EA023649B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa Download PDF

Info

Publication number
EA023649B1
EA023649B1 EA201490724A EA201490724A EA023649B1 EA 023649 B1 EA023649 B1 EA 023649B1 EA 201490724 A EA201490724 A EA 201490724A EA 201490724 A EA201490724 A EA 201490724A EA 023649 B1 EA023649 B1 EA 023649B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
pbcooh
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
EA201490724A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490724A1 (ru
Inventor
Майкл Дж. Орват
Дональд Дж. П. Пинто
Леон М. Смит II
Шефали Сривастава
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Кампани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Publication of EA201490724A1 publication Critical patent/EA201490724A1/ru
Publication of EA023649B1 publication Critical patent/EA023649B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)или его стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, где все переменные являются такими, как определено в данном документе. Эти соединения представляют собой ингибиторы фактора XIa и/или калликреина плазмы, которые могут применяться в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям тетрагидроизохинолина (ТНО) и их аналогам, которые являются ингибиторами фактора ХЬ и/или калликреина плазмы, композициям, содержащим их, и способам их применения, например, для лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений.
Уровень техники
Тромбоэмболические заболевания остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на наличие антикоагулянтов, таких как варфарин (ΟΟυΜΑΌΙΝ®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (ЬМ^Н) и синтетические пентасахариды, и антитромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрель (РЬАУ1Х®). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует посттрансляционное созревание факторов свертывания VII, IX, X и протромбина, и доказал свою эффективность как при венозном, так и при артериальном тромбозе. Однако его использование ограничено из-за его узкого терапевтического диапазона, замедленного появления терапевтического эффекта, многочисленных пищевых и лекарственных взаимодействий и необходимости в наблюдении и коррекции дозы. Таким образом, разработка и совершенствование безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения широкого спектра тромбоэмболических заболеваний приобретает все большее значение. Один из подходов к решению заключается в ингибировании образования тромбина путем воздействия на ингибирование фактора свертывания крови Х1а (РХ1а). Фактор Х1а представляет собой сериновую протеазу плазмы, принимающую участие в регуляции свертывания крови, которое инициируется ίη νίνο путем связывания тканевого фактора (ТР) с фактором VII (ΡνΐΙ) с образованием фактора νΐΐα (Ενίΐα). Полученный в результате комплекс ТРЕ'УТЬ активирует фактор IX (РIX) и фактор X (РХ), что приводит к образованию фактора Ха (РХа). Образовавшийся фактор РХа катализирует преобразование протромбина в небольшие количества тромбина до того, как этот метаболический путь закрывается ингибитором пути тканевого фактора (ТРР^. Далее процесс свертывания крови распространяется путем активации по типу обратной связи факторов V, VIII и XI каталитическими количествами тромбина (ОаПаш, Ό. с1 а1., Айегю8с1ег. ТЬгошЬ. Vаδс. Βίο1., 27:2507-2513 (2007)). Полученный в результате бурст-очаг тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурную основу тромба, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (Нойшап, Μ., Β1οοά Ре\1е\У5. 17:81-85 (2003)). Следовательно, фактор ХЬ играет ключевую роль в распространении этого петлевого усиления и, таким образом, является привлекательной целью для антитромботической терапии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям тетрагидроизохинолина и их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые являются пригодными в качестве селективных ингибиторов ферментов сериновой протеазы, особенно фактора ХЬ и/или калликреина плазмы.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики тромбоэмболических осложнений.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в терапии.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться как однокомпонентные в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более, предпочтительно от одого до двух, другим веществом(ами).
Эти и другие отличительные признаки изобретения будут изложены в развернутом виде далее в описании изобретения.
Изобретение проиллюстрировано посредством ссылки на прилагаемые чертежи, которые описаны ниже.
На фиг. 1 показаны наблюдаемые и рассчитанные (комнатная температура) порошковые рентгеновские дифрактограммы (СиКа λ=1.5418 А) формы НС1:8А-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.
На фиг. 2 показаны наблюдаемые и рассчитанные (комнатная температура) порошковые рентгеновские дифрактограммы (СиКа λ=1.5418 А) формы Н.5-1 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5 -(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1карбоксамидо)бензойной кислоты.
- 1 023649
На фиг. 3 показаны наблюдаемые порошковые рентгеновские дифрактограммы (СиКа λ= 1.5418 А) формы Р13 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 4 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы НС1:8А-1 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акршюил)-5-(4метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 5 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы Р13 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 6 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии формы
H. 5-1 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 7 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы НС1:8А-1 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 8 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Р13 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 9 представляет собой термограмму термогравиметрического анализа формы Н.5-1 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты.
Фиг. 10 представляет собой С-13 СР/ΜΑδ спектральную диаграмму формы Р13 кристаллической (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)I, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы частот вращения помечены 88Ъ.
Фиг. 11 представляет собой Р-19 СР/ΜΑδ спектральную диаграмму (с протонным расщеплением) формы Р13 кристаллической (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты. Боковые полосы частот вращения были помечены и подтверждены путем изменения скорости вращения.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по изобретению
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где кольцевая группа А представляет собой С3-6 карбоцикл;
кольцевая группа В представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ6, О и δ(Θ)ρ; необязательно, кольцевая группа В образует конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо с 4-7-членным гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из ΝΚ6, О и δ(Θ)ρ; кольцевая группа В, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, замещена 1-3 К5;
Ь выбран из группы, состоящей из -СНК10СНК10-, -СК10=СК10-, -С=С-, -СНК.10^-, ^НС’НВ10-. -8СН2-, -СН25-, -8О2СН2-, -СН2§О2-, -ΝΠ^- и -^ΝΉ-;
К1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1.6 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилтио, ОН, 5Н, СНР2, СР3, ОСР3, СЧ ΝI, СОС1-4 алкила, СО;(С· 4 алкил), -СН2СО2Н, -СН2СО2(Ст4алкил), -СН-МН -(ΌΝΗ -СОНН^^алкил), -ННСО(С1-4алкил), -^^(^,^^), -ННБОДСмалкил), и -8О2НН2 и -С(=NН)МН2,
К2 выбран из группы, состоящей из Н, гало, СИ, ОН, С1-6 алкила, С1-4 алкокси, С!-6галоалкила, С1-6 галоалкокси, СО(С1-4алкил), СОМН2, СО2Н, СН2МН2, и 5-7-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ°, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2а;
К2а в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, -СН2ОН, С!-4алкокси, ОН, СР3, ОСР3, СК, Ν^, СО2Н, СО2(С1-4алкил), СО(С1-4алкил), -СОМН2, -СН2ОН, -СН2ОС1-4алкила, -СНЖт, СОМН(С1-4алкил), -СО^С^алкилр, -8О2(С1-4алкил), -δО2МН2, -δО2МН(С1-4алкил) и -БО^С^алкилр;
- 2 023649
К3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, замещенного 1-3 К3а, -(СН2)п-С3-10 карбоцикла, замещенного 0-3 К3а, или -(СН2)п-5-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ7, О и §(О)Р;
где указанный гетероцикл замещен 0-3 К3а;
К3а в каждом случае выбран из группы, состоящей из =0, гало, С1-4 алкила, ОН, С1-4алкокси, ΟΝ, ΝΗ2, СО2Н, СО2(С1-4алкил), ίΌΝΗ2. СОНН(С1-6алкил), СОМ(С1-4алкил)2, -СОХН-С1-4алкилен-СО2(С1-4 алкил), -СОННСО2С1-4алкила, -СОНН-С1-4алкилен-ННСО(С1-4алкил), -СОМН-С1-4алкилен-СОХН2, -ННСОС1-4алкила, -ННСО2(С1-4алкил), -С1-4алкилен-ХНСО2С1-4алкила, К, СОХНК' и -СО2КГ;
К4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало и С1-4алкила;
К в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, =О, гало, С1-4алкила, ОН, СН, ΝΉ2, -Ν(Ο1-4 алкил)2, МО2, С1-4алкокси, -ОСО(С1-4алкил), -О-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -О-С1-4алкилен-ИС1-4алкил)2, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОКН2, -(СН2)2СОНН2, -СОКК9(С1-4алкил), -СОМК9-С1-4алкилен-О(С1-4алкил),
-СОМ(С1-4алкил)2, -ίΌΝΒ -С1-4алкилен-М(С1-4алкил)2,
-СОМ(С1-4алкил)-С1-4алкилен-О(С1-4алкил),
-ίΌΝΒ -С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -ΝΚ СОС1-4алкила, -ΝΚ СО2С1-4алкила, -ΝΚ СОНН(С1-4алкил), -КК9СОКК9-С1-4алкилен-СО2С1-4алкила, -МК9-С1-4алкилен-Ы(С1-4алкил)2, К8, -ОК8, -О-С1-4алкилен-К8,
-СО\НК\ -\Н'СОН\
-ХК9СО2К8 и -Ν^ίΌΝ К9К8
-СОК8, -СО2К8
К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -СОМН2, -СО-С1-4 алкилен-Ы(С1-4алкил)2, -(СН2)2Ы(С1-4алкил)2, -СОКК9(С1-4алкил), -СОЫК9-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОКК9-С1-4алкилен-М(С1-4алкил)2, -СОЫК9-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -СОЫ(С1-4алкил)2, К8, -СОК8, -СО2К8 и -СОЫК9К8;
К7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, СОС1-4алкила, СО2(С1-4алкил), СО2Вп, -СОЫН-С1-4алкилен-СО2С1-4алкила, фенила, бензила и -СО2-С1-4алкиленарила;
К8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-С3-10 карбоцикла, замещенного 0-3 Ке, и -(СН2)п-5-10-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΒ' =О;
, О и §(О)Р; где указанные карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены
К9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С14алкила;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, ОН и С1-4алкила;
Кс, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, СОС1-4алкила, СО2С1-4алкила и СО2Вп;
К.'1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, СО(С1-4алкил), СОСР3, СО2(С1-4алкил), -СОХН-С1-4алкилен-СО2С1-4алкила, СО2Вп, Кг и СОЫНКГ;
Ке, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из =О, гало, С1-4алкила, С1-4алкокси, ОСР3, ΝΉ2, ЫО2, Ы(С1-4алкил)2, СО(С1-4алкил), СО(С1-4галоалкил), СО2(С1-4алкил), СОЫН2, -СОХН(С1-4 алкил), -СОМНРЬ, -СОЫ(С1-4алкил)2, -СОХН-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОМН-С1-4алкилен-Ы(С1-4 алкил)2, -СОХН-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -МНСО2(С1-4алкил), К, СОКГ, СО2КГ и СОХНК';
К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-С3-6 циклоалкила, -(СН2)пфенила и -(СН2)п-5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, МКс, О и 8(О)Р; где каждая кольцевая группа замещена 0-2 Кд;
Кд, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из =О, гало, С1-4алкила, ОН, С1-4 алкокси и ХНСО(С1-4алкил);
п в каждом случае выбран из 0, 1, 2, 3 и 4 и ρ в каждом случае выбран из 0, 1 и 2.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям в рамках первого аспекта, где кольцевая группа А представляет собой С3-6 карбоцикл;
кольцевая группа В представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 0-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΡ6, О и 8(О)Р; необязательно, кольцевая группа В образует конденсированное кольцо или спирокольцо с 4-7-членным гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из ΝΡ6, О и 8(О)Р; кольцевая группа В, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, замещена 1-3 К5;
Ь выбран из группы, состоящей из связи, -СНК10СНК10-, -СК10=СК10- и -С=С-;
К1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-2алкила, -О(С1-4алкил), ΟΝ, -СН2№Н2 и -С(==ΝΉ)ΝΉ2;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, гало, ΟΝ, ОН, С1-6алкила, С1-4алкокси, С1-6 галоалкила, С1-6галоалкокси, СО(С1-4алкил), СОХН2, СО2Н и 5-7-членного гетероцикла. содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ЫН, Ы(С1-4алкил), О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 1-2 К2а;
К2а в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОХН2, -СН2ОН, -СН2ОС1-4алкила и -СН.-ХН.-;
К3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, замещенного 1-3 К3а, С3-10карбоцикла, замещенного
- 3 023649
1-3 К3а, и 5-10 членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ7, О и 8(О)Р; где указанный гетероцикл замещен 1-3 К3а;
К3а в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, -ОН, С1-4алкокси, -ΟΝ, -ΝΗ2, -ХН(С1-4алкил), -Х(С1-4алкил)2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО2-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СО2-С1-4алкилен-Х(С1-4алкил)2, -ΟΌΝ^. -СОNΗ(С1-6алкил), -СОХ(С1-4алкил)2, -СОХН-С1-4алкиленСО2(С1-4алкил), -СОNΗСО2С1-4алкила, -СОNΗ-С1-4алкилен-NΗСО(С1-4алкил), -СОХН-С1-4алкиленСОХН2, -]ХНСОС1-4алкила, -ХНСО2(С1-4алкил), К8, -СОХНИ' и -СО2К8;
К4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало и С1-4алкила;
К в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, =О, гало, С1-4алкила, ОН, СХ, ХН2, -Ν(Ομ4 алкил)2, ХО2, С1-4алкокси, -ОСО(С1-4алкил), -О-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -О-С1-4алкилен-Х(С1-4алкил)2, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОХН2, (СН2)2СОХН2, -СОХК9(С1-4алкил), -СОХК9-С1-4алкилен-О(С1-4алкил),
-СОХ(С1 -4алкил)2,
-ί'ΌΝΚ -С1-4алкилен-Х(С1-4алкил)2
-СОХ(С1-4алкил)-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -ХК'СО.-С- -4алкил, -ХИ'СОХН(С· -4алкил),
-ОК8, -О-С1-4алкилен-К8,
-ί'ΌΝΚ -С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -ΝΚ СОС1-4алкил,
-ХК9СОХК9-С1 -4алкилен-СО2С1 -4алкила, -ХК9-С1 -4алкилен-Ы(С1 -4алкил)2, К8.
-СОК8, -СО2К8, -СОХК9К8, -МСС-ОКС -\К'СО;К8 и -ΝΕΡΏΝ К9К8;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -СОХН2, -СО-С1-4 алкилен-Ы(С1-4алкил)2, -(СН2)2Х(С1-4алкил)2, -СОХК9(С1-4алкил), -СОNΚ9-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОХК9-С1-4алкилен-Х(С1-4алкил)2, -СОNΚ9-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -СОХ(С1-4алкил)2, К8, -СОК8, -СО2К8 и -СОХКК8;
К7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил) и -СО2-С1-4 алкиленарила;
К8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-С3-10 карбоцикла и -(СН2)п-5-10членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, НН, ^С^алкил), О и 8(О)Р; где указанные карбоцикл и гетероцикл замещены =О;
К9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила;
К10 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и Р; п в каждом случае выбран из 0, 1, 2, 3 и 4 и р в каждом случае выбран из 0, 1 и 2.
В третьем аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (II)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в рамках второго аспекта, где выбран из группы, состоящей из СК5ЬК5с, О, 8(О)Р и ΝΕ’;
К4а, К4Ь, К4с и К40 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, и С1-4алкила;
К5а выбран из группы, состоящей из Н и =О;
К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, ОН, ΟΝ, ХН2, -Ы(С1-4 алкил)2, С1-4алкокси, -ОСО-С1-4алкила, -О-С1-4алкилен-Ы(С1-4алкил)2, -О-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОХН2, -СОНК9(С1-4алкил), -СОХ(С1-4алкил)2, К8, -ОК8, -СОК8 и -СО2К8;
необязательно, К5Ь и К5с совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 47-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, νΕ, О и 8(О)Р; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =О.
с.| в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и г в каждом случае выбран из 0, 1 и 2.
В четвертом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (III)
- 4 023649 или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках третьего аспекта, где
К1а выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1_2алкила и метокси;
К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и гало;
К2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, СЫ, ОН, С1-4алкокси, -СНР2, -СР3, -СН2ЫН2, -ОСНР2, -СО(С1-4алкил), -СОЫН2, -СООН, триазола, замещенного К2а, и тетразола, замещенного К2а;
К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, С3-6 циклоалкила, замещенного 12 К3а, гетероцикла, замещенного 1-2 К3а; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пиридила, индолила и индазолила.
В пятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (IV)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках четвертого аспекта, где
К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, пиридила, замещенного 1-2 К3а, С3-6 циклоалкила, замещенного 1-2 К3а,
К7 выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила.
В шестом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (V)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках пятого аспекта, где
- 5 023649
К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а и пиридила, замещенного 1-2 К3а;
К3а в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, ОН, С1-4 алкокси, СИ, ΝΗ2, -СО2Н, -СН2СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2О(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2СОИ(С1-4алкил)2, -СОИН2,
СОИН(С1-4алкил), -СОЩС апкиК -ΝΙ К'СОС апки). К8, -СОИНК8 и -СО2К8;
К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, ОН, СИ, ИН2, -И(С1-4алкил)2,
С1-4алкокси, -ОСО-С1-4алкила, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОИН2, -СОИК9(С1-4алкил), -СОИ(С1-4алкил)2,
К8, -ОК8, -СОК8 и -СО2К8;
необязательно, К5Ь и К5с совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ6, О и 5(О)Р; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =О; и
К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -СО-С1-4алкиленИ(С1-4алкил)2, -СОИН2, -(СН2)2И(С1-4алкил)2, -СОИН-(С1-4алкил), -СОИН-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОИН-С1-4алкилен-И(С1-4алкил)2, -СОИН-С1-4алкилен-СО2(С1-4 алкил), -СОИН(С1-4алкил), -СОИ(С1-4 алкил)2, К8, -СОК8 и -СО2К8.
В седьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VI)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли в рамках шестого аспекта, где
К1Ь независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
К3а выбран из группы, состоящей из Н, гало, СИ, СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2О(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2СОИ(С1-4алкил)2, -СОИН2, -СОИН(С1-4алкил), -ИНСО2(С1-4алкил), -СО2(С3-6циклоалкил), -СО2(СН2)1-2РЬ и -СО2(СН2)1-2триазола.
В восьмом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VI) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках седьмого аспекта, где
выбран из группы, состоящей из
- 6 023649
К3а независимо выбран из группы, состоящей из Η, Р, С1, ΟΝ, СО2Н, -СО2Ме, -СО2Е!, -СО2(1-Рг), -СО2(!-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви), -СО;(С1 М;О\1е. -^^СОВДМеЕ ^СО2Ме, -^СЩфенил), -СО2(С3-6циклоалкил) и -СО2(СН2)2-триазола; и
- 7 023649
К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1_4алкил), -СО(С1_4алкил), -СОСН2НС1-4 алкил)2, -(СН2)1-2Н(С1-4алкил)2, -СОNΗ(С1-4алкил), -СОNΗ-С1-4алкилен-О(С1-4алкил), -СОНН-С1-4алкиленНС1-4алкил)2, -СОNΗ-С1-4алкилен-СО2(С1-4 алкил), -СН2РЬ и -СО2-С1-4алкилен-РЬ.
В девятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VII)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты в рамках седьмого аспекта, где
К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и Р;
выбран из группы, состоящей из
К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, ΟΝ, СОМе, ОН, ОМе, ОСНР2, СНР2, СР3 и тетразола;
К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, циклогексила, в’
К3а независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, ΟΝ, СО2Н, - СН2СО2Н, СО2Ме, -СО2Е1, -СО2(1-Рг), -СО2(1-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви), -СО;(С1 М;О\1е. -^СПСО^Ме^, -\НСОЛ1е. -СО2(СН2)2-триазола и -СО2(циклопентил),
К4с и К40 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Ме;
К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, Ме, Е1, изопропила, СН ОН, -ОМе,
-СО2Ме, -СО2Е1, -СО\(Ме);. \Н;. -Н(Ме)2, -О(СН2)НМе)2, -О(СН2)ОМе,
- 8 023649
К6 выбран из группы, состоящей из Н, Ме, -СО2Ме, -СО2(трет-бутил), -СОМе, -ί'ΌΝΗΜο. -СОМН(СН2)2СО2Е1, СОМН(СН2)^(Ме)2, -СО2СН2РЬ, -(СН2)^(Ме)2 и -СН2РЬ; и
К7 выбран из группы, состоящей из Н и Ме; ς в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и г в каждом случае выбран из 0, 1 и 2.
В десятом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VIII)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, в рамках девятого аспекта, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, Ρ, ΟΝ, СОМе, ОН, ОМе, ОСНР2, СНР2, СР3 и тетразола;
К3а выбран из группы, состоящей из Н, Ρ, С1, ΟΝ, СО2Н, -СН2СО2Н, СО2Ме, -СО2Е1, -СО2(1-Рг),
-СО2(1-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви) и -ЫНСО2Ме;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, Ме, -СО2Ме, -СО2(трет-бутил), -СОМе и -СОNНΜе; с| имеет значения 1 или 2 и г имеет значения 1 или 2.
В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (VIII)
или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, где
К1а выбран из группы, состоящей из Н, С1, С1-2алкила и метокси;
К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и Ρ;
К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО(С1-4алкил), СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО(СН2)0-2NН(С1-4алкил) и -СО(СН2)0-2^С1-4алкил)2;
К3а выбран из группы, состоящей из Н, Ρ, С1, ΟΝ, СО2Н, -СО2Е! и -СО2(1-Ви).
В двенадцатом аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I) или их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли в рамках первого аспекта, где кольцевая группа В представляет собой гетероарил или соединенный мостиковой связью гетероцикл, каждый из которых содержит атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΉ, О и 8(О)Р, и каждый замещен 1-3К5;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, Ρ, ΟΝ, -СО(С1-4алкил), ОН, -О(С1-4алкил), -ОСНР2, -СНР2, -СР3, триазола и тетразола, где указанные триазол и тетразол замещены 0-2 К2а; и
К5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, =О, гало, С1-4алкила, ОН, ΟΝ, ΝΉ2, -Ν(Οι.4 алкил)2, С1-4алкокси, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -ΤΌΝ^, -СОМК9С1-4алкил), -СО^С1-4алкил)2, К8 и -СОК8.
В другом варианте осуществления кольцевая группа А представляет собой фенил.
В другом варианте осуществления кольцевая группа А представляет собой циклогексил.
В другом аспекте кольцевая группа А представляет собой
- 9 023649
где
К1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, ОН, С1-4 алкокси, СО(С1-4алкил), ΟΝ, СН2Р, СНР2, ОСНР2 и -СΗ2NΗСО2(С1-4алкил), 5-7-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ°, О и 8(О)Р, где указанный гетероцикл замещен 0-2 К2а.
В другом аспекте кольцевая группа А представляет собой (К1)<«
Мб
Независимо выбранный из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления Ь независимо выбран из группы, состоящей из связи, -СН2СН2-, -СН=СН-, -С(Ме)=СН-, -ОС- и -СН2ЛН-.
В другом варианте осуществления Ь независимо выбран из группы, состоящей из связи, -СН2СН2-, -СН=СН- и -С(Ме)=СН.
В другом варианте осуществления Ь независимо выбран из группы, состоящей из связи, -СН2СН2- и -СН=СН-.
В другом варианте осуществления Ь представляет собой -СН=СН-.
В другом варианте осуществления кольцевая группа В представляет собой 'Ν'Ήθ
V/ где К6 представляет собой метил или этил; с.| и г независимо выбраны из 0, 1 и 2. В другом варианте осуществления кольцевая группа В представляет собой
В другом варианте осуществления кольцевая группа В замещена пиразолом.
- 10 023649
В другом варианте осуществления кольцевая группа В представляет собой
В другом варианте осуществления К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный К3а.
В другом варианте осуществления К3 представляет собой фенил, замещенный К3а.
В другом варианте осуществления К3 представляет собой циклогексил, замещенный К3а.
В другом варианте осуществления К3 представляет собой гетероцикл, замещенный К3а и выбранный из
замещенный К3а.
В другом варианте осуществления кольцевая группа В представляет собой νγ где К6 представляет собой метил или этил, с| и г независимо представляют собой целое число, выбранное из 1 и 2;
К2 выбран из группы, состоящей из Η, Р, СЫ, СОМе, ОН, ОМе, ОСНР2, СНР2, СР3 и тетразола;
К3 представляет собой фенил, замещенный К3а, где
К3а выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, СЫ, СО2Н, -СН2СО2Н, СО2Ме, -СО2Е1, -СО2(1-Рг), -СО2(г-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви)- и ЫНСО2Ме.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из иллюстративных примеров или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы перечня соединений в рамках приведенных в качестве примера примеров или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора Х1а К1<10 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора Х1а К1<1 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора Х1а К1<0.5 мкМ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют значения фактора Х1а К1<0.1 мкМ.
II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соедине- 11 023649 нию для получения соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромбоцитарное средство(а) или их комбинацию Предпочтительно антитромбоцитарное средство(а) представляет собой клопидогрель и/или аспирин или их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в терапии для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, где первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват, и второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из второго ингибитора фактора Х1а, противосвертывающего средства, антитромбоцитарного средства, вещества, ингибирующего тромбин, тромболитического средства и фибринолитического средства. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогреля, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, десульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой по меньшей мере одно антитромбоцитарное средство. Предпочтительно это антитромбоцитарное средство(а) представляет собой клопидогрель и/или аспирин или их комбинацию.
Тромбоэмболическое заболевание включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические заболевания и венозные цереброваскулярные тромбоэмболические заболевания. Примеры тромбоэмболического заболевания включают, но не ограничиваются ими, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, первичный инфаркт миокарда, повторный рецидив инфаркта миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, эмболию легочной артерии и тромбоз, возникающий вследствие применения медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию со стороны искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Примеры воспалительного заболевания включают, но не ограничиваются ими, сепсис, синдром острой дыхательной недостаточности и синдром системной воспалительной реакции В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства (средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированной композиции соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для
- 12 023649 одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах в пределах сущности изобретения или его существенных особенностей. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, отмеченных в данном документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Кроме того, следует понимать, что каждый отдельный элемент в вариантах осуществления является своим собственным независимым осуществлением. Более того, любой элемент в варианте осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого из вариантов осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия
Во всем объеме данного описания и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры по С=С двойным связям, С-Ν двойным связям, кольцевым системам и тому подобное могут также присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- (или Е- и Ζ-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и промежуточные соединения, полученные в нем, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов, они могут быть разделены с помощью обычных методик, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль, смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекул, и, вследствие этого, перегруппировываются химические связи между атомами молекул. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в объем изобретения.
Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин энантиомер относится к одной паре молекул, которые являются неналагающимся зеркальным отображением друг друга. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отображением. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных соединений, где эта композиция лишена оптической активности.
Символы К и § представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального углеродного атома(ов). Изомерные харарактеристики К и § используют, как здесь описано, для указания конфигурации(ий) атома относительно основной молекулы и предназначены для использования, как описано в литературе (Рекомендации 1ИРЛС 1996, Риге апб Аррйеб СНстМгу. 68:2193-2222 (1996)).
Термин хиральный относится к такой структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отображение. Термин гомохиральный относится к уровню энантиомерной чистоты. Термин оптическая активность относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света. В контексте данного документа термин алкил или алкилен предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющих определенное количество атомов углерода Например, С1 до С10 алкил или С1-10 алкил (или алкилен) предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10 алкильных групп. В дополнение, например, С1 до С6 алкил или С1-С6 алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, при этом один атом водорода заменяется другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими, метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин Со алкил или Со алкилен, он предназначается для обозначения прямой связи.
Термин алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нор- 13 023649 мальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих определенное число атомов углерода и одну или более, предпочтительно от одной до двух углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, С2 до С6 алкенил или С2-6 алкенил (или алкенилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильных групп. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3 -пентенил.
Алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех, углерод-углеродных тройных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, С2 до С6 алкинил или С2-6 алкинил (или алкинилен) предназначен для включения С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильных групп; таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. С1 до С6 алкокси или С1-6 алкокси (или алкилокси) предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, термин алкилтио или тиоалкокси означает алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например метил-δ- и этил-8-.
Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод. Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора. Галоалкокси или галоалкилокси отображает галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через кислородный мостик. Например, С1 до С6 галоалкокси или С1-6 галоалкокси предназначен для включения С1, С2, С3, С4, С5 и С6 галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галоалкилтио или тиогалоалкокси представляет галоалкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклическую кольцевую систему. С3 до С- циклоалкил или С3-7 циклоалкил предназначен для включения С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильных групп. Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил.
Используемый здесь термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Кольцо с мостиковой связью возникает, когда один или более атомов углерода связаны двумя несмежными атомами углерода. Предпочтительные варианты мостиковой связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет мостиковую связь, перечисленные заместители для кольца также могут присутствовать в мостиковой связи.
Использованный здесь термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к его боковой группе через любой атом углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная в данном документе, может быть замещена любым
- 14 023649 атомом углерода, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Арил группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в Ьс\У15. КП., ей., НаЛеу'8 Соийеикей СЬеш1еа1 ΟίοΙίοηαΓγ. 13ΐΠ Εάίΐίοη, ΐοΐιη Айеу & 8ои5, №\υ Уотк (1997). С6 до С10 арил или С6-10 арил относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, арил, С6 до С10 арил или С6-10 арил или ароматический остаток может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 групп, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, СЫ, ΝΟ2, ΝΗ2, Ы(СН3)Н, Ы(СН3)2, СР3, ОСР3, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, СН3, СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.
Используемый здесь термин бензил относится к метальной группе, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой, где указанная фенильная группа может быть необязательно замещена от 1 до 5 групп, предпочтительно от 1 до 3 групп, ОН, ОСН3, С1, Р, Вг, I, СЫ, ЫО2, ЫН2, Ы(СН3)Н, Ы(СН3)2, СР3, ОСР3, С(=О)СН3, 8СН3, 8(=О)СН3, 8(=О)2СН3, СН3, СН2СН3 СО2Н и СО2СН3.
Используемый здесь термин гетероцикл или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включающее любую полициклическую группу, в которой любые определенные выше гетероциклические кольца являются конденсированными с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (т.е. N^0 и 8(О)Р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если они определены). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Предпочтительно, что когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышало 1. Когда используется термин гетероцикл, он предназначен для включения гетероарила. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Ниндазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры от 5- до 10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5- до 6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагид- 15 023649 рофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Используемый здесь термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа обозначает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую 5членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит 5членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к боковой группе с помощью любого гетероатома или атома углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Описанная здесь бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, что когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не более 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Ниндазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4тетрагидрохиназолинил.
Используемый здесь термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если это определено). Гетероатомы азот и сера могут необязательно быть окислены (т.е. Ν^-О и 8(О)Р, где р имеет значения 0, 1 или 2).
Мостиковые кольца также являются включенными в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или 8) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин противоион используется для отображения отрицательно заряженных веществ, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.
Когда указанное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что эта кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной. Упомянутый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой при условии, что сохраняется нормальная валентность и что это замещение в результате приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =О), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кето-заместители не присутствуют в ароматическом фрагменте. Когда указано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что эта карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. в пределах) этого кольца. Кольцевые двойные связи в контексте данного документа представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами кольцевой группы (например, С=С, С=N или Ν=Ν).
В случаях, где присутствуют атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть превращены в Ν-оксиды обработкой окисляющим веществом (например, тСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, рассматриваются указанные и заявленные атомы азота, охватывающие как указанный азот, так и его производное Ν-оксид (Ν^Ό).
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким
- 16 023649 образом, например, если группа, как показано, замещена 0-3 К группами, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех К группами, и в каждом случае К независимо выбран из определения для К. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, к которому такой заместитель присоединен в остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемы для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания, или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смеси; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в Кештдои'к РЬаттасеийса1 8с1спес5. 18ΐΠ Εάίίίοη, Маек РиЬЬ81ипд Сотрапу, Еа81оп, РА (1990), раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки.
В дополнение, соединения формулы (I) могут иметь формы пролекарства. Любое соединение, которое будет преобразовано ίη νίνο с получением биологически активного соединения (т.е. соединение формулы (I)) представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Для примеров таких производных пролекарств см.:
a) Ое81дп о! Ргойгид8, Випйдаагй, Н., ей., Е18еу1ег (1985), апй Ме11юй8 ίη Еп/уто1оду, 112:309-396, ГСййег, К. еί а1., ей8., Асайетю Рте88 (1985);
b) Випйдаагй, Н., С’ЬарЮг 5, Ое81дп апй АррПсаОоп о! Ргойгид8, А ТехФоок о! Эгид Ое8щп апй Эеνе1οртеηί, рр. 113-191, Кго8даагй-Еаг8еп, Р. еί а1., ей8., Наптоой Асайетю РиЬЬ8Ьет8 (1991);
c) Випйдаагй, Н., Айу. Эгид Эейу. Реу., 8:1-38 (1992); й) Випйдаагй, Н. еί а1., 1. РЬагт. §сь, 77:285 (1988);
е) Какеуа, N. еί а1., СЬет. РЬагт. Ви11, 32:692 (1984).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются в качестве пролекарств, будучи гидролизуемыми в организме с образованием соединений формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводятся перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит, преимущественно, под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С1-6 алкил, С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6 алканоилокси-С1-6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных в данной области.
Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Мейюша1 СЬет181гу: Ртшс1р1е8 апй Ртасйсе, Кшд, Ρ.Ό., ей. ТЬе Коуа1 8оае1у о! СЬет181г^·, СатЬпйде, ИК (1994); Те8ίа, В. еί а1., Рийро1у818 ш Эгид апй Ртойтид Ме1аЬоЬ8т. СЬет181г^·, ВюсЬепщру апй Еп/уто1оду, УСНА апй
- 17 023649
УйеуУСН, ΖυΓίοΗ, 8\уЮег1аг1Й (2003); ТЬе Ргасйсе ο£ Мейюта1 СЬеш181гу, Уетшйг С.О., ей., Асайетю Рге88, 8ап Эхе^, СА (1999).
Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничений, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Соединения по изобретению, меченные изотопами, обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных областей применения, например, в виде стандартов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для исследования способности соединений по изобретению связываться с биологическими рецепторами ίη νίνο или ίη νίΐτο. Термины стабильное соединение и стабильная структура предназначены для указания соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать очистку до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали Ν-гало, 8(О)2Н или 8(О)Н группу.
Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения по данному изобретению с одной или более молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Это физическая ассоциация предусматривает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в регулярном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может включать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя Термин сольват охватывает как жидкую фазу, так и поддающиеся отделению сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области.
Используемые здесь сокращения определяются следующим образом: 1х однократно, 2х дважды, 3х трижды, °С для градусов Цельсия, ед для эквивалента или эквивалентов, д для грамма или граммов, тд для миллиграмма или миллиграммов, Ь для литра или литров, тЬ для миллилитра или миллилитров, рЬ для микролитра или микролитров, Ν для нормальности, М для молярности, ιηιηοΐ для миллимоля или миллимолей, тт для минуты или минут, Ь для часа или часов, й для комнатной температуры, КТ для времени удерживания, а1т для атмосферы, ρ8ΐ для фунтов на квадратный дюйм, ’^οη^ для концентрации, 8а1 или 8а1ига1ей для насыщенный, МУ для молекулярной массы, тр для точки плавления, ее для энантиомерного избытка, М8 или Ма88 8рес для массспектрометрии, Е8Г для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением, НК для высокого разрешения, НКМС для масс-спектрометрии с высоким разрешением, ЖХ/МС для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, ВЭЖХ для жидкостной хроматографии высокого давления, КР ВЭЖХ для обращено-фазовой ВЭЖХ, ТЬС или Нс для тонкослойной хроматографии, NΜК для ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, ηΟе для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, Ή для протона, δ для дельты, 8 для синглета, й для дублета, ΐ для триплета, д для квартета, т для мультиплета, Ьг для широкого, ’Ήζ для герц, и α, β, К, 8, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Ме - метил,
Εΐ - этил,
Рг - пропил, ί-Рг - изопропил,
Ви - бутил, ί-Ви - изобутил, ΐ-Ви - трет-бутил,
РЬ - фенил,
Βη - бензил,
Βοс или ВОС - трет-бутилоксикарбонил,
АсОН или НОАс - уксусная кислота,
А1С13 - хлорид алюминия,
ΜΒΝ - азобисизобутиронитрил,
ВВг3 - трехбромистый бор,
ВС13 - трихлорид бора,
ВЕМР - 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин, реагент ВОР - бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, реагент Бургесса - 1-метокси-Н-триэтиламмониосульфонил-метанимидат,
- 18 023649
СВ/ -карбобензилокси,
ЭСМ или СН2С12 - дихлорметан,
СН3СН или АСН - ацетонитрил,
СЭС13 - дейтерохлороформ,
СНС13 - хлороформ, тСРВА или т-СРВА - метахлорпербензойная кислота,
С§2СО3 - карбонат цезия,
Си(ОАс)2 - ацетат меди(11),
Су2НМе - Н-циклогексил-Н-метилциклогексанамин,
ЭВи - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,
ОСЕ - 1,2-дихлорэтан,
ΌΕΑ - диэтиламин,
Десс-Мартин - 1,1,1 -три(ацетокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3 -(1Н)-он,
О1С или О1РСЭ1 - диизопропилкарбодиимид,
О1ЕЛ. Э1РЕЛ или Основание Хунига - диизопропилэтиламин,
ОМАР - 4-диметиламинопиридин,
ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан,
ОМР - диметилформамид,
ЭМ8О - диметилсульфоксид, сЭКА - добавочный ΩΝΛ.
Όρρρ - (К)-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан,
ОиР1ю5 - (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол,
ЕЭС - Н-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид,
ЕОС1 - Н-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид,
ЕЭТА - этилендиаминтетрауксусная кислота, (8,8)-ЕЮиРЬо5КЬ(1) - (+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(1,5-циклооктадиен)родия(1) трифторметансульфонат,
Ξΐ3Ν или ТЕА - триэтиламин,
ЕЮАс - этилацетат,
Е12О - диэтиловый эфир,
ЕЮН - этанол,
ОМР - фильтр из микроволокнистого стекла,
Граббс(11) - (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений,
НС1 - соляная кислота,
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат,
НЕРЕ8 - 4-(2-гидроксиэтил)пипераксин-1-этансульфоновая кислота,
Нех - гексан,
НОВ! или НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,
Н28О4 - серная кислота,
К2СО3 - карбонат калия,
КОАс - ацетат калия,
К3РО4 - фосфат калия,
ЬАН - алюмогидрид лития,
ЬО - замещаемая группа,
ЬЮН - гидроксид лития,
МеОН - метанол,
М§8О4 - сульфат магния,
МЮН или М8А - метилсульфоновая кислота, №С1 - хлорид натрия,
NаΗ - гидрид натрия,
NаΗСО3 - бикарбонат натрия, №-ьСО3 - карбонат натрия, №ОН - гидроксид натрия, №-ь8О3 - сульфит натрия, №-ь8О.-| - сульфат натрия,
ΝΕ8 - Ν-бромсукцинимид,
NС8 - Ν-хлорсукцинимид,
ΝΗ - аммиак,
МН4С1 - хлорид аммония,
МН4ОН - гидроксид аммония,
ОТЕ - трифлат или трифторметансульфонат,
- 19 023649
Рб2(бЬа)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0),
Рб(ОАс)2 - ацетат палладия(11),
Рб/С - палладий на угле,
Рб(бррГ)С12 - [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11),
РЬ3РС12 - трифенилфосфин дихлорид,
РС - защитная группа,
РОС13 - оксихлорид фосфора, ί-РгОН или 1РА - изопропанол,
Р8 - полистирол,
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид,
8Ю2 - оксид кремния,
8пС12 - хлорид олова(11),
ТВА1 - тетра-н-бутиламмония иодид,
ТРА - трифторуксусная кислота,
ТНР - тетрагидрофуран.
ТМССНЛ2 - триметилсилилдиазометан,
Т3Р - пропан фосфиновой кислоты ангидрид,
ТК18 - трис(гидроксиметил)аминометан.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наравне со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариациями, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и материалам и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны быть совместимы с предполагаемыми преобразованиями. В ряде случаев потребуется решение изменить порядок стадий синтеза или выбрать схему одного конкретного способа по сравнению с другим для того, чтобы получить целевое соединение по изобретению.
Также будет признанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в данном изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированного специалиста-практика, является Сгеепе е! а1. (Рго!есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп!Ьез13, 3гб Еб., \УПеуБИегзаепсе (1999)).
IV. Биология
Помимо того, что свертывание крови имеет существенное значение для регулирования гемостаза организма, оно также вовлекается во многие патологические состояния. При тромбообразовании может сформироваться сгусток крови или тромб, который локально препятствует циркуляции, вызывая местное малокровие и повреждение органа. С другой стороны, в процессе, известном как закупорка сосуда, сгусток может переместиться и затем попасть в периферический сосуд, где он снова вызывает местное малокровие и повреждение органа. Болезни, возникающие в результате патологического образования тромба, в совокупности относятся к тромбоэмболическим заболеваниям, которые включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз в полости сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и тромбоэмболию легочной артерии. Кроме того, тромбоз происходит на искусственных поверхностях, находящихся в контакте с кровью, включая катетеры, стенты, искусственные клапаны сердца, а также гемодиализные мембраны.
Риску развития тромбоза способствуют некоторые патологические состояния, например повреждения внутренней стенки сосуда, изменения скорости тока крови и изменение состава компонентов крови в сосудистом отсеке. Эти факторы риска в совокупности известны как триада Вирхова (Со1тап, Κ.ν. е! а1., ебз., Нетоз!аз13 апб ТЬготЬоз13, Вазю Ргшар1ез апб С1пйса1 Ргасбсе, 51Н ЕбПюп, р. 853, ПрршсоФ \νί1Батз & \νί11<ίπ5 (2006)). Пациентам с риском развития тромбоэмболических заболеваний часто назначают антитромботические средства из-за присутствия одного или нескольких провоцирующих факторов риска из триады Вирхова, чтобы предотвратить образование окклюзионного тромба (первичная профилактика). Например, в случае ортопедической хирургии (например, при эндопротезировании бедренного и коленного суставов), антитромботическое средство часто вводят перед хирургическим вмешательством. Антитромботическое средство уравновешивает протромботический стимул, вызванный изменениями скорости тока крови в сосудах (застоем), потенциальной хирургической травмой стенки сосуда, а также изменениями в составе крови из-за острофазного ответа, связанного с операцией. Другим примером использования антитромботического средства для первичной профилактики является прием аспирина, ингибитора активации тромбоцитов, пациентами с риском развития тромботического сердечно- 20 023649 сосудистого заболевания. Широкоизвестные факторы риска в этой области включают возраст, мужской пол, гипертонию, сахарный диабет, нарушение липидного обмена и ожирение. Антитромботические средства также показаны для вторичной профилактики после первоначального тромботического эпизода. Например, пациенты с мутациями фактора V (известного также как фактор V Лейдена) и дополнительными факторами риска (например, беременность), принимают противосвертывающие средства, чтобы предотвратить повторное появление венозного тромбоза. Другой пример включает вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с историей острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. В клинических условиях может быть использована комбинация аспирина и клопидогреля (или других тиенопиридинов) для предотвращения повторного тромботического осложнения. Антитромботические средства также показаны для лечения болезненного состояния (то есть остановки его развития) после того, как болезнь уже началась. Например, пациентов, страдающих тромбозом глубоких вен, лечат антикоагулянтами (например, гепарином, варфарином или ЬМ^Н (низкомолекулярным гепарином)), чтобы предотвратить дальнейшее развитие венозного окклюзионного заболевания. В динамике эти агенты также вызывают регрессию болезненного состояния из-за того, что баланс между протромботическими факторами и антикоагулянтыми/профибринолитическими путями изменяется в пользу последних. Примеры, касающиеся артериальной сосудистой системы, включают лечение больных с острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом с применением аспирина и клопидогреля, чтобы предотвратить дальнейшее развитие закупорки сосудов, и в конечном итоге ведущее к регрессии тромботических окклюзии.
Таким образом, антитромботические средства широко используются для первичного и вторичного предупреждения (то есть профилактики или снижения риска) тромбоэмболических расстройств, а также для лечения уже существующего тромботического процесса. Лекарственные средства, которые ингибируют коагуляцию крови, или антикоагулянты являются основными средствами для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний (ШгкЬ, 1. с1 а1., Βίοοά, 105:453-463 (2005)). Альтернативный путь инициации сворачивания крови может иметь место, когда кровь находится в контакте с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, при операциях на сердце или сосудах с использованием искусственного кровообращения, при контакте с сосудистыми трансплантатами, при бактериальном сепсисе), с поверхностями клеток, клеточными рецепторами, продуктами клеточного распада, ДНК, РНК и экстрацеллюлярными матриксами. Этот процесс также называется контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора XII приводит к конформационному изменению молекулы фактора XII, тем самым к облегчению активации молекул до протеолитически активных молекул фактора XII (фактора ХПа и фактора ХИГ). Фактор ХПа (или ХШ) имеет ряд белков-мишеней, включая прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы дополнительно активирует фактор XII, что приводит к увеличению контактной активации. Альтернативно, пролилкарбоксилпептидаза сериновой протеазы может активировать калликреин плазмы, связанный с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матриксов (ББапаКМаДаг с1 а1., Βίοοά, 108:192-199 (2006)). Контактная активация представляет собой опосредованный поверхностью процесс, частично ответственный за регулирование тромбоза и воспаление, и опосредуется, по меньшей мере частично, фибринолитическим-, комплементарным-, кининоген/кининовым- и другими гуморальными и клеточными путями (для рассмотрения, СЫешап, К., Φοη^ί АсДуа1юп РаШетау, Ηетο8ΐа8^8 апД ТЬготϋοδίδ, рр. 103-122, Ирр^тоИ: ^ДБатк & ХУПкиъ (2001); 5сЬта1ег, А.Н., СсиШс!: АсДуа1юи, ТЬ^οтЬο8^8 апД Ηетο^^Ьаде, рр. 105-128 (1998)). Биологическая значимость системы контактной активации тромбоэмболических заболеваний подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору XII. Более конкретно, мышей, дефицитных по фактору XII, защищали от тромботической окклюзии сосудов в нескольких моделях тромбоза, а также в моделях инсульта, при этом фенотип мышей, дефицитных по фактору XII, был идентиченым с фенотипом мышей, дефицитных по фактору XI, (Кеипе е1 а1., 1. Ехр. МеД., 202:271-281 (2005); ЫешзсЬтИг е1 а1., 1. Ехр. МеД, 203:513-518 (2006)). Το обстоятельство, что фактор XI находится ниже на пути от фактора XIIа, в сочетании с идентичным фенотипом XII- и XI-дефицитных мышей, наводит на мысль, что система контактной активации может играть значимую роль в активации фактора XI ш νίνο. Фактор XI является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация на внутренней связи К369Л370 продуцирует тяжелую цепь (369 аминокислот) и легкую цепь (238 аминокислот). Последняя содержит типовую трипсиноподобную каталитическую триаду (Н413, Ό464 и 5557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее вероятно, на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат специфические сайты высокой аффинности (0,8 нм) (130-500/тромбоцит) к активированному фактору XI. После активации фактор XIа сохраняет поверхностную связь и распознает фактор IX как свой обычный макромолекулярный субстрат (ОаБаш, Ό., ТгепДк С’агДюуакс. МеД., 10:198-204 (2000)).
В дополнение к механизмам активации по петле обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор фибринолиза, активированный тромбином (ТАИ), то есть карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые лизиновый и аргининовый остатки на фибрине, снижая способность фибрина усиливать активацию плазминогена, зависимую от активации плазминогена тканевого типа
- 21 023649 (!РА). В присутствии антител к РХ1а лизис кровяного сгустка может происходить более быстро независимо от концентрации ТАР1 в плазме (Войта, В.Ы. е! а1., ТЬготЬ. Кек., 101:329-354 (2001)). Таким образом, ингибиторы фактора Х1а, как ожидается, являются антикоагулянтными и профибринолитическими.
Дополнительные доказательства антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор Х1 происходят из данных исследования мышей, дефицитных по фактору Х1. Было показано, что полный дефицит £Х1 защищал мышей от тромбоза сонной артерии, индуцированного хлоридом железа (РеС13) (Кокеп е! а1., ТЬготЬ. Наеток!., 87:774-777 (2002); \Уапд е! а1., 1. ТЬготЬ. Наеток!., 3:695-702 (2005)). Кроме того, дефицит фактора Х1 спасает перинатальный летальный фенотип полной недостаточности белка С (СЬап е! а1., Атег. 1. Ра!Ьо1оду, 158:469-479 (2001)). Кроме того, перекрестная реактивность бабуинов, функция, блокирующая антитела к человеческому фактору Х1, защищают от тромбоза артериально-венозного шунта бабуина (ОгиЬег е! а1., В1оой, 102:953-955 (2003)). Доказательство антитромботического эффекта низкомолекулярных ингибиторов фактора Х1а также представлено в опубликованной патентной заявке США № 2004/0180855 А1. Взятые вместе, эти исследования позволяют предположить, что нацеливание на фактор Х1 снизит предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим заболеваниям. Генетические данные показывают, что фактор Х1 не требуется для нормального гомеостаза, который допускает профиль большей безопасности механизма фактора Х1 по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В противоположность гемофилии А (дефициту фактора VIII) или гемофилии В (дефициту фактора 1Х), мутации гена фактора Х1, вызывающего дефицит фактора Х1 (гемофилия С), приводят только к легкому до умеренного геморрагическому диатезу, который характеризуется прежде всего послеоперационным или посттравматическим, но редко спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение происходит главным образом в ткани с высокими концентрациями эндогенной фибринолитической активности (например, в ротовой полости и мочеполовой системе). Преобладающая часть этих фактов была идентифицирована случайно, по предоперационному увеличению времени аРТТ (активированное частичное тромбопластиновое время) (внутренней системы) без какой-либо предшествующей истории кровотечения.
Повышенная безопасность метода антикоагуляционной терапии, в основе которой лежит ингибирование фактора Х1а, подтверждается также тем фактом, что нокаутные мыши с невыявляемым Х1факторным белком имели вполне нормальное развитие и обычную длительность жизни. При этом не было выявлено никаких свидетельств спонтанного кровотечения. Время аРТТ (внутренняя система) увеличивалось зависимым от генной дозы образом. Интересно, что даже после сильного стимулирования системы свертывания крови (рассекание хвоста) длительность кровотечения не была намного большей, чем у диких и гетерозиготных мышат из одного помета (ОаПат, Ό., РгопИегк ίη Вюкиепсе, 6:201-207 (2001); СаПапк Ό. е! а1., В1оой Соади1а!юп апб р1Ьгшо1ук1К, 8:134-144 (1997). Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что высокие уровни ингибирования фактора Х1а должны легко переноситься пациентами. Это находится в противоречии с нацеленными на гены экспериментами с другими факторами коагуляции, за исключением фактора Х11.
Активация ш У1уо фактора Х1 может быть определена путем образования комплексов либо с ингибитором С1, либо с α-1 антитрипсином. В исследовании с участием 50 пациентов с острым инфарктом миокарда (АМ1), около 25% пациентов имели значения выше верхнего нормального диапазона комплексного твердофазного имуноферментного анализа ЕЫ8А. Это исследование можно рассматривать как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с АМ1 активация фактора Х1 вносит вклад в образование тромбина (Мшпета, М.С. е! а1.. Айегюкс1ег. ТЬготЬ. Vакс. Вю1., 20:24892493 (2000)). Другое исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью коронарного атеросклероза и фактором Х1а в комплексе с α-1 антитрипсином (Мигакатр Т. е! а1., Аг!егюкс1ег. ТЬготЬ. Vакс. Вю1., 15:1107-1113 (1995)). Еще в одном исследовании уровни фактора Х1 выше 90-го процентиля у пациентов были связаны с 2,2-кратным увеличением риска возникновения венозного тромбоза (Меуегк, 1С.М. е! а1., N. Еп§1. I. Мей, 342:696-701 (2000)).
Калликреин плазмы представляет собой зимоген трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в количестве от 35 до 50 мкг/мл. Структура его гена подобна структуре гена фактора Х1. В общем, аминокислотная последовательность калликреина плазмы имеет 58% гомологию с фактором Х1. Протеолитическая активация фактором ХИа на внутренней связи I 389-К390 дает тяжелую цепь (371 аминокислот) и легкую цепь (248 аминокислот). Активный сайт плазменного калликреина содержится в легкой цепи. Легкая цепь плазменного калликреина вступает в реакцию с ингибиторами протеазы, включая альфа 2-макроглобулин и С1-ингибитор. Интересно, что гепарин значительно ускоряет ингибирование калликреина плазмы посредством антитромбина III в присутствии высокомолекулярного кининогена (НМ\УК). В крови преобладающая часть плазменного калликреина циркулирует в комплексе с НМ^К. Калликреин плазмы расщепляет НМ^К, чтобы освободить брадикинин. Высвобождение брадикинина приводит к увеличению проницаемости сосудов и расширению кровеносных сосудов (для просмотра, Со1етап, К., Соп!ас! АсДуайоп Ра!Ьтау, Неток!ак1к апй ТЬготЬоык, рр. 103-122, Ырршсо!! ^ПЬатк & ХУПктк (2001); §сЬта1ег А.Н., Соп!ас! АсЬуа!юп, ТЬготЬоык апй НетоггЬаде, рр. 105-128 (1998)).
Также является предпочтительным найти новые соединения, обладающие повышенной активно- 22 023649 стью в анализах тромбообразования ίη νίΙΐΌ в сравнении с известными ингибиторами серин-протеазы, таких как анализ активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ) или протромбинового времени (РТ). (Для описания анализов аРТТ и РТ см. ОоойшдЬ! 8.Н. е! а1., §сгеешпд Те8!8 о£ Нето8!а818, И18огйег8 о£ ТЬготЬо818 апй Нето81а818: А С1ийса1 Ошйе, 2пй Εάίΐίοη, рр. 41-51, МсСппу-НШ, №ν Уогк (2001)).
Также желательным и предпочтительным является найти соединения с предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения, таких как: (а) фармакокинетические свойства, включая биологическую доступность при пероральном введении препарата, период полувыведения и коэффициент очищения; (Ь) фармацевтические свойства; (с) требования по дозировке; (ά) факторы, снижающие колебания между максимальными и минимальными концентрациями препарата в крови в равновесном состоянии; (е) факторы, увеличивающие концентрацию активного препарата в ферменте; (ί) факторы, уменьшающие ответственность за клинические взаимодействия лекарственных средств; (д) факторы, снижающие потенциал неблагоприятных побочных эффектов, включая селективность в сопоставлении с другими биологическими целями и (Ь) факторы, снижающие производственные затраты или повышающие возможность практической реализации; (ί) факторы, которые идеально обеспечивают использование соединения в качестве парентерального агента, такие как профиль растворимости и фармакокинетка Доклинические исследования продемонстрировали значительные антитромботические эффекты ингибиторов низкомолекулярного фактора XI;·! на модели артериального тромбоза у кролика и крысы в дозах, которые сохраняли гемостаз (\Уопд Р.С. е! а1., Лтепсап Неай А88оша1юп БаепППс §е88ЮП8, АЬ81гас1 №. 6118, №уетЬег 12-15, 2006; 8сЬитасЬег, е! а1., 1опгпа1 οί ТЬготЬо818 апй Наето8!а818, №1. 3 (8ирр1. 1):Р1228 (2005); 8сЬитасЬег, \У.А. е! а1., Еигореап 1опгпа1 οί РЬагтасо1оду, рр. 167-174 (2007)). Дополнительно было замечено, что продление аРТТ специфическими ингибиторами XI;·! ш уйго, является хорошим прогностическим фактором эффективности в наших моделях тромбоза Таким образом, аРТТ тест ш νίΙΐΌ может быть использован как косвенный показатель эффективности ш νί\Ό.
Используемый здесь термин пациент охватывает все виды млекопитающих. Используемый здесь термин лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает: (а) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, т.е регрессию болезненного состояния.
Используемый здесь термин профилактика или предупреждение охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск клинического проявления болезни в сравнении с общим населением Профилактическую терапию можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не проявилось состояние клинического заболевания, в то время как вторичная профилактика определяется как предупреждение вторичного проявления того же самого или подобного состояния клинического заболевания.
Используемое здесь выражение снижение риска охватывает терапию, которая снижает частоту развития состояния клинического заболевания. Как таковые первичная и вторичная профилактические терапии являются примером снижения риска. Выражение терапевтически эффективное количество предназначено, чтобы включить количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении одного соединения или в комбинации для ингибирования фактора XI;·) и/или калликреина плазмы и/или для предупреждения или лечения расстройств, перечисленных в данном документе. При применении к комбинации, этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся они в комбинации, последовательно или одновременно.
Термин тромбоз, используемый здесь, относится к формированию или присутствию тромба (множественных тромбов); тромбообразованию в кровеносном сосуде, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабженных кровеносными сосудами. Термин эмболия, используемый здесь, относится к внезапной блокировке артерии тромбом или инородным материалом, который был принесен к месту его закрепления током крови. Термин тромбоэмболия, используемый здесь, относится к нарушению проходимости кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным током крови с места его образования, чтобы закупорить другой сосуд. Термин тромбоэмболические осложнения содержит в себе как тромботические, так и эмболические осложнения (указанные выше).
Термин тромбоэмболические заболевания, используемый здесь, включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические заболевания, венозные сердечно-сосудистые или церебральноваскулярные тромбоэмболические заболевания и тромбоэмболические заболевания в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения. Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, также включает в себя конкретные заболевания, выбранные безограничительно из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного
- 23 023649 или повторного рецидива инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, где кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые способствует тромбообразованию. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, желудочковые аппараты вспомогательного кровообращения и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают, но не ограничиваются ими, искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения термин тромбоэмболические заболевания включает в себя острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических заболеваний, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбозу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических заболеваний, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза, фибрилляции предсердий и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен. тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбраноы из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, повторного рецидива инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, которая способствует тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического заболевания, где тромбоэмболическое заболевание выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, фибрилляции предсердий и венозного тромбоза.
Термин инсульт, используемый здесь, относится к эмболическому инсульту или к атеротромботическому инсульту, возникающему в результате окклюзионного тромбоза общей сонной артерии, внутренней сонной артерии или внутрицеребральных артерий. Следует отметить, что тромбоз включает закупорку сосудов (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические заболевания могут возникнуть в результате условий, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, хирургию или хирургические осложнения, продолжительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, рак, диабет, влияние лекарственных средств или гормональных препаратов и осложнений беременности Тромбоэмболические заболевания часто встречаются у пациентов, страдающих атеросклерозом. Факторы риска развития атеросклероза включают, но не ограничиваются ими, мужской пол, возраст, артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и сахарный диабет Факторы риска развития атеросклероза являются в то же самое время факторами риска осложнений атеросклероза, то есть тромбоэмболических заболеваний. Подобно этому артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими заболеваниями. Факторы риска развития артериальной фибрилляции и после- 24 023649 дующих тромбоэмболических расстройств включают сердечно-сосудистое заболевание, ревматическую болезнь сердца, неревматическую аномалию митрального клапана, гипертоническое сердечнососудистое заболевание, хроническое заболевание легких и разнообразие других нарушений сердечной деятельности, а также тиреотоксикоз. Сахарный диабет часто ассоциируется с атеросклерозом и тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития диабета наиболее распространенного 2 типа включают, но не ограничиваются ими, семейный анамнез, ожирение, отсутствие физической активности, расу/этническую принадлежность, нарушенную гликемию натощак или тест на толерантность к глюкозе в прошлом, историю гестационного сахарного диабета или родоразрешение большой ребенок, гипертензию, низкий уровень холестерина ЛНВП и синдром поликистоза яичников.
Факторы риска развития врожденной тромбофилии включают мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции в факторах свертывания крови, или мутации с потерей функции в антикоагулянтых или фибринолитических путях метаболизма.
Тромбоз тесно связан с различными типами опухолей, например с раком поджелудочной железы, раком молочной железы, опухолью мозга, раком легких, раком яичников, раком предстательной железы, злокачественными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте и ходжкинскими или неходжкинскими лимфомами. Последние исследования показывают, что частота рака у пациентов, страдающих тромбозом, отражает частоту конкретного вида рака среди населения в целом (ЬсуПап, Ν. с1 а1., Мебюйе (Вайтоге), 78(5):285-291 (1999); Ьеуйе Μ. е! а1., Ν. Еп§1. 1. Меб, 334(11):677-681 (1996); В1от, б.А. е! а1., ΙΑΜΑ, 293(6):715-722 (2005)). Вследствие этого наиболее распространенными видами рака, связанными с тромбозом у мужчин, являются рак простаты, рак прямой и толстой кишок, рак головного мозга и рак легких, и у женщин это рак молочной железы, рак яичника и рак легких. Наблюдаемая скорость развития венозной тромбоэмболии (УТЕ) у пациентов, больных раком, является значительной. Различные темпы развития УТЕ при различных типах опухолей, наиболее вероятно, связаны с отбором контингента больных. Раковые больные с риском развития тромбоза могут обладать любым или всеми из следующих факторов риска: (ί) стадия рака (например, наличие метастазов), (ίί) наличие центральных венозных катетеров, (ίίί) хирургия и противораковая терапия, включая химиотерапию и (ίν) гормональные и антиангиогенные лекарственные средства. Таким образом, общей клинической практикой является назначение пациентам, имеющим опухоли на поздней стадии, гепарина или низкомолекулярного гепарина для предупреждения тромбоэмболических расстройств. Ряд препаратов низкомолекулярного гепарина был одобрен ΡΌΑ для этих показаний.
Существуют три основные клинические ситуации, когда рассматривается возможность профилактики УТЕ при медицинском обследовании пациента со злокачественным образованием: (ί) пациент прикован к постели в течение длительного периода времени; (ίί) амбулаторный пациент проходит курс химиотерапии или облучения и (ίίί) пациент постоянно живет с центральными венозными катетерами. Нефракционированный гепарин (ИРН) и низкомолекулярный гепарин (ЬМАН) являются эффективными антитромботическими средствами для больных раком, перенесших хирургическую операцию (М18тей, Р. е1 а1., Вгйй 1оита1 о£ 8игдегу, 88:913-930 (2001)).
А. Анализы 1п Уйо.
Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов факторов свертывания крови Х1а, УПа, 1Ха, Ха, Х11а, калликреина плазмы или тромбина может быть определена с использованием соответствующей очищенной сериновой протеазы и подходящего синтетического субстрата. Скорость гидролиза хромогенного или флюорогенного субстрата соответствующей сериновой протеазой измеряли как в отсутствии, так и в присутствии соединений по настоящему изобретению. Гидролиз субстрата приводил к выделению ρΝΑ (пара-нитроанилина), который контролировали методом спектрофотометрии, измеряя возрастание поглощения при 405 нм, или к выделению АМС (аминометилкумарина), который контролировали методом спектрофлюорометрии, измеряя увеличение эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Уменьшение скорости поглощения или изменения флуоресценции в присутствии ингибитора служит признаком ингибирования действия ферментов. Такие способы известны специалистам в данной области. Результаты этого анализа выражали в виде константы ингибирования К1.
Определения фактора Х1а выполняли в 50 мМ растворе буфера НЕРЕ8 (Ν-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) при рН 7.4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0.1% РЕО 8000 (полиэтиленгликоль; ГГ Вакег ог Нйег §аейШс). Определения проводили с использованием очищенного фактора Х1а человека при конечной концентрации 75-200 пМ (Наетай1одю ТесЬпойфек) и синтетического субстрата δ-2366 (ρу^оО1и-Р^о-Α^§-ρNΑ; СНКОМООЕМХ® или Αηаδρес) при концентрации 0.0002-0.001 М.
Определения фактора УПа выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.15 М хлорида натрия, 0,05 М буфера НЕРЕ8, содержащем 0,1% РЕО 8000, при рН 7.5. Определения проводили с использованием очищенного человеческого фактора УПа (Наетаййфс ТесЬпойфек) или рекомбинантного человеческого фактора УПа (Nоνо Хогббк) при конечной концентрации испытания 1-5 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 10-40 нМ и синтетического субстрата Н-^-Πе-Р^о-Α^§- 25 023649 ρΝΑ (δ-2288; СНРОМОСЕМХ® или ВМРМ-2; Апа8рес) при концентрации 0.001-0.0075 М.
Определения фактора 1Ха выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.1 М хлорида натрия, 0,0001 М рефлюдана (Вег1ех), 0.05 М ΤΚΙδ (^трис(гидроксиметил)аминометан) основания и 0.5% РЕС 8000 при рН 7.4. Рефлюдан добавляли для ингибирования небольших количеств тромбина в коммерческих препаратах человеческого фактора 1Ха. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора 1Ха (Наета1о1од1с ТесЬпо1од1е8) при конечной концентрации испытания 20-100 нМ и синтетического субстрата РС1ХА2100-В (СейегСЬет) или РеГаПиог 1Ха 3688 (Н-О-Ьеи-РЬ'С1у-Аг§АМС; СейегСЬет) при концентрации 0.0004-0.0005 М.
Определения фактора Ха выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕС 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Ха (Наета!о1од1с ТесЬпо1од1е8) при конечной концентрации анализа 1501000 пМ и синтетического субстрата δ-2222 (В/-11е-С1и (§атта-ОМе, 50%)-С1у-Α^§-ρNΑ; СНКОМОСЕ№Х®) при концентрации 0.0002-0.00035 М.
Определения фактора Х11а выполняли в 50 мМ растворе буфера НЕРЕ8 при рН 7.4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0.1% РЕС 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Х11а при конечной концентрации 4 нМ (Атепсап П1адпо8Йса) и синтетического субстрата δРЕСΤКΟΖΥМЕ® #312 (ρу^оС1и-Р^о-Α^§-ρNΑ; Атепсап П1адпо8Йса) при концентрации 0.00015 М.
Определения калликреина плазмы выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.1-0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕС 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого калликреина (Еп/уте КекеагсЬ ЬаЪогайпек) при конечной концентрации анализа 200 пМ и синтетического субстрата δ-2302 (Н-(^)-Р^о-РЬе-Α^§-ρNΑ; СНКОМОСЕ№Х®) при концентрации 0.00008-0.0004 М. Значения Кт, использованные для расчета ^составляли от 0.00005 до 0.00007 М. Определения тромбина выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕС 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (Наета1о1од1с ТесЬпо1од1е8 или Еп/уте КекеагсЬ ЬаЪогайпек) при конечной концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата δ-2366 (ρу^оС1и-Р^о-Α^§-ρNΑ; СНКОМОСЕ№Х®) при концентрации 0.0002-0.00026 М.
Константу Михаэлиса Кт, для гидролиза субстрата каждой протеазой определяли при температуре 25°С, используя метод Ьшетоауег и Вигк. Значения К1 определяли, позволяя протеазе прореагировать с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции оставляли протекать в течение периода времени 20-180 минут (в зависимости от протеазы), и определяли скорости (скорость абсорбции или изменения флуоресценции в зависимости от времени). Для расчета значений К1 использовали следующие соотношения: (уоν8)/ν8 = 1/(К1(1+ 8/Кт)) для конкурентного ингибитора с одним сайтом связывания; или у8/уо = А + ((ВА)/(1+ ((1С50/(1))п))); и К1= 1С50/(1+ 8/Кт) для конкурентного ингибитора, где уо - представляет собой скорость регулирования при отсутствии ингибитора;
- представляет собой скорость в присутствии ингибитора,
I - представляет собой концентрацию ингибитора;
А - представляет собой минимальную остаточную активность (обычно фиксированную на нуле);
В - представляет собой максимальную остаточную активность (обычно фиксированную на 1.0); п - представляет собой коэффициент Хилла, меру количества и кооперативности потенциальных сайтов связывания ингибитора 1С50 представляет собой концентрацию ингибитора, который обеспечивает 50% ингибирования при условиях анализа;
К1 - представляет собой константу диссоциации фермент ингибиторный комплекс;
δ - представляет собой концентрацию субстрата и
Кт - представляет собой константу Михаэлиса для субстрата.
Селективность соединения может быть оценена, если взять отношение значения К1 для данной протеазы к значению К1 для интересующей протеазы (то есть, селективность РХ1а в сравнении с протеазой Р = К1 для протеазы Р/К1 для РХ1а). Соединения с отношением селективности > 20 считаются селективными. Соединения с отношением селективности >100 являются предпочтительными, и соединения с отношением селективности >500 являются более предпочтительными.
Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов коагуляции может быть определена с использованием стандартного или модифицированного анализа коагулирующей активности. Увеличение времени свертывания крови в присутствии ингибитора является показателем антикоагуляции. Относительное время свертывания представляет собой время свертывания в присутствии ингибитора, деленное на время свертывания в отсутствии ингибитора. Результаты этого анализа могут быть выражены как 1С1.5х или 1С2х, то есть концентрация ингибитора, необходимая для увеличения времени свертывания на 50 или на 100 процентов соответственно. 1С1.5х или 1С2х находятся путем линейной интерполяции кривой зависимости относительного времени свертывания от концентрации ингибитора, с использованием концентрации ингибитора, которая охватывает 1С1.5х или 1С2х.
Показатели времени свертывания определяются с использованием цитратной нормальной человеческой плазмы, а также плазмы, полученной от ряда лабораторных видов животных (например, крысы
- 26 023649 или кролика). Соединение разбавляется в плазме, начиная от исходного раствора 10 мМ ЭМ8О (диметилсульфоксида). Конечная концентрация ЭМ8О составляет менее 2%. Анализы свертывания плазмы проводили в автоматизированном коагулографе (8у§тех, Пайе-ВеЬгшд, ΙΠίηοίδ). Аналогичным образом, время свертывания может быть определено на основании анализов лабораторных видов животных или людей, которым вводили соединения по изобретению.
Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) определяли с использованием АЬЕХΙΝ® (ТппПу Вю1еск 1ге1апф или АСТГЛ® (Пайе-ВеЬгшд, Ι11ίηοίδ), следуя указаниям в листовкевкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли АЬЕХΙΝ® или АСТГЛ® (0.05 мл) и инкубировали в течение дополнительного времени от 2 до 5 мин. К реакционной смеси добавляли хлорид кальция (25 мМ, 0.05 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления хлорида кальция до момента обнаружения сгустка.
Протромбиновое время (РТ) определяли с использованием тромбопластина (ТЬготЬор1а5Йп С Р1и5, Оабе-ВеНппд, Ι11ίηοίδ), следуя указаниям в листовке-вкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли тромбопластин (0.1 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления тромбопластина до момента обнаружения сгустка.
Примеры, представленные ниже, были испытаны в анализе фактора ΧΙα, описанного выше, и была обнаружена ингибирующая фактор ΧΙα активность. Наблюдался диапазон ингибиторной активности фактора ΧΙα (значения К1) в пределах <10 мкМ (10000 нМ). Результаты представлены в табл. 1 и А. В табл. А диапазоны активности находятся в пределах: А имеет значения 500-5000 наномоль (нМ); В имеет значения 100-500 нМ; С имеет значения 5-10 нМ; Ό имеет значения <5 нМ. Обратите внимание, что пользуясь номером примера в таблице, здесь можно найти структуры соединений.
Таблица 1
- 27 023649
215 <5,00
216 955.00
228 <5.00
235 74 48
237 4617.00
240 47.10
250 <5.00
257 2570.00
266 <5.00
Таблица А
Пример Νο. Фактор Х1а ΚΪ (нМ)
2 В
3 β
5 С
6 С
8 С
9 С
10 с
11 о
12 с
14 ϋ
17 с
18 о
19 с
20 с
21 ϋ
23 с
- 28 023649
24 С
25 С
26 С
27 ϋ
29 с
30 в
31 о
32 в
33 с
34 о
35 О
36 в
38 с
39 с
40 о
42 с
44 с
45 с
46 о
47 О
48 в
49 η
50 в
51 с
53 о
54 о
55 в
56 с
57 с
58 в
59 с
60 О
61 с
62 ϋ
64 ϋ
65 с
66 с
67 в
68 в
69 в
70 в
72 А
73 А
74 в
75 в
76 А
77 в
78 ϋ
79 о
80 ϋ
82 ϋ
83 о
84 о
85 о
86 о
87 о
88 с
89 п
91 с
92 О
- 29 023649
- 30 023649
161 ϋ
162 ϋ
163 С
164 ϋ
165 С
166 С
167 С
168 ϋ
170 и
171 С
172 ϋ
173 С
174 ϋ
176 ο
177 С
178 0
179 Β
180 0
181 С
182 С
183 Β
185 С
186 Α
187 Β
188 ο
190 С
192 С
194 ο
195 ϋ
197 С
199 ϋ
200 Β
201 ϋ
202 Β
203 С
204 ϋ
205 С
206 ϋ
207 С
208 ϋ
209 ϋ
210 ϋ
211 ϋ
212 β
213 ϋ
214 ϋ
217 ϋ
218 π
219 ϋ
220 ϋ
221 С
222 ϋ
223 ϋ
224 С
225 ϋ
226 с
227 ϋ
229 Β
230 Β
231 Β
- 31 023649
В. Анализы ш νί\Ό.
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве антитромботических средств можно определить, используя соответствующие модели тромбоза ш νί\Ό, включая модели электрически индуцированного тромбоза сонной артерии ш νί\Ό и модели тромбоза артериовенозного шунта кролика ш У1Уо.
а. Модель электрически индуцированного тромбоза сонной артерии (ЕСАТ) ш У1уо.
В этом исследовании может быть использована модель ЕСАТ кролика, описанная Vоηд е! а1. (1. РБагтасо1. Ехр. ТБег., 295:212-218 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с помощью кетамина (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч 1М (внутримышечно)) и ксилазина (10 мг/кг +10 мг/кг/ч 1М). Эти анестетики добавляли по мере необходимости. Электромагнитный зонд для измерения кровотока помещали на сегменте изолированной сонной артерии, чтобы контролировать циркуляцию крови. Агенты тестирования или носитель давали (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до или после инициации тромбоза. Лекарственную терапию до инициации тромбоза использовали для того, чтобы смоделировать способность тестируемых агентов предупредить и снизить риск образования тромбов, тогда как дозирование после инициации использовали для того, чтобы смоделировать возможность лечения существующего тромботического заболевания. Образование тромба индуцировали электрической стимуляцией сонной артерии в течение 3 мин при силе тока 4 мА с использованием внешнего биполярного электрода из нержавеющей стали. Кровоток в сонной артерии непрерывно измеряли в течение 90-минутного периода, чтобы контролировать индуцированную тромбом окклюзию. Общий кровоток в сонной артерии в течение 90 мин рассчитывали по правилу трапеции. Средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин затем определяли путем преобразования общего кровотока в сонной артерии в течение 90 мин, в процентах от общего контрольного кровотока сонной артерии, который был бы получен, если бы контрольный кровоток поддерживался непрерывно в течение 90 мин. ЕО50 (доза, которая увеличила средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин до 50% от контрольного) соединений оценивали по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Етах (ОеИаСгарБ; 8Р88 1пс., СЫсадо, 1Ь).
- 32 023649
Ь Модель тромбоза артериовенозного (АУ) шунта кролика ίη νίνο.
В этом исследовании может быть использована модель АУ шунта кролика, описанная \Уопд с1 а1. (^опд, Р.С. с1 а1., ί. РНагтасо1 Ехр. ТНсг. 292:351-357 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с использованием кетамина (50 мг/кг + 50 мг/кг/ч ΙΜ) и ксилазина (10 мг/кг +10 мг/кг/ч ΙΜ) Эти анестетики добавляли по мере необходимости. Бедренную артерию, яремную вену и бедренную вену изолировали и исследовали с помощью катетера. Заполненное физиологическим раствором АУ шунтирующее устройство подсоединяли между бедренным артериальным и бедренным венозным катетерами. АУ шунтирующее устройство состояло из внешней части трубки Тудоп (длина = 8 см, внутренний диаметр = 7.9 мм) и внутренней части трубки (длина = 2.5 см; внутренний диаметр = 4.8 мм). АУ шунт также содержал 2-0 шелковую нить 8-см длиной (Ейисоп. 8ошсгуП1с. Νί). Кровь текла из бедренной артерии через АУ-шунт в бедренную вену. Взаимодействие текущей крови с шелковой нитью индуцировало образование значительного тромба. Через сорок минут шунт отсоединяли, и шелковую нить, покрытую тромбами, взвешивали. Тестируемые агенты или носитель вводили (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до открытия АУ шунта. Процент ингибирования образования тромбов определяли для каждой экспериментальной группы. Значения ГО50 (доза, которая производит 50% ингибирование образования тромбов) оценивали по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Етах (ЭеЬаОгарЬ; δΡδδ 1пс., СЫсадо, 1Ь). Противовоспалительное действие этих соединений может быть продемонстрировано в анализе экстравазации с красителем Эванса голубым с использованием мышей, дефицитных по ингибитору С1эстеразы. В этой модели мышам вводили соединение по настоящему изобретению, краситель Эванс голубой вводили через хвостовую вену и экстравазацию красителя голубого определяли спектрофотометрическими средствами из тканевых экстрактов.
Способность соединений по настоящему изобретению снижать или предотвращать синдром системной воспалительной реакции, например, как это наблюдалось во время процедур с использованием искусственного кровообращения, может быть протестирована в перфузионных системах ίη νίΙΐΌ или в хирургических процедурах с использованием искусственного кровообращения на более крупных млекопитающих, в том числе собаках и бабуинах. Выбор показателей для оценки преимущества соединений по настоящему изобретению включает, например, снижение потери тромбоцитов, снижение клеточных комплексов тромбоцит/лейкоцит, снижение уровней нейтрофил-эластазы в плазме, снижение активации факторов комплемента и снижение активации и/или ограничение контактной активации белков (калликреина плазмы, фактора XII, фактора XI, высокомолекулярного кининогена, ингибиторов С1-эстеразы).
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве ингибиторов других сериновых протеаз, а именно человеческого тромбина, человеческого плазменного калликреина и человеческого плазмина. Благодаря своему ингибирующему действию эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, в том числе свертывания крови, фибринолиза, регуляции кровяного давления и воспаления и заживления ран, катализируемых ферментами, указанного выше класса В частности, соединения полезны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, таких как инфаркт миокарда, возникающих в результате повышенной тромбиновой активности вышеупомянутых сериновых протеаз, и в качестве реагентов, используемых как антикоагулянты в процессингах от крови до плазмы для диагностических и других коммерческих целей.
V. Фармацевтические композиции, лекарственные формы и комбинации
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственную форму с замедленным высвобождением или определенным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (в виде болюсного или капельного введения), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно всех используемых лекарственных форм, хорошо известных обычному специалисту в области фармацевтики. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средствам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, таким как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от особенности способа введения и лекарственных форм. Фармацевтически приемлемые носители имеют состав в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения, тип и природу активного вещества, входящего в состав рецептуры; субъекта, которому композиция, содержащая это вещество, должна быть введена, предполагаемый способ введения композиции и целевое терапевтиче- 33 023649 ское показание к применению. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному веществу, причем такие дополнительные ингредиенты включаются в композицию по множеству причин, например, для стабилизации активного вещества, связующих и других веществ, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, Кетίηρΐοη'8 РЬагтасеийса1 8с^еηсе8, 18ΐ1ι Ей. (1990).
Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению, будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; от вида, возраста, пола, состояния здоровья, характера заболевания и массы тела реципиента, от природы и степени симптомов; от вида сопутствующего лечения; частоты лечебных процедур; способа введения лекарственного средства, функции почек и печени пациента и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования тромбоэмболического заболевания. В качестве общего руководства, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от около 0.001 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0.01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от около 0.1 до около 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.001 до около 10 мг/кг/мин в течение инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или подкожно). При внутривенном или внутриартериальном введении дозирование может осуществляться непрерывно или с перерывами. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для внутримышечного и подкожного введения, которое обеспечивает постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или трансдермально с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки, введение дозы, конечно, будет происходить непрерывно в течение всего времени приема в отличие от прерывистого приема лекарственного средства.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (собирательно упоминаются здесь как фармацевтические носители), подходящим оборазом выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное, для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие средства и окрашивающие вещества также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или βлактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с растворимыми полимерами, такими как носители лекарственных средств направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с соединениями, относя- 34 023649 щимися к классу биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95% по массе из расчета на общую массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы при получении прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода до нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от влияния атмосферы, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовой агент для создания положительного отношения к ним пациентов. В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие вещества и, если необходимо, буферные вещества. Противоокислительные вещества, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими агентами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль БИТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Кетшдоп'к РЬагтасеиИса1 8аепсе5, Маск РиЬ1ίδ1ίη§ СотРапу, стандартном исходном тексте в этой области. Когда соединения по настоящему изобретению объединяются с другими противокоагулирующими средствами, например, суточная доза может составлять от около 0.1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению и от около 0.1 до около 100 мг на 1 кг массы тела пациента. Для таблетированной лекарственной формы соединения по настоящему изобретению обычно могут присутствовать в количестве от около 5 до около 100 мг на дозированную единицу, и второе противокоагулирующее средство будет присутствовать в количестве от около 1 до около 50 мг на дозированную единицу.
Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с антитромбоцитарным средством, в качестве общего руководства обычно суточная доза может составлять от около 0 01 до около 25 мг соединения по настоящему изобретению и от около 50 до около 150 мг антитромбоцитарного средства, предпочтительно от около 0.1 до около 1 мг соединения по настоящему изобретению и от около 1 до около 3 мг антитромбоцитарных средств на 1 кг массы тела пациента.
Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с тромболитическим средством, обычно суточная доза может составлять от около 0.1 до около 1 мг соединения по настоящему изобретению на 1 кг массы тела пациента. В случае тромболитических средств обычная дозировка тромболитического средства, когда оно вводится одно, может быть уменьшена на около 50-80%, если оно вводится с соединением по настоящему изобретению.
В частности, когда предусматривается единичная дозированная лекарственная форма, существует потенциальная возможность химического взаимодействия объединенных активных ингредиентов. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое вещество объединены в одной единичной дозированной лекарственной форме, они представлены таким образом, что хотя активные ингредиенты объединены в одной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. С помощью энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов может также быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение во всем желудочно-кишечном тракте, и также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход может предусматривать разработку объединенной композиции, в которой один компонент
- 35 023649 покрыт полимером для замедленного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низким кэффициентом вязкости, или другими подходящими материалами, известными в данной области техники, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера, препятствующего взаимодействию с другим компонентом.
Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами объединенных продуктов по настоящему изобретению независимо от того, вводятся они в виде одной лекарственной формы или вводятся в виде отдельных форм, но в одно и то же время и тем же самым способом, будут очевидны специалистам в данной области, когда те будут вооружены настоящим изобретением. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, кроме того, включающей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из веществ, открывающих калиевые каналы, блокаторов калиевых каналов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов натрийводородных обменников, противоаритмических средств, противоатеросклеротических средств, антикоагулянтов, противотромботических средств, протромболитических средств, антагонистов фибриногена, диуретиков, гипотензивных средств, ингибиторов АТФазы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, противодиабетических средств, противовоспалительных средств, антиоксидантов, модуляторов ангиогенеза, антиостеопоретических препаратов, заместительных гормональных препаратов, модуляторов рецепторов гормона, оральных контрацептивов, средств против ожирения, антидепрессантов, успокаивающих средств, антипсихотических средств, антипролиферативных средств, противоопухолевых средств, противоязвенных средств и средств против гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, препаратов гормона роста и/или стимуляторов секреции гормона роста, миметиков щитовидной железы, противоинфекционных средств, противовирусных средств, антибактериальных средств, противогрибковых средств, холестерин/гиполипидемических средств и препаратов липидного профиля и средств, имитирующих ишемическое прекондиционирование и/или постишемическое нарушение сократительной функции миокарда, или их комбинаций В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также включающей дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из антиаритмического средства, антигипертензивного средства, противокоагулирующего средства, антитромбоцитарного средства, ингибитора тромбина, тромболитического средства, фибринолитического средства, блокатора кальциевых каналов, блокатора калиевых каналов, холестерин/гиполипидемических средств или их комбинаций. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей также дополнительное терапевтическое средство(а), выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата. дипиридамола, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибанаа, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, ксимелагатрана, дисульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой противогипертоническое средство, выбранное из АСЕ ингибиторов, антагонистов АТ-1 рецепторов, антагонистов бета-адренергических рецепторов, антагонистов ЕТА рецепторов, антагонистов рецепторов двойного действия в отношении рецепторов ЕТА/АТ-1, ингибиторов ренина (алискирена) и ингибиторов вазопептидазы, антиаритмического средства, выбранного из ингибиторов 1Киг, антикоагулирующего средства, выбранного из ингибиторов тромбина, активаторов антитромбина-Ш, активаторов гепаринового кофактора II, других ингибиторов фактора Х1а, других ингибиторов калликреина, антагонистов ингибитора активаторов плазминогена (РА1-1), ингибиторов активированного тромбином ингибитора (ТАР1) фибринолиза, ингибиторов фактора νΐΙ;·ι, ингибиторов фактора 1Ха и ингибиторов фактора Ха или антитромбоцитарного средства, выбранного из ОР11Ь/111а блокаторов, ОР 1ЪДХ блокаторов, антагонистов активированных протеазами рецепторов 1 (РАК-1), антагонистов активированных протеазами рецепторов 4 (РАК-4), антагонистов рецептора ЕР3 простагландина Е2, антагонистов рецепторов коллагена, ингибиторов фосфодиэстеразы-ΙΙΙ, антагонистов рецепторов Р2У!. антагонистов рецепторов Р2У12, антагонистов рецепторов тромбоксана, ингибиторов циклооксигеназы-1и аспирина или их комбинаций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство(а) представляет собой антитромбоцитарное средство(а) или их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитромбоцитарное средство клопидогрель.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под термином вводить в комбинации или комбинированное лечение подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводятся совместно млекопитающему,
- 36 023649 которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Соединения, которые могут быть введены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, антикоагулянты, антитромбиновые средства, антитромбоцитарные средства, фибринолитические средства, гиполипидемические средства, антигипертензивные средства и антиишемические средства.
Другие антикоагулирующие средства (или ингибиторы коагуляции), которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают варфарин, гепарин (либо нефракционированный гепарин, либо любой коммерчески доступный низкомолекулярный гепарин, например ЬОУЕЫОХ®), синтетический пентасахарид, ингибиторы тромбина прямого действия, включая гирудин и аргатробан, а также другие ингибиторы фактора У11а, ингибиторы фактора 1Ха, ингибиторы фактора Ха (например, АК1ХТКА®, апиксабан, ривароксабан, ЬУ-517717, Эи-176Ь, ЭХ-9065а, и те, которые описаны в АО 98/57951, АО 03/026652, АО 01/047919 и АО 00/076970), ингибиторы фактора Х1а и ингибиторы активированного ТАР1 и РА1-1, известные в данной области.
Другие примеры подходящих антитромбоцитарных средств для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, с или без аспирина, представляют собой антагонисты АЭР (аденозин дифосфат) рецепторов, предпочтительно, антагонисты пуринергических Р2У! и Р2У12 рецепторов, при этом Р2У12 еще более предпочтительно. Предпочтительные антагонисты Р2У12 рецепторов включают клопидогрель, тиклопидин, прасугрель, тикагрелор и кангрелор, и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин и клопидогрель также являются предпочтительными соединениями, так как они, как известно, при использовании оказывают более мягкое воздействие на желудочно-кишечный тракт, чем аспирин. Клопидогрель является еще более предпочтительным средством.
Предпочтительным примером является тройная комбинация соединения по настоящему изобретению, аспирина и другого антитромбоцитарного средства. Предпочтительно, антитромбоцитарное средство представляет собой клопидогрель или прасугрель, более предпочтительно, клопидогрель.
Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые средства), как он использован в настоящем документе, обозначает ингибиторы сериновой протеазы тромбина. При ингибировании тромбина нарушаются различные опосредованные тромбином процессы, такие как опосредованная тромбином активация тромбоцитов (то есть, например, агрегация тромбоцитов и/или секреция содержимого гранул тромбоцитов, в том числе серотонина) и/или образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известен специалистам в данной области, и эти ингибиторы рассматриваются для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин, аргатробан, дабигатран, ΛΖΟ-0837, а также те, которые описаны в АО 98/37075 и АО 02/044145, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Ν-ацетил и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина по С-концевой ааминобороновой кислоте и их соответствующие изотиоурониевые аналоги. Термин «гирудин», как использован здесь, включает подходящие производные или аналоги гирудина, упоминаемые здесь как гирулоги, такие как дисульфатогирудин. Термин тромболитические (или фибринолитические) средства (или тромболитики или фибринолитики), в контексте данного документа, обозначает вещества, которые лизируют сгустки крови (тромбы). Такие средства включают тканевой активатор плазминогена (ТРА, природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (иРА), ингибиторы фактора У11а, ингибиторы тромбина, ингибиторы факторов 1Ха, Ха и Х1а, ингибиторы РА1-1 (то есть, инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы активированного ТАР1, ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, в контексте данного документа, относится к анизоилировэнному плазминоген-стрептокиназному активированному комплексу, как описано, например, в европейской патентной заявке № 028489, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Термин урокиназа, как он использован здесь, предназначен для обозначения как двух-, так и одноцепочечной урокиназы, при этом последняя также упоминается здесь как проурокиназа.
Примеры подходящих холестерин/гиполипидемических веществ и липидных препаратов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы редуктазы НМО-СоА (например, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), модуляторы активности рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЬОЬ) (например, НОЕ-402, ингибиторы РС8К9), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), никотиновую кислоту или ее производные (например, NIΛ8РΛN®), модуляторы ОРК109В (рецепторов никотиновой кислоты), производные фенофибриновой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат) и другие модуляторы α-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАК), РРАК-δ модуляторы (например, ОА-501516), РРАК-γ модуляторы (например, росиг- 37 023649 литазон), соединения, обладающие многофункциональностью для модуляции активности различных комбинаций РРАК-α, РРАК-γ и РРАК-δ, пробукол или его производные (например, АОЫ067), ингибиторы абсорбции холестерина и/или ингибиторы белка-транспортера Ниманна-Пика тип С1 (например, эзетимиб), ингибиторы белка-транспортера эфиров холестерина (например, СР-529414), ингибиторы сквален синтазы и/или ингибиторы сквален эпоксидазы или их смеси, ингибиторы ацил коэнзим. А холестерин (АСАТ1), ингибиторы АСАТ2, двойные ингибиторы АСАТ1/2, ингибиторы транспорта желчных кислот подвздошной кишки (или ингибиторы апикального натриевого созависимого транспорта желчных кислот), ингибиторы микросомального белока-переносчика триглицеридов, модуляторы печеночных X рецепторов (α-ЬХК), модуляторы β-ЬХК, модуляторы двойного α/β-ЬХК, модуляторы РХК, омега-3 жирные кислоты (например, 3-РИРА), растительные станолы и/или сложные эфиры жирных кислот растительных станолов (например, ситостаноловый сложный эфир, используемый в маргарине ВΕNΕСΟ^®), ингибиторы эндотелиальной липазы и НИЬ функциональные миметики, которые активируют обратный транспорт холестерина (например, производные ароА! или арοАI пептидомиметики). Соединения по настоящему изобретению также применяются в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в виде стандарта качества или контрольного соединения, в тестах или анализах, включающих ингибирование тромбина, факторов УПа, Ка, Ха, ХЬ-ι и/или калликреина плазмы. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических исследованиях с участием тромбина, факторов УПа, Ка, Ха, ХЬ-ι и/или калликреина плазмы. Например, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это гарантирует экспериментатору, что анализ в настоящее время выполняется должным образом и обеспечит основу дня сравнения, особенно если испытуемое соединение было производным от эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в диагностических анализах с использованием тромбина, факторов УПа, Ка, Ха, ХЫ и/или калликреина плазмы. Например, присутствие тромбина, факторов УПа, Ка, Ха ХЫ и/или калликреина плазмы в неизвестном образце может быть определено путем добавления соответствующего хромогенного субстрата, например §2366 для фактора ХЬт к серии растворов, содержащих контрольный образец, и, необязательно, одно из соединений по настоящему изобретению. Если наблюдается образование рNА в растворах, содержащих контрольный образец, но не в присутствии соединения по настоящему изобретению, то можно сделать вывод, что присутствует фактор ХЕ).
Чрезвычайно активные и селективные соединения по настоящему изобретению, имеющие значения К1 меньшие или равные 0,001 мкМ по отношению к целевой протеазе и большие или равные 0,1 мкМ относительно других протеаз, можно также использовать в диагностических анализах, включающих количественное определение тромбина, факторов УПа, Ка, Ха, ХЫ и/или калликреина плазмы в образцах сыворотки. Например, количество фактора ХЬ-ι в образцах сыворотки может быть определено путем осторожного титрования дозы протеазной активности в присутствии соответствующего хромогенного субстрата, §2366, с высокоактивным и селективным ингибитором фактора ХЬ-ι по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также включает готовое изделие. В контексте данного документа изделие предназначено для включения, но не ограничивается ими, наборов и комплектов. Изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную в первом контейнере, где композиция содержит: первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листовку-вкладыш, указывающую, что фармацевтическая композиция может применяться для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного заболевания (как определено ранее). В другом варианте осуществления листовкавкладыш указывает, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения тромбоэмболических и/или воспалительных заболеваний. Изделие может дополнительно содержать: (й) второй контейнер, в котором компоненты (а) и (Ь) расположены внутри второго контейнера, и компонент (с) находится внутри или снаружи второго контейнера. Расположение внутри первого и второго контейнеров означает, что соответствующий контейнер содержит элемент в пределах его границ.
Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть для приготовления, хранения, транспортировки и/или индивидуальных/массовых продаж. Первый контейнер предназначен для защиты бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, трубки (например, для приготовления крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта. Второй контейнер используется для хранения первого контейнера и, необязательно, листовки-вкладыша. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, из картона или пластика), ящики, картонную тару, сумки (например, бумажные и пластиковые сумки), пакеты и мешки. Листовка-вкладыш может быть физически прикреплена к наружной поверхности первого контейнера с
- 38 023649 помощью ленты, клея, скобок или другим способом крепления, или она может лежать внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы, листовку-вкладыш располагают на внешней стороне второго контейнера. В случае расположения на внешней стороне второго контейнера, является предпочтительным, чтобы листовка-вкладыш физически была прикреплена с помощью ленты, клея, скобок или другим способом крепления. В качестве альтернативы он может располагаться рядом или соприкасаться с снаружней стороной второго контейнера без физического прикрепления.
Листовка-вкладыш представляет собой этикетку, бирку, ярлык и т.д., где излагается информация, относящаяся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Излагаемая информация, как правило, будет определяться регулирующим органом, регламентирующим область, в которой готовое изделие должно продаваться (например, Управление пищевых продуктов и лекарственных средств США). Предпочтительно в листовке-вкладыше конкретно излагаются показания, по которым фармацевтическая композиция была разрешена к применению. Листовка-вкладыш может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в ней или на ней. Предпочтительно листок-вкладыш является материалом, пригодным для печатания (например, бумага, пластик, картон, фольга, наклеиваемая бумага или пластик и т.д.), на котором формируется требуемая информация (например, печатается или наносится).
Другие отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примеров вариантов осуществления, которые представлены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры были получены, выделены и охарактеризованы с помощью методик, описанных в настоящем документе.
VI. Общий синтез, включая схемы
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью многих методик, доступных специалистам в данной области органической химии (МаГГгапД, ТР. е1 а1., Не1егосус1е8, 16(1):35-37 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалисты в данной области могут использовать для получения соединений, описанных здесь. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны таким специалистам в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные с помощью методик, описанных в общих схемах, приведены в разделе промежуточные соединения и примеры, изложенном ниже. Примерные соединения обычно получают в виде рацемических смесей. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной фазовой препаративной ВЭЖХ. В качестве альтернативы, соединения согласно примерам могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для управления диастереоселективностью преобразований, с получением энантио-обогащенных продуктов при расщеплении хирального вспомогательного вещества.
Схема 1 иллюстрирует несколько подходов к синтезу соединений формулы (I). Амид 1с может быть получен путем амидного связывания имеющейся в продаже или легко доступной кислоты 1а и легко доступного анилина 1Ь с использованием методик, обычно используемых в литературе, таких как Т3Р/основание, НОА1/ЕИС/основание и/или РОС13, пиридин. Удаление защитной группы ΡΟι с использованием соответствующих условий, известных специалистам в области органического синтеза, с последующим связыванием с кислотой 1е, может дать на выходе соединения формулы 1д. В качестве альтернативы связыванием амина 1Д с кислотой 1е с последующим снятием защиты можно получить кислоту 1Г. Связывание кислоты 1Г с амином 1Ь при стандартных методиках пептидного связывания может дать на выходе соединения формулы 1д. Соответствующая функционализация промежуточных соединений, используемых в настоящем изобретении для получения соединений формулы 1д, может быть осуществлена посредством реакций Сузуки, Бухвальда, Ульмана или Мицунобу или с помощью простых реакций, известных специалистам в данной области.
- 39 023649
Схема 1
На схеме 2 описан альтернативный способ получения соединений по настоящему изобретению. Реакцией кислоты 1е, изоцианида 2а и имина 2Ь можно получить продукт 2б реакции Уги (8сБиз!ег, I. е! а1., Ьейегз ш Огдашс СБет1зйу, 4 (2): 102-108 (2007)). Путем селективного окисления тетрагидроизохинолина 2с с использованием известных методик, таких как применение МпО2 (Аоуата, Т. е! а1., 8уп1ей 1:3536 (1998)), можно получить имин 2Ь, который затем может быть использован в реакциях трехкомпонентной конденсации Уги, описанных выше. Реакции конденсации Уги могут быть широко использованы с другими имино-производными промежуточными соединениями, содержащимися в настоящем изобретении. Путем дальнейших преобразований продуктов, полученных конденсацией Уги, можно получить соединения по настоящему изобретению.
Схема 3 описывает способы получения промежуточных соединений тетрагидроизохинолина 3с и 3е. В способе А используется циклизация по Бишлеру-Напиральскому для получения соединений, таких как промежуточное соединение 3с (АБШап, У.М. е! а1., 1оигпа1 о! Не!егосусНс СНепнзФу, 42(4): 647-659 (2005)) или 3е (2а1ап, Ζ. е! а1., ТейаБебгоп, 62(12): 2883-2891 (2006)). В способе В используется реакция алкилирования Фриделя-Крафтса для получения соединений, таких как промежуточное соединение 3 с (Торзот, Κ.Ό. е! а1., 1оита1 о! Ше СБетка1 8ос1е!у [8есйоп] Ό: СБетка1 СоттитсаБопз, 15:799 (1971)). В качестве альтернативы, как описано в способе С, циклизацией промежуточного соединения 31ι и 3аминопропанола (3ί) можно получить 3|. Восстановлением с помощью ЛаВН4 с последующим окислением РСС получали β-аминоальдегид, который может быть преобразован в 3с в основных условиях (ите!зи, К.; Азао, Ν., ТейаБебгоп Ьейегз, 49(17): 2722-2725 (2008)). В способе Ό лактам 31 может быть синтезирован из кетона 3к путем перегруппировки Бекмана. Восстановлением 31 можно получить промежуточные соединения, такие как 3с (Уегтег, 1. е! а1., VО 2008024398 (2008)). В способе Е дигидроизохинолин карбальдегид (3т) преобразуют в 3с в основных условиях (Магйп, 8. е! а1., VО 2006134143 (2006)). В способе Р дигидроизохинолинтион был преобразован в 3с обработкой тиона 3о бромпропеном с последующей обработкой хлорной кислотой и борогидридом натрия (МоЫпбег, В, е! а1., 1пб1ап 1оигпа1 о! Сйет1з1гу, 8есйоп В: Огдашс Сйет1з1гу 1пс1ибшд Мебкша1 Сйет1з1гу, 18В (4); 312-15 (1979)).
- 40 023649
Получение замещенных аналогов ТНф показано на схеме 4. Бромид 4а может быть преобразован в нитрил 4Ь в условиях литиирования. Гидролиз в щелочной среде приводит к образованию кислоты 4с, которая может быть преобразована в карбамата 4е путем перегруппировки Курциуса. Образование промежуточного соединения ТНф 4ί затем осуществляется путем обработки параформальдегидом в смеси уксусной и серной кислот (Вфде, С.Р. е! а1., Вюогдатс & МеФсша1 СНетМгу Ьейегк, 3(1): 39-42 (1993)). Путем снятия защитной группы с карбамата 4ί с последующей защитой Вос2О следует получить промежуточное соединение 41, которое может быть подвергнуто реакции перекрестного сочетания Сузуки с соответствующим боронатом или бороновой кислотой или методикам сочетания Стилле, известным специалистам в данной области.
- 41 023649
Очистку промежуточных соединений и конечных продуктов проводили с помощью хроматографии либо с нормальными, или с обращенной фазами. Хроматографию с нормальными фазами проводили с использованием предварительно заправленных 8Ю2 картриджей, элюируя или градиентами гексанов и ЕЮАс, или ЭСМ и МеОН, если не указано иное. Обращенно-фазовую препаративную ВЭЖХ проводили с использованием колонок С18, элюируя градиентами растворителя А (90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТРА) и растворителя В (10% воды, 90% МеОН, 0,1% ТРА, УФ 220 нм), или градиентами растворителя А (90% воды, 10% ΆΟΝ, 0,1% ТРА) и растворителя В (10% воды, 90% ΆΟΝ, 0,1% ТРА, УФ 220 нм), или градиентами растворителя А (98% воды, 2% АС^ 0,05% ТРА) и растворителя В (98% АС^ 2% воды, 0,05% ТРА, УФ 220 нм). Если не указано иное, анализ конечных продуктов проводили по методу обращеннофазовой аналитической ВЭЖХ.
Метод А. Большую часть испытаний по методике аналитической ВЭЖХ проводили: 8ииР!ге (4.6x150 мм) (15 мин градиент - 95:5 Η^ΜΤΝ - до 95:5 АС№ЩО, 0.05% ТРА).
Метод В. Меньшую часть испытаний по методике аналитической ВЭЖХ проводили: ΖοΦα.χ (4.6x75 мм) (8 мин градиент - 10:90 МеОН/Н2О до 90:10 МеОН/Н2О, 0.2% Н3РО4).
Большую часть масс-спектральных анализов проводили с использованием РЬепотепех Ьипа С18 (2x30 мм) (2 мин градиент 90% Н2О/10% МеОН/0.1%ТРА до 90% МеОН/10%Н2О/0.1%ТРА).
Промежуточное соединение 1. (Е)-2,5-Диоксопирролидин-1-ил 3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1ил)фенил)акрилат
Синтез был описан как промежуточное соединение 1 в международной заявке РСТ, АО 2009/114677, опубликованной 09/17/09.
Промежуточное соединение 2. (Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-ил-фенил)акриловая кислота
Синтез был описан как промежуточное соединение 1В в международной заявке РСТ, АО 2009/114677, опубликованной 09/17/09.
Промежуточное соединение 3. (Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-тетразол-1-ил-фенил)акриловой кислоты 2.5диоксопирролидин-1-иловый сложный эфир
Промежуточное соединение 3А. (Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриловая кислота. Синтез промежуточного соединения 3А был описан как промежуточное соединение 7 в международной заявке РСТ, АО 2009/114677, опубликованной 09.17.09.
Промежуточное соединение 3. К слегка мутной смеси промежуточного соединения 3А (1.0 г, 3.72 ммоль) в ТНР (18.70 мл) и ЭМР (1.870 мл) добавляли 1-гидроксипирролидин-2,5-дион (0.471 г, 4.09 ммоль) и Э!С (0.638 мл, 4.09 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре, и в дополни- 42 023649 тельное время образовался белый осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали МеОН и Н2О. Сырой продукт затем сушили на воздухе и окончательно сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 3 (0.98 г, 72%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ§О-б6) δ 9.92 (5, 1Н), 8.06 (ΐ, 1=8.12 Гц, 1Н), 7.72 (6, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.36 (6, 1=16.23 Гц, 1Н), 6 81 (б, 1=16.51 Гц, 1Н), 2.84 (5, 4Н) ррш. МС (ИЭР) т/ζ: 366 2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4. (Е)-3-(2-ацетил-5-хлорфенил)акриловая кислота
Промежуточное соединение 4А. (Е)-трет-бутил 3-(2-ацетил-5-хлорфенил)акрилат.
К дегазированному раствору 1-(2-бром-4-хлорфенил)этанона (1.0 г, 4.28 ммоль), трибутиламина (2.041 мл, 8.57 ммоль) и трет-бутилакрилата (1.255 мл, 8.57 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли палладий на угле (0.456 г, 0.428 ммоль) и ацетат палладия(11) (0.096 г, 0.428 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 16 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество прополаскивали ЭМР и фильтрат разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О (2х) с последующим соляным раствором. Сырой продукт затем сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальными фазами получали промежуточное соединение 4А (0.760 г, 63%) в виде коричневого масла МС (ИЭР) т/ζ: 225.0 (М-С4Н8+Н)+.
Промежуточное соединение 4. Раствор промежуточного соединения 4А (0.048 г, 0.171 ммоль) в 50% ТРА/ЭС'М (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию концентрировали с получением промежуточного соединения 4 (0.038 г, 100%) в виде желтого твердого вещества. Материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ: 225.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5. (Е)-3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриловая кислота
Промежуточное соединение 5А. 4-Хлор-5-фтор-2-иоданилин.
К 4-хлор-3-фторанилину (25 г, 0.17 ммоль) в 250 мл Н2О добавляли №НСО3 (21.6 г, 0.25 ммоль). После охлаждения до 0°С добавляли иод (43.5 г, 0.17 ммоль). Через 18 ч при комнатной температуре добавляли дополнительные 10.8 г иода и реакцию перемешивали в течение ночи. Реакцию экстрагировали ЭСМ (4х250 мл), объединенные органические вещества промывали раствором тиосульфата натрия (2х250 мл) и соляным раствором (2х250 мл) и высушивали (Ха28О4). Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали 47 г промежуточного соединения 5А. МС (ИЭР) т/ζ: 145.2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5В. 1-(4-Хлор-5-фтор-2-иодофенил)-1Н-тетразол.
К промежуточному соединению 5А (47 г, 17.3 ммоль) в АсОН (470 мл) добавляли ИаН (33.76 г, 51.9 ммоль) и триметил ортоформат (56.8 мл, 51.9 ммоль). Через 30 ч реакцию выливали в ледяную Н2О, твердые вещества отфильтровывали и промывали петролейным эфиром с получением 49 г промежуточного соединения 5В. МС (ИЭР) т/ζ: 324.8 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5С. (Е)-метил 3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилат.
Раствор промежуточного соединения 5В (100 г, 324.4 ммоль) в ΛΕΝ (1000 мл) дегазировали Ν2. Добавляли ТЕА (64 мл) и метилакрилат (60 мл) и реакцию дегазировали далее. Добавляли Рб(ОАс)2 (8 г, 11.8 ммоль) и реакцию нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакцию концентрировали и остаток разбавляли Н2О. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические вещества промывали соляным раствором. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали 25 г промежуточного соединения 5С. МС (ИЭР) т/ζ: 283.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5. (Е)-3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриловая кислота.
К промежуточному соединению 5С (5 г, 17.7 ммоль) в МеОН (50 мл) и ТНР (25 мл) добавляли 10% раствор №ЮН (25 мл). Через 2 ч реакцию концентрировали и остаток разбавляли Н2О. Значение рН доводили до уровня от 2 до 3 с помощью 1.5н. НС1 и полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением 2 г промежуточного соединения 5. МС (ИЭР) т/ζ: 269.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6. трет-Бутил 4-изоцианобензоат
- 43 023649
Промежуточное соединение 6А. трет-Бутил 4-формамидобензоат.
Объединяли трет-бутил 4-аминобензоат (15.3 г, 79 ммоль), ОМАР (1.935 г, 15.84 ммоль), Νметилморфолин (15.67 мл, 143 ммоль) в ЭСМ (120 мл) и после охлаждения до 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (9.11 мл, 238 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакцию концентрировали и затем разделяли с 1н. НС1 (100 мл) и Е!ОАс (200 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (100 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл) и высушивали (М§§О4). Целевой продукт собирали в виде желтого сиропа (16 г).
Промежуточное соединение 6. К промежуточному соединению 6А в ТНР (300 мл) добавляли ТЕА (33 мл, 238 ммоль) и после охлаждения до 0°С медленно добавляли РОС13 (7.3 мл, 79 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч реакцию разделяли между Е!ОАс (200 мл) и водным ЫаНСО3 (100 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (100 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл) и высушивали (М§§О4). Очисткой с помощью хроматографии с нормальными фазами получали 10.4 г (64.6%) промежуточного соединения 6 в виде зеленого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.02 (б, 1=8.59 Гц, 2Н), 7.41 (б, 1=8.34 Гц, 2Н), 1.60 (к, 9Н) ррт.
Промежуточное соединение 7. 4-Изоцианобензонитрил мс~мс
Промежуточное соединение 7 получали подобным образом, как промежуточное соединение 6, из 4изоцианоанилина. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7.68 - 7.84 (т, 2 Н) 7.51 (б, 1=8.34 Гц, 2Н) ррт.
Промежуточное соединение 8. трет-Бутил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 8 получали подобным образом, как промежуточное соединение 6, из трет-бутил 6-амино-1Н-индазол-1-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.28 (1Н, к), 8.20 (1Н, к), 7.76 (1Н, б, 1=8.34 Гц), 7.28 - 7.40 (1Н, т), 1.74 (9Н, к) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 144 (М+Н-Вос)+.
Промежуточное соединение 9. Этил 4-изоцианобензоат
Ме
Промежуточное соединение 9 получали подобным образом, как промежуточное соединение 6. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1.40 (!, 1=7.20 Гц, 3Н), 4.40 (ц, 1= 7.24 Гц, 2Н), 7.44 (б, 1= 8.59 Гц, 2Н), 8.00-8.17 (т, 2Н) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 176 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10. Метил 4-изоцианофенилкарбамат
Промежуточное соединение 10А. 1-Вос-метил 4-аминофенилкарбамат.
К трет-бутил 4-аминофенилкарбамату (2.1 г, 10.08 ммоль) в делительной воронке с ЭСМ (75 мл) и насыщенным водным ЫаНСО3 (25 мл) добавляли метилхлорформат (0.937 мл, 12.10 ммоль). После встряхивания в течение 10 мин образовался густой розовый гель. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали. Водный слой экстрагировали ЭСМ (50 мл) и высушивали (М§§О4). Все собранные твердые вещества объединяли с получением 2.6 г промежуточного соединения 10А. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7.32 (4Н, к), 3.73 (3Н, к), 1.53 (9Н, к) ррт.
Промежуточное соединение 10В. Метил 4-аминофенилкарбамат.
Удаляли защиту с промежуточного соединения 10А (2.6 г, 9.77 ммоль) с помощью 30% ТРА в ЭСМ (40 мл). Через 2 ч реакцию концентрировали и остаток разделяли с помощью Е!ОАс (75 мл) и насыщенного ЫаНСО3 (50 мл). Органический слой промывали соляным раствором (20 мл) и высушивали (М§§О4). Сырое промежуточное соединение 10В переносили на следующую стадию. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 9.86 (1Н, к), 7.56 (2Н, б, 1=8.84 Гц), 7.28 (2Н, б, 1=8.84 Гц), 6.90 (2Н, к), 3.68 (3Н, к) ррт.
Промежуточное соединение 10С. Метил 4-формамидофенилкарбамат.
Сырое промежуточное соединение 10В нагревали с обратным холодильником в этилформате в течение нескольких дней. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 2.9 г промежуточного соединения 10С в виде коричневого масла МС (ИЭР) т/ζ: 195.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10 получали подобным образом, как промежуточное соединение 6, с получением 0.31 г (17.8%) рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.45
- 44 023649 (2Н, ά, 1= 8.8 Гц), 7.33 - 7.41 (2Н, т), 6.73 (1Н, Ьг. к), 3.82 (3Н. к) ррт.
Промежуточное соединение 11. Бензил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилат
Промежуточное соединение 11 получали подобным образом, как промежуточное соединение 6 и промежуточное соединение 8, начиная с бензил 6-амино-1Н-индазол-1-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.31 (1Н, к), 8.21 (1Н, к), 7.76 (1Н, ά, 1=8.34 Гц), 7.54 (2Н, ά, 1=6.82 Гц), 7.30-7.47 (4Н, т), 5.56 (2Н, к) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 234 (М+Н-СО2)+.
Промежуточное соединение 12. (Е)-3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акриловая кислота
Промежуточное соединение 12А. 2-Бром-4-хлор-3-фторбензойная кислота.
К охлажденному (-78°С) раствору ЭША (4.9 мл, 48 ммоль) в ТНР добавляли по каплям п-ВиЫ (132 мл, 2.3 экв., 2.5 М). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли раствор 4-хлор-3-фторбензойной кислоты (25 г, 143 ммоль) в ТНР на протяжении 1 ч. Реакцию перемешивали при -78°С в течение ночи. На следующий день добавляли раствор 1,2дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (87 г, 267 ммоль) в ТНР и реакцию перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали Н2О, органический слой отделяли и водный слой промывали Е!2О. Водный слой подкисляли 1.5н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл), высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 12А (30 г, 83.3%). МС (ИЭР) т/ζ: 252.6 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 12В. Диэтил 2-((2-бром-4-хлор-3-фторфенил) (гидрокси)метилен)малонат.
К суспензии промежуточного соединения 12А (14.6 г, 57 ммоль) в ЭСМ (200 мл) добавляли тионилхлорид (6.6 мл, 88 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток высушивали под вакуумом с получением хлорангидрида в виде светлокоричневого твердого вещества. К охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (3.66 г, 60%), 91.5 ммоль) в ТНР добавляли раствор диэтилмалоната (0.612 г, 3.82 ммоль) в ТНР (5 мл). Через 10 мин медленно добавляли раствор хлорангидрида (16.4 г, 60 ммоль) в ТНР (160 мл). После добавления реакцию нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин растворитель удаляли и остаток обрабатывали холодной (0°С) 1.2 М НС1 (150 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 12В (20 г, 87%) в виде твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 395 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12С. 1-(2-Бром-4-хлор-3-фторфенил)этанон.
Раствор промежуточного соединения 12В (18.6 г, 47 ммоль) в АсОН (200 мл), Н2О (150 мл) и Н28О4 (2.0 мл) перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Большую часть растворителя удаляли и остаток разбавляли ЕЮАс (400 мл), промывали Н2О (5x20 мл), насыщенным NаΗСО3, 1н. №ЮН и соляным раствором. Растворитель удаляли с получением промежуточного соединения 12С (10 г, выход 84%) в виде низкоплавкого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОФ6) δ 7.42 (д, 1= 6.8, 6.4 Гц, 1Н), 7.24 (д, 1=6.4, 5.2 Гц, 1Н), 2.5 (к, 3Н) ррт.
Промежуточное соединение 12Ό. (Е)-трет-бутил 3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акрилат.
К смеси промежуточного соединения 12С (50 г, 198 ммоль), трет-бутилакрилата (50.9 г, 397 ммоль) и ТЕА (55 мл, 397 ммоль) в ЭМР (500 мл) добавляли Рά(ОАс)2 (8.9 г, 39.7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали. Очисткой с помощью колоночной хроматографии получали промежуточное соединение 12Ό (30 г, 51%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 242.7 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12. Раствор промежуточного соединения 12Ό (25 г, 84 ммоль) в ЭСМ (330 мл) и ТРА (330 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1.5 ч растворитель концентрировали с получением промежуточного соединения 12 (19.5 г, 97%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОФ6) δ 12.69 (Ьк, 1Н), 7.80-7.76 (т, 2Н), 7.62 (ά, 1=12.1 Гц, 1Н), 6.30 (άά, 1=2.4, 2.0 Гц, 1Н), 2.6 (к, 3Н) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 241 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 13. (Е)-3-(3-Хлор-6-циано-2-фторфенил)акриловая кислота
- 45 023649
Промежуточное соединение 13. 2-Бром-4-хлор-3-фторбензамид.
К раствору 2-бром-4-хлор-3-фторбензойной кислоты (20 г, 0.078 моль) в ЭСМ (200 мл) добавляли тионилхлорид (14.7 г, 0.125 моль) с последующим добавлением ЭМР (29.5 г, 0.5 моль) и реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию затем охлаждали до 0°С и барботировали газообразный ΝΉ3 до тех пор, пока рН не стало основным. Через 30 мин реакционную смесь быстро охлаждали Н2О и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали до выхода сырого продукта. Сырой продукт окончательно суспендировали в петролейном эфире и фильтровали с получением 16.5 г промежуточного соединения 13А. МС (ИЭР) т/ζ: 250.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13В. 2-Бром-4-хлор-3-фторбензонитрил.
К промежуточному соединению 13А (10 г, 39 ммоль) добавляли РОС13 (100 мл) и №ОН (5 г, 87 ммоль), и реакцию нагревали до 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток быстро охлаждали ледяной водой. Экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические вещества промывали 10% NаНСО3, соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 8.5 г 13В. МС (ИЭР) тА:232.9 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13С. (Е)-Метил 3-(3-хлор-6-циано-2-фторфенил)акрилат.
Соединяли промежуточное соединение 13В (7 г, 29.9 ммоль), тетрабутиламмония бромид (9.6 г, 29.9 ммоль), NаНСО3 (6.2 г, 74.8 ммоль), метилакрилат (5.2 г, 59.8 ммоль) и Рй(ОАс)2 в ЭМР (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакцию нагревали до 90°С в течение 4 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Се1Пе®. Очисткой с помощью хроматографии с нормальными фазами получали 3.5 г Промежуточного соединения 13 С. МС (ИЭР) т/ζ: 257 (М+Н2О)+.
Промежуточное соединение 13.
К промежуточному соединению 13С (0.5 г, 2.0 ммоль) в ТНР (15 мл) и МеОН (5 мл) добавляли 1н. ЫОН (5 мл, 5 ммоль). Через 2 ч летучие растворители удаляли и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Водный слой подкисляли и экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 0.3 г промежуточного соединения 13. МС (ИЭР) т/ζ: 226.2 (М+2+Н)+.
Промежуточное соединение 14. (Е)-3-(5-Хлор-2-(дифторметил)фенил)акриловая кислота
Промежуточное соединение 14А. 2-Бром-4-хлор-1-(дифторметил)бензол.
К раствору 2-бром-4-хлорбензальдегида (1 г, 4.56 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли ЭЛБТ (0.903 мл, 6.83 ммоль) при 0°С. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным NаНСО3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 14А (0.88 г, 80%) в виде прозрачного масла. МС (ИЭР) т/ζ: 261.2 (М+№)+.
Промежуточное соединение 14В. (Е)-трет-бутил 3-(5-хлор-2-(дифторметил)фенил) акрилат.
К раствору промежуточного соединения 14А (0.88 г, 3.64 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли третбутилакрилат (1.401 г, 10.93 ммоль), ТЕА (1.270 мл, 9.11 ммоль) и Рй(ОАс)2 (0.082 г, 0.364 ммоль). Реакцию нагревали до 90°С. Через 5 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат разбавляли Е!ОАс, промывали 1 М НС1, насыщенным NаНСО3 и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальными фазами получали промежуточное соединение 14В (232 мг, 22%) в виде рыжевато-коричневого масла. МС (ИЭР) т/ζ: 233.1(М-1Ви)+.
Промежуточное соединение 14. К раствору промежуточного соединения 14В (232 мг, 0.804 ммоль) в ЭСМ (2.0 мл) добавляли ТРА (2.0 мл, 26.0 ммоль). Реакцию перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Через 1 ч растворитель удаляли и остаток высушивали с получением промежуточного соединения 14 (191 мг, 100%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7.99 (άΐ, I = 15.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.60 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.55-7.48 (т, 1Н), 7.01 (!, 1=54.6 Гц, 1Н), 6.51 (ά, I = 15.8 Гц, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ -111.67 (8, 2Р) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 233.1(М+Н)+.
Промежуточное соединение 15. (Е)-3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)акриловая кислота
- 46 023649
Промежуточное соединение 15А. (Е)-трет-бутил 3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил) акрилат.
К раствору трет-бутоксида калия (0.407 г, 3.63 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли трет-бутил 2(диметоксифосфорил)ацетат (0.528 мл, 2.66 ммоль) и 5-хлор-2-(дифторметокси)бензальдегид (0.50 г, 2.420 ммоль) при 0°С. Через 4 ч добавляли раствор ΝΉ4Ο и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным раствором МН4С1, насыщенным NаНСΟз и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с нормальными фазами с выходом промежуточного соединения 15А в виде белого твердого вещества (550 мг, 74%). МС (ИЭР) т/ζ: 327.0 (М+№)+. 19Р ЯМР (376 МГц, СПС'Е) δ -81.11 (1 Р, 8) ррт.
Промежуточное соединение 15. К раствору (Е)-трет-бутил 3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)акрилата (458 мг, 1.503 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли ТРА (2.0 мл, 26.0 ммоль). Через 1 ч растворитель удаляли с получением промежуточного соединения 15 в виде белого твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 249.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16. (Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)акриловая кислота
Промежуточное соединение 16 получали подобным образом, как промежуточное соединение 15, заменяя 3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегид на 5-хлор-2-(дифторметокси)бензальдегид с последующим снятием ТРА защиты. МС (ИЭР) т/ζ: 292 (М+№)+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.87 (1Н, йй, 1=16.17, 2.02 Гц), 7.49-7.62 (2Н, т), 6.67 (1Н, йй, 1=16.30, 1.39 Гц) ррт.
Промежуточное соединение 17. 1-Циклопентил-3-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)мочевина
Промежуточное соединение 17А. 1-Циклопентил-3-(изохинолин-5-ил)мочевина.
К изохинолин-5-амину (0.23 г, 1.595 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли ОГЕА (0.557 мл, 3.19 ммоль) и изоцианатциклопентан (0.180 мл, 1.595 ммоль). Через 24 ч реакцию быстро охлаждали Н2О (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (10 мл) и высушивали (Мд8О4). Неочищенное желтое твердое вещество собирали и переносили на следующую стадию. МС (ИЭР) т/ζ: 256 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17В. 1-Циклопентил-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)мочевина. 17А гидрировали при 55 р81 (фунт на квадратный дюйм) в ЕЮН (25мл) в присутствии РЮ2 (30 мг).
Через 24 ч реакцию фильтровали через Се1Пе и фильтрат концентрировали с получением 0.389 г промежуточного соединения 17В в виде белого маслянистого твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 260.1 (М+Н)+. Промежуточное соединение 17. Промежуточное соединение 17В окисляли МпО2 (2.496 г, 28.7 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Через 24 ч реакцию фильтровали через СеП1е и концентрировали до 0.34 г (83%) коричневого твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 258.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18. трет-Бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1карбоксилат
Промежуточное соединение 18А. трет-Бутил 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1карбоксилат.
К 5-(пиперазин-1-ил)изохинолину, НС1 (0.58 г, 2.322 ммоль) и №ЮН (5.11 мл, 5.11 ммоль) в диоксане (6 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли Βοс2Ο (0.539 мл, 2.322 ммоль) в диоксане (6 мл).
- 47 023649
Органические вещества удаляли и реакцию разделяли между Н2О (30 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали соляным раствором (15 мл) и высушивали (М§8О4). Собирали Вос-защищенное соединение в виде желтого масла (0.86 г), которое затем гидрировали при 55 рй с помощью РЮ2 в ΕΐΟΗ. Сырой продукт затем фильтровали через СеШе и собирали 0.73 г (99%) целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 318.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 18. Промежуточное соединение 18А восстанавливали и затем окисляли подобным образом, как описано для промежуточного соединения 17. МС (ИЭР) т/ζ: 316.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин
Промежуточное соединение 19А. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)изохинолин.
К 5-(пиперазин-1-ил)изохинолину, НС1 (0.28 г, 1.121 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли метоксид натрия (1.026 мл, 4.48 ммоль) и параформальдегид (0.040 г, 1.332 ммоль). Через 30 мин к вышеуказанной смеси добавляли борогидрид натрия (0.424 г, 11.21 ммоль). Реакцию быстро охлаждали 1н. №ЮН (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (15 мл) и высушивали (М§8О4) с получением 0.267 г промежуточного соединения 19А в виде желтого масла. МС (ИЭР) т/ζ: 228.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19. Промежуточное соединение 19А восстанавливали и затем окисляли по той же методике, как описано для промежуточного соединения 17. МС (ИЭР) т/ζ: 230.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20. Этил 3-(4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамидо)пропаноат
20А. Этил 3 -(4-(изохинолин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксамидо)пропаноат.
К 5-(пиперазин-1-ил)изохинолину, НС1 (0.216 г, 0.865 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли Э1ЕА (0.302 мл, 1.730 ммоль) и этил 3-изоцианатопропаноат (0.124 г, 0.865 ммоль). Реакцию быстро охлаждали Н2О (10 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (10 мл) и высушивали (М§8О4) с получением промежуточного соединения 20А в виде белого твердого вещества (0.39 г). МС (ИЭР) т/ζ: 357.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20. Промежуточное соединение 20А восстанавливали и затем окисляли по той же методике, как описано для промежуточного соединения 18. МС (ИЭР) т/ζ: 359.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21. трет-Бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)-3-оксопиперазин-1карбоксилат
Промежуточное соединение 21А. трет-Бутил 4-(изохинолин-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат. К 5-бромизохинолину (0.3 г, 1.442 ммоль) и трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилату (0.289 г,
1.442 ммоль) добавляли ЭМ8О (4 мл), 1,10-фенантролин (0.026 г, 0.144 ммоль) и К2СО3 (0.498 г, 3.60 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин и затем добавляли Си1 (0.055 г, 0.288 ммоль). Реакцию нагревали в герметично закрытой пробирке на масляной бане при 130°С. Через 24 ч реакция не завершилась. После охлаждения и дегазации аргоном, добавляли еще Си1 и повторяли нагревание. Через 24 ч реакцию быстро охлаждали разбавленным NΗ4ΟΗ (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (15 мл) и высушивали (М§8О4). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с нормальными фазами с последующей ВЭЖХ. После разделения насыщенным №НСО3 (15 мл) и ЕЮАс (50 мл), органический слой промывали соляным раствором и высушивали (М§8О4) с получением 0.157 г (54%) промежуточного соединения 21А в виде белого твердого вещества МС (ИЭР) т/ζ: 328 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21 получали из промежуточного соединения 21А, как описано для
- 48 023649 промежуточного соединения 18. МС (ИЭР) т/ζ: 330.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22. 1-(3,4-Дигидроизохинолин-5-ил)-4-метилпиперазин-2-он
Ме ι
Промежуточное соединение 22 получали таким же образом, как промежуточное соединение 21, заменяя 4-метилпиперазин-2-он на трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилат. МС (ИЭР) т/ζ: 244.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 23. 4-(3,4-Дигидроизохинолин-5-ил)морфолин-3-он
Промежуточное соединение 23 получали по той же методике, как и промежуточное соединение 22, заменяя морфолин-3-он на трет-бутил 3-оксопиперазин-1-карбоксилат. МС (ИЭР) т/ζ: 231.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24. 5-Бром-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Промежуточное соединение 24А. 3-(2-Бромфенил)-2,2-диметилпропаннитрил.
К раствору изобутиронитрила (3.58 г, 52 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1.0 М в
ТНР) (80 мл, 80 ммоль) при 0°С, перемешивали в течение 20 мин, и к этому раствору добавляли 1-бром2-(бромметил)бензол (10 г, 40 ммоль) в сухом ТНР (70 мл). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором Ν^ΟΙ, экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 9.5 г (99%) промежуточного соединения 24А в виде виннокрасной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.57-7.60 (2Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.12-7.17 (1Н, т), 3.08 (2Н, 5), 1.4 (6Н, 5) ррт.
Промежуточное соединение 24В. 3-(2-Бромфенил)-2,2-диметилпропановая кислота.
К раствору 24А (19 г, 79.83 ммоль) в этиленгликоле (100 мл) добавляли гранулы гидроксида калия (20 г, 359.24 ммоль), и реакцию нагревали при 150°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О и водный слой промывали ЕЮАс (2х). Водный слой подкисляли 1.5н. НС1, экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 18.0 г (87.8%) промежуточного соединения 24В в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 257 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24С. 1-Бром-2-(2-изоцианато-2-метилпропил)бензол.
К раствору промежуточного соединения 24В (9.0 г, 35.0 ммоль) в толуоле (80 мл) при 0°С добавляли ТЕА (4.7 мл, 33.2 ммоль) и, медленно, дифенилфосфорилазид (9.17 г, 33.2 ммоль). Через 45 мин при 0°С реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором NаΗСО3, Н2О, соляным раствором, высушивали над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением 8.0 г промежуточного соединения 24С в виде бесцветной жидкости. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7.37-7.59 (2Н, т), 7.30 (1Н, т), 7.14 (1Н, т), 3.03 (2Н, 5), 1.41 (6Н, 5) ррт.
Промежуточное соединение 24Ό. Метил 1-(2-бромфенил)-2-метилпропан-2-илкарбамат.
К перемешанному раствору промежуточного соединения 24С (8.0 г, 31.5 ммоль) в сухом ТНР (80 мл) при 0°С добавляли МеОН (5.0 мл, 157.5 ммоль) и медленно NаΗ (60% в масле) (3.8 г, 94.5 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакцию быстро охлаждали ледяной водой и дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 24Ό (8.5 г,
- 49 023649
94.5%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 286.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24Е. Метил 5-бром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат.
К раствору 24Ό (5.0 г, 17.5 ммоль) в ΑсОН/Н2§О4 (3:1; 15 + 5 мл) при 0°С медленно добавляли параформальдегид (0.524 г, 17.5 ммоль). Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь быстро охлаждали Н2О, экстрагировали ЕΐОΑс (2х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором NаНСОз, Н2О, соляным раствором, высушивали над Nа2δО4, фильтровали и концентрировали с получением 4.6 г Промежуточного соединения 24Е в виде коричневой жидкости. МС (ИЭР) т/ζ: 300.0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24. 5-Бром-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору промежуточного соединения 24Е (4.6 г) в этиленгликоле (50 мл) добавляли 50% водный раствор КОН (23 мл) и реакцию нагревали при 150°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О, дважды экстрагировали ЕΐОΑс. Объединенные органические вещества экстрагировали 1.5н. раствором НС1, водный слой подщелачивали 10% раствором №ЮН, дважды экстрагировали ЕΐОΑс и объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над Nа2δО4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 24 (1.5 г, 39.4%) в виде коричневой жидкости. МС (ИЭР) т/ζ: 242.2 (М+Н)+.
Пример 1. (Е)-4-(2-(3 -(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5 -(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, ΤΡΑ
Смесь промежуточного соединения 18 (0.1 г, 0.317 ммоль), промежуточного соединения 6 (0.064 г, 0.317 ммоль) и промежуточного соединения 2 (0.079 г, 0.317 ммоль) нагревали в ЕЮН (3 мл) с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с последующей обработкой ТРЛ/ЭСМ с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (0.018 г, 7.5%). 'Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6) δ 12.64 (1Н, Ъг. 5.), 10.68 (1 Н. 5), 9.79 (1Н, 5), 8.60 (2Н, Ъг. 5.), 8.32 (1Н, б, 1 = 2.02 Гц), 7.75-7.89 (2Н, т), 7.63-7.71 (2Н, т), 7.60 (1Н, б, 1 = 8.84 Гц), 7.43 (1Н, б, 1= 15.41 Гц), 7.32 (1Н, б, 1=7.58 Гц), 7 20 (1Н, !, 1=7.83 Гц), 6.97 (1Н, б, 1=8.08 Гц), 6.91 (1Н, б, 1 = 15.41 Гц), 5.72 (1Н, 5), 4.23 (1Н, б, 1= 5.56 Гц), 3.60-3.70 (1Н, т), 3.21 (4Н, Ъг. 5.), 2.85-3.11 (6Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 613.1 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.54 мин.
Следующие примеры в табл. 2 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, используя промежуточное соединение 1, промежуточное соединение 2 или промежуточное соединение 3А; соответствующие иминовые промежуточные соединения получали аналогичным образом, как промежуточное соединение 18, из коммерчески доступных пиперазинов и 5-бромизохинолина и подходящих промежуточных соединений изоцианобензоата.
- 50 023649
Таблица 2
Пример # К К’ К” М+Н КТ
2 Н Пиперазин τχ 587.0 5.54
3 Р Пиперазин Ха 631.0 5.62
4 Р Пиперазин та ^^ЫНСООСНэ 660.1 5.40
5 Р Пиперазин Τχ 605 1 606
6 Р Пиперазин а» 6121 5.88
7 Р Пиперазин Та ^^СООГВи 687.2 7.08
8 Р Пиперазин X 587,3 5.93
9 Р Пиперазин 6-индазол-1-СВг 761.2 6.63
10 Р Вос- пиперазин 6-индазол-1-гВос 827.1 12 14
11 Р Пиперазин 6-индазол 627.2 5.51
Следующие примеры в табл. 3 получали с помощью разделения путем хиральной ВЭЖХ соответствующих примеров или их промежуточных соединений с последующим снятием защиты в табл. 2.
Таблица 3
Пример # Стереохимия К К’ М+Н КТ
12 К энантиомер’ 2-Р Ύχ ^^соон 631.1 5.16
13 8 энантиомер’ 2-Р та 631 1 5.16
14 8 энантиомер11 4-Р 6-индазол 627.1 5.75
15 К энантиомер 4-Р 6-индазол 627.1 5.70
16 К энантиомер’ 4-Р та 631.0 5.30
17 8 энантиомер’ 4-Р та 630.9 5.27
а. Методы хиральной ВЭЖХ. а: СЫга1се1 О1-Н, 250x21 мм Ю, 5 мкм с использованием 25/25/50 МеОΗ-IΡА-Гептан-0.1% ΌΕΛ, затем 50/50 ЕЮН4РА-0.1% ЭЕА при 18 мл/мин.
Ь: колонка СЫгасе1 ОЭ 5 смх50 см и 20% Гептан/ 80% (1.1 ЕЮН/МеОН) при 50 мл/мин, с: СЫга1рак А5-Н, 2x15 см с использованием 30% ША-0.1% ОЕА/СО2 (100 бар) при 60 мл/мин.
- 51 023649
Следующие примеры в табл. 4 получали путем реакции Уги, как показано в примере 1, используя соответствующее иминовое промежуточное соединение такое, как промежуточные соединения 18, 19 или 20, или имин, полученный таким же способом, как и промежуточное соединение 20 с помощью подходящего метилхлороформата с этил 3-изоцианатопропаноатом. Кислоты, промежуточные соединения 1, 2 или 3А и изонитрилы, промежуточные соединения 6, 7, 8, 9, 10, 11 или коммерчески доступный 1фтор-4-изоцианобензол были использованы при необходимости. Путем окончательного снятия защиты трет-бутиловых сложных эфиров или карбаматов с помощью ТРА/ОСМ получали конечные целевые продукты как описано ранее.
Таблица 4
Пример # К К’ К” М+Н КТ
18 Р -4-РЬСООН СНз 645.1 5 24
19 н -4-РЬИНСОО СНз СНз 656.1 5.8
20 Р -4-РКСЫ СНз 626.2 5.10*
21 н -4-РЬСООН О О н 756.1 7.87
22 н -4-РЬСООН СНзООС- 671.1 8 49
23 н -4-РЫ4НСОО СНз О О 3 Н · 785.1 8 20
24 Р -4-РЫ4НСОО СН5 СНзООС- 660.1 5.43
25 Р -4-РЬР СНзООС- 663.4 9 50
26 Р -4-РЬСМ СНзООС- 670.1 9.93
27 Р 6-индазол СНз 641.2 6.21
*метод В
Примеры в табл. 5 получали аналогичным способом, как пример 18 (табл. 4), и разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ.
Таблица 5
Пример # К’ Стереохимия М+Н К.Т
28 С00Е1 К-энантиомера 673.3 6.47
29 С00Е1 8-энантиомера 673.3 6 46
30 СООН К-энантиомера 645.3 5.20
31 СООН 8-энантиомер'1 645.3 5.20
а: СЫга1рак 1А §РС (250х21 мм) с использованием 40% ЕЮН-0.1% ЭЕА/60% СО2 при 60 мл/мин, 150 бар, 35°С.
Пример 32. (Е)-4-(2-(3-(2-(Аминометил)-5-хлорфенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, три ТРА соль
- 52 023649
Пример 32 получали аналогичным способом, как пример 1, используя промежуточное соединение (Е)-3-(2-((трет-бутоксикарбониламино)метил)-5-хлорфенил)акриловую кислоту в реакции Уги. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 7.98 (3Н, б, 1=8.84 Гц), 7.87 (1Н, б, 1=15.41 Гц), 7.69 (2Н, б, 1=8.84 Гц), 7.48-7.58 (2Н, т), 7.29-7.45 (3Н, т), 7.16 (1Н, б, 1=7.83 Гц), 5.86 (1Н, з), 4.38-4.47 (1Н, т), 4.30 (2Н, з), 3.66-3.77 (1Н, т), 3.38-3.52 (4Н, т), 3.23-3.29 (4Н, т), 3.15 (2Н, б, 1 = 177 Гц) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 574.1 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 3.55 мин.
Пример 3 3. (Е)-4-(2-(3 -(5-Хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(2-оксопиперидин-1 -ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота
33А. 1 -(Изохинолин-5 -ил)пиперидин-2 -он.
К изохинолин-5-амину (0.24 г, 1.665 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли 5-бромпентаноил хлорид (0.223 мл, 1.665 ммоль) с последующим добавлением ТНР (3 мл). Реакцию охлаждали на ледяной бане и к полученному выше раствору добавляли 1 М КОШи в ТНР (3.66 мл, 3.66 ммоль). Через 24 ч реакцию быстро охлаждали Н2О (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (10 мл) и высушивали (Мд8О4) с получением 0.4 г 33А в виде темного твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 227 (М+Н)+.
33В. 1-(1,2,3,4-Т етрагидроизохинолин-5-ил)пиперидин-2-он.
33А гидрировали при 55 рз1 в Е!ОН (20 мл) в присутствии Р!О2 (30 мг). Через 24 ч реакцию фильтровали через С еП!е и концентрировали с получением 0.4 г целевого продукта в виде темного масла МС (ИЭР) т/ζ: 231.3 (М+Н)+.
33С. 1 -(3,4-Дигидроизохинолин-5-ил)пиперидин-2-он.
33В (0.38 г, 1.650 ммоль) окисляли МпО2 с получением 0.36 г 33С в виде темного масла. МС (ИЭР) т/ζ: 229.0 (М+Н)+.
Пример 33 получали путем реакции Уги, соединяя 33С и промежуточные соединения 2 и 6, как описано ранее для примера 1 с последующим снятием ТРА защиты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 9.54 (1Н, з), 8.17 (1 Н. !, 1= 2.78 Гц), 7.90-8.03 (2Н, т), 7.61-7.73 (3Н, т), 7.56-7.60 (1Н, т), 7.52 (1Н, б, 1 = 7.83 Гц), 7.29-7.44 (2Н, т), 7.14-7.27 (2Н, т), 5.87-5.94 (1Н, т), 4.19-4.32 (1Н, т), 3.82 - 3.98 (1Н, т), 3.63-3.73 (1Н, т), 3.45-3.54 (1Н, т), 2.98-3.11 (1Н, т), 2.76-2.89 (1Н, т), 2.50-2.62 (2Н, т), 2.02 (4Н, Ьг. з) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 626.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 7.46 мин.
Следующие примеры в табл. 6 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, используя промежуточное соединение 33С и промежуточные соединения 1, 2, 3, 5 и 12 в соответствующих случаях. Снятие защиты с помощью ТРА/ИСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры раз-
- 53 023649
Таблица 6
Пример # Стереохимия к К* К” М+Н КТ
34 Рацемический тетразол 2-Р СООН 644.1 7,50
35 5-энантиомер“ тетразол 2-р СООН 644.1 7.62
36 К-анантиомера тетразол 2-Р СООН 644.1 7.69
37 8-энантиомера тетразол 2-Р СОО/Ви 700.1 10.65
38 Рацемический -СОМе 2-Р СООН 618.0 8.10
39 К-энантиомера -СОМе 2-Р СООН 618 0 5.68
40 5-энантиомер* -СОМе 2-Р СООН 618.0 5.68
41 К-энантиомер0 тетразол 4-Р СООН 643 9 7.75
42 8-энантиомер0 тетразол 4-р СООН 643.9 7.76
43 Рацемический тетразол 2-Р СООЕ1 672.3 9.35
44 К-энантиомерс тетразол 2-Р СООЕ1 672.3 9.02
45 8-энантиомерс тетразол 2-Р СООЕ1 672 3 9.06
а: Хиральная ВЭЖХ с использованием СЫга1се1 ОЭ 5x50 см, применяя 20% гептан и 80% (1:1 МеОН/ЕЮН) при 50 мл/мин.
Ь: СЫга1Рак 8РС, 150x30 мм, применяя 55% ЕЮН-0.1% ЭЕА/45% СО2 при мл/мин, 100 бар, 35°С.
с: СЫгафак АЭ-Н, 250x21 мм 30 мм, применяя 45% (4:1 !РА-Е1ОН-0.1%ЭЕА+3% Н2О)/55% СО2 при 60 мл/мин, 100 бар, 35°С.
Следующие примеры в табл. 7 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, используя иминовые промежуточные соединения 19, 21, 22 или 23 и промежуточные соединения 6, 7, 8, 9, 10 или 11 при необходимости. Снятие защиты с помощью ТРА/ЭСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
Таблица 7
Пример # Стереохимия К К’ М+Н КТ
46 Рацемический о у* -4-РЬСООН 646.0 7.04
47 Рацемический о у- 642 6 7.15
48 К.-энан1иомсра о X- N у- -4-РЬСООН 646.0 7.15
49 5-энантиомера о у- -4-РЬСООН 646,0 7.15
50 8-энантиомера о у- -4-РЬСОО1Ви 701.9 9.90
- 54 023649
51 Рацемический о» -4-РНСООЕ1 674.0 8.61
52 Рацемический СЬгу Ν—\ Υ—N V- -4-РЬСООН 779.1 8.76
53 Рацемический ΗΝ—\ о=° у 655.2 5.28
54 Рацемический ΗΝ—ч СУ° \_Ν V -4-РЬСООН 645.0 5.20
55 Рацемический ВОС-Ν—у < >=° V -4-РЬСОО(Ви 801.5 11 25
56 Рацемический Вос-Ν—\ О=° V -4-РЬСООЕ1 773.5 10.3
57 Рацемический \|—\ <“>° N -4-РЬСОО®и 715.3 6.82
58 Рацемический О У.' -4-РЫЧНСООСНз 661.0 9.33
59 Рацемический О у.- -4-РЬСОСИВи 688.3 10.8
60 Рацемический О 4-РЬСООН 632.2 8.40
61 К-энантиомер11 О 4-РЬСООН 632.3 8.44
62 К-энантиомер0 О V 4-РЬСООН 632.3 8.44
63 Рацемический О У— м Ч' -4-РЬСООЕ1 660.3 10.6
64 Диастереомер ΗΝ-л нйн 4-РЬСООН 643.2 5.49
а: С1йгасе1 ОЭ 5x50 см, применяя 20% гептан/80% 1:1 ЕЮН/МеОН при 50 мл/мин.
Ь: СЫга1рак 250x21 мм, с использованием АО-Н, применяя 45% (1:1 ЕЮН-1РА0.1% ОЕА)/55% СО2 при 60 мл/мин, 100 бар, 35°С.
Пример 65. (Е)-4-(2-(3 -(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1 -ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
- 55 023649
Пример 65 получали аналогичным способом, как пример 1, заменяя промежуточное соединение 5 на промежуточное соединение 2. 1Н ЯМР (500 МГц, МеОО) δ 10.22-10.48 (1Н, т), 9.37-9.51 (1Н, т), 8.118.28 (1Н, т), 7.75-7.96 (2Н, т), 7.45-7.66 (2Н, т), 7.15-7.34 (2Н, т), 6.97-7.18 (3Н, т), 5.63-5.75 (1Н, т), 4.09-4.32 (2Н, т), 3.48-3.61 (2Н, т), 3.24-3.43 (4Н, т), 2.97-3.19 (4Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 631 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.55 мин.
Пример 66. (Е)-Н-(4-карбамоилфенил)-2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамид, бис-ТРА соль
66А. (Е)-трет-бутил 4-(1-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1ил)фенил)акрилоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К Вос-защищенному соединению 65 (пиперазин в качестве Вос-защищенного) (0.2 г, 0.274 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли хлорид аммония (0.022 г, 0.410 ммоль), РуВОР (0.142 г, 0.274 ммоль) и Э1ЕА (0.072 мл, 0.410 ммоль). Через 24 ч реакцию разделяли Н2О (15 мл) и ЕЮАс (40 мл). Органический слой промывали Н2О (2x10 мл), 10% ЫС1 (10 мл), соляным раствором (10 мл) и высушивали (М§8О4). МС (ИЭР) т/ζ: 730.0 (М+Н)+.
Пример 66. С 66А снимали защиту с помощью 30% ТРА/ОСМ (10 мл). Через 2 ч реакцию концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и высушивали сублимацией с получением 4.6 мг (1.8%) примера 66 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 9.46 (1Н, 5), 8.14-8.26 (1Н, т), 7.72 (2Н, ά, 1=8.84 Гц), 7 49-7.63 (4Н, т), 7.17-7.30 (2Н, т), 7.00-7.14 (2Н, т), 5.69 (1Н, 5), 4.14-4.28 (1Н, т), 3.50-3.67 (1Н, т), 3.27-3.42 (4Н, т), 2.99-3.17 (6 Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 630.0 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ. КТ = 5.26 мин.
Примеры в табл. 8 получали таким же способом, как пример 66, применяя подходящие амины вместо хлорида аммония.
- 56 023649
Таблица 8
Пример И К М+Н кт
67 Циклопропанам ин 670.07 1.87*
68 2-(1Я-имидазол-4-ил)этанамин 724,13 1.66*
69 Анилин 706.11 2.25*
70 М-(4-аминофенил)ацегамид 763.26 1.88*
71 Этил 658.11 1.85*
72 14-(2-аминоэтил)ацегамид 715.23 1.67*
73 3-аминопропанамид 701.14 1.64*
74 метил 2-аминоацетат 702,12 1.83*
75 3-метоксианилин 736.20 2.30*
76 Диметиламин 658.1 5.52
77 Метиламин 643.9 5.38
* Используемая колонка: 8ире1со АксепЬк Ехрге55 4.6х50 мм 2.7 иМ С18. Подвижная фаза: А = 595 ацетонитрил Н2О; В = 95:5 ацетонитрил:Н2О; модификатор = 0.05% ТРА.
Длина волны: 220 нм. Для остальных образцов использовали метод А.
Пример 78. (Е)-4-(2-(3 -(3 -хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
78А. Бензил 5-бром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
К промежуточному соединению 24 (900 мг, 3.75 ммоль) в сухом ТНР (9 мл) при 0°С добавляли 10% водный №ЮН (5.4 мл) с последующим добавлением по каплям бензил хлороформата (0.6 мл, 4.12 ммоль). Через 48 ч реакцию быстро охлаждали ледяной Н2О, экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над Ма28О4 и концентрировали. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле получали 78А (0.6 г, 42.8%) в виде белой жидкости. МС (ИЭР) т/ζ: 347.0 (М+Н)+.
8В. Бензил 5 -(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1 -ил) -3,3 -диметил-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат.
К 78А (600 мг, 1.60 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли №Ю1Ви (215 мг, 2.24 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (358 мг, 1.92 ммоль), Рб2(бЬа)3 (3.6 мг, 0.004 ммоль) и ВШАР (7.4 мг, 0.012 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в герметично закрытой пробирке. Через 18 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали Н2О, дважды экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором, высушивали над безводным Ма28О4, фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле получали 78В (500 мг, 67%) в виде зеленой жидкости. МС (ИЭР) т/ζ: 480.4 (М+Н)+.
78С. трет-Бутил-4-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
К 78В (340 мг) в ЕЮН (4 мл) добавляли 10% Рб/С (68 мг, 20 об.), и реакцию гидрировали под давлением Н2 14 ρδΐ. Через 3 ч реакцию фильтровали через СеШе и дважды промывали МеОН. Объединенные органические вещества выпаривали с получением 78С (170 мг, 69.6%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 346.2 (М+Н)+.
8Ό. трет-Бутил-4 -(3,3 -диметил-3,4-дигидроизохинолин-5 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
К раствору 78С (170 мг, 0.49 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли иод (281 мг, 2.21 ммоль) и МаОАс (60 мг, 0.73 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 3 ч растворитель выпаривали, остаток быстро охлаждали 10% раствором тиосульфата натрия и дважды экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические вещества промывали Н2О. Органический слой экстрагировали 2 мл 0.5н. раствора НС1 и объединенные водные слои подщелачивали раствором аммиака и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывали Н2О, соляным раствором и высушивали над Ка28О4, фильтровали и концентрировали с получением 78Ό (90 мг, 53.2%). МС (ИЭР) т/ζ: 344.2 (М+Н)+.
Пример 78 получали путем реакции Уги таким же способом, как и пример 1, с использованием 78Ό, промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 6 с последующим снятием ТРА защиты и
- 57 023649 очисткой с помощью ВЭЖХ. Ή ЯМР (400 МГц, ОМБО-ά..) δ 12.77 (1Н, 8), 10.48 (1Н, 8), 9.86 (1Н, 8), 8.63 (2Н, Ь8), 7.88-7.97 (3Н, т), 7.66 (3Н, ά, 1= 8.8 Гц), 7.53 (1Н, ά, 1 = 7.6 Гц), 7.29 (1Н, !, 1= 8.0 Гц), 7.07-7.11 (3.0 Н, т), 5.74 (1Н, Ь8), 3.20- 3.23 (2Н, т), 3.06-3.10 (2Н, т), 2.94 (3Н, Ь8), 1.81 (3Н, 8), 1.11 (3Н, 8) ррт. ЖХ/МС т/ζ: 659.4 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 7.62 мин.
Пример 79. (Е)-4-(2-(3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акрилоил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
Пример 79 получали аналогичным способом, как пример 1, используя промежуточное соединение 19, промежуточное соединение 6 и промежуточное соединение 12 с последующим снятием ТРА защиты. Ή ЯМР (500 МГц, ЭМБО-й6) δ 10.83 (1Н, 8), 9.51-9.65 (1Н, т). 7.88 (2Н, ά, 1= 8.80 Гц), 7.73-7.79 (1Н, т), 7 70 (2Н, ά, 1=8.80 Гц), 7.56 (1Н, ά, 1=15.68 Гц), 7.44 (1Н, ά, 1=7.70 Гц), 7.28 (1Н, !, 1=7.84 Гц), 7.03-7.12 (2Н, т), 5.85 (1Н, 8), 4.21 (1Н, άάά, 1 = 12.04, 5.16, 4.81 Гц), 3.59-3.67 (1Н, т), 3.47-3.56 (2Н, т), 3.18-3.31 (5Н, т), 3.09-3.17 (1Н, т), 2.99-3.05 (2Н, т), 2.85-2.93 (4Н, т), 2.59 (3Н, 8) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 619 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.0 мин.
Пример 80. (Е)-4-(2-(3 -(3 -Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5 -(4-(пирролидин-1 ил)пиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
80А. 5 -(4-(Пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)изохинолин.
К 5-бромизохинолину (1 г, 4.81 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиперидину (1.112 г, 7.21 ммоль) и трет-бутоксиду натрия (0.647 г, 6.73 ммоль) добавляли толуол (10 мл) и смесь дегазировали аргоном. Добавляли ВШАР (0.090 г, 0.144 ммоль) и Рй2(йЬ;)3 (0.044 г, 0.048 ммоль) и реакцию нагревали до 130°С в микроволнах в течение 20 мин. Очисткой с помощью хроматографии с нормальными фазами получали 0.84 г (62.7%) 80А в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ: 282.1 (М+Н)+.
80В. 5-(4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин.
80А гидрировали в присутствии Р!О2 и затем окисляли МпО2 с получением 0.85 г (62.8%) 80В в виде желтого масла. МС (ИЭР) т/ζ: 284.2 (М+Н)+.
Пример 80 получали путем реакции Уги, как в примере 1, применяя 80В и промежуточные соединения 3А и 6 с последующим снятием ТРА защиты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9.56 (1Н, 8), 7.95 (2Н, ά, 1=8.59 Гц), 7.72-7.85 (1Н, т), 7.64 (2Н, άά, 1=8.72, 1.39 Гц), 7.49 (1Н, άά, 1=8.72, 1.39 Гц), 7.23-7.42 (2Н, т), 7.14-7.23 (1Н, т), 7.07 (1Н, ά, 1=7.58 Гц), 6.91 - 7.05 (1Н, т), 5.76 (1Н, 8), 4.12 (1Н, άάά, 1= 11.75, 4.67, 4.55 Гц), 3.72 (2Н, Ьг. 8), 3.41 - 3.57 (1Н, т), 3.07 - 3.32 (7 Н, т), 2.90 (1Н, !, 1= 11.24 Гц), 2.57 - 2.71 (1Н, т), 2.14 - 2.38 (4Н, т), 1.83 - 2.11 (4Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 699.4 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.51 мин.
Следующие примеры в табл. 9 получали аналогичным способом, как в примере 80, начиная с соответствующего замещенного пиперидина и изонитрилов (промежуточные соединения 6, 7, 8, 9, 10 или 11 или коммерчески доступные). Хиральное разделение проводили с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенных на поздней стадии промежуточных соединениях с последующим снятием защиты и очисткой, где требуется.
- 58 023649
Таблица 9
Пример # Стереохимия К К’ М+Н КТ
81 Рацемический ц. -4-РЬСООН 630.3 7.46
82 Рацемический о Ц- -4-РЬ-Р 673.4 6.83
83 Рацемический о ц. -4-РЬСООЕ! 727.4 6.70
84 Рацемический о \—N ч -4-РЬСОО1Ви 755.4 8.73
85 Рацемический α ч. 4-ΡΕ0Ν 680.4 6.47
86 δ-энантиомер® о -4-РЬ-Р 673.5 6.69
87 δ-энантиомер® о 4-Ν ч -4-РЬСООН 699 4 5 90
88 К-энантиомер® о ч -4-РЬСООН 699.4 5.91
89 Рацемический Ч -4-РЬЫНСООСН3 728 5 6.10
90 К-энантиомер® ч, ч -4-РЬ-Р 673 5 6 85
91 Рацемический Ме -4-РЬСОО1Ви 729.5 7.28
92 Рацемический Ме ‘Ч. Ч-РЬСООН 673.5 5.65
93 К-энантиомер о V—N ч -4-РЬ-СООЕг 727.6 6.88
94 δ-энантиомер1’ о ч -4-РЬ-СООЕ! 727.6 6.85
95 Рацемический р\ ц. -4-РЬСООН 706.3 9.61
96 Рацемический <г° N ч -4-РЬСООН 713.3 7.45
97 Рацемический А -4-РЬСООН 645.4 5.19
- 59 023649
98 К-энантиомерс α Ч -4-РЫ4НСООСНз 728,6 5.84
99 8-энантиомерс ч Υ-Ν ч -4-РЬМНСООСН3 728 6 5.89
100 Рацемический Меч ,, Ν-Ме -4-РЬСООН 701 2 7.20
101 8-энантиомер Ме. ,, 'М-Ме -4-РЬСООН 701.2 7.26
102 К-энантиомера Ме “Ч у·' -4-РЬСООН 673.5 5.39
103 8-энантиомера Ме % Л-РЬСООН 673.5 5,37
104 Рацемический о ч -4-РЬ-С! 689.5 6.94
105 Рацемический ч -4-РЬСООпВи 755.6 7.65
106 Рацемический ч У’ -4-РЬСООН 713.5 7.02
107 К-энантиомере Ме^<4 .х' -4-РЬСООН 713.5 6.98
108 8-энантиомер® /¾.. -4-РЬСООН 713.5 6.97
109 Рацемический Ме-м^Ч /¾. -4-РНСООЕ1 741 6 8.45
ПО 8-энантиомер Ме-мЧ А -4-РЬСООЕ1 741 3 9.20
111 К.-энантиомера ч 4-Ν ч -4-РН-С1 689.5 7.36
112 8-энантиомер8 а ч -4-РЬ-С1 689 5 6.95
113 К-энантиомера α Ч -4-РЬСООпВи 755 6 8,03
114 8-энантиомера ч 4-Ν ч -4-РЬСООпВи 755.7 8.05
- 60 023649
115 Рацемический о ц. -4-РЬСООН 713.5 6.70
116 Рацемический снэ о -4-РЬСООН 672.5 9.62
117 Рацемический Ме мф) 4-РЬСООН 658.5 9.21
118 К-энантиомерс <г° λ—Ν ц. -4-РЬСООН 713.5 7.27
119 8-энантиомерс <г ц. -4-РЬСООН 713.5 7.82
120 Рацемический а нас 709 3 5 76
121 Рацемический о Я/ -4-РЬСООН 789.6 8.55
122 Рацемический о ν~Ν ц. -4-РЬСОО1Рг 741 6 7.26
123 Рацемический о V—N Ц. -4-РЬСОО!Ви 755.6 7.69
124 Рацемический о, о 767 6 7.61
125 К.-энангиомер'1 <г° ν--Ν О -4-РЬ-СООЕ1 741.5 9.13
126 8-энантиомера ν-Ν Ц. -4-РЬ-СООЕ1 741 5 9.09
127 Рацемический сг ц. :СО сн3 709.6 7.01
128 Е.-энантиомере Ме Ή. -4-РЬСООЕ1 701.5 7.45
129 8-энантиомере Ме “Ч -4-РВСООЕ1 701.5 7.45
130 Рацемический л>° \--Ν ч -4-РЬСООН 727 5 8.86
- 61 023649
131 Рацемический О ° -4-РЬСООН 727.5 8.37
132 К-энантиомер1 С 0 -4-РЬСООН 727.6 7.08
133 δ-энантиомер1 $ -4-РЬСООН 727 6 10 69 ?
134 Рацемический О Λχ -4-РЬСООЕ! 755.5 8.56
135 δ-энантиомер1 0 -4-РЬСООЕ! 755.3 93
136 Рацемический Ме <о 0 Χ-Ν у -4-РЬСООН 702.0 13.02
137 Рацемический Ме ъ -4-РЬСООН 688 3 10.47
138 Рацемический о ^'υί ^1-РЬСООН 715.3 6.19
139 в-энантиомерк ΥΊ ^Υί -4-РЬСООН 715.4 6.20
140 Рацемический ΰ Ν -4-РЬСООН 743.3 6.75
141 3-энантиомер1 ΰ Ν Αί -4-РЬСООН 743.3 7.24
142 Рацемический Ά. -4-РЬСООН 688.4 10.36
143 8-энантиомер8 Αο ЧХ -4-РЬСООН 688.2 9.33
144 δ-энантиомер Αο Α -4-РЬСООМе 702.3 2.18* »
145 Рацемический 0 к -4-РЬСООН 700.2 8.75
- 62 023649
146 Рацемический А -4-РЬСООН 699.4 5,61
147 Рацемический % -4-РЬСООН 655.3 9.54
148 Рацемический “и, -4-РЬСООН 646 3 6.94
149 8-энантиомер1 ”Ц. -4-РЬСООН 646 2 7.38
150 Рацемический -4-РЬСООН 660.3 9.37
151 8-энантиомер -4-РЬСООН 660.3 845
152 Рацемический СЦ.гО Ме-А\ А-гу -4-РЬСООН 741.4 7.89
а: СШга1рак АО-Н, 250x21 мм ГО, 5 мкм, применяя 55/45 СО2/(1:1) ЕЮН-1РА-0.1% ЭЕА при 60 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С.
Ь: СШга1рак АО-Н, 250x21 мм ГО, 5 мкм, применяя 50/50 СО2/(1:1) ЕЮН-1РА-0.1% ЭЕА при 90 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С.
с: СШга1рак АО-Н, 250x21 мм ГО, 5 мкм, применяя 40/60 СО2/(1:1) ЕЮН-1РА-0.1% ЭЕА при 60 мл/мин, 125 бар ВР, 40°С.
ά: СЫга1рак АО-Н, 150x20 мм ГО, 5 мкм, применяя 50/50 СО2/1РА-0.1% ЭЕА при 55 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
е: СШга1рак А8-Н, 150x20 мм ГО, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/МеОН-0.1% ЭЕА при 60 мл/мин, 100 бар ВР, 35°С.
£: СШга1рак АО-Н, 250x30 мм ГО, 5 мкм, применяя 50/50 СО2/(1:1) ЕЮН-0.1% ОЕЛ при 100 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С.
д: СШга1рак АО-Н, 150x21 мм ГО, 5 мкм, применяя 55/45 СО2/(1:1) ЕЮН-1РА-0.1% ОЕА при 45 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С.
Ь: СШга1рак АО-Н, 150x21 мм ГО. 5 мкм, применяя 50/50 СО2/(1:1) ЕЮН-1РА-0.1% ОЕА при 50 мл/мин, 150 бар ВР, 50°С.
ί: СЫга1рак ОО-Н, 250x30 см ГО, 5 мкм, применяя 65/35 СО2/ЕЮН-0.1%О1РА при 90 мл/мин, 150 бар ВР, 45°С.
р СШга1рак АО-Н, 25x2 см ГО, 5 мкм, применяя 60/40 СО2ЯРА-20 мм NΗ4ΟΗ при 50 мл/мин, 100 бар ВР.
к: С1йга1се1 ООН, 25x2 см ГО, 5 мкм, применяя 70/30 СО2ЛРА-0.1% ОЕА при 70 мл/мин, 100 бар ВР.
** ЖХ/МС время удерживания.
Следующие примеры в табл. 10 получали аналогичным способом как в примере 80, заменяя промежуточное соединение 3А на подходящую упомянутую карбоновую кислоту, и разделяли промежуточные соединения с помощью хиральной ВЭЖХ на поздней стадии с последующим снятием защиты и очисткой где указано.
- 63 023649
Таблица 10
Пример Стереохимия а Я’ М+Н ат
155 Рацемический Ме^О фС С1 -4-РЬСОСИВи 729.4 7.76
154 Рацемический МвчМЭ φί С1 -4-РЬСООН 673.5 6.07
155 Рацемический 0Ν фс С1 -4-РЬСООН 656.5 6.18
156 Рацемический (/' С1 -4-РЬСООН 613.4 6.31
157 Рацемический ςς С1 -4-РЬСООН 647.5 7.45
158 Рацемический у С1 -4-РЬСООН 663.5 6.39
159 Рацемический Р Ι=Ή0 Г С1 -4-РЬСООН 679.6 6,47
160 Рацемический Ме.,0 фс С1 -4-РЬСООЕ! 701.6 7.07
161 Рацемический М<% φί С1 -4-РЬСООН 661.2 6.99
162 Рацемический он φί С1 -4-РЬСООН 647.2 7.16
- 64 023649
163 К-энантиомера 0Ν Фс С1 -4-РЬСООН 656.4 5.99
164 δ-энантиомер3 0Ν фф С1 -4-РЬСООН 656.4 5.97
165 Рацемический ΟΝ фф С1 -4-РЬСООЕ! 684.5 9.90
166 8-энантиомерс 0Ν фс С1 -4-РКСООЕ1 684.3 7.39
167 К.-энантиомер3 Ме^-0 фс С1 -4-РЬСООН 673.4 5 83
168 δ-энантиомер3 фс С1 -4-РЬСООН 673.4 5 82
169 К-энантиомер3 Ме^О фс С1 -4-РЬС00Е1 701.4 7.05
170 δ-энантиомер3 Ме^О фс С1 -4-РЬСООЕ1 701,4 7.06
171 δ-энантиомер Ме^О фс С1 -4-РЬСООВг1 763.2 6.72*
172 δ-энантиомер Ме^О фс С1 -4-РЬСООСН2СОМ(СН3Ь 758.2 6.74
173 δ-энантиомер Ме^.0 фс С1 ,/хтГ^1 0 768.2 6.53
174 8-энантиомер Ме^.0 фс С1 'ТХ^О^о.СНз 0 731.2 7.59
175 Рацемический Ме^-0 фс С1 -4-РЬСООСНз 687.1 7.53
176 Рацемический СРз фф С1 -4-РЬСООН 699.5 8.26
177 8-энантиомерв А - фф.' С1 -4-РЬСООЕ1 727.5 9.14
178 8-энантиомерв СРЭ ф) С1 -4-РЬСООН 699.5 6.81
- 65 023649
179 К-энантиомер0 СР3 0С -4-РЬСООН 699.5 6.84
С1 к
180 Рацемический ф С1 Е -4-РЬСООН 649.5 7.86
181 Рацемический а Е -4-РЬСООН 597.5 6.08
182 Рацемический ф Р Е -4-РЬСООН 633.5 6.87
а: СЫта1рак АБ-Н, 250x21 см ГО, 5 мкм, применяя 50/50 СО2/ЕЮН-1РА-0.1% ПЕЛ при 60 мл/мин, 125 бар ВР, 40°С.
Ь: СЫта1рак АП-Н, 250x21 см ГО, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/Е1ОН-1РА-0.1% ПЕА при 45 мл/мин, 150 бар ВР, 50°С.
с: СЫга1се1 ЕГО-1Е 250x30 мм ГО, 5 мкм, применяя 55/45 СО2/ЕЮΗ-IРΆ-0.1% ОБА при 85 мл/мин, 100 бар ВР, 40°С.
* Метод В.
Пример 183. (К,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(Ш-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, ТРА соль
Пример 57 (табл. 7). (Е)-трет-бутил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензоат.
Промежуточное соединение 3А (0.320 г, 1.192 ммоль) и промежуточное соединение 22 (0.29 г, 1.192 ммоль) соединяли в сосуде в ЕЮН (5 мл) и через 10 мин добавляли промежуточное соединение 6 (0.315 г, 1.550 ммоль) в ЕЮН (3 мл), реакцию нагревали при 55°С в течение 24 ч. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с последующей обращеннофазовой ВЭЖХ и сушили сублимацией с получением 0.339 г (32.6%) примера 57 (табл. 7) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ: 9.44 (1Н, з), 7.74 - 7.84 (2Н, т), 7.62 - 7.73 (1Н, т), 7.437.58 (3Н, т), 7.37 (1Н, 44, 1= 8 72, 1.64 Гц), 7.31 (1Н, 14, 1= 7.83, 2.78 Гц), 7.19 (1Н, 1, 1= 6.82 Гц), 6.987.11 (1Н, т), 6.79 - 6.94 (1Н, т), 5.80 (1Н, з), 3.94 - 4.20 (3Н, т), 3.84 - 3.95 (1Н, т), 3.62 - 3.80 (3Н, т),
3.53 - 3.64 (1Н, т), 2.99 (3Н, з), 2.92 - 2.96 (1Н, т), 2.61 - 2.77 (1Н, т), 1 47 (9 Н, 4, 1= 2.02 Гц) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 715.3. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 6.82 мин.
Пример 183 получали из примера 57 (табл. 7) и выделяли в качестве первого пика элюирования после разделения хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫта1рак АБ-Н, 250x30 мм, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-1РА-0.1% БЕА при 90 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С, с последующим снятием защиты с ТРА/БСМ и очисткой с помощью ВЭЖХ с получением 96.8 мг (25 8%) белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ: 9.44 (1Н, з), 7.78 - 7.95 (2Н, т), 7.69 (1Н, 14, 1=8.08, 2.53 Гц), 7.44 - 7.60 (3Н, т), 7.27 - 7.41 (2Н, т), 7.15 - 7.25 (1Н, т), 6.98 - 7.11 (1Н, т), 6.77 - 6.98 (1Н, т), 5.78 -5.88 (1Н, т), 3.834.19 (4Н, т), 3.64 - 3.80 (3Н, т), 3.54 - 3.64 (1Н, т), 3.03 (3Н, з), 2.93 - 3.00 (1Н, т), 2.63 - 2.78 (1Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 4.90 мин.
Пример 184. (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(Ш-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, ТРА соль
Пример 184 выделяли как второй элюируемый энантиомер из примера 57 (табл. 7) и снимали защиту и очищали, как описано в примере 183, с получением 104 мг (27.7%) белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ: 9.45 (1Н, з), 7 79 - 7.92 (2Н, т), 7.64 - 7.74 (1Н, т), 7.44 - 7.62 (3Н, т), 7.27- 66 023649
7.43 (2Н, т), 7.15 - 7.24 (1Н, т), 6.97 - 7.12 (1Н, т), 6.72 - 6.90 (1Н, т), 5.77 - 5,88 (1Н, т), 3.82 - 4.17 (4Н, т), 3,53 - 3.82 (4Н, т), 2.99 - 3.03 (1Н, т), 2,98 (3Н, 5), 2.60 - 2.77 (1Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.3 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 4.94 мин.
Следующие соединения, перечисленные в табл. 11, выделяли путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ подходящего указанного рацемического примера.
Таблица 11
Пример # Рацемический Пример # Стереохимия К. к? М+Н КТ
185 63 8-энантиомера О -СООЕ1 660.4 10.13
186 63 К.-энантиомера о -СООЕ1 660.4 10.14
187 54 К-энантиомерь -СООН 645.3 4.85
188 54 5-энантиомер11 -СООН 645.3 4.87
189 56 К-энантномерс ην·Ύ° -СООЕ1 672,3 5.80
190 56 8-энантиомерс ΗΝ-^γ° -СООЕ1 672.3 5.77
а: СЫга1рак 1А, 250x30 мм, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/1:1ЕЮН-1РА-0,1% ЭЕА при 90 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
Ь: СЫга1рак 1А, 250x21 мм, 5 мкм, применяя от 55/45 до 60/40 СΟ2/1:1ΕΐΟΗ-ΛСN при 40 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
с: СЫга1рак АО-Н, 250x21 мм, 5 мкм, применяя от 55/45 до 60/40 СΟ2/1:1ΕΐΟΗ-ΛСN при 40 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
Пример 191. (К,Е)-Этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоат, ТРА соль
Пример 191 получали, как в примере 189 (табл. 11), используя промежуточное соединение 22, промежуточное соединение 9 и промежуточное соединение 3А с получением 84.4 мг (43%) в виде первого пика после разделения путем хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак 1А, 250x30 мм, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-1РА-0,1% ЭЕА при 100 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ 9.50 (1Н, 5), 7.85 - 7.96 (2Н, т), 7.72 - 7.77 (1Н, т), 7.61 (2Н, άά, 1= 8.79, 6.05 Гц), 7.48 - 7.56 (1Н, т), 7.44 (1Н, ά, 1= 8.79 Гц), 7.35 (1Н, ΐά, 1= 7.83, 3.02 Гц), 7.16 - 7.27 (1Н, т), 7.05 -7.14 (1Н, т), 6.94 - 7.05 (1Н, т), 5.84 (1Н, ά, 1= 7.70 Гц), 4.22 - 4.33 (2 Н, т), 4.09 (1Н, 5), 3.51 - 3.82 (2Н, т), 3.43 (2Н, Ьг. 5.), 2.94 3.07 (4Н, т), 2.70 - 2.81 (1Н, т), 2.55 (3 Н, Ьг. 5), 1.25 (3 Н, ΐ, 1= 7.42 Гц) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 687.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.91 мин.
Пример 192. (8,Е)-Этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2- 67 023649 оксопиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоат, ТРА соль
Пример 192 получали как в примере 190 (табл. 11), используя промежуточное соединение 22, промежуточное соединение 9 и промежуточное соединение 3А с получением 84.4 мг (43%) в виде второго пика после разделения путем хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак 1А. 250х30 мм, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-1РА-0,1% ЭЕА при 100 мл/мин, 150 бар ВР, 40°С. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 9.54 (1Н, 5), 7.90 - 7.99 (2Н, т), 7.74 - 7.82 (1Н, т), 7.61 - 7 70 (2Н, т), 7.56 (1Н, бб, 1= 19.24, 7.70 Гц), 7.47 (1Н, б, 1= 8.79 Гц), 7.38 (1Н, 1б, 1= 7.70, 3.85 Гц), 7.24 (1Н, ί, 1= 6.87 Гц), 6.98 - 7.16 (2Н, т), 5.88 (1Н, б, 1= 8.24 Гц), 4 26 - 4.38 (2Н, т), 4.06 - 4.16 (1Н, т), 3.60 -3.81 (3Н, т), 3.47 - 3.58 (1Н, т), 3.02 3.16 (2Н, т), 2.83 - 2.95 (2Н, т), 2.75 - 2.85 (1Н, т), 2.45 (3 Н. 5), 1.36 (3Н, ΐ, 1 = 7.15 Гц) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 687.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 5.90 мин.
Пример 193. (К,Е)-4-(2-(3 -(3 -Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль.
Пример 193 получали из промежуточного соединения трет-бутиловый сложный эфир в примере 78 путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием колонки Сйга1рак 1А (250х4.6) мм, элюируя смесью гексан.ЕЮН (50:50) и 0.2% ЭЕА при 1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) δ 12.77 (1Н, 5), 10.48 (1Н. 5), 9.86 (1Н, 5), 8.67 (2Н, ф, 7.95 (2Н, ΐ, 1= 8.4 Гц), 7.88 (1Н, Ъв). 7.64 (3Н, б, 1= 9.2 Гц),
7.53 (1Н, б, 1= 7.6 Гц), 7.29 (1Н, ΐ, 1= 8.0 Гц), 7.07-7.11 (3.0 Н, т), 5.74 (1Н, Ъ5), 3.23 (2Н, ф, 3.08 (2Н, ΐ, 1= 12,4 Гц). 2.91-2.95 (3Н, т), 1.81 (3Н, 5), 1.11 (3Н, 5) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.2 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 11.26 мин.
Пример 194. (§,Е)-4-(2-(3-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо) бензойная кислота, бис-ТРА соль
Пример 194 получали из промежуточного соединения трет-бутиловый сложный эфир в примере 78 путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием колонки СЫга1рак 1А (250х4.6) мм, элюируя смесью гексан:ЕЮН (50:50) и 0.2% ЭЕА при 1 мл/мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-б6) δ 12.77 (1Н, 5), 10.51 (1Н, 5), 9.86 (1Н, 5), 8.68 (2Н, Ъ5), 7.95 (2Н, ΐ, 1 = 8.4 Гц), 7.88 (1Н, Ъ5), 7.65 (3Н, б, 1 = 8.8 Гц), 7.52 (1Н, б, 1 = 7.6 Гц), 7.29 (1Н, ΐ, 1= 8.0 Гц), 7.09 (3Н, ΐ, 1= 9.2 Гц), 6.82 (1Н, Ъ5), 5.79 (1Н, Ъ5), 3.15-3.35 (2Н, т), 3.10-2.80 (5 Н, т), 1.80 (3 Н, 5), 1.10 (3 Н, 5). МС (ИЭР) т/ζ: 659.2 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 11.28 мин.
Следующие соединения, перечисленные в табл. 12, выделяли путем разделения с помощью хиральной ВЭЖХ соответствующего приведенного рацемического примера.
- 68 023649
Таблица 12
Пример # Стереохимия К К’ М+Н КТ
195 8-энантиомера X -СООН 658.2 2.093
196 К-энантиомера о»,.. -СООН 658.2 2.094
197 8-энантиомер11 о,.. -СООЕ1 688.2 2.141
198 К-энантиомер0 о Х«ч, -СООЕ1 688.2 2,142
199 8-энантиомерс О х^. -СООН 660.2 1.974
200 К-энантиомерс О х^. -СООН 660.2 1.973
201 8-энантиомер0 Μβ'Ν-^> Хю,. / -СООН 673.2 1.515
202 К-энантиомер4 хГ, / -СООН 673.2 1.509
203 8-энантиомер0 Ме'мХ χ«ν -СООЕ1 701.2 1.746
204 8-энантиомер11 О МеХ''''', Хю... -СООН 701.2 1.859
205 К-энантиомер4 О μΑν-'·'-) χ«ν -СООН 701.2 1.858
а: СЫга1рак АО-Н, 250x30 мм, 5 мкм, применяя 40/60 СО2/1:1 ЕЮН-[РА-0,1% ЭЕА при 90.0 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
Ь: СЫга1рак ТА, 250x30 мм, 5 мкм, применяя 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-[РА-0,1% ЭЕА при 90.0 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
с: СЫга1рак а 250x21 мм, 5 мкм, применяя от 55/45 до 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-АСИ при 40.0 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С.
Д: СЫга1рак АЭ-Н, 250x21 мм, 5 мкм, применяя от 55/45 до 60/40 СО2/1:1 ЕЮН-АСИ при 40.0 мл/мин, 150 бар ВР, 35°С
Пример 206. 4-((8)-2-((Е)-3-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
206А. (5)-1 -(3,4-Дигидроизохинолин-5 -ил)-И,И-диметилпирролидин-3 -амин.
К 5-бромизохинолину (0.60 г, 2.88 ммоль), (5)-И,И-диметилпирролидин-3-амину (0.428 г, 3.75 ммоль), РД2(ДЬа)3 (0.053 г, 0.058 ммоль), ВЕИАР (0.072 г, 0.115 ммоль) и трет-бутоксиду натрия (0.39 г, 4.04 ммоль) добавляли дегазированный толуол (10 мл) и смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАс, промывали соляным раствором, высушивали над Иа25О4, фильтровали и концентрировали. Это промежуточное соединение восстанавливали и затем окисляли, как описа- 69 023649 но в примере 1, с получением 206А (577 мг, 82%).
Пример 206. 206А (0.25 г, 1.03 ммоль), промежуточное соединение 3А (0.28 г, 1.03 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0 23 г, 1.13 ммоль) соединяли в реакции Уги, как описано в примере 1, и затем снимали защиту с помощью ТРА. Очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ получали пример 206 в виде первого из двух диастереомеров. Это соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества после лиофилизации. Ή ЯМР (500 МГц, ПМБО-ά..) δ 10.78 (1Н, 8), 9 88 (1Н, 8), 7.97 (1Н, !, 1= 8.12 Гц), 7.87 (2Н, ά, 1 = 8.80 Гц), 7.68 (3Н, ά, 1 = 8.80 Гц), 7.30 (1Н, ά, 1 = 7.70 Гц), 7.22 (1Н, !, 1 = 7.84 Гц), 7.03-7.09 (1Н, т), 6.93 - 7.02 (2Н, т), 5.75 (1Н, 8), 3.94 - 4.10 (1Н, т), 3 20 - 3.55 (9Н, т), 2.79 - 3.06 (5Н, т), 2.27 - 2.40 (1Н, т), 2 06 - 2 21 (1Н, т) ррт. МС (ИЭР) тА:659.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ =
4.53 мин.
Пример 207. трет-Бутил 4-((§)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((§)-3(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоат, бис-ТРА соль
Пример 207. 206А (0.25 г, 1.03 ммоль), промежуточное соединение 3А (0.28 г, 1.03 ммоль) и промежуточное соединение 6 (0.23 г, 1.13 ммоль) соединяли в реакции Уги, как описано в примере 1. Очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ получали пример 207. 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМБО-й6) δ 10.77 (1Н, 8), 9.86 (1Н, 8). 7.96 (1Н, !, 1= 8.25 Гц), 7.82 (2Н, ά, 1= 8.80 Гц), 7.67 (3Н, ά, 1 = 9.08 Гц), 7.29 (1Н, ά, 1= 7.43 Гц), 7.17 - 7.25 (1Н, т), 6.87 - 7.08 (3Н, т), 5.75 (1Н, 8), 3.92 - 4.07 (2Н, т), 3.23 - 3.54 (4Н, т), 2.803.05 (9Н, т), 2.26 - 2.37 (1Н, т), 2.09 - 2.19 (1Н, т), 1.50 - 1.55 (9Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 715.5 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 8.68 мин.
Пример 208. 4-((К)-2-((Е)-3-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
Пример 208 получали как второй элюируемый диастереомер на протяжении синтеза и очистки примера 206. Это соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества после лиофилизации. Ή ЯМР (500 МГц, ЭМБО-й6) δ 12.73 (1Н, Ьг. 8.), 10.75 (1Н, 8), 9.88 (1Н, 8), 7.97 (1Н, !, 1= 8.12 Гц), 7.817.93 (2Н, т), 7.63 - 7.72 (2Н, т), 7.31 (1Н, ά, 1 = 7.70 Гц), 7.21 (1Н, !, 1= 7.84 Гц), 7.03 - 7.12 (1Н, т), 6.91 7.00 (2Н, т), 5.72 (1Н, 8), 4.03 - 4.19 (1Н, т), 3.86 - 3.98 (1Н, т), 3.37 - 3.49 (3 Н, т), 3.07 - 3.30 (5 Н, т), 2.81 - 2.92 (7 Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 4.64 мин.
Пример 209. 4-((К)-2-((Е)-3-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((К)-3(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
Пример 209 получали аналогичным способом, как пример 206, применяя (Ε)-Ν,Νдиметилпирролидин-3-амин вместо (§)-Ы,№диметилпирролидин-3-амина в реакции Бухвальда. Это со- 70 023649 единение представляло собой первый элюируемый диастереомер во время очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с% δ 12.74 (1Н, Ьг. з.), 10.78 (1Н, з), 9.88 (1Н, з), 7.97 (1Н, !, 1= 8.12 Гц), 7.87 (1Н, б, 1= 8.80 Гц), 7.67 (1Н, б, 1=8.80 Гц), 7.30 (1Н, б, 1=7.43 Гц), 7.21 (1Н, !, 1=7.84 Гц), 7.03 - 7.09 (1Н, т), 6.94-7.01 (2Н, т), 5.75 (1Н, з), 3.90-4.18 (2Н, т), 3.40-3.56 (3Н, т), 3.19-3.33 (5Н, т), 2.80 - 2.98 (7 Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 4.57 мин.
Пример 210. 4-((8)-2-((Е)-3 -(3 -Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-5-((К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота, бис-ТРА соль
Пример 210 получали аналогичным способом, как пример 206, применяя (Γ)-Ν,Νдиметилпирролидин-3-амин вместо (8)-N,N-диметилпирролидин-3-амина в реакции Бухвальда. Это соединение представляло собой второй элюируемый диастереомер во время очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 10.74 (1Н, з), 9 87 (1Н, з), 7.96 (1Н, !, 1= 8.12 Гц), 7.83 - 7.88 (2Н, т), 7.63 -7.70 (3Н, т), 7.27 - 7.34 (1Н, т), 7.17 - 7.23 (1Н, т), 7.02 - 7.10 (1Н, т), 6.90 - 7.01 (2Н, т), 5.71 (1Н, з), 4.07 - 4.20 (1Н, т), 3.84 - 3.98 (1Н, т), 3.35 - 3.44 (3Н, т), 3.09 - 3.29 (5Н, т), 2.79 - 2.92 (7 Н, т) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 659.3 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 4.64 мин.
Следующие примеры в табл. 13 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, применяя соответсвующие иминовые промежуточные соединения и карбоновые кислоты (промежуточные соединения 3А, 12 или 16). Снятие защиты с помощью ТРА/ОСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту где указано.
Таблица 13
Пример# Стереохимия к К’ М+Н КТ
211 Рацемический о -4-РЬСООН 648 3 9.53
212 8-энантиомера О -4-РЬСООН 648 2 10 61
213 Рацемический V -4-РЬСООН 680.4 11.28
214 5-энантиомер* ^•Ν -4-РЬСООН 680.4 780
а: СШга1рак АО-Н, 250x21 мм ГО, 45% (1:1 ЕЮН-1РА-0.1%ОЕА)/55% СО2 при 45мл/мин, 120 бар,
45°С.
Ь: СШга1рак АО-Н, 250x21 мм ГО, 45% (1:1 ЕЮН-1РА-0.1%ОЕА)/55% СО2 при 60 мл/мин, 100 бар,
35°С.
Следующие примеры в табл. 14 получали путем реакции Уги, как описано в примере 18, применяя соответствующие иминовые промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРАГОСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при за- 71 023649 щищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
Таблица 14
Пример # Стереохимия К К’ К М+Н КТ
215 Рацемический Ме^О фс С1 °6 -4-РЬСООН 655.4 8 19
216 К-энантиомер4 Ме-^,0 фс С1 у- -4-РЬСООН 654.3 9.43
217 5-энантиомер4 Ме^ -О фС С1 °6 -4-РЬСООН 6543 8.19
218 Рацемический Ме^.0 фС С! 1 ^N 0 ф .1. -4-РЬСООН 675.3 7.97
219 5-энантиомер0 Ме-^О фс С1 1 ΌγΟ ф -4-РЬСООН 675 3 8.31
220 Рацемический Ме^-0 фс С1 0 ф -4-РЬСООН 689 3 7.15
221 К-энантиомерс Ме^О фс С1 У -4-РЬСООН 687 5 8.50
222 5-энантиомерс Ме^-0 фс С1 У Л- -4-РЬСООН 687 3 10.83
223 Рацемический кЛр фс· С1 / —N о -4-РЬСООН 673.5 6.67
- 72 023649
224 Рацемический (X 1 -4-РЬСООН 639,5 6,33
225 Рацемический ка® фс С1 -4-РЬСООН 680.4 1055
226 Рацемический Ν-Ν N. > N А С1 у* -4-РЬСООЕ! 708.4 10.51
227 Рацемический ΡψΡ А С1 н V -4-РЬСООН 685.4 6.92
228 Рацемический ι=Α фс С1 Ф 0 -4-РЬСООН 714 3 9 77
a. СЫга1рак 1А-Н, 150х21 см ГО, 45% (1:1 ЕЮН-1РА-0.1% ПЕА)/55% СО2 при 70 мл/мин, 100 бар,
35°С.
b. СЫга1се1 ОО-Н, 2х20 см ГО, 30% МеОН-0.1% ПЕА)/70% СО2 при 70 мл/мин, 100 бар, 35°С.
с: СЫга1рак АП-Н, 250х21 см ГО, 45% (1.1 ЕЮН-1РА-0.1% ПЕА)/55% СО2 при 60 мл/мин, 150 бар,
35°С.
Следующие примеры в табл. 15 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, применяя соответствующие нитрильные промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРАГОСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
- 73 023649
Таблица 15
Пример # Стереохимия К. М+Н КТ
229 Рацемический Ме0'^'^'' 651.5 5.71
230 Рацемический Ме О 707.6 6.69
231 Рацемический О 651.5 5.54
232 Рацемический Ме-0 '—' ' 719 6 6 38
233 Рацемический ΧΌ-· Ме-о' '—' ! 719.4 613
234 Рацемический °»'0н но '—' ! 705.4 5 34
235 Рацемический η2ιψ ! 676.4 4 41
236 Рацемический 677.6 5.32
237 Рацемический 662.5 4.27
238 Рацемический о /о-С лл_! Ме ΗΝ'»·< У-: 734.6 6.70
239 Рацемический СН 661.5 645
240 Рацемический Ме , \—! Ме' ! 621.4 4.64
Пример 241. (Е)-4-(2-(3-(3-Хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(3-(этоксикарбонил)-5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойная кислота
241А. Раствор изохинолин-5-амина (1.442 г, 10 ммоль) в Н2О (10 мл), содержащий концентрированную НС1 (3.0 мл, 36.5 ммоль), при 0°С обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (0.759 г, 11.00 ммоль) в Н2О (3 мл). После перемешивания на протяжении дополнительного часа при 0°С содержимое переносили в капельную воронку и добавляли по каплям к энергично перемешиваемому раствору хлорида олова(11) дигидрата (5.64 г, 25.00 ммоль) в концентрированной НС1 (25 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч рН доводили до значения 7-8 путем добавления 10н. КаОН с охлаждением на ледяной бане. Смесь экстрагировали СНС13/МеОН (9:1). Объединенные органические экстракты высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого твердого вещества. Этил 2,4-диоксовалерат (1.582 г, 10.00 ммоль) добавляли к раствору гидразина в ЕЮН и нагревали при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (75 мл) и промывали насыщенным раствором ХаНСО^ Н2О, соляным раствором, высушивали над Nа2δО4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии. Целевой продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества. М§(Е§1) т/ζ: 282.0 (М+Н)+.
241В. Катализатор Адамса (0.061 г, 0.267 ммоль) добавляли к раствору 241А (1.5 г, 5.33 ммоль) в ЕЮН (50 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (55 ρδΐ) в течение ночи.
Реакционную смесь фильтровали через пробку СеШе , осадок на фильтре промывали ЕЮН и объе- 74 023649 диненный фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (50 мл), обрабатывали МпО2 (8.34 г, 96 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через пробку С’еШе и осадок на фильтре промывали ЭСМ/МеОН (9:1). Объединенный фильтрат концентрировали с выходом целевого продукта М8(Е8I) т/ζ: 284.1(М+Н)+.
241С. 241В (0.150 г, 0.529 ммоль) растворяли в ЕЮН (10 мл), обрабатывали промежуточным соединением 3А (0.142 г, 0.529 ммоль) и промежуточным соединением 6 (0.108 г, 0.529 ммоль) и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЕЮАс, промывали 1.5 М раствором К3РО4, соляным раствором, высушивали над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. третбутиловый сложный эфир превращали в соответствующую карбоновую кислоту путем обработки 50% ТЕА/ЭСМ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ. Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОФ6) δ 10.89 (к, 1Н), 9.85 (к, 1Н), 8.00 - 7 80 (т, 4Н), 7.75 - 7.62 (т, 3Н), 7.55 - 7.46 (т, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.14 - 7.05 (т, 1Н), 7.01 -6.91 (т, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 5.96 (к, 1Н),
4.29 (ф 1= 7.1 Гц, 2Н), 4.11 - 3.99 (т, 1Н), 3.77 - 3.59 (т, 1Н). 2.81 - 2.67 (т, 1Н), 2.44 - 2.30 (т, 1Н), 2.11 (к, 3Н), 1.29 (!, 1= 6.9 Гц, 3Н) ррт. М8(Е8Ц т/ζ: 699.1 (М+Н)+ Аналитическая ВЭЖХ: КТ = 9.10 мин.
Пример 242. (Е)-Этил 1-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-1-(4-фторфенилкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
241В (0 150 г, 0.529 ммоль) растворяли в ЕЮН (10 мл), обрабатывали промежуточным соединением 3А (0 142 г, 0.529 ммоль) и 1-фтор-4-изоцианобензолом (0.064 г, 0.529 ммоль) и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЕЮАс, промывали 1.5 М раствором К3РО4, соляным раствором, высушивали над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЧ6) δ 10.63 (1Н, к), 9.85 (1Н, к), 7.94 (1Н, !, 1= 8.08 Гц), 7.81 (1Н, ά, 1= 7.83 Гц), 7.56 - 7.70 (3Н, т), 7.49 (1Н, !, 1= 7.83 Гц), 7.35 - 7.42 (1Н, т), 7.04 - 7.22 (3Н, т), 6.91 - 7.02 (1Н, т). 6.78 (1Н, к), 5.93 (1Н, к), 4.28 (2Н, ф 1= 7 07 Гц), 4 00 - 4.11 (1Н, т), 3 62 - 3.75 (1Н, т), 2.64 -2.78 (1Н, т). 2.29 - 2.41 (1Н, т), 2.11 (2Н, к), 1.29 (3Н, !, 1= 7.07 Гц) ррт. МС (ИЭР) т/ζ: 673.1 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ. КТ = 10.54 мин.
Следующие примеры в табл. 16 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, применяя соответствующие промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРАЮСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
- 75 023649
Таблица 16
Пример # Стереохимия к М+Н кт
243 Диастереомер 0О? н 671.5 9,04
244 Диастереомер ос? н 671,5 9.12
245 Диастереомер „00х 671,2 5.3*
246 Диастереомер н ме^СрЧ н 671,5 5.97
247 Диастереомер А 657.1 6.62
248 Диастереомер °>-мсЬм': Ме-О ν4'-/ ί Н 715,4 9,72
249 Диасгереомер ХЪн н 699.4 8.25
250 Диастереомер Ме-ΝΗ : Η 714.4 7.90
251 Диасгереомер Ме' Η 742.4 5.87
252 Рацемат <Χ»-ί 685.2 4.98*
*Метод В
Следующие примеры в табл. 17 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, применяя соответствующие промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРА/ЭСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
- 76 023649
Таблица 17
Пример # Стереохимия к К’ М+Н КТ
253 8-энантиомера Ме'Щ 4-РЬСООГ4 699.3 7 79
254 8-энантиомера 4-РНСООН 671,3 6 64
255 Рацемический Я 3/ 706 3 9.37
0
а: КготазП се11и1осоа1, 250x4.6 мм ГО, 40% (МеОН-0,1% БЕА)/60% СО2 при 45 мл/мин, 100 бар, 40°С.
Следующие примеры в табл. 18 получали путем реакции Уги, как описано в примере 1, применяя соответствующие промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРА/БСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
Таблица 18
Пример 4 Стереохимия К к? М+Н КТ
256 Рацемический гн 4-РНСООН 645.2 5.42
257 Рацемический ογ0Η Μθ 0 Ме 4-РЬСООГОи 801.4 13.15
258 Рацемический Он 4-РЬСООН 644.3 7.82
259 Рацемический ογ0Η „ >ΙΗ Ме 4-РЬСООН 702.3 8.14
260 8-энантиомера пи 4-РЬСООН 645.2 5.02*
261 Рацемический Μθ, /-ΝΗ Ν—Ζ / Ме' 4-РЬСООН 759.3 5.46*
262 Рацемический Мс-г/ 4-РЬСООН 659.2 4.90*
263 Рацемический -, Дб «Б '-У 4-РЬСООН 730.3 5.06*
- 77 023649
264 Рацемический Ме—N ) %А/ 4-РЬСООН 673.3 8.36
265 8-энаигиомер Ме-/-''ΐ 4-РЬСООН 659.2 6.75
266 8-энантиомер Ме, /—ιΑ/ Ме / 4-РЬСООН 730.4 6.33
а: Сйга1рак АП-Н, 150x21 мм ГО, 45% (1:1 Ε!ОН-IРА-0.1% ПЕА)/55% СО2 при 45 мл/мин, 150 бар,
40°С.
*Метод В
Следующие примеры в табл. 19 получали путем реакции Уги, как описано в примере 206, применяя соответствующие промежуточные соединения. Снятие защиты с помощью ТРА/ОСМ проводили в случае необходимости. Отдельные энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ при защищенном на поздней стадии промежуточном соединении и затем снимали защиту, где указано.
Таблица 19
а- Сйга1рак АП-Н, 250x21 мм ИХ 45% (1:1 Ε!ОН-IРА-0.1% ПЕА)/55% СО2 при 65 мл/мин, 150 бар,
45°С.
Ь: Сйга1рак АП-Н, 250x21 мм ИХ 40% (1:1 Ε!ОН-IРА-0.1% ПЕА)/60% СО2 при 65 мл/мин, 150 бар,
45°С.
VII. Полиморфы
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов. Используемый здесь термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим одинаковый химический состав, но разное пространственное расположение молекул и/или ионов, образующих кристалл. Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам в виде фармацевтически приемлемой формы. Термин фармацевтически приемлемый, использованный здесь, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках медицинской точки зрения пригодны для контакта с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, сопоставимых с разумным соотношением польза/риск.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению находится, по существу,
- 78 023649 в чистой форме. Термин практически чистый в контексте данного документа означает соединение, имеющее чистоту более чем около 90%, включая более чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 мас.%, и также включая равную около 100 мас.% соединения, на основе массы соединения. Оставшийся материал включает в себя другую форму(ы) соединения, и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси, возникающие в процессе его получения. Например, кристаллическая форма соединения может считаться, по существу, чистой, поскольку оно имеет чистоту более чем 90 мас.%, как измерено средствами, которые в настоящее время известны и общеприняты в данной области, где оставшиеся менее 10 мас.% материала содержат другую форму(ы) соединения, и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси. Образцы кристаллических форм могут иметь, по существу, однородность чистой фазы, что означает присутствие доминирующего количества одной кристаллической формы и, необязательно, незначительного количества одной или более других кристаллических форм. Присутствие более чем одной кристаллической формы в образце может быть определено такими методиками, как порошковая рентгеновская дифракция (РХКЭ) или твердотельная спектроскопия ядерного магнитного резонанса (88NΜК). Например, наличие дополнительных пиков при сравнении кривой экспериментально измеренной РХКЭ с кривой смоделированной РХКЭ может свидетельствовать о более чем одной кристаллической форме в образце. Моделированная РХКЭ может быть рассчитана из данных рентгенографического исследования монокристалла См. 8ιηΠΐι, Ό.Κ., А РΟКТКЛN Ргодгат Гог Са1си1аЬпд Х-Кау Ро\уДег ΌίίГгасДоп Райегпз, Ьа^гепсе КаФаЬоп ЬаЬогаШгу, Ыуегтоге, СаНГопиа, иСКЬ-7196, Аргй 1963. Предпочтительно, кристаллическая форма имеет, по существу, однородность чистой фазы, на что указывает менее 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее чем 2% от общей площади пиков на кривой экспериментально измеренной РХКЭ, обусловленные дополнительными пиками, которые отсутствуют на кривой моделируемой РХКЭ. Наиболее предпочтительной является кристаллическая форма, имеющая, по существу, однородность чистой фазы менее чем 1% от общей площади пика на кривой экспериментально измеренной РХКЭ, обусловленные дополнительными пиками, которые отсутствуют на кривой моделируемой РХКЭ.
Кристаллические формы могут быть получены различными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, выращивание из расплава, твердофазный переход из другой фазы, кристаллизацию из сверхкритической жидкости и инжекционное распыление. Методики кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из смеси растворителей включают, например, выпаривание растворителя, снижение температуры смеси растворителей, затравливание кристалла в перенасыщенной смеси растворителей молекулы и/или соли, сублимационную сушку смеси растворителей и добавление антирастворителей (контррастворителей) к смеси растворителей.
Высокопроизводительные методики кристаллизации могут быть использованы для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
Кристаллы лекарств, включая полиморфы, способы получения и определение параметров кристаллов лекарств описаны в 8о1И-81а1е СФетЫгу оГ Эгидх, 8.К. Вут, К.К. РГеГГег, апГ ί. С. 81о^е11, 2'1 ЕФПоп, 88С1, \Уе51 БаГауеПе, 1пФапа, 1999.
Для способов кристаллизации, в которых используют растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или нескольких факторов, таких как растворимость соединения, методики кристаллизации и давление пара растворителя. Могут быть использованы комбинации растворителей, например, соединение может быть растворено в первом растворителе с получением раствора, с последующим добавлением антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и возможностью образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость. Подходящие растворители для получения кристаллов включают полярные и неполярные растворители.
В одном способе получения кристаллов соединение по настоящему изобретению суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе с получением суспензии, которая может быть нагрета для ускорения растворения. Термин суспензия, используемый в настоящем документе, означает насыщенный раствор соединения и растворителя при заданной температуре. Подходящие растворители, в этой связи, включают, например, полярные апротонные растворители, и полярные протонные растворители, и неполярные растворители, и смеси двух или более из них. Подходящие полярные апротонные растворители включают, например, дихлорметан (СН2С12 или ЭСМ), тетрагидрофуран (ТНР), ацетон, метилэтилкетон (МЕК), диметилформамид (ЭМР), диметилацетамид (ОМАС), 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ОМРИ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ОМ1), Ν-метилпирролидинон (NΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил (ЛСN или МеС№), диметилсульфоксид (ОМ8О), пропионитрил, этилформат, метилацетат (МеОАс), этилацетат (ЕЮАс), изопропилацетат (1рОАс), бутилацетат (ВиОАс), трет-бутилацетат, гексахлорацетон, диоксан, сульфолан, Ν,Νдиметилпропионамид, нитрометан, нитробензол и гексаметилфосфорамид.
Подходящие полярные протонные растворители включают, например, спирты и гликоли, такие как Н2О, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, изопропанол (1РА), 1-бутанол (1-ВиОН), 2-бутанол (2ВиОН), ί-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол,
- 79 023649 этиленгликоль, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, ΐ-пентиловый спирт, диэтиленгликоля монометиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол, глицерол и метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ).
Предпочтительные растворители включают, например, ацетон, Н2О, СН2С12, метанол, этанол, МЕК, 1РА и ЕЮАс.
Другие растворители, подходящие для приготовления суспензий, в дополнение к приведенным в качестве примеров выше, будут очевидны для специалиста в данной области техники, исходя из настоящего описания.
Затравочные кристаллы могут быть добавлены к любой кристаллизационной смеси для ускорения кристаллизации. Как будет понятно специалисту в данной области, затравливание используется как средство контроля роста определенной кристаллической формы или в качестве средства управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно, расчет количества необходимой затравки зависит от размера имеющегося затравочного кристалла и желаемого размера средней частицы продукта, как описано, например, в Р^οд^аттеά сооНид о£ Ьа1сН сгу51а1Шег5, 1. А. МиШи аЫ 1. Νγν1ί, СЬетюа1 Еидшеегтд 8с1еисе, 1971, 26, 369-377. В общем, затравка небольшого размера необходима для эффективного контроля роста кристаллов в партии. Затравка малого размера может быть образована путем просеивания, помола или тонкого измельчения более крупных кристаллов, или микрокристаллизацией растворов. Следует проявлять осторожность, чтобы помол или тонкое измельчение кристаллов не привели к каким-либо изменениям в кристалличности желаемой кристаллической формы или преобразованиям формы (т.е. превращению в аморфную форму или в другой полиморф). Охлажденная смесь может быть отфильтрована под вакуумом, и отделенные твердые вещества могут быть промыты подходящим растворителем, таким как холодный рекристаллизационный растворитель, и высушены продувкой азотом с получением целевой кристаллической формы. Выделенные твердые вещества могут быть проанализированы с помощью подходящей спектроскопической или аналитической методики, например, 88NΜК, Э8С, РХКЭ или тому подобной, чтобы обеспечить формирование предпочтительной кристаллической формы продукта. Конечную кристаллическую форму обычно получают в количестве более чем около 70 мас.% от выделенного продукта, но предпочтительно более чем 90 мас.%, исходя из массы соединения, первоначально используемого в процессе кристаллизации. Продукт может быть раздроблен или пропущен через сито для измельчения, если это необходимо. Кристаллические формы могут быть получены непосредственно из реакционной среды на конечной стадии процесса получения соединения по настоящему изобретению. Это может быть осуществлено, например, при использовании на конечной стадии процесса растворителя или смеси растворителей, из которых соединение может быть кристаллизовано. В качестве альтернативы кристаллические формы могут быть получены путем дистилляции или методиками добавления растворителя. Подходящие растворители для этой цели включают любые из растворителей, описанных здесь, включая протонные полярные растворители, такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны.
В качестве общего руководства реакционная смесь может быть отфильтрована, чтобы удалить любые нежелательные примеси неорганические соли и тому подобное с последующим промыванием реакционным или кристаллизационным растворителем. Полученный в результате раствор может быть концентрирован для удаления избытка растворителя или газообразных компонентов. Если применяется дистилляция, итоговое количество собранного дистиллята может варьироваться в зависимости от технологических факторов, в том числе, например, от размера сосуда, возможности перемешивания и тому подобное, в качестве общего руководства, реакционный раствор может быть дистиллирован примерно до около {фракция (1/10)} первоначального объема перед осуществлением замены растворителя. Может производиться отбор проб реакции и проводиться анализ для определения степени реакции и % продукта по массе в соответствии со стандартными методиками процесса. При желании, дополнительный реакционный растворитель может быть добавлен или удален, чтобы оптимизировать концентрацию реакции. Предпочтительно конечную концентрацию доводят до около 50 мас.%, при которой в результате суспензия обычно образуется.
Может быть предпочтительным добавлять растворители непосредственно в реакционный сосуд без дистилляции реакционной смеси. Предпочтительными растворителями для этой цели являются те, которые могут, в конечном счете, присутствовать в кристаллической решетке, как обсуждалось выше, в связи с заменой растворителя. Хотя конечная концентрация может варьироваться в зависимости от желаемой чистоты, выхода и тому подобное, конечная концентрация в растворе составляет предпочтительно от около 4 до около 7%. Реакционная смесь может быть перемешана с последующим добавлением растворителя и одновременным нагревом. В качестве иллюстрации реакционная смесь может быть перемешана в течение около 1 ч при одновременном нагревании до около 70°С. Реакцию предпочтительно фильтровали горячей и промывали либо реакционным растворителем, дополнительным растворителем, либо их комбинацией. Затравочные кристаллы могут быть добавлены к любому кристаллизационному раствору для инициирования кристаллизации.
Различные формы, описанные в настоящем документе, могут отличаться друг от друга за счет ис- 80 023649 пользования различных аналитических методик, известных специалисту в данной области. Такие методики включают, но не ограничиваются ими, твердотельную ЯМР-спектроскопию (88БМК), порошковую рентгеновскую дифракцию (РХКЭ), дифференциальную сканирующую калориметрию (Э8С) и/или термогравиметрический анализ (ТСА).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с ошибкой измерения, которая зависит от применявшихся условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивности в дифракционной рентгенограмме могут изменяться в зависимости от условий измерения. Следует также понимать, что относительные интенсивности могут также варьироваться в зависимости от условий эксперимента и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен приниматься во внимание. Кроме того, ошибка измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы составляет, как правило, около 5% или менее, и такая степень ошибки измерения должна быть принята во внимание как относящаяся к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими формами, которые показывают дифракционные рентгенограммы, полностью идентичные дифракционным рентгенограммам, показанным на прилагаемых чертежах, описанных в настоящем документе. Любые кристаллические формы, которые показывают дифракционные рентгенограммы, по существу, идентичные тем, которые описаны в прилагаемых чертежах, входят в объем настоящего изобретения. Возможность установить существенную идентичность дифракционных рентгенограмм находится в пределах компетенции любого специалиста в данной области.
Кристаллические формы соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в составе фармацевтических композиций и/или применяться в терапевтических и/или профилактических методиках. Эти методики включают, но не ограничиваются ими, введение кристаллического соединения, отдельно или в комбинации с одним или более другими фармацевтически активными веществами, включая вещества, которые могут быть полезны в лечении расстройств, упомянутых здесь.
Кристаллические формы соединения по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция с ним могут быть полезны для ингибирования фактора Х1а. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики тромбоэмболических расстройств у млекопитающих (то есть, расстройств, связанных с фактором Х1а). В общем, тромбоэмболическое осложнение представляет собой болезнь системы кровообращения, вызванную сгустками крови (то есть заболевания, включающие образование фибрина, активацию тромбоцитов и/или агрегацию тромбоцитов). Термин тромбоэмболические осложнения, используемый в настоящем документе, включает артериальные сердечнососудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца. Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, также включает специфические осложнения, выбранные из, но не ограничиваясь ими, нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, периферического окклюзионного артериального заболевания, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, эмболии легочной артерии и тромбоза в результате (а) искусственных клапанов или других имплантатов, (Ь) постоянных катетеров, (с) стентов, (б) искусственного кровообращения, (е) гемодиализа или (!) других процедур, при которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, что способствует тромбообразованию. Следует отметить, что тромбоз включает окклюзию (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические осложнения могут быть результатом условий, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, хирургические операции или послеоперационные осложнения, длительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, рак, диабет, воздействие лекарств или гормонов и осложнения при беременности. Антикоагулянтный эффект соединений по настоящему изобретению, как полагают, обусловлен ингибированием фактора Х1а или тромбина. Способы предпочтительно включают введение пациенту фармацевтически эффективного количества принципиально новых кристаллов по настоящему изобретению предпочтительно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами. Относительные пропорции активного ингредиента и носителя и/или вспомогательного вещества могут быть определены, например, с помощью растворимости и химической природы материалов, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Кристаллические формы соединения могут быть введены пациенту в таких оральных лекарственных формах, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает пролонгированное высвобождение или композиции со спланированным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (в виде одноразовой дозы или путем вливания), внутрибрюшинно, подкожно или во внутримышечной форме, все с использованием лекарственных форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. Они могут быть введены отдельно, но, в общем, будут вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным
- 81 023649 исходя из выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозирования для кристаллических форм соединения будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного вещества, его форма и путь введения; биотип, возраст, пол, состояние здоровья, медицинские показания и вес реципиента; природа и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота терапии; пути введения, ренальная и печеночная функции пациента и желаемый результат. Терапевт или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или подавления развития тромбоэмболического осложнения. Очевидно, что несколько стандартных лекарственных форм могут быть введены примерно в одно и то же время. Дозирование кристаллической формы соединения, которое будет наиболее подходящим для профилактики или лечения, может варьироваться в зависимости от способа введения, конкретной кристаллической формы выбранного соединения и физиологических особенностей конкретного пациента, проходящего курс лечения. В общих чертах, сначала могут быть использованы малые дозы и, при необходимости, увеличены с малым шагом повышения дозы, пока желаемый эффект при данных обстоятельствах не будет достигнут.
В качестве общего руководства у взрослых подходящие дозы могут изменяться в интервале от около 0,001 до около 1000 мг/кг массы тела и составлять все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретных доз в нем. Предпочтительные дозы могут составлять от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день при ингаляции, предпочтительно от 0,1 до 70, более предпочтительно от 0,5 до 20 мг/кг массы тела в день при пероральном введении и от около 0,01 до около 50, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы могут быть определены в соответствии с факторами, характерными для субъекта, подлежащего лечению, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность лекарственного средства. Кристаллические формы соединения могут быть введены в виде разовой суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде раздельных доз два, три или четыре раза в день.
Для перорального введения в твердой форме, такой как таблетка или капсула, кристаллические формы соединения могут быть объединены с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное. Предпочтительно в дополнение к активному ингредиенту твердые лекарственные формы могут содержать ряд дополнительных ингредиентов, указанных в данном описании как вспомогательные вещества. Эти вспомогательные вещества включают среди прочих разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, и разрыхлители. Также могут быть включены окрашивающие вещества. Разбавители, в контексте данного документа, представляют собой вещества, которые придают объем композиции, чтобы сделать таблетку удобного размера для сжатия. Примерами разбавителей являются лактоза и целлюлоза. Связующие вещества, в контексте данного документа, представляют собой вещества, используемые для придания когезионных свойств порошкообразному материалу, чтобы поддержать гарантию того, что таблетка останется неповрежденной после сжатия, а также для улучшения сыпучих свойств порошка. Примерами типичных связующих веществ являются лактоза, крахмал и различные сахара. Смазывающие вещества, в контексте данного документа, имеют несколько функций, включая предотвращение адгезии таблетки к компрессионному оборудованию и улучшение текучести при гранулировании перед прессованием или инкапсулированием. Смазывающие вещества в большинстве случаев представляют собой гидрофобные материалы. Чрезмерное применение смазывающих веществ является нежелательным, поскольку это может привести в результате к композиции с пониженной дезинтеграцией и/или замедленному растворению лекарственного вещества. Вещества, способствующие скольжению, в контексте данного документа, относятся к веществам, которые могут улучшить характеристики текучести грануляционного материала. Примеры веществ, способствующих скольжению, включают тальк и коллоидный диоксид кремния. Разрыхлители, в контексте данного документа, представляют собой вещества или смесь веществ, которые добавляют к композиции, чтобы облегчить распад или разложение твердой лекарственной формы после введения. Материалы, которые могут служить в качестве разрыхлителей, включают крахмалы, глины, целлюлозу, альгины, камеди и поперечно-сшитые полимеры Группа разрыхлителей, именуемая как суперразрыхлители, обычно используется в малых количествах в твердой лекарственной форме, обычно от 1 до 10 мас.% относительно общей массы лекарственной формы. Кроскармеллоза, кросповидон и натрия крахмалгликолят представляют примеры трехмерной целлюлозы, поперечно-сшитого полимера и сшитого крахмала соответственно. Натрия крахмалгликолят увеличивается в объеме от семи до двенадцати раз менее чем за 30 с, эффективно разделяя на части гранулят, который его содержит.
Разрыхлитель, предпочтительно применяемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей модифицированные крахмалы, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция и кросповидон. Более предпочтительный разрыхлитель по настоящему изобретению представляет собой модифицированный крахмал, такой как натрия крахмалгликолят.
- 82 023649
Предпочтительные носители включают капсулы или прессованные таблетки, которые содержат твердые фармацевтические лекарственные формы, описанные в настоящем документе. Предпочтительные формы капсул или прессованных таблеток обычно содержат терапевтически эффективное количество кристаллических форм соединения и один или более разрыхлителей в количестве более чем около 10 мас.% относительно общей массы содержимого капсулы или общей массы таблетки.
Предпочтительные композиции для капсулы могут содержать кристаллические формы соединения в количестве от около 5 до около 1000 мг на капсулу. Предпочтительные композиции для прессованных таблеток содержат кристаллические формы соединения в количестве от около 5 до около 800 мг на таблетку. Более предпочтительные композиции содержат от около 50 до около 200 мг на капсулу или прессованную таблетку. Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма для капсулы или прессованной таблетки содержит терапевтически эффективное количество кристаллических форм; поверхностно-активное вещество; разрыхлитель; связующее вещество; смазывающее вещество; и, необязательно, дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как разбавители, вещества, способствующие скольжению, и тому подобное, где разрыхлитель выбран из модифицированных крахмалов; кроскармеллозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и кросповидона. Для перорального введения в жидкой форме кристаллические формы соединения могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Жидкая композиция может содержать подсластитель, который делает композицию более приятной на вкус. Подслащивающее вещество может быть выбрано из сахара, такого как сахароза, маннит, сорбит, ксилит, лактоза и т.д., или из заменителя сахара, такого как цикламат, сахарин, аспартам и т.д. Если в качестве подсластителя выбраны заменители сахара, их количество, используемое в композициях по изобретению, будет значительно меньше, чем если используются сахара. Принимая это во внимание, количество подсластителя может варьироваться от около 0,1 до около 50 мас.% всех комбинаций и подкомбинаций промежутков и конкретных количеств в указанном диапазоне. Предпочтительные количества находятся в пределах от около 0,5 до около 30 мас.%. Более предпочтительными подсластителями являются сахара и, в частности, сахароза. Размер частиц применяемой порошкообразной сахарозы, как было установлено, оказывает существенное влияние на внешний вид готовой композиции и ее конечную приемлемость для вкуса. Предпочтительный размер частиц применяемой сахарозы находится в пределах от 200 до менее чем 325 меш, И8 81апбагб 8сгееп (стандартные сита США), и все комбинации и подкомбинации промежутков и конкретных размеров частиц в указанном диапазоне.
Стерильные инъекционные растворы могут быть получены путем объединения кристаллических форм соединения в необходимом количестве с соответствующим растворителем, с различными другими ингредиентами, перечисленными в настоящем документе, в случае необходимости, с последующей стерилизующей фильтрацией. Как правило, дисперсии могут быть получены путем включения стерилизованного активного ингредиента в стерильный носитель, который содержит дисперсионную среду и любые другие необходимые ингредиенты. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительные способы получения могут включать технологии вакуумной сушки и сублимационной сушки, применяя которые можно получать порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его предварительно стерилизованного фильтрованного раствора Как было бы очевидно для специалиста в данной области техники, использующего настоящее изобретение, при растворении кристаллическое соединение теряет свою кристаллическую структуру, и, следовательно, рассматривается, как раствор соединения. Все формы по настоящему изобретению, тем не менее, могут быть использованы для получения жидких композиций, в которых это соединение может быть, например, растворено или суспендировано. В дополнение кристаллические формы соединения могут быть включены в твердые композиции.
Жидкие композиции могут также содержать другие компоненты, обычно используемые при разработке рецептур фармацевтических композиций. Одним примером таких компонентов является лецитин. Он используется в композициях по изобретению в качестве эмульгатора в пределах от 0,05 до 1 мас.%, и все комбинации и подкомбинации промежутков и конкретных количеств в указанном диапазоне. Более предпочтительно эмульгирующие вещества могут быть использованы в количестве от около 0,1 до около 0,5 мас.%. Другие примеры компонентов, которые могут быть использованы, представляют собой антимикробные консерванты, такие как бензойная кислота или парабены; суспендирующие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния; антиоксиданты; локальные оральные анестетики; ароматизирующие вещества и красители.
Выбор таких дополнительных компонентов и их дозировка при использовании в композициях по настоящему изобретению находится в пределах значений для данной области техники и будет еще лучше понятен из рабочих примеров, предоставленных в дальнейшем.
Кристаллические формы соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве наводимых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать сополимер поливинилпирролидина с пираном, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, кристаллическое соединение может быть соединено с классом биоразлагаемых полимеров, используе- 83 023649 мых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полигликолиевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолиевой кислот, полиэпсилон-капролактоном, полигидрокси масляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Желатиновые капсулы кристаллических форм соединения могут содержать кристаллическое соединение и жидкие или твердые композиции, описанные в данном документе. Желатиновые капсулы могут также содержать порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы для изготовления прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены в виде препарата с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства на протяжении нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахарной оболочкой или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от окружающей атмосферы, или кишечнорастворимой оболочкой для селективного разложения в желудочно-кишечном тракте.
В общем, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водная декстроза (глюкоза) и соответствующие сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для растворов для парентерального введения. Растворы для парентеральных растворов готовят путем растворения кристаллического соединения в носителе и, если необходимо, добавляя буферные вещества. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота либо по отдельности, либо в сочетании, являются подходящими стабилизирующими веществами. Также могут быть использованы лимонная кислота, ее соли и натрий ЕЭТА. Растворы для парентерального введения могут также содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. Подходящие фармацевтические носители описаны в Кет1п§!оп'к РЬагтасеи!1са1 Заепсек, Маск РиЬЬкЫпд Со, раскрытия которых включены в настоящее описание путем ссылки во всей их полноте. Используемые фармацевтические лекарственные формы для введения соединений по настоящему изобретению могут быть проиллюстрированы следующим образом:
Капсулы.
Большое количество единичных капсул может быть получено путем заполнения каждой стандартной, состоящей из двух частей, твердой желатиновой капсулы 100 мг порошкообразного активного ингредиента (т.е. ингибитора фактора ХЫ), 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Смесь активного ингредиента в перевариваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть приготовлена и введена с помощью поршневого насоса в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы затем следует промыть и высушить.
Таблетки.
Большое количество таблеток может быть получено традиционными способами, так, чтобы единица дозирования содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующие покрытия могут быть применены для повышения вкусовой привлекательности или задержки всасывания.
Суспензия.
Водная суспензия для перорального введения может быть приготовлена таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 25 мг мелкодисперсного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, И.8.Р., и 0,025 мг ванилина.
Лекарственная форма для инъекций.
Парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть приготовлена перемешиванием 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоля и воде. Раствор стерилизуют согласно обычно используемым методикам.
Спрей назальный.
Водный раствор готовят таким образом, что каждый 1 мл содержит 10 мг активного ингредиента, 1,8 мг метилпарабена, 0,2 мг пропилпарабена и 10 мг метилцеллюлозы. Раствор дозируют во флаконы объемом 1 мл.
Ингалятор.
Гомогенную смесь активного ингредиента в полисорбате 80 готовят таким образом, чтобы конечная концентрация активного ингредиента была 10 мг на контейнер, и конечная концентрация полисорбата 80 в контейнере была 1 мас.%. Смесь дозируют в каждый флакон, клапаны на флаконе обжимают и добавляют под давлением требуемое количество дихлортетрафторэтана.
Предпочтительная кристаллическая форма соединения может применяться в качестве компонента (а) по настоящему изобретению и может независимо быть в любой лекарственной форме, такой как те, что описаны выше, и также может быть введена в различных комбинациях, как описано выше. В нижеследующем описании компонента (б) следует понимать, что предоставление одного или более веществ,
- 84 023649 как описано в настоящем документе, применимо для комбинированной терапии.
Таким образом, кристаллические формы соединения могут быть использованы по отдельности или в сочетании с другими диагностическими, антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими, антитромботическими и/или профибринолитическими веществами Например, дополнительное введение ингибиторов фактора ХЬ со стандартным гепарином, низкомолекулярным гепарином, прямым ингибитором тромбина (т.е. гирудином), аспирином, антагонистами рецептора фибриногена, стрептокиназой, урокиназой и/или тканевым активатором плазминогена может привести к улучшению антитромботической или тромболитической действенности или эффективности. Кристаллы, описанные в настоящем документе, могут быть введены для лечения тромботических осложнений у различных животных, таких как приматы, включая человека, овец, лошадей, крупного рогатого скота, свиней, собак, крыс и мышей. Ингибирование фактора ХЬ может быть полезным не только в антикоагулянтной терапии отдельных лиц, имеющих тромботические заболевания, но и когда может потребоваться ингибирование свертывания крови, такое как предотвращение свертывания хранящейся цельной крови и для предотвращения коагуляции в других биологических образцах для исследования или хранения. Таким образом, любой ингибитор фактора ХЬ, в том числе кристаллические формы соединения, которые описаны в настоящем документе, могут быть добавлены к или контактировать с любой средой, содержащей или предположительно содержащей фактор ХЬ, и в которой может быть желательным ингибирование свертывания крови.
Кристаллические формы соединения могут применяться в комбинации с любым гипотензивным средством или средством, регулирующим холестерин или липид, или одновременно при лечении рестеноза, атеросклероза или высокого кровяного давления. Некоторые примеры веществ, которые могут применяться в комбинации с новой формой соединения по настоящему изобретению при лечении высокого кровяного давления включают, например, соединения следующих классов, бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (АПФ), блокаторы кальциевых каналов и антагонисты альфа-рецепторов. Некоторые примеры веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по изобретению для лечения повышенных уровней холестерина или нормализации уровня липидов включают соединения, известные как ингибиторы НΜΟ-СοΑ-редуктазы или соединения класса фибратов.
Соответственно, компоненты (а) и (Ь) по настоящему изобретению могут присутствовать в составе вместе, в одной дозированной единице (другими словами, объединены вместе в одной капсуле, таблетке, порошке или жидкости и т.д) как комбинированный продукт. Когда компоненты (а) и (Ь) не содержатся вместе в одной дозированной единице, компонент (а) может вводиться одновременно с компонентом (Ь) или в любом порядке; например компонент (а) по настоящему изобретению может быть введен первым с последующим введением компонента (Ь), или они могут быть введены в обратном порядке. Если компонент (Ь) содержит более одного вещества, эти вещества могут быть введены одновременно или в любой последовательности. При введении в разное время предпочтительно, чтобы введение компонента (а) и (Ь) происходило с интервалом менее чем около одного часа. Предпочтительно способ введения компонентов (а) и (Ь) представляет собой оральный. Хотя это может быть предпочтительным, чтобы компонент (а) и компонент (Ь) оба вводились одним путем (т.е., например, оба перорально) или в одной лекарственной форме, при желании, они могут быть введены каждый различными способами (иными словами, например, один компонент комбинированного продукта может быть введен орально, и другой компонент может быть введен внутривенно) или в различных лекарственных формах.
Фармацевтические наборы, которые могут применяться для лечения различных расстройств и которые включают терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей новую форму соединения в одном или более стерильном контейнере, также входят в объем настоящего изобретения. Наборы могут дополнительно содержать обычный фармацевтический набор компонентов, как было бы очевидно для специалиста в данной области техники, использующего настоящее изобретение. Стерилизация контейнера может проводиться с использованием обычной методики стерилизации, хорошо известной специалистам в данной области.
Пример 271. Получение монокристаллических форм Н.5-1 и НС1:8А-1.
271А. Рентгеновское исследование монокристаллических форм Н.5-1 и НС1:8А-1.
Данные рентгенографического исследования монокристаллов получали на дифрактометре Вгикег АХ8 АРЕХ II с генератором М1сго8ЬгН, используя Си-Ка излучение (λ = 1.5418 А). Индицирование и обработка данных измерений интенсивности рентгеновских лучей выполняли с программным обеспечением АРЕХ2 (Вгикег АХ8, Шс., Μай^8οη, \νί8^η8ίη, и8А). Структуру определяли прямыми методами и уточняли на основании наблюдаемых отражений, используя кристаллографическую программу 8НЕЬХТЬ (Вгикег АХ8, Юс., Μай^8οη, V^8сοη8^η. и8А). Полученные параметры решетки атомного кристалла (координаты и температурные факторы) уточняли полноматричным методом наименьших квадратов. Функция, минимизирующая в масштабах, представляет собой ХУ(|РО| - |РС|)2 К определяется Х||РО| |РС||/Х|РО|, вместе с тем КУ = [ХУ(|РО| - | Η,··|)2/Σ·,ν |РО|2]1/2, где ν представляет собой соответствующую весовую функцию на основе ошибок в экспериментально измеренных интенсивностях. Разностные карты Фурье были рассмотрены на всех стадиях уточнения. Все неводородные атомы были уточнены с учетом
- 85 023649 анизотропных тепловых параметров колебаний. Атомы водорода были рассчитаны из идеализированной геометрии со стандартными длиной связи и углами и уточнены с использованием ходовой модели.
271В. Получение монокристаллической формы Н.5-1.
Кристаллическую форму Н.5-1 (полугидрат) получали путем добавления 3 мг (§,Е)-4-(2-(3-(3-хлор2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты к 0.7 мл раствора этилацетата и метанола (1:1). Через один день медленного выпаривания раствора при комнатной температуре получали желтые кристаллы призматической формы.
Данные кристаллической структуры:
Постоянные решетки: а = 13.6547(3) А,
Ь = 18.7590(3) А, с = 24.7370(5) А, α = 90°, β = 90°, λ = 90°,
Объем ячейки = 6336.3(2) А3,
Кристаллическая система: орторомбическая,
Пространственная группа: 12(1)2(1)2(1),
Молекулы/ассиметричная ячейка: 1,
Плотность (рассчитанная) = 1.401 мг/м3,
Измерения кристаллической формы проводили при температуре около 23°С.
Таблица 20
Атомные координаты (х 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений
(А2х103) для соединения (I) Н.5-1
X у ζ и(еф‘
ОД 1142(1) 8638(1) 1383(1) 89(1)
Р(1) 1133(2) 7271(1) 862(1) 67(1)
0(1) 1102(2) 5533(1) -724(1) 52(1)
0(2) -779(1) 4373(1) 15(0 48(1)
0(3) -4534(2) 4606(1) -1807(1) 62(1)
0(4) -3952(2) 3964(2) -2477(1) 109(1)
0(5) 3532(2) 3748(1) 1408(1) 63(1)
N(1) 1127(2) 8164(1) -968(1) 56(1)
N(2) 1654(2) 7703(2) -1270(1) 73(1)
N(3) 1416(3) 7825(2) -1768(2) 91(1)
N(4) 759(3) 8363(2) -1810(1) 97(1)
N(5) 1100(2) 5019(1) 102(1) 35(1)
N(6) -311(2) 4095(1) -837(1) 46(1)
N(7) 2057(2) 3304(1) 1616(1) 43(1)
N(8) 2218(2) 3810(1) 2664(1) 57(1)
С(1) 1203(2) 8493(2) 699(1) 57(1)
С(2) 1257(2) 9049(2) 342(2) 59(1)
- 86 023649
С(3> 1267(2) 8920(2) -203(2) 54(1)
С(4) 1218(2) 8232(2) -398(1) 46(1)
С(5) 1210(2) 7639(1) -54(1) 41(1)
С(6> 1193(2) 7804(2) 496(1) 49(1)
С(7) 593(3) 8565(2) -1310(2) 81(1)
«8> 1150(2) 6900(1) -250(1) 42(1)
С(9) 1279(2) 6305(1) 22(1) 45(1)
«10) 1151(2) 5598(1) -230(1) 38(1)
С(11) 947(2) 4321(1) -154(1) 33(1)
«12) 1229(2) 3707(1) 214(1) 36(1)
«13) 1543(2) 3812(1) 746(1) 35(1)
«14) 1604(2) 4554(1) 977(1) 38(1)
«15) 912(2) 5043(1) 686(1) 39(1)
«16) 1171(2) 3021(1) 5(1) 50(1)
«17) 1412(2) 2438(2) 321(1) 59(1)
«18) 1711(2) 2537(2) 845(1) 55(1)
«19) 1785(2) 3214(1) 1053(1) 41(1)
«20) -134(2) 4263(1) -318(1) 35(1)
«21) -1221(2) 4098(2) -1108(1) 42(1)
«22) -1223(3) 3919(2) -1650(1) 76(1)
«23) -2072(3) 3948(2) -1947(1) 78(1)
«24) -2943(2) 4163(2) -1711(1) 47(1)
«25) -2940(2) 4313(1) -1170(1) 40(1)
«26) -2096(2) 4271(1) -864(1) 42(1)
«27) -3846(3) 4228(2) -2041(1) 57(1)
«28) 2912(2) 3605(2) 1747(1) 45(1)
«29) 3099(2) 3770(2) 2335(1) 56(1)
«30) 1304(2) 3112(2) 2016(1) 59(1)
«31) 1666(3) 3151(2) 2584(1) 67(1)
«32) 2477(4) 3923(2) 3236(1) 90(1)
0(15) 1006(2) 5000 2500 50(1)
* и(экв.) определяется как одна треть следа ортогонализованного и4 тензора.
271С. Получение монокристаллической формы НС1 5А-1.
Кристаллическую форму НС1.5А-1(сольватированная моно-НС1 соль) получали путем добавления 2 мг соединения (I) к 0 7 мл раствора метанола, 2-бутанона и бутилацетата (2.1.1). Через один день медленного выпаривания раствора при комнатной температуре получали желтые кристаллы призматической формы.
Данные кристаллической структуры:
Постоянные решетки а = 8.3746(2) А,
Ь = 20.2236(5) А, с = 21.3099(6) А, α = 90°, β = 90°, λ = 90°,
Объем ячейки = 3609.14(16) А3,
Кристаллическая система: орторомбическая,
Пространственная группа: Р2(1)2(1)2(1),
Молекулы/ассиметричная ячейка: 1,
Плотность (рассчитанная) = 1.368 мг/м3,
Измерения кристаллической формы проводили при температуре около 23°С.
- 87 023649
Таблица 21
Атомные координаты (х 104) и эквивалентные изотропные параметры смещений (А2х103) для соединения (Ι) НС1:8А-1
X У 2 и(еч)'
С1(2) 4183(3) 7590(1) 7388(1) 73(1)
С(1) 5350(8) 5357(3) -5(3) 58(2)
С(2) 5189(9) 5113(3) 606(3) 62(2)
од 6122(9) 4563(3) 743(3) 62(2)
С<4) 7131(8) 4259(3) 322(4) 63(2)
С(5) 7186(9) 4508(4) •278(4) 7Ц2)
ОД 6312(9) 5055(4) -435(3) 72(2)
ОД 3624(12) 6026(4) -680(4) 87(2)
од 4120(11) 5408(4) 1083(3) 76(2)
од 3311(10) 5137(4) 1500(4) 78(2)
«10) 2308(8) 5511(3) 1938(3) 57(2)
«Щ 481(11) 4538(3) 1991(4) 79(2)
«12) -331(9) 4186(3) 2541(4) 71(2)
«13) -1725(8) 4599(3) 2754(3) 56(2)
«14) -1568(8) 5294(3) 2755(3) 51(2)
«15) 41(8) 5604(3) 2612(3) 50(2)
«16) -3161(9) 4326(3) 2946(3) 59(2)
«17) -4444(9) 4719(4) 3106(3) 69(2)
«1«) -4286(9) 5400(4) 3088(4) 70(2)
«19) -2842(8) 5689(3) 2911(3) 60(2)
С(20) 938(8) 5679(3) 3244(3) 54(2)
«21) 971(8) 6440(3) 4151(3) 53(2)
С(22) 2064(8) 6122(3) 4526(3) 61(2)
«23) 2282(8) 6336(4) 5147(3) 62(2)
«24) 1416(8) 6856(3) 5378(3) 54(2)
«25) 315(9) 7169(3) 4999(3) 64(2)
«26) 103(9) 6969(3) 4387(3) 62(2)
«27) 1629(9) 7122(4) 6032(3) 67(2)
С(28) -4232(14) 3275(4) 2493(4) 101(3)
«29) -3869(13) 2532(4) 2464(4) 96(3)
«30) -2699(9) 2550(3) 3483(3) 66(2)
«31) -2625(9) 3285(3) 3458(3) 60(2)
С(32) -5588(10) 2286(4) 3384(5) 102(3)
С1(1) 8255(3) 3595(1) 563(1) 95(1)
Р(1) 6062(6) 4310(2) 1340(2) 93(1)
N(1) 4510(8) 5920(3) -180(3) 71(2)
14(2) 4579(11) 6492(3) 148(3) 96(2)
N(3) 3701(14) 6911(4) -149(5) 123(3)
N(4) 3089(12) 6638(4) -679(4) 116(3)
N(5) 1037(7) 5207(2) 2179(2) 58(1)
N(6) 645(7) 6263(2) 3524(2) 58(1)
N(7) -3312(7) 3606(2) 2977(3) 60(1)
N(8) -3972(7) 2250(3) 3097(3) 68(2)
0(1) 2620(6) 6081(2) 2096(2) 70(1)
0(2) 1744(6) 5235(2) 3465(2) 63(1)
0(3) 971(7) 7602(3) 6233(2) 91(2)
0(4) 2705(7) 6777(2) 6357(2) 81(2)
0(5) -1867(7) 3575(2) 3864(3) 80(2)
0(15) 8222(7) 5981(2) 1227(2) 70(1)
0(25) 489(6) 5435(3) 69(3) 103(2)
О(38В) 9450(30) 6486(13) 631(17) 126(8)
О(35А) 9170(30) 6463(11) 1022(13) 136(7)
О(35С) 9560(30) 6237(13) 140(14) 137(8)
* и(экв.) определяется как одна треть следа ортогонализованного и4 тензора.
Пример 272-272А. Получение формы НС1:8А-1.
В реакторе 415 г высушенного сырого соединения (Ι) растворяли в 9.0 кг раствора этанола 200 ргооГ и очищенной воды (70:30). Эту смесь нагревали до 66°С и отфильтровали в другой реактор. 708 г раствора этанол/вода использовали для промывки первого реактора и переносили через фильтр в реактор, со- 88 023649 держащий смесь растворов. Температуру загруженного образца снижали до 50°С и добавляли 2.24 г соединения (I) одной порцией. Через 30 мин загрузку охлаждали до 0°С на протяжении 4 ч и выдерживали при этой температуре в течение 60 мин. Температуру смеси затем повышали до 50°С на протяжении 2 ч и выдерживали в течение дополнительных 30 мин. Повторно температуру смеси затем понижали до 0°С на протяжении 4 ч и к смеси добавляли 2.9 л этанола 200 ргооГ. Суспензию фильтровали при 0°С и отфильтрованный осадок дважды промывали 0.9 л этанола 200 ргооГ. Отфильтрованный осадок высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение минимум 12 ч, пока содержание этанола не составило <6.6 мас.%. Полученный кристалл подвергали исследованиям РХКЭ (ΟΛΌΌδ-ΝΒ), гибридной РХКЭ (изоструктурного аналога), Э8С и ТОА и результат показан на фиг. 1, 4 и 7.
Данные РХКЭ получали с использованием Вгикег С2 ОАЭЭБ. Излучение Си Ка (40 кВ, 40 мА). Расстояние образец-детектор составляло 15 см. Порошкообразные образцы помещали в запаянные стеклянные капилляры диаметром 1 мм или меньше; капилляр вращался во время сбора данных. Данные собирали в интервале приблизительно 2<28<35° со временем экспозиции образца по меньшей мере 1000 с. Полученные в результате двумерные дифракционные линии объединяли для создания стандартной одномерной рентгенограммы с шагом 0,5° 2-тета в приблизительном диапазоне от 2 до 35° 2-тета.
Гибридные смоделированные порошковые рентгенограммы получали, как описано в литературе (Υίη. δ.; 8сагшде, К.Р.; О1Магсо, I.; Оа1е11а, М. аиб Ооидои1а8, Ι.Ζ., Атепсаи РЬагшасеибса1 Кеу1еу, 2003, 6,2, 80). Параметры ячеек при комнатной температуре получали, выполняя уточнение параметров ячеек, используя программу СеИКейие.хК Ввод данных в программу включает 2-тета позиции приблизительно 10 отражений, полученных от экспериментальных порошковых рентгенограмм при комнатной температуре; соответствующие индексы Миллера, 1к1, были определены на основе данных монокристалла, собранных для изоструктурного аналога. Кристаллическую структуру целевой молекулы определяли в две стадии: (1) путем замены аналоговой молекулы в экспериментальной аналоговой кристаллической структуре на целевую молекулу. Эта стадия фиксирует ориентацию и положение целевой молекулы в элементарной ячейке аналогового соединения; (2) размещение целевой молекулы при комнатной температуре в ячейке, полученной из экспериментальной РХКИ целевой молекулы, как описано выше. На этой стадии молекулы размещаются таким образом, что фиксируются размер и форма молекулы и позиция молекул по отношению к исходной ячейке, но позволяет межмолекулярным расстояниям увеличиваться/уменьшаться с ячейкой. Новая (гибридная) РХКИ была рассчитана (с помощью либо программного обеспечения А1ех, либо ЬаШсе^еу) на основании кристаллической структуры, образованной, как описано выше.
И8С (открытый тигель).
Эксперименты И8С проводились на оборудовании ТА Ш8ТКиМЕЫТ§® модели 02000, 01000 или 2920. Образец (около 2-10 мг) взвешивали в алюминиевом тигле и записывали с точностью до сотой доли миллиграмма и передавали на И8С. Прибор продували газообразным азотом при 50 мл/мин. Данные снимали в интервале между комнатной температурой и 300°С при скорости нагрева 10°С/мин. Была получена кривая с эндотермическими пиками, направленными вниз.
ТОА (открытый тигель).
Эксперименты ТОА проводили на оборудовании ТА ГЫБТКиМЕЫТБ® модели 05000, 0500 или 2950. Образец (около 4-30 мг) помещали в платиновый тигель, предварительно взвешенный. Массу образца точно измеряли и записывали до тысячной доли миллиграмма на приборе. Термостат продували газообразным азотом при 100 мл/мин. Данные снимали в интервале между комнатной температурой и 300°С при скорости нагрева 10°С/мин.
Пример 273.
273А. Получение формы Н.5-1.
г высушенного сырого соединения (I) растворяли в 240 мл этанола 200 РгооГ (4 мл/г) при комнатной температуре. Одной порцией добавляли 13.25 мл триэтиламина (1.1 экв.) и реакционную смесь выдерживали в течение минимум 3 ч. Раствор охлаждали до 0°С и оставляли при этой температуре на протяжении минимум 30 мин. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали 30 мл этанола 200 ргооГ (0.5 мл/г).
Отфильтрованный осадок растворяли в 600 мл очищенной воды (10 мл/г) и перемешивали в течение минимум 30 мин при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и твердые вещества промывали 120 мл очищенной воды (2 мл/г) и затем 180 мл очищенной воды (3 мл/г). Отфильтрованный осадок высушивали при 45°С под вакуумом в течение минимум 12 ч. Полученный кристалл подвергали дальнейшему анализу и результаты представлены на фиг. 2, 6 и 9.
Пример 274.
274А. Получение формы Р13.
Суспензию из 6.8 г примера 271 в 33 мл метанола (4.9 мл/г) и 102 мл дихлорметана (15 мл/г) нагревали до 40°С, образовывался гомогенный раствор. Атмосферную перегонку с добавлением постоянного объема дихлорметана (136 мл) на протяжении следующего часа с поддержанием температуры смеси при 40°С. Смесь охлаждали до 15°С и производили замену растворителя с раствора дихлорметан/метанол на
- 89 023649 этилацетат при постоянном объеме при пониженном давлении (150 мм Нд). Температуру смеси поднимали до 37°С и использовали 400 мл этилацетата для завершения замены растворителя с оставшимися 136 мл этилацетата в реакторе. Смесь охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 12 ч. Суспензию фильтровали и полученный отфильтрованный остаток высушивали при 50°С при пониженном давлении в течение 6 ч. Высушенный материал исследовали методами РХКЭ, твердотельного ядерного магнитного резонанса (88ММК), результаты представлены на фиг. 3, 5, 8, 10 и 11.
Твердотельную 13С-ЯМР спектроскопию с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом (СР/МАЯ) проводили на спектрометре Вгикег АУ III, работающем на протонной частоте 400.1 МГц. Твердые образцы центрифугировали при 13 кГц в 4 мм ΖιΌ2 роторе. Время контактирования составляло 3 мс и поднималось в протонном канале от 50 до 100% (А.Е. Веппей еΐ а1., 1. Сйет. Рйу5.,1995, 103, 6951),(С. Меΐζ, Х. Аи апб 8О. διηίΐΐι, 1. Мадп. Ке5оп. А,. 1994, 110, 219-227). Задержка релаксации сохранялась при 20 с. Расщепление протонов проводили с использованием ТРРМ последовательности с пульсацией 4 мкс (номинальная ширина диапазона 62.5 кГц). Ширина спектральной полосы составляет 300 м.д. с центром при 100 м.д. Получали 4096 точек данных и 8192 заполненных нулями перед аподизацией с расширением линий 20 Гц. Обычно добавляли 2096 сигнала свободной индукции. Спектры непрямо соотносили с ΤМδ с использованием 3-метилглутаровой кислоты (Ό. Вапсй, Е. Согтап, М. Ζе11, апб Е. Мип5оп, 5оПб δίаΐе Шс. Мад. Ке5., 2006, 30, 125-129). Для каждого эксперимента использовали приблизительно 70 мг образца.
Твердотельный Р-ЯМР при вращении под магическим углом (МΑδ) и твердотельную Р-ЯМР спектроскопию с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом (СР/МΑδ) проводили на спектрометре Вгакег АУ III, работающем на протонной частоте 400.1 МГц. Твердые образцы центрифугировали при 11, 12 и 13 кГц в 4 мм ΖιΌ2 роторе. Представлены данные, собранные при 13 кГц. Задержка релаксации сохранялась при 30 с при МΑδ и 5 с при СР/МΑδ экспериментах. Расщепление протонов проводили при СР/МΑδ экспериментах с использованием ТРРМ последовательности с пульсацией 4 мкс (номинальная ширина диапазона 62.5 кГц). Ширина спектральной полосы составляла 500 м.д. с центром при -100 м.д. Получали 4096 точек данных и 8192 заполненных нулями перед аподизацией с расширением линий 20 Гц. Обычно добавляли 256 сигналов свободной индукции. Спектры непрямо соотносили с СС13Р с использованием РТРЕ (при -122 м.д.).
Были получены различные формы (Я,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты и ее сольватов, и положения их характеристических пиков приведены в табл. 22. Данные элементарной ячейки и другие свойства этих примеров приведены в табл. 23-25. Параметры базисной ячейки получали с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллического образца. Подробное описание базисных ячеек можно найти в главе 3 ЯЮй & 1еп5еп, Х-Кау Яйийиге ОеЮгиипаПоп: А РгасНса1 Сшбе, (МасМййап, 1968).
Таблица 22
Положения характеристических дифракционных пиков (градусы 2θ±0.1) @ КТ на основе дифрактограммы высокого качества, полученной на дифрактометре (СиКа) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным по МЯТ или другому подходящему стандарту
- 90 023649
Таблица 23
Параметры ячейки для монокристалла (исходные) и гибрида (уточненные) для формы НС1: 8А-1
Параметр ячейки Исходные Уточненные
а (А) 8.3746 8.2562
Ь(А) 20.2236 20.2918
с(А) 21.3099 21.2423
а° 90 90
Р° 90 90
7° 90 90
Объем (Л5) 3609.14 3558.77
Таблица 24
Химические сдвиги углерода (относительно внешнего ТМ8) для Р13 Νο. (м.д.)
23.8
24.8
41.1
43,0
45.1
45.9
48.5
490
510
524
56.8
57.6
58.6
61,7
118.1
121.7
1220
122.5
123.0
124 2
126.1
127.1
127.9
129.0
129.9
1305
130.6
131.8
1326
1333
135.0
139.9
140,4
143,6
146.1
147,3
156.6
157.9
159.2
160.4
165.7
166,3
168.7
169,7
171.4
Таблица 25
Р-19 химические сдвиги (относительно внешнего СС13Р) для Р13 Νο. (м.д.)
-109.8
-106.3
Многочисленные модификации и вариации по настоящему изобретению возможны в свете вышеизложенных идей. Поэтому следует понимать, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть осуществлено на практике иным способом, чем конкретно описано в настоящем документе.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, в котором кольцевая группа А представляет собой фенил;
    кольцевая группа В представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΗ6, О и 8(О)р; необязательно, кольцевая группа В образует конденсированное кольцо или спирокольцо с 5-6-членным гетероциклом, содержащим атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из ΝΡ6 и О; кольцевая группа В, включая конденсированную кольцевую структуру или спирокольцо, необязательно замещена 1-2 К5;
    Ь представляет собой -СК10=СК10-;
    К1 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и гало;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, гало, СЫ, ОН, С1-4алкокси, С1-6галоалкила, С1-6галоалкокси, СО(С!-4алкил), СОЯН2, СО2Н, СН2ЯН2 и 5-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 4 Ν гетероатома;
    К3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, замещенного 1 К3а, -(СН2)п-С3-6циклоалкила, замещенного 0-1 К3а, фенила, пиперидинила или индазолила; где указанный фенил или индазолил замещен 02 К3а;
    К3а в каждом случае выбран из группы, состоящей из гало, С1-4алкила, ОН, С!-4алкокси, СМ, ΝΉ2, СО2Н, СО2(С!-4алкил), СОЯН2, СОКН(С1-6алкил), СОН(С1-4алкил)2, -СОКН-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -СОКНСО2С1-4алкила, -СОКН-С1-4алкилен-КНСО(С1-4алкил), -СОКН-С1-4алкилен-СОКН2, -КНСОС1-4 алкила, -КНСО2(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2О(С1-4алкила), -СО2(СН2)1-2СОН(С1-4алкила)2, К, СОЯН/ и
    -СО2К;
    К4 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила;
    К5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, =О, гало, С1-4алкила, ОН, СН, ΝΉ2, -Ν(61.4 алкил)2, С!-4алкокси, -ОСО(С1-4алкил), -СО2Н, -СО2(С!-4алкил), -СОКН2, -СОКК9(С1-4алкил), -ίΌΝίί’ιι алкил)2, К8, -СОК8 и -СО2К8;
    К выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил),
    -(СН2)2К(С1-4алкил)2, -КОЖ -С1-4алкилен-К(С1-4алкил)2, и -СО2К8;
    -СО(С!-4алкил),
    1-СОNН2
    -СОNК9-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), К8, -СОК8
    К7 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила;
    К8 в каждом случае выбран из группы, состоящей из фенила и -(СН2)п-5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΡ.ά и О; где указанные фенил и гетероцикл необязательно замещены =О;
    К9 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила;
    К10 в каждом случае представляет собой Н;
    К'1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из Н, С;-4алкила, СО(С1-4алкил), СОСР3, СО2(С!-4алкил) и К;
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-С3-6циклоалкила, -(СН2)пфенила и -(СН2)п-триазола; где каждый кольцевой фрагмент замещен 0-1 Кд;
    Кд представляет собой С!-4алкокси;
    - 92 023649 п в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3 и р в каждом случае выбран из 0 и 2.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (II) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где выбран из группы, состоящей из СК5ЬК5с, О, 8(О)р и ΝΚ6;
    К4а, К4Ь, К4с и к46 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Р;
    К5а выбран из группы, состоящей из Н и =О;
    К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, ОН, ΟΝ, ХН2, -Ν(01.43πкил)2, С!-4алкокси, -ОСО-С!-4алкила, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОМН2, -СОМК9(С1-4алкил), -СО^С^алкил)2, К8, -ОК8, -СОК8 и -СО2К8;
    необязательно, К5Ь и К5с совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 56-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ6 и О; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =О,
    с.| в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и г в каждом случае выбран из 0 и 1.
  3. 3. Соединение по п.2, имеющее формулу (III) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    К1а выбран из группы, состоящей из Н и гало; К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и гало;
    К2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, ΟΝ, ОН, С3-4алкокси, -СНР2, -СР3, -СН2ХН2,
    -ОСНР2, -СО(С1-4алкил), -СОМН2, -СООН и тетразола;
    К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, С3-6циклоалкила, замещенного 1
    К3а, пиперидинила и индазолила.
  4. 4. Соединение по п.3, имеющее формулу (IV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где к5’
    4м/ выбран из группы, состоящей из
    - 93 023649
    К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, С3-6циклоалкила, замещенного 1-2 р3
    К7 выбран из группы, состоящей из Н и С1-4алкила.
  5. 5. Соединение по п.4, имеющее формулу (У) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где ,3_____________л_______ ______________ ·. ι -ι π За.
    К3 представляет собой фенил, замещенный 1-2 К;
    выбран из группы, состоящей из
    К в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, гало, С1-4алкила, ОН, С1-4алкокси, ΟΝ, ИН2, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СО2(СН2)1-2О(С1-4алкил), -^(СЩ^СО^С^алкилЬ, -ΟΟΝ^ СО1МН(С1-4алкил), -СО^С!-4алкил)2, -1МНСО2(С1-4алкил), К!, -СОМ ПР и -СО2КГ;
    К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, ОН, СМ, Ν42, -М(С1-4алкил)2, С!-4алкокси, -ОСО-С1-4алкила, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОМН2, -СОМК9(С1-4алкил), -СОМ(С1-4алкил)2, К8, -СОК8 и -СО2К8;
    необязательно, К5Ь и К5с совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΚ6 и О; где указанный гетероцикл не замещен или замещен =О; и
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил), -СО(С!-4алкил), -^Ν^, -(СН2)^(С1-4алкил)2, -СΟNН-С1-4алкилен-N(С1-4алкил)2, -СΟNН-С1-4алкилен-СΟ2(С1-4алкил), К8, -СОК8 и -СО2К8.
  6. 6. Соединение по п.5, имеющее формулу (У!)
    - 94 023649 или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    К1Ъ независимо выбран из группы, состоящей из Н и Р;
    К3а выбран из группы, состоящей из Н, гало, 6Ν, СО2Н, -СО2(С!-4алкил), -СО2(СН2)1-2О(С1-4алкил), -СОДСНД^СО^С^алкил^, -СОNН2, -СОNΉ(С1-4алкил), -NΉСО2(С1-4алкил), -СО2(С3-6циклоалкил), -СО2(СН2)1-2РЬ и -СО2(СН2)1-2триазола.
    О/
  7. 7. Соединение по п.6, в котором выбран из группы, состоящей из
    I 1 ? \ 5 ϊ | кх-ну — к^у / ч СД ΟΎ ТД ’Όύ
    ЗС,.4алкил Сь^алкил С-щалкнл С^алкнл
    6^ Пу НОП^С,“П.
    алкюкн-М(С|.4алкнл)1 , <· .
    _/ · · · 1 · - ·’ - ·-’ С|.4алкнлен-О(С|Чалкил) ν
    С,.4{ажил \ С,.?™
    Όν Ό, □уд о-уд <йу кучу
    О СЗ
    0 алкил \
    Ν.
    θΌ θγ~3 кА
    V,
    Пу °о.
    у
    С£ о
    у—о в'
    Я’ в« ну в куу
    А6
    V к-у
    О^апкил .ηΝ—_/ Ν'С|_ф^.1КПЛ
    Ν'
    I <ΛΛΛ
    Ϋ (Н Пу Оу Оу Пу 'V
    - 95 023649
    К3а независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, СЫ, СО2Н, -СО2Ме, -СО2Е!, -СО2(1-Рг), -СО2(!-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви), -СО2(СН2^ОМе, -С(ТС1 ΚΌΝ(\Υ), -ΝΙΚΌΛΥ -^СЩфенил), -СО2(С3-6циклоалкил) и -СО2(СН2)2-триазола; и
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО2(С1-4алкил), -СО(С1-4алкил), -(СН2)1-2Ы(С!-4 алкил)2, -СОЫН-С1-4алкилен-Ы(С1-4алкил)2, -СОЫН-С1-4алкилен-СО2(С1-4алкил), -СН2РЬ и -СО2-С!-4алкилен-РЬ.
  8. 8. Соединение по п.2, имеющее формулу (VII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и Р;
    выбран из группы, состоящей из
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, СЫ, СОМе, ОН, ОМе, ОСНР2, СНР2, СР3 и тетразола; К3 выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного 1-2 К3а, циклогексила,
    А7
    К3а независимо выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, СЫ, СО2Н, -СН2СО2Н, СО2Ме, -СО2Е!, -СО2(1-Рг), -СО2(1-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви), -СО2(СН2)2ОМе, -СО2СН2СОЫ(Ме)2, -ЫНСО2Ме, -СО2(СН2)2-триазола и -СО2(циклопентил);
    К4с и к46 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Ме;
    К5Ь и К5с независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Р, Ме, Е!, изопропила, СЫ, ОН, -ОМе, -СО2Ме, -СО2Е!, -СОЫ(Ме)2, ЫН2, -Ы(Ме)2, -О(СН2)Ы(Ме)2, -О(СН2)ОМе,
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, Ме, -СО2Ме, -СО2(трет-бутил), -СОМе, -СОЫНМе,
    - 96 023649
    -СОNН(СН2)2СО2Еΐ, СОХЩСНЖМеЬ, -ΠΜΊ ЕРЕ -(С1 Рр\(МеР и -СН.-РН; К7 выбран из группы, состоящей из Н и Ме; с| в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и г в каждом случае выбран из 0 и 1.
  9. 9. Соединение по п.8, имеющее формулу (VIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, ΟΝ, СОМе, ОН, ОМе, ОСНР2, СНР2, СР3 и тетразола;
    К3а выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, ΟΝ, СО2Н, -СН2СО2Н, СО2Ме, -СО2Е1, -СО2(1-Рг),
    -СО2(1-Ви), -СО2(п-Ви), -СО2(1-Ви) и ΝΙΚΌΑ-Ε;
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, Ме, -СО2Ме, -СО2(трет-бутил), -СОМе и -СОХНМе; с| имеет значения 1 или 2 и г имеет значение 1.
  10. 10. Соединение по п.1, имеющее формулу (IX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, в котором
    К1а выбран из группы, состоящей из Н, С1, С1-2алкила и метокси;
    К1Ь выбран из группы, состоящей из Н и Р;
    К6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4алкила, -СО(С1-4алкил), СО2Н и -СО2(С1-4алкил) и
    К3а выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, ΟΝ, СО2Н, -СО2Е1 и -СО2(1-Ви).
  11. 11. Соединение по п.1, в котором кольцевая группа В представляет собой гетероарил или соединенный мостиковой связью гетероцикл, каждый из которых содержит атомы углерода и 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΉ, О и 8(О)Р, и каждый замещен 1-2 К5;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, ΟΝ, -СО(С1-4алкил), ОН, -О(С!-4алкил), -ОСНР2, -СНР2, -СР3 и тетразола;
    К5 в каждом случае выбран из группы, состоящей из Н, =О, гало, С1-4алкила, ОН, ΟΝ, ΝΉ2, -Ν(Οι_4 алкил)2, С!-4алкокси, -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -СОПН^ -СОХК9(С1-4алкил), -СОНС^алкилЦ, К8 и -СОК8.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из ί) где К представляет собой Н, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой
    - 97 023649
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой мнсоосн^
    Ό.
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой р>
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой сг<| К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой соо®и;
    То
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин. К представляет собой .
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой 6-индазол-1-СВζ; К представляет собой Р, К' представляет собой Вос-пиперазин, К представляет собой 6-индазол-11Вос, или
    К представляет собой Р, К' представляет собой пиперазин, К представляет собой 6-индазол; или ϋ)
    К представляет собой 4-Р,
    К представляет собой 6-индазол, или К представляет собой 4-Р, К представляет собой соон;
    или ίίί) где К представляет собой Р, К' представляет собой -4-РЬСООН, К представляет собой СН3; К представляет собой Н, К' представляет собой М-РЬКНСООСН^ К представляет собой СН3; К представляет собой Р, К' представляет собой -4-Γ^Ν, К представляет собой СН3; К представляет собой Н, К' предо о νΆ./ собой -4-РЬСООН, К представляет собой н ' собой -4-РЬСООН, К представляет собой СН3ООС ставляет ставляет
    К представляет собой Н, К' предК представляет собой Н, К' представляет о собой -4-РЬNΗСΟΟ СН3, К представляет собой н ' - К представляет собой Р, К' представляет собой -4-РЬNΗСΟΟСΗ3, К представляет собой СН3ООС-; К представляет собой Р, К' представляет собой -4-РЬР, К представляет собой СН3ООС-; К представляет собой Р, К' представляет собой -4-РЬСК К представляет собой СН3ООС-, или К представляет собой Р, К' представляет собой 6-индазол, К представляет собой СН3; или
    IV)
    - 98 023649 где К' представляет собой -СООЕ1 или -СООН; ν) где К представляет собой тетразол, К' представляет собой 2-Р, К представляет собой СООН; К представляет собой тетразол, К' представляет собой 2-Р, К представляет собой СООШи;
    К представляет собой -СОМе, К' представляет собой 2-Р, К представляет собой СООН;
    К представляет собой тетразол, К' представляет собой 4-Р, К представляет собой СООН, или К представляет собой тетразол, К' представляет собой 2-Р, К представляет собой СООЕ1; или νί) о
    од где К представляет собой К' представляет собой -4-РЬСООН;
    О
    К представляет собой '' > К' представляет собой о
    \-м
    К представляет собой ' ’ К' представляет собой -4-РЬСОО1Ви;
    О
    У г
    К представляет собой '' ’ К' представляет собой -4-РЬСООЕ1;
    СЬг
    Ν—\ о° +-N ,
    К представляет собой » К' представляет собой -4-РЬСООН;
    ΗΝНМ—Ч
    N
    ΗΝ-од.
    К' представляет собой
    К представляет собой
    К представляет собой '' К' представляет собой -4-РЬСООН;
    Вос-Ν—\ —Ν'
    К представляет собой '' К' представляет собой -4-РЬСОО1Ви; Вос-Ν—\ < >0 '—Ν'
    К представляет собой ' К' представляет собой -4-РНСООЕ1;
    - 99 023649
    К представляет собой
    К представляет собой '' К' представляет собой -4-РЬСΟΟΐΒи;
    К представляет собой '' ’ К' представляет собой -4-РШНСООСН3,;
    ' - К' представляет собой -4-РЬСОО!Ви;
    К представляет собой
    К представляет собой
    К представляет собой νϋ)
    О
    V
    О
    N
    V/ ' * К' представляет собой -4-РЬСООЕ^ или НЙ,Н.
    ’’ > К' представляет собой 4-РЬСООН; или
    К' представляет собой 4-РЬСООН;
    где К выбран из циклопропанамина, 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина, анилина, Ν-(4аминофенила)ацетамида, этила, ^(2-аминоэтил)ацетамида, 3-аминопропанамида, метил-2-аминоацетата, 3-метоксианилина, диметиламина и метиламина; или νίίί) где К представляет собой
    К представляет собой
    о.
    N о
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К' представляет собой -4-РЬ-Р;
    К представляет собой
    К' представляет собой -4-РЬСООЕр
    К представляет собой
    Сг о
    ν-Ν
    К' представляет собой -4-РЬСОО!Ви;
    К представляет собой о
    V- Ν.
    К представляет собой Νχ ц
    Ή о
    К' представляет собой 4-РНСЬ;
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    - 100 023649
    К представляет собой ' ’ К' представляет собой -4-РЬЫНСООСН3
    К представляет собой - К' представляет собой -4-РЬСОО1Ви;
    К представляет собой
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой '' > К' представляет собой -4-РЬСООН;
    гг у-м
    К представляет собой ц
    Ъ.
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой ’ К' представляет собой -4-РЬСООН;
    о
    Η-Ν
    К представляет собой ' ’ К' представляет собой -4-РЬ-С1;
    О.
    К представляет собой ' ’ К' представляет собой -4-РЬСООпВи;
    Ме·*
    К представляет собой
    К представляет собой
    О.
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К' представляет собой -4-РЬСООЕ1;
    К представляет собой К' представляет собой -4-РЬСООН;
    Ме
    И
    К представляет собой ' · К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой <Ύ°
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой ' К' представляет собой -4-РЬСООН;
    - 101 023649
    К представляет собой ' К' представляет собой
    К представляет собой о
    V N о
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой -7 К' представляет собой -4-РЬСОО1Рг;
    К представляет собой - К' представляет собой -4-РЬСОО1Ви;
    К представляет собой '' · К' представляет собой ν-Ν
    К представляет собой ' · К' представляет собой -4-РЬ-СООЕ!;
    -Ν
    К представляет собой ' К' представляет собой -4-РЬ-СООЕ!;
    К представляет собой ’ К' представляет собой
    К представляет собой ' К' представляет собой -4-РЬСООЕ!;
    О
    К представляет собой '7 К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой '' · К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой · К' представляет собой -4-РЬСООЕ!;
    К представляет собой ' К' представляет собой -4-РЬСООН;
    Ме, >°
    ъ.
    К представляет собой · К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой
    Ό.
    К' представляет собой -4-РЬСООН;
    - 102 023649
    А
    К представляет собой '' К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой '' = К' представляет собой -4-РБСООН;
    С;
    К представляет собой '' · К' представляет собой -4-РБСООМе;
    К представляет собой ' · К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой , К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой ' - К' представляет собой -4-РБСООН;
    X.
    К представляет собой - , К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой
    К представляет собой IX)
    Ме'
    К' представляет собой -4-РБСООН, или
    К' представляет собой -4-РБСООН; или где К представляет собой С| К' представляет собой -4-РБСОО1Ви;
    Ме^О
    К представляет собой С| - К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой > К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой ’ К' представляет собой -4-РБСООН;
    К представляет собой > К' представляет собой -4-РБСООН;
    - 103 023649
    К представляет собой С! К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой С1 К' представляет собой -4-РЬСООН;
    Ме^О
    К представляет собой С| , К' представляет собой -4-РНСООЕ1;
    К представляет собой - К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой · К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой · К' представляет собой -4-РНСООЕ1;
    К представляет собой - К' представляет собой -4-ΡЬСΟΟВζ1;
    К представляет собой ’ К' представляет собой -4-РЬСООСН2СО^СН3)2;
    К представляет собой С| · К' представляет собой
    К представляет собой С| - К' представляет собой
    К представляет собой С1 - К' представляет собой -4-РЬСООСН3; СР3
    К представляет собой К' представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой К' представляет собой -4-РНСООЕ1;
    К представляет собой - К' представляет собой -4-РЬСООН;
    - 104 023649
    К представляет собой
    СС
    К' представляет собой -4-РЬСООН, или
    К представляет собой р · К' представляет собой -4-РЬСООН; или х) где К представляет собой ' ’ К' представляет собой -СООЕ1;
    ΗΝ^0
    К представляет собой ' · К' представляет собой -СООН, или
    ΗΝ'Ά’
    Ак,К представляет собой ' · К' представляет собой -СООЕ1; или XI) где К представляет собой ' К' представляет собой -СООН;
    О
    К представляет собой ' > К' представляет собой -СООЕ1;
    О
    К представляет собой ’ ’ К' представляет собой -СООН;
    Ок.·
    К представляет собой ·' К' представляет собой -СООН;
    кА,К представляет собой ' · К' представляет собой -СООЕ1, или
    Ак
    Ме N
    К представляет собой хи)
    К' представляет собой -СООН; или
    - 105 023649 где К представляет собой % К' представляет собой -4-РЬСООН, или '—N
    К представляет собой К' представляет собой -4-РЬСООН; или хш)
    Чгде К представляет собой с‘ ’ К' представляет собой '' ’ К представляет собой -4РЬСООН;
    N^0 . N
    К представляет собой 01 > К' представляет собой К представляет собой -4-РЬСООН;
    Ме^О ,0-, ^•Ν ч о
    К представляет собой С1 » К' представляет собой ν. К представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой С! · К' представляет собой К представляет собой -4-РЬСООН;
    -Ν
    О
    К представляет собой С1 К' представляет собой '' К представляет собой -4-РЬСООН;
    К представляет собой > К' представляет собой ' > К представляет собой -4-РЬСООН;
    Ν-Ν Ν-4 р
    К представляет собой С| - К' представляет собой ' ’ К представляет собой -4-РЬСООЕ!;
    К представляет собой с · К' представляет собой К представляет собой -4-РЬСООН; или
    - 106 023649
    К представляет собой ху) о
    о
    К' представляет собой К представляет собой -4-РЬСООН; или
    Ме1 N Д .
    Ме О О Ме-0 где К выбран из
    <0
    Ме
    ЧО То..-О; о/°Ч /—с
    Ме ΗΝ»-/ У— ху) ,_( Ме ,
    О- ..4 ,Ме где К выбран из οσ
    Н Н ле^С£Н ноХо н й н
    о<Оом 4<т>
    ! Μβζ ν-Τ^Ζ ι Ме-ΝΗ
    Ме-ΝΗ '-ΓΗ
    Ме-0 У-ф~-/ ! Μβ
    Η , Η , го5-<Ъо ρ^οМе Η , и '—1 Х '; или
    - 107 023649
    К представляет собой χνίί)
    СЬ
    Ь-Ν, или
    К' представляет собой где К представляет собой ’ К' представляет собой 4-РЬСООН;
    ΟγΝ,
    Ме-7
    К представляет собой Ме , К' представляет собой 4-РЬСОО1Ви;
    о
    К представляет собой ’ К' представляет собой 4-РЬСООН;
    °уОз
    ЖН
    К представляет собой - К' представляет собой 4-РЬСООН;
    К представляет собой
    К представляет собой
    К' представляет собой 4-РЬСООН;
    К' представляет собой 4-РЬСООН;
    К представляет собой ' ’ К' представляет собой 4-РЬСООН;
    К представляет собой 1 К' представляет собой 4-РЬСООН, или
    Ме-|/
    ЬЬЬ/
    К представляет собой ' · К' представляет собой 4-РЬСООН; или χνίίί) где К представляет собой
    К представляет собой С1 - К' представляет собой
    - 108 023649 или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 14. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики тромбоэмболических и воспалительных заболеваний, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.
  14. 15. Соединение, выбранное из (Е)-2,5-диоксопирролидин-1-ил 3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилата, (Е)-3-(5-хлор-2-тетразол-1-ил-фенил)акриловой кислоты,
    2,5-диоксопирролидин-1-илового сложного эфира (Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-тетразол-1-ил-фенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(2-ацетил-5-хлорфенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акриловой кислоты, трет-бутил 4-изоцианобензоата,
    4- изоцианобензонитрила, трет-бутил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилата, этил 4-изоцианобензоата, метил 4-изоцианофенилкарбамата, бензил 6-изоциано-1Н-индазол-1-карбоксилата, (Е)-3 -(6-ацетил-3 -хлор-2-фторфенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(3-хлор-6-циано-2-фторфенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(5-хлор-2-(дифторметил)фенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)акриловой кислоты, (Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)акриловой кислоты,
    1 -циклопентил-3 -(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)мочевины, трет-бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата,
    5- (4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидроизохинолина, этил 3 -(4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксамидо)пропаноата, трет-бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата, 1-(3,4-дигидроизохинолин-5-ил)-4-метилпиперазин-2-она,
    4- (3,4-дигидроизохинолин-5-ил)морфолин-3-она,
    5- бром-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина,
    ТРА (Е)-4-(2-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, три ТРА соли (Е)-4-(2-(3-(2-(аминометил)-5-хлорфенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, (Е)-4-(2-(3-(5-хлор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(2-оксопиперидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли (Е)-4-(2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли (Е)-Ы-(4-карбамоилфенил)-2-(3-(5-хлор-4-фтор-2-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(пиперазин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамида, бис-ТРА соли (Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты,
    - 109 023649 бис-ТРА соли (Е)-4-(2-(3-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)акрилоил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли (Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты,
    ТРА соли (К,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,
    ТРА соли (8,Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты,
    ТРА соли (К,Е)-этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата,
    ТРА соли (8,Е)-этил 4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(4-метил-2оксопиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата, бис-ТРА соли (К,Е)-4-(2-(3 -(3 -хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5 (пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли (8,Е)-4-(2-(3 -(3 -хлор-2-фтор-6-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)акрилоил)-3,3-диметил-5 (пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли 4-((8)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли трет-бутил 4-((8)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензоата, бис-ТРА соли 4-((К)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((8)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли 4-((К)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((К)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, бис-ТРА соли 4-((8)-2-((Е)-3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-((К)-3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -карбоксамидо)бензойной кислоты, (Е)-4-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-5-(3-(этоксикарбонил)-5-метил1Н-пиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксамидо)бензойной кислоты и (Е)-этил 1-(2-(3-(3-хлор-2-фтор-6-(1Н-тетразол-1-ил)фенил)акрилоил)-1-(4-фторфенилкарбамоил)1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата.
EA201490724A 2011-10-14 2012-10-12 ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa EA023649B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547292P 2011-10-14 2011-10-14
PCT/US2012/059969 WO2013056060A1 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490724A1 EA201490724A1 (ru) 2014-07-30
EA023649B1 true EA023649B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=47080863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490724A EA023649B1 (ru) 2011-10-14 2012-10-12 ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa

Country Status (32)

Country Link
US (6) US9000172B2 (ru)
EP (2) EP3309148A1 (ru)
JP (1) JP6033319B2 (ru)
KR (1) KR101937514B1 (ru)
CN (1) CN103974938B (ru)
AR (1) AR088456A1 (ru)
AU (1) AU2012322085B2 (ru)
BR (1) BR112014008807B1 (ru)
CA (1) CA2851810C (ru)
CL (1) CL2014000925A1 (ru)
CO (1) CO6950479A2 (ru)
CY (1) CY1118993T1 (ru)
DK (1) DK2766346T3 (ru)
EA (1) EA023649B1 (ru)
ES (1) ES2625256T3 (ru)
HR (1) HRP20170784T8 (ru)
HU (1) HUE034857T2 (ru)
IL (1) IL231574B (ru)
LT (1) LT2766346T (ru)
MX (1) MX359766B (ru)
MY (1) MY165742A (ru)
PE (1) PE20141825A1 (ru)
PL (1) PL2766346T3 (ru)
PT (1) PT2766346T (ru)
RS (1) RS56168B1 (ru)
SG (2) SG11201401384UA (ru)
SI (1) SI2766346T1 (ru)
TN (1) TN2014000155A1 (ru)
TW (2) TWI633091B (ru)
UY (1) UY34393A (ru)
WO (1) WO2013056060A1 (ru)
ZA (2) ZA201403440B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2660901C2 (ru) * 2013-06-05 2018-07-11 ШАНГХАЙ ЛЮМОСА ТЕРАПЕУТИКС КО., ЭлТэДэ Новые соединения, обладающие тройной активностью, тромболизисной, антитромботической и захвата радикалов, и их синтез, наноструктуры и применение

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20160841A1 (es) 2010-02-11 2016-09-10 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
EP3309148A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
WO2014014050A1 (ja) 2012-07-19 2014-01-23 大日本住友製薬株式会社 １－（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
EP2906551B1 (en) * 2012-10-12 2018-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
LT3099687T (lt) 2014-01-31 2018-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Makrociklai su heterociklinėmis p2' grupėmis kaip faktoriaus xia inhibitoriai
FI3102200T3 (fi) 2014-02-07 2023-05-31 Exithera Pharmaceuticals Inc Terapeuttisia yhdisteitä ja koostumuksia
WO2015123093A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
US9676723B2 (en) 2014-02-11 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp Factor XIa inhibitors
US9808445B2 (en) 2014-04-16 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
EP3134408B1 (en) * 2014-04-22 2020-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
WO2016015593A1 (en) 2014-07-28 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
WO2017019819A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl p2' moieties
JP6816103B2 (ja) 2015-07-29 2021-01-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
KR20180073602A (ko) 2015-10-29 2018-07-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인자 XIa 억제제
CN107540659A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
US10143681B2 (en) 2016-08-22 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
RU2742771C2 (ru) 2016-08-31 2021-02-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение
CN109721539B (zh) * 2017-10-27 2021-07-09 天津药物研究院有限公司 吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN109867660A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
WO2019144811A1 (zh) * 2018-01-26 2019-08-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
WO2019156929A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 eXIthera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3778597A4 (en) 2018-03-28 2021-08-18 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVE, MANUFACTURING METHOD FOR ITS AND USES THEREOF
WO2019218899A1 (zh) * 2018-05-17 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含聚乙二醇醚的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
JP2021529201A (ja) 2018-07-02 2021-10-28 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． オキシピリジンアミド誘導体の結晶形およびその調製方法
CN113056263A (zh) * 2018-10-30 2021-06-29 艾克赛特赫拉制药有限责任公司 治疗化合物和组合物
WO2020092592A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
CA3152667A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co. Ltd. Fxia inhibitors and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041641A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2005014533A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU717298B2 (en) 1996-04-03 2000-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
KR100898094B1 (ko) 1998-03-19 2009-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
ES2310039T3 (es) 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
ID29979A (id) 1999-01-02 2001-10-25 Aventis Pharma Gmbh Turunan asam malonat baru, proses pembuatannya, penggunaannya dan komposisi sediaan farmasi yang mengandung bahan tersebut (penghambatan aktivitas faktor xa)
ATE281466T1 (de) 1999-04-09 2004-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
CA2383008A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Amanda Jane Lyons Compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
MXPA02010452A (es) 2000-05-11 2003-06-06 Bristol Myers Squibb Co Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretagogos de la hormona del crecimiento.
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
WO2003011222A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE60233335D1 (de) 2001-09-21 2009-09-24 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
MX2007000490A (es) 2004-07-12 2007-06-11 Idun Pharmaceuticals Inc Analogos de tetrapeptido.
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
US20060183771A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Seiffert Dietmar A Novel combination of selective factor VIIa and/or factor XIa inhibitors and selective plasma kallikrein inhibitors
CA2612279C (en) 2005-06-17 2014-04-15 Basf Aktiengesellschaft Process of producing bleach boosters
WO2007054453A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
WO2007070818A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007070826A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
AR058380A1 (es) 2005-12-23 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del factor viia macrociclicos utiles como anticoagulantes
CN101563085A (zh) 2006-08-23 2009-10-21 威朗国际制药公司 作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺的衍生物
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
TW200848024A (en) * 2007-06-13 2008-12-16 Bristol Myers Squibb Co Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
PE20160841A1 (es) 2010-02-11 2016-09-10 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
EP2729150B1 (en) 2011-07-08 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
JP6033318B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
EP3309148A1 (en) * 2011-10-14 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
DK2794597T3 (en) 2011-12-21 2018-01-15 Ono Pharmaceutical Co PYRIDINON AND PYRIMIDINON DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS
EP2807157A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US20140350034A1 (en) 2012-01-27 2014-11-27 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
JP6348900B2 (ja) 2012-05-10 2018-06-27 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 凝固因子ｘｉおよび／またはその活性化形態である因子ｘｉａに結合しうる抗体ならびにその用途
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
WO2014014050A1 (ja) 2012-07-19 2014-01-23 大日本住友製薬株式会社 １－（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
EP2906551B1 (en) 2012-10-12 2018-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014120346A1 (en) 2012-12-19 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ru) 2014-01-31 2018-03-10
LT3099687T (lt) 2014-01-31 2018-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Makrociklai su heterociklinėmis p2' grupėmis kaip faktoriaus xia inhibitoriai

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041641A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2005014533A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2660901C2 (ru) * 2013-06-05 2018-07-11 ШАНГХАЙ ЛЮМОСА ТЕРАПЕУТИКС КО., ЭлТэДэ Новые соединения, обладающие тройной активностью, тромболизисной, антитромботической и захвата радикалов, и их синтез, наноструктуры и применение

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201408141B (en) 2015-09-30
BR112014008807A2 (pt) 2017-04-25
TW201722918A (zh) 2017-07-01
EP2766346B1 (en) 2017-03-29
UY34393A (es) 2013-04-30
PL2766346T3 (pl) 2017-09-29
TWI633091B (zh) 2018-08-21
US20160075715A1 (en) 2016-03-17
US9000172B2 (en) 2015-04-07
BR112014008807B1 (pt) 2021-12-14
ES2625256T3 (es) 2017-07-19
US20150157624A1 (en) 2015-06-11
US9944625B2 (en) 2018-04-17
US9447110B2 (en) 2016-09-20
CO6950479A2 (es) 2014-05-20
CL2014000925A1 (es) 2014-07-18
HRP20170784T1 (hr) 2017-08-11
TWI586651B (zh) 2017-06-11
EA201490724A1 (ru) 2014-07-30
ZA201403440B (en) 2016-01-27
CN103974938B (zh) 2016-11-09
KR101937514B1 (ko) 2019-01-10
KR20140090623A (ko) 2014-07-17
HRP20170784T8 (hr) 2018-05-18
NZ624874A (en) 2016-07-29
EP2766346A1 (en) 2014-08-20
LT2766346T (lt) 2017-06-12
US10208021B2 (en) 2019-02-19
US20170073330A1 (en) 2017-03-16
CY1118993T1 (el) 2018-01-10
MX359766B (es) 2018-10-10
TW201321358A (zh) 2013-06-01
IL231574A0 (en) 2014-04-30
HUE034857T2 (en) 2018-03-28
SG10201700328YA (en) 2017-02-27
JP2014532070A (ja) 2014-12-04
CA2851810C (en) 2020-01-07
AR088456A1 (es) 2014-06-11
AU2012322085B2 (en) 2017-05-04
CA2851810A1 (en) 2013-04-18
IL231574B (en) 2018-07-31
RS56168B1 (sr) 2017-11-30
TN2014000155A1 (en) 2015-09-30
US20160318904A1 (en) 2016-11-03
MY165742A (en) 2018-04-23
DK2766346T3 (en) 2017-07-03
US20140296214A1 (en) 2014-10-02
SG11201401384UA (en) 2014-09-26
US9192607B2 (en) 2015-11-24
US20180201603A1 (en) 2018-07-19
JP6033319B2 (ja) 2016-11-30
WO2013056060A1 (en) 2013-04-18
PT2766346T (pt) 2017-05-26
MX2014004245A (es) 2014-06-05
SI2766346T1 (sl) 2017-05-31
AU2012322085A1 (en) 2014-05-29
PE20141825A1 (es) 2014-11-29
EP3309148A1 (en) 2018-04-18
CN103974938A (zh) 2014-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023649B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
TWI769442B (zh) 作為因子xia抑制劑之嘧啶酮
JP6033318B2 (ja) 第ＸＩａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
ES2563445T3 (es) Ligadores P1 cíclicos como inhibidores del factor XIa
EA025392B1 (ru) Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
EA028581B1 (ru) ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
EA032650B1 (ru) Макроциклические ингибиторы фактора xia, конденсированные с гетероциклами
EA024791B1 (ru) НОВЫЕ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
CN108026083B (zh) 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
JP6629958B2 (ja) アルキルまたはシクロアルキルＰ２’基を担持する大員環の第ＸＩａ因子阻害剤
JP2010513562A (ja) 抗凝血剤として有用な二環状ラクタム第ｖｉｉａ因子阻害剤
JP6816103B2 (ja) 非芳香族性Ｐ２’基を担持する新規大員環の第ＸＩａ因子阻害剤
NZ624874B2 (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM