EA025392B1 - Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia - Google Patents
Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia Download PDFInfo
- Publication number
- EA025392B1 EA025392B1 EA201590284A EA201590284A EA025392B1 EA 025392 B1 EA025392 B1 EA 025392B1 EA 201590284 A EA201590284 A EA 201590284A EA 201590284 A EA201590284 A EA 201590284A EA 025392 B1 EA025392 B1 EA 025392B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- carbamate
- chloro
- tetrahydropyridin
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 64
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 title abstract description 8
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 3-chloro-2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 180
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 120
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 123
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 abstract description 31
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 abstract 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 55
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 46
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 13
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 11
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 9
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 9
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 8
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 8
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 7
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 7
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 7
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 6
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 5
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 5
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 5
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 5
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 5
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 4
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 4
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 4
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQWNPIKWYPQUPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=CC(C)C(O)=O GQWNPIKWYPQUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010007688 Carotid artery thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 3
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028045 P2Y purinoceptor 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 3
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 3
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 3
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 3
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 3
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- KMZCTRHERHVLAI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3-chloro-2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC(Br)=C1C(=O)C=C KMZCTRHERHVLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFKZZEDGXXYRDW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1C=O HFKZZEDGXXYRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound S1C(NC(=O)CCC(O)=O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(=O)OC IMCUVBSHZXQITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKZQOSCKSWUPH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 RIKZQOSCKSWUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010070954 Congenital hypercoagulation Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010037379 Pulmonary embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710125350 Serine/threonine-protein kinase N1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027910 Serine/threonine-protein kinase PAK 1 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 2
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 2
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GKHMLCISYFKLSF-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-iodo-3-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 GKHMLCISYFKLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZEICNUWPCONRH-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-(2-bromoacetyl)-3-nitrophenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C([N+]([O-])=O)=C1 MZEICNUWPCONRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- GRCFXFARNRHKEE-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-oxohex-5-en-3-yl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC(CC=C)C(=O)CBr GRCFXFARNRHKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPKFBYVKXAVPK-UHFFFAOYSA-N (1-diazo-2-oxohex-5-en-3-yl) carbamate Chemical compound C(N)(OC(C(C=[N+]=[N-])=O)CC=C)=O HKPKFBYVKXAVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N (trimethylsilyl)diazomethane Substances C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AQXHUOAITUAMMR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,6-difluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=C(F)C=CC(Cl)=C1F AQXHUOAITUAMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVCLRNFMPRYIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,6-difluorophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1C(=O)C=C QGVCLRNFMPRYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBHSDRXUCPTQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCCCC1 YDBHSDRXUCPTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJFCYNSTNKMFO-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-5-nitroaniline Chemical compound O1CC(C)(C)COB1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N KHJFCYNSTNKMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPDPLXLAKNJMI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC=C BUPDPLXLAKNJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDCDCLBKFMDGU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methoxycarbonylamino)-2-nitrophenyl]-2-oxoacetic acid Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 RNDCDCLBKFMDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br BAAUCXCLMDAZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAKAYYJMKYMRC-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetyl chloride Chemical compound CCOP(=O)(CC(Cl)=O)OCC CLAKAYYJMKYMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWTDIWAIYSICFP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-enoyl 2-methylbut-3-enoate Chemical compound C=CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C=C UWTDIWAIYSICFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=CN=N1 IBWYHNOFSKJKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZLNQSUMFSPISS-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=NC(C=O)=C1 NZLNQSUMFSPISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBILFEKNFGGWDY-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yloxymorpholine Chemical class C1COCCN1ON1CCOCC1 LBILFEKNFGGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ILJCPNFAFWGTAR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC(Br)=C1C=O ILJCPNFAFWGTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000417779 Aerangis biloba Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048632 Atrial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101100106857 Bacillus subtilis (strain 168) yrhG gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HHHDMCKZLPKUKD-UHFFFAOYSA-N CC1(C)COBO1 Chemical compound CC1(C)COBO1 HHHDMCKZLPKUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100339496 Caenorhabditis elegans hop-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100025406 Complement C1s subcomponent Human genes 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- XNLWZFDLOBDYSS-UHFFFAOYSA-M FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.[Rh+].C1=CCCC=CCC1.C1=CC=CC=C1 Chemical compound FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.[Rh+].C1=CCCC=CCC1.C1=CC=CC=C1 XNLWZFDLOBDYSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010016077 Factor IX deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005139 Hereditary Angioedema Types I and II Diseases 0.000 description 1
- 238000003692 Hiyama coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000837584 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, cytosolic Proteins 0.000 description 1
- 101000598552 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000938676 Homo sapiens Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000642613 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000804917 Homo sapiens Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940127517 Hormone Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229940077672 Ileal bile acid transport inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 238000005577 Kumada cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000011965 Lipoprotein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010061306 Lipoprotein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108091007261 P2U receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710096700 P2Y purinoceptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 229940127524 Protease-activated Receptor-1 Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000005660 Protein C Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 241000862632 Soja Species 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036673 Sterol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000005700 Stille cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- OXMKNUCRSLQWMI-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyridone Natural products O=C1CCCC=N1 OXMKNUCRSLQWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036704 Thromboxane A2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127428 Tissue Plasminogen Activator Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101100271216 Trypanosoma brucei brucei TBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102100036974 Xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000587 angiogenesis modulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940076002 angiogenesis modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- WFGFUMLJADNANX-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound [CH2]\C=C\C(O)=O WFGFUMLJADNANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(II) acetate Substances [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940124770 endothelial lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethyl ether Natural products COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013746 hereditary thrombophilia due to congenital protein C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009997 humoral pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylmethanamine Chemical compound NCSO VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950010645 lanoteplase Drugs 0.000 description 1
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QSJKGYYIXXLVCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(methoxycarbonylamino)-2-nitrophenyl]-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C(=O)OC)C([N+]([O-])=O)=C1 QSJKGYYIXXLVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOOPYYIMZJWMA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C([N+]([O-])=O)=C1 WGOOPYYIMZJWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIUHNSDCPXIAQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-acetyl-3-nitrophenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 XOIUHNSDCPXIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSWNQGWMTYJMX-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-(1-ethoxyethenyl)-3-nitrophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=C)C1=CC=C(NC(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O GNSWNQGWMTYJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000111 purinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121374 purinergic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229940030915 refludan Drugs 0.000 description 1
- 230000020964 regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- JJXOIFHXNBFRNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C.CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C JJXOIFHXNBFRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Substances [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (VIII)или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные имеют значения, указанные здесь. Эти соединения представляют собой селективные ингибиторы фактора XIa или двойные ингибиторы FXIa и калликреина плазмы. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения тромбоэмболических и/или воспалительных заболеваний с их применением.
Description
Область техники
Настоящее изобретение в общем относится к новым макроциклическим соединениям и их аналогам, которые являются ингибиторами фактора XI;·) и/или калликреина плазмы, композициям, содержащим их, и способам их применения, например для лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений или для лечения сосудистой проницаемости сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Уровень техники
Тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на наличие антикоагулянтов, таких как варфарин (ΟΟυΜΑΌΙΝ®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (ЬМ^Н) и синтетические пентасахариды, и антитромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрел (РЬАУГХ®). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует посттрансляционное созревание факторов свертывания VII, IX, X и протромбина и доказал свою эффективность как при венозном, так и при артериальном тромбозе. Однако его использование ограничено из-за его узкого терапевтического диапазона, замедленного появления терапевтического эффекта, многочисленных пищевых и лекарственных взаимодействий и необходимости в наблюдении и коррекции дозы. Таким образом, разработка и совершенствование безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения широкого спектра тромбоэмболических осложнений приобретает все большее значение. Один из подходов к решению заключается в ингибировании образования тромбина путем воздействия на ингибирование фактора свертывания крови Х1а (РХ1а). Фактор Х1а представляет собой сериновую протеазу плазмы, принимающую участие в регуляции свертывания крови, которое инициируется ίη νίνο путем связывания тканевого фактора (ТР) с фактором VII (ΡνΐΙ) с образованием фактора νΐΐα (Ρνΐΐα). Полученный в результате комплекс ТРЕ'УПа активирует фактор IX (РIX) и фактор X (РХ), что приводит к образованию фактора Ха (РXа). Образовавшийся фактор РXа катализирует преобразование протромбина в небольшие количества тромбина до того, как этот метаболический путь закрывается ингибитором пути тканевого фактора (ТРР^. Далее процесс свертывания крови распространяется путем активации по типу обратной связи факторов V, VIII и XI каталитическими количествами тромбина (ОаПаш Ό. с1 а1., Айепо8с1ег. ТЬтотЬ. Vа8е. ВюЬ, 27:2507-2513 (2007)). Полученный в результате бурст-очаг тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурную основу тромба, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (Ноййтап М., В1оой Ре\'1е\У5. 17:81-85 (2003)). Следовательно, фактор XIа играет ключевую роль в распространении этого петлевого усиления и, таким образом, является привлекательной целью для антитромботической терапии.
Прекалликреин плазмы является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в концентрации от 35 до 50 мкг/мл. Структура гена схожа со структурой фактора XI. В целом, аминокислотная последовательность калликреина плазмы имеет 58% гомологии с фактором XI. Прекалликреин плазмы, как полагают, играет важную роль в ряде воспалительных заболеваний. Основным ингибитором калликреина плазмы является ингибитор эстеразы серпин С1. Пациенты, которые имеют генетическую недостаточность ингибитора эстеразы С1, страдают от наследственного ангионевротического отека (НАЕ), что приводит к периодическому отеку лица, рук, шеи, желудочно-кишечного тракта и половых органов. Волдыри, образующиеся при острой форме заболевания, содержат высокие уровни калликреина плазмы, который расщепляет кининоген с большой молекулярной массой, с выделением брадикинина, что приводит к увеличению проницаемости сосудов. Лечение с помощью ингибитора калликреина плазмы, белка с большой молекулярной массой, как было показано, является эффективным для лечения НАЕ, предотвращая высвобождение брадикинина, который вызывает повышенную проницаемость сосудов (А. ЬеЬтапп Есайапййе (0X^8), а р1азта каШкгеш тЫЬПог йог Ше 1геа1теШ ой Ьегеййагу апдюейета и 1Ье ргеуепЬоп ой Ь1оой 1о88 ш оп-ритр сагйюШогаск зигдегу' Ехрей Орш. Вю1. ТЬег. 8, р 1187-99).
Система калликреин плазмы - кинин присутствует в избытке у пациентов с распространенным диабетическим отеком макулы. Недавно было опубликовано, что калликреин плазмы способствует развитию дисфункции сосудов сетчатки у крыс с диабетом (А. С1егтоп1 е1 а1. Р1азта каШкгеш теШаЮз геПпа1 νа8си1аг йузйипсйоп и тйисез геПпа1 Фккетпд ш ЫаЬеЬс га1з О1аЬе1е8, 2011, 60, р 1590-98). Кроме того, введение ингибитора А8Р-440 калликреина плазмы устраняет как проницаемость сетчатки, так и нарушения кровотока в сосудах сетчатки у крыс с диабетом. Таким образом, ингибитор калликреина плазмы должен применяться для лечения для уменьшения проницаемости сосудов сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим отеком макулы. Другие осложнения диабета, такие как кровоизлияния в мозг, нефропатия, нейропатия и кардиомиопатия, которые связаны с калликреином плазмы, можно также рассматривать в качестве мишеней для ингибитора калликреина плазмы. На сегодняшний день ни одна молекула синтетического ингибитора калликреина плазмы с низкой молекулярной массой не была одобрена для применения в медицинских целях. Ингибиторы калликреина плазмы с высокой молекулярной массой представляют опасность для возникновения анафилактических реакций, как уже сообщалось ЕсаНапййе. Таким образом, остается потребность в соединениях, которые ингибируют калликреин плаз- 1 025392 мы, которые не вызывают анафилаксии и могут применяться перорально. Кроме того, молекулы известного уровня техники имеют высокополярную и способную к ионизации гуанидиновую или амидиновую группировку. Хорошо известно, что такие группировки могут служить ограничением в отношении проницаемости кишечника и, следовательно, пероральной доступности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям, их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые являются пригодными в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновой протеазы, особенно фактора Х1а и/или калликреина плазмы.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики тромбоэмболических осложнений.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения сосудистой проницаемости сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в терапии.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться как однокомпонентные, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более, предпочтительно от одного до двух другим веществом(ами).
Эти и другие отличительные признаки изобретения будут изложены в развернутом виде далее в описании изобретения.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по изобретению.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится, ш!ег аПа. к соединениям формулы
VIII
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где кольцевая группа А независимо выбрана из
представляет собой необязательную связь;
К1 независимо выбран из Н, гидроксила и С1-4 алкила;
К2 в каждом случае независимо выбран из Н и гидроксила;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, ОС1-4 алкила и ΟΝ;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1 и Вг;
К8Ь независимо выбран из Н и Р; и
К8с независимо выбран из Н, Р и С1.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы VIII или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где кольцевая группа А независимо выбрана из
- 2 025392
другие переменные являются такими, как определено в формуле VIII выше.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы IX
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где К1 независимо выбран из Н и метила;
К2 в каждом случае независимо выбран из Н и гидроксила;
К4 независимо выбран из Н, ОН, Р, ОС1-4 алкила и ΟΝ;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1 и Вг;
К8Ь независимо выбран из Н и Р; и К8с независимо выбран из Н, Р и С1.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы IX, или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где
К4 представляет собой Н;
К8а независимо выбран из Н, Р и Вг;
К8Ь представляет собой Р;
К8с независимо выбран из Н, Р и С1, и другие переменные являются такими, как определено в формуле IX выше.
В другом варианте осуществления К8а выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1 и Вг.
В другом варианте осуществления К8Ь выбран из группы, состоящей из Н, Р и С1.
В другом варианте осуществления К8Ь выбран из группы, состоящей из Н и Р.
В другом варианте осуществления К8с представляет собой С1.
В другом варианте осуществления
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул VIII и IX или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, где кольцевая группа А независимо выбрана из группы, состоящей из имидазола, пиридина, пиридинона и пиридазина.
В другом варианте осуществления
- 3 025392 независимо выбран из группы, состоящей из
В еще одном варианте осуществления
выбран из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления
представляет собой
Р4
В другом варианте осуществления
представляет собой
В другом варианте осуществления
представляет собой
В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси и С1-4алкила.
В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н и метила, этила и изопропила.
В одном варианте осуществления К2, независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и гидрокси.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы списка соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
Метил Λ'-[(1 ОР, 145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-! ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1 .(Г'^нонадека-! (19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
- 4 025392
Метил Л'-[< 1 ОД, 145)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин- 1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.0г,7]нонадека1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат а.
Метил Λί-[(1 ОД, 145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил]-10-метил-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)пентаен-5-ил]карбамата.
Метил №[(10Д,145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1· ил]-10-метил-9-оксо-8,16,17-триазатрицикло[13.3.1 02-7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен5-ил]карбамата.
Метил 1Ч-[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,б-тетрагидропиридин-1ил]-1О-метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02’7]октадека-1(18),2,4,6,15-пентаен-5ил]карбамата.
Метил Л'-[(1 ОД, 145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,б-тетрагидропиридин-1ил]-12-гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13,3.1.О2,7]нонадека1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамата.
Метил 7^-[(145)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-б-оксо-1,2,3>6-тетрагидропиридин-1· ил]-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02'7]оетадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5ил] карбамата.
Метил Л'-[( 1 ОД, 14$)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил )-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02’7] нонадека-1 (18),2,4,6,15(19), 16-гексаен-5ип]карбамата.
Метил Ύ-[(1 ОД, 143)-14-|4-(3-хлор-2-фторфенил)-б-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]· 10-метил-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[ 13.2.1.02’7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5ил]карбамата.
Метил ,\'-[( 105,145> 14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил]· 10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02-7]нонадека-1{ 19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата, ТРА соль.
Метил //-[(1 ОД, 14,5')- 14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфеиил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил]-17-метокси-10-метил-9-оксо-8,1б-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1 (18),2,4,6,15(19), 16-гексаен-5-ил] карбамата, ТРА.
Метил Л,-[(10Д,145)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]·
10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13,3.1.02'7]нонадека-1(19),2,4,6,]5,17-гексаен-5ил]карбамата.
- 5 025392
Метил Ν-[( 1 ОД, 145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил]-10-метил-9,17-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02'7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19)пентаен-5-ил]карбамата.
Метил Лг-|(ЮЛ,145')-14-|4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[ 13.31,02,7]нонадека-1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
Метил N-[(1 (Ж. 14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-теграгидропиридин-1 ил]-10-мети л-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[ 13.2.1.02’7]октадека-1 (18),2(7),3,5,15-пентаен5-ил]карбамата.
Метил М-[(ЮК,148)-14-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02'7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
Метил Ν-[(10Κ, 148)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагндропиридин-1 -ил[-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрици кло] 13.3.1.02'7]нонадека1 (19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамата
Метил Н-[(10К,143)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6теграгидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]окгадека1(18),2(7),3,5,15-пентаен-5-ил]карбамата
Метил N-[(108,148)-14- [4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло [13.3.1.01·7] нон адека-1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
Метил Ν-[(10Κ, 148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
(10К,143)-14-[4-(3-Хлор-2,б-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-5[( метоксикарбонил )амино]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека1(19),2,4,6,15,17 -гексаен-16-ий-16-олата.
Метил N-[{1 ОК, 148)-14-[4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02’1]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил] карбамата.
Метил Лг-[(10Д,145)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1· ил]-11 -гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамата
Метил N-[(1 ОК, 148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-теграгидропиридин-1 ил]-10-метил-9-оксо-8-азаггрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата
Метил N-[(108,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридип-1 ил]-10-мегил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1 02,7]нонадека-1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
Метил N-[(1 ОК, 14К)- 14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-б-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 ил]- 10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7] нонадека-1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамата
Метил К-|(143)-14-[4-(3-хлор-2.6-дифторфенил)-6-оксо-1,2.3,6-тетрагидропиридин-1-ил|9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека-1 (19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5ил]карбамата.
Метил Ν- [(148)- 14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1 -ил]-9-оксо8,16-диазатрицикло[ 13.3.1 .О^нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамата Метил К-[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-б-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-17-фтор-10-метил-9-оксо-8-азатрицикло[13,3.1.02’7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен5-ил]карбамата.
- 6 025392
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения К1 фактора Х1а или калликреина плазмы <10 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения К1 фактора Х1а или калликреина плазмы <1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения К1 фактора Х1а или калликреина плазмы <0.5 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения К1 фактора Х1а или калликреина плазмы <0.1 мкМ.
II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромботическое средство(а) или их комбинацию.
Предпочтительно антитромботическое средство(а) представляет собой клопидогрел, и/или аспирин, или их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтических средств, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват, и второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из ингибитора фактора Ха, такого как апиксабан, ривароксабан, бетриксабан, эдоксабан, противосвертывающего вещества, антитромботического вещества, ингибитора тромбина, такого как дабигатран, тромболитического средства и фибринолитического средства. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, десульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно антитромботическое средство. Предпочтительно это антитромботическое средство
- 7 025392 (а) представляет собой клопидогрел и/или аспирин или их комбинацию.
Тромбоэмболическое осложнение включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения и венозные цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения. Примеры тромбоэмболического осложнения включают, но не ограничиваются ими, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, первичный инфаркт миокарда, повторный рецидив инфаркта миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, эмболию легочной артерии и тромбоз, возникающий вследствие применения медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию со стороны искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Примеры воспалительного заболевания включают, но не ограничиваются ими, сепсис, синдром острой дыхательной недостаточности и синдром системной воспалительной реакции.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики заболевания или состояния, с которым связана активность калликреина плазмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Заболевание или состояние, с которым связана активность калликреина плазмы, включает, но не ограничивается ими, снижение остроты зрения, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, наследственный ангионевротический отек, диабет, панкреатит, нефропатию, кардиомиопатию, невропатию, воспалительное заболевание кишечника, артрит, воспаление, септический шок, гипотонию, рак, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и операция в условиях искусственного кровообращения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства (средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства (средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах в пределах сущности изобретения или его существенных особенностей. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, отмеченных в данном документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент в вариантах осуществления является своим собственным независимым осуществлением. Более того, любой элемент в варианте осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия.
Во всем объеме данного описания и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры по С=С двойным связям, С=N двойным связям, кольцевым системам и тому подобное могут также присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Ζ-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и промежуточные соединения, полученные в нем, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов последние могут быть разделены с помощью обычных методик, например путем хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают
- 8 025392 либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль, смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекул, и, вследствие этого, перегруппировываются химические связи между атомами молекул. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в объем изобретения.
Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин энантиомер относится к одной паре молекул, которые являются неналагающимся зеркальным отображением друг друга. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отображением. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных соединений, где эта композиция лишена оптической активности.
Символы К и 8 представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального углеродного атома(ов). Изомерные характеристики К и 8 используют, как здесь описано, для указания конфигурации(ий) атома относительно основной молекулы и предназначены для использования как описано в литературе (Рекомендации ЮРАС 1996, Риге аиб Аррйеб СНстПгу. 68:2193-2222 (1996)).
Термин хиральный относится к такой структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отображение. Термин гомохиральный относится к уровню энантиомерной чистоты. Термин оптическая активность относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света. В контексте данного документа термин алкил или алкилен предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющих определенное количество атомов углерода. Например, С1 до С10 алкил или С1-10 алкил (или алкилен) предназначен для включения Сь С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, и С10 алкильных групп. В дополнение, например, С1 до С6 алкил или С1-С6 алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, при этом один атом водорода заменяется другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими, метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин С0 алкил или С0 алкилен, он предназначается для обозначения прямой связи.
Алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих определенное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, термин от С2 до С6 алкенил или С2-6 алкенил (или алкенилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5, и С6 алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3 -пентенил.
Алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех углерод-углеродных тройных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, С2 до С6 алкинил или С2-6 алкинил (или алкинилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. С1 до С6 алкокси или С1.6 алкокси (или алкилокси) предназначен для включения Сь С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, термин алкилтио или тиоалкокси означает алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например метил-8- и этил-8-.
Гало или галоген включает фтор (Р), хлор (С1), бром (Вг) и иод (I). Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.
Галоалкокси или галоалкилокси отображает галоалкильную группу, как определено выше, с
- 9 025392 указанным числом атомов углерода, соединенных через кислородный мостик. Например, С до С6 галоалкокси или Сфб галоалкокси предназначен для включения С), С2, С3, С4, С5 и С6 галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.
Термин алкилкарбонил относится к алкилу или замещенному алкилу, присоединенному к карбонилу.
Термин карбонил, используемый здесь, относится к С(=О).
Термин гидрокси или гидроксил относится к ОН.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклическую кольцевую систему. С3 до С7 циклоалкил или С3-7 циклоалкил предназначен для включения С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильных групп. Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил.
Используемый здесь термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2] бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (т.е. [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Кольцо с мостиковой связью возникает, когда один или более атомов углерода связаны двумя несмежными атомами углерода. Предпочтительные варианты мостиковой связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет мостиковую связь, перечисленные заместители для кольца также могут присутствовать в мостиковой связи.
Использованный здесь термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом, и второе кольцо представляет собой 5-или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к его боковой группе через любой атом углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная в данном документе, может быть замещена любым атомом углерода, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Арил группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в Бс\ут К..Т, еб., НаМеу'8 Соибеизеб СНст1са1 Оюбоиату, 13ΐΠ Ε6ίΐίοη, бо1т \УПсу & 8ои5, Ыете Уогк (1997). С6 до С10 арил или С6-10 арил относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, арил, С6 до С10 арил или С6-10 арил или ароматический остаток может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 группами, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, ΝΗ2, Ы(СН3)Н, Ы(СН3)2, СР3, ОСР3, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, СН3, СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.
Используемый здесь термин гетероцикл или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-или 14членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включающее любую полициклическую группу, в которой любые определенные выше гетероциклические кольца являются конденсированными с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (т. е. Ν^-О и 8(О)р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или незамещен (т. е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если они определены). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены
- 10 025392 атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Предпочтительно, что когда общее количество атомов δ и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов δ и О в гетероцикле не превышало 1. Когда используется термин гетероцикл, он предназначен для включения гетероарила. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Ниндазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохромапил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5-до 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы. Используемый здесь термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа обозначает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ. Из двух конденсированных колец, одно кольцо представляет собой 5-или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую 5членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом Второе кольцо представляет собой 5-или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к боковой группе с помощью любого гетероатома или атома углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Описанная здесь бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, что когда общее количество атомов δ и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов δ и О в гетероцикле не было более 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил. индолил, изоиндолил, индолинил, 1Ниндазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4тетрагидрохиназолинил.
Используемый здесь термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает
- 11 025392 стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Г етероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т. е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если это определено). Гетероатомы азот и сера могут необязательно быть окислены (т. е. N^0 и §(О)р, где р имеет значения 0, 1 или 2).
Мостиковые кольца также являются включенными в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или §) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин противоион используется для отображения отрицательно заряженных веществ, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Когда указанное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что эта кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной. Упомянутый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохраняется нормальная валентность и что это замещение в результате приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т. е.=О), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кетозаместители не присутствуют в ароматическом фрагменте. Когда указано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что эта карбонильная группа или двойная связь является частью (т. е. в пределах) этого кольца. Кольцевые двойные связи в контексте данного документа представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами кольцевой группы (например, С=С, ί'.’=Ν или Ν=Ν).
