BG64558B1 - Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства - Google Patents

Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG64558B1
BG64558B1 BG103655A BG10365599A BG64558B1 BG 64558 B1 BG64558 B1 BG 64558B1 BG 103655 A BG103655 A BG 103655A BG 10365599 A BG10365599 A BG 10365599A BG 64558 B1 BG64558 B1 BG 64558B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
methyl
phenyl
benzimidazol
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG103655A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103655A (bg
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Jean Stassen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64558(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG103655A publication Critical patent/BG103655A/bg
Publication of BG64558B1 publication Critical patent/BG64558B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията са приложими в медицината. Те имат обща формула Ra-A-Het-B-Ar-E в която А, В, Ar, Het и Ra имат значения, посочени в описанието. Когато Е представлява цианогрупа, съединенията са ценни междинни продукти за получаване на други съединения със същата обща формула. В случай, че Е означава RbNH-C(=NH)-група, съединенията проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално ефект на инхибиране на тромбин и ефект на удължаване на тромбиновото време. Изобретението се отнася също и до тавтомери, стереоизомери, смеси и соли на посочените съединения. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови дизаместени бициклични хетероциклени съединения с общата формула
Ra-A-Het-B-Ar-E (I), до техните тавтомери, техните стереоизомери, техни смеси и до техните соли, особено до физиологично приемливи соли с неорганични и органични киселини или бази, които проявяват ценни свойства.
Техническа същност на изобретението
Съединенията с горната обща формула (I), при които Е представлява цианогрупа, представляват ценни междинни продукти за получаване на останалите съединения с общата формула (I), а съединенията с обща формула (I), при които Е представлява една I^NHC(=NH)-rpyna, както и техните тавтомери и техните стереоизомери, проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално ефект на инхибиране на тромбин и ефект на удължаване на тромбиновото време.
Следователно предмет на настоящото изобретение са новите съединения с обща формула (I), както и методи за тяхното получаване, лекарствените средства, съдържащи фармакологично активните съединения, и тяхното приложение.
Обозначенията в обща формула I имат следните значения:
А означава карбонилна или сулфонилова група, свързана с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиено-частта на радикала Het, при което споменатите части не могат да съдържат групата Rp
В означава етиленова група, в която една метиленова група, която е свързана или с радикала Het, или с Аг, може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или NRj-група, при което
Rt представлява водороден атом или Q 6 -алкилова група,
Е означава циано- или RbNH-C(=NH)група, в която
Rb представлява водороден атом, хидроксигрупа, С13-алкилова група или in νΐνοοτцепваща се група,
Аг означава една евентуално заместена с флуор, хлор или бром, с трифлуорометил, Cj 3-алкил или С( 3 алкокси фениленова или нафтиленова група, една заместена евентуално във въглеродния скелет с С, 3-алкилова група тиениленова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група, Het означава бицикличен хетероцикъл с формулата
в която
X представлява азотен атом и
Y представлява кислороден или серен атом, или един евентуално с 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, при което допълнително една или две неъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, или
X представлява една евентуално с радикала заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, и
Y представлява един евентуално с С} 6алкилова група или С3 7 циклоалкилова група заместен азотен атом,
Rj е дефинирано, както по-горе,
Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или С представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава С, 6-алкилова група, една евентуално с С|3-алкилова група заместена С3 7 -циклоалкилова група, като С,_3 алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която може да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR;-rpyna, в която
R2 представлява една С! „-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С| 6-алкилокси-карбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил аминокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, три-флуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-Cj 3-алкокси-, карбокси-Cj 3-алкиламино-, Cj 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(C( 3-алкил)карбокси-С! 3-алкиламино- или N-(Ct -алкил)- Cj^-алкосикарбонил-Cj 3-алкиламиногрупа заместена С2 „-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с С, 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, а
Rj представлява водороден атом, С^-алкилова група, една евентуално с С, 3 алкилова група заместена Cj 7-циклоалкилова група, една С3 6 алкенилова или С3 6-алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNRjгрупата, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ct 3-алкилова или Cj 3-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С, 3-алкилова група заместена бензилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова, пиразолилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, пиролилова, тиенилова или имидазолилова група, или
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или Ц „-алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен.
Съединенията с горната обща формула (I), които съдържат една in vivo отцепваща се група, представляват така наречени пролекарства, а съединенията с общата формула (I), които съдържат две in vivo отцепващи се групи, представляват така наречени двойни пролекарства.
Под една in vivo в карбоксилна група превръщаща се група, трябва да се разбира, например, една хидроксиметилова група, една с алкохол естерифицирана карбоксилна група, в която алкохолната част е предимно С16алканол, фенил-С, 3-алканол, С3 9-циклоалканол, при което С5 8-циклоалканол може да бъде допълнително заместен с една или две С13 -алкилови групи, С5 8-циклоалканол, в който една метиленова група 3-та или 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с една евентуално с С| 3 алкилова, фенил-Cj 3 -алкилова, фенил-Ц 3-алкоксикарбонилна или С2 6-алканоилна група заместена иминогрупа и циклоалканоловата част може да бъде допълнително заместена с една или две С, 3-алкилови групи, С„ 7-циклоалкенол, С35-алкенол, фенил-С3 5-алкенол, С3 5-алкинол или фенил-С3 5 -алкинол при условие, че кислородният атом не е свързан с въглероден атом, който участва в двойна или тройна връзка, С3 8-циклоалкилCj 3-алканол, бициклоалканол с общо 8 до 10 въглеродни атоми, който в бициклоалкиловата част може да бъде допълнително заместен с една или две Ц 3-алкилови групи, 1,3-дихидро-З-оксо-1-изобензофуранол или алкохол с формулата
R„-CO-O-(R5CR4)-OH в която
64588
R4 представлява C18 алкилова, C5 7-циклоалкилова, фенилова или фенил-Ц 3-алкилова група,
R5 представлява водороден атом, С13-алкилова, С5 7 циклоалкилова или фенилова група и
R6 представлява водороден атом или С|3 -алкилова група, или под една от имино- или амино in vivo отцепваща се група трябва да се разбира, например, една хидроксилна група, една ацилова група, както и една евентуално с Cj 3-алкилова група заместена бензоилова или пиридиноилова група, например бензоилова, ретилбензоилова, р-изопропилбензоилова или никотиноилова група, или една С 16_ алканоилова група като формилова, ацетилова, пропионилова, бутаноилова, пентаноилова или хексаноилова група, една алилоксикарбонилна група, една С( 16-алкоксикарбонилна група като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, пропоксикарбонилна, изопропоксикарбонилна, бутоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, пентилоксикарбонилна, хексилоксикарбонилна, октилоксикарбонилна, нонилоксикарбонилна, децилоксикарбонилна, ундецилоксикарбонилна, додецилоксикарбонилна или хексадецилоксикарбонилна група, една фенил-С16-алкоксикарбонилна група като бензилоксикарбонилна, фенилетоксикарбонилна или фенилпропоксикарбонилна група, една С( 3-алкилсулфонил-С2 „-алкоксикарбонилна, С, 3-алкокси-С2 -алкокси-С2 „-алкоксикарбонилна или R„CO-O(R5CR6)-O-CO- група, в която R„ до R6 са дефинирани, както по-горе.
Предпочитани пролекарствени групи, като карбоксилна група са една С( „.-алкоксикарбонилна група като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, п-пропилоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилнащ-бутилоксикарбонилна, п-пентилоксикарбонилна,п-хексилоксикарбонилна или циклохексилоксикарбонилна група, или фенил-С13 алкоксикарбонилна група като бензилоксикарбонилна група, и като иминоили аминогрупа е една С,_9-алкоксикарбонилна група, като метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, n-пропилокси карбонилна, изопропилоксикарбонилна, n-бутилоксикарбонилна, п, пентилоксикарбонилна, п-хексилоксикар-бонилна, циклохексилоксикарбонилна, пхептилоксикарбонилна, п-октилоксикарбонилна или n-нонилоксикарбонилна група, една фенил-С13 алкоксикарбонилна група като бензи локсикарбонилна група, една евентуално с С1 3 алкилова група заместена фенилкарбонилна група като бензоилова или 4-етилбензоилова група, една пиридиноилова група като никотиноилова група, една С, 3-алкилсулфонил-п-С2 3-алкоксикарбонилна или Ct 3-алкокси-С2 3-алкокси-С2 4 алкоксикарбонилна група като 2-метилсулфонилетоксикарбонилна или 2-(2-етокси)етоксикарбонилна група.
Освен това споменатите по-горе при дефиницията наситени алкилови или алкоксигрупи, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, както и алканоиловите и ненаситените алкилови групи, които съдържат повече от 3 въглеродни атома, включват и техните разклонени изомери като например изопропилова, трет-бутилова, изобутилова група и т. н.
Предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в които А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp В означава една етиленова група, в която една метиленова група, която е свързана или с радикала Het или Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NR,-група, при което
R, представлява водороден атом или Cj „-алкилова група,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
R,, представлява водороден атом, хидроксилна група, една
С| 3-алкилова група или една in vivo отцепваща се група,
Аг означава една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с една трифлуорометилова, С, 3 -алкилова или С, 3- алкоксигрупа заместена фениленова група, една евентуално във въглеродния скелет с С] 3-алкилова група заместена тиенилеиова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група,
Het означава един бицикличен хетероцикъл с формула
в която
X представлява азотен атом и
Y представлява кислороден или серен атом или един евентуално с С3 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, при което допълнително една или две неъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, или
X представлява една евентуално с радикала R] заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, и
Y представлява един евентуално с С, 6 -алкилова или
С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, или
Het означава група с формулите
>>-N
Rj е дефинирано, както по-горе,
Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или G представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава С(^ алкилова група, една евентуално с С, 3 алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, като С, 3 алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която може да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR3-rpyna, в която
R2 представлява една С|4-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, Cj 6-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил- аминокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, три- флуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-Ц 3-алкокси-, карбокси-Cj 3-алкиламино-, С13-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(C, 3-алкил) карбокси-Cj 3-алкиламино- или N-(C, 3-алкил)С, j-алкоксикарбонил-С! 3-алкиламиногрупа заместена С2 4-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атома-въглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с С( 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, а
R3 представлява водороден атом, С^-алкилова група, една евентуално с С, 3-алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, една Сзч.-алкенилова или алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNR,групата, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с С13-алкилова или Сьз-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С! 3-алкилова група заместена бензилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова,пиразолилова, пиролилова, тиенилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, имидазолилова група или пиперидинилова група, или
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или С14- алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, по-специално онези съединения, в които
Het представлява една от гореспоменатите бензимидазолиленова, бензтиазолиленова, бензоксазолиленова, индолиленова, хина
64588 золиниленова, хиноксазолинониленова, имидазо-[4,5-Ь]-пиридиниленова, имидазо[1,2-а] пиридиниленова, тиазоло[4,5-Ь]-пиридиниленова или тиено[2,3-<1]имидазолиленова групи, техни тавтомери, техни пролекарства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.
Особено предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в които
А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиеночастта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една -NR,-rpyпа, при което
R, представлява водороден атом или С14-алкилова група,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, Ct 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, фенил-Cj 3 алкоксикарбонилна, бензоилова, р-С, 3-алкилбензоилова или пиридиноилова група, като етокси-частта във
2-ра позиция на предходната С, 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една Cj 3-алкилсулфонилова или 2(Cj 3-алкокси)етилова група,
Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или една
2,5-тиениленова група,
Het означава 1-(С13-алкил)-2,5-бензимидазолиленова, циклопропил-2,5-бензимидазолиленова,2,5- бензтиазолиленова, 1-(С] 3-алкил)-2,5-индолиленова, 1-(С( 3-алкил)- 2,5имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3-(Ct 3-алкил)-2,7-имидазо[1,2а] пиридиниленова или 1(Cj 3-алкил)-2,5-тиено[2.3-<1] имидазолиленова група и
Ra означава една R2NR3-rpyna, в която
R2 представлява една Cj 4-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С, 6-алкилокси карбонилна, бензилоксикарбонилна, Cj 3-алкилсулфонил- аминокарбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси
Ct 3-алкиламино, Cj^-алкоксикарбонил-^ 3 -алкиламино-, N-(Cj 3-алкил)-карбокси-С( 3 -алкиламино- или N-(C( 3-алкил)-С] 3-алкоксикарбонил-Cj 3-алкиламиногрупа заместена С2 4-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом въглероден атом не може да бъде заместен,
R3 представлява С3 7-циклоалкилова група, една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на R^NRj-групата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупи заместена фенилова група, една евентуално с метилова група заместена пиразолилова, пиридазолилова или пиридинилова група, или
R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилни или Ct 4- алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Изключително предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в които
А означава една с бензо-, пиридо-, или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една-NRj-rpyпа, при което
Rj представлява водороден атом или метилова група,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, С] 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, p-Ct 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2ра позиция на предходната С] 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една Cj 3-алкилсулфонилова или 2(Cj 3-алкокси)етилова група,
Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или ед6 на 2,5-тиениленова група,
Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 1 -циклопропил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова, 1 - метил-2,5-имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3- метил-2,7-имидазо[1,2-а]пиридиниленова или 1-метил-2,5-тиено-[2.30]имидазолиленова група и
Ra означава една RjNR^rpyna, в която
R2 представлява една С, 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С] 6-алкилокси карбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламино-карбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-С, 3-алкиламино-, С, 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(0,3-алкил)-карбокси-С] 3-алкиламино- или N-(C, 3-алкил)-С, 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен,
R3 представлява една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на RjNRjгрупата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупа заместена фенилова група или пиридинилова група, по-специално тези съединения, в които
А означава една с бензо- или тиено-частта на радикала
Het свързана карбонилна група,
В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с една -NR, -група, при което
R, представлява водороден атом или метилова група,
Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
Rh представлява водороден атом, хидроксилна, С, 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, р-С, 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2-ра позиция на предходната С, 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една метилсулфонилова или 2- етоксиетилова група,
Аг означава една евентуално с метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или ед на 2,5-тиениленова група,
Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова или 1-метил-2,5-тиено[2.3(1]имидазолиленова група и
Ra означава една RjNRj-група, в която
R2 представлява една Ct 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С16-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-С, 3-алкиламино, С, 3-алкоксикарбонил-С]^-алкиалмино-, N-(C, 3-алкил)-карбокси-С, 3 алкиламино- или N-(C, 3-алкил)-С, 3-алкокси-карбонилС, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въгленоден атом не може да бъде заместен,
R3 представлява една евентуално с флуорен атом заместена фенилова група или 2-пиридинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Като особено предпочитани съединения примерно биха се споменали следните:
(a) М-фенил-Ь1-(2-карбоксиетил)-2-[1Ч(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол5-карбоксамид, (b) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-2-[1Ч-(4-амидино-фенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, (c) М-фенил-1Ч-(2-хидросикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
d) 1Ч-фенил-М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (e) М-(2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-fN—(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (f) М-(2-пиридил)-Ь]-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2- амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
^)1Ч-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 - метил-2- [М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (h) Ь!-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (i) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бен7
64588 зимидазол-5-ил- карбоксамид, (j) 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил) етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (k) 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил) етил]-1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (l) Т4-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-Мметиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид (т) 1Ч-(3-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-Мметиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид (п) Ь1-фенил-Ь[-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-1Ч-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил- карбоксамид, (о) Т4-фенил-М-[(М-хидроксикарбонилетил-Т4-метил)-2-амино-етил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5ил-1 карбоксамид, (р) 1Ч-(3-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (q) М-(4-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2- [>1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (г) 1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил карбоксамид (s) 14-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[14-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (0М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]индол-5-ил-карбоксамид, (и) 1Ч-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-тиено[2.3-с!]имидазол-5-ил-карбоксамид, техни тавтомери, техни пролекрства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.
Новите съединения могат да се получат по известни методи, например по следните методи:
а. За получаване на съединение с обща та формула (I), В която Е означава RbNH-C(=NH)-rpyna, в която 1^ представлява един водороден атом, една хидроксилна или С| 3-алкилова група:
Взаимодействие на едно евентуално в реакционна смес получено съединение с общата формула
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1, (II) в която
А, В, Ar, Het и R са дефинирани, както в началото, a Z1 представлява една алкоксиили аралкоксигрупа като метокси-, етокси-, η-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигрупа, или една алкилтио- или аралкилтиогрупа като метилтио-, етилтио-, n-пропилтио- или бензилтиогрупа, с един амин с общата формула
H2N-Rb', (III) в която
Rg’ представлява един водороден атом, една хидроксилна или С] 3-алкилова група.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като метанол, етанол, п-пропанол, вода, метанол/вода, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 20 и 120°С, със съединение с общата формула (III) или със съответната киселинно присъединителна сол като, например, амониев карбонат.
Съединение с общата формула (II) се получава, например, чрез взаимодействие на съединение с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, със съответен алкохол като метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол или бензилалкохол в присъствие на киселина като солна киселина или чрез взаимодействие на подходящ амид с една триалкилоксониева сол като триетилоксониев тетрафлуороборат в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при 20°С, или чрез взаимодействие на подходящ нитрил със сероводород, целесъобразно разтворител като пиридин или диметилформамид и в присъствие на база като триетиламин и последващо алкилиране на получения тиоамид с подходящ алкил- или аралкилхалогенид.
Ь. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Ra-A-rpynaTa и Е са дефинирани, както в началото, при условие, че Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в началото, или R -Агрупата е дефинирана, както в началото, и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna или Ra-A-rpyпата съдържа карбоксилна група и Е представлява NH2-C(=NH)-група:
Превръщане на съединение с общата формула
Ra’-A-Het-B-Ar- Е, (IV) в която А, В, Аг и Het са дефинирани, както в началото, а Иа’-А-групата и Е’ имат дадените в началото за Ra-A-rpynaTa и Е значения при условие, че Иа’-А-групата съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е е дефинирано, както в началото, или Е’ представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в NH2-C(=NH)-rpyna, и Ra’-A-rpyпата притежава споменатите в началото за Иа-А-групата значения, или Иа’-А-групата съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в ΝΙφC(=NH)-rpyna, чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза в съединение с общата формула (I), в която Ra-A-rpynaTa и Е са дефинирани, както в началото, при условие, че Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в началото, или Иа-А-групата има дадените в началото значения и Е представлява NHjC(=NH) група или Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е представлява NHj-C^NH)група.
Като група, която може да бъде превърната в карбоксилна група, се има предвид, например, една със защитна група защитена карбоксилна група, както и нейни производни, например нейни незаместени или заместени амиди, естери, тиоестери, триметилсилилестери, ортоестери или иминоестери, които чрез хидролиза се превръщат целесъобразно в карбоксилна група, нейни естери с третични алкохоли, например трет-бутилов естер, които чрез обработка с киселина или термолиза целесъобразно се превръщат в карбоксилна група, и нейни естери с аралканоли, например бензилов естер, които чрез хидрогенолиза се превръщат целесъобразно в карбоксилна група.
Хидролизата се провежда целесъобразно или в присъствие на киселина като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трихлорооцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или техни смеси, или в присъствие на база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/изопропанол, метанол, етанол, вода/тетра-хидрофуран или вода/диоксан при температури между -10 и 120°С, например при температура между стайна температура и температура на кипене на реакционната смес.
Ако Rg’-A-rpynaTa и/или Е’ в съединение с формула (IV) съдържа, например, третбутил- или трет-бутилоксикарбонилна група, то те могат да се отцепят чрез обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина, мравчена киселина, р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, солна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, предимно при температури между -10 и 120°С, например при температури между 0 и 60°С, или термично, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, тетрахидрофуран или диоксан и предимно в присъствие на каталитично количество от киселина като р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, предимно при температурата на кипене на използвания разтворител, например при температури между 40 и 120°С.
Ако Яа’-А-групата и/или Е’ в съединение с формула (IV) съдържа, например, бензилокси- или бензилоксикарбонилна група, то те могат да се отцепят и хидрогенолитично в присъствие на хидриращ катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид, предимно при температура между 0 и 50°С, например при стайна температура, и налягане на водорода от 1 до 5 bar.
64588
с. За получаване на съединение с общата формула (I), в която R-А-групата съдържа една от споменатите в началото при дефиницията на Ra-А-групата естерни групи:
Взаимодействие на съединение с общата формула
R ”-A-Het-B-Ar-E, (V) в която В, Е, Аг и Het са дефинирани както в началото, a Ra”-A-rpynaTa съдържа споменатите в началото за Ra-A-rpynaTa значения, при условие, че Ra”-A-rpynaTa съдържа карбоксилна група или група, която с алкохол може да се превърне в съответна естерна група, с алкохол с общата формула ho-r7, (VI) в която R? представлява алкиловата част на една от споменатите в началото за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R6-CO-O-(RsCR6)-rpynaTa, или с техни формамидацетали, или със съединение с общата формула z2-r7 (VII) в която
R7 представлява алкиловата част на една от споменатите в началото за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R6-CO-O-(RjCR6)-rpynaTa, и
Z2 представлява отцепваща се група като халогенен атом, хлорен или бромен атом.
Реакцията с алкохол с общата формула VI се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, предимно все пак в алкохол с общата формула (VI), евентуално в присъствие на киселина като солна киселина или в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, солна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν-дициклохексил-карбодиимид/М-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или Ν,Ν’-тионилдиимидазол, трифенилфосфин/тетрахлорометан или трифенил-фосфин/диетилов естер на азодикарбоксилна киселина, евентуално в присъствие на база като калиев карбонат, N-етил-ди изопропиламин или Ν,Ν-диметиламинопиридин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Реакцията със съединение с общата формула (VII) се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, диметилформамид или ацетон, евентуално в присъствие на ускорители като натриев или калиев йодид и предимно в присъствие на база като натриев карбонат или калиев карбонат или в присъствие на третична органична база като N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно и като разтворител, или евентуално в присъствие на сребърен карбонат или сребърен оксид при температури между -30 и 100°С, предимно все пак при температури между -10 и 80°С.
d. За получаване на съединение с общата формула (I), в която
Rh представлява една отцепваща се група:
Взаимодействие на съединение с общата формула
Rg-A-Het-B-Ar-C( = NH)-NH2, (VIII) в която
Ra, A, Het, В и Ar са дефинирани, както в началото, със съединение с общата формула
Z2.R, (IX) в която
R, означава една in vivo отцепваща се група и
Z2 означава нуклеофугална отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом.
Реакцията се провежда предимно в разтворител като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или третична органична база, предимно при температури между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител.
Реакцията със съединение с общата формула (IX), в която 2^ представлява нуклеофугална отцепваща се група, се провежда предимно в разтворител като метиленхлорид, аце тонитрил, тетрахидрофуран, толуен, диметилформамид или диметил-сулфоксид, евентуално в присъствие на база като натриев хидрид, калиев карбонат, калиев трет-бутилат или Nетилдиизопропиламин, при температури между 0 и 60°С.
е. За получаване на съединение с общата формула (I), в която В представлява една етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфинилова или сулфонилова група:
Окисление на съединение с общата формула
R.-A-Het-B’-Ar-E, (X) в която
А, Е, Аг, Het и Ra са дефинирани, както в началото, а В’ представлява етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфенилова или сулфинилова група.
Окислението се провежда предимно в разтворител или в смес от разтворители, например във вода, вода/пиридин, ацетон, метиленхлорид, ледена оцетна киселина, ледена оцетна киселина/оцетен анхидрид, разредена сярна киселина или трифлуорооцетна киселина, и според използвания разтворител целесъобразно при температури между -80 и 100°С.
За получаване на съответното сулфинилово съединение с общата формула (I) окислението се провежда целесъобразно с един еквивалент от използвания окислител, например с водороден пероксид, в оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С или в ацетон при О до 60°С, с една перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуорооцетна киселина при 0 до 50°С, или с m-хлоропербензоена киселина в метиленхлорид, хлороформ или диоксан при -20 до 80°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -1.5 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или водна оцетна киселина, евентуално в присъствие на слаба основа като натриев ацетат, с N-бромосукцинимид в етанол, с трет-бутилхипохлорит в метанол при -80 до -ЗО°С, йодобензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромна киселина в ледена оцетна киселина или ацетон при 0 до 20°С и със сулфинилхлорид в метиленхлорид при -70°С, полученият при това ти оетер-хлорен комплекс се хидролизира целесъобразно с воден етанол.
За получаване на сулфонилово съединение с общата формула (I) окислението, като се изхожда от съответното сулфинилово съединение, се провежда целесъобразно с един или няколко еквивалента от използвания окислител или ако се изхожда от съответното сулфенилово съединение, се провежда целесъобразно с два или повече еквивалента от използвания окислител, например с водороден пероксид в ледена оцетна киселина/ацетанхидрид, трифлуорооцетна киселина или в мравчена киселина при 20 до 100°С или в ацетон при 0 до 60°С, с една перкиселина като пермравчена киселина или m-хлоропербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ при температури между 0 и 60°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина или калиев перманганат в ледена оцетна киселина, вода/сярна киселина или в ацетон при 0 до 20°С. Така например, като се изхожда от съответно сулфенилово съединение, при окислението предимно в метиленхлорид чрез третиране със съответното количество хлоропербензоена киселина при температури между 20°С и температура на кипене на реакционната смес под обратен хладник се получава съответното сулфонилово съединение с общата формула (I), като може да се съдържа и минимално количество от съответното сулфинилова съединение.
f. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, а в - етиленова група, В която една метиленова група, която е свързана или с групата Het, или с групата Аг, е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NR]-rpyna:
Взаимодействие на съединение с общата формула
Ra-A-Het-U, (XI) със съединение с общата формула
Y-Ar-CN, (XII) в които
Ra, А, Е, Аг и Het са дефинирани, както в началото, едната от групите U или V представлява една НО-, HS-, HOSO-, HOSQ- или HNR!-група, а другата - една Z,CH2-rpyna, при
64588 което R, е дефинирано, както в началото, a Z, означава нуклеофугална отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом.
Реакцията се провежда предимно в разтворител като метанол, етанол, метиленхлорид, тетрахидрофуран, толуен, диоксан, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или диметиламино-пиридин, предимно при температури между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител, при което съединение с общата формула (XI) или (XII), в която Zj представлява халогенен атом, може да се получи и в реакционната смес.
g.3a получаване на съединение с общата формула (I), В която Е представлява една цианогрупа, a Ra - една R2NR3 - групата:
Взаимодействие на съединение с общата формула
H-A-Hel-B-Ar-CH, (XIII) в която
А, В, Het; и Аг са дефинирани, както в началото, с амин с общата формула
Η—N . (XIV) в която
R2 и R3 са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.
Реакцията на киселина с общата формула (XIII) се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан или в съответен амин с общата формула (III), евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер на ортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметокси-силан, тионилхлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид^-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дицикло-хексилкарбодиимид/!
хидроксибензотриазол, 2-( 1 Н-бензо-триазол1 -ил)-1,1,3,3-тетраметил-урониев тетрафлуороборат, 2-( 1 Н-бензо-триазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилурониев тетра-флуоро-борат/1 -хидроксибензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенил-фосфин/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температура между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.
Взаимодействието на съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XIII) както и на неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XIV), се провежда предимно в съответния амин като разтворител, евентуално в присъствие на допълнителен разтворител като метиленхлорид или етер и предимно в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.
h. За получаване на бензимидазолилово, бензтиазолилово или бензоксазолилово съединение с общата формула (I), в която В представлява етиленова група:
Взаимодействие на съединение с общата формула
rNH2
Ra— A~f ' [ , (XV)
KYH
в която
Ra, А и Y са дефинирани, както в началото, със съединение с обща формула
HO-CO-CH2CH2-AR-E, (XVI) в която
Аг и Е са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетра-хидрофуран или диоксан, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер наортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионил хлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбод иимид Ν,Ν ’ -дициклохексил-карбодиимид/N хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/1 -хидроксибензотриазол, 2-( 1Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-
1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат/ 1-хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенилфосфин-/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.
Взаимодействието на съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XVI), както и на неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XV), се провежда предимно в разтворител като метиленхлорид, етер или тетрахидрофуран и предимно в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно за разтворител, при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.
i. За получаване на хиноксалин-2-оново съединение с общата формула (I):
Взаимодействие на съединение с обща-
та формула
ми.
Ra— А- “Г , (XVII)
^NRjH
в която
Ra, Rj и А са дефинирани, както в началото, със съединение с обща формула
HO-CO-COCHj-Ar-E, (XVIII) в която
Аг и Е са дефинирани, както в началото, или с негови реакционноспособни производни.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, то луен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/ тетра-хидрофуран, етанол или диоксан, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тетраетилов естер на ортовъглената киселина, триметилов естер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионил-хлорид, триметилхлоросилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/N,-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/1 -хидроксибензотриазол, 2(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 2-(1Н-бензотриазол1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат/1-хидрокси-бензотриазол, Ν,Ν’-корбонилдиимидазол или трифенилфосфин-/тетрахлорометан, и евентуално при добавяне на база като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно температури между 0 и 100°С.
Реакцията се провежда обаче особено предпочитано със съответното реакционноспособно съединение с общата формула (XVIII), както и неговите естери, имидазоли или халогениди с амин с общата формула (XVII) в разтворител като метиленхлорид, етер, етанол или тетрахидрофуран и евентуално в присъствие на третична органична база като триетиламин, Nетилдиизопропиламин или N-метилморфолин, които могат да служат същевременно за разтворител, при температура между 0 и 150°С, предимно при температура между 50 и 100°С.
j. За получаване на съединение с общата формула (I), в която Rj представлява една Cj 4-алкилова група, която е заместена с една алкилсулфониламинокарбонилна група:
Взаимодействие на съединение с общата формула
R, в която
R3, А, В, Е и Het; са дефинирани, както в началото, а
R’2 представлява една См-алкилова група, която е заместена с една карбоксилна група, или негови реакционноспособни производни със сол на съединение с общата формула
64588
С13-алкил-8О2^Н2 (XX)
Реакцията се провежда предимно със съответното реакционноспособно съединение с общата формула (IXX), както и с неговите естери, имидазоли или халогениди със сол на съединение с общата формула (XX), предимно с неговата алкална сол като натриева сол, в разтворител като метиленхлорид, етер, етанол, тетрахидрофуран или диметилформамид при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.
При по-горе описаните реакции евентуално присъстващи реакционноспособни групи като хидрокси-, карбокси-, алкиламино- или иминогрупи могат да бъдат защитени по време на реакцията с обичайните защитни групи, които след реакцията се отцепват.
Например като защитна група за хидроксилна група се има предвид триметилсилилова, ацетилова, бензоилова, трет-бутилова, тритилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за карбоксилна група се има предвид триметилсилилова, метилова, етилова, трет-бутилова, бензилова или тетрахидропиранилова група и като защитна група за амино-, алкиламино- или иминогрупа се има предвид ацетилова, трифлуороацетилова, бензоилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензилова, метоксибензилова или 2,4-диметокси-бензилова група, а за аминогрупата - и фталиловата група.
Евентуално последващото отцепване на защитна група се осъществява, например, хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/ вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуоро-оцетната киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, или посредством етерно разцепване, например в присъствие на йодотриметилсилан, при температура между 0 и 100°С, предимно при температури между 10 и 50°С.
Отцепването на бензилова, метоксибензилова или бензил-оксикарбонилна група се осъществява, например, хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна ки селина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина, при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, предимно от 3 до 5 bar.
Отцепването на една метоксибензилова група може да протече и в присъствие на окислител като церен(1У) амониев нитрат, в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температури между 0 и 50°С, предимно обаче при стайна температура.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилова група протича обаче предимно в трифлуорооцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на една трет-бутил- или трет- бутилоксикарбонилна група протича предимно чрез обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина или солна киселина, евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан или етер.
Отцепването на фталилова група протича предимно в присъствие на хидразин или първичен амин като метиламин, етиламин или n-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан, при температури между 20 и 50°С.
Отцепването на една алилоксикарбонилна група протича чрез обработка с каталитично количество тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0), предимно в разтворител като тетрахидрофуран и предимно в присъствие на излишък от база като морфин или 1,3-димедон, при температури между 0 и 100QC, предимно при стайна температура и под инертен газ, или чрез обработка с каталитично количество трис(трифенилфосфин)-родиев(1) хлорид, в разтворите като етанол и евентуално в присъствие на база като 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, при температури между 20 и 70°С.
Използваните като изходни вещества с общите формули (II) до (XX), които отчасти са известни от литературата, се получават по известни от литературата методи, по-нататък тяхното получаване е описано в примерите за изпълнение на изобретението.
Така например, едно съединение с общата формула (II) се получава чрез взаимодействие на съответния нитрил, който от своя страна целесъобразно се получава съгласно методите f до h, със съответния тио- или алкохол в присъствие на хлоро- или бромоводород.
Едно използвано като изходно вещество съединение с общите формули (IV), (V), (VIII), (X) и (IXX) се получава целесъобразно по метод на настоящото изобретение.
Изходно съединение с общата формула (XI) , в която U представлява халогенметилова група, се получава целесъобразно чрез циклизиране на съответен естер, който в о-позиция е заместен с подходящ халогенен атом или с една метоксиацетамидогрупа, до съответното бициклично 2- алкоксиметилово съединение, евентуално последваща хидролиза и евентуално последващо амидиране на така получената карбоксилна киселина със съответен амин, превръщане на така полученото алкоксиметилово съединение в съответното халогенометилово съединение, което при нужда след това може да се превърне посредством подходящо съединение в желаното съединение. Ако циклизацията тук се проведе с подходящо производно на въглената киселина, се получава изходно съединение с общата формула (XI), в която U представлява хидрокси-, меркапто- или аминогрупа.
Изходно съединение с общата формула (XIII) се получава чрез циклизация на съответния о-дизаместен естер, последващо осапунване на така получения естер и последващо амидиране на така полученото карбоксилна киселина със съответен амин.
Освен това един имидазопиридин, получен чрез циклизация и заместен в 5-та позиция с една метилова група, може да се превърне през съответния N-оксид в съответното хидрокси-метилово съединение, което чрез окисление се превръща в желаната карбоксилна киселина с общата формула (XIII).
Използваните като изходни вещества съединения с общите формули (III), (VI), (VII), (IX) и (XII) се получават по тривиални методи, например чрез редукция на ароматен естер, който в о-позиция е заместен с една евентуално заместена аминогрупа, и евентуално последваща циклизация на така полученото одиаминосъединение със съответната карбоксилна киселина.
Освен това получените съединения с общата формула (I) могат да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереоизомери.
Така например, получените съединения с общата формула (I), които се появяват в рацемати, могат да бъдат разделени след това, както е споменато по-горе, по известни сами по себе си методи (виж Allinger N.L. и Eliel E.L. в “Topics in Stereochistry”, Vol 6, Wiley Innterscience 1971) на техните оптични антиподи, а съединения с общата формула (I) с наймалко 2 асиметрични въглеродни атома могат да бъдат разделени въз основа на техните физико-химични различия на техните диастереоизомери по известни сами по себе си методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, които , ако се явяват в рацемична форма, след това могат да бъдат разделени на енантиомери, както е споменато по-горе.
Разделянето на енантиомери се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител, или чрез взаимодействие с едно оптично активно вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни като, например, естери или амиди, по-специално с киселини и техни активирани производни или алкохоли и разделяне на така получената диастереоизомерна смес на соли или производни, например въз основа на различна разтворимост, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни могат да се получат свободните антиподи чрез обработка с подходящи средства. Особено използвани оптично активи киселини са например D- и L-формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинената киселинна, ябълчената киселина, бадемовата киселина, камфорсулфоновата киселина, глтаминовата киселина, аспарагиновата киселина или хиновата киселина. Като оптичноактивен алкохол се има предвид например (+)или (-)-ментол и като оптичноактивен ацилов радикал в амиди - например (+)- или (-)-ментилокси-карбонилният радикал.
По-нататък получените съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в техните соли, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за тази цел се използват, например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
Освен това така получените нови съе
64588 динения с формула (I), ако съдържат карбоксилна група, при желание могат да бъдат превърнати в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като бази за тази цел се използват, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Като бе споменато в началото, новите съединения с общата формула (I) и техните соли проявяват ценни свойства. Така съединенията с общата формула (I), в която Е представлява цианогрупа, представляват ценни междинни продукти за получаването на останалите съединения с общата формула (I), а съединенията с общата формула (I), в която Е представлява една RbNH-C(=NH)-rpyna, както и техните тавтомери, техните стереоизомери, техните физиологично приемливи соли проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиране на тромбин, удължаване тромбиновото време и инхибиращо действие върху сродни серинпротеази като, например, трипсин, урокиназа фактор Ша, фактор Ха, фактор IX, фактор XI и фактор XII, като също така някои съединения.
Като например съединенията на пример 16 проявяват същевременно и едно слабо инхибиращо действие на тромбоцитната агрегация.
Съединенията
А = М-фенил-М-(2-карбоксиетил)-2-[1Ч(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол-5карбоксамид,
В = 1Ч-фенил-М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
С = Ь1-фенил-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
D = М-фенил-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
Е = 1Ч-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
F = Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид,
G = М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)ами нометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, са изследвани като примери за тяхното действие върху тромбиновото време, както следва:
Материал: плазма от човешка цитратна кръв;
тест-тромбин (говежди), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg; диетилбарбитуратацетатен буфер, ORWH 60/61
Behring Werke, Marburg;
коагулометър Biomatic BIO, Sarstedt.. Изпълнение:
Определянето на тромбиновото време се извършва с коагулометър Biomatic В10 на фирмата Sarstedt.
Изследваното вещество се поставя в предписаните от производителя съдове с 0.1 ml човешка цитратна кръв и 0.1 ml диетилбарбитуратен буфер (DBA-буфер). Изходният материал се инкубира за една минута при 37°С. Чрез прибавяне на 0.3 U тест-тромбин в 0.1 ml DBA-буфер се стартира процесът на съсирване. Уредът осигурява, измерването на времето да започва с подаването на тромбин до съсирването на материала. За контрола служат проби, при които се прибавя 0.1 ml DBA-буфер.
Съгласно дефиницията, чрез графиката доза-ефективност се определя ефективната концентрация на веществото, при която тромбиновото време се удвоява спрямо контролата.
В следващата таблица са представени получените стойности:
Съединение Тромбиново време
А (ED200 в μΜ} 0.04
В 0.06
С 0.15
В 0.03
Е 0.09
F 0.03
G 0.03
Като примери, при прилагането на съе-
диненията A, D, Е и G в дози до 1 kg/kg i.v,.
върху плъхове не са наблюдавани акутни ток-
сични странични ядения. Следователно тези
съединения се понасят добре.
Въз основа на техните фармакологични свойства новите съединения и техните физиологично поносими соли са подходящи за профилактика и лечение на венозни и артериални тромбозни заболявания като, например, лечение на дълбоки венозни тромбози в краката, профилактика на реоклузии при байпас-операции или ангиопластика (РТ(С)А), както и на оклузия при периферни артериални заболявания като белодробна емболия, на дизсеминирано интраваскуларно съсирване, за профилактика на коронарна тромбоза, за профилактика на сърдечен удар и за предотвратяване на оклузия на шунтове или стентове. Освен това съединенията съгласно изобретението са подходящи за противотромбозна помощ при тромболитично лечение като, например, с rt-PA или стрептокиназа, за предотвратяване на продължителна рестеноза по РТ(С)А, за предотвратяване на метастази и растежа на коагулационнозависими тумори и на фибринзависими възпалителни процеси.
Необходимата за получаване на съответния ефект доза възлиза при интравенозно приложение на 0.1 до 30 mg/kg, предимно 0.3 до 10 mg/kg, а при орално приложение - на 0.1 до 50 mg/kg, предимно 0.3 до 30 m/kg, съответно 1 до пъти дневно. За тази цел получените съгласно изобретението съединения с формула (I), евентуално в комбинация с други активни вещества се преработват заедно с едно или няколко обичайни инертни носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или мазнини като твърда мазнина или техни смеси, в обичайните фармацевтични форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии или свещички.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението по-подробно.
Предварителни забележки
При определянето на ^-стойностите, ако не е указано друго, са използвани винаги силикагелови плочки Polygram на фирмата E.Merck, Darmstadt.
ЕКА-масспектрите (електроспрей-масспектри на катиони) са описани, например, в Chemie unsrrer Zeit, 6, 308-316 (1991).
Пример 1.
М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид,
a) Метилов естер на 6-метиламино-5нитроникотинова киселина
1.6 g (7.4 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-нитроникотинова киселина (виж Bernie et dl. в J.Chem.Soc., 1951, 2590) се разбъркат в 20 ml воден 40%-ен разтвор метиламин в продължение на 30 min при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с ледена вода, падналата жълта утайка се филтрува и се суши.
Добив: 1.2 g (80% от теоретичната стойност),
Rj-стойност: 0.66 (силикагел; етилацетат/ етанол/ледена оцетна киселина = 90:5:5)
b) Метилов естер на 5-амино-6-метиламиноникотинона киселина
Към разтвор на 3.lg (15 mmol) метилов естер на 6-метиламино-5-нитроникотинова киселина в 100 ml етанол/дихлорометан (3:1) се прибавя 1 g паладий върху въглен (10%-ен) и получената суспензия се хидрира при 5 bar налягане на водорода в продължение на 1.5 h при стайна температура. След това катализаторът се филтрува, а разтворителят се дестилира под вакуум. Полученото маслено сурово вещество се използва по-нататък директно в реакцията.
Добив: 2.4 g (92% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 90:10:1)
c) Метилов естер на 5-[2-(4-цианофенил)етилкарбониламино]-6-метил-аминоникотинова киселина
Разтвор на 2.6 g(15 mmol) 3-(4-цианофенил)пропионова киселинан 25 ml абсолютен тетрахидрофуран се смесва с 2.4 g (15 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и се бърка 20 mim при стайна температура. След това имидазолът реагира с разтвор на 2.3 g 13 mmol) метилон естер 5-амино-6-метиламиноникотинова киселина в 25 ml диметилформамид и се загрява 3 h при 100°С. След отстраняване на разтворителя под вакуум, полученото сурово вещество се разтваря в етилацетат, органичната фаза се промива с вода и след изсушаване над натриев сулфат се освобождава отново от разтворите
64588 ля. Полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел: градиент: дихлорометан/етанол =19:1)
Добив: 2.1 g бежово твърдо вещество (50% от теоретичната стойност), Rf стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1).
d) Метилок естер на 3-метил-2-[2-(4цианофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоксилна киселина
Разтвор на 2.0 g (5.9 mmol) метилов естер на 5-[2-(4-цианофенил)етилкарбониламино]-6-метиламиноникотинова киселина в 50 ml ледена оцетна киселина се загрява 1 h при 100°С. След отделяне на разтворителя се разтваря в дихлорометан, измива се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се с натриев сулфат и разтворителят се дестилира отново.
Добив: 1.7 g кафяво твърдо вещество (89% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк =90:10:1)
e) 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбокиселина
Разтвор на 3.2 g (10 mmol) метилов естер на 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилна киселина в 150 ml метанол се смесва с разтвор на 1.5 g литиев хидроксид в 20 ml вода и се бърка 24 h при стайна температура. След това се разрежда с 50 ml вода, алкохолът се дестилира и водната фаза се промива с етилацетат. След подкисляване с разредена солна киселина се екстрахстрахира многократно с дихлорометан/метанол (9:11), органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира.
Добив: 2.1 g бежово твърдо вещество (70% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
0М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-циано-фенил)етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбоксамид
Разтвор на 2.0 g (6.5 mmol) З-метил-2[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6- карбоксилна киселина в 100 ml дихлорометан се смесва с 20 ml тионилхлорид и се вари 2 h под обратен хладник. След дестилиране на течните компоненти, суровото вещество се разтваря още два пъти в дихлорометан и всеки път разтворителят се дестилира. Така полученият суров киселинен хлорид (2 g) се суспендира в 100 ml тетрахидрофуран и се смесва с 1.2 g (6.5 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин.
След това в продължение на 5 min се изкапват 0.73 g (7.2 mmol) триетиламин. След 1-часово разбъркване разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат, органичната фаза се измива с вода и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и бърза хроматография (силикагел; дихлорометан до дихлорометан/етанол = 49:1) се изолира желаното съединение като кафеникаво масло.
Добив: 1.9 g (65% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)
g) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-
3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксамид 1.8 g (3.7 тто1)М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[4,5-
Ь]пиридин-6-карбоксамид се разбъркат в 100 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 16 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато с тънкослойна хроматография не се регистрира повече от изходното вещество. След това разтворителят се дестилира, масленият остатък се разтваря в 50 ml абсолютен етанол и се смесва с 3.6 g (37 mmol) амониев карбонат. След 4 h разтворителят се дестилира под вакуум, полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; градиент: дихлорометан етанол 19:1 до 44:1) и отново се концентрира.
Добив: 1.6 g бежово твърдо вещество (80% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:5:5).
Пример 2.
Ν-φβΗΗΗ-Ν- (2-хидроксикарбонилетил) -3 -метил-2- [2- (4- амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-ф]пиридин-6-карбоксамид
Разтвор на 535 mg (1.0 mmol) N-фенилМ-(2-етоксикарбонил-етил)-3-метил-2-[2-(4амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-
6-карбоксамид в 10 ml етанол се смесва с 5 ml 2N натриева основа и се бърка 2 h при стайна температура. След това се разрежда с 10 ml вода, алкохолът се дестилира, водната фаза се промива с 20 ml етилацетат и се подкислява с концентрирана солна киселина, при кое то желаното съединение се отделя под формата на бели кристали.
Добив: 375 mg (74% от теоретичната стойност)
Rf -стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:5:5)
C26H26HN6O3 (470.54)
Масспектър: (М + Н)+ = 471
Пример 3.
Ь1-(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-3 -метил-2-[2-(4амидинофенил)етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкалбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил]карбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 75% от теоретичната стойност, C26H27N7O3 (485.55)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспекстър: (М + Ну = 486 Пример 41.
N-фенил-М-етоксикарбонилметил-З-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от 1N-фенил-N -етоксикарбонилметил-3 -метил-2[2-(4-цианофенил)етил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 84% от теоретичната стойност,
C27H28N6O3 (484.56)
Rf -стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485.
Пример 5.
Ь1-фенил-М-хидроксакарбонилметил-3метил-2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 2 от 1Ч-фенил-М-етоксикарбонилметил-3-метил-2[2-(4-амидинофенил)етил]- имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C25H24N6O3 (456.51)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну. = 457.
Пример 6.
2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-3-метил-6(2-метоксикарбонил-2,3-дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от 2-[2-(4-цианофенил)-етил]-3-метил-6-(2-метоксикарбонил-2,3-дихидроиндол-1 -ил-карбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 20% от теоретичната стойност, C27H26N6O3 (482.54)
Rf -стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 483.
Пример 7.
2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-3-метил-6(2-карбокси-2,3-дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от 2-[2-(4-амидино-фенил)-етил]-3-метил-6-(2метоксикарбонил-2,3 -дихидроиндол-1 -илкарбонил)-имидазо[4,5-Ь]пиридин хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 90% от теоретичната стойност, C26H24N6O3(468.52)
Rf -стойност: 0.24 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк =50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 469 (М + Na)+ = 491
Пример 8.
К-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илкарбоксамид
a) 2-амино-3-метиламино-6-метилпиридин 8.35 g (50 mmol) 2-метил-5-метиламино6-нитропиридин (Heterocycles, 38 529 (1994)) се разтварят в 300 ml етилацетат и се хидрират с 1.5 g Raney-никел в продължение на 3.5 h при стайна температура. След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. След кристализиране на получения остатък от петролев етер се получават 5.75 g (84% от теоретичната стойност) като маслиненозелени кристали.
C7H„N3 (137.20)
Точка на топене: 112-113°С.
b) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]-пиридин 11.4 g (63 mmol) 4-цианофеноксиоцетна киселина се разтварят в 200 ml абсолютен тетрахидрофуран и при стайна температура се смесва с 10.2
64588 g (63 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол. След 15 min при 60°C се прибавят 5.70 g (41.5 mmol) 2-амино-3-метиламино-6-метилпиридин. След 2 h при 60°C разтворителят се дестилира, кристалинният остатък се смесва с вода, промива се с вода и се суши. След кристализация от етанол се получават 9.95 g (91% от теоретичната стойност) като бели кристали.
C16HI4N4O (278.32)
Масспектър: М+ = 278.
c) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]-пиридин-4-К-оксид
2.62 g (10 mmol) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]- имидазо[4,5-Ь]-придин се суспендират в 125 ml дихлорометан и се смесват с 2.62 g (12.7 mmol) m-хлоропербензоена киселина, при което се получава бистър разтвор. След 2 h при стайна температура разтворителят се дестилира и полученият остатък се смесва с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След 30 min полученият бял кристалинен продукт се филтрува на нутчфилтър, промива се с вода и се суши при 40°С.
Добив: 2.45 g (83% от теоретичната стойност),
C16H|4N4O2(294.30)
Масспектър: М+ = 294
d) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-хидроксиметил-имидазо[4,5-Ь]-пиридин
2.40 g (8.2 mmol) 1,5-диметил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]- имидазо[4,5-Ь]-пиридин-4-Моксид се суспендират в 75 ml дихлорометан и се смесва с 2.4 ml трифлуорооцетен анхидрид (16.9 mmol), при което се получава бистър разтвор. След 16 h при стайна температура разтворителят се дестилира и полученият вискозен остатък се разтваря в 50 ml дихлорометан и се надслоява с 50 ml 2N разтвор на натриев хидрогенкарбонат.
След 3 h енергично разбъркване получената утайка се филтрува на нутчфилтър, промива се с вода и се суши при 40°С.
Добив: 1.85 g бяло прахообразно вещество (78% от теоретичната стойност),
C16H14N4O2 (294.30)
Точка на топене: 172°С.
e) 1 -метил-2- [(4-цианофенил) оксиметил] -имидазо [4,5-Ь] -пиридин-5-карбаладехид
3.65 g(12.5 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-хидроксиметил-имидазо[4,5-Ь]-пиридин се разтварят в 500 ml дихлорометан и се смесват с 15.0 g манганов ди оксид. След 16 h при стайна температура се филтрува през силикагел и разтворителят се дестилира. Полученият филтрат се концентрира, кристалинната утайка се стрива с етер, филтрува се на нутчфилтър и се суши.
Добив: 3.05 g бяло прахообразно вещество (84% от теоретичната стойност),
C16H,2N402 (292.30)
Точка на топене: 231 -234°С.
f) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-карбокси-имидазо-[4,5-Ь]-пиридин
1.25 g (4.3 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо-[4,5-Ь]-пиридин-5карбаладехид се разтварят в 10 ml мравчена киселина и при 0°С се смесват с 1.0 ml водороден пероксид (33%-ен). След 12 h при 4°С получената бяла утайка се филтрува на нутчфилтьр, промива се с вода и се суши при 40° С.
Добив: 0.81 g (61 % от теоретичната стойност),
C16H12N4O3 (308.7)
g) М-(2-пиридил)-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-илкарбоксамид 308 mg (1.0 mmol) 1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-5-карбокси-имидазо[4,5-
Ь]-пиридин се суспендира в 5 ml диметилформамид и се смесва с 303 mg (3.0 mmol) Nметилморфолин и 321 mg (1.0 mmol) О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,Ь1’,№-тетраметилурониев тетрафлуороборат. След 10 min при стайна температура се прибавя разтвор на 215 mg (1.2 mmol) метилов естер на 1М-(2-пиридил)-3-аминопропионова киселина в 2 ml диметилформамид, при което се получава бистър разтвор. След 12 h при стайна температура реакционният разтвор се прибавя при разбъркване към ледена вода. След трикратно екстрахиране с етилацетат обединените органични екстракти се промиват с разтвор на готварска сол, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел с дихлорометан/етанол (90:1 до 25:1).
Добив: 165 mg бяло прахообразно вещество (35% от теоретичната стойност), C2SH12N6O4(407.50)
Точка на топене: 139-140°С.
h) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил-карбоксамид
Получава се чрез взаимодействие на 140 mg (0.3 mmol) М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-имидазо[4,5-]пиридин-5-ил]карбоксамид с наситен с хлороводород етанол и с амониев карбонат/етанол аналогично на пример 1, g. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел с дихлорометан/етанол (19:1 до 4:1).
Добив: 48 mg бяло прахообразно вещество (36% от теоретичната стойност),
C27H27N7O4 (501.57)
Масспектър: (М + Н)+ = 502.
Пример 9.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[М-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензтиазол-5-карбоксамид
а) Етилов естер на 4-флуоро-З-метоксиацетамидобензоена киселина
Разтвор на 2.8 g (15.3 mmol) етилов естер на З-амино-4-флуоробензоена киселина (Виж L.S.Fosdick, A.F.Dodds в J. Amer. Chem. Soc., 65, 2305 (1943)) и 1.56 ml (1.85 g 17.0 mmol) метоксиацетилхлорид в 50 ml хлоробензен се разбърква 1 h при 50°С и след това 115 min под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; дихлорометан/ етанол = 100:1). Полученото желано в началото маслообразно съединение се втвърдява в рамките на няколко дена.
Добив: 3.8 g (98% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1) Ь) Етилов естер на 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселина
Смес от 3.0 g (11.7 mmol) 4-флуоро-Зметоксиацетамидо-бензоена киселина и 2.1 g (5.2 mmol) реактив на Lawesson се загрява 6 h в 90 ml толуен под обратен хладник, смесва се отново с 1.0 g реактив на Lawesson и се загрява още 6 h до 120°С. След заменяне на разтворителя с ксилен се загрява още 8 h в автоклав до 180°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум, полученият суров продукт се пречиста чрез бърза хроматография (силикагел; етилацетат/петролев етер = 5:95) и отново се пречиства.
Добив: 2.1 g жълти кристали (72% от теоретичната стойност),
Rf -стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат/петролев етер = 3:7)
c) 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселина
Смес от 2.1 g (8.36 mmol) етилов естер на 2-метоксиметил-бензтиазол-5- карбоксилна киселина и 16 ml 2N натриева основа се разбърква в 60 ml етанол в продължение на 1 h при стайна температура. След това алкохолът се дестилира, суровият продукт се разтваря в 20 ml вода, промива се с 50 ml диетилетер и водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина при охлаждане с лед. Падналото при това като утайка бежово-розово съединение се филтрува на нутч филтър, промива се с вода и се суши.
Добив: 1.6 g (86% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 29:1)
d) Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)2-метоксиметил-бензтиазол-5-карбоксамид
Суспензия на 1.6 g (7.2 mmol) 2-метоксиметилбензтиазол-5- карбоксилна киселина в 60 ml дихлорометан се смесва с 1.6 ml (22 mmol) тионилхлорид и се загрява 1 h под обратен хладник. При това след 20 min твърдото вещество се разтваря. След дестлиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря още два пъти в дихлорометан, като разтворителят съответно се дестилира. Така полученият суров киселинен хлорид се разтваря в 50 ml тетрахидрофуран, прибавя се на капки към смес от 1.4 g (7.2 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин и 3.0 ml (21 mmol) триетиламин в 50 ml тетрахидрофуран и се бърка през нощта при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан, този разтвор се промива с вода и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и бърза хроматография (силикагел; градиент: дихлорометан/етанол 98.5:1.5 до 80:20) се изолира желаното съединение като кафеникаво масло.
Добив: 2.05 g (72% от теоретичната стойност),
Rf -стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат/петролев етер =1:1)
e) N- фенил-N- (2-етоксикарбонилетил) -2- [N- (4-цианофенил) -аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид
64588
Смес от 2.05 g (5.14 mmol) Ν-φβΗΗπ-Ν(2-етоксикарбонил-етил)-2-метоксиметил-бензтиазол-5-карбоксамид и 5.7 ml (5.7 mmol) IN разтвор на борен трибромид в дихлорометан се разтваря в допълнителни 60 ml дихлорометан и се разбърква 16 h при стайна температура. След това се промива с 40 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира. Така полученият суров №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-бромо-метил-бензтиазол-5-карбоксамид (2.4 g) се разтваря в 5.0 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин и се смесва с 0.64 g (5.4 mmol). След едночасово загряване до 130°С разтворителят се дестилира под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; градиент: етилацетат/петролев етер = 1:3 до 1:1), като при концентриране на елуатите се получава оранжева пяна.
Добив: 1.1 g (44% от теоретичната стойност),
Rf -стойност: 0.35 (силикагел; етилацетат/петролев етер = 7:3)
f) Ν-φβΗΗΠ-Ν- (2- етоксикарбонилетил) -2- [Ν- (4- амидинофенил) -аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид
1.1 g (2.27 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκθΗкарбонилетил)-2-(И-(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид се бъркат в 100 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h, първо при 0°С и след това при стайна температура, докато с тънкослойна хроматография вече не се открива изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С, мослообразният остатък се разтваря в 100 ml абсолютен алкохол и се смесва с 1.6 g (22 mmol) амониев карбонат. След 18-часово разбъркване при стайна температура разтворителят се дестилира и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силисагел; градиент: вода/метанол = 19:1 до 4:1). При концентриране на елуатите се получава желаното съединение като бяла пяна.
Добив: 0.77 g (63% от теоретичната стойност),
Rf стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 3:7)
C„H27NO3S (501.60)
Масспектър: (М + Н)+ = 502.
Пример 10.
№фенил-№(2-карбоксиетил)-2-[74-(4 амидинофенил)аминометил]-бензтиазол-5карбоксамид 0.45 g (0.84 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν(2-етоксикрбонилетил)-2-[№(4-амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-карбоксамид се разтваря в 15 ml етанол, смесват се с 2 ml 2N натриева основа % и се разбърква 4 h при стайна температура. След това се подкислява с 3 ml 2N солна киселина и разтворителят се дестилира. Полученото сурово вещество се разтваря в 5 ml дихлорометан/етанол (2:1) и се отделя чрез филтруване от неразтворимия натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя се получава желаното съединение като жълта пяна.
Добив: 0.26 g (67% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метанол/ 5% воден разтвор на натриев хлорид = 6:4) C25H23N5O3S (473.55) Масспектър: (М + Н)+ = 474 Пример 11.
N- (2-пиридил)^- (2-метоксикарбонилетил)-2- [N- (4- амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-2[Ъ1-(4-цианофенил)аминометил]-бенз-тиазол5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 68% от теоретичната стойност, C25H2<N6O3S (488.57)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 489. Пример 12.
№(2-пиридил) -N- (етоксикарбонилметил)-2- [2- (4- амидинофенил )-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-М- (етоксикарбонилметил)-2-[2(4-цианофенил)етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 95% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 няколко капки оцетна киселина
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 488. Пример 13.
М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от N(2-пиридил)-№(етоксикарбонилметил)-2-[Ъ1(4-цианофенил)аминометил]-бенз-тиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 68% от теоретичната стойност, C 25H24N6O3S (488.57)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 489 Пример 14.
N- (2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-2-[1Ч-(4- амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-2[Т4-(4-амидинофенил)аминометил]-бенз-тиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 90% от теоретичната стойност,
C23H20N6O3S (460.52)
Rf-стойност:
ЕКА - масспектьр: (М +НУ = 461 (N + Na)+=483 (М + 2Na)+ + =253
Пример 15.
1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[М-(4-амидинофенил)-]М-метил- аминометил] - бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) Ν-φβΗΗπ-Ν- (2-етоксикарбонилетил)2- [Ν- (4-цианофенил) -N-метил-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се подобно на пример 9е от 4цианофенил-М-метиланилин и Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2етоксикарбонилетил)-2-метокси-метил-бензтиазол-5-карбоксамид
Добив: 57% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.46% (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
b) Ь}-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от Νфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М-(4-цианофенил)-М-метиламинометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид, етанол и амониев карбонат.
Добив: 73% от теоретичната стойност,
C^N^S (515.64)
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър; (М + НУ = 516.
Пример 16.
1Ч-фенил-1\1-(2-хидроксикарбонилетил)2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 от К-фенил-Я-(2-етоксикарбонилетил) -2-[N- (4амидинофенил)-М-метиламино-метил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 96% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58)
Rf-стойност: 0.48 (Merck RP-8, метанол/ 5% разтвор на NaC=6:4)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 488 (М + 2Na) + + = 266.5 Пример 17.
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 61 % от теоретичната стойност,
C27H25N403S2 (518.66)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 519.
Пример 18.
N- фенил-N- (2-хидроксикарбонилетил) -2- [ (4- амидинофенил) -тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 95% от теоретичната стойност, C25H22NAS2 (490.61)
Rf-стойност: 0.25 (Merck RP-8, метанол/ 5% разтвор на NaCI = 6:4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 491 (М + Na)+ =513
Пример 19.
№фенил-№(етоксикарбонилметил)-223
64588 [М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58) ^-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 +няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488.
Пример 20.
1Ч-фенил-Ь1-(хидроксиксарбонилметил)2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 οτΝфенил-М-(2-етоксикарбонилметил)-2-[Ь1-(4амидинофенил)-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 75% от теоретичната стойност, C24H21N5O3S (459.53)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 460 (М + 2Na) + - 482 Пример 21.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензотиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от Nфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 80% от теоретичната стойност, C2gH2gN403S (500.62)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну. = 501. Пример 22.
М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 от Nфенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 77% от теоретичната стойност,
C^N^S (472.57)
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 +няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 473 (М + Na)+ =495 (М + Н +Na)++ = 259
Пример 23.
М-(п-пропил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 9 от N(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-[М(4-цианофенил)-аминометил]-бензтиазол-5илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 83% от теоретичната стойност,
C24H29N5O3 (467.59)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 468 (2М + Н)+ = 935
Пример 24.
N- (η-пропил) -N- (2-хидроксикарбонилетил)-2-[1Ч- (4-амидинофенил) -аминометил]бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се подобно на пример 10 от Ь1-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил) - 2[N- (4-амидинофенил) - аминометил] -бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа. Добив: 75% от теоретичната стойност,
C22H25N5O3S (439.54)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 440 (2М + Н)+= 231.6
Пример 25.
Ъ1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидино-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
а)1Ч-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-
4-метиламино-З-нитробензамид
Към разтвор на 24.7 g (0.115 mol) 4метиламино-3-нитро-бензоилхлорид и 22.3 g (0.115 mol) Ь1-(2-етоксикарбонилетил)анилин в 300 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки при разбъркване 13.1 g (0.13 mol) триетиламин при стайна температура в продължение на 15 min. След 2-часово разбъркване разтво рителят се дестилира при вакуум на водна помпа и остатъкът се разбърква с 700 ml вода. Сместа се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан, органичният екстракт се промива с 200 ml 2N солна киселина и два пъти с по 300 ml вода и се суши над натриев сулфат. След това разтворителят се дестилира и така полученият маслообразен продукт се пречиства чрез колонна хроматография (1 kg силикагел; елуент: петролев етер/етилацетат = 2:1).
Добив: 35.0 g (82% от теоретичната стойност),
Re-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/етанол = 50:1).
b) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-
З-амино-4-метиламино-бензамид
12.1 g (0.0326 mol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-4-метиламино-3-нитробензамид се хидрират в 300 ml етанол и 150 ml дихлорометан с около 4 g паладий/въглен (10%ен) при стайна температура и налягане на водорода 5 bar. След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Така полученият суров продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 10.6 g (95% от теоретичната стойност),
Яг-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 50; 1).
c) К-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-циано-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил карбоксамид
6.17 g (0.035 mol) М-(4-цианофенил)глицин и 5.68 g (0.035 mol)
Ν,Ν’-карбонилдиимидазол се загряват в 300 ml тетрахидрофуран под обратен хладник в продължение на 30 min, след това се прибавя 10.6 g (0.032 mol) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид и се загрява още 5 h под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 150 ml ледена оцетна киселина и се загрява един час под обратен хладник. След това ледената оцетна киселина се дестилира под вакуум, остатъкът се затваря в около 300 ml дихлорометан, разтворът се промива два пъти с по около 150 ml вода и след това се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (800 g силикагел; елуент: дихлорометан с 1 -2% етанол).
Добив: 8.5 g (57% от теоретичната стойност),
Ff-CTofiHocT: 0.51 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).
d) Ь1-фенил-14-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-циано-фенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
1.2 g (2.49 mmol) фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид се разбъркват в 100 ml наситена етанолна солна киселина 6 h при стайна температура. След това се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в 100 ml етанол, прибавят се 2.5 g (26 mmol) амониев карбонат и през нощта се бърка при стайна температура. След дестилиране на разтворителя полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: дихлорометан/ етанол = 4:1). След концентриране на елуатите се получава желаното съединение като бяло аморфно твърдо вещество.
Добив: 1.10 g (83% от теоретичната стойност),
Ff-стойност: 0.18 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C28H30N6O3xHC1 (498.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 499 (М + 2Н) + + =250 (Μ + Н+ Na) + + = 261 Пример 26.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Смес от 300 mg (0.56 mmol) N-фенил1Ч-(2-етоксикарбонил-етил)-1 -метил-2- [N-(4амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5илкарбоксамид хидрохлорид, 15 ml етанол, 4 ml вода и 120 mg (3.0 mmol) натриев хидроксид се разбърква два часа при стайна температура. След това се разрежда с около 20 ml вода и следена оцетна киселина се подкислява слабо. Изкристализиралият при това продукт се филтрува, промива се с вода и се суши при 60 °C под вакуум.
Добив: 250 mg (95% от теоретичната стойност),
C26H26N6O3(470.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 471 (М + Н + Na) + + = 247 (М + 2Na)++ = 258.
64588
Пример 27.
М-(п-пропил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) 1Ч-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-4-метиламино-3-хлороацетамидо-бензамид
Разтвор на 1.8 g (5.9 mmol) Ν-(η-προпил)-М[-(2-етокси-карбонилетил)-3-амино-4метиламино-бензамид [получаването става аналогично на М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-етиламинобензамид], 1.1 g(6.8 mmol) Ν,Ν’-карбонилдиимидазол и 0.65 g (6.9 mmol) хлорооцетна киселина в 75 ml тетрахидрофуран се разбърква един час при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 49:1)
Добив: 1.7 g (77% от теоретичната стойност) жълто масло,
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк =90:10:1).
b) М-(п-пропил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-2-хлорометил-1 -метилбензимидазол-5-илкарбоксамид
1.6 g (4.3 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2-ετοκси-карбонилетил)-4-метиламино-3-хлороацетамидо-бензамид се загряват в 25 ml оцетна киселина при 100°С в продължение на 30 min. След това разтворителят се дестилира, суровият продукт се разтваря в 40 ml метиленхлорид/етанол (9:1) и се промива с 20 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира.
Добив: 1.5 g (100% от теоретичната стойност) кафяво масло,
Rf-CTofiHOCT: 0.63 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 90:10:1).
c) Ь1-(п-пропил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Смес от 1.5 g (4.1 mmol) Ν-(η-προπππ)Ь1-(2-етоксикарбонил-етил)-2-хлорометил-1 метилбензимидазол-5-илкарбоксамид и 0.65 g (4.8 mmol) р-цианотиофенол се загрява в 10 ml диметилформамид и 10 ml диизопропилетиламин до 100°С в продължение на един час. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 30 ml етилацетат, промива се с 30 ml вода и след кон центриране се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 49:1 до 19:1).
Добив: 1.5 g (79% от теоретичната стойност) кафяво масло,
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1).
и)М-(п-пропил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
1.4 g (3.01 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид се разбъркват в 50 ml наситен с хлороводород етанол 5 h първо при 0°С, по-късно при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не се регистрира повече от изходното вещество. След това разтворителят се дестилира при максимум 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 2.8 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 19:1 до 4:1).
Добив: 1.3 g (83% от теоретичната стойност) светлобежово твърдо вещество,
Re-стойност: 0.29 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5).
C25H31N6O3S (481.62) ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 482 Пример 28.
1Ч-(п-пропил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
0.52 g (1.0 mmol) Ν-(η-προπΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид се разтварят в 15 ml етанол, смесват с 5 ml 2N натриева основа и 2 h се разбъркват при стайна температура. След това се прибавят 5 ml вода, алкохолът се дестилира и с концентрирана солна киселина се подкислява. Водата се дестилира под вакуум и суровият продукт се разтваря в 5 ml етанол и се отфилтрува от неразтворимият натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество.
Добив: 0.43 g (88% от теоретичната стойност),
Rf-(cToftHOCT: 0.19 (силикагел; етилаце26
64588
1-метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид
532 mg (3.0 mmol) 4-цианофенилоксиоцетна киселина и 486 mg (3.0 mmol) Ι,Γ-карбонилдиимидазол се разтварят в 40 ml тетрахидрофуран и се загряват 15 min под обратен хладник. След това се прибавят 700 mg (2.24 тто1)1Ч-метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-3амино-4-метиламино-бензенсулфонамид и се загрява още 8 h. След това се концентрира и така полученият маслообразен остатък се загрява в 30 ml ледена оцетна киселина в продължение на един час под обратен хладник. Ледената оцетна киселина се дестилира, остатъкът се смесва с около 30 ml вода и се алкализира с концентриран амоняк, и разтворът се екстрахира три пъти с по около 20 ml дихлорометан. Органичните фази се сушат и се концентрират. Така полученият продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 400 mg (39% от теоретичната стойност),
C23H27N5O3S (453.6)
Rj-стойност: 0.37 ( силикагел: дихлорометан/етанол = 4:1).
е) Ν-ΜβΤΗΠ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25 d от 400 mg М-метил-М-(1-метилпиперидин-4ил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-окси-метил]бензимидазол-5-илсулфонамид с етанолна солна киселина и амониев карбонат.
Добив: 370 mg (83% от теоретичната стойност), CAN6°3S (47θ·6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 471 (М + 2Н)++ =236
Пример 33.
Ν-ΜβτΗΠ-Ν-φβΗΗπ-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 32 от К-метил-Н-фенил-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсулфонамид, етанол и амониев карбонат.
Добив: 46% от теоретичната стойност,
C23H23N5O3S (449.5) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 450 (М + Н + метанол)+ = 482 (М + 2Н)++ = 223
Пример 34.
Ь1-(3-етоксикарбонил-п-пропил)-М-фенил-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 32 от 1Ч-(3-етоксикарбонил)-п-пропил-М-фенил1-метил-2-[(4-цианофенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 57% от теоретичната стойност, ς,Η,,Ν,Ο,β (549.7) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 550 Пример 35.
1-метил-2-[(3-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонпиролидид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 32 от 1 -метил-2-[(3-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонпиролидид хидрохлорид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C20H23N5O3S (413.5) ЕКА-масспектър: (М + Ну = 414 Пример 36.
М-фенил-Ь4-(3-метоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от1Ч-фенил-М-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 83.5% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1). C29H3|N5O3 (497.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 498 (М + Н + Na)++ = 260.7 Пример 37.
М-фенил-1Ч-(3-хидроксикарбонилпропил)-1-метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 отМ-фенил-М-(3-метоксикарбонилпропил)-1метил-2-[(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 92% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-масспектър: (Μ + Ну = 484 (М +Na)+ = 506 (Μ + Η + Na)++. = 253.7
Пример 38.
Ь1-фенил-М-(3-етоксикарбонилпропил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
a) Ь1-фенил-М-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-рЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от М-(4-цианофенил)-глицин и Ν-φβΗΗΒ-Ν-(3трет-бутилоксикарбонилпропил)-3-амино-4метиламино-бензамид.
Добив: 65% от теоретичната стойност, ^-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).
b) М-фенил-ЬЦЗ-етоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамиддихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d отМ-фенил-Ь1-(3-трет-бутилоксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 68% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C2,H32N6O3 (512.6)
EKA-масспектър: (М + Ну= 513 (М + H+Na)+‘. = 268 Пример 39.
М-фенил-1М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(З-етоксикарбонилпропил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 73.5% от теоретичната стойност, С:ДД°3 (484.6)
EKA-масспектър: (М + Н) + = 485 (М + 2Н)++ =243 (М + Н + Na)++ = 254
Пример 40.
М-фенил-И-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензими дазол-5-илксарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 25d от Ь1-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-
5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 73% от теоретичната стойност, Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-масспектър: (М + Ну = 484 (М + Н + Na)++ = 253.7 Пример 41.
М-фенил-1Ч-(хидроксикарбонилметил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от 1Ч-фенил-М-(етокси-карбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 97% от теоретичната стойност, C26H25NSO3 (455.5)
EKA-масспектър: (М + Ну = 456 (М + Na)+= 478 (М + 2Na)++ =250.6
Пример 42.
1Ч-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 76% от теоретичната стойност, Rf-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C27H27N5O4 (485.6)
EKA-масспектър: (М + Ну = 486 (М + Н + Na)++ =254.7
Пример 43.
1Ч-фенил-М-(хидроксикарбонилметил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-1Ч-(етокси-карбонилметил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 58% от теоретичната стойност, C25H23N5O4 (457.5)
64588
EKA-масспектьр: (Μ + Н/ = 458 (Μ + Na)+ = 480 (Μ + 2Na)~ = 251.6
Пример 44.
М-фенил-Ь1-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил2-[М-(4-цианофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 74% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C27H28N6°3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + Н + Na)++ - 254
Пример 45.
М-фенил-ЬЦхидроксикарбонилметил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(етокси-карбонилметил)-1-метил2-[Ь1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриена оснона.
Добив: 84% от теоретичната стойност, C25H24N6O3 (456.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 457 (М + Na)+ - 479 (М + 2NaF - 251
Пример 46.
1Ч-(4-пиримидил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил]карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(4-пиримидил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол амониев карбонат.
Добив: 14% от теоретичната стойност, C26H27N7O4(501.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 502 Пример 47.
М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d отМ-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилметил)
1-метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 44% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
€26Η26Ν6θ4 (486.5)
ЕКА-масспектър: М + НУ = 487 (М + 2Н)++ - 244 (Μ +Н + Na)++ = 255
Пример 48.
М-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)окси-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C2<H22N6O4 (458.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 459 (М + Na)+ = 481 (М + 2Na)++ = 252
Пример 49.
Ь1-(2-пиридил)-14-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
a) 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[К-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от М-(4-цианофенил)-глицин и М-(2-пиридил)М-(етоксикарбонилметил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.
Добив: 24% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1).
b) М-(2-пиридил)-1Ч-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)1-метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 70% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
тат/етанол/амоняк = 50:45:5).
CmH27N5O3S (453.3/57)
ЕКА-масспектър: (Μ + НУ = 454 (Μ + Na)+ = 476.
Пример 29.
1Ч-(2-метилпропил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 27 от Ь1-(2-метил пропил )-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 83% от теоретичната стойност, C25H31N6O3S (495.65) ^-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 496 Пример 30.
М-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 27 от Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 90% от теоретичната стойност,
C^N^S (515.64)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк: = 50:45:5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 516 (М + Н + Na)++ = 269.7 Пример 31.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 28 от М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2- [(4-амид инофенил)-тиометил] -бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа
Добив: 76% от теоретичната стойност,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк; = 50:45:5).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488 (М + Na)+ = 510
Пример 32.
N-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Н-метил-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)-оксиметил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
a) N-( 1 -метилпиперидин-4-ил)^-метил-
4-хлоро-З - нитробензен-сулфонамид
Към разтвор на 2.2 ml (15 mmol) 1-метил-4-метиламинопиперидин в 60 ml пиридин се прибавят при охлаждане с лед 3.8 g (15 mmol) 4-хлоро-З-нитробензенсулфонилхлорид на порции. След това още 2 h се разбърква при охлаждане, изпарява се до сухо, остатъкът се смесва с 50 ml вода и при енергично разбъркване се алкализира чрез прибавяне на концентриран амоняк. Утаеният суров продукт се филтрува и се пречиства чрез колонна хроматография (250 g силикагел, елуент: дихлорометан с 1.5% етанол).
Добив: 1.6 g (31 % от теоретичната стойност),
C13H18C1N3O4S (347.8)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1).
b) Ν-ΜβτΗπ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-
4-метиламино-З-нитробензен-сулфонамид
1.6 g (4.6 mmol) №метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-хлоро-3-нитробензен-сулфонамид се смесват с 30 ml 40%-ен разтвор на метиламин и в затворена колба се разбърква 4 h при стайна температура. След това се разрежда с около 40 ml вода, утаеният суров продукт се филтрува, промива се с вода и се суши.
Добив: 1.5 g (95% от теоретичната стойност),
C14H22N4O4S (343.4)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
c) Ν-ΜβΤΗπ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-
З-амино-4-метиламино-бензен-сулфонамид
1.5 g (4.6 mmol) №метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-4-метиламино-3-нитробензен-сулфонамид се разтварят в 100 ml метанол и при стайна температура и 5 bar налягане на водород се хидрира каталитично (10% паладий върху въглен). След това катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Така полученият маслообразен продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 1.4 g (100% от теоретичната стойност),
C,4HMN4O2S(312.4)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
d) Ν-ΜβτΗΠ-Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)27
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-масспектьр: (Μ + НУ = 486 (Μ + 2Η)++ = 243.7 (Μ + Η + Na)++ = 254.6
Пример 50.
Ь1-(2-пиридил)-1Ч-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-р4-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 91 % от теоретичната стойност, C24H23N7O3 (457.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 458 (М + На)+ = 480 (М + lNa)++ = 251.7
Пример 51.
1Ч-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26d от М-(2-пиридил)-№-(етоксикарбонил метил)-1 метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 90% от теоретичната стойност, ^-стойност: 0.17 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C27H28N6O3 (484.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + 2Н)++ = 243 (М +Н + Na)++ = 254
Пример 52.
Ь1-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 89% от теоретичната стойност, C25H2?W456·*)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 457 (М + Na)+ = 479 Пример 53.
№фенил-^(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[7Ч-(4-амидино-фенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-^-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 87% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
C27H28N6O3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 485 (М + 2Н)++ = 243 (М +Н + Na)++ = 254
Пример 54.
^фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от N-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 79.5% от теоретичната стойност, C 28H29N5O4 (499.6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500.0 (М +Н + Na)*4. = 261.7 Пример 55.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)оксиметил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от Ν-φβΗΗπ-Ν-(2- етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C26H25N5O4 (471.5)
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 472 (М + Н + Na)++ = 247.6 (М + Na)+ = 494 (М + 2Na)+ = 258.6
Пример 56.
N-(2-nHpHflHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHneтил)-1-метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) N-(2-nHpHflHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHлетил)-1-метил-2-[2-(2-цианотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
64588
Получава се аналогично на пример 25с от 3-(2-цианотиофен-5-ил)-пропионова киселина и М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.
Добив: 18% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1).
Ь) М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(2-цианотиофен-5-ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 53% от теоретичната стойност, адлОзв (504.6)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 505 (М + Н + Na)++ = 264
Пример 57.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5-ил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 98% от теоретичната стойност,
C24H24N6O3S (476.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 477 (М + Na)++ = 499 (М + 2Н)++ = 239
Пример 58.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от 1Ч-(4-цианофенил)-глицин и 1Ч-(2-пиридил)М-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид.
Добив: 61% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).
b) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбони летил)-1 -метил-2-рЧ-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C27H29N7°3 (499-6)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (M + H + Na)++= 261.8 (М + 2Н)++ = 250.8
Пример 59.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 91 % от теоретичната стойност, C25H25N7O3 (471.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 472 (М +Н + Na)++. = 247.6 (М + 2Н)++ = 236.7 (М + 2Na)~ = 258.6
Пример 60.
N-(2-пиридил )-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 149а от 3-(4-цианофенил)-пропионова киселина и 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-3амино-4-метиламино-бензамид.
Добив: 22% от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; дихлорометан/метанол = 19:1).
b) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 85% от теоретичната стойност,
C28H30N6O3 (498.6) ^-стойност: 0.30 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 499 (М + Н + Na)++ = 261
Пример 61.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 отТ4-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбоксилетил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 97% от теоретичната стойност,
C26H26N6O3 (470.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 471 (М + Н + Na)++ = 247 (М + Na)+ = 493
Пример 62.
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-
5-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 86% от теоретичната стойност,
C29H31N5O3 (497.6)
Rf-стойност: 0.11 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 498 (М + 2Н)++ =249.8 Пример 63.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-амидино-фенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 71 % от теоретичната стойност, C27H27N5O3 (469.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 470 (М + Н + Na)++ = 246.6 (М + Na)+ = 492 (Μ + 2Н)'* = 235.6
Пример 64.
№(2-пиридил)-М-(метоксикарбонилме тил)-1 -метил-2-[П[-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Н-(2-пиридил)^-(метоксикарбонилметил)1-метил-2-|у4-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 73% от теоретичната стойност, C25H25N7O3 (471.5)
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 472 (М + Н + Na)++ = 247.8 Пример 65.
№(2-пиридил)-Л-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Л-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)^-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[П-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-илкарбоксамид, метанолна солна киселина, метанол и амониев карбонат.
Добив: 78% от теоретичната стойност, C26H27N7O3 (485.6)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 486 (М + Н + Na)** = 254.8
Пример 66.
Ν-φβΗΗΠ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) Ν-φεΗΗη-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от 3-(4-цианофенил)-пропионова киселина и К-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-3-амино-4-метиламино-бензамид.
Добив: 67% от теоретичната стойност,
IR-масспектьр (КВг); характеристични ивици при
3439.5 cm-’ (N-H); 2235.5 спг1 (С=Н);
1631.6 спг1 (С=О)
b) П-фенил-П-[2-(1Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]-1 метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимида
64588 зол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 92% от теоретичната стойност,
C27H27N9O (493.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 494 (М + Na)+=516 (М + 2Н)++ = 258.7
Пример 67.
М-фенил-Н-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-1метил-2-рЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 29% от теоретичната стойност, C26H26N10O (494.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 495 Пример 68.
М-(2-пиридил)-М-(2-п-хексилоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амид инофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Към около 30 ml наситен с хлороводород n-хексанол се прибавят 0.60 ml (1.1 mmol) М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонил-етил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и се разбърква 19 h при стайна температура. След това хексанолът се дестилира под вакуум, остатъкът се смесва при разбъркване с 5 ml IN амонячен разтвор и отново се концентрира. Така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
Добив: 53% от теоретичната стойност,
C3,H37N7O3 (555.7) ^-стойност: 0.36 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 556
Пример 69.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-№метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
а) К-(2-пиридил)^-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-Н-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от №(4-цианофенил)-М-метилглицин и Ν-(2-πηридил)^-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4 метиламино-бензамид.
Добив: 71 % от теоретичната стойност,
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; дихлорометан/метанол 19:1).
Ь) №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ[-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от №(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(4-цианофенил)^-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 77% от теоретичната стойност, C2gH3,N7O3 (513.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 514 (М + Н + Na)++ = 268.7 Пример 70.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-р4-(4-амидинофенил)-Н-метиламинометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 66% от теоретичната стойност,
C26H27N7O3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 486 (M + Na)+=508 (М + 2Na)++ = 265.6
Пример 71.
Ь1-циклопентил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от№циклопентил-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 65% от теоретичната стойност, C2gH35N5O3 (489.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 490 Пример 72.
К-циклопентил^-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от№циклопентил-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензи34
64588
Добив: 85% от теоретичната стойност,
C25H25N7O3 (471.5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 472 (М + 2Н)+ = 236.6 (М + 2Na)++ = 258.6
Пример 80.
М-(3-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 64% от теоретичната стойност, C28H31N7O3 (513.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ =514 Пример 81.
М-(3-пиридил)-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-Ь!-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-(3-пиридил)-М-(2-етоксикрбонилетил)-1-метил-2-М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 70% от теоретичната стойност,
C26H27N7O3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 486 (М + Na)+ = 508 (М + 2Na)++ = 265.6
Пример 82.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-р4[-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-циано-фенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 25с от Н-(4-цианофенил)-М-метилглицин и N-фенил-К-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамид
Добив: 71 % от теоретичната стойност,
Rj-стойност: 0.38 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).
b) Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|7Ч-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 74% от теоретичната стойност, с29н3Л°з(512·6)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ= 513 (М + Н + Na)++ = 268 (М + 2Н)++ =257
Пример 83.
К-(фенил)^-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от Н-(фенил)-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 80% от теоретичната стойност,
C27H28N6O3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 485 (М +Н + Na)++ = 254 (М + Na)+= 507 (М + 2Na)+ = 265
Пример 84.
К-(2-пиридил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -етил-2-|7Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d отМ-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1 -етил-2-[№(4-цианофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C28H31N7O3 (513.6)
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ =514 (Μ + Η + ΝβΓ = 268.6 (М + 2Н)++ = 257.7
Пример 85.
Н-(2-пиридил)-К-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -етил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-етил-2-р4-(4-амидинофенил)-амино-метил] мидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 89% от теоретичната стойност,
CMH31N5O3 (461.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 462 (М + Н + Nar = 242.6 (М + Na)++ = 484 (М+ 2Na)++ =231.6
Пример 73.
М-циклопентил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d отЬ1-циклопентил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-цианофенил)амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 60% от теоретичната стойност, САКО, (490.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 491 Пример 74.
1Ч-циклопентил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 отН-циклопентил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева оснона.
Добив: 45% от теоретичната стойност,
C25H30N4O4 (462.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 463 (М + Н + Na)++ = 243 (М +Na)+=485 (М + 2Na)++ = 254
Пример 75.
№(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-|74-(4-амидинофенил)-№метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилметил)1-метил-2-[74-(4-цианофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 54% от теоретичната стойност,
C27H29N7O3 (499.6)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (М + 2Н)++ = 250.7
Пример 76.
№(2-пиридил)-№(хидроксикарбоксилметил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-№(етоксикарбонил метил)-1 метил-2-[14-(4-амидинофенил)-^метил-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 68% от теоретичната стойност,
C25H25N 7O3<471 5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 472 (М +Na)+=494 (М + 2Na)~ = 258.6
Пример 77.
№(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от №(3-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 91 % от теоретичната стойност,
C28H30N6O3 (498.6)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 499 Пример 78.
М-(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамиддихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от ^(3-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 86% от теоретичната стойност, C27H29N7O3 (499.6)
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500
Пример 79.
Ь1-(3-пиридил)-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №(3-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 49% от теоретичната стойност,
C26H27N7O3 (485.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 486 (М +H+Na)++ = 254.6 (М + 2Н)++ = 243.6 (М + 2Na)+ = 265.7
Пример 86.
М-(2-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d отТЧ-(2-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-циано-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 88% от теоретичната стойност,
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf-стойност: 0.08 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну=517 (М + Н + Na)++ = 270 (М + 2Н)++ = 259
Пример 87.
К-(2-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 отМ-(2-флуорофенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 45% от теоретичната стойност,
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf-стойност: 0.05 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + ну = 489 (М + Н + Na)++ = 267 (М + 2Н)++ =256
Пример 88.
1Ч-(3-метилфенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(3-метилфенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-циано-фенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев кар бонат.
Добив: 79% от теоретичната стойност,
C29H32N6O3 (512.6)
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1).
ЕКА-масспектър: (М + Ну =513 (М + Н + Na)++ = 268
Пример 89.
М-(3-метилфенил)-Т4-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от Ь1-(3-метилфенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 62% от теоретичната стойност, C27H28FN6O3 (484.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 485 (М + Н + Na)++ = 254 (М + Na)++ = 507 (М + 2Na)++ = 265
Пример 90.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-(Н-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
1.1. g (2.06 mmol) Ν-φβΗΗπ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-амидинофенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид се разтваря в смес от 40 ml тетрахидрофуран и 10 ml вода, след това се добавят 570 mg (4.12 mmol) калиев карбонат и 362 mg (2.2 mmol) n-хексилов естер на хлоромравчена киселина и се разбърква 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се смесва с около 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид и така полученият разтвор се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; дихлорометан + 5% етанол).
Добив: 78% от теоретичната стойност, (626-8)
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1).
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 627 (М + Н + Na)++ = 325 (М + 2Н)++ = 314
64588
Пример 91.
1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-(Ь1-метокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 41 % от теоретичната стойност,
C3oH32N6°5 (556.6) ^-стойност: 0.85 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 557 (М +Н + Na)++. = 290 (М + Na)++ =579
Пример 92.
М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-етокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Т<-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-]карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 62% от теоретичната стойност,
C30H32N6O5 (556.6)
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 557 (М +Н + Na)++ = 290 (Μ + 2Н)++ =279
Пример 93.
1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-цикло-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-
5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил2-|Ъ1-(4-амидинофенил)амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и циклохексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 25% от теоретичната стойност, СмНЛОД610.7)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектьр: (М + ну = 611 (Μ + 2Н)++ =306
Пример 94.
К-фенил-Ь!-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-[4-[1Ч-[2-метилсулфонил)етоксикарбонил]амидино]фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метилсулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 66% от теоретичната стойност,
CANAS (648.8)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 649 (М +H+Na)++ = 336 (М + 2Н)++ = 325
Пример 95.
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-[4-(14-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 41 % от теоретичната стойност, ^N,0,(640.8)
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 641 (М + Na)+ = 663
Пример 96.
К-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Ъ1-[4-(Н-хидроксиламидино)фенил]аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
1.44 g (3.0 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-βτοκсикарбонилетил)-1-3-метил-2-[М-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, 0.625 g (9.0 mmol) хидроксиламинхидрохлорид и 0.425 g (4.0 mmol) натриев карбонат се разтварят в 80 ml етанол и се загряват 7 h под обратен хладник. Прибавят се допълнителни 210 mg хидроксиламинхидрохлорид и 170 mg натриев карбонат, загрява се още 5 h и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в около 30 ml дихлорометан, полученият разтвор се промива с 20 ml вода, органичната фаза се суши и се кон центрира. Така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (200 g силикагел, дихлорометан + 4% етанол).
Добив: 39% от теоретичната стойност, С2Л<т(514,6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/=515 (М + Na)+ = 537 (2М + Н)+ = 1029 (2М + Na)+ =1051
Пример 97.
М-фенил-Т4-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь4-[4-(М-п-хептилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь4-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 43% от теоретичната стойност,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 627 (М +Н + Na)++ = 325 (М + Na)+= 649
Пример 98.
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь1-[4-(М-бензоил-амидино)фенил]аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.
Добив: 88% от теоретичната стойност, W& (588.7)
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1) ’H-NMR-спектър (D6-DMSO): 2.61 (t, 2Н), 3.54 (s, ЗН), 3.76 (s, ЗН), 4.10 (t, 2Н),
4.61 (d, 2Н), 6. 83 (d, 2Н), 7.05 до 7.55 (т, 12Н), 8.03 (d, 2Н), 8.25 (dd, 2Н), 8.98 (s, 1Н),
10.48 (s, 1Н), 10.48 (s, 1Н).
Пример 99.
М-фенил-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(1Ч-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 54% от теоретичната стойност, <^N,0, (612.7)
Rj-стойност: 0.45 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =613 Пример 100.
14-фенил-М-(2-п-пропилоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 отМ-фенил-1Ч-(2-п-пропилоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 31% от теоретичната стойност,
С36НЛ6О5 (640.8),
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 641 (М + Н + Na)++ = 332 (М + Na)+= 663 Пример 101.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-етоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 отМ-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 72% от теоретичната стойност,
C29H31N7O5 (557.6)
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 558 (М +Н + Na)** = 290.8 (М + Na)+ = 580
Пример 102.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамид
64588
Получава се аналогично на пример 90 от Ь1-(2-пиридил)-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 57% от теоретичната стойност,
C35H43N7O5 (641.8)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 642 (М + Н + Na)++ = 332.8 (М +Na)+=664
Пример 103.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-[4-^-метоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 48% от теоретичната стойност, ε^,Ν,Ο, (557.6)
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 558 (Μ +Н + Na)++ = 290.7 (М + Na)+ = 580
Пример 104.
№(2-пиридил)-№(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-|Ъ1-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
0.7 g (1.1 mmol) N-(2-nnpHflHn)-N-(2-Meтоксикарбонилетил)-1 -ΜβτΗπ-2-[Ν-[4-(Ν-η-οκтилоксикарбониламидино)фенил]-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид се разбърква в смес от 0.12 g (3.0 mmol) натриев хидроксид, 5 ml вода и 10 ml метанол 1 h при стайна температура. След това се разрежда с 20 ml вода и с ледена оцетна киселина се регулира на pH 6. Прибавят се около 5 ml диетилетер и се разбърква енергично в продължение на 1 h. Падналият при това като утайка продукт се филтрува , промива се с малко вода и след това с диетилетер и се суши.
Добив: 80% от теоретичната стойност,
C3H41N7O5 (627.8)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 628 (М + Н + NaF = 325.7 (М + Na)+ = 650 (М + 2Na)++ = 337.7
Пример 105.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-рЧ-[4-рЧ-(2-метилсулфонилетилоксикарбонил)амидино]фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от К-(2-пиридил)^-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[К-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метил-сулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 65% от теоретичната стойност, C31H35N7O5 (649.7)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 650 (М +Н + Na)++ = 336.6 (М + Na)+= 672 (М + 2Na)++ = 347.6
Пример 106.
№(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-[4-(Ъ1-п-бутилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Н-(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-бутилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 30% от теоретичната стойност, C31H35N7O5 (585.7)
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 586 (М +Н + Na)++ = 304.7 (Μ + 2Н)++ =293.7
Пример 107.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|)Ч-[4-(Н-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от ^(2-пиридил)-К-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-ПЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 51 % от теоретичната стойност,
C33H39N7O5 (613.7)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 614 (М +Н + Na)++= 318.7 (М + 2Н)++ =307.6
Пример 108.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-(М-п-хептилосикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-метоксиксарбонилетил)-1 -метил-2-|74-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената сиселина.
Добив: 21% от теоретичната стойност,
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 628 (М +Н + Na)** = 325.7 (М + 2Н)++ =314.7
Пример 109.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[14-[4-(М-п-пентилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 отЬ1-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 66% от теоретичната стойност,
C32H37N7O5 (599.7)
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 600 (М + Н + Na)++= 311.7 (M + Na)+=622
Пример 110.
М-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-[4-(№п-нонилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 отЬ1-(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-нонилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 60% от теоретичната стойност,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспекттър: (М + Ну = 656 (М + Н + Na)++ = 339.8 (М +Na)+=678
Пример 111.
^(2-пиридил)-№(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-[4-(\-бензоиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от^(2-пиридил)-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.
Добив: 62% от теоретичната стойност,
C33H31N7O4 (589.7)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 590 (М + Na)+ = 612 Пример 112.
№(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-[4-^-никотиноиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от№(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и никотиноилхлорид.
Добив: 40% от теоретичната стойност,
C32H30N8O4 (590.7)
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =591 (М + Н + Na)++ = 307 (M + Na)+=613
Пример 113.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[)М-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от ^(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[ДЧ-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 51% от теоретичната стойност,
64588
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 628 (М +Н + Na)++ = 325.7 (М + 2Н)++ = 314.7
Пример 114.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 57% от теоретичната стойност,
СзбН«5Х7О5 (655.8)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 656 (М +Н + Na)*4 = 339.7 (М + 2Н)++ =328.7
Пример 115.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилметил)-1 -метил-2-ПЧ-[4-[ТЧ-(2-метилсулфонилетилоксикарбонил)амидино]фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(етоксикарбонилметил)-1метил-2-[К(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 2-(метил-сулфонил)етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 72% от теоретичната стойност,
C30H33N7O7S (635.7)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 636 (М +Н + Na)++ = 329.8
Пример 116.
1Ч-(2-пиридил)-М-метоксикарбонилметил-1 -метил-2-[Ь1-[4-(М-циклохексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-Ь1-метоксикарбонилметил-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и циклохексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 40% от теоретичната стойност,
C32H35N7O5 (597.7)
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 598 (М +Na)+=620
Пример 117.
№(2-пиридил)^-етоксикарбонилметил-1-метил-2-рЧ-[4-0Ч-метоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-М-етоксикарбонилметил-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и метилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 62% от теоретичната стойност, C28H29N7O5 (543.6)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 544 (М + Н + Nap = 283.8 (М + Na)+ = 566
Пример 118.
№(2-пиридил)-№метоксикарбонилметил-1-метил-2-[Ъ1-[4-^-етоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-^метоксикарбонилметил1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 42% от теоретичната стойност,
C28H29N7O5 (543.6)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел: дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 544 Пример 119.
№(3-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -Menw-2-[N-[4-(N-n-OKTHnoKCHKap6oниламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от N-(3 -пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил-1 метил-2-(У4-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 3,5% от теоретичната стойност,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър; (М + НУ = 656 (М + 2Н)++ = 328.7 Пример 120.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-[4-(1Ч-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 58% от теоретичната стойност,
C„H4JN7O5 (641.2)
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 642 (М + Н + Na)++ = 332.7
Пример 121.
К-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Т<-[4-(М-п-октилоксикарбониламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 36% от теоретичната стойност, C37H47N7O5 (669.8)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 670 (М + Н + Na)~ = 346.8 (Μ + 2Н)++ =335.6
Пример 122.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-[4-(М-п-бутилоксикарбониламидино)фенил]-№метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-Ь1[-(2-етоксикарбонилетил1-метил-2-[14-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-бутилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 34% от теоретичната стойност,
C„H39N7O5 (613.7)
ЕКА-масспектър: (М + Ну =614 (М + Н + Na)++= 318.7 (М + Na)+= 636 Пример 123.
№(2-пиридил)-14-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-(1Ч-бензоиламидино)фенил]-М-метиламинометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксиарбонилетил-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.
Добив: 63% от теоретичната стойност,
C35H351N7O5 (617.7) ЕКА-масспектър: (М + Ну= 618 (М +Н + Na)++ = 320.7 (М + Na)+ =640 Пример 124.
1-метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -етоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон хидрохлорид
a) 4-хлорофенил-(1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетон
8.4 g (40 mmol) 3-(4-хлоробензоил)пропионова киселина се разтварят в 300 ml тетрахидрофуран и на порции се прибавят 5.8 g (120 mmol) натриев хидрид (50-60%-на суспензия в парафиново масло). След това при разбъркване се загрява 1.5 h под обратен хладник, после се прибавят на капки 8.9 ml (60 mmol)
1,5-дийодопентан и се загрява още 3 h. След охлаждане разтворът се изсипва при разбъркване в 200 ml ледена вода, след това тетрахидрофуранът се дестилира под вакуум, така полученият воден разтвор се подкислява с 2N солна киселина и се екстрахира три пъти с по 150 ml дихлорометан. Органичната фаза се суши и се концентрира, така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (500 g силикагел; елуент: дихлорометан с 1 -2% етанол).
Добив: 6.2 g (55% от теоретичната стойност) маслообразен продукт,
С15Н17С1О5 (280.8)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/етанол = 19:1)
b) 4-хлоро-З -нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон
7.0 g (25 mmol) 4-хлорофенил-(1-хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетон при разбъркване и при -5 до -10°С се влагат на порции в 80 ml димяща азотна киселина.
64588
След това се разбърква още 10 min, после разтворът се прибавя при разбъркване в 200 ml ледена вода, падналата утайка се промива с вода и се суши.
Добив: 7.8 g (96% от теоретичната стойност),
C15H16C1NO5 (325.8)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; петролев етер/етил ацетат = 4:6)
c) 4-метиламино-З -нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон
7.8 g (23.9 mmol) 4-хлоро-З-нитрофенил(1 -хидроксикарбонил-метил-циклохекс-1 -ил)кетон се разбъркват в 100 ml 40%-ен воден разтвор на метиламин при стайна температура в продължение на 14 h, след това се разрежда с около 150 ml вода и с ледена оцетна киселина се прави слабо кисело pH. Падналият като утайка продукт се филтрува, промива се с вода и се суши.
Добив: 7.1 g (93% от теоретичната стойност),
C16HmN2O5 (320.4)
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; дихлорометан/етанол -19:1)
d) 4-метиламино-3-нитрофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон
4.9 g, (15 mmol) 4-метиламино-З-нитрофенил-( 1 -хидроксикарбонилметил-циклохекс1 -ил)кетон се разтваря в 100 ml тетрахидрофуран, прибавя се 2.4 g (15 mmol) Ι,Γ-карбонилдиимидазол и 15 min се загрява под обратен хладник. След това разтворителят се изпарява, прибавя се 30 ml метанол и при разбъркване се загрява 3 h. След дестилиране на метанола така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (250 силикагел; елуент: дихлорометан с 1 до 5% етанол).
Добив: 2.4 g (48% от теоретичната стойност),
C|7H22N2O5 (334.4)
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
e) 3-амино-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон
2.4g (7.2 mmol) 4-метиламино-З-нитрофенил-( 1 -метокси-карбонилметилциклохекс-1 ил)кетон се хидрира каталитично в 100 ml метанол при стайна температура и 5 bar налягане на водород (10% паладий върху въглен). Така полученото сурово вещество се използва по нататък без пречистване.
Добив: 2.1 g (96% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
1)3-(4-цианофенилоксиацетиламино)-4метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметилциклохекс-1 -ил)кетон
620 mg (3.5 mmol) 4-цианофенилоксиоцетна киселина и 570 mg (3.5 mmol) Ι,Γкарбонилдиимидазол се загрява 15 min в 50 ml тетрахидрофуран под обратен хладник. След това се прибавя 1.0 g (3.28 mmol) 3-амино-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1-ил)-кетон и се вари още 4 h. След това разтворителят се изпарява и така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (150 g силикагел; елуент: дихлорометан с 0 до 2% етанол).
Добив: 1.4 g (93% от теоретичната стойност), C26H29N3°5 (463-5)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
g) 1 -метил-2-[(4-цианофенил)оксиметил]бензимидазол-5-ил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон
1.4 g (3.02 mmol) 3-(4-цианофенилоксиацетиламино)-4-метиламинофенил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)-кетон се загряват в 50 ml ледена оцетна киселина 1 h под обратен хладник. След това ледената оцетна киселина се дестилира, остатъкът се смесва с 20 ml вода и се алкализира с концентриран амоняк. Този разтвор се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорометан, органичните екстракти се сушат и се концентрират. Така полученото сурово вещество се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: дихлорометан с 0 до 2% етанол).
Добив: 700 mg (52% от теоретичната стойност),
C26H27N3O4 (445.5)
h) 1 -метил-2-[(4-амидинофенил)оксиметил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -етоксикарбонилметил-циклохекс-1 -ил)кетон хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 700 mg (1.57 mmol) 1-метил-2-(4-цианофенилоксиметил)бензимидазол-5-ил-( 1 -метоксикарбонилметил-циклохекс-1-ил)кетон с ета нолна солна киселина и амониев карбонат.
Добив: 390 mg (50% от теоретичната стойност),
C27H32N7O4 (476.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 477
Ή-NMR спектър (d6-DMSO): 1.10 (t, ЗН), 1.0-2.15 (m, 10Н); 3.36 (s, ЗН), 3.90 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, ЗН), 7.56-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.20 (широк s, 4Н) ppm.
Пример 125.
1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-трет-бутил-кетон хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-трет-бутил-кетон, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 59% от теоретичната стойност, C21H25N5O (363.5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 364 Пример 126.
1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-( 1 -метилциклопент1 -ил)кетон хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-(1-метилциклопент-1ил)кетон, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 63.5% от теоретичната стойност, C23H27N5O (389.5),
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 390 Пример 127.
Н-фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)-2[(4-амидинофенил)-сулфинилметил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Разтвор на 0.15 g (0.27 mmol) N-фенилН-(2-етоксикарбонилетил)-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид в 10 ml оцетна киселина се смесва с 0.09 ml (около 0.81 mmol) 30% разтвор на водороден пероксид и се разбърква при стайна температура. След 4 дни се добавят още 0.18 ml разтвор на водороден прекис и се разбърква още 2 дни. След отстраняване на разтворителя под вакуум, полученото сурово вещество се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол =10:1 до 4:1).
Добив: 58% от теоретичната стойност.
С27Н2бЧ°Д (534.66)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 535
Пример 128.
N-(n-nponHn)-N-(2-eTOKCHKap6oHHneтил)-1 -метил-2-[(4-амидинофенил)-сулфонилметил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Разтвор на 0.40 g (0.70 mmol) Ν-(η-προпил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4амидинофенил)-тиометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид в 10 ml мравчена киселина се смесва с 2 ml 30%-ен разтвор на водороден прекис и се разбърква 16 h при стана температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, при което се получава желаното съединение като бежово твърдо вещество (онечистено с малко N-(n-nponnn)-N(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[(4-амидинофенил)-сулфинилметил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид хидрохлорид.
Добив: 95% от теоретичната стойност.
C25H31N6O5S (513.62)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/ етанол/IN солна киселина = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 514 Пример 129.
№(фенил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-2|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
а) метилов естер на 5-амино-6-хлороникотинова киселина
Разтвор на 1.08 g (5.00 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-нитроникотинова киселина (виж А.Н. Berrie, G. Т. Newbold, F. S. Sppring 2590, 1951) в 25 ml абсолютен етанол се смесва последователно с 0.53 ml (29 mmol) вода, 3.2 g (57 mmol) желязо на прах и 0.030 ml концентрирана солна киселина и се загрява 1 h при кипене. След това още веднъж се добавят същите количества вода, желязо на прах и солна киселина и се загрява 30 min при кипене. Утайката, която пада при охлаждането, се филтрува, промива се с вода и разтворителят се изпарява под вакуум.
Добив: 0.75 g(81% от теоретичната стойност) жълтозелено твърдо вещество.
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)
C7H7C1N2O2( 186.60)
64588
YEF-масспектър: ΝΓ= 186 и 188 (хлорни изотопи)
b) метилов естер на 6-хлоро-5-метоксиацетамидоникотинова киселина
Разтвор на 0.75g (4.02 mmol) метилов естер на 5-амино-6-хлороникотинова киселина и 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mmol) метокси-ацетилхлорид в 20 ml хлоробензен се разбърква един час при 110°С. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1), концентрира се отново под вакуум и след това се дигерира с петролев етер.
Добив: 0.55 g (53% от теоретичната стойност) светложълто аморфно твърдо вещество.
^-стойност: 0.33 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)
c) метилов естер на 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселина
Смес от 0.53 g (2.05 mmol) метилов естер на 6-хлоро-5-метоксиацетамидоникотинова киселина и 0.42 g (1.0 mmol) реактив на Lawesson се загрява 16 h в 25 ml ксилен под обратен хладник. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1) и се концентрира отново под вакуум.
Добив: 0.33 g (67% от теоретичната стойност) жълто аморфно твърдо вещество.
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 1:4)
d) 2-метоксиметилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселина
Смес от 1.1 g (4.62 mmol) метилов естер на 2-метокси-метилтиазоло[5,4-Ь]пиридин-6илкарбоксилна киселина и 9.2 ml 2N натриева основа в 50 ml етанол се разбърква 1 h при стайна температура, след това се прибавя 9.2 ml 2N солна киселина, алкохолът се дестилира и се разрежда с 20 ml вода. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина при охлаждане с лед, падналото при това като утайка бежово вещество се филтрува, след това се промива с вода и се суши.
Добив: 1.03 g (100% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 3:7)
e) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2 метоксиметил-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид
Суспензия от 1.03 g (4.62 mmol) 2-метоксиметил-тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксилна киселина в 40 ml метиленхлорид се смесва с 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mmol) тионилхлорид и се загрява 90 min под обратен хладник, при това твърдото вещество постепенно се разтваря. След дестилиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря още два пъти в метиленхлорид и отново се концентрира. Така полученият суров киселинен хлорид (1.2 g) се разтваря в 40 ml тетрахидрофуран, прибавя се на капки към смес от 0.94 g (4.86 mmol) 1Ч-(2-етоксикарбонилетил)анилин и 2.1 ml (13.8 mmol) триетиламин в 30 ml тетрахидрофуран и се разбърква 2 h при стайна температура. След това се разрежда с 200 ml етилацетат, промива се с 100 ml 14%-ен разтвор на готварска сол и органичната фаза се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1).
Добив: 1.57 g (87% от теоретичната стойност) жълто масло.
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
f) М-(фенил)-Т4-(2-етоксикарбонилетил)-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид
Смес от 1.54 g (3.85 mmol) N-фенил-М(2- етоксикарбонилетил)-2-метосиметил-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид и 4.3 ml (4.3 mmol) от едномоларен разтвор на бортрибромид в метиленхлорид се разтваря в други 30 ml метиленхлорид и се разбърква 5 h при стайна температура. След това се промива с 40 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се дестилира. Суровият продукт (1.9 g) се разтваря в 15.0 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин, смесва се с 0.50 g (4.2 mmol) 4-аминобензонитрил и 1 h се загрява до кипене. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 100 ml метиленхлорид, органичната фаза се промива с 100 ml вода и се суши с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; етилацетат/петролев етер = 35:65 до
1:1) и отново се концентрира под вакуум.
Добив: 0.45 g (24% от теоретичната стойност) жълто аморфно твърдо вещество,
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1)
g) М-(фенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-2-|ТЧ-(4-амидино-фенил)-аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
0.39 g (0.803 mmol) Ν-(φβΗΗπ)-Ν-(2етоксикарбонилетил)-2-[1Ч-(4-цианофенил)аминометил]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид се бързат в 40 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира вече изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 0.5 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1).
Добив: 78% от теоретичната стойност, жълта пяна,
C26H26N6O3S (502.60)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки етилацетат)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 503
Пример 130.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорида) Nфенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2меркапто-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Разтвор от 6.5 g (19 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламино-бензамид и 4.5 g (22.8 mmol) Ν,Ν’-тиокарбонилдиимидазол се разтваря под азотна атмосфера в 100 ml тетрахидрофуран, загрява се 4 h до 90°С и се оставя да стои 16 h при стайна температура. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; петролев етер/етилацетат = 100:0 до 65:35).
Добив: 6.8 g (93% от теоретичната стойност) бежово кристалинно твърдо вещество,
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат)
b) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-циано-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Разтвор на 1.30 g (3.4 mmol) N-фенилN-(2-етокси карбонил етил)-1 -мети л-2-меркапто-бензимидазол-5-илкарбоксамид, 0.52 g (3.74 mmol) калиев карбонат и 0.66 g (3.4 mmol) 4-бромометилбензонитрил в 40 ml абсолютен етанол се разбърква 4 h при 60°С и 16 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, суровият продукт се разтваря в 30 ml метиленхлорид, промива се с 40 ml вода и се суши с натриев сулфат. След филтруване и дестилиране на разтворителя желаното съединение се получава като бежово-бяло твърдо вещество.
Добив: 1.8 g (100% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; етилацетат)
c) М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
1.5 g (3.0 mmol) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[(4-цианофенил)метилтио]бензимидазол-5-илкарбоксамид се разбърква в 80 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 6.5 h първо при 0°С и след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира вече изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 30°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 80 ml абсолютен етанол и се смесва с 1.0 g (10.5 mmol) амониев карбонат. След 18 h разтворителят се отстранява под вакуум и полученият суров продукт се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол= 19:1 до 10:1).
Добив: 78% от теоретичната стойност, светлобежово твърдо вещество,
C28H29NsO3S (515.63)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + няколко капки етилацетат)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 516 (М + Н + Na)++ = 269.7 (М + 2Н)++ = 258.7
Пример 131.
1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[(4-амидино-фенил)-метилтио]-бензимидазол-5-иларбоксамид хидрохлорид
64588
Получава се аналогично на пример 10 от 1Ч-фенил-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2[(4-амидинофенил)метилтио]-бензимидазол-5ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 57% от теоретичната стойност, C26H25N5O3S (487.58)
Rf-стойност: 0.23 (обратнофазов силикагел RP-8; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 488 (М + Na)+ = 510 (М + Н + Na)++ = 255.6 Пример 132.
К-пропаргил-М-(2-етоксиксарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-пропаргил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 81 % от теоретичната стойност, C25H28N6O3 (460.6)
Rf-стойност: 0.094 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 461 (М + Н + Na)++ = 242 (М + 2Н)++ = 231 Пример 133.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-[4-(Ь1-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и п-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 72% от теоретичната стойност, C35H42N6O5 (626.8)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 627 (М +Na)+=649 Пример 134.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[2-[4-(К-бензоиламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Н-(2-пиридил)-К-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензоилхлорид.
Добив: 79% от теоретичната стойност, C35H34N6O4 (602.7)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 603 (М + Na)+ = 625
Пример 135.
№(2-пиридил)^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-[4-(К-никотиноиламидино)фенил]-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 отМ-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1 -метил-2- [2-(4-амидинофенил)-етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и никотиноилхлорид.
Добив: 56% от теоретичната стойност, C34H33N7O4 (603.7)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 604 (М + Na)+ =626 Пример 136.
Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 циклопропил-2-[К-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1-циклопропил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 31 % от теоретичната стойност,
СМН^6О3 (524.6)
Rp-стойност: 0.40 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 525 (М + Н + Na)++ = 274 (М + 2Н)++ = 263
Пример 137.
К-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-циклопропил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -циклопропил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа. Добив: 64% от теоретичната стойност,
C28H28N6O3 (496.6)
ЕКА-масспектър: (Μ + Hy = 497 (Μ + Η + NaF = 260 (Μ + Na)+ = 519 (Μ + 2Na)++ = 271
Пример 138.
М-фенил-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-(п-бутил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-№(п-бутил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 31% от теоретичната стойност,
C32H38N6O3 (554.7)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 555 (М + Н + Na)++ - = 289 (М + 2Н)++ =278
Пример 139.
М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ъ1-(4-амидино-2-хлорофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-циано-хлорофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 82% от теоретичната стойност, C28H29C1N6O3 (533.1) ЕКА-масспектър: (М + НУ = 533/5 (М + Н + Na)++ = 278/9
Пример 140.
Н-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-[4-(п-октилоксикарбониламидино)фенил])-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Т4-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и n-октилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 34% от теоретичната стойност,
C37H46N6O5 (654.8)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол =19:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 655 (М + Н + Na)++ = 339 (М +Na)+=677
Пример 141.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Ъ1-(4-амидино-2-етилфенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от ^фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-циано-2-етилфенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 61 % от теоретичната стойност, СзоНзЛ°3 (526.6)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 527 (М + Н + NaF = 275 (М + 2Н)++ = 264
Пример 142.
N-бензил-!-метил-2-^-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от N-бензил-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 63% от теоретичната стойност,
C24H24N6O (412.5)
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 413 Пример 143.
№(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-|У4-[4-^-(2-(2-етоксиетокси)етилокси)карбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|74-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и естера на хлоромравчената киселина и диетиленгликолмоноетилетер.
Добив: 43% от теоретичната стойност,
C34H41N7O7 (659.8)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + ну = 660 (М + Н + Na)++ = 341.7 Пример 144.
№(1-метилпиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-ПЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбок49
64588 самид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[1Ч-(4-цианофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 60% от теоретичната стойност.
C26H30N8O3 (502.6)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 503 (М + Н + Nap = 263 (М + 2Н)++ = 252
Пример 145.
М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил-3-метил2-[(4-цианофенил)тиометил]-имидазо-[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 88% от теоретичната стойност,
C27H28N6O3S (516.63)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 517 (М + Н + Na)++ = 270
Пример 146.
Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[ф1-(4-амидинофенил)-аминометил]имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил-3-метил-
2- |Т4-(4-цианофенил)аминометил]-имидазо[4,5-
Ь]пиридин-6-илкарбоксамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 82% от теоретичната стойност,
C27H29N7O3 (499.58)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 500 (М + Н + Na)++= 261.7 Пример 147.
М-фенил-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-
3- метил-2-[(4-амидинофенил)-тиометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил-3-метил-2[(4-амидинофенил)тиометил]-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 88% от теоретичната стойност, CANAS(488·56)
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк: = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 489 (М + Na)+ = 511 Пример 148.
№фенил-№(2-хидроксикарбонилетил-
3-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от №фенил^-(2-етоксикарбонилетил-3-метил2-[Т4-(4-амидинофенил)амино-метил]-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 80% от теоретичната стойност,
C25H25N7O3 (471.52)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 472 (М + Na)+ = 494 (М + 2Na)~ = 258.6
Пример 149.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|14-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
а)^фенил-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|1Ч-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид
2.54 g (6.2 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-6τοκсикарбонилетил)-3-нитро-4-метиламинобензенсулфонамид се хидрират при стайна температура и 5 bar налягане на водород върху паладий/въглен (10%-ен) в смес от 75 ml етанол и 75 ml дихлорометан. Така полученият суров №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-3амино-4-метиламинобензенсулфонамид се разтваря без пречистване в 30 ml фосфороксихлорид, след това се прибавя 1.1 g (6.2 mmol) №(4-цианофенил)глицин и сместа се загрява 2 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се поставя при охлаждане в около 70 ml вода, за да се разложи по този начин излишният фосфороксихлорид. Така полученият разтвор се неутрализира с твърд натриев карбонат и се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. След изпаряване на разтворителя суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (100 g силикагел; елуент: циклохексан/ етилацетат = 2:3).
Добив: 860 mg (26.8% от теоретичната стойност),
Точка на топене: 188-191°С
C27H27N5O3S (517.6)
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 518 (М + Na)+ = 540
b) 1Ч-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил-1М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 87% от теоретичната стойност,
C27H30N6O4S (534.6)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 535 (М + Н + Na)++ = 279 Пример 150.
1Ч-(1-метилпиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от N-( 1 -метил-пиразол-4-ил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид, етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 38% от теоретичната стойност,
C25H3()N8O4S (538.6)
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 539 Пример 151.
1-метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-5-(2.3-дихидроиндол-1 -илсулфонил)бензимидазол хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-[Т4-(4-цианофенил)-аминометил]5-(2.3-дихидроиндол-1-илсулфонил)-бензимидазол и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 15% от теоретичната стойност, C24H24N6O 2 S (460·6)
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 461 Пример 152.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-р4-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илсулфонамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ь1-(4-амидинофенил)-амино-метил]бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 24% от теоретичната стойност,
C25H26N6O4S (506.6)
Rf-стойност: 0.55 (обратнофазов RP-18 силикагел; метанол/5% разтвор на натриев хлорид = 3:2)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 507 (М + Na)+ = 529 (М + 2Na)++ = 276
Пример 153.
1-метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]-5-(5-изоиндолин-2-илсулфонил)-бензимидазол хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от 1 -метил-2-[Т4-(4-цианофенил)-аминометил]5-(изоиндолин-2-илсулфонил)-бензимидазол и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 33% от теоретичната стойност,
C24H24N6O2S (460.6)
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 461
Пример 154.
К-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-хиназолин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
а) етилов естер на 4-метил-З-нитробензоена киселина
Към разтвор на 3 ml концентрирана солна киселина и 4 ml концентрирана сярна киселина при 5°С и разбъркване се прибавя на капки 4.9 g (0.03 mol) етилов естер на р-толилова киселина и се разбърква 1 h при охлаждане в ледена баня. След затопляне до стайна температура се изсипва върху ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се и се изпаряват.
Добив: 5.7 g (90% от теоретичната стойност),
64588
Rj-стойност: 0.81 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)
b) метилов естер на 4-(2-диметиламиновинил)-3-нитробензоена киселина
1.0 g (4.8 mmol) етилов естер на 4-метил-3-нитробензоена киселина, 0.74 g (6.2 mmol) диметилформамиддиметилацетал и 2 ml диметилформамид се загряват 3 h при 140°С при разбъркване. След това разтворителят се отдестилира и така полученото сурово вещество се използва по-нататък без пречистване.
Добив: 1.2 g (100% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)
c) метилов естер на 4-формил-З-нитробензоена киселина
1.2 g (4.8 mmol) метилов естер на 4-(2диметиламиновинил)-3-нитробензоена киселина се разтваря в 120 ml тетрахидрофуран/вода (1:1) и след прибавяне на 3.0 g (14.3 mmol) натриев метаперйодат се разбърква 20 h при стайна температура. След това суспензията се разрежда с вода и метиленхлорид и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат/циклохексан (1:3).
Добив: 0.6 g (63% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)
d) метилов естер на З-амино-4-формилбензоена киселина
Към разтвор на 25 ml етанол/етилацетат/ вода (2:2:1) се прибавят 0.6 g (2.9 mmol) метилов естер на 4-формил-З-нитробензоена киселина, 1.2 g (21.4 mmol) желязо на прах и 0.01 ml концентрирана солна киселина и при разбъркване се загрява до кипене под обратен хладник за 15 min. След това желязото се отделя, разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с вода, сушат се и се изпаряват.
Добив: 0.3 g (58% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.74 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9.5:0.5)
e) метилов естер на 3-[3-(4-цианофенил)пропиониламино]-4-формилбензоена кисе- лина
1.0 g (5.6 mmol) метилов естер на 3амино-4-формилбензоена киселина и 1.1 g (5.6 mmol) 4-цианофенилпропионилхлорид се разтварят в 50 ml метиленхлорид и след добавяне на 0.7 g (5.6 mmol) N-етилдиизопропиламин се разбърква 24 h при стайна температура. След това се екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, обединените органични екстракти се сушат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат/циклохексан (1:3).
Добив: 0.6 g (32% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1)
f) метилов естер на 2-[2-(4-цианофенил)етил]хиназолин-7-карбоксилна киселина
0.6 g (1.8 mmol) етилов естер на 3-[3(4-цианофенил)-пропиониламино]-4формилбензоена киселина и 10 ml метанолен разтвор на амоняк се клатят в съд под налягане 36 h. След това разтворът се дестилира, остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид, който съдържа 0 до 1% метанол.
Добив: 0.35 g (62% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1)
g) 2-[2-(4-циaнoφeнил)eτил]xинaзoлин-
7-карбоксилна киселина
0.3 g (0.94 mmol) метилов естер на 2[2-(4-цианофенил)етил]хиназолин-7-карбоксилна киселина се разтваря в 4.7 ml IN разтвор на литиев хидроксид и 4 ml тетрахидрофуран и се разбърква 3 h при стайна температура. След това се прибавя 4.7 ml IN солна киселина и се разбърква 30 min. Утаеното вещество се филтрува през нуч-филтър, промива се с вода и се суши.
Добив: 0.30 g (100% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.1 (силикагел; етилацетат/ циклохексан =1:1)
h) К-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]-хиназолин-7илкарбоксамид
0.4 g (1.3 mmol) 2-[2-(4-цианофенил)етил]-хиназолин-7-карбоксилна киселина и 5 ml тионилхлорид се разбъркват 60 min при 50°С. След това тионилхлоридът се дестилира, ос татъкът се разтваря в метиленхлорид и се смесва с 0.24 g (1.3 mmol) метилов естер на
3-(1Ч-фениламино)пропионова киселина и 22 ml (1.3 mmol) N-етилдиизопропиламин и се разбърква 18 h при стайна температура. След изпаряване под вакуум на разтворителя се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид, който съдържа 1% метанол.
Добив: 230 mg (37% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
i) М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-2[2-(4-амидинофенил)-етил]-хиназолин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
230 mg (0.5 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-2-[2-(4-цианофенил)-етил]хиназолин-7-илкарбоксамид се разбърква 8 h при стайна температура в 30 ml наситена етанолна солна киселина. След това се изпарява до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 20 ml етанол, смесва се с 0.5 g (5.0 mmol) амониев карбонат и се разбърква при стайна температура през нощта. След изпаряване на разтворителя суровото вещество се хроматографира върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/етанол (4:1).
Добив: 100 mg (39% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.5 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1)
C29H29N5O3 (495.59)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 496 Пример 155.
N-(1 -метилпиразол-4-ил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид
Получава се аналогично на пример 26 от 14-(1-метилпиразол-4-ил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-илсулфонамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 95% от теоретичната стойност,
CMH26N8O4S (510.6)
Rf-стойност: 0.53 (обратнофазов RP-18 силикагел; метанол/5% разтвор на натриев хлорид)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/= 511 (М + Na)+ = 533 (М + 2Na)++ = 278
Пример 156.
М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(3-амидинопиридин-6-ил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) Ь4-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-[(М-трет-бутоксикарбониламино)-ацетиламино]-4-метиламино-бензамид
19.2 g (0.11 mol) N-трет-бутилоксикарбонилглицин се разтваря в 175 ml диметилформамид и се смесва с 35.2 g (0.11 mol) О-бензотриазол-1-ил-М,М’,1Ч’-тетраметилурониев тетрафлуороборат, 11.0 g триетиламин и 34.2 g (0.10 mol) М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамид и се разбърква 2.5 h при стайна температура. След това реакционният разтвор се смесва с 5 1 ледена вода и се разбърква 2 h. Получената сива утайка се филтрува на нуч, промива се с вода, суши се и при добавяне на активен въглен се прекристализира от етилацетат.
Добив: 39.85 g (80% от теоретичната стойност),
C25H33N5O6 (499.6)
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
b) 14-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-(1Ч-трет-бутоксикарбониламинометил)-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
10.0 g (0.02 mol) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2етоксикарбонилетил)-3-[(М-трет-бутоксикарбониламино)-ацетиламино]-4метиламинобензамид се разтваря в 50 ml ледена оцетна киселина и се загряват 1 h под обратен хладник. След това разтворителят се дестилира, остатъкът се смесва с ледена вода и чрез добавяне на 2N амоняк pH се регулира на 8. След трикратна екстракция с етилацетат, обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя, суровото вещество се хроматографира върху силикагел, като първоначално се елуира с метиленхлорид, след това с метиленхлорид/етанол (50:1) и (25:1). Желаните фракции се обединяват и се изпаряват.
Добив: 5.85 g (61% от теоретичната стойност),
0,,11,,14,0,(481.6)
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)
c) 1Ч-(2-пиридил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-аминометил-бензимидазол53
64588
5-ил-карбоксамид трифлуороацетат
4.81 g (0.10 mol) М-(2-пиридил)-Ь1-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-(1Ч-трет-бутоксикарбонил-аминометил)-бензимидазол-5-илкарбоксамид се разтваря в 25 ml метиленхлорид, смесват се с 5 ml трифлуороцетна киселина и се разбъркват 5 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира, и остатъкът се смесва с етер. Получените при това кристали се филтруват, промиват се с етер и се сушат.
Добив: 3.15 g (68% от теоретичната стойност), ςΗ23Ν5Ο,(381.4)
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)
d) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-(3-цианопиридин-6ил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
1.5 g (3.25 mmol) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-аминометилбензимидазол-5-ил-карбоксамид трифлуороацетат се разбърква в 10 ml N-етилдиизопропиламин и се загряват 15 min при 100°С. След добавяне на 720 mg (5.25 mmol) 2-хлоро-5-цианопиридин реакционната смес се загрява 2 h при 125°С. След охлаждане до стайна температура и смесване чрез разбъркване с 20 ml вода, pH се регулира на 4 чрез добавяне на 1N солна киселина и се екстрахира 3 х с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя суровото вещество се хроматографира върху силикагел, като първоначално се елуира с метиленхлорид, след това - с метиленхлорид/етанол (25:1) и (19:1). Желаните фракции се обединяват и изпаряват.
Добив: 1.05 g, (61% от теоретичната стойност),
C26H2JN7O3 (483.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 484
e) М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(3-амидинопиридин-6-ил)аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[Ь1-(3-цианопиридин-6-ил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбо нат.
Добив: 38% от теоретичната стойност,
C28H28N8O3 (500.6)
Масспектър: (М + Н)+ = 501
Пример 157.
1М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]индол-5-илкарбоксамид хидройодид
a) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-нитробензамид
16.7 g (0.1 mol) 4-нитробензоена киселина се разтваря в 50 ml тионилхлорид и 3 капки диметилформамид се вари 1 h под обратен хладник. След дестилиране на разтворителя под вакуум, суровото вещество се разтваря в 150 ml тетрахидрофуран и се изкапва към разтвор на 18 g (0.1 mol) Ь1-(2-метоксикарбонилетил)анилин в 250 ml тетрахидрофуран и 42 ml (0.3 mol) триетиламин. След разбъркване 1 h при стайна температура се разрежда с 250 ml етилацетат и се промива 2 х с 200 ml 14% разтвор на натриев хлорид. След дестилиране на разтворителя и хроматография (силикагел: метиленхлорид) се изолира жълто масло, което бавно се втвърдява.
Добив: 32.6 g (100% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)
b) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-аминобензамид g (67 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-4-нитробензамид в 500 ml метанол се хидрират с 2 g 10% паладий върху въглен при 3 bar налягане на водорода в продължение на 3 h. След филтруване и дестилиране на разтворителя се промива със 100 ml етер и белият кристален продукт реагира понататък директно.
Добив: 18.6 g (94% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
c) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-2-метил-3-тиометилиндол-5-илкарбоксамид
26.8 g (91 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-4-аминобензамид се разтваря в 500 ml метиленхлорид, охлажда се до 70°С и в продължение на 30 min се смесва с прясно приготвен трет-бутилхипохлорит (M.J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, 184).
Разбърква се 2 h при -70°С, след това в продължение на 10 min се изкапват 9.46 g (91 mmol) метилтиоацетон в 40 ml метиленхлорид и се разбърква още 1.5 h. След това се прибавят 12.7 ml (9.1 g, 91 mmol) триетиламин в 25 ml метиленхлорид. Оставя се 30 min при -78°С и след това бавно през нощта се затопля до стайна температура. След 2х промиване с по 50 ml вода, органичните фази се отделят и се сушат с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум, след пречистване чрез хроматография (силикагел: етилацетат/ петролев етер = 2:8 до 3:7) се получава бяло аморфно вещество.
Добив: 24.1 g (69% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1) C 21 H22N2O3S <382·49)
Масспектър: (М)+ = 382
d) Ь1-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -трет-бутоксидикарбонил-2-метил-индол-5-илкарбоксамид
8.9 g (23 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-метил-3-тиометил-индол-5илкарбоксамид се разтваря в 600 ml етанол, смесва се с около 150 mg Раней-никел и се разбърква 2 h при стайна температура (аналогично на P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6,601). След това се филтрува и разтворителят се отделя под вакуум. Така полученото сурово вещество (8 g) се разтваря в 200 ml абсолютен тетрахидрофуран, смесва се със 150 mg диметиламинопиридин и 6.84 g (32 mmol) ди-трет-бутилов естер на пировъглена киселина и се разбърква 2.5 h при 50°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровото вещество се пречиства хроматографски (силикагел, етилацетат/петролев етер = 1:4).
Добив: 10.0 g (98% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат/ петролев етер = 3:7)
e) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-2-[Ь1-(4-цианофенил)-аминометил]-индол5-илкарбоксамид
3.5 g (8 mmol) М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -трет-бутоксикарабонил-2-метил-индол-5-илкарбоксамид се разтварят в 80 ml тетрахлорометан, смесва се с 1.5 g (8.4 mmol) N-бромосукцинимид и 20 ml азобис-изобутиронитрил и се вари 2.5 h под обратен хладник.
След това още топлият разтвор се филтрува, полученият филтрат се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя, суровото вещество се разтваря в 30 ml N-етилдиизопропиламин, смесва се с 1.0 g (8 mmol)
4-аминобензонитрил и се вари 2.5 h под обратен хладник. Разтворителят се дестилира под вакуум и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел: етилацетат/петролев етер = 1:4 до 1:1).
Добив: 1.1 g (30% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; етилацетат/ петролев етер =1:1)
1)М-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-тиокарбамоил)фенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид
1.5 g (3.3 mmol) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-2-[М-(4-цианофенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид се разтваря в 60 ml ксилен, смесват се с 0.45 g (3.3 mmol) калиев карбонат и 0.5 ml (3.3. mmol) метилов естер на р-толуенсулфонова киселина и се загрява 4 h под обратен хладник. След това още веднъж се добавят същите количества калиев карбонат и метилов естер на р-толуенсулфонова киселина и през нощта се вари под обратен хладник. Филтрува се и се промива с ацетон. След концентриране на така получения филтрат, полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел: етилацетат/петролев етер = 1:4 до 2:3). Полученият N-метилиран индол (добив: 0.64 g, 41% от теоретичната стойност) се разтваря в 20 ml пиридин и се смесва с 0.67 ml (1.37 mmol) триетиламин. След това в така получения разтвор се пропуска сероводород. След 4.5 дни през реакционния разтвор се пропуска в продължение на 30 min азот, разтворителят се дестилира и полученият остатък се пречиства хроматографски (силикагел; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 98:2).
Добив: 0.30 g (43% от теоретичната стойност),
C28HMN4O3S (500.62)
ЕКА-Масспектьр: (М + H)f = 501 (М + Na)+ = 523
g) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-индол-5-илкарбоксамид хидройодид
0.30 g (0.60 mmol) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-тиокарбамо
64588 ил)фенил)аминометил]-индол-5-ил-карбоксамид се разтварят заедно с 0.75 ml (12 mmol) метилйодид в 20 ml ацетон и се разбъркват 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира и суровият продукт се разбърква заедно с 1.0 g амониев ацетат в 12 ml етанол и 5 ml метиленхлорид при 40°С в продължение на 20 h. Разтворителят се дестилира под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1).
Добив: 55% от теоретичната стойност,
C2,H29N5O3S (483.58)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1 + 1 капка етилацетат)
ЕКА-Масспектър: (М + Н/ = 484 Пример 158.
Ь1-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-<1]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
a) иминоетилов естер на метоксиоцетна киселина хидрохлорид
Разтвор на 35.5 g (0.50 mol) метоксиацетонитрил в 29 ml (23 g, 0.50 mol) етанол и 30 ml абсолютен диетилетер се охлажда до 0°С и в продължение на 1 h се вкарват 22.5 g (0.62 mol) газ хлороводород, като към края изкристализирва реакционният продукт. За по-пълно утаяване се смесва със 130 ml диетилетер и безцветните игли се филтруват.
Добив: 66.4 g (86% от теоретичната стойност),
Точка на топене: 117-118°С.
b) 4-хидроксиметил-2-метоксиметилимидазол
Смес от 30.6 g (0.20 mol) иминоетилов естер на метоксиоцетна киселина хидрохлорид, 18 g (0.20 mol) 1,3-дихидроксиацетон и 200 ml течен амоняк се загрява 3 h в автоклав с бъркалка при налягане 27 bar до 68°С (съгласно: Р. Dziuronetal. Arch. Pharm., 307,1974, S.470). След това амонякът се отстранява и се прибавят 200 ml метиленхлорид. Падналата бяла утайка се филтрува и се промива с метиленхлорид. Филтратът се концентрира и полученият остатък се пречиства хроматографски (алуминиев оксид; метиленхлорид/етанол = 90:10 до 85:15).
Добив: 26.7 g (94% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1)
C6H10N2O2 (142.20)
Масспектър: (М)+= 142
c) 4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 метилимид азол като смес 1:1 с 5-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол
Смес от 7.1 g (50 mmol) 4-хидроксиметил-2-метоксиметилимидазол, 3.0 g (53 mmol) пулверизиран калиев хидроксид и 3.4 ml (0.55 mmol) метилйодид се загрява в 100 ml диметилформамид 4 h до 50°С (съгласно I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261). След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 95:5).
Добив: 6.1 g (78% от теоретичната стойност, смес 1:1 на двата изомера),
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
d) 5-хлоро-4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазол
Смес 1:1 от 7.7 g (49 mmol) 4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол и
5-хидроксиметил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол както и 7.3 g (55 mmol) N-хлоросукцинимид се загрява в 48 ml етиленгликолмоноетилетер и 70 ml диоксан 10 h при 50°С. След това разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 99:1 до 90:10).
Добив: 3.4 g (36% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
e) 5-хлоро-4-формил-2-метоксиметил1 -метилимидазол
3.4 g (18 mmol) 5-хлоро-4-хидроксиметил-2-метоксиметил-1-метилимидазол се разтварят в 100 ml метиленхлорид и на интервал от 2 h се смесва с манганов диоксид (2 х 6.0 g, общо 0.14 mol). След 4 h неорганичната компонента се филтрува, разтворителят се отстранява и полученият се използва без допълнително пречистване.
Добив: 3.0 g (89% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)
f) етилов естер на 1-метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]-имидазол-5-илкарбоксилна киселина
Към прясно приготвен разтвор на натриев етанолат (от 391 mg, 17 mmol натрий) в 15 ml етанол се прибавя на капки 1.9 ml (2.1 & 17 mmol) етилов естер на тиогликолова киселина. След 1 h разбъркване при стайна температура се прибавя 1.6 g (8.5 mmol) 5-хлоро-4формил-2-метоксиметил-1 -метилимидазол в 20 ml абсолютен етанол и се загрява до 80°С (съгласно В., Iddon et al., J. Chem. Soc. perkin Trans. I, 1987, 1457). След 5 h разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се промива с 20 ml вода. Водната фаза се промива още веднъж с 20 ml метиленхлорид и след това обединените органични фази се сушат с натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя под вакуум полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид; метиленхлорид).
Добив: 1.0 g (46% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1)
ChH14N2O3S (254.31)
ЕКА-Масспектър: (М + Ну = 255 (М + Na)+ = 277
g) 1 -метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]имидазол-5-ил-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.90 g (3.54 mmol) етилов естер на 1-метил-2-метоксиметилтиено[2.3-б]-имидазол-5-илкарбоксилна киселина в 30 ml етанол се прибавя на капки 5 ml натриева основа и се разбърква 2 h при стайна температура. След това разтворителят се дестилира под вакуум, остатъкът се разтваря в 5 ml вода и се промива с 10 ml диетилетер. Водната фаза се подкислява с 6 ml 2N солна киселина, охлажда се до 0°С и падналите като утайка кристали се филтруват.
Добив: 0.50 g (63% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 + няколко капки оцетна киселина)
C9H10N2O3S (226.26)
ЕКА-Масспектър: (М)+ = 226
h) >1-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)-1-метил-2-метокси-метил-тиено[2.3Ь]имидазол-5-илкарбоксамид
Суспензия на 0.50 g (2.2 mmol) 1-метил-2-метокси-метилтиено[2.3-б]-имидазол-5илкарбоксилна киселина в 20 ml метиленхло рид се смесва 2.0 ml (3.2 g, 27 mmol) тионилхлорид и се загрява 60 min под обратен хладник, при това твърдото вещество постепенно се разтваря. След дестилиране на течните компоненти суровият продукт се разтваря 2х в метиленхлорид. Отново се отстранява разтворителят, суровият киселинен хлорид се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки към смес от 0.42 g (2.3 mmol) Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)анилин и 0.92 ml (6.6 mmol) триетиламин в 30 ml тетрахидрофуран. След 16 h разбъркване при 50°С разтворителят се отстранява и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 100:1).
Добив: 0.66 g (77% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 19:1)
i) М-фенил-Ь1-(2-метоксикарбонилетил)1-метил-2-(Ь1-4-цианофениламинометил)-тиено[2.3^]имидазол-5-илкарбоксамид
Към разтвор на 0.73 g (1.88 mmol) Nфенил-К-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2метоксиметил-тиено[2.3^]-имидазол-5-илкарбоксамид в 30 ml метиленхлорид се прибавя на капки при 5°С 2.9 ml (2.9 mmol) 1-моларен разтвор на борен трибромид в метиленхлорид. След 16 h разбъркване при стайна температура се промива с 20 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се отделя, суши се с натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се смесва с 14 ml N-етилдиизопропиламин и 0.43 g (3.64 mmol) 4-аминобензонитрил. След това метиленхлорид се дестилира под вакуум, полученият остатък се загрява 1 h при 50°С и след това се дестилира остатъчният разтворител под вакуум. След хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 99:1 до 97:3) се получава жълто масло, което постепенно се втвърдява.
Добив: 0.37 g (42% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 50:1 + няколко капки амоняк)
))1Ч-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-0]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
0.38 g (0.80 mmol) Ν-φβΗΗΠ-Ν-(2-Μβτοκсикарбонилетил)-1 -метил-2-(Е4-4-циано-фениламинометил)-тиено[2.3^]имидазол-5-илкар
64588 боксамид се разбърква в 40 ml наситен с хлороводород етанол в продължение на 5 h първо при 0°С, след това при стайна температура, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се регистрира повече наличие на изходен материал. След това разтворителят се дестилира при максимално 28°С на водната баня, маслообразният остатък се разтваря в 40 ml абсолютен етанол и се смесва с 1.1 g амониев карбонат. След 18 h разтворителят се дестилира под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1 до 4:1)
Добив: 57% от теоретичната стойност, CAN6°3S (504·62)
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1+ няколко капки оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 505 (М + Н + Na)++ = 264 Пример 159.
М-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)-аминометил]тиено[2.3-0]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2|7Ч-(4-амидинофенил)-амино-метил]-тиено[2.3<1]имидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 85% от теоретичната стойност, C24H24N6O3S (476.56)
Rf-стойност: 0.36 (обратнофазов силикагел RP-8; метанол + 5% разтвор на готварска сол)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 477 (М + Na)+ = 499 (М + 2Na)++ = 250 Пример 160. №фенил-^(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-3-|7Ч-(4-амидинофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамид хидрохлорид
а)№фенил-№(2-метоксикарбонилетил)1-метил-3-|7Ч-(4-цианофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамид
Разтвор на 2.5 g (7.6 mmol) Ν-φβΗππ-Ν(2-метоксикарбонилетил)-3-амино-4-метиламинобензамид и 2.4 g (9.6 mmol) етилов естер на 3-(4-цианофенил)тио-2-оксопропионова киселина се загрява в 50 ml етанол до кипене в продължение на 30 min. След отстраняване на разтворителя полученият суров продукт се пре чиства хроматографски (силикагел; метиленхлорид).
Добив: 1.6 g (40% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)
b) N- фенил-N-(2-етоксикарбонилетил)-
1- метил-3-рЧ-(4-амидинофенил)-тиометил]хиноксалин-2-он-6-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от ^фенил-И-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-
3-|Ъ1-(4-цианофенил)-тиометил]-хиноксалин-
2- он-6-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 23% от теоретичната стойност,
C28H27N5O4S (543.64)
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 544 (М + Na)+= 566 Пример 161.
№фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
a) №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-
3- метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид
1.4 g (4.6 mmol) 3-метил-2-[2-(4-цианофенил)-етил]имидазо[ 1.2-а]пиридин-7-илкарбоксилна киселина (получена от 4-бромо1-(4-цианофенил)-1-пентен-3-он и метилов естер на 2-аминопиридин-4-карбоксилна киселина съгласно Y. Katsura et al., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 1424-1438) се суспендира в 15 ml тионилхлорид и се загряват 1 h до кипене до пълното разтваряне. След дестилиране на тионилхлорида киселинният хлорид, без допълнително пречистване, се разтваря в 15 ml пиридин и при 0°С се прибавя 1.0 g (5.2 mmol) №(2-етоксикарбонилетил) анилин. След 1 h разтворителят се дестилира, остатъкът се разтваря в 30 ml метиленхлорид, промива се с 15 ml 1N солна киселина и се суши с натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя и хроматография (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 0 до 2%) се получава кафяво масло.
Добив: 1.48 g (64% от теоретичната стойност),
Rf-стойност: 0.73 (силикагел; етилацетат/етанол/амоняк = 90:10:1)
b) №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)58
3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от №фенил-№(2-етоксикарбонилетил)-3-метил-
2- [2-(4-цианофенил)-етил]имидазо-[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 62% от теоретичната стойност,
C29H3)N5O3 (497.60)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну= 498 Пример 162.
М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-
3- метил-2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от М-фенил-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-3-метил2-[2-(4-амидинофенил)-етил]-имидазо[ 1.2а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 92% от теоретичната стойност, C 27H27N5O3 (469.55)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк = 50:45:5)
ЕКА-масспектьр: (М + НУ = 470 (М + Na)+ - 492 (М + 2Н)++ = 235.7 (М + Н + Na)++ = 246.7 (М + 2Nar = 257.7
Пример 163.
№фенил-№[(№етоксикарбонилетил-Мметил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от N^eHmi-N-[(N-eTOKCHKap6oHwieTHn-N-Meтил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-[Ъ1-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 80% от теоретичната стойност,
C31H37N7O3 (555.7)
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну = 556 (М + Н + Na)++ = 289.8 (М + 2Н)++ = 278.8
Пример 164.
№фенил-№[^-хидроксикарбонилетил№метил)-2-аминоетил]-1 -метил-2-^-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от Ν-φβΗΗΠ-Ν-[(Ν-βτοκθΗΚ3ρ6θΗΗΠβτΗΠ-Ν-Μβтил)-2-аминоетил]-1-метил-2-|14-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 79% от теоретичната стойност, C29H33N7O3 (527.6)
Rf-стойност: 0.43 (обратнофазов силикагел RP-18; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 528 (М + Н + Na)++ = 275.6 (М + 2Н)++ = 264.6
Пример 165.
№фенил-М-(3-хидрокси-п-пропил)-1метил-2-|^-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се от Ν-φβΗΗΠ-Ν-(3-6βΗ3θΗлокси-п-пропил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид чрез хидриране над паладий/въглен (10%) при 5 bar налягане на водород и при стайна температура.
Добив: 61% от теоретичната стойност, C 26H28N6O2 (456.6)
Rf-стойност: 0.70 (обратно фазов силикагел RP-18; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 457 (М + Н + Na)++ = 240
Пример 166.
№(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-[4-(№п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[^[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5ил-карбоксамид дихидрохлорид и натриева основа.
Добив: 97% от теоретичната стойност,
C32H37N7O5 (599.7)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 600 (М + Н + Na)++= 311.7 (М + 2Н)“ = 300.8
64588 (Μ + 2Na)++ = 322.8
Пример 167.
М-фенил-Ь4-(3-хидрокси-п-пропил)-1 метил-2-[М-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 165 от 1Ч-фенил-М-(3-бензилокси-п-пропил)-1 -метил-2-|Ъ1-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид чрез каталитично дебензилиране.
Добив: 26% от теоретичната стойност, САНД (584.7)
Яг-стойност: 0.39 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 585 (М + Н + Na)++ = 304 (M + Na)+=607
Пример 168.
М-(3-флуорофенил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(3-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[К-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 42% от теоретичната стойност,
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 517 (М + Н + Na)++ = 270
Пример 169.
М-(4-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|ТЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(4-флуорофенил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 90% от теоретичната стойност, C28H29FN6O3(5I6.6)
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; дихлорометан/метанол = 5:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ = 517 (М + Н + Na)++ = 270
Пример 170.
М-(3-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(3-флуорофенил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 97% от теоретичната стойност, сЛрЧ°з(488·5)
Rj-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 489 (М + Na)+ = 511 (М + 2Na)++ = 267
Пример 171.
Н-(4-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[К-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от Н-(4-флуорофенил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2- |Ъ1-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 89% от теоретичната стойност, C26H25FN6O3 (488.5)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 489 (M + Na)+=511 (М + 2Na)++ = 267
Пример 172.
^фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|74-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от Н-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Ъ1-(4-циано-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 89% от теоретичната стойност,
C29H32N6O4 (528.6)
Иг-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 529 (М + Н + Na)++ = 276 (Μ + 2Н)++ = 265
Пример 173.
№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбониле тил)-1 -метил-2-[Н-[4-(1Ч-4-етилбензоиламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от ТЧ-(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и 4-етилбензоилхлорид.
Добив: 64% от теоретичната стойност,
C36H37N7O4 (631.7)
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 632 (М + Н + Na)++ = 327.8 (M + Na)+=654
Пример 174.
Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-[4-(М-бензилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ь4-(4-амидинофенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и бензилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 64% от теоретичната стойност,
C35H35N7O5 (633.6)
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 634 (М + Н + Na)++ = 328.8 (М + Na)+ = 656
Пример 175.
1Ч-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-Р4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 71 % от теоретичната стойност.
C27H28N6O4 (500.6)
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 501 (М + Na)+ = 523 (М + 2Na)++ = 273
Пример 176.
1Ч-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[ТЧ-(4-амидино-2-метоксифе нил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-циано-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 67% от теоретичната стойност,
C28H31N7O4 (529.6)
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 530 Пример 177.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Т4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 78% от теоретичната стойност, ^^0,(501.6)
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 502 Пример 178.
М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2- [К-[4-(К-бензилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 104 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[М-[4-(М-бензилокси-карбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и натриева основа.
Добив: 62% от теоретичната стойност,
C33H31N7O5 (605.7)
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 606 (М + Na)+ = 628 (М - Н + 2Na)+ = 650 (М + 2Н)++ = 303.8 (М + Н + Na)~ = 314.8 (М + 2NaF = 325.7
Пример 179.
Ь1-фенил-М-(3-бензилокси-п-пропил)-1 метил-2-[К-(4-амидинофенил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрох61
64588 лорид
Получава се аналогично на пример 25 от Н-фенил-ЬЦЗ-беизилокси-п-пропил)-1 -метил2-|74-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 61 % от теоретичната стойност,
C33H34N6O2 (546.7)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; дихлорометан/етанол = 4:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 547 (М + Н + Na)++ = 285 Пример 180.
14-фенил-Т4-(3-бензилокси-п-пропил)-1 метил-2-[1Ч-[4-(М-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-фенил-М-(З-бензилокси-п-пропил)-1 -метил2-[М-(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид хидрохлорид и пхексилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 73% от теоретичната стойност,
C^NA (674.9)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектьр: (М + Н/ = 675 (М + Н + Na)** = 349 (М + Na)+ = 697 (М + К)+=713
Пример 181.
№(2-пиридил)-№(2-етоксикарбонилетил)-3-метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]имидазо[1.2-а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 1 от Н-(2-пиридил)-Н-(2-метоксикарбонилетил)-3метил-2-[2-(4-цианофенил)етил]-имидазо[ 1.2а]пиридин-7-илкарбоксамид хидрохлорид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 53% от теоретичната стойност,
CMH30N6O3 (498.59)
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; етилацетат/ етанол/амоняк: = 50:45:5)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 499 (М + 2Na)++ = 272 (М + Н + Na)** = 261 (М + 2Н)++ = 250
Пример 182.
№(2-пиридил)^-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[Ъ1-(3-амидинопиридин-6 ил)-аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от №(2-пиридил)-№(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-|1Ч-(3-цианопиридин-6-ил)аминометил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид и натриева основа.
Добив: 40% от теоретичната стойност,
C24H24N8O3 (472.9)
Rf-стойност: 0.67 (обратно фазов силикагел RP-8; метанол/5% разтвор на готварска сол =1:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 473 Пример 183.
№(2-пиридил)-№[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1-метил-2-[Т4-[4-^-хидроксиламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид
a) №(2-пиридил)^-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1 -метил-2-[7Ч-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
2.0 g (4.5 mmol) Ν-(2-πηρηληπ)-Ν-(2хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[14-(4-цианофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и 0.73 g (4.7 mmol) карбонилдиимидазол се разтварят в 80 ml тетрахидрофуран и 5 ml диметилформамид и се разбъркват 30 min при стайна температура и 2 h при 90°С. Успоредно с това се суспендират 0.55 g (5.8 mmol) метансулфонамид и 0.28 g (5.8 mmol) натриев хидрид в 15 ml диметилформамид и се разбъркват 2 h при стайна температура. След това тази суспензия се прибавя при стайна температура към тетрахидрофурановия разтвор. След 12 h при стайна температура се прибавят 50 ml вода и pH се регулира на 6.8. Разтворът се екстрахира 4х с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел (метиленхлорид/етанол (40:1)). Желаните фракции се обединяват и се концентрират.
Добив: 1.05 g (44% от теоретичната стойност),
C26H25N7O4S (531.6)
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; дихлорометан/метанол = 9:1)
b) №(2-пиридил)^-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1-метил-2-[Ъ1-[4-(№ хидроксиламидино)фенил]-аминометил]-бен62 зимидазол-5-ил-карбоксамид
Получава се аналогично на пример 96 от1Ч-(2-пиридил)-М-[2-(метансулфониламинокарбонил)етил]-1 -метил-2-|ТЧ-(4-цианофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и хидроксиламин.
Добив: 27% от теоретичната стойност, C26H28N8O5S (564.6)
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; дихлорометан/етанол = 7:3 + 1% ледена оцетна киселина)
ЕКА-масспектьр: (М + Ну = 565 (M + Na)* =587
Пример 184.
Т4-(2-пиридил)-Н-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(5-амидинотиазол-2ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[1Ч-(5-цианотиазол-2-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Пример 185.
Н-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(5-амидинотиазол-2ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 26 от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-|Ъ1-(2-амидинотиазол-2-ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Пример 186.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч[-(2-амидинопиразин-5ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид
Получава се аналогично на пример 25d от М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-[Ъ1-(2-цианопиразин-5-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид и етанолна солна киселина, етанол и амониев карбонат.
Добив: 19% от теоретичната стойност,
C25H27N9O3 (501.6)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; дихлорометан/метанол = 4:1 + 1% ледена оцетна киселина)
ЕКА-масспектър: (М + Ну = 502 (М + Н + Na)** = 262.5
Пример 187.
^(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[^(2-амидинопиразин-5ил)аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 26 от ^(2-пиридил)-Ь1-(2-етоксикарбонилетил)1-метил-2-^-(2-амидинопиразин-5-ил)-аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и натриева основа.
Добив: 11% от теоретичната стойност.
C23H23N9O3 (473.5)
Rf-стойност: 0.55 (обратнофазов силикагел RP-8; 5%-ен разтвор на готварска сол/метанол = 6:4)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 474 (М + Na)* = 496.6 Пример 188.
№фенил-Н-[2-(1Н-тетразол-5-ил)етил]-
1- метил-2-[2-[4-^-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]етил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от Ν-φβΗΗπ-Ν-[2-( 1 Н-тетразол-5-ил)етил]-1 метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид и n-хексилов естер на хлоромравчената киселина.
Пример 189.
№фенил-№(етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(2-метокси-4-п-пентоксикарбониламидинофенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-|Ъ1-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 53% от теоретичната стойност,
C35H42N6O6 (642.7)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 643 (М + Н + Na)** = 333.4 Пример 190.
1<-фенил^-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-^-(4-п-хептилоксикарбониламидино-
2- метоксифенил]аминометил]-бензимидазол5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от №фенил-М-(2-етоксикарбонилетил)-1-метил-2-|ТЧ-(4-амидино-2-метоксифенил)-амино
64588 метил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 68% от теоретичната стойност,
C37H46N6O6 (670.8) ^-стойност: 0.56 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/= 671 (М + Н + Na)++ = 347.4
Пример 191.
М-(2-пиридил)-Ь4-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-етоксикарбониламидино2-метоксифенил]аминометил]-бензимидазол-5илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и етилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 43% от теоретичната стойност,
C31H„N7O6 (601.7)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Н/ = 602 (M + H + Na)++ = 312.8 Пример 192.
1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(2-метокси-4-п-пентоксикарбониламидинофенил]аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|ТЧ-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хидрохлорид и n-пентилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 72% от теоретичната стойност,
C34H41N7O6 (643.7)
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + НУ= 644 (М + Н + NaF = 333.9
Пример 193.
М-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(2-метокси-4-п-хептилоксикарбониламидинофенил]аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид
Получава се аналогично на пример 90 от М-(2-пиридил)-1Ч-(2-етоксикарбонилетил)-1 метил-2-|Т4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид хид рохлорид и n-хептилов естер на хлоромравчената киселина.
Добив: 55% от теоретичната стойност, C36H45N7O6 (671.8)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; дихлорометан/етанол = 9:1)
ЕКА-масспектър: (М + Ну= 672 (М + Н + NaF = 347.9 Пример 194.
Суха ампула със 75 mg активно вещество на 10 ml
Състав:
активно вещество 75.0 mg манитол 50.0 mg вода за инжекционни цели ad 10.0 ml
Приготвяне:
Активното вещество и манитол се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замръзване. Разтварянето за приготвяне на разтвор за приложение се извършва с вода за инжекционни цели.
Пример 195.
Суха ампула с 35 mg активно вещество на 2 ml
Състав:
активно вещество 35.0 mg манитол 100.0 mg вода за инжекционни цели ad 2.0 ml
Приготвяне:
Активното вещество и манитол се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замръзване. Разтварянето за приготвяне на разтвор за приложение се извършва с вода за инжекционни цели.
Пример 196.
Таблетка с 50 mg активно вещество Състав:
(1) активно вещество 50.0 mg
(2) млечна захар 98.0 mg
(3) царевично нишесте 50.0 mg
(4)поливинилпиролидон 15.0 mg
(5) магнезиев стеарат 2.0 mg
215.0 mg
Приготвяне:
Съставките 1, 2 и 3 се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4. Към изсушения гранулат се примесва 5. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни, с двустранна фаска и с делителна черта от едната страна. Диаметър на таблетките: 9 mm.
Пример 197. 1 свещичка съдържа:
Таблетка с 350 mg активно вещество активно вещество 100.0 mg
Състав: полиетиленгликол
(1) активно вещество 350.0 mg (M.G. 1500) 600.0 mg
(2) млечна захар 136.0 mg 5 полиетиленгликол
(3) царевично нишесте 80.0 mg (M.G. 6000) 460.0 mg
(4)поливинилпиролидон 30.0 mg полиетиленсорбитанмоно-
(5) магнезиев стеарат 4.0 стеарат 840.0 mg
2000.0 mg
600.0 mg
Приготвяне:
Съставките 1, 2 и 3 се смесват и се гра-

Claims (15)

  1. нулират с воден разтвор на 4. Към изсушения гранулат се добавя чрез смесване 5. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни, с двустранна фаска и с делителна черта от едната страна. Диаметър на таблетките: 12 mm.
    Пример 198.
    Капсули с 50 mg активно вещество Състав:
    (1) активно вещество 50.0 mg (2) царевично нишесте изсушено 58.0 mg (3) млечна захар пулверизирана 50.0 mg (4) магнезиев стеарат 2.0 mg 160.0 mg Приготвяне:
    (1) се стрива с (3) и при интензивно смесване се добавя към смес от (2) и (4). Тази прахова смес се пълни в капсули от твърд желатин, големина 3, с машина за пълнене на капсули.
    Пример 199.
    Капсули с 350 mg активно вещество Състав:
    (1) активно вещество 350.0 mg (2) царевично нишесте изсушено 46.0 mg (3) млечна захар пулверизирана 30.0 mg (4) магнезиев стеарат 4.0 mg
    430.0 mg
    1. Дизаместени бициклични хетероциклени съединения с обща формула
    Ra-A-Het-B-Ar-E (I), в която А означава карбонилна или сулфонилова група, свързана с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиено-частта на радикала Het, при това споменатите части не могат да съдържат групата R,,
    В означава етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана или с радикала Het, или с Аг, може да бъде заменена с кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NR]-група, при това
    R] представлява водороден атом или С| 6 -алкилова група, Е означава циано- или RbNH-C(=NH)-rpyna, в която
    Rb представлява водороден атом, хидроксигрупа, С, 3-алкилова група или in νΐνοοτцепваща се група,
    Аг означава една евентуално с флуор, хлор или бром, с трифлуорометил, С] 3-алкил или С] 3-алкокси заместена фениленова или нафтиленова група, една евентуално във въглеродния скелет с Cf 3-алкилова група заместена тиениленова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група,
    Het означава бицикличен хетероцикъл с формула
    Приготвяне:
    (1) се стрива с (3) и при интензивно смесване се добавя към смес от (2) и (4). Тази прахова смес се пълни в капсули от твърд желатин, големина 6Ве 0, с машина за пълнене на капсули.
    Пример 200.
    Свещички със 100 mg активно вещес45 в която X представлява азотен атом и
    Υ представлява кислороден или серен атом или един евентуално с С, 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен тво атом, при което допълнително една или две не65
    64588 ъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, или X представлява една евентуално с радикала R, заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, и
    Y представлява един евентуално с С, 6 -алкилова група или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, или Het означава група с формулите
    Rj е дефиниран, както по-горе,
    Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или G представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава Cj 6-алкилова група, една евентуално с Cj 3-алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, като С13-алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която мо же да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR3-rpyna, в която
    R2 представлява една С14-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, Cj 6-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, Ct 3-алкилсулфониламинокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, трифлуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-Cj 3-алкокси-, карбокси-С! 3-алкиламино-, Cj 3-алкоксикарбонил-Cj 3-алкиламино-, N-(Cj 3-алкил) карбокси-Cj 3-алкиламино- или N-(Cj 3-алкил)-С! j-алкоксикарбонил-С! 3-алкиламиногрупа заместена С2 „-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с Cj 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, а
    R3 представлява водороден атом, С, 6алкилова група, една евентуално с Cj 3-алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, една С3 6-алкенилова или С3 6-алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на R2NR3-rpynaTa, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с Ct 3-алкилова или Cj 3-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С, 3-алкилова група заместена бензилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова, пиразолилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, пиролилова, тиенилова или имидазолилова група, или
    R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или С, „-алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна цикпоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, техни тавтомери, техни стереоизомери, техни смеси и техни соли.
  2. 2. Дизаместени бициклични хетероциклени съединения с обща формула I съгласно претенция 1, в която формула
    А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-, пиразино-, пиридазино- или тиеночастта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите части не могат да съдържат групата R,,
    В означава една етиленова група, в коя66 то една метиленова група, която е свързана или с радикала Het, или Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом, с една сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или NRj-група, при това
    Rj представлява водороден атом или Сь 4-алкилова група, Е означава една RbNH-C(=NH)-rpyna, в която
    Rh представлява водороден атом, хидроксилна група, една 3-алкилова група или една in vivo отцепваща се група,
    Аг означава една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с една трифлуорометилова, С( 3-алкилова или 3-алкоксигрупа заместена фениленова група, една евентуално във въглеродния скелет с Cj 3-алкилова група заместена тиениленова, тиазолиленова, пиридиниленова, пиримидиниленова, пиразиниленова или пиридазиниленова група,
    Het означава един бицикличен хетероци- в която X представлява азотен атом и Y представлява кислороден или серен атом или един евентуално с Cj 6-алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, при което допълнително една или две неъглови метинови групи във фениловата част на предходния бицикличен хетероцикъл могат да бъдат заменени с по един азотен атом, или X представлява една евентуално с радикала R1 заместена метинова група, при което R, е дефиниран, както по-горе, и
    Y представлява един евентуално с С] 6алкилова или С3 7-циклоалкилова група заместен азотен атом, или Het означава група с формулите
    R] е дефинирано, както по-горе,
    Z означава кислороден или серен атом, единият от радикалите D или G представлява азотен атом, а другият от радикалите D или G представлява метинова група, и Ra означава С( 6-алкилова група, една евентуално с С( 3-алкилова група заместена С37 -циклоалкилова група, като С, 3-алкиловата група може да бъде заместена допълнително с карбоксилна група или с група, която може да бъде превърната in vivo в карбоксилна група, или една R2NR3-rpyna, в която
    R2 представлява една 4-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С^-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, С, 3-алкилсулфониламинокарбонилна, фенилсулфониламинокарбонилна, трифлуоросулфониламино-, трифлуоросулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразолилова група, една с хидроксилна, фенил-С! 3-алкокси-, карбокси-C^ 3-алкиламино-, С, 3-алкоксикарбонил-С! 3-алкиламино-, N-(C3 3-алкил) карбокси-С, 3-алкиламино- или N-(Cj 3-алкил)С, 3 -алкоксикарбонил-Cj 3-алкиламиногрупа заместена С2 4-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом авъглероден атом не може да бъде заместен, или една евентуално с Cf 3-алкилова група заместена пиперидинилова група, а
    64588
    R3 представлява водороден атом, (/^.-алкилова група, една евентуално с / 3-алкилова група заместена С3 7-циклоалкилова група, една С3 6-алкенилова или -алкинилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на R2NR3-rpyпата, една евентуално с флуорен, хлорен или бромен атом, с / 3-алкилова или / 3-алкоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с С] 3-алкилова група заместена бензинова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова, пиразолилова, пиролилова, тиенилова, пиридинилова, пиримидинилова, пиразинилова, пиридазинилова, имидазолилова група или пиперидинилова група, или
    R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или См-алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкиленимино група, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, техни тавтомери, техни пролекарства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.
  3. 3. Дизаместени бициклични хетероциклени съединения с общата формула I съгласно претенция 1, в която формула
    А означава една с бензо-, пиридо-, пиримидо-,-пиразино-, пиридазино- или тиеночастта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp
    В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една -NRj-rpyпа, при което
    Rj представлява водороден атом или С1 „-алкилова група,
    Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
    Rh представлява водороден атом, хидроксилна, С] 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, фенил-С13-алкоксикарбонилна, бензоилова, р-С|3-алкилбензоилова или пиридиноилова група, като етокси-частта във 2-ра позиция на предходната С19-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една С] 3-алкилсулфонилова или 2(С, 3-алкокси)етилова група,
    Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или една 2,5-тиениленова група,
    Het означава 1-(/ 3-алкил)-2,5-бензимидазолиленова, 1 -циклопропил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-(/ 3 -алкил)-2,5-индолиленова, 1 -(/ 3-алкил)-2,5имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3-(С, 3-алкил)-2,7-имидазо[ 1,2-а]пиридиниленова или 1-(/ 3-алкил)-2,5-тиено[2.3-б]имидазолиленова група и
    Ra означава една I/NR3-rpyna, в която
    R2 представлява една / „-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С, 6-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, С, 3-алкилсулфониламинокарбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси/ 3-алкиламино-/ 3-алкоксикарбонил-/ 3-алкиламино-, Ν-(/ 3-алкил)-карбокси-/ 3-алкиламино- или 1Ч-(С|3-алкил)-С13-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламиногрупа заместена С2.„-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен,
    I/ представлява С3 7-циклоалкилова група, една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на f/NRj-групата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупа заместена фенилова група, една евентуално с метилова група заместена пиразолилова, пиридазолилова или пиридинилова група, или
    R2 и R3 заедно с намиращия се между тях азотен атом представляват една евентуално с карбоксилна или / „-алкоксикарбонилна група заместена 5- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, към която допълнително може да бъде кондензиран един фенилов пръстен, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
  4. 4. Дизаместени бициклични хетероциклени съединения с общата формула I съгласно претенция 1, в която формула
    А означава една с бензо-, пиридо- или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна или сулфонилова група, като освен това споменатите преди части не могат да съдържат групата Rp
    В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с ра дикала Аг, може да бъде заменена с един кислороден или серен атом или с една -NRj-rpyпа, като
    Rj представлява водороден атом или метилова група,
    Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
    Rb представлява водороден атом, хидроксилна, С] 9-алкоксикарбонилна, циклохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, р-С] 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2-ра позиция на предходната С19-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една С] 3-алкилсулфонилова или 2-(С, 3 -алкокси)етилова група,
    Аг означава една евентуално с хлорен атом, с една метилова, етилова или метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или една 2,5-тиениленова група,
    Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 1 -циклопропил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова, 1 -метил-2,5-имидазо[4,5-Ь]-пиридиниленова, 3-метил-2,7-имидазо[1,2-а]пиридиниленова или 1-метил-2,5-тиено-[2.3б]имидазолиленова група и
    Ra означава една R2NR3-rpyna, в която
    R2 представлява една С( 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, Ct 6-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламинокарбонилна или 1 Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-Ц 3-алкиламино-, С, j-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламино-, N-(C! 3-алкил)-карбокси-С! 3-алкиламино- или N-(C, 3-алкил)-С] 3-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен,
    R3 представлява една пропаргилова група, при което ненаситената част не може да бъде директно свързана с азотния атом на R^R^ групата, една евентуално с флуорен или хлорен атом, с метилова или метоксигрупа заместена фенилова група или пиридинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
  5. 5. Дизаместени бициклични хетероциклени съединения с общата формула I съгласно претенция 1, в която формула
    А означава една с бензо- или тиено-частта на радикала Het свързана карбонилна група,
    В означава една етиленова група, в която метиленовата група, която е свързана с радикала Аг, може да бъде заменена с една -NRjгрупа, при което
    R, представлява водороден атом или метилова група,
    Е означава една RbNH-C-(=NH)-rpyna, в която
    Rb представлява водороден атом, хидроксилна, Ct 9-алкоксикарбонилна, цикпохексилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензоилова, p-Cj 3-алкилбензоилова или никотиноилова група, като етокси-частта във 2-ра позиция на предходната С] 9-алкоксикарбонилна група може да бъде допълнително заместена с една метилсулфонилова или 2-етоксиетилова група,
    Аг означава една евентуално с метоксигрупа заместена 1,4-фениленова група или една 2,5-тиениленова група,
    Het означава 1-метил-2,5-бензимидазолиленова, 2,5-бензтиазолиленова, 1-метил-2,5индолиленова или 1-метил-2,5-тиено[2.3б]имидазолиленова група и
    Ra означава една R2NR3-rpyna, в която
    R2 представлява една С, 3-алкилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, С,^-алкилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, метилсулфониламинокарбонилна или 1Н-тетразол-5-илова група, една с хидроксилна, бензилокси-, карбокси-С( 3-алкиламино-, Cj j-алкоксикарбонил-С] 3-алкиламино-, N-(C( 3-алкил)-карбокси-С, 3-алкиламино- или N-(C] 3-алкил)-С13-алкоксикарбонил-С, 3-алкиламиногрупа заместена С2 3-алкилова група, като в споменатите групи съседният до азотния атом α-въглероден атом не може да бъде заместен,
    R3 представлява една евентуално с флуорен атом заместена фенилова група или 2-пиридинилова група, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
  6. 6. Съединения с общата формула I:
    (a) М-фенил-Ь4-(2-карбоксиетил)-2-[К(4-амидинофенил)-амино-метил]-бензтиазол-
    5-карбоксамид, (b) 14-фенил-Ь4-(2-хидроксикарбонилетил)-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-М-метил-аминометил]-бензтиазол-5-илкарбоксамид,
    64588 (c) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (d) М-фенил-М-(3-хидроксикарбонилпропил)-1 -метил-2-рЧ-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (e) М-(2-пиридил)-М-(хидроксикарбонилметил)-1 -метил-2-[ТЧ-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (f) М-(2-пиридил)-Ь4-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинотиофен-5ил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (g) Т4-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (h) М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(2-амидинофенил)етил]бензимидазол-5 -ил-карбоксамид, (i) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (j) М-фенил-Н-[2-(1Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[2-(4-амидинофенил)етил]бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (k) М-фенил-1Ч-[2-(1Н-тетразол-5ил)етил]-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (l) 1Ч-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-Мметиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (т) Ь1-(3-пиридил)-Ь1-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-Ь1метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (п) Ь1-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-Ь4-метиламинометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (о) М-фенил-М-[(1Ч-хидроксикарбонилетил-14-метил)-2-амино-етил]-1 -метил-2-[1Ч-(4амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5ил-карбоксамид, (р) Ь1-(3-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (q) 1Ч-(4-флуорофенил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (г) М-фенил-1Ч-(2-хидроксикарбониле тил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, (s) Ь1-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, (t) 1Ч-фенил-М-(2-метоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[Т4-(4-амидинофенил)-аминометил]-индол-5-ил-карбоксамид, (и) Ь4-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-тиено[2.3-б]имидазол-5-ил-карбоксамид, техни тавтомери, техни пролекарства, техни двойни пролекарства, техни стереоизомери и техни соли.
  7. 7. Ь1-фенил-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[1Ч-(4-амидинофенил)-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, негови пролекарства, негови двойни пролекарства и негови соли.
  8. 8. М-(2-пиридил)-М-(2-хидроксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-(4-амидинофенил)аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид, негови пролекарства, негови двойни пролекарства и негови соли.
  9. 9. М-(2-пиридил)-1Ч-(2-хидроксикарбонилетил)-1-метил-2-[М-(4-амидино-2-метоксифенил)-аминометил]-бензимидазол-5-илкарбоксамид, негови пролекарства, негови двойни пролекарства и негови соли.
  10. 10. Ь1-(2-пиридил)-М-(2-етоксикарбонилетил)-1 -метил-2-[М-[4-(1Ч-п-хексилоксикарбониламидино)фенил]-аминометил]-бензимидазол-5-ил-карбоксамид и негови соли.
  11. 11. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно претенциите от 1 до 10, характеризиращи се с това, че Е представлява една RbNH-C(=NH)-rpyna.
  12. 12. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 10, в което Е представлява една RbNH-C(=NH)група, или сол съгласно претенция 11 евентуално заедно с един или повече инертни носители и/или разредители.
  13. 13. Приложение на съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 10, в което Е представлява една RbNH-C(=NH)група или сол съгласно претенция 11 за получаване на лекарствено средство с ефект на удължаване на тромбиновото време, с ефект на инхибиране на тромбин и на сродни серинпротеази.
  14. 14. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 10, в което Е представлява една RbNH-C(=NH)-rpyna или сол съгласно претенция 11 се влага в един или повече инертни носители и/или разредители.
  15. 15. Метод за получаване на съединенията съгласно претенциите от 1 до 11, характеризиращ се с това, че
    a) за получаване на съединение с общата формула I, в която Е означава RbNH-C(=NH)група, като Rb представлява един водороден атом, една хидроксилна или С, 3-алкилова група, едно евентуално в реакционна смес получено съединение с общата формула
    R-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II) в която А, В, Ar, Het и Ra са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, a Z, представлява една алкокси-, аралкокси-, алкилтиоили аралкилтиогрупа, взаимодейства с един амин с общата формула
    H2N-Rb’ (III) в която R/ представлява един водороден атом, една хидроксилна или Ц 3-алкилова група, или
    b) за получаване на съединение с общата формула I, в която Ra-A-rpynaTa и Е са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, при условие, че Яа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в претенциите от 1 до 10, или Иа-А-групата е дефинирана, както в претенциите от 1 до 10, и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna, или R^-А-групата съдържа карбоксилна група и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna, съединение с общата формула
    Ra’-A-Het-B-Ar-C-E’ (IV) в която А, В, Аг и Het са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, a Ra’-A-rpynaта и Е’ имат дадените в претенциите от 1 до 10 значения за Ra-A-rpynaTa и Е’, при условие, че Ra’-A-rpynaTa съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е е дефинирано, както в претенциите от 1 до 10, или Е’ пред ставлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в NH2-C(=NH)-rpyna, и Ra’-A-rpyпата притежава споменатите в претенциите от 1 до 10 за RaА-групата значения, или Иа’-А-групата съдържа група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в карбоксилна група, и Е представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза може да бъде превърната в NH2-C(=NH)-rpyna, се превръща чрез хидролиза, обработка с киселина или база, термолиза или хидрогенолиза в съединение с общата формула I, в която И.а-А-групата и Е са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, при условие, че Иа-А-групата съдържа карбоксилна група и Е е дефинирано, както в претенциите от 1 до 10, или Ra-A-rpynaTa има дадените в претенциите от 1 до 10 значения и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna, или Ra-Aгрупата съдържа карбоксилна група и Е представлява NH2-C(=NH)-rpyna, или
    с) за получаване на съединение с общата формула I, в която Иа-А-групата съдържа една от споменатите при дефиницията на Ra-Aгрупата в претенциите от 1 до 10 естерни групи, съединение с общата формула
    Ra”-A-Het-B-Ar-E (V) в която В, Е, Аг и Het са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, a Ra”-A-rpynaта съдържа споменатите в претенциите от 1 до 10 за Ra-A-rpynaTa значения, при условие, че R/’-А-групата съдържа карбоксилна група или група, която с алкохол може да се превърне в съответна естерна група, взаимодейства с алкохол с общата формула
    HO-R7 (VI) в която R7 представлява алкиловата част на една от споменатите в претенциите от 1 до 10 за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R^-CO-O-iRjCR^-rpyпата, или с негови формамидацетали, или със съединение с общата формула
    Zj-R, (VII) в която R, представлява алкиловата част на една от споменатите в претенциите от 1 до 10 за карбоксилна група in vivo отцепващи се групи, с изключение на R6-CO-O-(R5CR6)-rpy
    64588 пата, и Z2 представлява отцепваща се група, или
    d) за получаване на съединение с общата формула I, в която Rb представлява една in vivo отцепваща се група, съединение с общата 5 формула
    R-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII) в която Ra, A, Het, В и Аг са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, взаимодейства ] о със съединение с общата формула z2-r„ (IX) в която Rg означава една in vivo отцепваща се група и Z2 означава нуклеофугална отцепваща се група, или
    e) за получаване на съединение с общата формула I, в която В представлява една етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфинилова или сулфонилова 2θ група, съединение с общата формула
    Ra-A-Het-B’-Ar-E (X) в която А, Е, Ar, Het и Ra са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, а В’ представлява етиленова група, в която една метиленова група е заменена със сулфенилова или сулфинилова група, се окислява, или
    f) за получаване на съединение с общата формула I, в която Е представлява цианогрупа, а В - етиленова група, в която една метиленова група, която е свързана или с групата Het, или с групата Аг, е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, карбонилна или -NRj-rpyna, съединение с общата формула
    Ra-A-Het-U (XI) взаимодейства със съединение с общата формула
    V-Ar-CN (XII) в които формули Ra, А, Е, Аг и Het са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, едната от групите U или V представлява една НО-, HS-, HOSO-, HOSO2- или HNR,-rpyna, а 45 другата - една Z,CH2-rpyna, при което R] е дефинирано, както в претенциите от 1 до 10, a Z, означава нуклеофугална отцепваща се група, или
    g) за получаване на съединение с обща- 50 та формула I, в която Е представлява една цианогрупа, a Ra - една RjNRj-група, съединение с общата формула
    H-A-Het-B-Ar-CN (XIII) в която А, В, Het и Аг са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, взаимодейства с амин с общата формула к , (XIV) в която Rj и R3 са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, или с негови реакционноспособни производни, или
    h) за получаване на бензимидазолилово, бензтиазолилово или бензоксазолилово съединение с общата формула I, в която В представлява етиленова група, съединение с общата формула в която Ra, А и Y са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, взаимодейства със съединение с обща формула
    HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI) в която Аг и Е са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, или с негови реакционноспособни производни,или
    i) за получаване на хиноксалин-2-оново съединение с общата формула I съединение с общата формула в която Ra, R] и А са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, взаимодейства със съединение с обща формула
    НО-СО-СОСН2-Аг-Е , (XVIII) в която Аг и Е са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, или с негови реакционноспособни производни, или
    j) за получаване на съединение с общата формула I, в която Rj представлява една С1 „-алкилова група, която е заместена с една алкилсулфониламинокарбонилна група, съединение с общата формула
    R2\ >N-A-Het-B-Ar-E R/ , (IXX) в която Rj, А, В, Е и Het са дефинирани, както в претенциите от 1 до 10, a R^ представлява една С| 4-алкилова група, която е заместена с една карбоксилна група, или негови реакционноспособни производни взаимодействат със сол на съединение с общата формула
    Ct з-алкил-SOj-NHj (XX) и ако е необходимо, се отцепва защитната група, използвана по време на реакциите 5 за защита на реакционноспособни групи, и/или така полученото съединение с общата формула I се разделя след това при желание на неговите стереоизомери, и/или така полученото съединение с общата формула I се превръща 10 в неговите соли, особено за фармацевтично приложение в неговите физиологично приемливи соли с неорганична или органична киселина или база.
BG103655A 1997-02-18 1999-08-10 Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства Active BG64558B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103655A BG103655A (bg) 2000-02-29
BG64558B1 true BG64558B1 (bg) 2005-07-29

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103655A Active BG64558B1 (bg) 1997-02-18 1999-08-10 Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (bg)
JP (1) JP3343359B2 (bg)
KR (1) KR100619458B1 (bg)
CN (1) CN1088702C (bg)
AR (1) AR010896A1 (bg)
AT (1) ATE239712T1 (bg)
AU (1) AU742593C (bg)
BG (1) BG64558B1 (bg)
BR (1) BR9807843B1 (bg)
CA (1) CA2277949C (bg)
CO (1) CO4920237A1 (bg)
CZ (1) CZ297768B6 (bg)
DE (2) DE59808281D1 (bg)
DK (1) DK0966454T3 (bg)
EA (1) EA003697B1 (bg)
EE (1) EE04716B1 (bg)
EG (1) EG24144A (bg)
ES (1) ES2199426T4 (bg)
FR (1) FR08C0025I2 (bg)
HK (1) HK1025096A1 (bg)
HR (1) HRP980082B1 (bg)
HU (1) HU223754B1 (bg)
IL (1) IL130812A (bg)
LT (1) LTC0966454I2 (bg)
LU (1) LU91437I2 (bg)
MY (1) MY129408A (bg)
NL (1) NL300349I2 (bg)
NO (3) NO313879B1 (bg)
NZ (1) NZ337323A (bg)
PE (1) PE121699A1 (bg)
PL (1) PL195551B1 (bg)
PT (1) PT966454E (bg)
RS (1) RS49686B (bg)
SA (1) SA98190047B1 (bg)
SI (1) SI0966454T1 (bg)
SK (1) SK285432B6 (bg)
TR (1) TR199902017T2 (bg)
TW (1) TW588047B (bg)
WO (1) WO1998037075A1 (bg)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
NZ506507A (en) * 1998-02-09 2003-08-29 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidine, methylamidine or guanidine derivatives useful as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
BR9917036A (pt) * 1999-02-09 2002-07-30 Dimensional Pharm Inc Amidinas heteroarila, metilamidinas e guanidinas como inibidores de protease
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE50001742D1 (de) * 1999-09-24 2003-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
CN1243735C (zh) * 2001-04-19 2006-03-01 卫材株式会社 2－亚氨基吡咯烷衍生物
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
PT1870100E (pt) * 2002-03-07 2012-04-17 Boehringer Ingelheim Int Metanossulfonato de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-iminometil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)- piridin-2-il-amino]-propionato de etilo
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) * 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2444393A1 (en) 2003-02-19 2012-04-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2005136383A (ru) 2003-04-24 2007-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов
CN1832920A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
WO2007103996A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP2061756B1 (en) 2006-06-08 2013-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenilacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
CA2657269A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors
CL2007002068A1 (es) * 2006-07-17 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Uso de dabigatran, etexilato de dabigatran, (n-2-piridil-n-2-etoxicarboniletil)amida del acido 1-metil-2-[4-(n-hidroxiamidino)fenilaminoetil]bencimidazol-5-il-carboxilico, melagatran, ximelagatran, hirudina, hirulog y argatroban para el tratamiento de infarto cerebral, infarto de miocardio, trombosis, embolia pulmonar, entre otras.
US20100087488A1 (en) * 2006-10-10 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmgh Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
EP2178849A1 (en) 2007-07-31 2010-04-28 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
NZ589746A (en) 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
NZ593787A (en) * 2009-02-02 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Lyophilised dabigatran
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
CN102481317B (zh) 2009-08-24 2014-09-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 活性炭对达比加群酯过量给药的紧急干预
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AR079944A1 (es) 2010-01-20 2012-02-29 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
EP3786165A1 (en) 2010-02-11 2021-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors
SI2542224T1 (sl) 2010-03-01 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Oralni farmacevtski sestavek, ki vsebuje dabigatran eteksilat
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
MX2013000295A (es) 2010-07-09 2013-05-28 Esteve Quimica Sa Procedimiento de preparacion de un inhibidor especifico de la trombina.
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
EP2649060B1 (en) 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
EP2691156A1 (en) 2011-03-30 2014-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
EP2550966B1 (de) * 2011-07-25 2016-10-19 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG Dabigatran-Amidoximsäureesters als Prodrugs und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
MX2014007331A (es) 2011-12-22 2014-09-01 Boehringer Ingelheim Int Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
ES2895918T3 (es) 2012-02-21 2022-02-23 Towa Pharmaceutical Europe S L Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
EP2881394B1 (en) * 2012-07-31 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Condensed ring heterocyclic compound
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (bg) 2014-01-31 2018-03-10
RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (bg) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN107027308A (zh) * 2014-08-06 2017-08-08 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
WO2016019849A1 (zh) * 2014-08-06 2016-02-11 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (bg) 2014-10-01 2018-10-20
CA3001495C (en) 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
WO2017019821A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (bg) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
EG24144A (en) 2008-08-06
AU742593C (en) 2004-04-29
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
IL130812A (en) 2005-12-18
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
EE9900359A (et) 2000-02-15
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
AU6399198A (en) 1998-09-09
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
NO313879B1 (no) 2002-12-16
LU91437I9 (bg) 2019-01-02
ES2199426T4 (es) 2007-08-16
NO993945L (no) 1999-10-15
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
RS49686B (sr) 2007-12-31
CN1088702C (zh) 2002-08-07
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
PT966454E (pt) 2003-09-30
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
BG103655A (bg) 2000-02-29
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
PE121699A1 (es) 1999-12-08
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
TW588047B (en) 2004-05-21
CN1248251A (zh) 2000-03-22
PL335154A1 (en) 2000-04-10
CA2277949C (en) 2006-10-03
SK112199A3 (en) 2000-05-16
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
AR010896A1 (es) 2000-07-12
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
EE04716B1 (et) 2006-10-16
IL130812A0 (en) 2001-01-28
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
NO993945D0 (no) 1999-08-17
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
YU38799A (sh) 2001-03-07
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
MY129408A (en) 2007-03-30
BR9807843A (pt) 2001-06-19
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
SA98190047B1 (ar) 2005-12-12
NZ337323A (en) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64558B1 (bg) Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
SK82001A3 (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
HRP940752A2 (en) Benzimidazol, medicaments containing them and process for their preparation
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
KR20070012384A (ko) Ｘａ 억제제로서 유용한 신규한 카복스아미드
SK15962001A3 (sk) Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie
CZ20032833A3 (en) Novel compounds
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2006514987A (ja) 新規カルボン酸アミド、その調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
AU2003255304A1 (en) Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments
JP2003506441A (ja) 新規のインテグリン受容体リガンド
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
JP4504820B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのイミダゾール誘導体
MXPA99007454A (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19751939A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel