용가능한 다른 합성 방법을 반응식 2에 나타낸다. 본 반응식에서, 합성은 p-브로모아닐린에서 시작하며, 아미드기를 마지막 단계에 도입한다.
반응식 2
Figure 112010038070711-pct00003
요컨대, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, R3 및 R4 기를 도입하는 몇가지 방법들이 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.
용어 "알킬"은, 본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서, 표준 사슬에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소를 포함하는, 비환식의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실을 의미한다. 알킬기는, 바람직하게는, 각각의 가변 부위에 대해 정의된 바와 같이, 임의의 이용가능한 동일 위치 또는 상이한 위치가 1, 2 또는 3개의 할로겐기로 치환될 수 있는 표준 체인에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함한다. 이러한 치환된 알킬기가 존재하는 경우, 바람직한 할로겐은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHFCH2F 등의 F이다.
언급된 경우를 제외하고는, 용어 "저급 알킬"은 다른 기의 일부분으로서 기술된 본원에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 이소부틸 등의 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함하는, 포화 또는 불포화된 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소를 의미한다.
전술한 바와 같이, 기술되는 알킬기는 불포화(알케닐 또는 알키닐) 하이드로카르빌 라디칼이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부분으로서 기술된 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 표준 체인에 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하며, 예로는 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐이 있다. 알케닐기는 바람직하게는 표준 체인에 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함한다. 알케닐기의 직쇄 또는 분지쇄 부분은 할로겐 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본원에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부분으로서 기술되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 표준 체인에 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하며, 그 예로는 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐이 있다. 알키닐기는 표준 체인에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함하는 것이 바람직하다. 알키닐기의 직쇄 부분은 할로겐 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 기술되는 용어 "사이클로알킬"은 고리 1개와 총 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소, 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소를 포함하며 고리를 형성하는, 포화된 사이클릭 하이드로카르빌기 또는 부분 분포화된(1 또는 2개의 이중 결합 포함) 사이클릭 하이드로카르빌기를 포함하며, 예로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐이 있다. 상기 사이클릭 하이드로카르빌은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬기는 할로겐 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있으며, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본원에서, 별도로 언급된 경우를 제외하고는, 용어 "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는, 비방향족 사이클릭기를 의미하며, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 설파로닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐, 트로파닐, 단당류를 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I이다.
본원에서, 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등의 방향족 기를 의미한다.
본원에서, "헤테로아릴"은 바람직하게는 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족기를 의미하며, 예로 한피리딜, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 이미다졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피라지닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 피리미디닐, 티오페네틸, 피라닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 프테리디닐이 있다.
본원에서, 별도로 언급된 경우를 제외하고는, 용어 "치환된"은 포화 또는 불포화된, 분지형, 비분지형 또는 사이클릭의 저급 알킬, 하이드록실, 아민, 설파이드, 실릴, 할로겐, 니트릴, 카르복시산, 설폰산, 저급 알콕시, 저급 알킬 2급 또는 3급 아민, 저급 알킬 아미드, 저급 알킬 에테르, 저급 알킬 케톤, 저급 알킬 설파이드, 저급 알킬 카르복시산 에스테르, 저급 알킬 설폰산 에스테르, 저급 알킬 설폰, 저급 알킬 설폭사이드, 저급 알킬 설폰아미드, 저급 알킬 알코올, 저급 알킬 아세틸, 저급 디알킬 디설파이드 등 중에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되는 것을 의미한다.
즉, 본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112010038070711-pct00004
상기 식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 n은 0이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 포화 또는 불포화된, 분지형 또는 비분지형의 C1 -10 알킬 또는 C3 -12 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질 중에서 선택되고;
R3는 수소이고;
R4는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로아릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨), 또는 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이사이클형 C3 -12 사이클로알킬 또는 C1-C9 헤테로사이클릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이다.
본 발명의 일 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 및 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 C1 -10 알킬 또는 C3 -12 사이클로알킬 중에서, 예컨대, 수소 및 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬, 예컨대 C1 -4 알킬 및 C3 -4 사이클로알킬, 특히 포화된 C1 -4 알킬 및 C3 -4 사이클로알킬 중에서 선택된다. 예를 들면, R1 및 R2는 독립적으로 수소 및 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 C1 -6 알킬, 예컨대 수소 및 포화 또는 불포화된 분지형 또는 비분지형의 C1 -4 알킬, 특히, 수소 및 포화된 C1 -4 알킬, 예컨대 수소, 메틸, 에틸 및 프로필, 특히 수소 및 메틸 중에서 선택된다.
일 구현예에서, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다. 일 구현예에서, R1은 수소이고 R2는 수소가 아니다.
본 발명의 식 I의 화합물에서, R4는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로아릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이거나; 또는 치환 또는 비치환된, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-12 사이클로알킬 또는 C1-C9 헤테로사이클릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이다. 일 구현예에서, R4는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로아릴(헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이며; 특히 R4는 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 페닐이다.
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이에, 일 구현예로, 식 I의 화합물은 식 (I')로 표시될 수 있다.
Figure 112010038070711-pct00005
상기 식 I'에서,
R1, R2, R3 및 n은 전술한 바와 같이 정의되며; m은 0-5, 예컨대 1-3 또는 1-2, 특히 1이고; R5는 전술한 바와 같은 치환기이고, 바람직하게는 포화된 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시, 예컨대 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시, 예컨대 메틸 및 메톡시 등의 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시 중에서 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I')의 화합물에서, m은 0 또는 1이고, 예컨대 1이다.
특정한 일 구현예에서, 식 (I')의 화합물에서, m은 1이고, R5는 파라 위치에 있으며, 예컨대 본 발명의 화합물은 식 (I'')으로 표시될 수 있다.
Figure 112010038070711-pct00006
상기 식 I''에서, R1, R2, R3, R5 및 n은 전술한 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 상기 화합물은 6-(메틸카르바모일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복시산; 및 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-3-카르복시산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
문맥에서 반대로 기술되거나 명확하게 나타낸 경우를 제외하고는, 식 (I)의 화합물에 대한 임의의 언급은 식 (I)의 범위내에서 예로 포함되는, 식 (I') 또는 (I'')의 화합물을 지칭하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 염으로서 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한(즉, 무독성, 생리학적으로 허용가능한) 염도 바람직하다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 산 부가 염, 예컨대 아미노 관능기에 산 부가 염을 형성할 수 있다. 산 부가 염은 미네랄 산과 같은 무기 강산, 예컨대 황산, 인산 또는 할로겐화수소산; 예컨대 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알칸카르복시산 등의 강한 유기 카르복시산, 예컨대 아세트산, 포화 또는 불포화된 디카르복시산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 하이드록시카르복시산, 예컨대 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 아미노산(예, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신 또는 아르기닌), 또는 벤조산; 또는 예컨대 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴설폰산 등의 유기 설폰산, 예컨대 메틸- 또는 p-톨루엔-설폰산과 형성될 수 있다. 대응되는 산 부가 염은 또한 필요한 경우 부가적으로 존재하는 염기성 센터를 가지도록 형성될 수 있다.
또한, 하나 이상의 산성 기(예, COOH)를 가지는 식 I의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예컨대, 알카리 금속 또는 알카리 토금속염과 같은 금속염, 예컨대 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 염, 또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민과 같은 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리하이드록시 저급 알킬 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민이다. 대응되는 내재 염(internal salt)도 형성할 수 있다. 또한, 예컨대 식 I의 유리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분리 또는 정제하기 위해 사용할 수 있지만 약학적 용도로는 부적절한 염도 포함된다.
본 발명의 치료제의 투여는 본 발명의 물질을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서, 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료가능한 증상을 치료 또는 예방하기 위한 치료제의 양을 의미한다. 그 양은 검출가능한 수준의 치료적, 예방적 또는 경감 효과를 나타낼 수 있는 충분한 양이다. 상기 효과는 예컨대 본원에 기술된 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 개체에 대한 정확한 유효량은 개체의 신체 크기 및 전반적인 상태, 치료중인 증상의 특성과 정도, 담당의사의 권고안, 및 선택된 투여 치료제의 조합에 따라 결정될 것이다. 즉, 미리 정확한 유효량을 정확하게 특정하는 것은 쓸모없는 일이다. 그러나, 경구 투여의 경우, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
본 발명의 조성물은 모든 투여 경로, 예컨대 경구, 정맥내, 피부에, 피하, 코, 근육내 또는 복막내의 경로용으로 제조할 수 있다. 투여 경로에 따라 담체 또는 그외 물질의 명확한 특성이 결정될 것이다. 비경구 투여의 경우, 피로겐이 없으며, 필수 pH, 등장성 및 안정성으로 가지는, 비경구적으로 허용가능한 수용액이 사용된다. 당해 분야의 당업자는 적합한 용액을 제조할 수 있으며, 다수의 방법들이 문헌들에 기술되어 있다.
본원에 기술되는 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 비히클, 보강제, 담체 또는 희석제는 당해 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 일반 대중이 쉽게 이용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 사용 조건에서 유해한 부작용이나 독성을 나타내지 않으며, 활성 화합물에 대해 화학적으로 무활성인 것일 수 있다. 약학 제형의 예는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. A. R. Gennaro, Editor. Lippincott, Williams and Wilkins, 20th edition (2000)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 모든 입체이성체가 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태 또는 이의 혼합물로서 포함된다. 본 발명의 화합물은 R 치환기들 중 어느 하나를 포함하는 탄소 원자들 중 어느 하나에 비대칭 센터를 포함할 수 있다. 즉, 식 I의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 형태이거나, 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 제조 방법은 라세메이트, 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체를 출발 물질로서 이용할 수 있다. 부분입체 이성체 또는 거울상 이성체 산물이 제조되었을 때, 이는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리할 수 있다.
식 I의 화합물은 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종 및 건선 등의 다양한 질병을 치료하는데 사용할 수 있을 것이다. 이러한 치료는 예방, 경감, 치유를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 과다증식 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 부가적인 약물, 예컨대 세포 증식 억제제와 조합하여 사용하거나 투여할 수 있다. 이러한 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위한 동일한 제형으로 또는 분리된 제형일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 방사선 조사와 같은 다른 치료와 병용하여 사용하거나 또는 투여할 수 있다. 전술한 용도의 세포 증식 억제제의 예는 DNA 알킬화 화합물, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, RNA 및 DNA 합성을 간섭하는 화합물, 세포골격을 중합하는 화합물, 및 세포골격을 분해(depolymerising)하는 화합물이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
실시예
실시예 1: 에틸 6-(메틸카르바모일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(중간 산물)
Figure 112010038070711-pct00007
(a) 중간 화합물 2-[(4-브로모페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르의 제조:
Figure 112010038070711-pct00008

20 mL의 마이크로웨이브 바이알에 4-브로모아닐린(6.881 g, 40.0 mmol), 디에틸메틸렌말로네이트(8.650 g, 40.0 mmol) 및 톨루엔(5 mL)을 넣었다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 혼합물에 30분간 150℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 이를 냉각한 후, 용액을 왕성하게 교반한 이소-헥산 50 ml에 부었다. 끈적한 백색 침전물이 형성되었으며, 현탁물을 다시 15분간 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 이소-헥산 20 ml로 산물을 헹구었다. 산물을 진공 하에 건조하여, 2-[(4-브로모페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르 11.678 g(85%)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 342, 344 (MH+).
(b) 중간 화합물 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조:
Figure 112010038070711-pct00009
20 mL의 마이크로웨이브 바이알에 2-[(4-브로모-페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르(1.711 g, 5.0 mmol)와 POCl3(포스포릴 클로라이드, 10.0 mL, 16.8 g, 109 mmol)를 넣었다. 이 바이알의 뚜껑을 닫고, 이 혼합물에 5분 동안 단계적으로 최대 180℃로 마이크로웨이브 가열(압력 체크)한 다음 30분간 180℃로 유지하였다. 과량의 POCl3는 증발시키고, 잔류물은 CH2Cl2(40 mL) 및 2 N NaOH(aq)(40 mL)로 분별하였다. 수층을 CH2Cl2(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층은 모아, Na2CO3로 건조 및 증발시켰다. 잔사는 컬럼(실리카 겔, 용출액은 CH2Cl2)에서 정제하였다. 순수 분획을 모아, 증발시킨 후, 진공 하 건조하여, 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 0.821 g(52%)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 314, 316 (MH+).
(c) 중간 화합물 6-브로모-4-p-톨릴-아미노퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제조:
Figure 112010038070711-pct00010
20 mL의 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.786 g, 2.50 mmol), p-톨루이딘(0.268 g, 2.50 mmol) 및 건조 1,4-디옥산(15 mL)을 넣었다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 혼합물에 30분간 150℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 이를 냉각한 후, 노란색 침전물이 형성되었다. 이 현탁물을 2 N NaOH(aq)(100 mL)에 붓고, 수층을 CH2Cl2(3 x 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 모아 H2O(100 mL)로 헹구고, MgSO4로 건조한 다음 증발시켰다. 잔사를 컬럼(실리카 겔, 이소-헥산/EtOAc 1:1)에서 정제하였다. 순수 분획을 모아 증발시킨 다음, 잔사를 진공 하에 건조하여 6-브로모-4-p-톨릴-아미노퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르 0.748 g(78%)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 385, 387 (MH+).
(d) 2 mL의 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-4-p-톨릴-아미노퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르(0.100 mmol), 헤르만의 팔라다사이클(Herrmann's palladacycle)(트랜스-디(μ-아세타토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 4.7 mg, 0.0050 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(5.9 mg, 0.020 mmol), Mo(CO)6(52.8 mg, 0.20 mmol), 1.5 당량의 메틸아민(THF 중의 2 M) 및 건조 THF(1.0 mL)를 넣었다. 마지막으로, DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 0.045 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하고, 바이얼을 테플론 셉텀(Teflon septum)으로 즉시 밀봉하고, 마이크로웨이브를 5분간 130℃에서 조사하였다. 감압 하에 휘발 물질을 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 6-(메틸카르바모일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 2: 6- 메틸카르바모일 -4-p- 톨릴아미노 -퀴놀린-3-카르복시산
Figure 112010038070711-pct00011
에틸 6-(메틸카르바모일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트는 염기성 조건 하에서 NaOH(aq.)를 이용하여 가수분해하였다. 최종 산물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3: 에틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카르바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간 산물)
Figure 112010038070711-pct00012
(a) 중간 화합물 2-[(4-브로모페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르의 제조:
Figure 112010038070711-pct00013
4-브로모아닐린(10 g, 0.058 mol)과 디에톡시메틸렌 말로네이트 12.58 g(1 당량)을 밀폐된 튜브내에서 3시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 고체 산물이 석출되었을 때 헥산으로 희석하였다. 이 고체를 여과하여, 헥산으로 수차례 헹군 다음 진공 하에 건조하여, 2-[(4-브로모페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르 17.8 g(89%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.03 (d, 1H, J = 13 Hz, -NH- ), 8.48 (d, 1H, J =13 Hz, -CH=C), 7.49 (m, 2H, 방향족), 7.10-7.01 (m, 2H, 방향족), 4.42-4.22 (m, 4H, -CH 2 -CH3), 1.45-1.26 (m, 6H, -CH2-CH 3 ); LC-MS (m/z) 343.9 (M+1).
(b) 중간 화합물 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제조:
Figure 112010038070711-pct00014
2-[(4-브로모페닐아미노)메틸렌]말론산 디에틸 에스테르(5 g)를 POCl3(포스포릴 클로라이드, 31.5 mL)와 함께 밀폐된 튜브내에서 약 6시간 150℃로 가열하였다. 과잉의 POCl3는 회전 증발기로 제거하고, 조 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 추출물을 10% NaOH 용액으로 헹구고, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 80:20)로 정제하여, 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르 2.3 g(50%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H, 방향족), 8.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 방향족), 8.04 (d, 1H, J = 9 Hz, 방향족), 7.95-7.85 (m, 1H, 방향족), 4.53 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH 2 -), 1.50 (t, 3H, J = 7 Hz, -CH 3 ); LC-MS (m/z) 315.8 (M+1).
(c) 중간 화합물 에틸 6-브로모-4-[(4-메톡시페닐)-아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조:
Figure 112010038070711-pct00015
p-아니시딘(0.43 g)과 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카르복시산 에틸 에스테르(1 g)을 디옥산 중에서 혼합하고, 이를 마이크로웨이브 반응조내에서 30분간 150℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 페트롤륨 에테르로 희석하였다. 수득되는 고체 산물을 여과하고 건조하여, 에틸 6-브로모-4-[(4-메톡시페닐)-아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트 1.3 g(100%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H, -NH-), 9.22 (s, 1H, 방향족), 8.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz, 방향족), 7.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz, 방향족), 7.64 (s, 1H, 방향족), 7.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 방향족), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 방향족), 4.47 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH 2 -), 3.89 (s, 3H, -OCH3), 1.47 (t, 3H, J = 7 Hz, -CH 3 ); LC-MS (m/z) 401.0 (M+1).
(d) 에틸 6-브로모-4-[(4-메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복실레이트(0.25 g, 0.623 mmol)를 THF에 첨가한 다음, 헤르만의 팔라다사이클(트랜스-디(μ-아세타토)-비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 0.031 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(트리 tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트, 0.125 mmol), Mo(CO)6 (몰리브덴 헥사카르보닐, 1.246 mmol), 메틸아민(1.5 당량, THF 중에 2N) 및 DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1.869 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응조에서 5분간 130℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 컬럼(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 98:2)에서 정제하여, 에틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트 0.25 g(71%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.96(s, 1H, -NH-) 9.24(s, 1H, 방향족), 8.14-7.98 (m, 2H, 방향족),7.73 (s, 1H, 방향족), 7.16 (d, 2H, J = 9 Hz, 방향족), 6.98 (d, 2H, J = 9 Hz, 방향족),4.46 (q, 2H, J = 7 Hz, -CH 2 -), 3.87 (s, 3H, -OCH 3 ), 1.48 (t, 3H, J = 7Hz, -CH 3 ); LC-MS (m/z) 380.0 (M+1).
실시예 4: 4-[(4- 메톡시페닐 )아미노]-6-( 메틸카바모일 )퀴놀린-3-카르복시산.
Figure 112010038070711-pct00016
에틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.2 g)를 LiOH(85.5 mg)와 함께 MeOH : THF : H2O (2:2:2) 용액 6 mL 중에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수층을 에틸 아세테이트로 헹구었다. 수층을 모아 HCl 수용액으로 산성화한 다음, 생성되는 침전물을 여과 및 건조하여, 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)-퀴놀린-3-카르복시산 0.142 g(60%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H, 방향족), 8.20 (s, 1H, 방향족), 8.12-7.81 (m, 2H, 방향족), 7.27 (d, 2H, J = 9.9 Hz, 방향족), 7.06 (d, 2H, J = 9.9 Hz, 방향족), 3.88 (s, 1H, -OCH 3 ), 2.82 (s, 3H, -NCH 3 ); LC-MS (m/z) 352.0 (M+1).
실시예 5: 부틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간 산물)
Figure 112010038070711-pct00017
디클로로메탄 중의 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)-퀴놀린-3-카르복시산(0.1 g) 현탁물에, EDC.HCl(1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 0.161 g), HOBt(N-하이드록시벤조트리아졸 0.042 g), DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 0.17 g) 및 n-부탄올(25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 수계 작업이 완료된 후, 반응 혼합물을 추출, 농축 및 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하여, 조산물을 수득하였고, 이를 이후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 부틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트 0.05 g(55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H, -NH-), 9.21 (s, 1H, 방향족), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 방향족), 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 방향족), 7.80 (s, 1H, 방향족), 7.16 (d, 2H,J = 8.7 Hz, 방향족), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 방향족), 5.60 (s,1H, -NHCH3-), 4.41 (t, 2H, J = 6.6Hz, -O-CH2-), 3.87 (s, 3H, -OCH 3 ), 2.88 (s, 3H, -NCH 3 ), 1.92-1.75 (m, 2H, -O-CH2-CH 2 -CH2-), 1.65-1.46 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH 2 -), 1.12-0.98 (m, 3H, -CH 3 ); LC-MS (m/z) 407.9 (M+1).
실시예 6: 메틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트(중간 산물)
Figure 112010038070711-pct00018
디클로로메탄 중의 0.1 g의 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)-퀴놀린-3-카르복시산 현탁물에, EDC.HCl (1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 0.161 g), HOBt(N-하이드록시벤조트리아졸, 0.042 g), DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 0.17 g) 및 메탄올 20 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 수계 작업을 완료한 후, 반응 혼합물을 추출, 농축 및 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하여, 조산물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복실레이트 0.062 g(60%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.51 (s, 1H, -NH-), 9.12 (s, 1H, 방향족), 8.38-8.15 (m, 2H, 방향족), 8.10 (s, 1H, 방향족), 7.23 (d, 2H, J = 9Hz, 방향족), 7.02 (d, 2H, J = 9 Hz, 방향족), 4.02 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, -OCH 3 ), 2.92 (s, 3H, -NCH 3 ); LC-MS (m/z) 365.9 (M+1).
생물학적 테스트
인테그린 분석
본 분석은 Biodesy (Burlingame, California, USA)에 따라 수행하였다. 정제한 인테그린을 학술적 소스 및 상업적 소스로부터 구하였다. 알파-5-베타-1 및 알파-v-베타-3를 재조합의 가용성 단백질(세포외 도메인)로서 학술적 소스로부터 구하였다.
인테그린에 대해서 개발된 표준 표지 프로토콜을 각각의 3종의 단백질에 적용하였다. 단백질들 모두 평균 표지물:단백질 비율 ~ 4:1로 성공적으로 표지하였다. 2종의 가용성의 표지된 단백질들(알파5베타 및 알파v베타3)은 백그라운드 SHG(2세대 하모니 세대) 시그널을 형성하였다. 또한, 이것은 GRGDSP (RGD-펩타이드, 파이브로넥틴 유래의 펩타이드 Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)에 노출되었을 때 구조 변화 신호를 발생하였다. 펩타이드는 400 μM으로 첨가하였고, 신호 변화는 즉각적이었다(도 1).
다음으로, 실시예 4의 화합물을 표지한 단백질과 함께 100 μM로 20분간 사전-인큐베이션하였다. 그런 후, RGD 펩타이드를 첨가(400 μM)하여, 단백질을 자극하고, 각 화합물의 저해를 테스트하였다.
실시예 4의 화합물은 알파-5-베타-1에서의 RGD-유발성 구조 변화를 방지하였으며, 따라서 RGD-유발성 구조 변화에 유효한 저해제이다. 반면, 실시예 4의 화합물은 알파-v-베타-3에서의 구조 변화가 명확한 것으로 나타나 알파-v-베타-3에 효과가 없었다(도 2).
종양 이종이식 모델
6주령의 암컷 SCID 마우스를 종양 실험에 사용하였다. 대수기 단계의 인간 Calu-6 폐암 세포 106개를 수확하여, 배지에 재현탁한 다음, 100 ml 부피의 단일 세포 용액을 각 동물의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 처리군으로 마우스 10마리를 사용하였고, 대조군으로 마우스 10마리를 사용하였다. 종양 크기가 300 mm3이 되면, 비히클 100 ㎕ 또는 활성 물질(25 mg/kg/day) 중 한가지를 경구 투여 또는 정맥내 주사하는 전신 처리를 개시하였고, 총 17일 동안 매일 1회 실시하였다. 이식 후 5-10일 동안 가시적으로 종양이 확인되었다. 원발성 종양은 지정된 날에 디지탈 캘리퍼로 측정하였다. 종양의 체적은, 보고된 바에 따라, 식: 길이 x 너비2 x 0.52로 계산하였다. 실시예 4의 화합물을 마우스에게 투여(정맥내 및 경구 투여, 25 mg/kg/day)하였으며, 이때 동물 모델에서의 이 화합물의 효능을 확인시키는 결과가 나타났다(도 3). 본 발명의 화합물을 경구 처리시 및 정맥내 처리시, 종양 체적은 각각 52% 및 71%로 저해되어, 항종양 효과가 우수하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 양쪽 그룹에서 혈관신생을 유의하게 저해한다.
레이저 유발성 마우스 눈 모델
이 모델에서, 50 mg/kg/day로 경구 투여하였을 때, 실시예 4의 화합물만 눈에서의 CNV(맥락막 신혈관 생성) 증식을 대조군 대비 42%로 현저하게 저해하였다(도 4 및 도 5). 이러한 레이저 유발성 CNV 모델은, 노년층에서 실명을 초래하는, 노화성 황반 변성(AMD)의 습성 형태(wet form)에서 발생하는 CNV의 여러가지 특징들을 모방하는 재현성이 높은 모델이다.

Claims (16)

  1. 식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015039576954-pct00032

    여기서, n은 0;
    m은 0 또는 1;
    R1은 수소;
    R2는 C1-C4 알킬;
    R3는 수소;
    R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, R5는 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m은 1인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, m은 1인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R5가 파라 위치에 있는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R5가 파라 위치에 있는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 6-(메틸카바모일)-4-[(4-메틸페닐)아미노]퀴놀린-3-카르복시산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015039576954-pct00033
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 4-[(4-메톡시페닐)아미노]-6-(메틸카바모일)퀴놀린-3-카르복시산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015039576954-pct00034
  10. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 포함하는, 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종 및 건선으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 암, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반 변성, 염증, 뇌졸증, 허혈성 심근, 죽상경화증, 황반 부종 및 건선으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는 방법.
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