В случаях, где присутствуют атомы азота (т. е. амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть превращены в Ν-оксиды обработкой окисляющим веществом (например, тСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, рассматриваются указанные и заявленные атомы азота, охватывающие как указанный азот, так и его производное Ν-оксид (N^0).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа, как показано, замещена 0-3 К группами, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех К группами, и в каждом случае К независимо выбран из определения для К. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, к которому такой заместитель присоединен в остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемы для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
Как используется в настоящем документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яб- 12 025392 лочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания, или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смеси; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в КетшдЮп'8 РЬагтасеийса1 8с1епсе8, 181й Εάίίίοη, Маек РиЬЙ8йтд Сотрапу, ЕаЧоп. РА (1990), раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки.
В дополнение, соединения формулы (I) могут иметь формы пролекарства. Любое соединение, которое будет преобразовано ίη νίνο с получением биологически активного соединения (т.е. соединение формулы (I)) представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Для примеров таких производных пролекарств смотри:
a) Випйдаагй Н., ей., Эемдп οί Ргойгид8, Екемкг (1985), и ХУИйег К. е1 а1.. ей8., Ме1йой8 ίη Еп/уто1оду, 112:309-396, Асайетк Рге88 (1985);
b) Випйдаагй Н., Сйар1ег 5, Эетдп апй АррНсайоп οί Ргойгидк, А ТехФоок οί Эгид Эетдп апй Эеνе1οртеηί, рр. 113-191, Кгокдаагй-Ьагкеп Р. е1 а1., ей8., Нагмоой Асайетк РиЬЙ8йег8 (1991);
c) Випйдаагй Н., Айу. Эгид Эеку. Ке\\ ,8:1-38(1992); й) Випйдаагй Н. е1 а1., 1. Рйагт. 8еС 77:285 (1988) и е) Какеуа N. е1 а1., Сйет. Рйагт. Ви11., 32:692 (1984).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются в качестве пролекарств, будучи гидролизуемыми в организме с образованием соединений формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводятся перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С1-6 алкил, С1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6 алканоилокси-С1-6 алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)-метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных в данной области.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Кшд Ρ.Ό., ей., Мейю1па1 С’йеитОу: Ргттр1е8 апй Ргас1ке, Тйе Коуа1 8оск1у οί СТептОу, СатЬпйде, ИК (1994); ТеЧа В. е1 а1., Нуйго1у§18 ш Эгид апй Ргойгид Ме1аЬоЙ8т. СйептОу, ВюсйепизЦу апй Еп/уто1оду, УСНА апй ХУПеу-УСН, 2шкй, 8\\й/ег1апй (2003); ХУегтШй, С.С., ей., Тйе Ргасйсе οί Мейкта1 Сйет18йу, Асайетк Рге88, 8ап Экдо, СА (1999).
Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничений, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Соединения по изобретению, меченные изотопами, обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных областей применения, например в виде стандартов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для исследования способности соединений по изобретению связываться с биологическими рецепторами ш νίνο или ш νίίτο. Термины стабильное соединение и стабильная структура предназначены для указания соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать очистку до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали Ν-гало, 8(О)2Н или 8(О)Н группу.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по данному изобретению с одной или более молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Это физическая ассоциация предусматривает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может включать или стехиометрическое,
- 13 025392 или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Термин сольват охватывает как жидкую фазу, так и поддающиеся отделению сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области.
Используемые здесь сокращения определяются следующим образом: 1х - однократно, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - для градусов Цельсия, ед - для эквивалента или эквивалентов, д - для грамма или граммов, тд - для миллиграмма или миллиграммов, Ь - для литра или литров, тЬ - для миллилитра или миллилитров, цЬ - для микролитра или микролитров, Ν - для нормальности, М для молярности, ммоль - для миллимоля или миллимолей, тт - для минуты или минут, Ь - для часа или часов, г! - для комнатной температуры, КТ - для времени удерживания, КВР - для круглодонной колбы, а!т - для атмосферы, рз1 - для фунтов на квадратный дюйм, сопс. - для концентрации, за! или заГб - для насыщенности, Μ\ν - для молекулярной массы, тр - для точки плавления, ее для энантиомерного избытка, Μδ или Мазз 8рес - для масс-спектрометрии, ΕδΙ - для массспектрометрии с ионизацией электрораспылением, НК - для высокого разрешения, НКМС - для массспектрометрии с высоким разрешением, ЬС/Μδ - для жидкостной хроматографии с массспектрометрией, НРЬС - для жидкостной хроматографии высокого давления, КР НРЬС - для обращено-фазовой ВЭЖХ, ТЬС или !1с - для тонкослойной хроматографии, ЯМР - для ядерной магнитнорезонансной спектроскопии, пОе - для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н - для протона, δ - для дельты, з - для синглета, 6 - для дублета, ! - для триплета, ц - для квартета, т - для мультиплета, Ът - для уширенного, Гц - для герц, и α, β, К, δ, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Ме - метил,
Ε! - этил,
Рг - пропил, ί-Рт - изопропил,
Ви - бутил, ί-Ви - изобутил, !-Ви - трет-бутил,
РЬ - фенил,
Вп - бензил,
Вос - трет-бутилоксикарбонил,
Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
АсОН или НОАс - уксусная кислота,
А1С13 - хлорид алюминия,
ΑΙΒΝ - азобисизобутиронитрил,
ВВг3 - трибромид бора,
ВС13 - трихлорид бора,
ВЕМР - 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин, реагент ВОР - гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний, реагент Бургесса - 1-метокси-^триэтиламмониосульфонил-метанимидат,
СВ/ -карбобензилокси,
СН2С12 - дихлорметан,
Θ^ΗΝ или ΑΟΝ - ацетонитрил,
СИС13 - дейтерохлороформ,
СНС13 - хлороформ, тСРВА или т- - метахлорпербензойная кислота СРВА,
Сз2СО3 - карбонат цезия,
Си(ОАс)2 - ацетат меди (II),
Су2NΜе - ^циклогексил-^метилциклогексанамин,
ИВИ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,
ИСЕ - 1,2 дихлорэтан,
ИСМ - дихлорметан,
ИЕА - диэтиламин,
Десс-Мартин - 1,1,1-три(ацетокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он,
И1С или И1РСО1 - диизопропилкарбодиимид,
ΌΙΕΑ, И1РЕА или основание Хунига - диизопропилэтиламин,
ИМАР - 4-диметиламинопиридин,
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан,
ΌΜΡ - диметилформамид,
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид, с^NΑ - добавочный ^NΑ,
- 14 025392
Όρρρ - (Κ)-(+)-1 ,2-бис(дифенилфосфино)пропан,
ΌϋΡΗοδ - (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол,
ЕЭС - Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид,
ЕЭС1 - Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид,
ΕΌΤΆ - этилендиаминтетрауксусная кислота, (8,8)-ЕЮиРЬо5КЬ(1) - (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(1,5-циклооктадиен)родия (I) трифторметансульфонат,
Εΐ3Ν или ТЕА - триэтиламин,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕьО - диэтиловый эфир,
ЕЮН - этанол,
ОМЕ - фильтр из микроволокнистого стекла,
Граббс (II) - (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений,
НС1 - соляная кислота,
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЧЧ№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат,
НЕРЕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)пипераксин-1-этансульфоновая кислота,
Гекс - гексан,
НОВГ или НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,
Н28О4 - серная кислота, реагент Джонса - СгО3 в водной Н28О4, 2М,
К2СО3 - карбонат калия,
К2НРО4 - двухосновный фосфат калия,
КОАс - ацетат калия,
К3РО4 - фосфат калия,
ЬАН - алюмогидрид лития,
ЬО - замещаемая группа,
ЬЮН - гидроксид лития,
МеОН - метанол,
М§8О4 - сульфат магния,
МЮН или М8А - метилсульфоновая кислота, №Ю1 - хлорид натрия, №-)Н - гидрид натрия, №-1НСО3 - бикарбонат натрия, №-ьСО3 - карбонат натрия, №ЮН - гидроксид натрия, №-ь8О3 - сульфит натрия, №-ь8О3 - сульфат натрия,
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид,
NС8 - Ν-хлорсукцинимид,
N4 - аммиак,
N401 - хлорид аммония,
NН4ОН - гидроксид аммония,
NН4СООН - формиат аммония,
ОТЕ - трифлат или трифторметансульфонат,
Рб2((бЬа)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0),
Рб(ОАс)2 - ацетат палладия (II),
Ρά/С - палладий на угле,
Рб(бррЕ)С12 [1,1' -бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II),
РЬ3РС12 - трифенилфосфин дихлорид,
РО - защитная группа,
РОС13 - оксихлорид фосфора, ί-РгОН или РА - изопропанол,
Р8 - полистирол,
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид,
8Ю2 - оксид кремния,
8пС12 - хлорид олова (II),
ТВА1 - тетра-н-бутиламмония иодид,
ТЕА - триэтиламин,
ТЕА - трифторуксусная кислота,
ТНЕ - тетрагидрофуран,
ТМ8СН4 - триметилсилилдиазометан,
- 15 025392
Т3Р - пропан фосфиновой кислоты ангидрид,
ΤΚΙδ - трис (гидроксиметил) аминометан, ρΤδΘΗ - р-толуолсульфокислота.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза.
IV. Биология.
Помимо того, что свертывание крови имеет существенное значение для регулирования гемостаза организма, оно также вовлекается во многие патологические состояния. При тромбообразовании может сформироваться сгусток крови или тромб, который локально препятствует циркуляции, вызывая местное малокровие и повреждение органа. С другой стороны, в процессе, известном как закупорка сосуда, сгусток может переместиться и затем попасть в периферический сосуд, где он снова вызывает местное малокровие и повреждение органа. Болезни, возникающие в результате патологического образования тромба, в совокупности относятся к тромбоэмболическим осложнениям и включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз в полости сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и тромбоэмболию легочной артерии. Кроме того, тромбоз происходит на искусственных поверхностях, находящихся в контакте с кровью, включая катетеры, стенты, искусственные клапаны сердца, а также гемодиализные мембраны.
Риску развития тромбоза способствуют некоторые патологические состояния. Например, изменения стенки сосуда, изменения кровотока и изменения в составе сосудистого пространства. Эти факторы риска в совокупности известны как триада Вирхова (Со1тап К.А. с1 а1., еб8., Нето81а818 аиб ТЬготЬо818, Ва81С Ргтар1е8 апб СНтса1 Ртасйсе, 51П Ебйюп, ρ. 853, Ырртеои \УППат8 & \νί11<ίΐΊ8 (2006)).
Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений часто назначают антитромботические средства из-за присутствия одного или нескольких провоцирующих факторов риска из триады Вирхова, чтобы предотвратить образование окклюзионного тромба (первичная профилактика). Например, в случае ортопедической хирургии (например, при эндопротезировании бедренного и коленного суставов) антитромботическое средство часто вводят перед хирургическим вмешательством. Антитромботическое средство уравновешивает протромботический стимул, вызванный изменениями скорости кровотока в сосудах (застоем), потенциальной хирургической травмой стенки сосуда, а также изменениями в составе крови из-за острофазного ответа, связанного с операцией. Другим примером использования антитромботического средства для первичной профилактики является прием аспирина, ингибитора активации тромбоцитов, пациентами с риском развития тромботического сердечно-сосудистого заболевания. Широко известные факторы риска в этой области включают возраст, мужской пол, гипертонию, сахарный диабет, нарушение липидного обмена и ожирение.
Антитромботические средства также показаны для вторичной профилактики после первоначального тромботического эпизода. Например, пациенты с мутациями фактора V (известного также как фактор V Ье1беп) и дополнительными факторами риска (например, беременность) принимают противосвертывающие средства, чтобы предотвратить повторное появление венозного тромбоза. Другой пример включает вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с историей острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. В клинических условиях может быть использована комбинация аспирина и клопидогрела (или других тиенопиридинов) для предотвращения повторного тромботического осложнения.
Антитромботические средства также показаны для лечения болезненного состояния (то есть остановки его развития) после того, как болезнь уже началась. Например, пациентов, страдающих тромбозом глубоких вен, лечат антикоагулянтами (например, гепарином, варфарином или ЬМАН (низкомолекулярным гепарином)), чтобы предотвратить дальнейшее развитие венозного окклюзионного заболевания. В динамике эти агенты также вызывают регрессию болезненного состояния из-за того, что баланс между протромботическими факторами и антикоагулянтными/профибринолитическими путями изменяется в пользу последних. Примеры, касающиеся артериальной сосудистой системы, включают лечение больных с острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом с применением аспирина и клопидогрела, предотвращающих дальнейшее развитие закупорки сосудов и в конечном итоге ведущих к регрессии тромботических окклюзий.
Таким образом, антитромботические средства широко используются для первичного и вторичного предупреждений (то есть профилактики или снижения риска) тромбоэмболических осложнений, а также для лечения уже существующего тромботического процесса. Лекарственные средства, ингибирующие коагуляцию крови, или антикоагулянты являются основными средствами для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений (ΗΠι I. е1 а1., В1ооб, 105:453-463 (2005)). Альтернативный путь инициации свертывания крови может иметь место, когда кровь находится в контакте с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, при операциях на сердце или сосудах с использованием искусственного кровообращения, при контакте с сосудистыми трансплантатами, при бактериальном сепсисе), с поверхностями клеток, клеточными рецепторами, продуктами клеточного распада, ДНК, РНК и экстрацеллюлярными матриксами. Этот процесс также называется контактной активацией. Поверхност- 16 025392 ная абсорбция фактора XII приводит к конформационному изменению молекулы фактора XII, тем самым к облегчению активации молекул до протеолитически активных молекул фактора XII (фактора XIIа и фактора XIII). Фактор ХПа (или XIII) имеет ряд белков-мишеней, включая прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы дополнительно активирует фактор XII, что приводит к увеличению контактной активации. Альтернативно, пролилкарбоксилпептидаза сериновой протеазы может активировать калликреин плазмы, связанный с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матриксов (§Напа1-Мабаг е! а1., В1ооб, 108:192-199 (2006)). Контактная активация представляет собой опосредованный поверхностью процесс, частично ответственный за регулирование тромбоза и воспаление, и опосредуется, по меньшей мере, частично фибринолитическим, комплементарным, кининоген/кининовым и другими гуморальными и клеточными путями (для рассмотрения, Со1етап К., Соп!ас! АсНуаНои РаОтау. Неток!ак1к апб ТЬготЬок1К, рр. ЮЗ122, Ырршсой УННатк & Убкшк (2001); §сЪтшег А.Н., Сойас! АсИуаНоп, ТЬтотЬок1К апб НетотгНаде, рр. 105-128 (1998)). Биологическая значимость системы контактной активации тромбоэмболических осложнений подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору XII. Более конкретно, мышей, дефицитных по фактору XII, защищали от тромботической окклюзии сосудов в нескольких моделях тромбоза, а также в моделях инсульта, при этом фенотип мышей, дефицитных по фактору XII, был идентиченым с фенотипом мышей, дефицитных по фактору XI (Кеппе е! а1., I. Ехр. Меб., 202:271-281 (2005); ШешксНтЦ/ е! а1., I. Ехр. Меб., 203:513-518 (2006)) То обстоятельство, что фактор XI находится ниже на пути от фактора XIIа в сочетании с идентичным фенотипом XII- и XI-дефицитных мышей, наводит на мысль, что система контактной активации может играть значимую роль в активации фактора XI ш νί\Ό.
Фактор XI является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация на внутренней связи К3694370 продуцирует тяжелую цепь (369 аминокислот) и легкую цепь (238 аминокислот). Последняя содержит типовую трипсиноподобную каталитическую триаду (Н413, Ό464 и §557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее вероятно, на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат специфические сайты высокой аффинности (0,8 нм) (130-500/тромбоцит) к активированному фактору XI. После активации фактор XIа сохраняет поверхностную связь и распознает фактор IX как свой обычный макромолекулярный субстрат (Оайай Ό., Тгепбк Сатбюуакс. Меб., 10:198-204 (2000)).
В дополнение к механизмам активации по петле обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор фибринолиза, активированный тромбином (ТАИ), то есть карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые лизиновый и аргининовый остатки на фибрине, снижая способность фибрина усиливать активацию плазминогена, зависимую от активации плазминогена тканевого типа (!РА). В присутствии антител к ΡXIа лизис кровяного сгустка может происходить более быстро независимо от концентрации ТАИ в плазме. (Войта Β.Ν. е! а1., ТНготЬ. Кек., 101:329-354 (2001)). Таким образом, ингибиторы фактора XIа, как ожидается, являются антикоагулянтными и профибринолитическими.
Дополнительные доказательства антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI происходят из данных исследования мышей, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит фактора XI защищал мышей от тромбоза сонной артерии, индуцированного хлоридом железа (РеС13) (Кокеп е! а1., ТНготЬ. Наеток!., 81:114-111 (2002); Уапд е! а1., I. ТНготЬ. Наеток!., 3:695-702 (2005)). Кроме того, дефицит фактора XI спасает перинатальный летальный фенотип полной недостаточности белка С (СНап е! а1., Атег. I. Ра!Но1оду, 158:469-479 (2001)). Кроме того, перекрестная реактивность бабуинов, функция, блокирующая антитела к человеческому фактору XI, защищают от тромбоза артериально-венозного шунта бабуина (ОтиЬет е! а1., В1ооб, 102:953-955 (2003)). Доказательство антитромботического эффекта низкомолекулярных ингибиторов фактора XIа также представлено в опубликованной патентной заявке США № 2004/0180855 А1. Взятые вместе, эти исследования позволяют предположить, что нацеливание на фактор XI снизит предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим осложнениям. Генетические данные показывают, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза, который допускает профиль большей безопасности механизма фактора XI по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В противоположность гемофилии А (дефициту фактора VIII) или гемофилии В (дефициту фактора IX) мутации гена фактора XI, вызывающего дефицит фактора XI (гемофилия С), приводят только к легкому до умеренного геморрагическому диатезу, который характеризуется прежде всего послеоперационным или посттравматическим, но редко спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение происходит, главным образом, в ткани с высокими концентрациями эндогенной фибринолитической активности (например, в ротовой полости и мочеполовой системе). Преобладающая часть этих фактов была идентифицирована случайно, по предоперационному увеличению времени аРТТ (активированное частичное тромбопластиновое время) (внутренней системы) без какой-либо предшествующей истории кровотечения.
Повышенная безопасность метода антикоагуляционной терапии, в основе которой лежит ингибирование фактора XIа, подтверждается также тем фактом, что нокаутные мыши с невыявляемым XIфакторным белком имели вполне нормальное развитие и обычную длительность жизни. При этом не было выявлено никаких свидетельств спонтанного кровотечения. Время аРТТ (внутренняя система) увели- 17 025392 чивалось зависимым от генной дозы образом. Интересно, что даже после сильного стимулирования системы свертывания крови (рассекание хвоста) длительность кровотечения не была намного большей, чем у диких и гетерозиготных мышат из одного помета (Оайаш Ό., РгоиЧегк ίη Вю8с1еисе, 6:201-207 (2001); Оайаш Ό. е! а1., В1оой Соади1айои аий НЬпиоЕък. 8:134-144 (1997). Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что высокие уровни ингибирования фактора Х1а должны легко переноситься пациентами. Это находится в противоречии с нацеленными на гены экспериментами с другими факторами коагуляции, за исключением фактора Х11.
Активация ίη У1уо фактора Х1 может быть определена путем образования комплексов либо с ингибитором С1, либо с альфа-1 антитрипсином. В исследовании с участием 50 пациентов с острым инфарктом миокарда (ΑΜΙ) около 25% пациентов имели значения выше верхнего нормального диапазона комплексного твердофазного иммуноферментного анализа ЕЬРЗА. Это исследование можно рассматривать как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с ΑΜΙ активация фактора Х1 вносит вклад в образование тромбина (Мшиета М.С. е! а1., Аг1епо8с1ег. ТЬготЬ. Уазе. Вю1, 20:2489-2493 (2000)). Другое исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью коронарного атеросклероза и фактором Х1а в комплексе с альфа-1 антитрипсином (Мигакат1 Т. е! а1., Аг1епо8с1ег. ТЬготЬ. Уазе. Вю1., 15:1107-1113 (1995)). Еще в одном исследовании уровни фактора Х1 выше 90-го процентиля у пациентов были связаны с 2,2-кратным увеличением риска возникновения венозного тромбоза (Меуеге ЮМ. е! а1., N. Еид1. I. Мей, 342:696-701 (2000)).
Также является предпочтительным найти новые соединения, обладающие повышенной активностью в анализах тромбообразования ш уйго в сравнении с известными ингибиторами серин-протеазы, таких как анализ активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ) или протромбинового времени (РТ) (для описания анализов аРТТ и РТ см. ОоойшдЫ 8.Н. е! а1., 8сгеетид Те8!8 о£ Нето8!а818, Э18огйег8 о£ ТЬготЬоз18 аий Нетоз1аз18: А СЬтса1 Ошйе, 2ий Еййюи, рр. 41-51, МсОга^-НЫ, №ν Уогк (2001)).
Также желательным и предпочтительным является найти соединения с предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения, таких как (а) фармакокинетические свойства, включая биологическую доступность при пероральном введении препарата, период полувыведения и коэффициент очищения; (Ь) фармацевтические свойства; (с) требования по дозировке; (й) факторы, снижающие колебания между максимальными и минимальными концентрациями препарата в крови в равновесном состоянии; (е) факторы, увеличивающие концентрацию активного препарата в ферменте; (ί) факторы, уменьшающие ответственность за клинические взаимодействия лекарственных средств; (д) факторы, снижающие потенциал неблагоприятных побочных эффектов, включая селективность в сопоставлении с другими биологическими целями и (Ь) факторы, снижающие производственные затраты или повышающие возможность практической реализации.
Доклинические исследования продемонстрировали значительные антитромботические эффекты ингибиторов низкомолекулярного фактора Х1а на модели артериального тромбоза у кролика и крысы в дозах, которые сохраняли гемостаз (^оид Р.С. е! а1., Атепсаи Неай А88ос1айои 8с1еиййс δе88^оη8, АЬ81гас1 №. 6118, №уетЬег 12-15, 2006; ЗсЬитасЬег е! а1., 1оита1 оί ТЬготЬо818 аий Наето81а818, 3(8ирр1. 1):Р1228 (2005); ЗсЬитасЬег \У.А. е! а1., Еигореаи 1оигиа1 оί РЬагтасо1оду, рр. 167-174 (2007)). Дополнительно было замечено, что продление аРТТ специфическими ингибиторами Х1а ш уйго является хорошим прогностическим фактором эффективности в наших моделях тромбоза. Таким образом, аРТТ тест ш уйго может быть использован как косвенный показатель эффективности ш У1уо.
Используемый здесь термин пациент охватывает все виды млекопитающих. Используемый здесь термин лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает (а) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, т.е. регрессию болезненного состояния.
Используемый здесь термин профилактика или предупреждение охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск клинического проявления болезни в сравнении с общим населением. Профилактическую терапию можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не проявилось состояние клинического заболевания, в то время как вторичная профилактика определяется как предупреждение вторичного проявления того же самого или подобного состояния клинического заболевания.
Используемое здесь выражение снижение риска охватывает терапию, которая снижает частоту развития состояния клинического заболевания. Как таковые, первичная и вторичная профилактические терапии являются примером снижения риска Выражение терапевтически эффективное количество предназначено, чтобы включить количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении одного соединения или в комбинации для ингибирования фактора Х1а и/или
- 18 025392 калликреина плазмы и/или для предупреждения или лечения расстройств, перечисленных в данном документе. При применении к комбинации этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся они в комбинации последовательно или одновременно.
Термин тромбоз, используемый здесь, относится к формированию или присутствию тромба (множественных тромбов); тромбообразованию в кровеносном сосуде, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, питаемых кровеносными сосудами. Термин эмболия, используемый здесь, относится к внезапной блокировке артерии тромбом или инородным материалом, который был принесен к месту его закрепления током крови. Термин тромбоэмболия, используемый здесь, относится к нарушению проходимости кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным током крови с места его образования, который закупоривает другой сосуд. Термин тромбоэмболические осложнения содержит в себе как тромботические, так и эмболические осложнения (указанные выше).
Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, включает артериальные сердечнососудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые или церебральноваскулярные тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения. Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, также включает в себя конкретные заболевания, выбранные безограничительно из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного рецидива инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, где кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые способствует тромбообразованию. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими: искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают, но не ограничиваются ими: искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин тромбоэмболические осложнения включает в себя острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических осложнений, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбозу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических осложнений, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, тромбоза, фибрилляции предсердий и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений, где тромбоэмболические осложнения выбраны из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, повторного рецидива инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболия, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверх- 19 025392 ности, которая способствует тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, фибрилляции предсердий и венозного тромбоза.
Термин инсульт, используемый здесь, относится к эмболическому инсульту или к атеротромботическому инсульту, возникающему в результате окклюзионного тромбоза общей сонной артерии, внутренней сонной артерии или внутрицеребральных артерий. Следует отметить, что тромбоз включает закупорку сосудов (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические осложнения могут возникнуть в результате условий, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, хирургию или хирургические осложнения, продолжительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, рак, диабет, влияние лекарственных средств или гормональных препаратов и осложнения беременности. Тромбоэмболические осложнения часто встречаются у пациентов, страдающих атеросклерозом. Факторы риска развития атеросклероза включают, но не ограничиваются ими, мужской пол, возраст, артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и сахарный диабет. Факторы риска развития атеросклероза являются в то же самое время факторами риска осложнений атеросклероза, то есть тромбоэмболических осложнений. Подобно этому, артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития артериальной фибрилляции и последующих тромбоэмболических осложнений включают сердечно-сосудистые заболевания, ревматическую болезнь сердца, неревматическую аномалию митрального клапана, гипертоническое сердечнососудистое заболевание, хроническое заболевание легких и множество других нарушений сердечной деятельности, а также тиреотоксикоз. Сахарный диабет часто связан с атеросклерозом и тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития диабета наиболее распространенного 2 типа включают, но не ограничиваются ими, семейный анамнез, ожирение, отсутствие физической активности, расу/этническую принадлежность, нарушенную гликемию натощак или тест на толерантность к глюкозе в прошлом, историю гестационного сахарного диабета или родоразрешение большой ребенок, гипертензию, низкий уровень холестерина ЛПВП и синдром поликистоза яичников.
Факторы риска врожденного тромбофилии включают увеличение функциональных мутаций в факторах свертывания крови или потерю функциональных мутаций в антикоагулянтых или фибринолитических путях метаболизма.
Тромбоз тесно связан с различными типами опухолей, например с раком поджелудочной железы, раком молочной железы, опухолью мозга, раком легких, раком яичников, раком предстательной железы, злокачественными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте и ходжкинскими или неходжкинскими лимфомами. Последние исследования показывают, что частота рака у пациентов, страдающих тромбозом, отражает частоту конкретного вида рака среди населения в целом (Ьеуйап N. с! а1., Мсбюшс (БаЮшоге), 78(5):285-291 (1999); Ьсутс М. с! а1., N. Еп§1. 1. Меб, 334(11):677-681 (1996); В1от Т№. с! а1., ΙΑΜΑ, 293(6):715-722 (2005)). Вследствие этого наиболее распространенными видами рака, связанными с тромбозом у мужчин, являются рак простаты, рак прямой и толстой кишки, рак головного мозга и рак легких, а у женщин это рак молочной железы, рак яичника и рак легких. Наблюдаемая скорость развития венозной тромбоэмболии (УТЕ) у пациентов, больных раком, является значительной. Различные темпы развития УТЕ при различных типах опухолей, наиболее вероятно, связаны с выбором контингента больных. Раковые больные с риском развития тромбоза могут обладать любым или всеми из следующих факторов риска: (ί) стадия рака (например, наличие метастазов), (ίί) наличие центральных венозных катетеров, (ίίί) хирургия и противораковая терапия, включая химиотерапию и (ιν) гормональные и антиангиогенные лекарственные средства. Таким образом, общей клинической практикой является назначение пациентам, имеющим опухоли на поздней стадии, гепарина или низкомолекулярного гепарина для предупреждения тромбоэмболических осложнений. Ряд препаратов низкомолекулярного гепарина был одобрен ΡΏΆ для этих показаний.
Существуют три основные клинические ситуации, когда рассматривается возможность профилактики УТЕ при медицинском обследовании пациента со злокачественным образованием: (ί) пациент прикован к постели в течение длительного периода времени; (ίί) амбулаторный пациент проходит курс химиотерапии или облучения и (ίίί) пациент постоянно живет с центральными венозными катетерами. Нефракционированный гепарин (ИЕН) и низкомолекулярный гепарин (ЬМ^Н) являются эффективными антитромботическими средствами для больных раком, перенесших операцию (МШшсШ Р. с! а1., Βπΐίδΐι 1оигпа1 οί 8игдсгу. 88:913-930 (2001)).
А. Анализы ίη νίΐτο.
Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов факторов свертывания крови Х1а, У11а, 1Ха, Ха, Х11а, калликреина плазмы или тромбина может быть определена с использованием соответствующей очищенной сериновой протеазы и подходящего синтетического субстрата. Скорость гидролиза хромогенного или флюорогенного субстрата соответствующей сериновой протеазы измеряли как в отсутствие, так и в присутствии соединений по настоящему изобретению. Гидролиз субстрата приводил к выделению ρΝΑ (пара-нитроанилина), который контролировали методом спектрофо- 20 025392 тометрии, измеряя возрастание поглощения при 405 нм, или к выделению АМС (аминометилкумарина), который контролировали методом спектрофлюорометрии, измеряя увеличение эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Уменьшение скорости поглощения или изменения флуоресценции в присутствии ингибитора служит признаком ингибирования действия ферментов. Такие способы известны специалистам в данной области. Результаты этого анализа выражали в виде константы ингибирования К1.
Определения фактора Х1а выполняли в 50 мМ растворе буфера ΗΕΡΕδ Щ-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота) при рН 7.4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0.1% ΡΕΟ 8000 (полиэтиленгликоль; ТТ Вакег или ИкЬет δ^ηΐίίΐο). Определения проводили с использованием очищенного фактора Х1а человека при конечной концентрации 25-200 пМ (НаетаБо1од1с ТесЬпо1од1ек) и синтетического субстрата δ-2366 (ругоО1и-Рго-Агд-рНА; СНКОМООЕМХ® или Аηаδρес) при концентрации 0.0002-0.001М.
Определения фактора У11а выполняли в 0.005М растворе хлорида кальция, 0.15М хлорида натрия, 0.05М буфера ΗΕΡΕδ, содержащем 0.1% РЕО 8000, при рН 7.5. Определения проводили с использованием очищенного человеческого фактора У11а (НаетаБо1одк ТесЬпо1од1ек) или рекомбинантного человеческого фактора УПа (№уо №тб1кк) при конечной концентрации испытания 0.5-10 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 10-40 нМ и синтетического субстрата Н-О-11е-РгоАгд-рНА (δ-2288; СΗКОМООΕNIX® или ВМРМ-2; Аηаδρес) при концентрации 0.001-0.0075М.
Определения фактора 1Ха выполняли в 0.005М растворе хлорида кальция, 0.1М хлорида натрия, 0,0000001М рефлюдана (Вег1ех), 0.05М ΤΡΙδ Щ-трис(гидроксиметил)-аминометан) основания и 0.5% ΡΕΟ 8000 при рН 7.4. Рефлюдан добавляли для ингибирования небольших количеств тромбина в коммерческих препаратах человеческого фактора 1Ха. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора 1Ха (НаетаБо1одк ТесЬпо1од1ек) при конечной концентрации испытания 20-100 нМ и синтетического субстрата РС1ХА2100-В (СепБетСЬет) или РеГаПиог 1Ха 3688 (Н-П-Ееи-РЬ'О1у-АтдАМС; СепБетСЬет) при концентрации 0.0004-0.0005М.
Определения фактора Ха выполняли в 0.1М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2М хлорида натрия и 0.5% ΡΕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Ха (НаетаБо1од1с ТесЬпо1од1ек) при конечной концентрации анализа 150-1000 пМ и синтетического субстрата δ-2222 (В/-11е-О1и (датта-ОМе, 50%)-О1у-Агд-рНА; СΗКОМООΕNIX®) при концентрации 0.0002-0.00035М.
Определения фактора Х11а выполняли в 0.05М растворе буфера ΗΕΡΕδ при рН 7.4, содержащем 0.145М №С1, 0.005М КС1 и 0.1% ΡΕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Х11а при конечной концентрации 4 нМ (Атепсап П1адпокйса) и синтетического субстрата δΡΕСΤКОΖΥМΕ® #312 (Н-О-СНТ-О1у-Ь-Агд-рНА.2АсОН; Атепсап П1адпокйса) при концентрации 0.00015М.
Определения калликреина плазмы выполняли в 0.1М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.1-0.2М хлорида натрия и 0.5% ΡΕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого калликреина (Έπ/уте КекеагсЬ ЬаЬотаБопек) при конечной концентрации анализа 200 пМ и синтетического субстрата δ-2302 (Н-(Э)-Рго-РЬе-Агд-рНА; СΗКОМООΕNIX®) при концентрации 0.00008-0 0004М.
Определения тромбина выполняли в 0.1М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2М хлорида натрия и 0.5% ΡΕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (НаетаБо1одк ТесЬпо1од1ек или Εηζуте КекеагсЬ ЬаЬогаЮпек) при конечной концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата δ-2366 (ругоО1и-Рго-Агд-рНА; СНКОМООΕNIX® или Аηаδρес) при концентрации 0.0002-0 0004М.
Константу Михаэлиса Кт для гидролиза субстрата каждой протеазой определяли при 25°С или при 37°С в отсутствие ингибитора. Значения К1 определяли, позволяя протеазе прореагировать с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции оставляли протекать в течение периода времени 20-180 мин (в зависимости от протеазы), и определяли скорости (скорость абсорбции или изменения флуоресценции в зависимости от времени).Для расчета значений К1 были использованы следующие соотношения:
(ν^δχ^+δ), (νо-νк)/νк=I/(К1(1+δ/Кт)) для конкурентного ингибитора с одним сайтом связывания; или
Ук/Уо=А+((В-А)/1+((1С30/(1)п))); и
К1=IС50/(1+δ/Кт) для конкурентного ингибитора, где уо представляет собой скорость регулирования при отсутствии ингибитора; νκ представляет собой скорость в присутствии ингибитора;
Утах представляет собой максимальную скорость реакции;
I представляет собой концентрацию ингибитора;
А представляет собой минимальную остаточную активность (обычно фиксированную на нуле);
В представляет собой максимальную остаточную активность (обычно фиксированную на 1.0); п представляет собой коэффициент Хилла, меру количества и кооперативности потенциальных сайтов связывания ингибитора;
- 21 025392
1С50 представляет собой концентрацию ингибитора, который обеспечивает 50% ингибирования при условиях анализа;
К1 представляет собой константу диссоциации фермент:ингибиторный комплекс; δ представляет собой концентрацию субстрата; и Кт представляет собой константу Михаэлиса для субстрата.
Селективность соединения может быть оценена, если взять отношение значения К1 для данной протеазы к значению К1 для интересующей протеазы (то есть селективность РХ1а в сравнении с протеазой Р=К1 для протеазы Р/К1, для РХ1а). Соединения с отношением селективности >20 считаются селективными.
Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов коагуляции может быть определена с использованием стандартного или модифицированного анализа коагулирующей активности. Увеличение времени свертывания крови в присутствии ингибитора является показателем антикоагуляции. Относительное время свертывания представляет собой время свертывания в присутствии ингибитора, деленное на время свертывания в отсутствие ингибитора. Результаты этого анализа могут быть выражены как 1С1.5х или 1С2х, то есть концентрация ингибитора, необходимая для увеличения времени свертывания на 50 или на 100% соответственно. 1С1.5х или 1С2х находятся путем линейной интерполяции кривой зависимости относительного времени свертывания от концентрации ингибитора с использованием концентрации ингибитора, которая охватывает 1С1.5х или 1С2х.
Значения времени свертывания определяются с использованием цитратной нормальной человеческой плазмы, а также плазмы, полученной от ряда лабораторных видов животных (например, крысы или кролика). Соединение разбавляется в плазме, начиная от исходного раствора 10 мМ ΌΜδΟ (диметилсульфоксида). Конечная концентрация ΌΜδΘ составляет менее 2%. Анализы свертывания плазмы проводили в автоматизированном коагулографе (δνδίηοχ. Оабе-ВеНппд, Ι11ίηοίδ). Аналогичным образом, время свертывания может быть определено на основании анализов лабораторных видов животных или людей, которым вводили соединения по изобретению.
Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) определяется с использованием ΑΣΕΧΙΝ® (Τπηίΐγ Вю1еск 1ге1апф или Αί',’ΤΙΝ® (Оайе-ВеЬгтд, ΙΙΙίηοίδ), следуя указаниям в листовкевкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли АЬЕХΙΝ® или Αί','ΤΙΝ® (0.05 мл) и инкубировали в течение дополнительных от 2 до 5 мин. К реакционной смеси добавляли хлорид кальция (25 мМ, 0.05 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления хлорида кальция до момента обнаружения сгустка.
Протромбиновое время (РТ) определяется с использованием тромбопластина (ТЬготЬор1а8Йп С Р1и8 или ΙΝΝΟνίΝ®, Оабе-ВеНппд, Ι11ίηοίδ), следуя указаниям в листовке-вкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли тромбопластин (0.1 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления тромбопластина до момента обнаружения сгустка.
Пояснительные примеры, представленные ниже, были испытаны в анализе фактора ΧΙ;·ι, описанного выше, и были обнаружены имеющие ингибирующую фактор ΧΙ;·ι активность. Наблюдался диапазон ингибиторной активности фактора ΧΙη (значения К1) в пределах <10 мкМ (10000 нМ). В табл. 1 ниже перечислены значения К1 фактора ΧΙ;·ι, измеренные при 37°С для следующих примеров.
Таблица 1
- 22 025392
Пояснительные примеры, представленные ниже, были исследованы с помощью анализа, связанного с калликреином плазмы, описанного выше, и были обнаружены имеющие ингибирующую калликреин плазмы активность. Наблюдался диапазон ингибиторной активности калликреина плазмы (значения К1) в пределах <10 мкМ (10000 нМ). В табл. 2 ниже приведены значения К1 калликреина плазмы, измеренные при 37 или 25°С для следующих примеров.
Таблица 2
Ь - исследовано при 37°С.
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве антитромботических средств также оценена по их метаболической стабильности с помощью печеночных микросомальных анализов ш νίίΐΌ. По сравнению с соединениями тетрагидропиридона Р1 соединения дигидропиридона Р1 по настоящей заявке проявили неожиданную метаболическую стабильность. Как показано в табл. 3, соединение дигидропиридона Р1 (пример 1) имело более длительный период полувыведения в микросомах печени человека, макаки (супо), собаки и крысы, содержащих ферменты цитохрома Р450, по сравнению с
- 23 025392
Таблица 3
| Р1 | Метаболическая стабильность (человек, макака (супо), собака, крыса) (мин) | |
| о | 103, 64, 67, 60 | |
| Р <4 | Г||А | |
| V С1 | ||
| О | 8, 3, 13, 15 | |
| Р 117 | ||
| С1 | т |
В. Анализы ίη νίνο.
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве антитромботических средств можно определить, используя соответствующие модели тромбоза ίη νίνο, включая модели электрически индуцированного тромбоза сонной артерии ίη νίνο и модели тромбоза артериовенозного шунта кролика ίη νίνο.
а. Модель электрически индуцированного тромбоза сонной артерии (ЕСАТ) ίη νίνο.
В этом исследовании может быть использована модель ЕСАТ кролика, описанная \νοη§ е1 а1. (ί. Ρΐιαπηααοΐ. Ехр. ТЬег., 295:212-218 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с помощью кетамина (50 мг/кг+50 мг/кг/ч 1М (внутримышечно)) и ксилазина (10 мг/кг+0 мг/кг/ч 1М). Эти анестетики добавлялись по мере необходимости. Электромагнитный зонд для измерения кровотока помещается на сегменте изолированной сонной артерии, чтобы контролировать циркуляцию крови. Тестируемые вещества или носитель вводятся (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до или после инициации тромбоза. Лекарственная терапия до инициации тромбоза используется для того, чтобы смоделировать способность тестируемых агентов предупредить и снизить риск образования тромбов, тогда как дозирование после инициации используется для того, чтобы смоделировать возможность лечения существующего тромботического осложнения. Образование тромба индуцируется электрической стимуляцией сонной артерии в течение 3 мин при силе тока 4 мА с использованием внешнего биполярного электрода из нержавеющей стали. Кровоток в сонной артерии непрерывно измеряется в течение 90-минутного периода, чтобы контролировать индуцированную тромбом окклюзию. Общий кровоток в сонной артерии в течение 90 мин рассчитывается по правилу трапеции. Средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин затем определяется путем преобразования общего кровотока в сонной артерии в течение 90 мин в процентах от общего контрольного кровотока сонной артерии, который был бы получен, если бы контрольный кровоток поддерживался непрерывно в течение 90 мин. ΕΌ50 (доза, которая увеличила средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин до 50% от контрольного) соединений оцениваются по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Етах (ИеЙаСгарЬ; 8Р88 1пс., СЬюа^, 1Ь).
й. Модель тромбоза артериовенозного (АУ) шунта кролика ίη νίνο.
В этом исследовании может быть использована модель АУ шунта кролика, описанная νοη§ е! а1. (νοη§, Р.С. е! а1., 1. РЬа^тасο1. Ехр. ТЬег. 292:351-357 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с использованием кетамина (50 мг/кг+50 мг/кг/ч 1М) и ксилазина (10 мг/кг+10 мг/кг ч 1М). Эти анестетики дополняли по мере необходимости. Бедренную артерию, яремную вену и бедренную вену изолировали и исследовали с помощью катетера. Заполненное физиологическим раствором АУ шунтирующее устройство подсоединяли между бедренным артериальным и бедренным венозным катетерами. АУ шунтирующее устройство состояло из внешней части трубки Τν§οη (длина=8 см, внутренний диаметр=7.9 мм) и внутренней части трубки (длина=2.5 см; внутренний диаметр=4.8 мм). АУ шунт также содержал 2-0 шелковую нить длиной 8 см Π^κοη, 8οте^ν^11е Ν.Ι). Кровь текла из бедренной артерии через АУ-шунт в бедренную вену. Взаимодействие текущей крови с шелковой нитью индуцировало образование значительного тромба. Через 40 мин шунт отсоединяли, и шелковую нить, покрытую тромбами, взвешивали. Тестируемые агенты или носитель вводили (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до открытия АУ шунта. Процент ингибирования образования тромбов определяли для каждой экспериментальной группы. Значения ГО50 (доза, которая производит 50% ингибирование образования тромбов) оценивали по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Етах (ИеЙаСгарЬ; 8Р88 1пс., СЬюа^, 1Ь). Противовоспалительное действие этих соединений может быть продемонстрировано в анализе экстравазации с красителем Эванса голубым с использованием мышей, дефицитных по ингибитору С1-эстеразы. В этой модели мышам вводили соединение по настоящему изобретению, краситель Эванс голубой вводили через хвостовую вену, и экстравазацию красителя голубого определяли спектрофотометрическими средствами из
- 24 025392 тканевых экстрактов.
Способность соединений по настоящему изобретению снижать или предотвращать синдром системной воспалительной реакции, например, как это наблюдалось во время процедур с использованием искусственного кровообращения, может быть протестирована в перфузионных системах ίη νίίτο или в хирургических процедурах с использованием искусственного кровообращения на более крупных млекопитающих, в том числе собаках и бабуинах. Выбор показателей для оценки преимущества соединений по настоящему изобретению включает, например, снижение потери тромбоцитов, снижение комплексов тромбоцит/лейкоцит, снижение уровней нейтрофил-эластазы в плазме, снижение активации факторов комплемента и снижение активации и/или ограничение контактной активации белков (калликреина плазмы, фактора XII, фактора XI, высокомолекулярного кининогена, ингибиторов С1-эстеразы).
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве ингибиторов других сериновых протеаз, в особенности человеческого тромбина, человеческого плазменного калликреина и человеческого плазмина. Благодаря своему ингибирующему действию эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, в том числе свертывания крови, фибринолиза, регуляции кровяного давления и воспаления и заживления ран, катализируемых указанным выше классом ферментов. В частности, соединения полезны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с повышенной тромбиновой активностью вышеупомянутых сериновых протеаз, таких как инфаркт миокарда, и в качестве реагентов, используемых как антикоагулянты в процессингах от крови до плазмы для диагностических и других коммерческих целей.
V. Фармацевтические композиции, лекарственные формы и комбинации.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственную форму с замедленным высвобождением или определенным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (в виде болюсного или капельного введения), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, всех используемых лекарственных форм, хорошо известных обычному специалисту в области фармацевтики. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, таким как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от особенности способа введения и лекарственных форм. Фармацевтически приемлемые носители имеют состав в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения: тип и природу активного вещества, входящего в состав рецептуры; субъекта, которому композиция, содержащая это вещество, должна быть введена; предполагаемый способ введения композиции и целевое показание к применению. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включаются в композицию по множеству причин, например, для стабилизации активного агента, связующих и других агентов, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, РеттЦоЮ РЬагтасеиБса1 8аепсе5, 181Н ЕбШоп (1990).
Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; от вида, возраста, пола, состояния здоровья, характера заболевания и массы тела реципиента; от природы и степени симптомов; от вида сопутствующего лечения; частоты лечебных процедур; способа введения лекарственного средства, функции почек и печени пациента и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования тромбоэмболического осложнения. В качестве общего руководства суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от около 0.001 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0.01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от около 0.1 до около 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.001 до около 10 мг/кг/мин в течение инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению
- 25 025392 могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или подкожно). При внутривенном или внутриартериальном введении дозирование может осуществляться непрерывно или с перерывами. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для внутримышечного и подкожного введения, которое обеспечивает постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или трансдермально с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, будет происходить непрерывно в течение всего времени приема в отличие от прерывистого приема лекарственного средства.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (собирательно упоминаются здесь как фармацевтические носители), выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие средства и окрашивающие вещества также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с растворимыми полимерами, такими как носители лекарственных средств направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с соединениями, относящимися к классу биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Твердые дисперсии также называют дисперсиями в твердом состоянии. В некоторых вариантах осуществления любое соединение, описанное здесь, приготовлено в виде высушенной распылением дисперсии (δΌΌ). 8ΌΌ представляет собой однофазную аморфную молекулярную дисперсию лекарственного средства в полимерной матрице. Это твердый раствор, полученный растворением лекарственного средства и полимера в растворителе (например, ацетоне, метаноле или тому подобном) и распылительной сушкой раствора. Растворитель быстро испаряется из капель, что быстро отверждает смесь полимера и лекарственного средства, удерживая лекарственное средство в аморфной форме в виде аморфной молекулярной дисперсии.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95 мас.% из расчета на общую массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы при получении прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода до нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и
- 26 025392 защитить таблетку от влияния атмосферы, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовой агент для создания положительного отношения к ним пациентов. В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие вещества и, если необходимо, буферные вещества. Противоокислительные вещества, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ΕΌΤΆ (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в КеттдЕои'к РЪаттасеийса1 8с1еисе8, Маск РиЪШЫид Сотраиу, стандартном исходном тексте в этой области. Когда соединения по настоящему изобретению объединяются с другими противокоагулирующими средствами, например, суточная доза может составлять от около 0.1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению и от около 0.1 до около 100 мг на килограмм массы тела пациента. Для таблетированной лекарственной формы соединения по настоящему изобретению обычно могут присутствовать в количестве от около 5 до около 100 мг на дозированную единицу, и второе противокоагулирующее средство будет присутствовать в количестве от около 1 до около 50 мг на дозированную единицу.
Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с антитромботическим средством, в качестве общего руководства обычно суточная доза может составлять от около 0.01 до около 25 мг соединения по настоящему изобретению и от около 50 до около 150 мг антитромботического средства, предпочтительно от около 0.1 до около 1 мг соединения по настоящему изобретению и от около 1 до около 3 мг антитромбоцитарных средств на килограмм массы тела пациента.
Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с тромболитическим средством, обычно суточная доза может составлять от около 0.1 до около 1 мг соединения по настоящему изобретению на килограмм массы тела пациента, и в случае тромболитических средств обычная дозировка тромболитического средства, когда оно вводится одно, может быть уменьшена на около 50-80%, если оно вводится с соединением по настоящему изобретению.
В частности, когда предусматривается единичная дозированная лекарственная форма, существует потенциальная возможность химического взаимодействия объединенных активных ингредиентов. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое вещество объединены в одной единичной дозированной лекарственной форме, они представлены таким образом, что хотя активные ингредиенты объединены в одной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. С помощью энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов может также быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение во всем желудочно-кишечном тракте, и также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход может предусматривать разработку объединенной композиции, в которой один компонент покрыт полимером для замедленного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низким кэффициентом вязкости, или другими подходящими материалами, известными в данной области техники, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера, препятствующего взаимодействию с другим компонентом.
Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами объединенных продуктов по настоящему изобретению, независимо от того, вводятся они в виде одной лекарственной формы или вводятся в виде отдельных форм, но в одно и то же время и тем же самым способом, будут очевидны специалистам в данной области, когда те будут вооружены настоящим изобретением.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, кроме того, содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из веществ, открывающих калиевые каналы, блокаторов калиевых каналов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов натрий-водородных обменников, противоаритмических средств, противоатеросклеротических средств, антикоагулянтов, противотромботических средств, протромболитических средств, антагонистов фибриногена, диуретиков, гипотензивных средств, ингибиторов АТфазы, антагонистов минералокорти- 27 025392 коидных рецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, противодиабетических средств, противовоспалительных средств, антиоксидантов, модуляторов ангиогенеза, антиостеопоретических препаратов, заместительных гормональных препаратов, модуляторов рецепторов гормона, оральных контрацептивов, средств против ожирения, антидепрессантов, успокаивающих средств, антипсихотических средств, антипролиферативных средств, противоопухолевых средств, противоязвенных средств и средств против гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, препаратов гормона роста и/или стимуляторов секреции гормона роста, миметиков щитовидной железы, противоинфекционных средств, противовирусных средств, антибактериальных средств, противогрибковых средств, холестерин/гиполипидемических средств и препаратов липидного профиля и средств, имитирующих ишемическое прекондиционирование и/или постишемическое нарушение сократительной функции миокарда или их комбинаций. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из антиаритмического средства, антигипертензивного средства, противокоагулирующего средства, антитромботического средства, ингибитора тромбина, тромболитического средства, фибринолитического средства, блокатора кальциевых каналов, блокатора калиевых каналов, холестерин/гиполипидемических средств или их комбинаций. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей также дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дипиридамола, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, ксимелагатрана, дисульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой противогипертоническое средство, выбранное из АСЕ ингибиторов, антагонистов АТ-1 рецепторов, антагонистов бетаадренергических рецепторов, антагонистов ЕТА рецепторов, антагонистов рецепторов двойного действия в отношении рецепторов ЕТА/АТ-1, ингибиторов ренина (алискирена) и ингибиторов вазопептидазы, антиаритмического средства, выбранного из ингибиторов Жиг, антикоагулирующего средства, выбранного из ингибиторов тромбина, активаторов антитромбина-Ш, активаторов гепаринового кофактора II, других ингибиторов фактора ХЫ, других ингибиторов калликреина, антагонистов ингибитора активаторов плазминогена (РАТ-1), ингибиторов активированного тромбином ингибитора (ТАИ) фибринолиза, ингибиторов фактора И1а, ингибиторов фактора Ка и ингибиторов фактора Ха или антитромботического средства, выбранного из ОРПЬ/Ша блокаторов, ОР И/К блокаторов, антагонистов активированных протеазами рецепторов 1 (РАК-1), антагонистов активированных протеазами рецепторов 4 (РАК-4), антагонистов рецептора ЕРЗ простагландина Е2, антагонистов рецепторов коллагена, ингибиторов фосфодиэстеразы-Ш, антагонистов рецепторов Р2У1, антагонистов рецепторов Р2У12, антагонистов рецепторов тромбоксана, ингибиторов циклооксигеназы-1 и аспирина или их комбинаций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромботическое средство или их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитромботическое средство клопидогрел.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под вводить в комбинации или комбинированное лечение подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводятся совместно млекопитающему, которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения, которые могут быть введены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, антикоагулянты, антитромбиновые средства, антитромботические средства, фибринолитические средства, гиполипидемические средства, антигипертензивные средства и антиишемические средства.
Другие антикоагулирующие средства (или ингибиторы коагуляции), которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают варфарин, гепарин (либо нефракционированный гепарин, либо любой коммерчески доступный низкомолекулярный гепарин, например ΤΘνΕΝΘΧ®), синтетический пентасахарид, ингибиторы тромбина прямого действия, включая гирудин и аргатробан, а также другие ингибиторы фактора ИЫ, ингибиторы фактора !Ха, ингибиторы фактора Ха (например, АККТКА®, апиксабан, ривароксабан, ЬУ-517717, Ии-176Ь, ИХ-9065а, и те, ко- 28 025392 торые описаны в νΟ 98/57951, νΟ 03/026652, νΟ 01/047919 и νΟ 00/076970), ингибиторы фактора Х1а и ингибиторы активированного ТАИ и РА1-1, известные в данной области.
Термин антитромботические средства (или ингибиторы тромбоцитов), как он использован здесь, обозначает средства, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или секреции содержимого гранул тромбоцитов. Такие средства включают, но не ограничиваются ими, различные известные нестероидные противовоспалительные препараты (МАЮ$) (НПВП), такие как ацетаминофен, аспирин, кодеин, диклофенак, дроксикам, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, мефенамат, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сульфинпиразон, сулиндак и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из НПВП предпочтительными являются аспирин (ацетилсалициловая кислота или ΑδΑ) и пироксикам. Другие подходящие ингибиторы тромбоцитов включают антагонистов гликопротеинов ПЪ/Ша (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, интегрилин), антагонистов рецепторов тромбоксана-А2 (например, ифетробан), ингибиторов тромбоксан-А-синтетазы, ингибиторов фосфодиэстеразы-ΙΙΙ (ΤΟΕ-ΙΙΙ) (например, дипиридамол, цилостазол) и ингибиторов РОБ-У (таких как силденафил), антагонистов активируемых протеазами рецепторов 1 (РАК-1) (например, Е-5555, 8СН-530348, 8СН-203099, 8СН-529153 и 8СН-205831) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Другими примерами подходящих антитромбоцитарных средств для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, с аспирином или без аспирина, являются антагонисты рецепторов АЭР (аденозиндифосфата), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов Р2У! и Р2У12, при этом Р2У12 является даже более предпочтительным. Предпочтительные антагонисты рецептора Р2У12 включают клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор и кангрелор и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин и клопидогрел также являются предпочтительными соединениями, так как они, как известно, оказывают более мягкое действие, чем аспирин, на желудочнокишечный тракт при использовании. Клопидогрел является даже более предпочтительным средством.
Предпочтительным примером является тройная комбинация соединения по настоящему изобретению, аспирина и другого антитромботического средства. Предпочтительно антитромботическим средством является клопидогрел или прасугрел, более предпочтительно клопидогрел.
Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые средства), как он использован здесь, обозначает ингибиторы сериновой протеазы (тромбина). При ингибировании тромбина нарушаются различные опосредованные тромбином процессы, такие как опосредованная тромбином активация тромбоцитов (то есть, например, агрегация тромбоцитов и/или секреция тромбоцитами содержимого гранул в том числе серотонина) и/или образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известен специалистам в данной области, и эти ингибиторы рассматриваются для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин, аргатробан, дабигатран, ΑΖ^-0837, а также те, которые описаны в νΟ 98/37075 и νΟ 02/044145, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Ν-ацетил и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные С-концевых а-аминобороновых кислот лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и соответствующие их изотиоурониевые аналоги. Термин гирудин, как он использован здесь, включает в себя подходящие производные или аналоги гирудина, которые упоминаются здесь как гирулоги, такие как дисульфатогирудин.
Термины тромболитические (или фибринолитические) средства (или тромболитики или фибринолитики), как они использованы здесь, обозначают средства, которые лизируют сгустки крови (тромбы). Такие средства включают тканевой активатор плазминогена (ТРА, природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (пРА), ингибиторы фактора УПа, ингибиторы тромбина, ингибиторы факторов РХа, Ха и ХИ, ингибиторы РАЫ (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы активированного ТАИ, ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный активатор комплекса стрептокиназы и плазминогена, в том числе их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, как используется здесь, относится к анизоилированному активатору комплекса стрептокиназы и плазминогена, как описано, например, в европейской патентной заявке № 028489, описание которой включено сюда посредством ссылки. Термин урокиназа, как он использован здесь, предназначен для обозначения как двух-, так и одноцепочечной урокиназы, последняя также упоминается здесь как проурокиназа.
Примерами холестерин/липидпонижающих средств и средств липидного профиля, подходящих для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются ингибиторы НΜССоА редуктазы (например, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), модуляторы активности рецепторов липопротеина низкой плотность (ЬПЬ) (например, НОЕ-402, ингибиторы РСδΚ9), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), никотиновая кислота или ее производные (например, NIΑδРΑN®), модуляторы СРК109В (рецептор никотиновой кислоты), производные фенофибриновой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и другие модуляторы альфа рецепторов (РРАК), активируемых про- 29 025392 лифератором пероксисом, модуляторы РРАК-дельта (например, ОА-501516), модуляторы РРАК-гамма (например, росиглитазон), соединения, обладающие многофункциональностью при модуляции активности различных комбинаций РРАК-альфа, РРЛК-гамма и РРЛК-дельта, пробукол или его производные (например, ΆΟΙ-1067), ингибиторы абсорбции холестерина и/или ингибиторы белка-транспортера Наймана-Пика типа С1 (например, эзетимиб), ингибиторы транспортерных белков эфиров холестерина (например, СР-529414), ингибиторы сквален-синтазы и/или ингибиторы сквален-эпоксидазы или их смеси, ацилкоэнзим А: ингибиторы холестерил ацилтрансферазы (АСАТ) 1, ингибиторы АСАТ2, двойные ингибиторы АСАТ1/2, ингибиторы транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке (или ингибиторы натрийзависимого транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, модуляторы Х-рецепторов печени ЬХК альфа, модуляторы ЬХК бета, двойные модуляторы ЬХК альфа/бета, модуляторы РХК, омега-3 жирные кислоты (например, 3-РИРА), растительные станолы и/или сложные эфиры жирных кислот и растительных станолов (например, сложный эфир ситостанола, используемый в маргарине ВЕМЕСОЬ®), ингибиторы эндотелиальной липазы и функциональные миметики НИБ, которые активируют обратный транспорт холестерина (например, ароА1 производные или ароА1 пептидомиметики).
Соединения по настоящему изобретению также используются в качестве стандартных или референсных соединений, например, как стандарт качества или контроля, в тестах или анализах, включающих ингибирование тромбина, факторов ЛНа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических изысканиях, включающих тромбин, факторы ЛНа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреин плазмы. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве референсных в сравнительном анализе, чтобы сравнить их известную активность с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору убедиться, что анализ выполнен должным образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если испытуемое соединение представляло собой производное от референсного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в диагностических анализах, включающих тромбин, факторы ЛНа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреин плазмы. Например, присутствие тромбина, факторов ЛНа, 1Ха, Ха Х1а и/или калликреина плазмы в неизвестном образце может быть определено путем добавления соответствующего хромогенного субстрата, например §2366 для фактора Х1а, к серии растворов, содержащих тестируемый образец, и, необязательно, одно из соединений по настоящему изобретению. Если наблюдалось образование ρΝΛ в растворах, содержащих тестируемый образец, но не в присутствии соединения по настоящему изобретению, то можно сделать заключение, что присутствовал фактор Х1а.
Сильнодействующие и селективные соединения по настоящему изобретению, имеющие значения К1, меньше или равные 0,001 мкМ против целевой протеазы и больше или равные 0,1 мкМ против других протеаз, также можно использовать в диагностических анализах, включающих количественную оценку тромбина, факторов ЛНа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы в образцах сыворотки. Например, количество фактора Х1а в образцах сыворотки может быть определено путем тщательного титриметрического анализа протеазной активности в присутствии соответствующего хромогенного субстрата §2366 с сильнодействующим ингибитором фактора Х1а по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Термин готовое изделие, используемый здесь, предназначен для включения, но не ограничивается этим, наборов и упаковок. Готовое изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер, (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную внутри первого контейнера, где композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листок-вкладыш в упаковке, указывающий, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного заболевания (как определено ранее). В другом варианте осуществления изобретения листок-вкладыш в упаковке указывает, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного заболевания. Готовое изделие может дополнительно содержать (б) второй контейнер, где компоненты (а) и (Ь) расположены во втором контейнере, и компонент (с) находится внутри или вне второго контейнера. Выражение расположенный в первом и во втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер содержит предмет в пределах его границ. Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть использован для изготовления, хранения, перевозки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, пробирки (например, для приготовления крема) или любой другой емкости, используемой для приготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер используется для хранения первого контейнера и, необязательно, листкавкладыша в упаковке. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, из картона или пластика), ящики, короба, пакеты (например, бумажные и пластиковые пакеты),
- 30 025392 сумки и мешки, листок-вкладыш в упаковке может быть физически прикреплен к наружной поверхности первого контейнера с помощью ленты, клея, скобки или другим способом крепления или он может остаться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве варианта, листок-вкладыш в упаковке помещается на внешней стороне второго контейнера. Если он расположен на внешней стороне второго контейнера, предпочтительно чтобы листок-вкладыш в упаковке был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скобы или другого способа крепления. В качестве варианта, он может быть рядом или находиться на внешней поверхности второго контейнера без физического прикрепления.
Листок-вкладыш в упаковке представляет собой этикетку, ярлык, маркер и т.д., которая содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера Содержание информации, как правило, определяется регулирующим органом, определяющим область, в которой готовое изделие должно быть продано (например, управление США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств). Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке конкретно излагает показания, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке представляет собой пригодный для печатания материал (например, бумагу, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т. д.), на котором формируют нужную информацию (например, печатают или наносят). Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры были получены, выделены и охарактеризованы с помощью описанных здесь методик.
νΙ. Общий синтез, включая схемы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью многих методик, доступных специалистам в области органической химии (МаГГгапб ЕР. е1 а1., Не1егосус1ез, 16(1):35-37 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалисты в данной области могут использовать для получения соединений, описанных здесь. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны таким специалистам в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные с помощью методик, описанных в общих схемах, приведены в разделе промежуточные соединения и примеры, изложенном ниже. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной фазовой препаративной ВЭЖХ. В качестве альтернативы, соединения в примерах могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для управления диастереоселективностью преобразований, с получением энантиообогащенных продуктов при расщеплении хирального вспомогательного вещества.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже, совместно со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как ясно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих применяемым реагентам и материалам и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым преобразованиям. В некоторых случаях потребуется изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну схему конкретного процесса по отношению к другой, с тем, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
Также является общепризнанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированного практикующего специалиста, является Сгеепе е1 а1. (Рго1есИуе Сгоирз ίη Огдапю δуηιΗе5^5. 4ΐ1ι Εάίίίοη, ХУПеу-ЕИегзаепсе (2006)).
Типичные соединения по данному изобретению, в которых кольцевая группа А представляет собой шестичленный гетероцикл (пример - пиридин), могут быть получены из промежуточных соединений ΙΙ, синтез которого описан в схеме 1. Конденсацией альдегида 1а (Χ=Ν), полученного в соответствии с модифицированной методикой, описанной №§ί (Ъуп111е818, 991 (1996)), с ^)-2-метилпропан-2сульфинамидом в присутствии безводного сульфата меди или карбоната цезия в растворителе, таком как
- 31 025392
ЭСМ, получают сульфинимин 1Ь (Е11тап I, I. Огд СНет, 64.1278 (1999)). При использовании модифицированной методики, описанной Кибик (Те!гаНебгоп Ьейегк, 45:6641 (2004)), соответствующим образом замещенные реактивы Гриньяра, например аллилмагний бромид, могут быть добавлены к сульфинимину 1Ь с получением сульфинамида 1с в виде смеси диастереомеров, которые могут быть разделены на различных стадиях последовательности. Диастереоселективность для присоединения аллилмагний бромида к сульфинимину 1Ь может быть улучшена путем применения хлорида индия (III) в соответствии с модифицированной методикой Xи (XII· М-Н, Огдашс Ье!!егк, 2008, 10 (6), 1259). Сочетанием Сузуки-Мияуры между 4-хлорпиридином 1с и соответствующим образом замещенной арил- или гетероарил-бороновой кислотой или сложным эфиром 1е в присутствии основания, такого как фосфат калия, в смеси растворителей, таких как ЭМ§О и Н2О, или ОМР, с использованием такого предкатализатора, как комплекс Рб(бррГ)С12-СН2С12, получают 1д. В качестве альтернативы, сочетание Сузуки-Мияуры между бороновой кислотой 1б и соответствующим образом замещенным арил или гетероарил галогенидом 11 может быть использовано для получения 1д. Взаимопревращение защитной группы может быть осуществлено в две стадии с получением 1Н. В качестве альтернативы, взаимопревращение защитной группы может происходить сначала на 1с с последующим сочетанием Сузуки-Мияуры. Восстановление нитрогруппы в 1Н до аминогруппы может быть выполнено с помощью восстанавливающего агента (например, Ζη-NН4С1) в инертном растворителе (например, МеОН) с получением анилинового промежуточного соединения, и полученный в результате анилин может быть преобразован в метилкарбамат 1ί путем взаимодействия с метилхлорформиатом. Анилин 1ί затем может быть связан с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой Г) с использованием Т3Р и основания, такого как пиридин, с получением амида 1к. С использованием модифицированной методики, описанной Ьоуе1у (Те!гаНебгоп Ье!!егк, 44:1379 (2003)), 1к после предварительной обработки паратолуолсульфоновой кислотой с образованием иона пиридиния может быть циклизован путем метатезиса с закрытием цикла с использованием катализатора, такого как Граббс (II), в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, ОСЕ или толуол, при повышенной температуре с получением содержащего пиридин макроцикла П. Алкен может быть восстановлен водородом или над палладием на угле или оксидом платины, и последующим снятием защиты с помощью ТРА в ЭСМ или 4М НС1 в диоксане получают амин 1т. Соединения формулы 1т могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению в соответствии со схемами 1-6.
Схема 1
Дополнительный пиридин, содержащий макроциклы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, также может быть получен в соответствии со схемой 1. В тех случаях, когда ядро пиридина представляет собой 4-пиридин (Ζ=Ν) вместо 2-пиридина превращение 1Н в 1к может быть легко совершено с помощью хлорангидрида 1_) с последующим восстановлением и образованием метилкарбамата. Типичный синтез соединений по настоящему изобретению, в котором кольцевая группа А представляет собой пиридон, представлен на схеме 2. Ацетальной защитой метил-4-формил-3нитробензоата 2а с последующим гидролизом сложного эфира получают промежуточное соединение бензойную кислоту 2с. Промежуточное соединение метилкарбамат 2е получают путем образования ацилазида 2с и последующей перегруппировки Курциуса в присутствии МеОН. После обработки водным
- 32 025392 раствором ТРА ацеталь группа была преобразована в бензальдегид 2й, который был использован в реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса с (8)-трет-бутил (1-(диметоксифосфорил)-2-оксогекс-5-ен-3-ил) карбаматом с получением 2д. Затем, енон 2д был преобразован в ключевое промежуточное соединение 2ί обработкой ΝΗ.-ОАс и эфиром пиридиния с последующим восстановлением нитрогруппы. Хиральное разделение 2ί необходимо в связи с частичной рацемизацией в процессе образования пиридонового кольца. Реакция анилина 2_) со смешанным ангидридом 2-метилбут-3-еновой кислоты приводит в результате к бис-ацилированному продукту 2к, обработкой которого водным раствором №ГОН получают РСМ предшественник 21. Последующим метатезисом с закрытием цикла макроциклический олефин преобразуют в 2п путем гидрирования. Снятием защиты с помощью НС1 с 2п получают хиральное промежуточное соединение 2о, которое может быть связано с различными кислотами с получением соединений по настоящему изобретению, как показано на схеме 6.
Способы синтеза большого разнообразия замещенных пиридиновых соединений, используемых в качестве исходных материалов для получения соединений по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области и всесторонне рассмотрены. (Для примера методик, используемых для получения пиридиновых исходных материалов, см. КгоеЬпке Р., 8уп!Ье818, I (1976); АЬгатоуПсЬ Р.А., ей, Руййше апй Й8 ОепуаЦуез, ТЬе СЬепЫгу ой Не!егосусЬс Сотроипйз, 14(8ирр1. 1-4), 1оЬп \УПеу & 8опз, Νον Уогк (1974); ВоиНоп Ай. е! а1., ей8., СотргеЬепкгуе Не!егосусйс СЬет18йу, 2:165-524, Регдатоп Рге88, №ν Уогк (1984); МсКШор А., ей., СотргеЬепкгуе Не!егосусЬс СЬет18йу, 5:1-300, Регдатоп Рге88, №ν Уогк (1996)).
В тех случаях, когда соответствующим образом замещенные бороновые кислоты не являются коммерчески доступными, может применяться модификация этой методики, в которой арилгалогенид подвергают опосредованному палладием связыванию с соединением диборона, таким как бис(пинаколато)диборон или бис(неопентилглюколато)диборон, с получением соответствующих промежуточных соединений 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан или 5,5-диметил[1,3,2]диоксаборолан, используя методику Ыйуата Т. е! а1. (I. Огд. СЬет., 60(23):7508-7510 (1995)). В качестве альтернативы, это же промежуточное соединение может быть получено путем реакции промежуточного галогенида с соответствующим диалкоксигидробораном, как описано Мига!а е! а1. (I. Огд. СЬет., 62(19):6458-6459 (1997)). Промежуточные соединения пинаколата бора могут быть использованы вместо бороновых кислот для сочетания с арил/гетероарил галогенидами или трифлатами, или промежуточное соединение пинаколата бора может быть преобразовано в бороновые кислоты. С другой стороны, соответствующие бороновые кислоты могут быть получены с помощью металл-галогенного обмена арил/гетероарил галогенида, быстрым охлаждением реагентом триалкоксиборатом и водной обработкой с получением бороновых кислот (М1уаига Ν. е! а1., СЬет. Реу., 95:2457 (1995)).
Также понятно, что рамки промежуточного синтеза могут быть дополнительно расширены за пределы использования методики сочетания Сузуки-Мияура, так как предшествующие арильные галогениды или трифлаты, описанные выше, также являются предшественниками для методики кросс-сочетания Стилле, Негиши, Хиямы и Кумады (Т8ир I., ТгапкЬюп Ме!а1 Реадеп!8 апй Са!а1у8!8: йтоуайош ш Огдашс 8уп!Ье818, 1оЬп \УПеу & 8оп8 (2000); Т8ир I., Ра11айшт Реадеп!8 апй Са!а1у8!8: ^оуайопв ш Огдатс 8уп!Ье818, 1оЬп \УПеу & 8оп8 (1996)).
Дополнительные пиридазин и пиридазинон, содержащие макроциклы, могут быть получены в соответствии со схемой 3. Путем конденсации калиевой соли 3 а с подходящим образом замещенным αкетоэфиром 3Ь, который является или коммерчески доступным или получен с использованием модифицированной методики, описанной Эотада1а (Те!гаЬейгоп Ье!!., 21:4997-5000), в растворителе, таком как ТНР, образуется производное α,β-ненасыщенного кетона, которое затем может быть конденсировано с подходящим образом замещенным производным гидразина с получением пиридазинона 3с. Нитрогруппа
- 33 025392 затем может быть восстановлена до анилина 3ί с помощью цинка и ΝΉ4Ο в метаноле. Пиридазинон 3с может быть преобразован в хлор-пиридазин 3й путем снятия защиты аминной защитной группы с последующей обработкой РОС13, затем повторной защитой. Нитрогруппа может быть восстановлена до анилина 3е с помощью железа и АсОН. Анилины 3е и 3ί затем могут быть связаны с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой 1д с использованием Т3Р с получением амида 3д (К4=С1) и 3й (К4=ОН) соответственно. 3д и 3й затем могут быть циклизованы путем метатезиса с закрытием цикла с использованием катализатора, такого как Граббс (II), в подходящем растворителе, таком как ЭСМ. ЭСЕ или толуол, при повышенной температуре с получением макроцикла 3ί (К4=С1) и 3_) (К4=ОН) соответственно. Полученные в результате алкены затем могут быть восстановлены водородом, или над палладием на угле, или оксидом платины с получением 3к и 31. 3к может быть восстановлен ацетатом аммония и палладием на угле до восстановления хлора с получением 3 т. Последовательным снятием защиты 3 т и 31 получают амины 3п (К4=Н) и 3о (К4=ОН). Соединения формул 3п и 3о могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению в соответствии со схемой 6.
Схема 3
Промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению, в которых кольцевая группа А представляет собой имидазольное кольцо, могут быть получены из соответствующим образом Ν-защищенного аллилглицина 4а согласно общей методике, представленной на схеме 4 (Сойоиг-Оа1сега е1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ьей., 11(5):741-745 (2001)). Конденсацией 4а с подходящим образом замещенным бромацетофеноном 4Ь в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат калия, К2СО3 или С82СО3 в подходящем растворителе, таком как ЭМР, получают кетоэфирное промежуточное соединение, которое может быть циклизовано с получением имидазола 4с путем нагревания в присутствии избытка ацетата аммония в растворителе, таком как толуол или ксилол. Это последнее превращение может быть легко проведено в небольшом масштабе при 160°С в микроволновом реакторе или в большем масштабе путем кипячения смеси с обратным холодильником, удаляя воду с помощью насадки Дина-Старка. Полученное в результате имидазольное промежуточное соединение 4с затем защищают обработкой 8ЕМ-С1 в присутствии основания, такого как гидрид натрия или дициклогексилметиламин, в растворителе, таком как ТНР или ЭСМ. Промежуточное нитросоединение 4й затем преобразуют в соответствующий анилин 4е с использованием опосредованного Ζπ восстановления. Ацилированием 4е соответствующей алкеновой кислотой и реагентом связывания, таким как Т3Р или реагент ВОР, или, в качестве альтернативы, обработкой хлоридом алкеновой кислоты в присутствии основания, такого как ТЕА или ЭГЕА, получают диен 4ί, который подвергают метатезису с закрытием цикла путем нагревания в разбавленном растворе в присутствии р-толуолсульфоновой кислоты и катализатора Граббса II в подходящем растворителе, таком как ЭСМ или ЭСЕ, с получением соответствующего макроцикла 4д (Те1гайейгоп ЬеИеге, 44:1379 (2003)). Алкен 4д может быть восстановлен водородом, или над палладием на угле, или оксидом платины, и последующим снятием защиты ТРА в ЭСМ получают амин 4й. Соединения формулы 4й могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению в соответствии со схемой 6
- 34 025392
Схема 4
Типичный представитель региоизомерного имидазола, содержащий амидные макроциклические промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, описан в схеме 5. Соответствующим образом Ν-защищенный аллилглицин может быть преобразован в бромкетон 5Ь в две стадии. Путем конденсации 5Ь с формамидином при повышенной температуре образуется имидазол 5с. Имидазол 5с может быть защищен 8ЕМ-С1 и затем защита снята ηВи^^. и последующим быстрым охлажденим ΝΒδ получают бром имидазол 5е. Сочетанием Сузуки-Мияура между бром имидазолом 5е и подходящим образом замещенным арилом или гетероарилом бороновой кислоты или сложного эфира в присутствии основания, такого как К3РО4, используя предкатализатор, такой как комплекс Рй(йррГ)С12-СН2С12, получают после разделения энантиомеров анилин 5ί. Анилин 5ί может быть преобразован в 5Ь в соответствии со схемой 4. Соединения формулы 5Ь могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению в соответствии со схемой 6.
Типичные соединения по данному изобретению могут быть получены, как показано на схеме 6. Начиная с альдегида 6а, добавлением винильного реактива Гриньяра с последующим окислением получают винилкетон 6с. Путем реакции присоединения Михаэля аминов из схем 1-5 с последующим ацилированием с 6й получают соединения 6е, которые при циклизации с основанием образуют дигидропиридон 6ί. Когда кольцевая группа А представляет собой имидазольное кольцо, требуется дополнительная стадия снятия защиты с использованием или ТРА, или НС1 для удаления защитной группы 8ЕМ, чтобы получить имидазолсодержащие соединения по настоящему изобретению.
- 35 025392
Схема 6
Очистку промежуточных соединений и конечных продуктов проводили с помощью хроматографии или с нормальной фазой, или обращенно-фазовой. Хроматографию с нормальной фазой выполняли, используя упакованные 8Ю2 картриджи, элюируя или градиентами гексанов и этилацетата, или ОСМ и МеОН, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ выполняли, используя колонки С18, элюируя градиентами растворителя А (90% вода, 10% МеОН, 0 1% ТЕА) и растворителя В (10% вода, 90% МеОН, 0,1% ТЕА, УФ 220 нм), или градиентами растворителя А (90% вода, 10% ΛΌΝ, 0,1% ТЕА) и растворителя В (10% вода, 90% АСЧ 0,1% ТЕА, УФ 220 нм), или градиентами растворителя А (98% вода, 2% АСЧ 0,05% ТЕА) и растворителя В (98% АСЧ 2% вода, 0,05% ТЕА, УФ 220 нм), (или) препаративную колонку 8ипйге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм 30x100 мм, 25 мин градиент 0-100% В. А=Н2О/АСN/ΤЕА 90:10:0,1. В=ΛСN/Н2О/ΤЕΛ 90:10:0,1.
Если не указано иное, анализ конечных продуктов проводили с помощью обращенно-фазовой аналитической ВЭЖХ.
Метод А.
Большинство аналитических испытаний ВЭЖХ проводили при следующих условиях: 8ипЕ1ге (4,6x150 мм) (15 мин градиент - 95:5 Н2ОМСЧ до 95:5 АС№/Н2О-0,05% ТЕА).
Метод В.
Меньшую часть аналитических испытаний ВЭЖХ проводили при следующих условиях: ΖοΛη.χ (4,6x75 мм) (8 мин градиент -10:90 МеОН/Н2О до 90:10 МеОН/Н2О, 0,2% Н3РО4).
Метод С.
^аГегк АсдиНу ИРЬС ВЕН С18, 2.1x50 мм, 1.7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0,75-минутное удерживание при 100% В; скорость потока 1,11 мл/мин.
Метод Ό.
\Уа1ег5 АсдиНу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7-мкм частицы; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,1% ТЕА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,1% ТЕА; температура 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75-минутное удерживание при 100% В; скорость потока 1.11 мл/мин.
Большинство масс-спектрометрических испытаний проводили при следующих условиях: ЖХ/МС (Е8^ т/ζ: [М+Н]+ РЬепотепех Ьипа С18 (2x30 мм) (2 мин градиент 90% Н2О/10% МеОН/0,1% ТЕА до 90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТЕА) (или) ВЕН С18 2,1x50 мм -2 мин градиент 0-100% В (А: 90/10/0,1 Н2О/АС4ТЕА; В: 90/10/0,1 АС№/Н2О/ТЕА).
Промежуточное соединение 1 1-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-он
В 100 мл сухую круглодонную колбу, содержащую винил магния бромид (1М в ТНЕ) (24 мл, 24.00
- 36 025392 ммоль) в атмосфере Аг при 0°С добавляли по каплям 3-хлор-2,6-дифторбензальдегид (3.2 г, 18.13 ммоль) в ТНЕ (10 мл). Реакцию перемешивали в течение 1 ч и быстро охлаждали 1 н. НС1 до рН 2. Смесь экстрагировали ЕьО (3х). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с выходом целевого продукта (3.71 г, 100%) в виде бледно-желтого масла. !Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 7.34 (ббб, 1=8.9, 8.1, 5.8 Гц, 1Н), 6.90 (!б, 1=9.2, 1.7 Гц, 1Н), 6 23 (ббб!, 1=17.2, 10.4, 5.8, 1.2 Гц, 1Н), 5.60 (бб, 1=7.6, 6.7 Гц, 1Н), 5.40-5.31 (т, 1Н), 5.28 (б!, 1=10.2, 1.2 Гц, 1Н), 2.38 (б!, 1=8.3, 1.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 1.
К раствору 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-ола (3.7 г, 18.08 ммоль) в ацетоне (90 мл) при 0°С добавляли по каплям реагент Джонса (8.77 мл, 23.51 ммоль). По окончании добавления реагента Джонса реакцию быстро охлаждали изопропанолом. Смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом целевого продукта в виде желтого масла (3.45 г, 94%), которое затвердевало в морозильной камере. !Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 7.48 (ббб, 1=9.0, 8.0, 5.5 Гц, 1Н), 7.05-6.91 (т, 1Н), 6.70 (бб!, 1=17.5, 10.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.29-6.11 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 2. 1-(6-Бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он
1-(6-Бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали с использованием способа, аналогичного способу получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что 3-хлор-2,6дифторбензальдегид заменяли на 6-бром-3-хлор-2-фторбензальдегид. 'Н ЯМР (500 МГц, СНСЕ,) δ 7.337.41 (т, 2Н), 6.64 (бб, 1=17.6, 10.2 Гц, 1Н), 6.25 (б, 1=10.7 Гц, 1Н), 6.07 (б, 1=17.6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 3. Диэтил (2-хлор-2-оксоэтил)фосфонат
К раствору 2-(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (0.1 мл, 0.622 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли оксалилдихлорид (2М в ЭСМ) (0.622 мл, 1.244 ммоль) с последующим добавлением капли ОМЕ. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и концентрировали под вакуумом с выходом целевого продукта в виде желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, ХЛОР ЕОКМ-б) δ 4.24 (бс]. 1=8.4, 7.1 Гц, 4Н), 3.55-3.47 (б, 1=21.46 Гц, 2Н), 1.42-1.38 (!, 1=7.4 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 4. (К)-2-Метилбут-3-еновая кислота
Промежуточное соединение 4А. (К)-4-Бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-он.
К раствору 2-метилбут-3-еновой кислоты (5.59 г, 55.9 ммоль) и Ν-метилморфолина (6.14 мл, 55.9 ммоль) в ТНЕ (62 мл) при 0°С добавляли пивалоилхлорид (6.87 мл, 55.9 ммоль) по каплям. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и перемешивали в течение ~2 ч. В отдельной колбе: к раствору (К)-4бензилоксазолидин-2-она (8.25 г, 46.6 ммоль) в ТНЕ (126 мл) при -78°С добавляли по каплям Νбутиллитий (2.5 М в гексане) (20.49 мл, 51.2 ммоль). Через 35 мин эту реакцию переносили через канюлю к первой реакции. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем охлаждающую баню удаляли, и реакцию быстро охлаждали насыщенным ΝΉ4Ο. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (15 г). Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали целевой продукт (6.59 г, 55%) в виде бесцветного масла. М8 (Е81) т/ζ: 282.1 (М+№)+. !Н ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 7.36-7.19 (т, 5Н), 6.03-5.93 (т, 1Н), 5.23-5.10 (т, 2Н), 4.69-4.63 (т, 1Н), 4.51-4.43 (т, 1Н), 4.23-4.15 (т, 2Н), 3.29 (бб, 1=13.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.79 (бб, 1=13.5, 9.6 Гц, 1Н), 1.35 (б, 1=6.9 Гц, 3Н). Другой диастереомер (К)-4-бензил-3-((8)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-он (4.6 г, 38%) также получали в виде белого твердого вещества. М8 (Е81) т/ζ: 260.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. (К)-2-Метилбут-3-еновая кислота.
К прозрачному бесцветному раствору промежуточного соединения 4А (6.05 г, 23.33 ммоль) в ТНЕ (146 мл) при 0°С добавляли по каплям пероксид водорода (9.53 мл, 93 ммоль) (30%-ный водный) с последующим добавлением 2 н. гидроксида лития (23.33 мл, 46.7 ммоль). Через 30 мин реакцию быстро охлаждали 25 мл насыщенного №-ь8О3 и 25 мл насыщенного NаНСО3. Реакцию затем концентрировали для удаления ТНЕ. Остаток разбавляли водой и экстрагировали СНС13 (3х). Водный слой подкисляли
- 37 025392 концентрированной НС1 до рН~3 и затем его экстрагировали ЕЮАс (3х). Слои ЕЮАс объединяли, промывали рассолом, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (2.15 г, 92%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 10.84 (Ъг. 8., 1Н), 5.94 (ббб, 1=17.4, 10.1, 7.4 Гц, 1Н), 5.22-5.13 (т, 2Н), 3.23-3.15 (т, 1Н), 1.31 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5. (К)-2-Метилбут-3-еноил хлорид
О
К охлажденному (0°С) раствору (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты (0.450 г, 4.49 ммоль) в ЭСМ добавляли по каплям оксалилхлорид (0.393 мл, 4.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1.3 ч. Полученный в результате раствор (К)-2-метилбут-3-еноил хлорида сразу использовали.
Промежуточное соединение 6. 2-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5-нитро-фениламин
В высушенную в пламени колбу, снабженную обратным холодильником, содержащую 2-бром-5нитроанилин (10.0 г, 46.1 ммоль), бис(неопентил глюколато)диборон (13.01 г, 57.6 ммоль), ацетат калия (13.57 г, 138 ммоль) и РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (0.941 г, 1.152 ммоль), добавляли ЭМ8О (132 мл). Полученную в результате темную красно-коричневую суспензию дегазировали аргоном в течение 30 мин, и затем реакцию нагревали до 80°С. Через 4 ч реакцию останавливали и охлаждали до комнатной температуры. Реакцию медленно выливали в энергично перемешиваемую ледяную воду (300 мл) с получением коричневой суспензии. После перемешивания в течение 10 мин суспензию фильтровали, чтобы собрать твердое вещество. Твердое вещество прополаскивали водой (3х 125 мл), высушивали на воздухе и затем высушивали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 4.36 г промежуточного соединения 6 в виде оранжевого твердого вещества. М8 (Ε8Ι) т/ζ: 183.1 (М-С5Н8+Н)+.
Промежуточное соединение 7. Метил 4-(2-бромацетил)-3-нитрофенилкарбамат
Н
Промежуточное соединение 7А. Метил 4-иодо-3-нитрофенилкарбамат.
К охлажденной (0°С) желтой суспензии 4-иодо-3-нитроанилина (8.46 г, 32.0 ммоль) в ЭСМ (320 мл) и пиридина (2.85 мл, 35.2 ммоль) добавляли по каплям метилхлорформиат (2.61 мл, 33.6 ммоль). Реакционная смесь превратилась в светло-желтый раствор, и перемешивание продолжали в течение 1.5 ч. Через 1.5 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 с последующим добавлением рассола. Органические слои высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток затем растворяли в ЭСМ (~100 мл), затем добавляли гексан (600 мл) с получением желтой суспензии. Полученную выше суспензию фильтровали, и отфильтрованное твердое вещество прополаскивали гексаном и высушивали на воздухе с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (10.3 г, 100%). М8 (Ε8Ι) т/ζ: 321.3 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 7В. Метил 4-(1-этоксивинил)-3-нитрофенилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 7А (1 г, 3.11 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (1.574 мл, 4.66 ммоль), и бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида (0.109 г, 0.155 ммоль) в толуоле (6.21 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. Через 2 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через 0.45 мкм СМР фильтр и прополаскивали ΕЮАс. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 9В в виде коричневого твердого вещества (0.56 г, 68%). М8 (Ε8Ι) т/ζ: 267.3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7. Метил 4-(2-бромацетил)-3-нитрофенилкарбамат (ссылка: 1 Меб. СЬет, 45:2127-2130 (2002)).
К раствору альтернативного промежуточного соединения 7В (0.56 г, 2.103 ммоль) в ТНР (3.12 мл) и воде (1.091 мл) добавляли ΝΒ8 (0.374 г, 2.103 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь разделяли между ΕΐΟАс и рассолом. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с выходом целевого продукта в виде желтого масла (0.667 г, 100%). М8 (Ε8Ι) т/ζ 317.2 (М+Н)+, 319.2 (М+2Н)+.
Пример 1. Метил Ν-[(10Κ, 148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
- 38 025392
IA. (§,Е)-^((4-Хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид: Ыи, д. с1 а1., ί. Огд. СЬет., 64:1278 (1999).
К раствору Б-(-)-трет-бутил-сульфинамида (0.856 г, 7.06 ммоль) в дихлорметане (14.13 мл) добавляли последовательно сульфат меди (II) (2.481 г, 15.54 ммоль) и 4-хлорпиколинальдегид [1.0 г, 7.06 ммоль, получен в соответствии с модифицированной методикой, описанной (Буп1Ье818, 991 (1996))]. Белую суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч коричневую суспензию фильтровали через целит®, элюируя ИСМ, с получением прозрачного коричневого фильтрата. Концентрированием получали коричневое масло массой 1.85 г. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 1.31 г 1А в виде прозрачного желтого масла. МБ (ΕδΓ) т/ζ: 245.0 (М+Н)+.
IB. (§)-^((§)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К охлажденной (0-5°С) смеси хлорида индия (III) (13.56 г, 61.3 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли по каплям на протяжении 30 мин аллилмагния бромид (1М в диэтиловом эфире) (62 мл, 61.3 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре добавляли раствор 1А (10 г, 40.9 ммоль) в этаноле (170 мл). Через 2-3 ч реакцию концентрировали под вакуумом при 50-55°С. Сырой материал разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (1x50 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1В (13.5 г, 106%) в виде желтого масла. МБ (ΕδΡ) т/ζ: 287.2 (М+Н)+. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
IC. (Б)-трет-Бутил 1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамат.
1В (75 г, 261 ммоль) растворяли в метаноле (1500 мл). Добавляли соляную кислоту (6 н.) (750 мл, 4.5 моль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (2 л), промывали этилацетатом (500 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1x1 л) и рассолом (1x1 л), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 50-55°С с получением сырого продукта (43 г, 90%). МБ (ЕМ) т/ζ: 183.2 (М+Н)+. Сырой продукт (42 г, 230 ммоль) растворяли в дихлорметане (420 мл), добавляли Εΐ3Ν (32.1 мл, 230 ммоль) с последующим добавлением по каплям Вос2О (53.4 мл, 230 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Реакцию разбавляли избытком ИСМ (1 л), промывали водой (1x500 мл) и рассолом (1x500 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали, применяя хроматографию на силикагеле, с получением 1С (61 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МБ (ΕδΟ т/ζ: 283.2 (М+Н)+.
1Ό. (Б)-трет-Бутил 1-(4-(2-амино-4-нитрофенил)пиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамат.
В круглодонную колбу добавляли 1С (3.33 г, 11.78 ммоль), промежуточное соединение 6 (5.89 г, 23.55 ммоль), РйС12(йррР)-СН2С12 Аддукт (0.962 г, 1.178 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5.00 г, 23.55 ммоль). Круглодонную колбу оснащали обратным холодильником, затем аппарат продували аргоном в течение нескольких минут. Далее добавляли дегазированный ИМБО (объем: 58.9 мл) с последующим добавлением дегазированной воды (1.061 мл, 58.9 ммоль). Ярко-оранжевую суспензию нагревали до 90°С в течение 6 ч, и затем ее охлаждали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию фильтровали через воронку Бюхнера, прополаскивая ΕΐОАс для удаления твердого вещества. Фильтрат затем разделяли между ΕΐОАс и водой, что давало эмульсию. Добавляли рассол, чтобы разделить эмульсию, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (Η). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением густого черного масла массой 10.2 г. Очисткой с помощью колоночной хроматографии получали 1Ό в виде оранжевой пены (2.90 г, 64%). МБ (Εδρ 385.1 (М+Н)+.
1Ε. (Б)-трет-Бутил 1 -(4-(2,4-диаминофенил)пиридин-2-ил)бут-3 -енилкарбамат.
К прозрачному оранжевому раствору 1Ό (2.9 г, 7.54 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляли последовательно цинковую пыль (4.93 г, 75 ммоль) и хлорид аммония (4.04 г, 75 ммоль). Полученную в результате суспензию энергично перемешивали в течение 4 ч. Реакция представляла собой желтый фильтрат. Концентрированием фильтрата получали желто-черный остаток. Остаток разделяли между ΕЮАс и 0.25М НС1 (50 мл), и слои разделяли. Органический слой экстрагировали 0.25М НС1 (1x50 мл). Объединенные водные слои подщелачивали 1.5М К2НРО4 и затем экстрагировали ΕЮАс (3Ж). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №-ьБО+ фильтровали и концентрировали с
- 39 025392 получением 1Е (2.63 г, 98%) в виде коричневой пены. М§ (Е§1) т/ζ: 355.2 (М+Н)+.
1Р. {3-Амино-4-[2-((8)-1-трет-бутоксикарбониламино-бут-3-енил)пиридин-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты метилиловый эфир.
К охлажденному (-78°С) прозрачному коричневому раствору 1Е (2.63 г, 7.42 ммоль) и пиридина (0.600 мл, 7.42 ммоль) в дихлорметане (74.2 мл) добавляли по каплям на протяжении 30 мин метилхлорформиат (0.516 мл, 6.68 ммоль). Реакцию перемешивали при -78°С. Через 1.5 ч реакцию быстро охлаждали насыщенным ΝΉ4Ο и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию разбавляли ОСМ и водой, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ОСМ (1 х). Объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСΟз, рассолом, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ОСМ (~10 мл), и затем добавляли гексан (~300 мл) с получением коричневой суспензии с коричневым смолистым липким веществом на дне. Смесь обрабатывали ультразвуком с получением преимущественно прозрачного раствора с коричневым веществом на дне. Раствор сливали и вещество на дне прополаскивали гексаном, высушивали с получением 1Р (2.7 г, 88%) в виде слегка коричневой пены. М§ (Е§1) т/ζ: 413.2 (М+Н)+.
10. Метил №(4-{2-[(1§)-1-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}бут-3-ен-1-ил]пиридин-4-ил}-3-[(2К)-2метилбут-3 -енамидо] фенил)карбамат.
Промежуточное соединение 4 (1.201 г, 12.00 ммоль), 1Р (3.3 г, 8.00 ммоль), пиридин (1.937 мл, 24.00 ммоль) в ЕЮАс (40.0 мл) охлаждали до -10°С в атмосфере Аг, добавляли по каплям ТЗР (50 мас. % в ЕЮАс) (9.52 мл, 16.00 ммоль) и перемешивали при -10°С, затем постепенно нагревали до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь дважды промывали концентрированным водным NаНСОз, объединенный водный слой снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные фазы ЕЮАс промывали рассолом, высушивали над Мд§О4, фильтровали, концентрировали. Сырой продукт затем очищали, применяя хроматографию на силикагеле с получением 10 (4.06 г, 97%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 8.46 (й, 4=5.0 Гц, 1Н), 7.64 (8, 1Н), 7.47 (йй, 1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.35 (8, 1Н), 7.29 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 5.87-5.73 (т, 2Н), 5.16-5.02 (т, 4Н), 4 79-4.71 (т, 1Н), 3.75 (8, 3Н), 3.14-3.05 (т, 1Н), 2.64-2.55 (т, 1Н), 2.52-2.43 (т, 1Н), 1.42 (8, 9Н), 1.16 (й, 1=6.9 Гц, 3Н). М8 (Е81) т/ζ: 495.1 (М+Н)+.
IH. Метил №[(10К,11Е,14§)-14-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.102,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17-гептаен-5-ил]карбамат.
В круглодонную колбу добавляли 10 (0.5 г, 1.011 ммоль), рТ8ОН моногидрат (0.212 г, 1.112 ммоль) и дихлорметан (84 мл). Колбу снабжали обратным холодильником, и прозрачный желтый раствор дегазировали аргоном в течение 30 мин. Реакцию затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор Граббса II (0.172 г, 0.202 ммоль) в ОСМ (2 мл). Через 4 ч кипения с обратным холодильником реакцию охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным №2СО3, рассолом, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Сырой продукт затем очищали, применяя хроматографию на силикагеле, с получением 1Н (0.336 г, выход 71.2%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 8.52 (й, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=1.4 Гц, 1Н), 7.48-7.43 (т, 1Н), 7.38 (й.1=8.3 Гц, 1Н), 7.24 (йй, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 5.75-5 65 (т, 1Н), 4.60 (йй, 1=11.3, 3.6 Гц, 1Н), 4.39 (йй, 1=15.1, 9.6 Гц, 1Н), 3.75 (8, 3Н), 3.14-3.06 (т, 1Н), 2.75-2.68 (т, 1Н), 2.04-1.94 (т, 1Н), 1.44 (8, 9Н), 1.30 (Ьг. 8., 1Н), 1.04 (й, 1=6.6 Гц, 3Н). М8 (ЕЗЦ т/ζ: 467.2 (М+Н)+.
Н. Метил Ν-[(10Κ, 14δ)-14-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат.
1Н растворяли в 200 мл МеОН, вакуумировали и снова заполняли Аг, добавляли Рй/С (10 мас.%) (0.684 г, 0.643 ммоль), вакуумировали и снова заполняли Аг, затем вакуумировали и снова заполняли Н2 3 раза, перемешивали при комнатной температуре под давлением Н2 55 р81 в течение 16 ч. От реакционной смеси отфильтровывали твердое вещество через слой целита в атмосфере Ν2, промывали избытком МеОН, полученный в результате темный фильтрат дополнительно фильтровали 6х через фильтр ватмана и 6 х с помощью 1агде12 нейлоновых 0.2 мкм шприцевых фильтров в атмосфере Ν2 с выходом бесцветного прозрачного раствора, который концентрировали под вакуумом с получением П (3 г, 6.4 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9.87 (8, 1Н), 9.65 (8, 1Н), 8.54 (й, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 7.33 (8, 1Н), 7.23 (йй, 1=5.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.03 (й, 1=7.4 Гц, 1Н), 4.65-4.55 (т, 1Н), 3.69 (8, 3Н), 2.60 (Ьг. 8., 1Н), 1.84-1.55 (т, 3Н), 1.34 (8, 9Н), 1.21-1.06 (т, 2Н), 0.79 (й,1=7.2 Гц, 3Н), 0.11 (й, 1=12.1 Гц,1Н). М8 (ЕЗЦ т/ζ: 469.0 (М+Н)+.
11. Метил №[(10К,14§)-14-амино-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль.
К Н (3 г, 6.40 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли ТРА (14.80 мл, 192 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением 11 в виде желтого твердого вещества (3.8 г, 6.4 ммоль). М8 (ЕЗЦ т/ζ: 369.0 (М+Н)+.
II. (Альтернативное, 2 НС1). Метил №[(10К,14§)-14-амино-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3,1.02,7] нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, 2 НС1 соль.
- 40 025392
В колбу, содержащую 11 (0.880 г, 1.878 ммоль), добавляли 4.0 М НС1 в диоксане (21 13 мл, 85 ммоль). Полученную в результате суспензию обрабатывали ультразвуком с получением прозрачного желтого раствора. Через 5 - 10 мин образовался осадок. Через 1 ч реакцию останавливали, и осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество прополаскивали диоксаном и высушивали на воздухе с получением гигроскопичного желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле, концентрировали и лиофилизировали с получением 11 (альтернативное, 2 НС1) (0.7171 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. М8 (Е81) т/ζ: 369.3 (М+Н)+.
1К. Метил ^[(10К,148)-14-{^[3-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-3-оксопропил]-2-(диэтоксифосфорил)ацетамидо}-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-5ил]карбамат.
К 11 (3.82 г, 6.4 ммоль) в СН2С12 (160 мл) добавляли И1ЕА (6.71 мл, 38.4 ммоль), тщательно обрабатывали ультразвуком. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин, добавляли промежуточное соединение 1 (1.3 г, 6.4 ммоль), перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2, добавляли по каплям промежуточное соединение 3 (3.02 г, 14.08 ммоль) в 5 мл ИСМ. Через 15 мин добавляли концентрированный водный ΝΉ4Ο, чтобы остановить реакцию. Фазу ИСМ отделяли и промывали 100 млх10 водного NаНСΟз с последующим добавлением рассола, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с выходом бледно-желтого твердого сырого продукта. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом 1К в виде не совсем белого твердого вещества (3.84 г, 4.87 ммоль, 76%). М8 (Е81) т/ζ: 749.2 (М+Н)+.
Пример 1. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат.
1К (3.36 г, 4.49 ммоль) в МеОН (74.8 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Метоксид натрия (25 мас.% в МеОН) (3.88 г, 17.94 ммоль), разбавленный 10 мл МеОН, добавляли по каплям с помощью шприцевого насоса. Через 10 мин реакционную смесь быстро охлаждали НС1 (1 н. в воде) (13.46 мл, 13.46 ммоль) при 0°С, затем концентрировали под вакуумом для удаления МеОН с выходом белого кашицеобразного раствора, в который добавляли 450 мл ИСМ. Смесь разделяли. Фазу ИСМ дополнительно промывали 4x75 мл концентрированного водного NаНСОз, затем рассолом; фазу ИСМ отделяли. Концентрировали под вакуумом до небольшого объема, фильтровали и белое твердое вещество прополаскивали 5 мл смеси МеОН и ИСМ. Собранное белое твердое вещество высушивали под вакуумом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и фильтровали, прополаскивали МеОН и ИСМ. Последовательность действий повторяли дважды, чтобы собрать пример 1 (2.4 г, 4 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 9.89 (5, 1Н), 9.70 (5, 1Н), 8.61 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.547.45 (т, 3Н), 7.37 (5, 1Н), 7.33-7.22 (т, 2Н), 6.05 (5, 1Н), 5.60 (бб, 1=12.5, 4.5 Гц, 1Н), 3.97 (йг. 5., 1Н), 3.753.64 (т, 4Н), 2.67-2.54 (т, 3Н), 2.11-2.00 (т, 1Н), 1.92 (йг. 5., 1Н), 1.73-1.61 (т, 1Н), 1.50-1.38 (т, 1Н), 1.31-1.16 (т, 1Н), 0.88 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.54 (йг. 5., 1Н). М8 (Е81) т/ζ: 595.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.3 мин, степень чистоты=99%.
Пример 2. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-5 -ил] карбамат
Пример 2 получали, используя методику, аналогичную методике получения соединения примера 1, за исключением того, что промежуточное соединение 1 заменяли на промежуточное соединение 2. 1Н ЯМР (500 МГц, МеОИ) δ 8.56 -8.68 (т, 1Н), 7.34-7.67 (т, 8Н), 5.92 (йг. 5., 1Н), 5.57-5.71 (т, 1Н), 3.89-4.01 (т, 1Н), 3.71-3.84 (т, 4Н), 2.51-2.68 (т, 3Н), 2.10-2.29 (т, 1Н), 1.80-2.01 (т, 2Н), 1.48-1.63 (т, 1Н), 1.04 (б, 1=6.3 Гц, 3Н), 0.86 - 0.94 (т, 2Н). М8 (Е81) т/ζ: 657.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А). КТ=8.1 мин, степень чистоты=98%.
Пример 3. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5ил]карбамат, ТРА соль
- 41 025392
3А. ^)-2-(4-(Метоксикарбониламино)-2-нитрофенил)-2-оксоэтил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-еноат.
К прозрачному бесцветному раствору ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-еновой кислоты (2.91 г, 13.50 ммоль) в ΌΜΕ (33.7 мл) добавляли гидрокарбонат калия (1.622 г, 16.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. К вышеуказанной смеси затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 7 (4.28 г. 13.50 ммоль) в ΌΜΕ (33.7 мл), и реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре на протяжении ночи. Через 18 ч реакцию останавливали и охлаждали до 0°С. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду, затем экстрагировали ΕΐΟΑс (3х). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. 3А (6 09 г, 100%) получали в виде желтой пены. Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 450 5 (М-Н)+.
3В. Метил (4-(2-((Щ)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3нитрофенил)карбамат.
В 1000 мл круглодонную колбу, содержащую 3А (6.09 г, 13.49 ммоль), добавляли ксилол (135 мл). Вышеуказанную смесь обрабатывали ультразвуком с получением прозрачного желтого раствора. К прозрачному желтому раствору затем добавляли ацетат аммония (10.40 г, 135 ммоль), и колбу оборудовали насадкой Дина-Старка и обратным холодильником. Реакцию нагревали при 110°С в течение 2 ч и затем при 140°С в течение 2 ч. После перемешивания в течение в общем 4 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию разбавляли ΕΐΟΑс и затем промывали насыщенным раствором NаНСΟз (2х) с последующим добавлением рассола. Органические слои затем высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Коричневую смолу массой 5 г растворяли в ΌΕ'Μ и небольшом количестве МеОН и затем очищали, применяя хроматографию на силикагеле. Коричневую пену получали как 3В (0.91 г, 15.6%). Μδ (ΕδΙ) т/ζ 432.5 (М+Н)+.
3С. Метил (4-(2-((Щ)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3-ен-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-4-ил)-3 -нитрофенил)карбамат.
В высушенную на пламени 25 мл круглодонную колбу загружали NаН (0.092 г, 2.295 ммоль), и затем добавляли ТНР (4.17 мл) с получением серой суспензии. Суспензию охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям прозрачный желтый раствор 3В (0.9 г, 2.086 ммоль) в ТНР (4.17 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение дополнительных 0.5 ч. Желтую суспензию снова охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям δΕΜ-Ο (0.370 мл, 2.086 ммоль). Полученную в результате мутную реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 1 ч реакцию останавливали и быстро охлаждали насыщенным ЛН4О с последующим разбавлением ΕΐΟΑс. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс. Объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСΟз, рассолом, высушивали над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Желтое масло массой 1.6 г очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Целевой продукт реакции получали в виде желтой пены (0.424 г, 36%). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 562.0 (М+Н)+. ΙΌ ΝΟΕ подтвердило региоизомерное положение δΕΜ на имидазольном кольце.
3Ό. трет-Бутил ^[(Щ)-1-(4-{2-амино-4-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -1Н-имидазол-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамат.
К раствору 3С (0.424 г, 0.755 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли цинк (0.494 г, 7.55 ммоль) и хлорид аммония (0.404 г, 7.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в герметично закрытой пробирке. Через 4 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры. Желтую суспензию разбавляли ΌΕ'Μ и затем промывали водой. Водный слой экстрагировали 15% ГРА/СНС13. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали, применяя хроматографию на силикагеле, с получением оранжевого твердого вещества в качестве целевого продукта (0.31 г, 77%). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 532.4 (М+Н)+.
3Е. трет-Бутил ^[(Щ)-1-(4-{4-[(метоксикарбонил)амино]-2-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо] фенил}-1{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат.
К охлажденному (0°С) прозрачному желто-оранжевому раствору 3Ό (4.83 г, 9.08 ммоль) в этилацетате (91 мл) добавляли промежуточное соединение 4 (1.0 г, 9.99 ммоль) и основание Хунига (6.34 мл, 36.3 ммоль). Далее добавляли по каплям 1-пропанфосфиновой кислоты циклический ангидрид (ТЗР) (50% в ΕΐΟΑс) (13.38 мл, 22.70 ммоль) на протяжении 20 мин, и реакцию перемешивали при 0°С. Через 3 ч реакцию разбавляли ΕΐΟΑс и промывали насыщенным NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΑс
- 42 025392 (2х). Органические слои объединяли и промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой пены. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 6Е (4.53 г, выход 81%) в виде белой пены. Протонный ЯМР показал смесь диастереомеров 3:1. М§ (ЕМ) т/ζ: 614.4 (М+Н)+.
3Р. трет-Бутил ^[(10К,11Е,14§)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-16-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,11,15(18)-гексаен-14-ил]карбамат (диастереомер А) и 6Р. трет-Бутил ^[(10§,11Е,14§)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо16-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,11,15(18)гексаен-14-ил]карбамат (диастереомер В).
К раствору 3Ό (4.40 г, 7.17 ммоль) в дихлорметане (717 мл) добавляли рТкОН моногидрат (1.523 г, 7.89 ммоль), и смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Далее колбу снабжали обратным холодильником, и реакцию нагревали до 40°С в течение 1 ч. Далее добавляли по каплям бордовый раствор Граббса II (2.440 г, 2.87 ммоль) в 20 мл ЭСМ (дегазированный аргоном) с помощью шприца на протяжении от 35 до 40 мин. Через 21.5 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали насыщенным NаНСО3, рассолом, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневой пены. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 3Е, диастереомер А (1.71 г, выход 40.7%) в виде не совсем белого твердого вещества и смеси 3Е (диастереомер А) и 3Р (диастереомер В) (1.4 г). М§ (ЕМ) т/ζ: 586.3 (М+Н)+.
30. трет-Бутил ^(10К,14§)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-16-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-8,16,18-триазатрицикло[ 13.2.1.02’7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен14-ил]карбамат.
Темно-коричневый раствор 3Е (1.71 г, 2.92 ммоль) в Е!ОАс (97 мл) дегазировали аргоном в течение 30 мин. Далее добавляли оксид платины (IV) (0.066 г, 0.292 ммоль), и барботировали реакционную смесь газообразным водородом из баллона в течение нескольких минут. Реакцию перемешивали в атмосфере водорода. Через 24 ч добавляли дополнительное количество оксида платины (IV) (0.192 г, 0.876 ммоль), и реакцию перемешивали в атмосфере водорода. Через 21 ч реакцию останавливали. Сосуд вакуумировали/продували аргоном три раза, затем добавляли целит, и реакцию фильтровали, прополаскивая Е!ОАс. Полученный в результате прозрачный, желто-коричневый фильтрат концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества массой 1.66 г. Перекристаллизацией из метанола (30 мл) получали 30 (0.575 г, выход 33.5%) в виде белого твердого вещества. М§ (ЕМ) т/ζ: 588.4 (М+Н)+.
3Н. Метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6 тетрагидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-16-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02’7]октадека1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат.
3Н получали таким же образом, как соединение примера 1, за исключением того, что П заменяли на 30.
Пример 3.
В 1 мензурке 3Н (6.5 мг, 9.10 мкмоль) в НС1 (4М в диоксане) (0.3 мл, 1.200 ммоль) герметично закрывали и нагревали при 75°С. Через 2.5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, чтобы удалить растворитель. Очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ получали пример 6 в виде бледно-желтого твердого вещества (4.57 мг, 68%). 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 7.64-7.51 (т, 4Н), 7.46 (бб, 1=8.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.15 (!б, 1=9.3, 1.8 Гц, 1Н), 6.15 (к, 1Н),
5.47 (бб, 1=11.4, 6.2 Гц, 1Н), 3.94-3.87 (т, 1Н), 3.86-3.81 (т, 1Н), 3.79 (к, 3Н), 3.05-2.93 (т, 1Н), 2.90-2.80 (т, 1Н), 2.80-2.71 (т, 1Н), 2.42-2.31 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 1.88-1.75 (т, 1Н), 1.71-1.59 (т, 1Н), 1.60-1.50 (т, 1Н), 1.08 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.80 (Ьг. к., 1Н). М§ (Е8Т) т/ζ: 584.1 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.3 мин, степень чистоты=95%.
Пример 4. Метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамат, ТРА соль
4А. (§)-трет-Бутил 1-(диметоксифосфорил)-2-оксогекс-5-ен-3-илкарбамат.
К раствору диметилметилфосфоната (15.85 мл, 148 ммоль) в ТНР (99 мл) при -78°С медленно добавляли п-бутиллитий (93 мл, 148 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор (§)-метил 2-(третбутоксикарбониламино)пент-4-еноата (6.8 г, 29.7 ммоль) в ТНР (15 мл). Продолжали перемешивание в течение еще 40 мин при -78°С. Реакцию затем быстро охлаждали добавлением воды и разбавляли Е!ОАс.
- 43 025392
Органический слой промывали 1М НС1, насыщенным NаΗСОз и рассолом. Органический слой затем высушивали над МдδО4, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного масла. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (9.3 г, 98%) в виде бесцветного масла. Мδ (ΕδΙ) т/ζ. 599.0 (М+№)+.
4В. Метил 4-иодо-3-нитрофенилкарбамат.
К раствору 4-иодо-3-нитроанилина (1.320 г, 5 ммоль) в ЭСМ (50 мл) и пиридина (0.445 мл, 5.50 ммоль) при 0°С добавляли по каплям метилхлорформиат (0.407 мл, 5.25 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3 ч анализ ВЭЖХ показал, что реакция завершена. Реакцию затем разбавляли ЭСМ. промывали рассолом и высушивали над МдδО4 с выходом сырого продукта. Сырой продукт затем растворяли в минимальном количестве ЭСМ (~20 мл), и добавляли гексан (200 мл) с получением желтой суспензии. Суспензию фильтровали, и собранное твердое вещество прополаскивали гексаном и высушивали на воздухе с получением желтого твердого вещества 4В (1.51 г, 94%). Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 322.9 (М+Н)+.
4С. Метил 4-ацетил-3-нитрофенилкарбамат.
Раствор 4В (0.5 г, 1.553 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (1.049 мл, 3.11 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида (0.109 г, 0.155 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч в герметично закрытой пробирке. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до выхода остатка. Остаток растворяли в ТНР (3 мл) с последующим добавлением 1н. раствора НС1 (5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли ΕΏΛο. Органический слой затем промывали рассолом и высушивали над №28О4 с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4С (0.254 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 239.3 (М+Н)+.
4Ό. 2-(4-((Метоксикарбонил)амино)-2-нитрофенил)-2-оксоуксусная кислота.
К раствору 4С (11.5 г, 48 3 ммоль) в пиридине (48.3 мл) добавляли порциями диоксид селена (8.04 г, 72.4 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С на протяжении ночи. После перемешивания на протяжении ночи растворитель выпаривали, и полученный в результате остаток далее высушивали под вакуумом в течение нескольких часов, чтобы убедиться, что большая часть пиридина удалена. К остатку добавляли 1.0н. НС1 (80 мл), и полученный в результате раствор фильтровали с получением сероватого твердого вещества, которое высушивали в вакуумной печи при 45°С на протяжении ночи. К высушенному твердому веществу затем добавляли МеОН (200 мл), и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневатой пены 4Ό (11.8 г, 79%). Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 269.0 (М+Н)+.
4Е. Метил 2-(4-((метоксикарбонил)амино)-2-нитрофенил)-2-оксоацетат.
К красному маслу 4Ό (11.8 г, 38.3 ммоль) в ЭСМ (150 мл) при 0°С добавляли ΤΕΛ (7.47 мл, 53.6 ммоль), и смесь обрабатывали ультразвуком, чтобы растворить полностью до раствора. К вышеуказанной смеси добавляли по каплям метилхлорформиат (4.15 мл, 53.6 ммоль) при 0°С. Через 20 мин реакционную смесь разбавляли ЭСМ (300 мл), промывали 1н. НС1, насыщенным раствором NаΗСОз и рассолом. Органический слой высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали с получением красного твердого вещества. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом 4Е (8.6 г, 80%) в виде светло-сероватого порошка. Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 283.0 (М+Н)+.
4Р. Метил (4-(6-(( 1δ)-1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)-3 -оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)-3-нитрофенил)карбамат.
К прозрачному раствору 4А (1.16 г, 3.61 ммоль) в ΕΐОΗ (38.4 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (0.748 г, 5.42 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали для удаления растворителя с последующей вакуумной сушкой в течение 1 ч с выходом твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли ТНР (30 мл) с последующим добавлением по каплям суспензии 4Е (1.121 г, 3.97 ммоль) в 8 мл ТНР через капельную воронку. Через 3 ч добавляли гидразин (0.567 мл, 18.05 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь затем разбавляли ΕΐОΛс и промывали 1н. НС1 с последующим добавлением рассола. Органические слои затем высушивали над М^О4 и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4Р (0.48 г, 29%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 460.0 (М+Н)+.
4О. ^)-Метил (4-(6-( 1 -аминобут-3 -ен-1 -ил)-3 -хлорпиридазин-4-ил)-3 -нитрофенил)карбамат.
К раствору 4Р (2.2 г, 4.79 ммоль) в МеОН (23.94 мл) добавляли НС1 (4М в диоксане) (5.186 мл, 20.74 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с выходом коричневатого твердого вещества. К коричневатому твердому веществу затем добавляли СΗ3СN (23.94 мл) и фосфорил трихлорид (13.39 мл, 144 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и высушивали под вакуумом на протяжении ночи. Сырую смесь охлаждали до 0°С, и реакцию затем быстро охлаждали добавлением 1н. НС1 (20 мл). Реакционную смесь нейтрализовали 1н. №ЮН и экстрагировали ΕΐОΛс (2х). Органические слои объединяли, промывали рассолом и высушивали над М^О4 с получением коричневатого твердого вещества 4О (1.03 г, 57%). М8 (ΕδΙ) т/ζ: 377.9 (М+Н)+.
- 44 025392
4Н. Метил (4-(6-( 1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1-ил)-3 -хлорпиридазин-4-ил)-3 нитрофенил)карбамат.
К раствору 40 (1.03 г, 2.73 ммоль) в ОСМ (27.3 мл) при 0°С добавляли ТЕА (1.140 мл, 8.18 ммоль) и Вос2О (0.760 мл, 3.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырой продукт концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом 4Н (414 мг, 36%) в виде оранжевой пены. М§ (Е§1) т/ζ: 477.9 (М+Н)+.
4Ι. Метил (3 -амино-4-(6-(( 1 §)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)бут-3 -ен-1 -ил)-3 -хлорпиридазин-4ил)фенил)карбамат.
К смеси 4Н (472 мг, 0.988 ммоль) и порошкообразного железа (276 мг, 4.94 ммоль) в уксусной кислоте (7.407 мл) добавляли воду (2.469 мл) и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане с последующей нейтрализацией 10н. ЫаОН (водный). Реакционную смесь затем экстрагировали ЕЮАс (3х), и объединенные слои ЕЮАс дополнительно промывали рассолом и высушивали над Мд§О4 с выходом сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Очищенный продукт затем подвергали хиральному разделению с помощью ВЭЖХ, применяя колонку СШКАЬРАК® АО и смесь 40% изопропанола/60% гептана в качестве подвижной фазы. Были обнаружены два элюируемых пика, и второй элюируемый пик отбирали и концентрировали с выходом желтой пены в качестве 4Ι (144 мг, 32%). Первый пик с хиральной колонки представлял собой нецелевой изомер. М§ (Е§1) т/ζ: 447.8 (М+Н)+.
41. Метил Ν-(4-{6-[(1§)-1-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}бут-3 -ен-1-ил] -3 -хлорпиридазин-4-ил}3 -(2-метилбут-3 -енамидо)фенил)карбамат.
получали таким же способом, как в 10, путем замены промежуточного соединения 4 на рацемическую 2-метилбут-3-еновую кислоту и 1Р на 4Ι. М§ (Е§1) т/ζ: 530.0 (М+Н)+.
4К. Метил ^[(11Е,14§)-14-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-18-хлор-10-метил-9-оксо-8,16,17триазатрицикло [13.3.1.02,7] нонадека-1(19),2(7),3,5,11,15,17 -гептаен-5 -ил] карбамат.
4К получали таким же способом, как в примере 1Н, путем замены 10 на 41. М§ (Е§1) т/ζ: 502.0 (М+Н)+.
4Ь. Метил N-[(10^ 14§)-14-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}-10-метил-9-оксо-8,16,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль.
К раствору 4К (43 мг, 0.086 ммоль) в этаноле (3427 мкл) добавляли формиат аммония (108 мг, 1.713 ммоль) и Рб/С (18.23 мг, 0.017 ммоль). Реакцию нагревали при 70°С на протяжении ночи. Добавляли 18 мг Рб и 54 мг ΝΗ^Ο2Η, и продолжали нагревание при 70°С в течение 3 дней. Реакцию охлаждали и фильтровали через слой целита. Целит прополаскивали ОСМ, ЕЮАс, МеОН, и собранные органические вещества концентрировали. Первые фракции после очищения с помощью флэш-хроматографии с последующей обращенно-фазовой ВЭЖХ представляли собой 4Ь (17.8 мг, 44%). М§ (Е§1) т/ζ: 470.1 (М+Н)+.
Пример 4.
Пример 4 получали таким же образом, как соединение примера 1, путем замены 1Ι на 4Ь. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 9 28 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.96 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.48-7.58 (т, 3Н), 7.10 (1б, 1=9.2, 1.9 Гц, 1Н), 6.09 (8, 1Н), 5.77 (бб,1=12.4, 5.0 Гц, 1Н), 4.18-4.27 (т, 1Н), 3.89-3.98 (т, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 2.72- 2.88 (т, 2Н), 2.62-2.70 (т, 1Н), 2.23-2.32 (т, 1Н), 1.86-2.03 (т, 2Н), 1.49-1.59 (т, 1Н), 1.34-1.46 (т, 1Н), 0.99 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.64-0.79 (т, 1Н). М§ (Β8Ι) т/ζ: 595.9 (М+Н) . Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=82 мин, степень чистоты=99%.
Пример 5. Метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2,4,6,15-пентаен-5-ил]карбамат
5А. трет-Бутил ^(1-диазо-2-оксогекс-5-ен-3-ил)карбамат.
К охлажденному (-40°С) раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пент-4-еновой кислоты (15 г, 69.7 ммоль) в ТНР (250 мл) добавляли Ν-метилморфолин (9.19 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением по каплям изобутилхлорформиата (10.98 мл, 84 ммоль). Реакцию перемешивали при -40°С в течение 20 мин, после чего ее фильтровали для удаления солей. Фильтрат добавляли к раствору диазометана (4.39 г, 105 ммоль) в Е12О (500 мл) [получен из 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина]. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 3 ч, и затем реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакцию продували азотом в течение 30 мин для удаления избытка диазометана. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаΗСΟз (2x100 мл), водой (2x50 мл), солевым
- 45 025392 раствором (1x80 мл), высушивали с помощью №28О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (16 г). Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5А (12.5 г, 75%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 5.66-5.83 (т, 1Н),
5.48 (Ьг. 8., 1Н), 5.19 (йй, 1=3.21, 1.79 Гц, 1Н), 5.03-5.16 (т, 2Н), 4.24 (Ьг. 8., 1Н), 2.35-2.62 (т, 2Н), 1.46 (8, 9Н).
5В. трет-Бутил ^(1-бром-2-оксогекс-5-ен-3-ил)карбамат.
К охлажденной (-15°С) суспензии 5А (15 г, 62.7 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл) добавляли по каплям НВг (~47% в воде) (18.11 мл, 157 ммоль). Через 15 мин реакцию оставляли медленно нагреваться до 0°С на протяжении 2.5 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой (2x100 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (1x80 мл), солевым раствором (1x80 мл), высушивали с помощью №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 5В (17 г, 93%) в виде вязкой желтой жидкости, которая затвердевала в холодильнике. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 5.62-5.76 (т, 1Н), 5.125.21 (т, 2Н), 5.08 (Ьг. 8., 1Н), 4.57 (й, 1=6.00 Гц, 1Н), 3 99-4.12 (т, 2Н), 2.38-2.67 (т, 2Н), 1.43 (8, 9 Н).
5С. трет-Бутил ^[1-(1Н-имидазол-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат.
Пробирку под давлением, содержащую раствор 5В (28 г, 96 ммоль), формамидин ацетат (19.95 г, 192 ммоль) и К2СО3 (53.0 г, 383 ммоль) в ЭМР (200 мл), нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между водой (200 мл) и этилацетатом (500 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x100 мл), высушивали №-ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением 5С (25.5 г, 84%) в виде коричневого смолистого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без очистки. М8 (Е8П т/ζ: 238.2 (М+Н)+.
5Ό. трет-Бутил Ν-[1-(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-ен-1ил]карбамат.
К охлажденному (0°С) раствору 5С (25.5 г, 107 ммоль) в ТНР (260 мл) добавляли гидрид натрия (4.73 г, 118 ммоль). После добавления реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин реакцию охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 8ЕМ-С1 (19.06 мл, 107 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого смолистого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5Ό (11.5 г, 70%) в виде смолистого коричневого твердого вещества. М8 (Е8Ц т/ζ 368.4 (М+Н)+ !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 7.51 (й, 1=1.25 Гц, 1Н), 6.87 (8, 1Н). 5.71 (йй, 1=17.13, 10.13 Гц, 1Н), 5.20 (8, 2Н). 4.99- 5.10 (т, 3Н), 4.73 (йй, 1=13.88, 6.38 Гц, 1Н), 3.43 3.48 (т, 2Н), 2.55 -2.63 (т, 2Н), 1.43 (8, 9 Н), 0.86-0.91 (т, 2Н), 0.02-0.03 (т, 9 Н).
5Е. трет-Бутил ^[1-(2-бром-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4-ил)бут-3-ен-1ил]карбамат.
К охлажденному (-78°С) раствору 5Ό (5.0 г, 13.60 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли по каплям пВиЫ (1.6М в гексанах) (25.5 мл, 40.8 ммоль). Через 2 ч добавляли Ν-бромсукцинимид (2.421 г, 13.60 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором ИН4С1 (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x50 мл), высушивали №28О4, фильтровали и концентрировали с получением липкого желтого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5Е (2.0 г, 26.5%) в виде липкого коричневого твердого вещества М8 (Е8^ т/ζ: 446.0(М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 6.95 (8, 1Н), 5.63-.78 (т, 1Н), 5.22 (8, 2Н), 5.02-5.14 (т, 3Н), 4.64-4.74 (т, I Н), 3.50-3.57 (т, 2Н), 2.58 (1, 1=6.61 Гц, 2Н), 1.44 (8, 9 Н), 0.89-0.96 (т, 2Н), 0.01 (8, 9 Н).
5Р. трет-Бутил ^[(18)-1-[2-(2-амино-4-нитрофенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нимидазол-4-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (энантиомер I) и 50. трет-бутил ^[(1К)-1-[2-(2-амино-4нитрофенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-4-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (энантиомер II).
К раствору 5Е (3 г, 6.72 ммоль) и промежуточного соединения 6 (5.02 г, 20.16 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли калиевую соль фосфорной кислоты (4.28 г, 20.16 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 15 мин. Далее добавляли РйС12(йрр1)-СН2С12 аддукт (0.274 г, 0.336 ммоль), и реакцию нагревали при 110°С. Через 3 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и затем промывали насыщенным NаНСО3 (1x50 мл), водой (1x50 мл), рассолом (1x50 мл), высушивали №28О4, фильтровали и концентрировали с получением липкого коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали целевой продукт в виде липкого коричневого твердого вещества. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной препаративной сверхкритической флюидной хроматографии, что давало 5Р (энантиомер I, 0.42 г, 12.5%) и 50 (энантиомер II, 0.545 г, 16%). 5Р(Энантиомер-1): М8 (Е8^ т/ζ: 503.9 (М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6 с двумя каплями Э2О) δ ррт 7.56-7.62 (т, 2Н), 7.39 (йй, 1=8.53, 2.51 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 5.65-5.75 (т, 1Н), 5.23 (8, 2Н), 4.95-5.08 (т, 2Н), 4.55 (й, 1=8.53 Гц, 1Н), 3.40 (ί, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.32-2.49 (т. 2 Н), 1.33 (8, 9 Н), 0.69-0.77 (т, 2Н), -0.14 (8, 9 Н). [а]28'3п=-44.80 (с 0.1, МеОН). 50 (энантиомер-П): М8 (Е8П т/ζ: 503.9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6 с двумя каплями Э2О)
- 46 025392 δ ррт 7.60-7.64 (т, 2Н), 7.38 (бб, 1=8.78, 2.26 Гц, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 5.66-5.77 (т, 1Н), 5.24 (5, 2Н), 4.955.09 (т, 2Н), 4.57 (б, 6=8.53 Гц, 1Н), 3.44 (ί, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.32-2.48 (т, 2Н), 1.35 (5, 9 Н), 0.73-0.80 (т, 2Н), -0.11 (5, 9Н). [а]28Лп=+36.00 (с 0.1, МеОН).
5Н. трет-Бутил ^[(18)-1-(2-{2-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-4-нитрофенил}-1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил} -1Н-имидазол-4-ил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамат.
К охлажденному (0°С) раствору 5Е (0.650 г, 1.291 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли пиридин (0.313 мл, 3.87 ммоль) с последующим добавлением ОМАР (0.015 г, 0.129 ммоль). Далее добавляли по каплям свежеприготовленный (К)-2-метилбут-3-еноил хлорид (0.383 г, 3.23 ммоль) в ОСМ (0.5 мл). Через 20 мин реакцию концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5Н (0.740 г, 98%) в виде желтого масла. М8 (Е8Ц т/ζ: 586.5 (М-Н). Ή ЯМР (300 МГц, С1)Ю1)) δ ррт 9.34 (ί, 4=1.37 Гц, 1Н), 8.05 (б, 1=1.32 Гц, 2 Н), 7.35 (5, 1Н), 6.98 (б, 1=8.12 Гц, 1Н), 5.76-6.04 (т, 2 Н), 5.36 (т, 2 Н), 5.04-5.26 (т, 4 Н), 4.80 (б, 1=6.66 Гц, 1Н), 3.65 (ί, 1=7.8Гц, 2Н), 3.25-3.30 (т, 1Н), 2.64-2.79 (т, 1Н), 2.50-2.61 (т, 1Н), 1.46 (5, 9 Н), 1.32 (б, 1=6.9, 3 Н), 0.93 (ί, >8.1Гц, 3 Н), 0.01 (5, 9Н).
5Σ. трет-Бутил Ν-[(10Κ, 11Е, 148)-10-метил-5-нитро-9-оксо-17-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}8.17.18- триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2,4,6,11,15-гексаен-14-ил]карбамат.
Высушенную на пламени 3-х горлую 1 л круглодонную колбу, содержащую раствор 5Н (0.42 г, 0.717 ммоль) и р-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (0.15 г, 0.789 ммоль) в ОСМ (700 мл), продували аргоном в течение 1 ч. Далее реакцию нагревали с обратным холодильником. Через 1 ч добавляли по каплям раствор Граббса II (0.244 г, 0.287 ммоль) в ОСМ (6 мл). Реакцию оставляли перемешиваться с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным NаНСО3 (2x80 мл), рассолом (1x80 мл), высушивали №28О4, фильтровали и концентрировали с получением смолистого коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5I (0.225 г, 55.9%) в виде смолистого желтого твердого вещества М8 (Е8Ц т/ζ: 558.5(М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, СОСИ δ ррт 12.80 (Ьг. 5., 1Н), 9.33 (Ьг. 5., 1Н), 7.94-8.04 (т, 2 Н), 6.99 (б, 1=8.00 Гц, 1Н), 6.01-5.25 (т, 1Н). 5.19-5.27 (т, 4 Н), 5.14 (б, 1=7.50 Гц, 2 Н), 3.64-3.73 (т, 2 Н), 3.60 (т, 2 Н), 1.54 (5, 9 Н), 0.94-1.01 (т, 3 Н), 0.00 (5, 9 Н).
51. трет-Бутил Ν-[(10Κ, 148)-5-амино-10-метил-9-оксо-17-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}8.17.18- триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-14-ил]карбамат.
Раствор 5I (0.210 г, 0.377 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) продували азотом и вакуумировали. Эту процедуру повторяли 3 раза. Далее добавляли оксид платины (IV) (0.043 г, 0.188 ммоль), и реакцию продували газообразным Н2 в течение нескольких минут (Н2 баллонный). Реакцию энергично перемешивали в атмосфере водорода. Через 16 ч реакцию разбавляли метанолом (5 мл) и затем фильтровали через слой целита, промывая метанолом (2x5 мл). Фильтрат концентрировали с получением 51 (0 200 г, 95%) в виде белого твердого вещества. М8 (Е8^ т/ζ: 530.2(М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт 12.15 (Ьг. 5., 1Н), 7.56 (б, 1=8.51 Гц, 1Н), 7.48 (б, 1=2.25 Гц, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.46 (бб, 1=8.50, 2.50 Гц, 1Н), 5.09-5.18 (т, 3Н), 5 29-5.12 (т, 1Н), 3.90-3.60 (т, 2Н), 3.55-3.62 (т, 2Н), 2.45-1.90 (т. 1 Н), 1.86-1.97 (т, 2Н), 1.66-1.78 (т, 3Н), 1.47 (5, 9 Н), 1.26 (5, 2Н), 0.92-0.98 (т, 3Н), 0.01 (5, 9 Н).
5К. трет-Бутил ^[(10К,148)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-17-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-14-ил]карбамат.
К охлажденному (0°С) раствору 51 (0.195 г, 0.368 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли пиридин (0.045 мл, 0.552 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (0.043 мл, 0.552 ммоль). Через 10 мин реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакцию разбавляли ОСМ (30 мл) и затем промывали насыщенным NаНСО3 (2x20 мл), рассолом (1x20 мл), высушивали №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением смолистого коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 5К (0.145 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. М8 (Е8Ц т/ζ: 588.2(М+Н)+. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.71 (б, 1=8.53 Гц, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.44 (бб, 1=8.28, 2.26 Гц, 1Н), 7.12 (5, 1Н), 5.19 - 5.27 (т, 2 Н), 3.78 (5, 3 Н), 3.64-3.73 (т, 2 Н), 2.58 (ί, 1=6.27 Гц, 1Н), 2.01-2.11 (т, 1Н), 1.76 (б, 1=6.40, 3.58 Гц, 2 Н), 1.52-1.62 (т, 2Н), 1.47 (5, 9 Н),
1.35-1.41 (т, 2Н), 1.07 (б, 1=7.03 Гц, 3Н), 0.99 (б, 7=8.91, 6.59 Гц, 2Н), 0.05 (5, 9 Н).
5Ь. Метил Ν-[(10Κ, 148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-17-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека1(18),2,4,6,15-пентаен-5-ил]карбамат.
Соединение 5Ь (0.04 г, 74.8%, не совсем белое твердое вещество) получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, путем замены Н на 5К. М8 (Е8^ т/ζ: 714.2(М+Н)+.
Пример 5. К коричневому раствору 5Ь (0.040 г, 0.056 ммоль) в ОСМ (4 мл) добавляли ТЕА (0.5 мл,
6.49 ммоль). Через 4 ч добавляли дополнительный ТЕА (0.5 мл). Через 3 ч реакцию концентрировали с получением остатка. Остаток промывали петролейным эфиром (2x5 мл), диэтиловым эфиром (3x5 мл) и затем высушивали под высоким вакуумом с получением смолистого коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали соединение примера 5 (0.015 г, 38.1%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3,ОО) δ ррт 7.62-7.72 (т, 3Н), 7.58 Цб, 1=8.66, 5.77 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н), 7.14 (16, 1=9.29, 1.51 Гц, 1Н), 6.14 (Ьг. 5., 1Н), 5.86 (бб,
- 47 025392
1=10.79, 5.77 Гц, 1Н), 3.81-3.91 (т, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.74-3.78 (т, 1Н), 2.84 (ΐ, 1=6.53 Гц, 2Н), 2.67-2.77 (т, 1Н), 2.14-2.25 (т, 1Н), 1.94-2.06 (т, 1Н), 1.64-1.90 (т, 2Н), 1.53 (Ьг. 8., 1Н), 1.22-1.35 (т, 1Н), 1.08 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 584.2(М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=5.8 мин, степень чистоты=96%.
Пример 6. Метил Ν-[(10Κ, 14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-12-гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02 ил]карбамат, ТРА соль ]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-
6А. трет-Бутил N-[(10Κ,14δ)-11-гидрокси-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-8,16диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-14-ил]карбамат и 6В. трет-Бутил Ν[(10Κ,14δ)-12-гидрокси-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-14-ил]карбамат (смесь)
К раствору трет-бутил -ι2,7η
N-[(10Κ,11Ε,14δ)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-8,16диазатрицикло[13.3.1.0д']нонадека-1(18),2,4,6,11,15(19),16-гептаен-14-ил]карбамата (634 мг, 1.36 ммоль) и 1Н в ТНР (13.6 мл) при 0°С добавляли по каплям комплекс боран тетрагидрофуран (4.08 мл, 4.08 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли ацетат натрия (9.06 мл, 27.2 ммоль) с последующим добавлением по каплям пероксида водорода (4.16 мл, 40.8 ммоль). Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2 х). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% ΜеΟН/^СΜ) с выходом смеси двух продуктов 6А и 6В (323 мг, 49%) в виде светло-серого твердого вещества. Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 485.1 (М+Н)+.
6С. трет-Бутил N-(10Κ,14δ)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9,11-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-14-ил]карбамат и
6Ό. трет-Бутил N-[(10Κ,14δ)-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9,12-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19), 16-гексаен-14-ил]карбамат
К смеси 6А и 6В (116 мг, 0.239 ммоль) в Οί’Μ (2.4 мл) добавляли реагент Мартина (132 мг, 0.311 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли Οί'Μ. промывали Н2О, рассолом, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ΕΐΟΑс/гексаны) с выходом смеси 1:1 6С и 6Ό (78 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 483.1 (М+Н)+.
6Е. Метил N-[(10Κ,14δ)-14-амино-10-метил-9,11-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(18),2,4,6,15(19), 16-гексаен-5-ил]карбамат и
6Р. Метил N-(10Κ,14δ)-14-амино-10-метил-9,12-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(18),2,4,6,15(19), 16-гексаен-5-ил]карбамат (смесь)
Смесь 6С и 6Ό (78 мг, 0.162 ммоль) суспендировали в ΩίΜ (3 мл) и добавляли ТРА (0.623мл, 8.08 ммоль). Реакция превращалась в прозрачный светло-коричневатый раствор, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию концентрировали с выходом смеси двух региоизомеров 6Е и 6Р (105 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 383.1 (М+Н)+.
- 48 025392
6С. Метил Ы-[(10К,148)-14-{Ы-[3-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-3-оксопропил]-2-(диэтоксифосфорил)ацетамидо}-10-метил-9,12-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16гексаен-5-ил]карбамат.
6Н. Метил Ы-[(10К,148)-14-{Ы-[3-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-3-оксопропил]-2-(диэтоксифосфорил)ацетамидо}-10-метил-9,11-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16гексаен-5 -ил] карбамат.
6С и 6Н получали, используя методику, аналогичную методике получения 1К, за исключением того, что 11 заменяли на смесь 1:1 6Е и 6Р. 6С отделяли как медленнее элюируемый региоизомер препаративной ВЭЖХ. 6Н отделяли как более быстро элюируемый региоизомер препаративной ВЭЖХ. М8 (Ε8Ι) т/ζ: 763.0 (М+Н).
6Ι. Метил Ы-[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9,12-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02’7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль.
6Ι получали, используя методику, аналогичную методике получения соединения примера 1, за исключением того, что 1К заменяли на 6С. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.78 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.62-7.69 (т, 3Н), 7.53-7.61 (т, 2Н), 7.13 (Е, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 6.09 (бб, 1=12.1, 3.5 Гц, 1Н), 3.90 (бб, 1=18.1, 12.3 Гц, 1Н), 3.80 (5, 3 Н), 3.64-3.73 (т, 1Н), 3.42-3.51 (т, 1Н), 2.99-3.29 (т, 3Н), 2.71-2.81 (т, 2Н), 2.36-2.45 (т, 1Н), 1.32 (б, 1=6.6 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) т/ζ: 609.1 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.4 мин. Аналитическая ВЭЖХ (метод В): КТ=8.6 мин, степень чистоты=98%.
Пример 6.
К раствору 6Ι (6.7 мг, 9.27 ммоль) в МеОН (0.5 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (1.4 мг, 0.04 ммоль). Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию быстро охлаждали двумя каплями Н2О и НС1 в МеОН. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения примера 27 (4 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества Ή ЯМР (500 МГц, СОСУ) δ 9.62 (5, 1Н), 8.73 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.94 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.75 (бб, 1=5.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.61 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.48 (бб,1=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.11 (Еб, 1=9.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.09-6.13 (т, 1Н), 5.33 (бб, 1=11.8, 5.8 Гц, 1Н), 4.20 (бЕ, 1=12.5, 6.1 Гц, 1Н), 3.81-3.89 (т, 1Н), 3.77 (5, 3Н), 3.35 (5, 1Н), 2.88-2.97 (т, 2Н), 2.73-2.87 (т, 2Н), 2.48-2.56 (т, 1Н), 2.14-2.21 (т, 1Н), 1.99-2.08 (т, 1Н), 1.61-1.71 (т, 1Н), 1.13 (б, 1=7.2 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) т/ζ: 611.1 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.0 мин, степень чистоты=99%.
Пример 7.
Метил Ы-[(148)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-9оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
Пример 7 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 3. Ή ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 7.61 (б, 1=1 9 Гц, 1Н), 7.58-7 44 (т, 5Н), 5.98 (Е, 1=1.4 Гц, 1Н), 5.48 (бб, 1=12.0, 5.6 Гц, 1Н), 3.96-3.84 (т, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 2.91-2.82 (т, 1Н), 2.81-2.72 (т, 1Н), 2.47 (ббб, 1=13.5, 6.6, 3.0 Гц, 1Н),
2.36-2.13 (т, 3Н), 1.89-1.78 (т, 1Н), 1.70-.59 (т, 1Н), 1.35-1.14 (т, 2Н). М8 (Ε8Ι) т/ζ: 632.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.6 мин, степень чистоты=100%.
Пример 8. Метил Ы-[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
- 49 025392
Пример 8 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 'Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 8.75 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 8.10 (й, 1=1.7 Гц, 1Н), 7.87 (йй, 1=5.9, 1 8 Гц, 1Н), 7.65 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.60-7.49 (т, 3Н), 7.41 (ййй, 1-8.1, 6.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.22 (!й, 1=8.0, 1.1 Гц, 1Н), 6.20 (8, 1Н), 5.37 (йй, I = 12.4, 5.0 Гц, 1Н), 3.80-3.75 (т, 4Н), 3.74-3.66 (т, 1Н), 2.97-2.88 (т, 1Н), 2.87-2.79 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н),
2.36-2.25 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н), 1.97-1.85 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.33 (т, 1Н), 1.05 (й, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.00-0.86 (т, 1Н). М8 (Ε8^ т/ζ: 577.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): РТ=6.5 мин. степень чистоты=97%.
Пример 9. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
Пример 9 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 3 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-й4) δ 7.58 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.56-7.47 (т, 3Н), 7.46-7.40 (т, 2Н), 7.24 (!йД=8.0, 11 Гц, 1Н), 6.21 (8, 1Н), 5.44 (ййД= 11.6, 6.3 Гц, 1Н), 3.90-3.83 (т, 1Н), 3 81-3.74 (т, 4Н), 3.06-2.97 (т, 1Н), 2.95-2.87 (т, 1Н), 2.78-2.70 (т, 1Н), 2.38 - 2.29 (т, 1Н), 2.15-2.06 (т, 1Н), 1.84-1.74 (т, 1Н), 1.67-1.46 (т, 2Н), 1.05 (й, I = 6.9 Гц, 3Н), 0.75 (Ьг. 8, 1Н). М8 (Е8^ т/ζ- 565.9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): РТ=6.0 мин, степень чистоты=97%.
Пример 10. Метил Ν- [(108, 148)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат,
ТРА соль
Пример 10 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-й3) δ 8.58 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 7.73 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.34-7.44 (т, 5Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.12 (й!, 1=0.8, 8.0 Гц, 1Н), 6.06 (8, 1Н), 5.38 (йй, 1=3.9, 11.6 Гц, 1Н), 3.91-4.12 (т, 3Н), 3.64 (8, 3Н), 3.54-3.61 (т, 1Н), 3.45 (!й, 1=6.3, 12.5 Гц, 1Н), 2.64-2.79 (т, 2Н), 2 37-2.45 (т, 1Н), 1.97-2.07 (т, 1Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 1.40-1.50 (т, 1Н), 1.13-1.23 (т, 2Н), 1.02 (й, 1=6.9 Гц, 2Н). М8 (Е8^ т/ζ: 576.9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): РТ=6.4 мин, степень чистоты=100%.
Пример 11. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
Пример 11 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-й3) δ 8.59 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.89 (8, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 7.65 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1= 2.2 Гц, 1Н), 7.39 (й!й, 1= 1.8, 3.4, 8.3 Гц, 2Н), 7.36 (йй, 1=1.4, 5.5 Гц, 1Н), 7.27 (ййй, 1=1.7, 6.7, 7.9 Гц, 1Н), 7.10 (й!,1=1.1, 8.0 Гц, 1Н), 6.04 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 5.42 (йй, 1=4.0, 12.5 Гц, 1Н), 4.35 (8, 1Н), 3.65 (8, 3Н), 3.46 (!й, 1=7.2, 12.6 Гц, 1Н), 3.29 (!й, 1=6.3, 12.5 Гц, 1Н), 2.61 (!, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.32 (ййй, 1=2.9, 6.7, 9.4 Гц, 1Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), 1.37-1.45 (т, 1Н), 1.17-1.27 (т, 2Н), 1.12-1.07 (т, 1Н), 0.96 (й, 1=6.9 Гц, 3Н). М8 ^8^ т/ζ: 577.2 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ (метод А): РТ=6.4 мин, степень чистоты=100%.
Пример 12. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-17-метокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен5-ил]карбамат, ТРА соль
- 50 025392
Пример 12 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 7.56 - 7.42 (т, 4Н), 7.14 (5, 1Н), 7.12 - 7.06 (т, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.66 (бб, 1 = 12.5, 4.9 Гц, 1Н), 4.38 - 4.27 (т, 1Н), 3.98 (5, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.92 -3.81 (т, 1Н), 3.76 (5, 3Н), 2.84 - 2.61 (т, 3Н), 2.24 - 2.12 (т, 1Н), 2.05 - 1.93 (т, 1Н), 1.81 -1.69 (т, 1Н), 1.58 - 1.35 (т, 2Н), 0.99 (б, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 0.71 (Ьг. 5., 1Н). М8 (Е81) т/ζ: 624 9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ = 58 мин, степень чистоты = 95%.
Пример 13. Метил Ν-[(10Κ, 148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9,17-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека1(18),2,4,6,15(19)-пентаен-5-ил]карбамат, ТЕА соль
Пример 13 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 9.53 (5, 1Н), 7.58-7.47 (т, 4Н), 7.10 (!б, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.17 (бб, 1=12.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.78 (5, 3Н), 3.62-3.53 (т, 1Н), 3.48-3.40 (т, 1Н), 3.37 (5, 3Н), 2.69 (!, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.52 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 2.16 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 1.98-1.79 (т, 2Н), 1.70-1.56 (т, 2Н), 1.17 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8 (Е81) т/ζ: 610 9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.2 мин, степень чистоты=98%.
Пример 14. Метил Ш[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТЕА соль
Пример 14 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-бз) δ 8.64 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.82 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.49 (бб, 1=1.7, 5.8 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.36-7.42 (т, 2Н), 6.96 (б!, 1=1.8, 9.3 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.41 (бб, 1=4.4, 12.4 Гц, 1Н), 3.64 (5, 3Н), 3.47-3.55 (т, 2Н), 3.38 (!б, 1=6.3, 12.5 Гц, 2Н), 2.502.61 (т, 1Н), 2.30-2.39 (т, 1Н), 1.95-2.04 (т, 1Н), 1.89 (б, 1=4.4 Гц, 1Н), 1.66-1.74 (т, 1Н), 1.38-1.42 (т, 1Н), 1.08-1.22 (т, 2Н), 0.93 (б, 1=6.9 Гц, 3Н). М8 (Е81) т/ζ: 549.9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.4 мин, степень чистоты=100%.
Пример 15. Метил Ш[(10К,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-5ил]карбамат, ТЕА соль
Пример 15 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 5, путем замены соединения 5Е на стадии 5Н на соединение 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.65-7.70 (т, 2Н), 7.49-7.58
- 51 025392 (т, 2Н), 7.21-7.28 (т, 1Н), 7.11 (ΐά, 1=9.16, 1.76 Гц, 1Н), 6.13 (5, 1Н), 5.64 (άά, 1=12.05, 4.02 Гц, 1Н), 3.78 (5, 3Н), 2.87-2.94 (т, 1Н), 2.65-2.75 (т, 2Н), 2.43-2.55 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.43-1.62 (т, 4 Н), 1.21 (ά, .1 6.78 Гц, 3Н), 0.98 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н). МБ ^БЬ) т/ζ: 584 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.0 мин, степень чистоты=85%.
Пример 16. Метил №[(10К, 14Б)-14-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат,
ТРА соль
Пример 16 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ) δ 8.73 (ά, 4=5.5 Гц, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.72 (ά, 1=4.7 Гц, 1Н), 7.69-7.62 (т, 2Н), 7 59-7.53 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.34-7.31 (т, 1Н), 5.95-5.90 (т, 1Н), 5.52 (άά, 1=12.5, 4.3 Гц, 1Н), 3.89-3.83 (т, 1Н), 3.81-3.77 (т, 4Н), 2.85-2.72 (т, 2Н), 2.67-2.60 (т, 1Н), 2.33-2.25 (т, 1Н), 2.08-1.92 (т, 2Н), 1.62 (άά, 1=14.4, 6.2 Гц, 1Н), 1.31 (Ьг. 5., 1Н), 1.10-1.04 (т, 3Н). МБ ^БЦ т/ζ: 636.9 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.22 мин, степень чистоты=90%.
Пример 17. Метил ^[(10К,14Б)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5ил]карбамат, ТРА соль
Пример 17 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРил-63) δ 8.57 (ά, 1=5.23 Гц, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.84 (Ьг. 5., 1Н), 7.68 (ά, 1=9.08 Гц, 1Н), 7.367.40 (т, 3Н), 7.27-7.31 (т, 1Н). 7.23 (ά, 1=4.95 Гц, 1Н), 5.80 (5, 1Н), 5.46 (άά, 1=3.58, 12.38 Гц, 1Н), 3.64 (5, 3Н), 3.43-3.51 (т, 1Н), 3.23 (ΐά, 1=6.50, 12.59 Гц, 1Н), 2.36-2.45 (т, 4Н), 1.69-1.73 (т, 3Н), 1.31-1.48 (т, 3Н), 1.07-1.12 (т, 1Н), 0.99 (ά, 1=6.88 Гц, 3Н). МБ ^БЦ т/ζ: 657.2 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ = 6.8 мин, степень чистоты = 100%.
Пример 18. Метил ^[(10К,14Б)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-5ил]карбамат, ТРА соль
Пример 18 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 5, путем замены промежуточного соединения 1 на промежуточное соединение 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ ррт 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) δ ррт 7.69-7.73 (т, 1Н), 7.61-7.67 (т, 2Н), 7.54-7.58 (т, 1Н), 7.40-7.53 (т, 2Н), 5.95-6.01 (т, 1Н), 5.88 (άά, 1=11.04, 6.02 Гц, 1Н), 3.81-3.96 (т, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 2.77 (ΐ, 1=6.27 Гц, 2Н), 2.14-2.33 (т, 1Н), 2.01 (άά, 1=12.30, 6.27 Гц, 1Н), 1.64-1.88 (т, 2Н), 1.53 (Ьг. 5., 1Н), 1.34-1.27 (т, 2Н), 1.07-1.11 (т, 3Н). МБ (ΕδI) т/ζ: 645.5(М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.0 мин, степень чистоты=99%.
Пример 19. Метил ^[(10Б,14Б)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7] нонадека-1 (19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат,
ТРА соль
- 52 025392
С1
Пример 19 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-б6) δ ррт: 9.88 (5, 1Н), 9.47 (5, 1Н), 8.59 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.53 (5, 2Н), 7.46 (5, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 7.32-7.25 (т, 2Н), 6.05 (5, 1Н), 5.57 (бб, 1=12.5, 4.3 Гц, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 2.71-2.65 (т, 2Н), 2.25-2.17 (т, 1Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.79 (т, 1Н), 1.73-1.62 (т, 1Н), 1.38-1.28 (т, 1Н), 1.14 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.71 (т, 1Н). М8 (Е81) т/ζ: 595.2(М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.3 мин, степень чистоты=95%.
Пример 20. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
К примеру 1 (54 мг, 0.091 ммоль) в ИМ8О (1мл) добавляли 1-бром-4-хлорбензол (17.37 мг, 0.091 ммоль), NН4ОН (0.016 мл, 0.118 ммоль), Ь-пролин (10.45 мг, 0.091 ммоль), иодид меди (I) (17.28 мг, 0.091 ммоль) и карбонат калия (37.6 мг, 0.272 ммоль), продували Аг, герметично закрывали и нагревали при 95°С. Через 16 ч от реакционной смеси отфильтровывали твердое вещество и дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Целевую фракцию высушивали под высоким вакуумом, затем лиофилизировали с выходом соединения примера 20 в виде 4.89 мг рыхлого не совсем белого твердого вещества 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 9.59 (5, 1Н), 8.68 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.22 (б, 1=7.0 Гц, 1Н,), 8.01 (5, 1Н), 7.70-7.47 (т, 5Н), 7.16 (1б, 1=9.1, 1.8 Гц, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 6.57 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 6.04 (бб, 1=12.3, 4.4 Гц, 1Н), 3.77 (5, 3Н), 2.73 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 2.41 (1, 1=12.4 Гц, 1Н), 2.21-1.96 (т, 2Н), 1.69-1.45 (т, 2Н), 1.01 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.78 (йг. 5., 1Н) М8 (Е81) т/ζ: 593.1(М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.9 мин, степень чистоты=100%.
Пример 21. (10К,148)-14-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-5[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-16-ий-16-олат, ТРА соль
К 3-хлорбензопероксокислоте (8 мг, 0.036 ммоль), примеру 1 (5.6 мг, 9.41 мкмоль) в 1 мензурке добавляли С1СН2СН2С1 (0.2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным NаНСОз и рассолом, высушивали над Мд8О4, отфильтровывали твердое вещество, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Целевую фракцию высушивали под вакуумом и далее лиофилизировали с выходом соединения примера 21 в виде 3 мг бежевого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 9.57 (5, 1Н), 8.44 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.667.49 (т, 5Н), 7.11 (1б, 1=9.2, 1.5 Гц, 1Н), 6.08 (5, 1Н), 5.59 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.80 (5, 3Н), 3.70-3.58 (т, 1Н), 3.54-3.41 (т, 1Н), 2.81-2.62 (т, 2Н), 2.57-2.26 (т, 2Н), 2.18-2.00 (т, 1Н), 1.97-1.83 (т, 1Н), 1.79-1.56 (т, 2Н), 1.22 (б, 1=6.6 Гц, 3Н), 1.14-0.97 (т, 1Н). М8 (Е81) т/ζ: 611.1(М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.5 мин, степень чистоты=97%.
Пример 22. Метил ^[(10К,148)-14-[4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
- 53 025392
Пример 22 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1. 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ 9.67 (8. 1Н), 8.96-8.62 (т, 1Н), 8.28-8.07 (т, 1Н), 8.02-7.80 (т, 1Н), 7.70-7.49 (т, 5Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 6.38-6.17 (т, 1Н), 5.60-5.24 (т, 1Н), 4.29-4.07 (т, 1Н), 3.77 (8, 5Н), 2.90 (Ьг. 8., 2Н), 2.73 -2.58 (т, 1Н), 2.42-2.24 (т, 1Н), 2.16-2.01 (т, 1Н), 1.92 (Ьг. 8., 1Н), 1.71-1.55 (т, 1Н), 1.42-1.20 (т, 2Н), 1.05 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.99-0.85 (т, 1Н). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 559.2 (Μ+Π)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.3 мин, степень чистоты=97%.
Пример 23. Метил N-[(10Κ,14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-11-гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5ил]карбамат, ТРА соль
Пример 23 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 6, путем замены 6Н на 6Р на стадии 6Ι. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 9.60 (8, 1Н), 8.70 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.88 (8, 1Н), 7.66 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.52-7.60 (т, 3Н), 7.43-7.49 (т, 1Н), 7.06-7.14 (т, 1Н), 6.11 (8, 1Н), 5.46 (άά, 1=12.0, 5.9 Гц, 1Н), 4.22-4.33 (т, 2Н), 3.83-3.93 (т, 1Н), 3.77 (8, 3Н), 2.83-3.00 (т, 2Н), 2.73-2.83 (т, 1Н), 2.15-2.29 (т, 2Н), 1.39-1.50 (т, 1Н), 0.92 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.48 - 0.59 (т, 1Н). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 611.2 (Μ+Н^. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.1 мин, степень чистоты=99%.
Пример 24. Метил N-[(10Κ,14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-10-метил-9-оксо-8-азатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат
24А. (К)-Ы-[(1Е)-(3-бромфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К смеси (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2.4326 г, 20.07 ммоль) и Сδ2СΟ3 (9.81 г, 30.1 ммоль) в Οί’Μ (50 мл) добавляли по каплям раствор 3-бромбензальдегида (4.08 г, 22.08 ммоль) в ^СΜ (50 мл) на протяжении 10 мин, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтровальный слой промывали ΟΕΜ, затем - ΕΐΟΑс. Фильтрат высушивали над Μ§δΟ4 и концентрировали с получением масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 2А (4.7626 г, 16.53 ммоль, выход 82%) в виде бледножелтого масла. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.55 (8, 1Н), 8.05 (ΐ, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.76 (άΐ, 1=7.7, 1.2 Гц, 1Н), 7.68-7.65 (т, 1Н), 7.41-7.36 (т, 1Н), 1.31-.29 (т, 9Н).
24В. (Κ)-Ν-((δ)-1 -(3 -Бромфенил)бут-3 -ен-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
В круглодонную колбу, оборудованную дефлегматором, загружали 2А (2.4673 г, 8.56 ммоль), аллил бромид (0.889 мл, 10.27 ммоль) и ТНР (40 мл), к которым добавляли индий (1.180 г, 10.27 ммоль), и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота, после чего ее перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь быстро охлаждали добавлением воды (40 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин, разбавляли ΕΐΟΑс (30 мл), и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (2х), и объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (№2δΟ4), фильтровали и выпаривали с получением бледно-желтого масла, которое помещали под вакуум на протяжении ночи с получением 3А (3.18 г, 89%). !Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.50 (ΐ, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 5.79-5.69 (т, 1Н), 5.24-5.22 (т, 1Н), 5.22-5.19 (т, 1Н), 4.48 (άάά, 1=8.1, 5.5, 2.1 Гц, 1Н), 3.69 (8, 1Н), 2.64-2.58 (т. 1Н). 2.47 (άΐ, 1=14.0, 8.4 Гц, 1Н), 1.23 (8,9Н).
Пример 24 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, путем замены 1В на
- 54 025392
2В на стадии 1С. Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 7.50 (з, 1Н), 7.45-7.35 (т, 4Н), 7.33 (б, 6=1.8 Гц, 1Н), 7.31-7.26 (т, 1Н), 7.20 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.96 (!б, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.00 (з, 1Н), 5.52 (бб, 1=12.9, 3.2 Гц, 1Н), 3.65 (з, 3Н), 3.37 (ббб, 1=12.8, 8.7, 5.4 Гц, 1Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.54-2.44 (т, 1Н), 2.40-2.23 (т, 2Н), 2.16-2.04 (т, 1Н), 1.83-.73 (т, 1Н), 1.72-1.57 (т, 2Н), 1.55-1.45 (т, 1Н), 1.08 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.030.91 (т, 1Н). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 594.2 (Μ+НЦ. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=10.1 мин.
Пример 25 (изомер 2). Метил N-[(10δ,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6.15,17гексаен-5 -ил] карбамат
Пример 26 (изомер 3). Метил ^[(10К,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17гексаен-5 -ил] карбамат
25А. Метил Ν-{ 14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил9-оксо-8,16-диазатрицикло[ 13.3.1.02,7] нонадека-1 (19),2,4.6,15,17-гексаен-5-ил}карбамат.
25А получали, используя методику, аналогичную методике получения соединения примера 1, путем замены промежуточного соединения 4 на 2-метилбут-3-еновую кислоту.
Примеры 25 и 26. 25А (187 мг) подвергали разделению с помощью хиральной δΡΟ используя колонку Кед1з νίΟΡ-Ο (К,К) 250x30 мм, смесь 45% МеОН-0.1% ^ΕΑ/55% ΡΌ: со скоростью потока 85 мл/мин и 150 бар при 40°С. Получали 4 изомера. Пример 25 (изомер 2) (95 мг): Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 595.2 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.37 мин, степень чистоты >99%. 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ 9.88 (з, 1Н), 9.70 (з, 1Н), 8.60 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.68 (!б, 1=8.7, 5.6 Гц, 1Н), 7.55-7.45 (т, 3Н), 7.36 (з, 1Н), 7.33-7.22 (т, 2Н), 6.04 (з, 1Н), 5.60 (бб, 1=12.7, 4.4 Гц, 1Н), 3.97 (Ъг. з., 1Н), 3.69 (з, 4Н), 2.672.53 (т, 3Н), 2.11-1.98 (т, 1Н), 1.96-1.87 (т, 1Н), 1.72-1.60 (т, 1Н), 1.48-1.37 (т, 1Н), 1.29-1.16 (т, 1Н), 0.87 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.53 (Ъг. з., 1Н). Пример 26 (изомер 3) (59 мг). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 595.2 (Μ+Π)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.19 мин, степень чистоты >99%. 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б,·,) δ 9.88 (з, 1Н), 9.47 (з, 1Н), 8.59 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.69 (!б, 1=8.7, 5.6 Гц, 1Н), 7.53 (з, 2Н), 7.46 (з, 1Н), 7.37 (з, 1Н), 7.32-7.23 (т, 2Н), 6.05 (з, 1Н), 5.57 (бб, 1=12.4, 4.4 Гц, 1Н), 4.18 (б!, 1=12.9, 6.5 Гц, 1Н), 3.81-3.73 (т, 1Н), 3.69 (з, 3Н), 2.72-2.65 (т, 2Н), 2.26-2.16 (т, 1Н), 2.07-1.94 (т, 1Н), 1.86-1.74 (т, 1Н), 1.70-1.62 (т, 2Н), 1.40-.20 (т, 1Н), 1.14 (б, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.71 (т, 1Н).
Пример 27. Метил N-[(14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил )-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
Пример 27 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, путем замены промежуточного соединения 4 на бут-3-еновую кислоту на стадии 1С. 1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 8.71 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 7.74 (бб, 1=5.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.58-7.51 (т, 3Н), 7.10 (!б, 1=9.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.10 (з, 1Н), 5.46 (бб, 1=12.4, 4.7 Гц, 1Н), 3.96 (б!, 1=12.6, 6.2 Гц, 1Н), 3.83-3.75 (т, 4Н), 2.90 - 2.81 (т, 1Н), 2.79-2.70 (т, 1Н), 2.47 (ббб, 1=13.0, 7.5, 2.9 Гц, 1Н), 2.31-2.23 (т, 1Н), 2.16-1.99 (т, 2Н), 1.97-1.87 (т, 1Н), 1.75-1.65 (т, 1Н), 1.38-1.24 (т, 1Н), 1.09-0.97 (т, 1Н). Μδ (ΕδΙ) т/ζ: 581.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.23 мин, степень чистоты=100%.
Пример 28. Метил N-[(14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-9- 55 025392 оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль
В герметичную виалу, содержащую соединение примера 27 (0.016 г, 0.023 ммоль) и иодид меди (Ι) (0.438 мг, 2.302 мкмоль) в Э1^О (1 мл), добавляли 3-иодопиридин (9.44 мг, 0.046 ммоль) и Сδ2СОз (0.030 г, 0.092 ммоль). Виалу вакуумировали и снова заполняли аргоном три раза, затем виалу герметично закрывали и нагревали при 80°С. Через 20 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры. Очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ получали соединение примера 28 (2.1 мг, выход 12.9%) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 8.64 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.39 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.78 (к, 1Н), 7.60 (Бб, 1=8.6, 5.6 Гц, 1Н), 7.55-7.44 (т, 4Н), 7.15 (Бб, 6=9.1, 1.7 Гц, 1Н), 6.64 (к, 1Н), 6.56 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.13 (бб, 7=12.7, 4.7 Гц, 1Н), 3.76 (к, 3Н), 2.52 (бб, 1=10.9, 6.7 Гц, 1Н), 2.34-2.26 (т, 1Н), 2.12-1.94 (т, 3Н), 1.71-1.62 (т, 1Н), 1.57-1.47 (т, 1Н), 0.92-0.80 (т, 1Н). М8 (ΕδΙ) т/ζ: 579.3 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.18 мин, степень чистоты=99.3%.
Пример 29. Метил N-[(10К,14δ)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-17-фтор-10-метил-9-оксо-8-азатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат
Пример 29 получали в соответствии с методиками, описанными в примере 24. 1Н ЯМР (500 МГц, ^МδО-б6) δ 9.88-9.82 (т, 1Н), 9.64-9.60 (т, 1Н), 7.73-7.65 (т, 1Н), 7.56-7.49 (т, 2Н), 7.39-7.34 (т, 2Н), 7.31-7.19 (т, 2Н), 7.08-7.03 (т, 1Н),), 5.50-5.43 (т, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 3.18-3.08 (т, 1Н), 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.47-2.32 (т, 1Н), 2.13-2.02 (т, 2Н), 1.80-1.68 (т, 2Н), 1.49-1.36 (т, 3Н), 1.08-0.99 (т, 1Н) ррт. Мδ (ΕδΙ) т/ζ: 612.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ (метод Ό): КТ=2.071 мин, степень чистоты >95%.
Claims (9)
1. Соединение формулы (УШ) в1 в
(УШ) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая группа А независимо выбрана из — представляет собой необязательную связь;
К1 независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
К2 в каждом случае независимо выбран из Н и гидроксила; К4 независимо выбран из Н, Р и ОС1-.4 алкила;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1 и Вг;
- 56 025392
К8Ь независимо выбран из Н и Р; и К8с независимо выбран из Н, Р и С1.
2. Соединение по п.1, где кольцевая группа А независимо выбрана из к’
3. Соединение по п.2, имеющее формулу ИХ) к* (IX) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где К1 независимо выбран из Н и метила;
К2 в каждом случае независимо выбран из Н и гидроксила;
К4 независимо выбран из Н, Р и ОЦ-4 алкила;
К8а независимо выбран из Н, Р, С1 и Вг;
К8Ь независимо выбран из Н и Р; и К8с независимо выбран из Н, Р и С1.
4. Соединение по п.3, где К4 представляет собой Н;
К8а независимо выбран из Н, Р и Вг;
К8Ь представляет собой Р; и
К8с независимо выбран из Н, Р и С1.
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
7. Соединение по п.1, выбранное из следующего:
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-
8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16,17-триазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2,4,6,15-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-12гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(14§)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-9-оксо8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил9-оксо-8,16,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(17),2,4,6,15(18)-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10§,14§)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА соль;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-17метокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19),16-гексаен-5-ил]карбамат, ТРА;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил- 57 025392
9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9,17-диоксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(18),2,4,6,15(19)-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,18-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,17,18-триазатрицикло[13.2.1.02,7]октадека-1(18),2(7),3,5,15-пентаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10§,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-10-метил-9оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
(10К,14§)-14-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-5-[(метоксикарбонил)амино]-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-16ий-16-олат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10-метил-9-оксо8.16- диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10§,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-11гидрокси-10-метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8-азатрицикло[ 13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10§,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14К)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-10метил-9-оксо-8,16-диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-9-оксо8.16- диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-9-оксо-8,16диазатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2(7),3,5,15,17-гексаен-5-ил]карбамат;
метил ^[(10К,14§)-14-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-17фтор-10-метил-9-оксо-8-азатрицикло[13.3.1.02,7]нонадека-1(19),2,4,6,15,17-гексаен-5-ил]карбамат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261679197P | 2012-08-03 | 2012-08-03 | |
| US201361786992P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/US2013/053414 WO2014022766A1 (en) | 2012-08-03 | 2013-08-02 | Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590284A1 EA201590284A1 (ru) | 2015-05-29 |
| EA025392B1 true EA025392B1 (ru) | 2016-12-30 |
Family
ID=48949289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590284A EA025392B1 (ru) | 2012-08-03 | 2013-08-02 | Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140038969A1 (ru) |
| EP (1) | EP2882734B1 (ru) |
| JP (1) | JP6082462B2 (ru) |
| KR (1) | KR20150038369A (ru) |
| AR (1) | AR093759A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013296258A1 (ru) |
| BR (1) | BR112015002293A2 (ru) |
| CA (1) | CA2880898A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118450T1 (ru) |
| DK (1) | DK2882734T3 (ru) |
| EA (1) | EA025392B1 (ru) |
| ES (1) | ES2605824T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20161378T1 (ru) |
| HU (1) | HUE031582T2 (ru) |
| IL (1) | IL237012A0 (ru) |
| LT (1) | LT2882734T (ru) |
| MX (1) | MX361370B (ru) |
| PL (1) | PL2882734T3 (ru) |
| PT (1) | PT2882734T (ru) |
| RS (1) | RS55581B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201500270RA (ru) |
| SI (1) | SI2882734T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201700003B (ru) |
| TW (1) | TW201410666A (ru) |
| UY (1) | UY34959A (ru) |
| WO (1) | WO2014022766A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑 |
| TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
| EP2899183B1 (en) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors |
| IN2014CN02805A (ru) | 2011-10-14 | 2015-07-03 | Bristol Myers Squibb Co | |
| TWI586651B (zh) | 2011-10-14 | 2017-06-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物 |
| WO2014059202A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| WO2014059214A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| WO2014059203A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of a factor xia inhibitor |
| US9738655B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors |
| TWI633089B (zh) * | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
| CN110845498B (zh) | 2014-01-31 | 2023-02-17 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物 |
| NO2760821T3 (ru) * | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
| EP3104703B1 (en) * | 2014-02-11 | 2020-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
| WO2015123090A1 (en) * | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
| WO2016036893A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles that are fxia inhibitors |
| NO2721243T3 (ru) * | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
| JP6742348B2 (ja) | 2015-06-19 | 2020-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環 |
| CN107849026B (zh) | 2015-07-29 | 2021-01-01 | 百时美施贵宝公司 | 携带烷基或环烷基p2′部分的因子xia大环抑制剂 |
| ES2871111T3 (es) | 2015-07-29 | 2021-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático |
| WO2017074833A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use |
| EP3368036B1 (en) * | 2015-10-29 | 2022-07-20 | Merck Sharp & Dohme LLC | Macrocyclic pyridine-n-oxide derivatives as factor xia inhibitors |
| US10752641B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity |
| TW201808908A (zh) | 2016-08-22 | 2018-03-16 | 美商默沙東藥廠 | 因子XIa抑制劑 |
| KR102709654B1 (ko) | 2019-04-16 | 2024-09-26 | 차이나 리소어시즈 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | XIa 인자 억제제로서의 거대고리 유도체 |
| JP7286001B2 (ja) * | 2019-07-23 | 2023-06-02 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011100401A1 (en) * | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles as factor xia inhibitors |
| WO2013022814A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0028489B1 (en) | 1979-11-05 | 1983-10-05 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
| CA2383008A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Amanda Jane Lyons | Compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| RS20080517A (en) | 2001-09-21 | 2009-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company, | Lactam containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
| US7138412B2 (en) | 2003-03-11 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors |
| US7129264B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| WO2006076575A2 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors |
| WO2006089005A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors |
| EP1966141A1 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-10 | Brystol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US8466295B2 (en) | 2005-12-14 | 2013-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors |
| CA2633252A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
| CN101605779B (zh) | 2006-12-15 | 2013-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物 |
| PE20081775A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
| US8367709B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors |
| CN102026996B (zh) | 2008-03-13 | 2015-01-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物 |
| TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
| EP2899183B1 (en) | 2011-10-14 | 2018-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors |
| TWI586651B (zh) | 2011-10-14 | 2017-06-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物 |
| IN2014CN02805A (ru) | 2011-10-14 | 2015-07-03 | Bristol Myers Squibb Co | |
| SG11201403402VA (en) | 2011-12-21 | 2015-01-29 | Ono Pharmaceutical Co | Compounds |
| JP2015083542A (ja) | 2012-02-08 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ３位置換プロリン誘導体 |
| GB201209138D0 (en) | 2012-05-24 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co | Compounds |
-
2013
- 2013-08-02 HU HUE13747624A patent/HUE031582T2/en unknown
- 2013-08-02 EP EP13747624.8A patent/EP2882734B1/en active Active
- 2013-08-02 DK DK13747624.8T patent/DK2882734T3/en active
- 2013-08-02 EA EA201590284A patent/EA025392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-02 TW TW102127904A patent/TW201410666A/zh unknown
- 2013-08-02 WO PCT/US2013/053414 patent/WO2014022766A1/en active Application Filing
- 2013-08-02 MX MX2015000919A patent/MX361370B/es active IP Right Grant
- 2013-08-02 UY UY0001034959A patent/UY34959A/es unknown
- 2013-08-02 BR BR112015002293A patent/BR112015002293A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-08-02 RS RS20170019A patent/RS55581B1/sr unknown
- 2013-08-02 AR ARP130102762A patent/AR093759A1/es unknown
- 2013-08-02 US US13/957,609 patent/US20140038969A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-02 AU AU2013296258A patent/AU2013296258A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-02 LT LTEP13747624.8T patent/LT2882734T/lt unknown
- 2013-08-02 PT PT137476248T patent/PT2882734T/pt unknown
- 2013-08-02 US US14/419,014 patent/US9376444B2/en active Active
- 2013-08-02 KR KR20157004959A patent/KR20150038369A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-08-02 JP JP2015525621A patent/JP6082462B2/ja active Active
- 2013-08-02 SI SI201330344A patent/SI2882734T1/sl unknown
- 2013-08-02 ES ES13747624.8T patent/ES2605824T3/es active Active
- 2013-08-02 PL PL13747624T patent/PL2882734T3/pl unknown
- 2013-08-02 SG SG11201500270RA patent/SG11201500270RA/en unknown
- 2013-08-02 CA CA2880898A patent/CA2880898A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-29 IL IL237012A patent/IL237012A0/en unknown
-
2016
- 2016-10-24 HR HRP20161378TT patent/HRP20161378T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-04 SM SM201700003T patent/SMT201700003B/it unknown
- 2017-01-10 CY CY20171100026T patent/CY1118450T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011100401A1 (en) * | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocycles as factor xia inhibitors |
| WO2013022814A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic p1 linkers as factor xia inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150038369A (ko) | 2015-04-08 |
| BR112015002293A2 (pt) | 2017-07-04 |
| AR093759A1 (es) | 2015-06-24 |
| CN104520289A (zh) | 2015-04-15 |
| IL237012A0 (en) | 2015-03-31 |
| UY34959A (es) | 2014-01-31 |
| EP2882734A1 (en) | 2015-06-17 |
| AU2013296258A1 (en) | 2015-03-19 |
| EA201590284A1 (ru) | 2015-05-29 |
| MX2015000919A (es) | 2015-09-21 |
| RS55581B1 (sr) | 2017-06-30 |
| JP6082462B2 (ja) | 2017-02-15 |
| CY1118450T1 (el) | 2017-06-28 |
| DK2882734T3 (en) | 2017-01-30 |
| SMT201700003B (it) | 2017-03-08 |
| HUE031582T2 (en) | 2017-07-28 |
| ES2605824T3 (es) | 2017-03-16 |
| TW201410666A (zh) | 2014-03-16 |
| PT2882734T (pt) | 2016-12-09 |
| CA2880898A1 (en) | 2014-02-06 |
| US20140038969A1 (en) | 2014-02-06 |
| US9376444B2 (en) | 2016-06-28 |
| SG11201500270RA (en) | 2015-03-30 |
| MX361370B (es) | 2018-12-05 |
| WO2014022766A1 (en) | 2014-02-06 |
| PL2882734T3 (pl) | 2017-05-31 |
| SI2882734T1 (sl) | 2017-01-31 |
| EP2882734B1 (en) | 2016-10-12 |
| HRP20161378T1 (hr) | 2016-12-02 |
| LT2882734T (lt) | 2016-12-12 |
| JP2015524443A (ja) | 2015-08-24 |
| US20150166550A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA025392B1 (ru) | Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia | |
| KR102269999B1 (ko) | 인자 XIa 억제제로서의 피리미디논 | |
| DK3099688T3 (en) | MACROCYLIC FACTOR XIA INHIBITORS CONDENSED WITH HETEROCYCLES | |
| JP5841547B2 (ja) | 第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環 | |
| EA023649B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa | |
| JP6526796B2 (ja) | Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環 | |
| TW201410667A (zh) | 二氫吡啶酮ｐ１作爲凝血因子ｘｉａ抑制劑 | |
| TW201319068A (zh) | 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑 | |
| JP6742348B2 (ja) | 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環 | |
| JP6629958B2 (ja) | アルキルまたはシクロアルキルＰ２’基を担持する大員環の第ＸＩａ因子阻害剤 | |
| JP6816103B2 (ja) | 非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤 | |
| BR112017006702B1 (pt) | Pirimidinonas inibidoras de fator xia, composição farmacêutica e seu uso |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |