PT2766346T - Compostos de tetrahidroisoquinolina substituídos como inibidores do fator xia - Google Patents

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J P Pinto Donald
m smith ii Leon
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE TETRAHIDROISOQUINOLINA SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DO FATOR XIA
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos de tetrahidroisoquinolina (THQ) substituídos, e análogos dos mesmos, que são inibidores do fator Xla ou calicreína plasmática, composições contendo os mesmos, e tais compostos para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios tromboembólicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças tromboembólicas permanecem a causa principal de morte em países desenvolvidos apesar da disponibilidade de anticoagulantes tal como varfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de baixa massa molecular (LMWH), e pentassacarídeos sintéticos e agentes anti plaquetários tais como aspirina e clopidogrel (PLAVIX®). 0 anticoagulante oral varfarina, inibe a maturação pós-traducional dos fatores de coagulação VII, IX, X e protrombina, e mostrou ser eficaz na trombose tanto venosa como arterial. Contudo, a sua utilização é limitada devido ao seu índice terapêutico estreito, início lento de efeito terapêutico, numerosas interações dietéticas e de fármaco, e uma necessidade de monitorização e ajuste de dose. Consequentemente a descoberta e desenvolvimento de anticoagulantes orais eficazes e seguros para a prevenção e tratamento de uma ampla gama de distúrbios tromboembólicos tornaram-se cada vez mais importantes.
Uma abordagem é inibir a geração de trombina alvejando a inibição do fator de coagulação Xla (FXIa). 0 fator Xla é uma serina protease plasmática envolvida na regulação da coagulação sanguínea que é iniciada in vivo pela ligação do fator de tecido (TF) ao fator VII (FVII) para gerar o fator
Vila (FVIIa). 0 complexo TF:FVIIa resultante ativa o fator IX (FIX) e fator X (FX) que leva à produção do fator Xa (FXa). 0 FXa gerado catalisa a transformação de protrombina em quantidades pequenas de trombina antes desta via ser inativada pelo inibidor da via do fator de tecido (TFPI). 0 processo de coagulação é então adicionalmente propagado por meio da ativação da avaliação dos Fatores V, VIII e XI por quantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et ai., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 27:2507-2513 (2007).) A explosão resultante de trombina converte o fibrinogénio em fibrina que polimeriza para formar a armação estrutural de um coágulo sanguíneo, e ativa plaquetas, que são um componente celular fundamental da coagulação (Hoffman, M., Blood Reviews, 17-.S1-S5 (2003)). Como tal, o fator Xla desempenha um papel fundamental na propagação desta ansa de amplificação e é consequentemente um alvo atraente para terapêutica anti trombótica.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos de tetrahidroisoquinolina substituídos, e os seus análogos dos mesmos, incluindo estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, que são úteis como inibidores seletivos das enzimas serina protease, especialmente fator Xla e/ou calicreína plasmática. A presente invenção também proporciona processos e intermediários para produzir os compostos da presente invenção. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.
Os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios tromboembólicos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em terapêutica.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Os compostos da invenção podem ser utilizados por si sós, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, preferentemente um a dois, outro(s) agente(s).
Estas e outras características da invenção serão estabelecidas em forma expandida à medida que a descrição continua.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção é ilustrada por referência aos desenhos acompanhantes descritos abaixo. A Figura 1 mostra os padrões de difração de raios X em pó observados e calculados (temperatura ambiente) (CuKa λ = 1.5418 Â) da Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2- (3- (3-cloro-2-fluoro-β-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4 -metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 2 mostra os padrões de difração de raios X em pó observados e calculados (temperatura ambiente) (CuKa λ= 1.5418 Ã) da Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro- 2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil- 2 -oxopiperaz in-1-i1)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 3 mostra os padrões de difração de raios X em pó observados (CuKa λ= 1,5418 Ã) da Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lfí-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)- 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 4 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial da Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3- cloro-2 -fluoro- 6 -(Iff-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 5 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial da Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(Iff-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 6 é um termograma de calorimetria de varredura diferencial da Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(líí-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 7 é um termograma de análise termogravimétrica da Forma HC1:SA-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H~ tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 8 é um termograma de análise termogravimétrica da Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 9 é um termograma de análise termogravimétrica da Forma H.5-1 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6 -(1H-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. A Figura 10 é um diagrama de espetro C-13 CPMASA da Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lff-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1- carboxamido)benzoico cristalino. As faixas laterais giratórias são etiquetadas com "ssb". A Figura 11 é um diagrama de espetro F-19 CPMAS (com desacoplamento de protões) da Forma P13 de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il) -
1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico cristalino. As faixas laterais giratórias são etiquetadas e foram confirmadas variando a velocidade de rotação. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Num primeiro aspeto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I):
(I) ou estereoisõmeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, em que: o anel A é C3-6 carbociclo; o anel B é heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR6, O, e S (O)p; opcionalmente, o anel B forma um anel fundido ou anel espiro com um heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NRS, O, e S(0)p; o anel B, incluindo o anel fundido ou espiro o anel é substituído com 1-3 R5; L é selecionado a partir do grupo consistindo em: CHR10CHR10-, -CR10=CR10-, -C=C-, -CHR10NH-, -NHCHR10-, -SCH2- , -CH2S-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NHCH2-, e -CH2NH-; R1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_6 alquilo, Ci-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, OH, SH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, COC1-4 alquilo, C02 (C1-4 alquilo), -CH2C02H, -CH2C02(Ci-4 alquilo), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(Ci-4 alquilo) , -NHCOfC^ alquilo) , -NHC02 (Ci-4 alquilo), -NHS02 (Ci_4 alquilo), e -S02NH2, e - C(=NH)NH2; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, CN, OH, C1-6 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 haloalcoxi, CO (C:L-4 alquilo), CONH2, C02H, CH2NH2, e um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NRC, 0, e S (0) p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a; R2a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, OH, CF3, 0CF3í CM, NH2, C02H, C02 (C1.. 4 alquilo), C0(Ci-4 alquilo), -C0NH2, -CH20H, -CH2OCi-4alquilo, -CH2NH2-, C0NH(Ci-4 alquilo), -C0N(Ci-4 alquilo) 2, -S02(Ci_4 alquilo), -SO2NH2, -S02NH (C1 - 4 alquilo), e -S02N (C:L-4 alquilo) 2; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Ci-6 alquilo substituído com 1-3 Rja, - (CH2) n-C3-i0 carbociclo substituído com 0-3 R3a ou - (CH2) n-heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR7, 0, e S(0)p; em que o dito heterociclo é substituído com 0-3 p3a · X\, j R3a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, Ci_4 alquilo, OH, Ci_4 alcoxi, CN, NH2, C02H, C02 (C1-4 alquilo), C0NH2, C0NH(Cí_6 alquilo), CON (Ci_4 alquilo) 2, -C0NH-Ci-4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo), -CONHCO2C0.-4 alquilo, -CONH-C1-4 alquileno-NHCO (Cl-4 alquilo) , -C0NH-Ci-4 alquileno-CONH2, -NHC0Ci-4 alquilo, -NHCO2 (C1-4 alquilo), -Ci-4 alquileno-NHC02Ci-4 alquilo, Rr, CONHRf, e -C02Rf ; R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo e Ci-4 alquilo; R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci-4 alquilo, OH, CN, NH2, _ N (Ci_4 alquilo) 2, N02, Ci_4 alcoxi, -OCO (Ci_4 alquilo), -0-Ci_4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -0-Ci_4 alquileno-N (Ci_4 alquilo) 2, -C02H, -C02 (C!_4 alquilo) , -C0NH2, - (CH2) 2C0NH2, -C0NR9 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-C1_4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo) , -C0N (Ci_4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci-4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, -CON (C1 _ 4 alquilo)-C1-4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -C0NR9-C].-4 alquileno-C02 (C1..4 alquilo), -NR9COC!-4 alquilo, -NR9C02Ci-4 alquilo, -NR9C0NH (Ci_4 alquilo), -NR9CONR9-Ci_4 alquileno-CO2C4-4 alquilo, -NR9-Ci_4 alquileno-N (C:L-4 alquilo) 2, R8, - 0R8, — 0 — C1 -4 alquileno-R8, -COR8, -C02R8, -C0NR9R8, -NR9COR8, -NR9C02R8, e -NR9C0N R9R8; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, -C02(Ci-4 alquilo), -C0(Ci-4 alquilo), -C0NH2, C0-Ci-4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, - (CH2) 2N (Ci-4 alquilo) 2, - CONR9 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-Ci-4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), — CONR9 — Ci-4 alquileno-N (C1._4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci-4 alquileno-C02 (C1-4 alquilo), -C0N (Ci_4 alquilo) 2, Rs, -COR8, -C02R8, e - C0NR9R8; R7, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, COC1-4 alquilo, C02(Ci-4 alquilo) , C02Bn, -C0NH-Ci-4 alquileno-C02Ci_4 alquilo, fenilo, benzilo, e -C02-Ci-4 alquileno-arilo; R8, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2) n-C3-io carbociclo substituído com 0-3 Re e - (CH2) n-heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NRd, 0, e S (0)p; em que os ditos carbociclo e heterociclo são opcionalmente substituídos com =0; R9, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Ci-4 alquilo; R10, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, OH, e Ci-4 alquilo;
Rc é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, COCi-4 alquilo, CO^x^ alquilo, e C02Bn;
Rd é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, C0(Ci-4 alquilo), C0CF3, C02(Ci-4 alquilo) , -C0NH-Ci-4 alquileno-C02Ci-4 alquilo, C02Bn, Rf, e C0NHRf;
Re é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, alquilo,
Ci-4 alcoxi, 0CF3, NH2, N02í NÍCí-4 alquilo) 2, C0(Ci_4 alquilo), CO (Cl-4 haloalquilo) , C02(Ci_4 alquilo), C0NH2, -C0NH (Ci-4 alquilo), -COMHPh, -C0N (Cx-4 alquilo) 2, -CONH-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -CONH-C1-4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -CONH-C1.4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo), NHC02 (C1-.4 alquilo), Rf, C0Rf, C02Rf e C0NHRf ;
Rr é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2) N-C3-6 cicloalquilo, - (CH2)n-fenilo, e - (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NRC, 0, e S(0)p; em que cada porção do anel é substituída com 0-2 Rg;
Rg é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, Ci-4 alquilo, 0H, Ci_4 alcoxi, e NHC0(C1-4 alquilo); n, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4 ,* e p, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2.
Num segundo aspeto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I)ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dentro do âmbito do primeiro aspeto, em que: o anel A é C3..6 carbociclo; o anel B é heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR6, 0, e S (0)p; opcionalmente, o anel B forma um anel fundido ou anel espiro com um heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NR6, 0, e S(0)p; o anel B, incluindo o anel fundido ou anel espiro é substituído com 1-3 R5; L é selecionado a partir do grupo consistindo em: CHR10CHR10- , -CR10=CR10- , e -C=C- ; R1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_2 alquilo, -0 (Ci-4 alquilo), CN, -CH2NH2, e -C (=NH) NH2 ; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, CN, 0H, Ci_6 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci-6haloalquilo, Ci-6haloalcoxi, C0(Ci-4 alquilo), C0NH2, C02H e um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N (Ci_4 alquilo), 0, e S (0) p, em que o dito heterociclo é substituído com 1-2 R2a; R2a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci-4 alquilo, C02H, -C02(Ci-4 alquilo), -C0NH2, -CH20H, -CH20C1_4alquilo, e -CH2NH2; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Ci_6 alquilo substituído com 1-3 R3a, C3.i0 carbociclo substituído com 1-3 R3a, e heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR7, 0, e S (0) p; em que o dito heterociclo é substituído com 1-3 R3a ; R3a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: halo, Ci-4 alquilo, -0H, Ci-4 alcoxi, -CN, -NH2í -C02H, -C02 (Ci-4 alquilo), -CONH2, -CONH(Ci..6 alquilo), -CON (Ci-4 alquilo) 2, -CONH-Ci-4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo) , -C0NHC02Ci-4 alquilo, -CONH-Cí.4 alquileno-NHCO (Cl-4 alquilo), -C0NH-C1-4 alquileno-CONH2, -NHC0Ci-4 alquilo, -NHCOstC^ alquilo), R8, -CONHR8' e -C02R8; R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, e Ci-4 alquilo; R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci-4 alquilo, OH, CN, NH2, - N(Ci-4 alquilo) 2, N02, Ci-4 alcoxi, -0C0(Ci_4 alquilo), -0-Ci_4 alquileno-0 (C:L-4 alquilo), -0-C:L-4 alquileno-N (C:L-4 alquilo) 2, -C02H, -C02 (Ci_4 alquilo), -C0NH2, - (CH2) 2CONH2, -C0NR9 (Ci_4 alquilo), -CONR9-Ci-4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -C0N (Ci_4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci-4 alquileno-N (C:L_4 alquilo) 2, -C0N (Ci-4 alquilo)-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-Ci-4 alquileno-C02 (Ci-4 alquilo), -NR9COCi_4 alquilo, -NR9C02Ci-4 alquilo, -NR9C0NH (Ci-4 alquilo), -NR9C0NR9-C!_4 alquileno-C02Ci-4 alquilo, -NR9-Ci-4 alquileno-N (Ci_4 alquilo) 2, R8, - 0R8, -0-Ci-4 alquileno-R8, -COR8, -C02R8, -C0NR9R8, -NR9C0R8, -NR9C02R8, e -NR9C0N R9R8 ; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C4-4 alquilo, -C02(Ci_4 alquilo), -C0 (Ci_4 alquilo), - C0NH2, CO-Ci-4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, - (CH2) 2N (Ci_4 alquilo) 2, - CONR9 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-Ci_4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci-4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo), -C0N (Ci_4 alquilo) 2, R8, -COR8, -C02R8, e - CONR9R8 ; R7, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, -C02 (Ci-4 alquilo), e -C02-Ci-4 alquileno-arilo; R8, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2) n-C3-io carbociclo e - (CH2) n~ heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NH, N (Ci_4 alquilo), 0, e S (0) p; em que os ditos carbociclo e heterociclo são substituídos com = 0; R9, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: He Ci-4alquilo;
Ri0, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; n, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1,2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 .
Num terceiro aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (II):
(II) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do segundo aspeto, em que: W é selecionado a partir do grupo consistindo em CR5bR5c, 0, S(0)p, e NR6; R4a, R4b, R4c, e R4d são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, F, e Ci_4 alquilo; RSa é selecionado a partir do grupo consistindo em: He = 0; R5b e R5c são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, -N(Ci_4 alquilo) 2í Ci-4 alcoxi, -0C0-Ci._4 alquilo, -0-Ci_ 4alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -0-C:L-4alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci-4 alquilo), -CONH2, -CONR9 (Ci-4 alquilo), -C0N(Ci-4 alquilo)2, R8, "OR8, -COR8, e -C02R8; opcionalmente, Rsb e Rbc juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um o anel heterocíclico de 4-7 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR6, 0, e S (0) p; em que o dito heterociclo é não substituído ou substituído com =0. q, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 .
Num quarto aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (III):
(III) ou estereoisõmeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do terceiro aspeto, em que:
Rla é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_2 alquilo, e metoxi; R1d é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e halo; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, OH, Ci_4 alcoxi, -CHF2, -CF3, - CH2NH2, -OCHF2í -C0(C;L-4 alquilo), -CONH2, -COOH, triazol substituído com R2a, e tetrazol substituído com R2a; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a, C3-6 cicloalquilo substituído com 1-2 R3a, heterociclo substituído com 1-2 R3a; em que o dito heterociclo é selecionado a partir do grupo consistindo em: piperidinilo, piridilo, indolilo, e indazolilo.
Num quinto aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (IV):
(IV) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do quarto aspeto, em que:
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
e
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituída com 1-2 R3a, piridilo substituído com 1-2 R3a, C3_6 cicloalquilo substituído com 1-2 R3a, e
R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Cl. 4 alquilo.
Num sexto aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (V):
(V) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do quinto aspeto, em que: R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a e piridilo substituído com 1-2 R3a;
é selecionado a partir do qrupo consistindo em:
Ria, em cada ocorrência, ê selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_4 alquilo, OH, Ci-4 alcoxi, CN, NH2, -C02H, -C02 (Ci-4alquilo) , -CONH2, CONH (Ci-4 alquilo), -C0N(C:l-4 alquilo) 2, -NHC02 (CL_4 alquilo, Rf, -CONHRf , e - C02Rf; R5b e R5c são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, -N (Ci-4 alquilo) 2, Ci-4 alcoxi, -OCO-Ci_4 alquilo, -C02H, -C02 (Ci-4 alquilo), -CONH2, -CONR9 (Ci_4 alquilo), -CONÍC^ alquilo) 2, R8, -OR8, -COR8, e -C02R8; opcionalmente, Rbb e R5c juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NRfa, 0, e S(0)p; em que o dito heterociclo é não substituído ou substituído com =0; e R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, -C02(Ci-4 alquilo), -C0(Ci-4 alquilo), -CO-C1-4 alquileno-N(Ci-4 alquilo) 2, -CONH2, - (CH2) 2N (Ci-4 alquilo) 2, -C0NH(C].-4 alquilo), -CONH-C1.-4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -CONH-C1..4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -CONH-C1..4 alquileno- C02 (Ci-4 alquilo), -CON(Ci-4 alquilo) 2, R8, -COR8, e -C02R8.
Num sétimo aspeto, a presente invenção inclui compostos de Fórmula (VI):
(VI) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dentro do âmbito do sexto aspeto, em que:
Rlb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em: halo, CN, C02H, -C02 (C1-4 alquilo), -CONH2, _CONH(Ci-4 alquilo) , -NHC02 (C1-4 alquilo), -C02(C3_6 cicloalquilo) , -C02 (CH2) !-2Ph, e -C02 (CH2) 1..2triazol.
Num oitavo aspeto, a presente invenção inclui compostos de Fórmula (VI), ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do sétimo aspeto, em que:
é selecionado a partir do grupo consistindo em
R3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, Cl, CN, C02H, -C02Me, -C02Et, -C02(i-
Pr), -C02(t-Bu), -C02(n-Bu), -C02(í-Bu), -NHC02Me, CO2CH2 (fenilo) , -C02 (C3-6 cicloalquilo) , e -C02 (CH2) 2- triazol; e R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C1 _ 4 alquilo, -C02 (C:1_4 alquilo), -CO(C:L-4 alquilo), COCH2N (Ci-4 alquilo) 2, - (CH2) 2N (C1-4 alquilo) 2, -CONH (C^ alquilo), -CONH-Ci-4 alquileno-0 (C1-4 alquilo), -CONH-C1-4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, -CONH-Ci_4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo) , -CH2Ph, e -C02-Ci_4 alquileno-Ph.
Num nono aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (VII):
(Vli) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos, dentro do âmbito do segundo aspeto, em que:
Rle é selecionado a partir do grupo consistindo em: He F;
é selecionado a partir do grupo consistindo em:
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, CF3, e tetrazol; R‘‘ é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituída com 1-2 R3a, ciclohexilo,
R3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, C02Me, -C02Et, -C02(i-
Pr) , -C02(t-Bu), -C02(n-Bu), -C02(i-Bu), --NHC02Me, C02 (CH2) 2-triazol, e -C02 (ciclopentilo) ; R4c e R4d são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: He Me; R5b e R5c são, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, F, Me, Et, i-propilo, CN, OH, -OMe, -COzMe, -C02Et, -CON(Me)2, NH2, -N(Me)2, 0 (CH2)N(Me)2, -0(CH2)OMe,
Rs e selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, -C02Me, -C02 (t-butilo) , -COMe, - CONHMe, -C0NH (CH2) 2C02Et, CONH (CH2) 2N (Me) 2, -C02CH2Ph, - (CH2) 2N (Me) 2, e -CH2Ph; e R' é selecionado a partir do grupo consistindo em: Me; q, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 ; e r, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 .
Num décimo aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (VIII):
(VII!) ou estereoisómeros, tautómeros, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, dentro do âmbito do nono aspeto em que: R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2j CF3, e tetrazol; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, C02Me, -C02Et, -C02(i-Pr), -C02 ft-Bu), - C02 (n-Bu) , -C02 (Í-Bu) , e -NHC02Me; R6 e selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, -C02Me, -C02(t-butilo), -COMe, e -CONHMe; gel ou 2; e r é 1 ou 2.
Num décimo primeiro aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (VIII):
I (VMI) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
Rla é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Cl, Ci-2 alquilo, e metóxi;
Rlb é selecionado a partir do grupo consistindo em: He F; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, C1-4 alquilo, -C0 (Ci_4 alquilo), C02H, -C02(Ci-4 alquilo), CONH (C1-4 alquilo), e -C0 (CH2) 0.2N (Ci_4 alquilo)2; RJa é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CM, C02H, -C02Et, e -C02('t-Bu).
Num décimo segundo aspeto, a presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) ou estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dentro do âmbito do primeiro aspeto, em que: o anel B é heteroarilo ou heterociclo em ponte, cada um contendo átomos de carbono e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NH, 0, e S(0)p, e cada um substituído com 1-3 R5; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, -C0 (Ci-4 alquilo), OH, -0(Ci-4 alquilo), -0CHF2, -CHF2, -CF3, triazol, e tetrazol, em que os ditos triazol e tetrazol são substituídos com 0-2 R2a; e R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, -N (Ci-4 alquilo) 2, C;L-4 alcoxi, -C02H, -C02(Ci-4 alquilo), - C0NH2, -CONR9 (Ci-4 alquilo), -CON (Ci_4 alquilo) 2, R8, e - COR8.
Noutra forma de realização, o anel A é fenilo.
Noutra forma de realização, o anel A é ciclohexilo. Noutro aspeto, o anel A é
em que R1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: halogénio, Ci-4 alquilo, 0H, Ci_4 alcoxi, C0(Ci-4 alquilo), CN, CH2F, CHF2, 0CHF2, e -CH2NHC02 (Ci-4 alquilo), um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NRC, 0, e S(0)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a.
Noutro aspeto, o anel A é
é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em:
Noutra forma de realização, L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2CH2-, - CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, e -CH2NH-.
Noutra forma de realização, L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2CH2-, - CH=CH-, e -C(Me)=CH.
Noutra forma de realização, L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: -CH2CH2-e -CH=CH-.
Noutra forma de realização, L é -CH=CH-.
Noutra forma de realização, o anel B é
em que R6 é metilo ou etilo; q e r são independentemente selecionados a partir de 0, 1, e 2.
Noutra forma de realização, o anel B é
Noutra forma de realização, o anel B ê pirazol substituído.
Noutra forma de realização, o anel B é
Noutra forma de realização, R3 é Ci-4 alquilo substituído com R3a.
Noutra forma de realização, R3 é fenilo substituído com R3a.
Noutra forma de realização, R3 é ciclohexilo substituído com R3a.
Noutra forma de realização, R3 é um heterociclo substituído com R3a e selecionado a partir de:
Noutra forma de realização, R3 ê substituído com R3a.
Noutra forma de realização, o anel B é
em que R6 é meti lo ou etilo, q e r são independentemente um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, CN, COMe, OH, OMe, 0CHF2, CHF2, CF3, e tetrazol; R3 é fenilo substituído com RJa, em que R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, -CH2C02H, C02Me, - C02Et, -C02 (í-Pr) , -C02 (t-Bu) , -C02 (n-Bu) , -C02 (t-Bu) , -e NHC02Me;
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto selecionado a partir dos exemplos exemplificados ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto selecionado a partir de qualquer lista de subconjunto de compostos dentro do âmbito dos exemplos exemplificados ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de Ki do Fator Xla < 10 μΜ.
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de Ki do Fator Xla < 1 μΜ.
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de Ki do Fator Xla < 0,5 μΜ.
Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de Ki do Fator Xla < 0,1 μΜ.
II. OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos .
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, compreendendo: um portador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto da presente invenção.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um intermediário para preparar um composto da presente invenção.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona composição farmacêutica, em que o (s) agente(s) terapêutico (s) adicional(ais) são um agente anti plaquetário ou uma combinação dos mesmos. Preferentemente, o (s) agente(s) anti plaquetário(s) são clopidogrel e/ou aspirina, ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos, para utilização no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos, para utilização em terapêutica.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos, para utilização em terapêutica para o tratamento e./ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um primeiro e segundo agente terapêutico, para utilização no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção ou um estereoisómero, um tautómero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato dos mesmos, e o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de um segundo inibidor de fator Xla, um agente anticoagulante, um agente anti plaquetário, um agente de inibição de trombina, um agente trombolítico, e um agente fibrinolítico. Preferentemente, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente selecionado a partir de varfarina, heparina não fracionada, heparina de baixo massa molecular, pentassacarídeo sintético, hirudina, argatrobano, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibano, eptifibatide, abciximab, melagatrano, desulfatohirudina, ativador de plasminogénio de tecido, ativador de plasminogénio de tecido modificado, anistreplase, uroquinase, e estreptoquinase. Preferentemente, o segundo agente terapêutico é pelo menos um agente anti plaquetário. Preferentemente, o(s) agente(s) anti plaquetário(s) são clopidogrel e/ou aspirina, ou uma combinação dos mesmos. 0 distúrbio tromboembólico inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares arteriais, e distúrbios tromboembólicos cerebrovasculares venosos. Exemplos do distúrbio tromboembólico incluem, mas não são limitados, a angina estável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, primeiro enfarte do miocárdio, enfarte do miocãrdio recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos, ou procedimentos médicos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapêutica.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) para utilização simultâneo, separado ou sequencial no tratamento e/ou profilaxia de um distúrbio tromboembólico. A presente invenção pode ser incluída noutras formas específicas sem se afastar dos atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações dos aspetos preferidos da invenção notadas no presente documento. É entendido que qualquer e todas as formas de realização da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra forma de realização ou formas de realização para descrever formas de realização adicionais. Deve também ser entendido que cada elemento individual das formas de realização é a sua própria forma de realização independente. Além disso, qualquer elemento de uma forma de realização destina-se a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos a partir de qualquer forma de realização para descrever uma forma de realização adicional.
III. QUÍMICA
Ao longo da memória descritiva e das reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou nome abrangerá todos os estereoisómeros e isómeros óticos e racematos dos mesmos onde tais isómeros existem. A menos que indicado de outra maneira, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racémicas estão dentro do âmbito da invenção. Vários isómeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel, e semelhantes podem estar também presentes nos compostos, e todos os tais isómeros estáveis são contemplados na presente invenção. São descritos isómeros geométricos cis e trans (ou E e Z) dos compostos da presente invenção e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racémicas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racémicas ou através de síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos. Todos os processos utilizados para preparar os compostos da presente invenção e intermediários feitos nesta são considerados como sendo parte da presente invenção. Quando são preparados produtos enantioméricos ou diastereoméricos, podem ser separados através de métodos convencionais, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fracionada. Dependendo das condições de processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos ou em forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre como os sais destes produtos finais estão dentro do âmbito da invenção. Se for desejado, uma forma de um composto pode ser convertida noutra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido num sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isómeros individuais. Os compostos da presente invenção, em forma livre e sais dos mesmos, podem existir em múltiplas formas tautoméricas nas quais os átomos de hidrogénio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir, são incluídas dentro da invenção. 0 termo ÓestereoisómeroÓ refere aos isómeros de constituição idêntica que diferem na disposição dos seus átomos no espaço. Enantiómeros e diastereómeros são exemplos de estereoisómeros. 0 termo ÓenantiómeroÓ refere-se a um de um par de espécies moleculares que são imagens refletidas entre si e não são sobreponíveis. 0 termo ÓdiastereõmeroÓ refere-se a estereoisómeros que não são imagens refletidas. 0 termo ÓracematoÓ ou Ómistura racémicaó refere-se a uma composição composta por quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que a composição carece de atividade ótica.
Os símbolos ÓRÓ e ÓSÓ representam a configuração de substituintes à volta de átomo(s) de carbono quiral(ais). São utilizados os descritores isoméricos ÓRÓ e ÓSÓ conforme descrito aqui para indicar configuração(ões) de átomo relativas a uma molécula de núcleo e destinam-se a ser utilizados conforme definido na literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)) . 0 termo ÓquiralÓ refere-se à característica estrutural de uma molécula que torna impossível sobrepor a mesma na sua imagem refletida. 0 termo ÓhomoquiralÓ refere-se a um estado de pureza enantiomérica. 0 termo Óatividade óticaÓ refere-se ao grau ao qual uma molécula homoquiral ou mistura não racémica de moléculas quirais giram um plano de luz polarizada.
Conforme utilizado no presente documento, o termo ÓalquiloÓ ou ÓalquilenoÓ destina-se a incluir grupos hidrocarboneto saturados alifãticos tanto de cadeia ramificada como linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, ÓCi a Ci0 alquiloó ou Ó Ci-i0 alquiloó (ou alquileno), destina-se a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e Cio alquilo. Adicionalmente, por exemplo, ÓCi a C6 alquiloó ou ÓCi-C6 alquiloó denota alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. 0 grupo alquilo pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um hidrogénio que é substituído por outro grupo químico. Grupos alquilo de exemplo incluem, mas não são limitados a metilo (Me), etilo (Et), propilo (por exemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por exemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), e pentilo (por exemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Quando ÓC0 alquilo ou C0 alquilenoÓ é utilizado, destina-se a denotar uma ligação direta. 0 termo ÕalcoxiÓ ou ÓalquiloxiÓ refere-se a um grupo -O-alquilo. ÓCi a C6 alcoxi ou ÓCi_6 alcoxiÓ (ou alquiloxi) , destina-se a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5, e C6 alcoxi. Grupos alcoxi de exemplo incluem, mas não são limitados a, metoxi, etoxi, propoxi (por exemplo, n-propoxi e isopropoxi), e t-butoxi. De forma semelhante, ÓalquiltioÓ ou ÓtioalcoxiÓ representa um grupo alquilo conforme definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por uma ponte de enxofre; por exemplo metil-S-e etil-S- . ÓHaloÓ ou ÓhalogénioÓ inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. ÓHaloalquiloó destina-se a incluir grupos hidrocarboneto saturados alifáticos de cadeia tanto ramificada como linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais halogénios.
Exemplos de haloalquilo incluem, mas não são limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, e heptacloropropilo.
Exemplos de haloalquilo também incluem Ófluoroalquiloõ que se destina a incluir grupos hidrocarboneto saturados alifáticos de cadeia tanto ramificada como linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais átomos de flúor. ÓHaloalcoxiÓ ou ÓhaloalquiloxiÓ representa um grupo haloalquilo conforme definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por uma ponte de oxigénio. Por exemplo, ÓCi a C6 haloalcoxió ou ÓCi-s haloalcoxió, destina-se a incluir grupos C;L, C2, C3, C4, C5, e C6 haloalcoxi. Exemplos de haloalcoxi incluem, mas não são limitados a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, e pentafluoroetoxi. Similarmente, ÓhaloalquiltioÓ ou ÕtiohaloalcoxiÓ representa um grupo haloalquilo conforme definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S-, e pentafluoroetil-S- . 0 termo ÓcicloalquiloÓ refere-se a grupos alquilo ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi-ou policíclico. ÓC3 a C7 cicloalquiloó ou ÓC3-7 cicloalquiloó destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquilo. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não são limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e norbornilo. Grupos cicloalquilo ramificados tais como 1-metilciclopropilo e 2-metilciclopropilo são incluídos na definição de ÓcicloalquiloÓ.
Conforme utilizado no presente documento, ÓcarbocicloÕ ou Óresíduo carbocíclicoó destina-se a significar qualquer o anel de hidrocarboneto de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros bicíclico ou tricíclico estável, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, e tetrahidronaftilo (tetralina). Conforme mostrado acima, os anéis em ponte são da mesma forma incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que especificado de outra maneira, são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, e indanilo. Quando o termo ÓcarbocicloÓ é utilizado, destina-se a incluir ÓariloÓ. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte converte sempre um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um anel é ligado com ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ponte.
Conforme utilizado no presente documento, o termo Ócarbociclo bicíclicoó ou Ógrupo carbocíclico bicíclicoÓ destina-se a significar um sistema de anel carbocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel de carbono de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado. 0 grupo carbocíclico bicíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulta numa estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito no presente documento pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, mas não limitados a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo.
Grupos ÓariloÓ refere-se a hidrocarbonetos monocíclicos ou policíclicos aromáticos, incluindo, por exemplo, fenilo, naftilo, e fenantranilo. As frações arilo são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13a Ed.), Lewis, R.J., ed., J. Wiley Ú Sons, Inc., New York (1997). ÓC6 ou Ci0 ariloó ou ÓCg-io ariloó refere-se a fenilo e naftilo. A menos que especificado de outra maneira, ÓariloÓ, ÓC6 ou Ci0 ariloó ou ÓCVio ariloó ou Óresíduo aromãticoó pode ser não substituído ou substituído com 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, 0CH3, Cl, F, Br, I, CN, no2, nh2, N(CH3)H, N(CH3)2, cf3, OCF3, enojai:,, sch3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, ch3, ch2ch3, C02H, e co2ch3 . 0 termo Óbenzilo,Ó conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo metilo em que um dos átomos de hidrogénio é substituído por um grupo fenilo, em que o dito grupo fenilo pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=0)CH3, sch3, S(=0)CH3, S(=0)2ch3, ch3, ch2ch3, co2h, e co2ch3.
Conforme utilizado no presente documento, o termo Óheterocicloó ou Ógrupo heterocíclicoó destina-se a significar um anel heterocíclico de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 membros policíclico estável que é saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S; e incluindo qualquer grupo policíclico no qual quaisquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel de benzeno. Os heteroãtomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N 0 e S (0)p, em que p é 0, 1 ou 2) . 0 átomo de azoto pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido) . 0 anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta numa estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos no presente documento podem ser substituídos em carbono ou num átomo de azoto se o composto resultante for estável. Um azoto no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo exceder 1, então estes heteroãtomos não sejam adjacentes entre si. É preferido que o número total de átomos de S e 0 no heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo ÓheterocicloÓ é utilizado, destina-se a incluir heteroarilo.
Exemplos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decaidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octaidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo. oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4 -triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, e xantenilo. Também são incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
Exemplos de heterociclos de 5 a 10 membros incluem, mas não são limitados a piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octaidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, e pirazolopiridinilo.
Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, mas não são limitados a piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, e triazolilo. Também são incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo Óbicíclico heterocicloó ou Ógrupo heterocíclico bicíclicoó destina-se a significar um sistema de anel heterocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel de 5 ou 6 membros monocíclico aromático compreendendo um anel de heteroarilo de 5 membros, um anel de heteroarilo de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo o anel. O segundo o anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo o anel for um carbociclo). O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. 0 grupo heterocíclico bicíclico descrito no presente documento pode ser substituído em carbono ou num átomo de azoto se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes entre si. É preferido que o número total de átomos de S e 0 no heterociclo não seja mais do que 1.
Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, mas não limitados a quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1.2.3.4 -tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 1.2.3.4 -tetrahidroquinoxalinilo, e 1,2,3,4- tetrahidroquinazolinilo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo Ógrupo heterocíclico aromáticoó ou ÓheteroariloÓ destina-se a significar hidrocarbonetos monocíclicos e policíclicos aromáticos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigénio, ou azoto. Grupos heteroarilo incluem, sem limitação, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, e benzodioxano. Os grupos heteroarilo são substituídos ou não substituídos. 0 átomo de azoto é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N-aO e S (0)p, em que p é 0, 1 ou 2) . São da mesma forma incluídos anéis em ponte na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, 0, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou azoto não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não são limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de azoto, dois átomos de azoto, e um grupo carbono-azoto. É notado que uma ponte converte sempre um anel monocíclico num anel tricíclico. Quando um o anel é em ponte, os substituintes relacionados para o anel podem também estar presentes na ponte. 0 termo ÓcontraiãoÓ é utilizado para representar uma espécie carregada negativamente tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, e sulfato.
Quando é utilizado um anel pontilhado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcialmente saturada ou insaturada.
Conforme referido no presente documento, o termo ÓsubstituídoÓ significa que pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído com um grupo não hidrogénio, contanto que sejam mantidas valências normais e que a substituição resulte num composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0) , então 2 hidrogénios no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes em frações aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito como sendo substituído dentro de um grupo carbonilo ou uma ligação dupla, é pretendido que o grupo carbonilo ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. Ligações duplas de o anel, conforme utilizado no presente documento, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
Em casos em que existem átomos de azoto (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em n-óxidos através de tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogénio) para proporcionar outros compostos desta invenção. Consequentemente, os átomos de azoto mostrados e reivindicados são considerados como abrangendo tanto o azoto mostrado como o seu derivado n-óxido (N—>0).
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição a cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências. Consequentemente, por exemplo, for um grupo é mostrado como sendo substituído com 0-3 grupos R, então, o dito grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independentemente a partir da definição de R. Igualmente, combinações de substituintes e/ou variáveis somente são permissíveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada como cruzando uma ligação unindo dois átomos num anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo no qual tal substituinte é ligado ao restante do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis somente são permissíveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis. A frase Õfarmaceuticamente aceitáveló é empregue no presente documento para referir aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do diagnóstico médico seguro, adequadas para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, e/ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.
Conforme utilizado no presente documento, Ósais farmaceuticamente aceitáveisó referem-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado preparando sais de base ou ácido dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais ácidos minerais ou orgânicos de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados a partir de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tal como acético, propiónico, sucínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico e isetiónico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente são preferidos meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. São encontradas listas de sais adequados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) . A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos compostos presentes. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico mas números de massa diferentes. Por via de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e trítio. Os isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Podem ser geralmente preparados compostos isotopicamente etiquetados da invenção através de técnicas convencionais conhecidas para os peritos na especialidade ou através de processos análogos aos descritos no presente documento, utilizando um reagente isotopicamente etiquetado adequado em vez do reagente não etiquetado de outra forma empregue. Tais compostos têm uma variedade de utilizações potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um composto farmacêutico potencial de ligar a proteínas alvo ou recetores, ou para imagiologia de compostos desta invenção ligados a recetores biológicos in vivo ou in vitro. ÓComposto estãveló e Óestrutura estáveló destinam-se a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação num agente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos da presente invenção não contenham um grupo n-halo, S(0) 2H, ou S(0)H. 0 termo ÓsolvatoÓ significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, quer orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligações de hidrogénio. Em determinados casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente estão incorporadas na estrutura de cristal do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes numa disposição regular e/ou uma disposição não ordenada. 0 solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. ÓSolvatoÓ abrange tanto solvatos isoláveis como de fase de solução. Solvatos exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. São geralmente conhecidos métodos de solvatação na técnica.
Abreviaturas conforme utilizado no presente documento, são definidas conforme segue: Ó1 xó para uma vez, Ó2 xó para duas vezes, Ó3 xó para três vezes, Ó°CÓ para graus Celsius, ÓeqÓ para equivalente ou equivalentes, ÓgÓ para grama ou gramas, ÓmgÓ para miligrama ou miligramas, Ó1Ó para litro ou litros, ÓmlÓ para mililitro ou mililitros, όμΐό para microlitro ou microlitros, ÓNÓ para normal, ÓMÓ para molar, ÓmmolÓ para milimo1 ou milimoles, ÓminÓ para minuto ou minutos, ÓhÓ para hora ou horas, ÓtaÓ para temperatura ambiente, ÓRTÓ para tempo de retenção, ÓatmÓ para atmosfera, ÓpsiÓ para libras por polegada quadrada, Óconc.Ó para concentrado, Ósató ou Ósat'd para saturado, ÓMMÓ para massa molecular, ÓpfÓ para ponto de fusão, óeeó para excesso enantiomérico, ÓMSÓ ou ÓEsp. MassaÓ para espetrometria de massa, ÓESIÓ para espectroscopia de massa de ionização por eletrovaporização, ÓHRÓ para alta resolução, ÓHRMSÓ para espetrometria de massa de alta resolução, ÓLCMSÓ para espectrometria de massa de cromatografia líquida, ÓHPLCÓ para cromatografia líquida de alta pressão, ÓRP HPLCÓ HPLC de fase reversa, ÓTLCÓ ou ÓtlcÓ para cromatografia de camada fina, ÓRMNÓ para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, ÓnOe Ópara espectroscopia de efeito Overhauser nuclear, C^HÓ para protão, ÓõÓ para delta, ÓsÓ para singleto, ÓdÓ para dupleto, ÓtÓ para triplite, ÓqÓ para quarteto, ÓmÓ para multipleto, Ó1Ó para amplo, ÓHzÓ para hertz e ÓaÓ, ÓSÓ, ÓRÕ, ÓSÓ, ÓEÓ e ÓZÓ são designações estereoquímicas familiares para o perito na especialidade.
Me Metilo
Et Etilo
Pr Propilo i-Pr Isopropilo
Bu Butilo i-Bu Isobutilo t-Bu terc-butilo
Ph Fenilo
Bn Benzilo
Boc ou terc-butiloxicarbonilo BOC
AcOH ou Ácido acético HOAc A1C13 Cloreto de alumínio AIBN Azobisisobutironitrilo BBr3 Tribrometo de boro BC13 Tricloreto de boro BEMP 2 -tere-butilimino-2-dietilamino-1,3 - dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
Reagente Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-de BOP iloxitris(dimetilamino)fosfónio
Reagente 1-metóxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato de
Burgess CBz Carbobenziloxi DCM ou Diclorometano CH2C12 CH3CN ou Acetonitrilo
ACN CDC13 Deuterocloroformo CHCI3 Clorofórmio
mCPBA ou Ácido meta-cloroperbenzoico m-CPBA
Cs2C03 Carbonato de césio Cu(OAc)2 Acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-c iclohexi1-N-metilciclohexanamina DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DEA Dietilamina
Dess- 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-l, 2-
Martin beniziodoxol-3-(1H)-ona DIC ou Diisopropilcarbodiimida
DIP-CDI DIEA, Diisopropiletilamina (base de Hunig)
DIPEA DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF Dimet i1formamida DMSO Sulfóxido de dimetilo ADNc ADN complementar
Dppp (R)- ( + )-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno EDC N-(3-dimtilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida EDCI Cloridrato de n-(3-dimetilaminopropil)-Ν' - etilcarbodiimida EDTA ácido etilenodiaminatetraacético (S,S)- Trifluorometanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-
EtDuPhosR 2,5-dietilfosfolano)benzeno(1,5 h (I) ciclooctadieno)ródio (I)
Et3N ou Trietilamina
TEA
EtOAc Acetato de etilo
Et20 Éter dietilico
EtOH Etanol GMF Filtro de microfibra de vidro
Grubbs (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- (II) imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(tricic lohexilfosfina)ruténio HC1 Ácido clorídrico HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) - Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1- etanossulfónico Hex Hexano
HOBt ou 1 hidroxibenzotriazol HOBT H2S04 Ácido sulfúrico K2C03 Carbonato de potássio KOAc Acetato de potássio K3PO4 Fosfato de potássio LAH Hidreto de alumínio de lítio LG Grupo de saída
LiOH Hidróxido de lítio
MeOH Metanol
MgS04 Sulfato de magnésio
MsOH ou Ácido metilsulfónico
MSA
NaCl Cloreto de sódio
NaH Hidreto de sódio
NaHC03 Bicarbonato de sódio Na3C03 Carbonato de sódio
NaOH Hidróxido de sódio
Na2S03 Sulfito de sódio
Na2S04 Sulfato de sódio NBS N-bromossucinimida NCS N-clorossucinimida NH3 Amónia NH4CI Cloreto de amónio NH4OH Hidróxido de amónio OTf triflato ou trifluorometanossulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibenzi1idenoacetona)dipaládio(0)
Pd(OAc)2 Acetato de paládio (II)
Pd/C Paládio em carbono
Pd(dppf)C [1,1'-bis(difenilfosfino)-12 ferroceno]dicloropaládio (II)
Ph3PCl2 Dicloreto de trifenilfosfina PG Grupo protetor P0C13 Oxicloreto de fósforo i-PrOH ouIsopropanol
IPA PS Poliestireno SEM-C1 Cloreto de 2- (trimetissilil)etoximetilo
Si02 Óxido de sílica
SnCl2 Cloreto de estanho(II) TBAI lodeto de tetra-n-butilamónio TFA Ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSCHN2 trimetilsilildiazometano T3P anidreto de ácido propanofosfónico TRIS tris (hidroximetil) aminometano
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de vários modos conhecidos para um perito na especialidade da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou através de variações dos mesmos conforme apreciado pelos peritos na especialidade. Métodos preferidos incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas num solvente ou mistura de solvente adequada para os reagentes e materiais empregues e adequados para as transformações a ser realizadas. Será entendido pelos peritos na especialidade da síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto requererá algumas vezes um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro para obter um composto desejado da invenção.
Também será reconhecido que outra consideração principal no planeamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo protetor utilizado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma descrição autorizada descrevendo as várias alternativas para o médico treinado é Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 3° Ed., Wiley-Interscience (1999)).
IV. BIOLOGIA
Embora a coagulação sanguínea seja essencial para a regulação da hemostasia de um organismo, está também envolvida em várias condições patológicas. Na trombose, pode ser formado um coágulo sanguíneo, ou trombo, e obstruir a circulação localmente, causando isquemia e dano de órgãos. Alternativamente, num processo conhecido como embolia, o coágulo pode ser desalojado e subsequentemente ser capturado num vaso distai, onde causa novamente isquemia e dano de órgãos. Doenças que surgem a partir da formação de trombos patológicos são coletivamente referidas como distúrbios tromboembólicos que incluem síndrome coronária aguda, angina instável, enfarte do miocárdio, trombose na cavidade do coração, acidente vascular cerebral isquémico, trombose de veias profundas, doença arterial periférica oclusiva, ataque isquémico transitório, e embolia pulmonar. Adicionalmente, a trombose ocorre em superfícies artificiais em contacto com sangue, incluindo cateteres, stents, válvulas de coração artificiais, e membranas de hemodiálise.
Algumas condições contribuem para o risco de desenvolver trombose, por exemplo, alterações da parede vascular, alterações no fluxo do sangue, e alterações na composição do compartimento vascular. Estes fatores de risco são coletivamente conhecidos como a tríade de Virchow. (Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5° Ed., p. 853, Colman, R.W. et al., eds., Lippincott Williams Ú Wilkins (2006)). São frequentemente administrados agentes anti trombóticos a pacientes em risco de desenvolver doença tromboembólica devido à presença de um ou mais fatores de risco de predisposição a partir da tríade de Virchow para prevenir a formação de um trombo oclusivo (prevenção primária). Por exemplo, num caso de cirurgia ortopédica (por exemplo, substituição de anca e joelho), é frequentemente administrado um agente anti trombótico antes de um procedimento cirúrgico. O agente anti trombótico contraria o estímulo pró-trombótico exercido por alterações de fluxo vascular (estase), lesão cirúrgica da parede vascular potencial, bem como alterações na composição do sangue devido à resposta de fase aguda referente à cirurgia. Outro exemplo da utilização de um agente anti trombótico para prevenção primária é a dosagem com aspirina, um inibidor de ativação de plaquetas, em pacientes em risco de desenvolver doença cardiovascular trombótica. Fatores de risco bem reconhecidos neste caso incluem idade, sexo masculino, hipertensão, diabetes naellitus, alterações lipídicas, e obesidade.
Os agentes anti trombóticos são também indicados para prevenção secundária, após um episódio trombótico inicial. Por exemplo, pacientes com mutações no fator V (também conhecido como fator V Leiden) e fatores de risco adicionais (por exemplo, gravidez) são doseados com anticoagulantes para prevenir a recorrência de trombose venosa. Outro exemplo requer a prevenção secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com uma história de enfarte do miocárdio agudo ou síndrome coronária aguda. Num caso clínico, pode ser utilizada uma combinação de aspirina e clopidogrel (ou outras tienopiridinas) para prevenir um segundo evento trombótico.
Os agentes anti trombóticos são também administrados para tratar o estado de doença (isto é, interrompendo o seu desenvolvimento) após este já ter começado. Por exemplo, pacientes apresentando trombose de veias profundas são tratados com anticoagulantes (isto é, heparina, varfarina, ou LMWH) para prevenir o crescimento adicional da oclusão venosa. Ao longo do tempo, estes agentes também causam uma regressão do estado de doença dado que o equilíbrio entre fatores pró-trombóticos e vias de reação anticoagulantes/profibrinolíticas é alterado a favor destas últimas. Exemplos no leito vascular arterial incluem o tratamento de pacientes com enfarte do miocárdio agudo ou síndrome coronária aguda com aspirina e clopidogrel para prevenir o crescimento adicional de oclusões vasculares e levando eventualmente a uma regressão das oclusões trombóticas.
Consequentemente, os agentes anti trombóticos são amplamente utilizados para a prevenção primária e secundária (isto é, profilaxia ou redução de risco) de distúrbios tromboembólicos, bem como tratamento de um processo trombótico já existente. Fármacos que inibem a coagulação sanguínea, ou anticoagulantes, são Óagentes principais para prevenção e tratamento de distúrbios tromboembólicosÓ (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005) ) .
Um modo alternativo de iniciação da coagulação é operativo quando o sangue é exposto a superfícies artificiais (por exemplo, durante a hemodiálise, cirurgia cardiovascular "on-pump", enxertos vasculares, septicemia bacteriana), em superfícies celulares, recetores celulares, resíduos celulares, ADN, ARN, e matrizes extracelulares. Este processo é também denominado ativação de contacto. A absorção à superfície do fator XII leva a uma alteração conformacional na molécula de fator XII, deste modo facilitando a ativação as moléculas de fator XII ativas proteolíticas (fator Xlla e fator Xllf) . 0 fator Xlla (ou XIIf) tem várias proteínas alvo, incluindo precalicreína plasmática e fator XI. A calicreína plasmática ativa também o fator XII, levando a uma amplificação da ativação por contacto. Alternativamente, a serina protease prolilcarboxilpeptidase pode ativar a calicreína plasmática complexada com quininogénio de massa molecular elevada num complexo multiproteína formado na superfície de células e matrizes (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). A ativação por contacto é um processo mediado à superfície responsável em parte pela regulação da trombose e inflamação, e é mediada, pelo menos em parte, por vias de reação fibrinolíticas, complementares quininogénio/quinina, e outras vias humorais e celulares (para revisão, Coleman, R., ÓContact Activation PathwayÓ, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams Ú Wilkins (2001); Schmaier, A.H., ÓContact ActivationÓ, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)). A relevância biológica do sistema de ativação por contacto para doenças tromboembólicas é suportada pelo fenótipo de ratinhos deficientes para fator XII. Mais especificamente, os ratinhos deficientes para fator XII foram protegidos da oclusão vascular trombótica em vários modelos de trombose bem como modelos de acidente vascular cerebral e o fenótipo dos ratinhos deficientes para XII foi idêntico em ratinhos deficientes para XI (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). 0 facto de que o fator XI esteja a jusante do fator Xlla, combinado com o fenótipo idêntico dos ratinhos deficientes para XII e XI sugere que o sistema de ativação por contacto poderia desenvolver um papel principal na ativação de fator XI in vivo. 0 fator XI é um zimogénio de uma serina protease de tipo tripsina e está presente no plasma a uma concentração relativamente baixa. A ativação proteolítica numa ligação R3 69-1370 interna produz uma cadeia pesada (36 9 aminoácidos) e uma cadeia leve (238 aminoãcidos) . Esta última contém uma tríade catalítica de tipo tripsina típica (H413, D464, e S557) . É acreditado que a ativação de fator XI por trombina ocorre em superfícies com carga negativa, mais provavelmente na superfície de plaquetas ativadas. As plaquetas contêm sítios específicos de alta afinidade (0,8 nM) (13 0-500/plaqueta) para o fator XI ativado. Após a ativação, o fator Xla permanece ligado à superfície e reconhece o fator IX como o seu substrato macromolecular normal. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)) .
Para além dos mecanismos de ativação de retroalimentação descritos acima, a trombina ativa o inibidor de fibrinólise ativado por trombina (TAFI), uma carboxipeptidase plasmática que cliva os resíduos de arginina e lisina C-terminais em fibrina, reduzindo a capacidade da fibrina de potenciar a ativação de plasminogénio dependente do ativador de plasminogénio de tipo tecido (tPA). Na presença de anticorpos para FXIa, a lise do coágulo pode ocorrer mais rapidamente independentemente da concentração de TAFI plasmática. (Bouma, B.N. et al. , Thromb. Res., 101:329-354 (2001)). Consequentemente, os inibidores de fator Xla são esperados como sendo anticoagulantes e profibrinolíticos.
Evidência adicional dos efeitos anti tromboembólicos do direcionamento do fator XI é derivada a partir de ratinhos deficientes em fator XI. Foi demonstrado que a deficiência de fXI completa protegeu os ratinhos da trombose da artéria carótida induzida por cloreto férrico (FeCl3) (Rosen et al., Thromb. Haemost. , 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Igualmente, a deficiência de fator XI salva o fenótipo letal perinatal da deficiência de proteína C completa (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Além disso, os anticorpos de bloqueio de função com reatividade cruzada de babuíno para fator XI humano protegem contra trombose por shunt arteriovenoso em babuínos (Gruber et al. , Blood, 102:953-955 (2003)). É também divulgada evidência de um efeito anti trombótico de inibidores de molécula pequena de fator Xla no Pedido de Patente U.S. N.° 2004/0180855Al. Tomados em conjunto, estes estudos sugerem que visar o fator XI reduzirá a tendência a doenças trombóticas e tromboembólicas.
Evidência genética indica que o fator XI não é requerido para homeostasia normal, implicando um perfil de segurança superior do mecanismo de fator XI em comparação com mecanismos anti trombóticos competidores. Em contraste com a hemofilia A (deficiência de fator VIII) ou hemofilia B (deficiência de fator IX) , as mutações do gene de fator XI causando deficiência do fator XI (hemofilia C) resultam somente numa diãtese hemorrágica suave a moderada caracterizada principalmente por hemorragia pós-operatõria ou pós-traumática, mas raramente espontânea. A hemorragia pós-operatória ocorre principalmente em tecido com concentrações elevadas de atividade fibrinolítica endógena (por exemplo, cavidade oral e sistema urogenital). A maioria dos casos é identificada fortuitamente através de prolongamento pré-operatório de aPTT (sistema intrínseco) sem qualquer história de hemorragia anterior. A segurança aumentada da inibição de Xla como uma terapêutica de anti coagulação é adicionalmente suportada pelo facto de que ratinhos knockout para Fator XI, que não têm proteína de fator XI detetável, apresentam desenvolvimento normal, e têm um período de vida normal. Não foi notada qualquer evidência de hemorragia espontânea. 0 aPTT (sistema intrínseco) é prolongado num aspeto dependente de dose de gene. De forma interessante, inclusive após estimulação severa do sistema de coagulação (corte transversal da cauda), o tempo de hemorragia não é significativamente prolongado em comparação aos companheiros de ninhada heterozigotos e de tipo selvagem. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997).) Tomadas em conjunto, estas observações sugerem que níveis altos de inibição de fator Xla devem ser bem tolerados. Isto é em contraste com as experiências de direcionamento de gene com outros fatores de coagulação, excluindo o fator XII. A ativação in vivo do fator XI pode ser determinada através de formação de complexo com inibidor de Cl ou alfa 1 antitripsina. Num estudo de 50 pacientes com enfarte do miocárdio agudo (AMI), aproximadamente 25% dos pacientes tiveram valores por cima do intervalo normal superior do complexo ELISA. Este estudo pode ser visto como evidência de que pelo menos numa subpopulação de pacientes com AMI, a ativação do fator XI contribui para a formação de trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Um segundo estudo estabelece uma correlação positiva entre a extensão da arteriosclerose coronária e fator Xla em complexo com alfa 1 antitripsina (Murakami, T. et al. , Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). Noutro estudo, os níveis de Fator XI por cima do 90° percentil em pacientes foram associados com um risco aumentado de 2,2 vezes de trombose venosa (Meijers, J.C.M. et ai., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)) . A calicreína plasmática é um zimogénio de uma serina protease de tipo tripsina e está presente no plasma em 35 a 50 pg/ml. A estrutura génica é semelhante à do fator XI. Geralmente, a sequência de aminoácido de calicreína plasmática tem 58% de homologia com o fator XI. A ativação proteolítica por fator Xlla numa ligação I389-R390 interna produz uma cadeia pesada (371 aminoácidos) e uma cadeia leve (248 aminoãcidos). 0 sítio ativo da calicreína plasmática está contido na cadeia leve. A cadeia leve de calicreína plasmática reage com inibidores de protease, incluindo alfa 2 macroglobulina e inibidor Cl. De forma interessante, a heparina acelera significativamente a inibição da calicreína plasmática por anti trombina III na presença de quininogénio de massa molecular elevada (HMWK). No sangue, a maioria da calicreína plasmática circula em complexo com HMWK. A calicreína plasmática cliva HMWK para libertar bradiquinina. A libertação de bradiquinina resulta no aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação (para revisão, Coleman, R. , ÓContact Activation PathwayÕ Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams Ú Wilkins (2001); Schmaier A.H., ÓContact ActivationÓ Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105128 (1998)).
Igualmente, é preferível encontrar novos compostos com atividade melhorada em ensaios de coagulação in vitro, em comparação com inibidores de serina protease conhecidos, tais como o ensaio de tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de protrombina (PT). (para uma descrição dos ensaios aPTT e PT veja-se, Goodnight, S.H. et al. , ÓScreening Tests of HemostasisÓ, Disorders of Thrombosis e Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Ed., pp. 41-51, McGraw-Hill, Nova Iorque (2001)). Ξ também desejável e preferível encontrar compostos com características vantajosas e melhoradas em comparação com inibidores de serina protease conhecidos, numa ou mais das seguintes categorias que são dadas como exemplos, e não se destinam a ser limitantes: (a) propriedades farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade oral, semivida, e eliminação; (b) propriedades farmacêuticas; (c) exigências de dosagem; (d) fatores que diminuem as características de máximo a mínimo da concentração no sangue; (e) fatores que aumentam a concentração de fármaco ativo na enzima; (f) fatores que diminuem a tendência a interações fármaco-fármaco clínicas; (g) fatores que diminuem o potencial de efeitos secundários adversos, incluindo seletividade contra outros alvos biológicos; e (h) fatores que melhoram os custos de fabrico ou a viabilidade, (i) fatores que são ideais para utilização como um agente parentérico tais como perfil de solubilidade e farmacocinética.
Estudos pré-clínicos demonstraram efeitos anti trombóticos significativos de inibidores de fator Xla de molécula pequena em modelo de coelho e rato de trombose arterial, em doses que preservaram a hemostasia. (Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al. , Journal of Thrombosis e Haemostasis, Vol. 3 (Suppl. 1) :P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al. , European Journal of Pharmacology, pp. 167-174 (2007)). Além disso, foi observado que o prolongamento in vitro de aPTT por inibidores de Xla específicos é um bom previsor da eficácia nos modelos de trombose dos inventores. Consequentemente, o teste de aPTT in vitro pode ser utilizado como um substituto para eficácia in vivo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo ÓpacienteÓ abrange todas as espécies de mamífero.
Conforme utilizado no presente documento, ÓtratarÓ ou ÓtratamentoÓ abrange o tratamento de um estado de doença num mamífero, particularmente num ser humano, e inclui: (a) inibir o estado de doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (b) aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão do estado de doença.
Conforme utilizado no presente documento, ÓprofilaxiaÓ ou ÓprevençãoÕ abrange o tratamento preventivo de um estado de doença subclínico num mamífero, particularmente num ser humano, destinado à redução da probabilidade da ocorrência de um estado de doença clínico. Os pacientes são selecionados para terapêutica preventiva com base em fatores que são conhecidos como aumentando o risco de sofrer um estado de doença clínico em comparação com a população geral. As terapêuticas de Óprofilaxiaó podem ser divididas em (a) prevenção primária e (b) prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento num indivíduo que ainda não apresentou um estado de doença clínico, enquanto a prevenção secundária é definida como prevenção de uma segunda ocorrência do mesmo ou semelhante estado de doença clínico.
Conforme utilizado no presente documento, Óredução de riscoó abrange terapêuticas que diminuem a incidência de desenvolvimento de um estado de doença clínico. Como tal, terapêuticas de prevenção primárias e secundárias são exemplos de redução de risco. ÓQuantidade terapeuticamente eficazó destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado por si só ou em combinação para inibir o fator Xla e/ou calicreína plasmática e/ou prevenir ou tratar os distúrbios listados no presente documento. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, quer administrados em combinação, em série ou simultaneamente. 0 termo ÓtromboseÓ, conforme utilizado no presente documento, refere-se à formação ou presença de um trombo (pl. trombos); coagulando dentro de um vaso sanguíneo que pode causar isquemia ou enfarte de tecidos abastecidos pelo vaso. 0 termo ÓemboliaÓ, conforme utilizado no presente documento, refere-se ao bloqueio súbito de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi transportado até ao seu local de alojamento pela corrente sanguínea. 0 termo ÓtromboemboliaÓ, conforme utilizado no presente documento, refere-se à obstrução de um vaso sanguíneo com material trombótico levado pela corrente de sangue a partir do sítio de origem para tapar outro vaso. 0 termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ implica distúrbios tanto ÓtrombóticosÓ como ÓembólicosÓ (definidos acima). 0 termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ conforme utilizado no presente documento inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares ou cerebrovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica. 0 termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ conforme utilizado no presente documento também inclui distúrbios específicos selecionados a partir de, mas não limitados a, angina instável ou outras síndrornes coronárias agudas, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio inicial ou recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica oclusiva, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos, ou procedimentos médicos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Os implantes ou dispositivos médicos incluem, mas não estão limitados a: válvulas prostéticas, válvulas artificiais, cateteres permanentes, stents, oxigenadores de sangue, shunts, orifícios de acesso vascular, dispositivos de assistência ventricular e corações artificiais ou câmaras cardíacas, e enxertos vasculares. Os procedimentos incluem, mas não estão limitados a: bypass cardiopulmonar, intervenção coronária percutânea, e hemodiálise. Noutra forma de realização, o termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ incluem síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, trombose de veias profundas, e embolia pulmonar.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica oclusiva, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos, ou procedimentos médicos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa, fibrilação atrial, e trombose resultante de implantes e dispositivos médicos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização na profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica oclusiva, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos, ou procedimentos médicos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização na profilaxia primária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa, e trombose resultante de implantes e dispositivos médicos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização na profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio recorrente, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial periférica oclusiva, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de implantes, dispositivos, ou procedimentos médicos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização na profilaxia secundária de um distúrbio tromboembólico, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir da síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, fibrilação atrial e trombose venosa. 0 termo Óacidente vascular cerebraló, conforme utilizado no presente documento, refere-se a acidente vascular cerebral embõlico ou acidente vascular cerebral aterotrombótico surgindo a partir de trombose oclusiva na carótida comum, carótida interna, ou artérias intracerebrais. É notado que a trombose inclui oclusão vascular (por exemplo, após um bypass) e reoclusão (por exemplo, durante ou após angioplastia coronária transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar a partir de condições incluindo mas não limitadas a aterosclerose, cirurgia ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia congénita, cancro, diabetes, efeitos de medicamentos ou hormonas, e complicações da gravidez.
Os distúrbios tromboembólicos são frequentemente associados com pacientes com aterosclerose. Fatores de risco para a aterosclerose incluem, mas, não estão limitados ao sexo masculino, idade, hipertensão, distúrbios lipídicos, e diabetes mellitus. Fatores de risco para aterosclerose são ao mesmo tempo fatores de risco para complicações da aterosclerose, isto é, distúrbios tromboembólicos.
De forma semelhante, a fibrilação arterial está frequentemente associada com distúrbios tromboembólicos. Fatores de risco para fibrilação arterial e distúrbios tromboembólicos subsequentes incluem doença cardiovascular, doença reumática cardíaca, doença de válvula mitral não reumática, doença cardiovascular hipertensiva, doença pulmonar crónica, e uma variedade de anormalidades cardíacas diversas bem como tirotoxicose. A diabetes mellitus está frequentemente associada com aterosclerose e distúrbios tromboembólicos. Fatores de risco para o tipo 2 mais comum incluem mas, não estão limitados a história familiar, obesidade, inatividade física, raça/etnia, glucose em jejum ou teste de tolerância à glicose previamente comprometidos, história de diabetes mellitus gestacional ou parto de um Óbebé grandeó, hipertensão, colesterol HDL baixo, e síndrome do ovário poliquístico.
Fatores de risco para trombofilia congénita incluem aumento de mutações de função em fatores de coagulação ou perda de mutações de função nas vias de reação fibrinolíticas ou anticoagulantes. A trombose foi associada com uma variedade de tipos de tumor, por exemplo, cancro pancreático, cancro de mama, tumores cerebrais, cancro de pulmão, cancro de ovário, cancro de próstata, malignidades gastrointestinais, e linfoma Hodgkins ou não Hodgkins. Estudos recentes sugerem que a frequência do cancro em pacientes com trombose reflete a frequência de um tipo de cancro particular na população geral (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al. , JAMA, 293 (6) : 715-722 (2005)) . Consequentemente, os cancros mais comuns associados com trombose em membros do sexo masculino são cancro de próstata, colorretal, cerebral, e pulmonar, e em membros do sexo feminino são cancro de mama, ovário e pulmão. A taxa observada de tromboembolia venosa (VTE) em pacientes com cancro é significativa. As taxas variáveis de VTE entre tipos de tumor diferentes estão mais provavelmente relacionadas com a seleção da população de pacientes. Os pacientes com cancro em risco de trombose podem possuir qualquer ou todos os seguintes fatores de risco: (i) o estádio do cancro (isto é, presença de metástases), (ii) a presença de cateteres de veia central, (iii) cirurgia e terapêuticas anti cancro incluindo quimioterapia, e (iv) hormonas e fármacos anti angiogénicos. Consequentemente, é prática clínica comum dosear pacientes tendo tumores avançados com heparina ou heparina de baixa massa molecular para prevenir distúrbios tromboembólicos. Várias preparações de heparina molecular inferior foram aprovadas pela FDA para estas indicações.
Existem três situações clínicas principais ao considerar a prevenção de VTE num paciente com cancro médico: (i) o paciente está acamado durante períodos prolongados de tempo; (ii) o paciente de ambulatório está a receber quimioterapia ou radiação; e (iii) o paciente está com cateteres de veia central permanentes. A heparina não fracionada (UFH) e heparina de baixa massa molecular (LMWH) são agentes anti trombóticos eficazes em pacientes com cancro sendo submetidos a cirurgia. (Mismetti, P. et al.,
British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).) A. Ensaios In Vitro A eficácia de compostos da presente invenção como inibidores dos fatores de coagulação Xla, Vila, IXa, Xa, Xlla, calicreína plasmática ou trombina, pode ser determinada utilizando uma serina protease purificada relevante, respetivamente, e um substrato sintético adequado. A taxa de hidrólise do substrato cromogénico ou fluorogénico por parte da serina protease pertinente foi medida tanto na ausência como na presença dos compostos da presente invenção. A hidrólise do substrato resultou na libertação de pNA (paranitroanilina) , que foi monitorizada espetrofotometricamente medindo o aumento da absorvância a 405 nm, ou a libertação de AMC (aminometilcumarina) que foi monitorizada espetrofluorometricamente medindo o aumento da emissão a 460 nm com excitação a 380 nm. Uma diminuição da taxa de absorvância ou alteração de fluorescência na presença de inibidor é indicativa de inibição da enzima. Tais métodos são conhecidos para o perito na especialidade. Os resultados deste ensaio são expressos como a constante de inibição, Kj.
Foram realizadas determinações do Fator Xla em tampão HEPES a 50 mM em pH 7,4 contendo NaCl a 145 mM, KC1 a 5 mM, e PEG 8000 a 0,1% (polietilenoglicol; JT Baker ou Fisher Scientific). As determinações foram realizadas utilizando Fator Xla humano purificado a uma concentração final de 75-200 pM (Haematologic Technologies), e o substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX® ou AnaSpec) a uma concentração de 0,0002-0,001 M.
Foram realizadas determinações do Fator Vila em cloreto de cálcio a 0,005 M, cloreto de sódio a 0,15 M, tampão HEPES a 0,05 M contendo PEG 8000 a 0,1% a um pH de 7,5. As determinações foram realizadas utilizando Fator Vila humano purificado (Haematologic Technologies) ou Fator Vila humano recombinante (Novo Nordisk) a uma concentração de ensaio final de 1-5 nM, fator de tecido solúvel recombinante a uma concentração de 10-40 nM, e o substrato sintético H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; CHROMOGENIX® ou BMPM-2; AnaSpec) a uma concentração de 0,001-0,0075 M.
Foram realizadas determinações do Fator IXa em cloreto de cálcio a 0,005 M, cloreto de sódio a 0,1 M, Refludan (Berlex) a 0,0001 M, base TRIS a 0,05 M e PEG 8000 a 0,5% a um pH de 7,4. Foi adicionado Refludan para inibir quantidades pequenas de trombina nas preparações comerciais de Fator IXa humano. As determinações foram realizadas utilizando Fator IXa humano purificado (Haematologic Technologies) a uma concentração de ensaio final de 20-100 nM, e o substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) ou Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) a uma concentração de 0,0004-0,0005 M.
Foram realizadas determinações do Fator Xa em tampão fosfato sódico a 0,1 M a um pH de 7,5 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e PEG 8000 a 0,5%. As determinações foram realizadas utilizando Fator Xa humano purificado (Haematologic Technologies) a uma concentração de ensaio final de 150-1000 pM, e o substrato sintético S-2222 (Bz-Ile-Glu (gama-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a uma concentração de 0,0002-0,00035 M.
Foram realizadas determinações do Fator Xlla em tampão HEPES a 50 mM em pH 7,4 contendo NaCl a 145 mM, KC1 a 5 mM, e PEG 8000 a 0,1%. As determinações foram realizadas utilizando Fator Xlla humano purificado a uma concentração final de 4 nM (American Diagnostica), e o substrato sintético espectroZYME® N.° 312 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; American Diagnostica) a uma concentração de 0,00015 M.
Foram realizadas determinações de calicreína plasmática em tampão fosfato sódico 0,1 M a um pH de 7,5 contendo cloreto sódico a 0,1-0,2 M e PEG 8000 a 0,5%. As determinações foram realizadas utilizando calicreína humana purificada (Enzyme Research Laboratories) a uma concentração de ensaio final de 200 pM, e o substrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a uma concentração de 0,00008-0,0004 M. 0 valor de K™ utilizado para cálculo da Ki foi 0,00005 a 0,00007 M.
Foram realizadas determinações de trombina em tampão fosfato sódico a 0,1 M a um pH de 7,5 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e PEG 8000 a 0,5%. As determinações foram realizadas utilizando alfa trombina humana purificada (Haematologic Technologies ou Enzyme Research Laboratories) a uma concentração de ensaio final de 200-250 pM, e o substrato sintético 5-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX®) a uma concentração de 0,0002-0,00026 M. A constante de Michaelis, Km, para hidrólise de substrato por cada protease, foi determinada a 25°C utilizando o método de Lineweaver e Burk. Os valores de Ki foram determinados deixando a protease reagir com o substrato na presença do inibidor. As reações foram deixadas ocorrer durante períodos de 20-180 minutos (dependendo da protease), e as velocidades (taxa de absorvância ou alteração de fluorescência contra tempo) foram medidas. As seguintes relações foram utilizadas para calcular valores de Ki:
para um inibidor competitivo com um sítio de ligação; ou e
para um inibidor competitivo onde: v0 ê a velocidade do controlo na ausência de inibidor,* vs ê a velocidade na presença de inibidor; I é a concentração de inibidor,· A é a atividade mínima restante (normalmente mantida em zero); B é a atividade máxima restante (normalmente mantida em 1, Ο) ; η é ο coeficiente de Hill, uma medida do número e cooperatividade de potenciais sítios de ligação de inibidor; IC50 é a concentração de inibidor que produz 50% de inibição sob as condições de ensaio;
Kj. é a constante de dissociação do complexo enzima:inibidor; S é a concentração de substrato; e
Km é a constante de Michaelis para o substrato. A seletividade de um composto pode ser avaliada tomando a razão do valor de Ki para uma determinada protease com o valor de Kj. para a protease de interesse (isto é, seletividade para FXIa contra protease P = Ki para protease Ρ/Κη. para FXIa) . Os compostos com razões de seletividade >20 são considerados seletivos. São preferidos compostos com razões de seletividade >100, e os compostos com razões de seletividade > 500 são mais preferidos. A eficácia dos compostos da presente invenção como inibidores de coagulação pode ser determinada utilizando um ensaio de coagulação padrão ou modificado. Um aumento no tempo de coagulação plasmãtica na presença de inibidor é indicativo de anti coagulação. O tempo de coagulação relativo é o tempo de coagulação na presença de um inibidor dividido pelo tempo de coagulação na ausência de um inibidor. Os resultados deste ensaio podem ser expressos como IC1,5x ou IC2x, a concentração de inibidor requerida para aumentar o tempo de coagulação por 50 ou 100 por cento, respetivamente. A IC1,5x ou IC2x é determinada através de interpolação linear do tempo de coagulação relativo contra representação gráfica de concentração de inibidor utilizando a concentração de inibidor que abrange a IC1,5x ou IC2x.
Os tempos de coagulação são determinados utilizando plasma humano normal citrado bem como plasma obtido a partir de várias espécies de animal de laboratório (por exemplo, rato ou coelho). Um composto é diluído no plasma iniciando com uma solução-mãe de DMSO a 10 mM. A concentração final de DMSO é menor do que 2%. São realizados ensaios de coagulação plasmática num analisador de coagulação automatizado (Sysmex, Dade-Behring, Illinois). De forma semelhante, os tempos de coagulação podem ser determinados a partir de espécies de animal de laboratório ou seres humanos doseados com os compostos da invenção. 0 Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) é determinado utilizando ALEXIN® (Trinity Biotech, Irlanda) ou ACTIN® (Dade-Behring, Illinois) seguindo as direções no folheto da embalagem. É aquecido plasma (0,05 ml) a 37 C durante 1 minuto. É adicionado ALEXIN® ou ACTIN® (0,05 ml) ao plasma e incubado durante 2 a 5 minutos adicionais. É adicionado cloreto de cálcio (25 mM, 0,05 ml) à reação para iniciar a coagulação. 0 tempo de coagulação é o tempo em segundos a partir do momento em que o cloreto de cálcio é adicionado até um coágulo ser detetado. 0 Tempo de Protrombina (PT) é determinado utilizando tromboplastina (Thromboplastin C Plus, Dade-Behring, Illinois) seguindo as direções no folheto da embalagem. É aquecido plasma (0,05 ml) a 37°C durante 1 minuto. É adicionada tromboplastina (0,1 ml) ao plasma para iniciar a coagulação. O tempo de coagulação é o tempo em segundos a partir do momento em que a tromboplastina é adicionada até um coágulo ser detetado.
Os Exemplos divulgados abaixo foram testados no ensaio de Fator Xla descrito acima e constatados como tendo atividade inibidora de Fator Xla. Foi observado um intervalo de atividade inibidora de Fator Xla (valores de Ki) de < 10 μΜ (10000 nM). Os resultados são mostrados nos Quadros 1 e A. Os intervalos de atividade no Quadro A são: A é 500 -5000 nanocromolar (nM); B é 100 -500 nM; C é 5-10 nM; D é < 5 nM. É notado que ao utilizar o Número do
Exemplo nos Quadros, as estruturas dos compostos podem ser encontradas no presente documento.
Quadro 1
B. Ensaios In Vivo A eficácia dos compostos da presente invenção como agentes anti trombóticos pode ser determinada utilizando modelos de trombose in vivo pertinentes, incluindo Modelos de Trombose de Artéria Carótida Induzida Eletricamente In Vivo e Modelos de Trombose de Shunt Arteriovenoso de Coelho In Vi vo. a. Modelo de Trombose de Artéria Carótida Induzida Eletricamente In Vivo (ECAT) 0 modelo de ECAT de coelho, descrito por Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), pode ser utilizado neste estudo. Coelhos New Zealand White machos são anestesiados com quetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anestésicos são suplementados conforme necessário. É colocada uma sonda de fluxo eletromagnético sobre um segmento de uma artéria carótida isolada para monitorizar o fluxo sanguíneo. Serão administrados agentes de teste ou portador (por via i. v., i.p., s.c., ou oral) antes ou após o início da trombose. É utilizado tratamento com fármaco antes do início da trombose para modelar a capacidade dos agentes de teste de prevenir e reduzir o risco de formação de trombos, enquanto é utilizada dosagem após o início para modelar a capacidade de tratar a doença trombótica existente. A formação de trombos é induzida através de estimulação elétrica da artéria carótida durante 3 minutos a 4 mA utilizando um elétrodo bipolar de aço inoxidável externo. 0 fluxo de sangue da carótida é medido continuamente durante um período de 90 minutos para monitorizar a oclusão induzida por trombo. 0 fluxo de sangue da carótida total durante 90 minutos é calculado através da norma trapezoidal. 0 fluxo médio da carótida durante 90 minutos é então determinado convertendo o fluxo de sangue da carótida total durante 90 minutos em percentagem do fluxo sanguíneo da carótida de controlo, que resultaria se o fluxo de sangue de controlo fosse mantido continuamente durante 90 min. A ED50 (dose que aumentou o fluxo médio de sangue da carótida durante 90 minutos em 50% do controlo) dos compostos é estimada através de um programa de regressão de mínimos quadrados não linear utilizando a equação Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL). b. Modelo de Trombose de Shunt Arteriovenoso (AV) de Coelho In Vivo O modelo de shunt AV de coelho, descrito por Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000)), pode ser utilizado neste estudo. Coelhos New Zealand White machos são anestesiados com quetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anestésicos são suplementados conforme necessário. A artéria femoral, veia jugular e veia femoral são isoladas e cateterizadas. Um dispositivo de shunt AV carregado com solução salina é conectado entre as cânulas arterial femoral e venosa femoral. 0 dispositivo de shunt AV consiste numa parte externa de tubo tygon (comprimento = 8 cm,* diâmetro interno = 7,9 mm) e uma parte interna de tubo (comprimento = 2,5 cm; diâmetro interno = 4,8 mm) . 0 shunt AV também contém um fio de seda 2-0 de 8 cm de comprimento (Eticon, Somerville, NJ) . 0 sangue flui a partir da artéria femoral por meio do shunt AV para dentro da veia femoral. A exposição de sangue em fluxo a um fio de seda induz a formação de um trombo significativo. Quarenta minutos depois, o shunt é desconectado e o fio de seda coberto com trombo é pesado. Os agentes de teste ou portador serão administrados (por via i.v., i.p., s.c ., ou oral) antes da abertura do shunt AV. A percentagem de inibição de formação de trombo é determinada para cada grupo de tratamento. Os valores de ID50 (dose que produz 50% de inibição de formação de trombo) são estimados através de um programa de regressão de mínimos quadrados não linear utilizando a equação Emax sigmoide de Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL). 0 efeito anti-inflamatório destes compostos pode ser demonstrado num ensaio de extravasamento de pigmento Azul de Evans utilizando ratinhos deficientes para inibidor de Cl-esterase. Neste modelo, os ratinhos são doseados com um composto da presente invenção, é injetado pigmento Azul de Evans por meio da veia caudal, e o extravasamento do pigmento azul é determinado através de métodos espetrofotométricos a partir de extratos de tecido. A capacidade dos compostos da presente invenção de reduzir ou prevenir a síndrome de resposta inflamatória sistémica, por exemplo, conforme observado durante procedimentos cardiovasculares com bomba, pode ser testada em sistemas de perfusão in vitro, ou através de procedimentos cirúrgicos com bomba em mamíferos de maior tamanho, incluindo cães e babuínos. Leituras para avaliar o benefício dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, perda reduzida de plaquetas, complexos de plaquetas/glóbulos brancos reduzidos, níveis reduzidos de elastase de neutrófilos em plasma, ativação reduzida de fatores de complemento, e ativação e/ou consumo reduzido de proteínas de ativação por contacto (calicreína plasmática, fator XII, fator XI, quininogénio de massa molecular elevada, inibidores de Cl-esterase).
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis como inibidores de serina proteases adicionais, notavelmente trombina humana, calicreína plasmática humana e plasmina humana. Devido à sua ação inibitória, estes compostos são indicados para utilização na prevenção ou tratamento de reações fisiológicas, incluindo coagulação sanguínea, fibrinólise, regulação da pressão sanguínea e inflamação, e cicatrização de lesões catalisada pela classe anteriormente mencionada de enzimas. Especificamente, os compostos têm utilidade como fármacos para o tratamento de doenças originando a partir de atividade elevada de trombina das serina proteases anteriormente mencionadas, tal como enfarte do miocárdio, e como reagentes utilizados como anticoagulantes no processamento de sangue para plasma para diagnóstico e outros propósitos comerciais.
V. COMPOSIÇÕES, FORMULAÇÕES E COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos desta invenção podem ser administrados em formas farmacêuticas orais como comprimidos, cápsulas (cada um das quais inclui formulações de libertação prolongada ou libertação controlada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Estes podem também ser administrados por via intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou intramuscular, todos utilizando formas farmacêuticas bem conhecidas para os peritos na especialidade farmacêutica. Podem ser administrados por si sós, mas geralmente serão administrados com um portador farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão. 0 termo Ócomposição farmacêuticaó significa uma composição compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável adicional. Um Óportador farmaceuticamente aceitãveló refere-se a meios geralmente aceites na técnica para a administração de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes conservantes, agentes de carga, agentes reguladores de fluxo, agentes desintegrantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e formas farmacêuticas. São formulados portadores farmaceuticamente aceitáveis de acordo com diversos fatores incluídos no âmbito dos peritos na especialidade. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo a ser formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente se destina a ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica a ser visada. Portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem portadores líquidos tanto aquosos como não aquosos, bem como uma variedade de formas farmacêuticas sólidas e semissólidas. Tais portadores podem incluir uma série de ingredientes e aditivos diferentes para além do agente ativo, tais ingredientes adicionais estando incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos pelos peritos na especialidade. São encontradas descrições de portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos na sua seleção, numa variedade de fontes facilmente disponíveis tal como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed. (1990). 0 regime de dosagem para os compostos da presente invenção irá, naturalmente, variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do recetor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concomitante; a frequência de tratamento; a via de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerida para prevenir, combater, ou interromper o progresso do distúrbio tromboembólico. A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada ingrediente ativo, quando utilizada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 e cerca de 1000 mg/kg de massa corporal, preferentemente entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de massa corporal por dia, e mais preferentemente entre cerca de 0,1 e cerca de 20 mg/kg/dia. Por via intravenosa, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados numa dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três, ou quatro vezes ao dia.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados através de administração parentérica (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, ou subcutânea. Quando administrada por via intravenosa ou intra-arterial, a dose pode ser administrada continuamente ou intermitente. Além disso, a formulação pode ser desenvolvida para administração intramuscular e subcutânea que garantam uma libertação gradual do ingrediente farmacêutico ativo.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de utilização tópica de portadores intranasais adequados, ou por meio de vias transdérmicas, utilizando emplastros de pele transdérmicos. Quando administrados na forma de um sistema de administração transdérmica, a administração da dosagem será, naturalmente, contínua em vez de intermitente em todo o regime de dosagem.
Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou portadores farmacêuticos adequados (coletivamente referidos no presente documento como portadores farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires, e xaropes, e consistentes com práticas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um portador inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico oral, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e semelhantes; para administração oral em forma líquida, os componentes de fármaco oral podem ser combinados com qualquer portador inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico oral, tal como etanol, glicerol, água, e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes corantes adequados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e semelhantes. Lubrificantes utilizados nestas formas farmacêuticas incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma xantana, e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de sistemas de libertação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como portadores de fãrmaco visáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou óxido de polietileno-polilisina substituído por resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
Formas farmacêuticas (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000 miligramas de ingrediente ativo por forma farmacêutica unitária. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo geralmente estará presente numa quantidade de cerca de 0,1 a 95% em massa com base na massa total da composição. Cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e portadores em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e semelhantes. Podem ser utilizados diluentes semelhantes para preparar comprimidos prensados. Podem ser fabricados tanto comprimidos como cápsulas como produtos de libertação prolongada para prover a libertação contínua de medicamento durante um período de horas. Os comprimidos prensados podem ser revestidos por açúcar ou revestidos por película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
Formas farmacêuticas líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação por parte do paciente.
Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose), e soluções de açúcar e glicóis relacionados tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis são portadores adequados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica, contêm preferentemente um sal hidrossolúvel do ingrediente ativo, agentes estabilizantes adequados, e se necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, quer por si sós ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. São também utilizados ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. Adicionalmente, as soluções parentéricas podem conter conservantes, tais como, cloreto de benzalcónio, metil ou propilparabeno, e clorobutanol. São descritos portadores farmacêuticos adequados em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão neste campo.
Onde os compostos desta invenção são combinados com outros agentes anticoagulantes, por exemplo, uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 100 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 0,1 a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do paciente. Para uma forma farmacêutica de comprimido, os compostos desta invenção podem geralmente estar presentes numa quantidade de cerca de 5 a cerca de 100 miligramas por forma farmacêutica unitária, e o segundo anticoagulante numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 miligramas por forma farmacêutica unitária.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com um agente anti plaquetário, a título de orientação geral, tipicamente uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 25 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 50 a cerca de 150 miligramas do agente anti plaquetário, preferentemente cerca de 0,1 a cerca de 1 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 1 a cerca de 3 miligramas de agentes anti plaquetários, por quilograma de massa corporal do paciente.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com agente trombolítico, tipicamente uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 1 miligrama do composto da presente invenção, por quilograma de peso corporal do paciente e, no caso dos agentes trombolíticos, a dosagem usual do agente trombolítico quando administrado por si só pode ser reduzida em cerca de 50 a 80% quando administrado com um composto da presente invenção.
Particularmente quando proporcionados como uma forma farmacêutica unitária única, existe potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados numa forma farmacêutica única são formulados tal que embora os ingredientes ativos sejam combinados numa forma farmacêutica unitária única, o contacto físico entre os ingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido com revestimento entérico. Através do revestimento entérico de um dos ingredientes ativos, é possível não só minimizar o contacto entre os ingredientes ativos combinados, mas também, é possível controlar a libertação de um destes componentes no trato gastrointestinal tal que um destes componentes não seja libertado no estômago, mas seja em vez disso libertado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também ser revestido com um material que afeta uma libertação prolongada ao longo do trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contacto físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de libertação prolongada pode ser adicionalmente revestido com revestimento entérico tal que a libertação deste componente ocorra somente no intestino. Ainda outra abordagem envolveria a formulação de um produto de combinação em que um componente é revestido com um polímero de libertação prolongada e/ou entérica, e o outro componente é também revestido com um polímero tal como um baixo grau de viscosidade de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou outros materiais adequados conforme conhecido na técnica, de modo a separar também os componentes ativos. 0 revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.
Estas, bem como outras maneiras de minimizar o contacto entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, quer administrados numa forma farmacêutica única ou administrados em formas separadas mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão facilmente evidentes para os peritos na especialidade, uma vez providos com a presente divulgação.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente agente (s) terapêutico(s) adicional (ais) selecionados a partir de abridores de canal de potássio, bloqueadores de canal de potássio, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de permutador de hidrogénio e sódio, agentes antiarrítmicos, agentes anti ateroscleróticos, anticoagulantes, agentes anti trombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas de fibrinogénio, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, inibidores de ATPase, antagonistas de recetor mineralocorticoide, inibidores de fosfodiesterase, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, antioxidantes, moduladores de angiogénese, agentes anti osteoporose, terapêuticas de substituição hormonal, moduladores de recetor hormonal, contracetivos orais, agentes anti obesidade, antidepressivos, agentes anti ansiedade, agentes anti psicóticos, agentes anti proliferativos, agentes anti tumor, agentes anti úlcera e de doença de refluxo gastroesofágico, agentes de hormona de crescimento e/ou secretagogos de hormona de crescimento, miméticos de tiroide, agentes anti-infeciosos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes de redução de colesterol/lípidos e terapêuticas de perfil de lípido, e agentes que imitam o precondicionamento isquémico e/ou e/ou perturbação do miocárdio, ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) selecionados a partir de um agente antiarrítmico, um agente anti-hipertensivo, um agente anticoagulante, um agente anti plaquetário, um agente inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de canal de potássio, um agente redutor de colesterol/lípido, ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) selecionados a partir de varfarina, heparina não fracionada, heparina de baixa massa molecular, pentassacarídeo sintético, hirudina, argatrobano, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatrano, ximelagatrano, dissulfatohirudina, ativador de plasminogénio de tecido, ativador de plasminogénio de tecido modificado, anistreplase, uroquinase, e estreptoquinase, ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica em que o agente terapêutico adicional é um agente anti-hipertensivo selecionado a partir de inibidores de ACE, antagonistas de recetor de AT-1, antagonistas de recetor beta-adrenérgico, antagonistas de recetor de ETA, antagonistas de recetor de ETA/AT-1 duplos, inibidores de renina (alisquerina) e inibidores de vasopepsidase, um agente antiarrítmico selecionado a partir de inibidores de IKur, um anticoagulante selecionado a partir de inibidores de trombina, ativadores de anti trombina-NI, ativadores de cofator II de heparina, outros inibidores de fator Xla, outros inibidores de calicreína, antagonistas de inibidor de ativador de plasminogénio (PAI-1), inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI), inibidores de fator Vila, inibidores de fator IXa, e inibidores de fator Xa, ou um agente anti plaquetário selecionado a partir de bloqueadores de GPIIb/IIIa, bloqueadores de GP Ib/IX, antagonistas de recetor 1 ativado por protease (PAR-1), recetor 4 ativado por protease (PAR-4) , antagonistas de EP3 de recetor de prostaglandina E2, antagonistas de recetor de colagénio, inibidores de fosfodiesterase-III, antagonistas de recetor de P2Yi, antagonistas de P2Y12, antagonistas de recetor de tromboxano, inibidores de ciclooxigenase-1, e aspirina, ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico (s) adicional(ais) são um agente anti plaquetãrio ou uma combinação dos mesmos.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é o agente anti plaquetãrio clopidogrel.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por si sós ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por Óadministrado em combinaçãoó ou Óterapêutica de combinaçãoó é entendido que o composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados concomitantemente ao mamífero a ser tratado. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos no tempo. Consequentemente, cada componente pode ser administrado separadamente mas suficientemente próximo no tempo de modo a proporcionar o efeito terapêutico desejado.
Compostos que podem ser administrados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, anticoagulantes, agentes anti trombina, agentes anti plaquetários, fibrinolíticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-hipertensivos, e agentes anti isquémicos.
Outros agentes anticoagulantes (ou agentes de inibição da coagulação) que podem ser utilizados em combinação com os compostos desta invenção incluem varfarina, heparina (ou heparina não fracionada ou qualquer heparina de baixa massa molecular comercialmente disponível, por exemplo, LOVENOX®), pentassacarídeo sintético, inibidores de trombina de ação direta, incluindo hirudina e argatrobano, bem como outros inibidores de fator Vila, inibidores de fator IXa, inibidores de fator Xa (por exemplo, ARIXTRA®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, e aqueles divulgados nos documentos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, e WO 00/076970), inibidores de fator Xla, e inibidores de TAFI e PAI-1 ativados conhecidos na técnica. O termo agentes anti plaquetários (ou agentes de inibição de plaquetas), conforme utilizado no presente documento, denota agentes que inibem a função plaquetária, por exemplo, através de inibição da agregação, adesão ou secreção de conteúdo de grânulos de plaquetas. Tais agentes incluem, mas não estão limitados aos vários fármacos anti-inflamatórios não esteroides conhecidos (AINEs) tais como acetaminofeno, aspirina, codeína, diclofenaco, droxicam, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mefenamato, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sulfinpirazona, sulindac, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. Dos AINEs, são preferidos aspirina (ácido acetilsalicílico ou ASA) e piroxicam. Outros agentes de inibição de plaquetas adequados incluem antagonistas de glicoproteína Ilb/IIIa (por exemplo, tirofiban, eptifibatide, abciximab, e integrelina), antagonistas de recetor de tromboxano-A2 (por exemplo, ifetroban), inibidores de tromboxano-A-sintetase, inibidores de fosfodiesterase-III (PDE-III) (por exemplo, dipiridamol, cilostazol), e inibidores de PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas de recetor 1 ativado por protease (PAR-1) (por exemplo, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 e SCH-205831), e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos.
Outros exemplos de agentes anti plaquetários adequados para utilização em combinação com os compostos da presente invenção, com ou sem aspirina, são antagonistas de recetor de ADP (adenosina difosfato) , preferentemente antagonistas dos recetores purinérgicos P2 Yi e P2Y12, com P2Yi2 sendo ainda mais preferido. Os antagonistas de recetor de Ρ2Υχ2 preferidos incluem clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, e cangrelor, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. Ticlopidina e clopidogrel são também compostos preferidos dado que são conhecidos como sendo mais suaves do que a aspirina sobre o trato gastrointestinal em utilização. Clopidogrel é um agente ainda mais preferido.
Um exemplo preferido é uma combinação tripla de um composto da presente invenção, aspirina, e outro agente anti plaquetário. Preferentemente, o agente anti plaquetãrio é clopidogrel ou prasugrel, mais preferentemente clopidogrel. 0 termo inibidores de trombina (ou agentes anti trombina), conforme utilizado no presente documento, denota inibidores da serina protease trombina. Inibindo a trombina, vários processos mediados por trombina, tal como a ativação de plaquetas mediada por trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaquetas, e/ou a secreção de conteúdo de grânulos de plaquetas incluindo serotonina) e/ou formação de fibrina são interrompidos. São conhecidos uma série de inibidores de trombina para o perito na especialidade e estes inibidores são contemplados como sendo utilizados em combinação com os presentes compostos. Tais inibidores incluem, mas não estão limitados a, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatrobano, dabigatran, AZD-Q837, e aqueles descritos nos documentos WO 98/37075 e WO 02/044145, e sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos. Derivados de boroarginina e boropéptidos incluem n-acetilo e derivados de péptido de ácido borónico, tais como derivados de ácido a-aminoborónico C-terminais de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e os correspondentes análogos de isotiourónio dos mesmos. 0 termo hirudina, conforme utilizado no presente documento, inclui derivados ou análogos de hirudina adequados, referidos no presente documento como hirulogos, tal como dissulfatoirudina. 0 termo agentes trombolíticos (ou fibrinolíticos) (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), conforme utilizado no presente documento, denota agentes que lisam coágulos de sangue (trombos). Tais agentes incluem ativador de plasminogénio de tecido (TPA, natural ou recombinante) e formas modificadas dos mesmos, anistreplase, uroquinase, estreptoquinase, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inibidores de fator Vila, inibidores de trombina, inibidores de fatores IXa, Xa, e XIa, PAI-I (isto é, inativadores de inibidores de ativador de plasminogénio de tecido), inibidores de TAFI ativado, inibidores de alfa-2-antiplasmina, e complexo de ativador de estreptoquinase de plasminogénio anisoilado, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. 0 termo anistreplase, conforme utilizado no presente documento, refere-se a complexo de ativador de estreptoquinase de plasminogénio anisoilado, conforme descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Europeia No. 028.489. 0 termo uroquinase, conforme utilizado no presente documento, é destinado a denotar uroquinase de cadeia tanto dual como simples, esta última também sendo referida no presente documento como prouroquinase.
Exemplos de agentes de redução de colesterol/lípidos adequados e terapêuticas de perfil de lípidos para utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, e outras estatinas), moduladores de atividade de recetor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (por exemplo, HOE-402, inibidores de PCSK9), sequestrantes de ácido biliar (por exemplo, colestiramina e colestipol), ácido nicotínico ou derivados dos mesmos (por exemplo, NIASPAN®), moduladores de GPR109B (recetor de ácido nicotínico), derivados de ácido fenofíbrico (por exemplo, genfibrozilo, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato) e outros moduladores de recetores alfa ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR), moduladores de PPARdelta (por exemplo, GW-501516), moduladores de PPARgama (por exemplo, rosiglitazona), compostos que têm múltipla funcionalidade para modular as atividades de várias combinações de PPARalfa, PPARgama e PPARdelta, probucol ou derivados dos mesmos (por exemplo, AGI-1067), inibidores de absorção de colesterol e/ou inibidores de transportador de tipo Niemann-Pick Cl (por exemplo, ezetimib), inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (por exemplo, CP-529414), inibidores de esqualeno sintetase e/ou inibidores de esqualeno epoxidase ou misturas dos mesmos, inibidores de acil coenzima A:colesteril aciltransferase (ACAT) 1, inibidores de ACAT2, inibidores duais de ACAT1/2, inibidores de transporte de ácido biliar ileal (ou inibidores de transporte de ácido biliar codependente de sódio apical), inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssómico, moduladores alfa de recetor X do fígado (LXR), moduladores beta de LXR, moduladores alfa/beta duais de LXR, moduladores de FXR, ácidos gordos ómega 3 (por exemplo, 3-PUFA), estanóis vegetais e/ou ésteres de ácido gordo de estanóis vegetais (por exemplo, éster de sitoestanol utilizado em margarina BENECOL®), inibidores de lípase endotelial, e miméticos funcionais de HDL que ativam o transporte de colesterol reverso (por exemplo, derivados de apoAI ou miméticos de péptido de apo-AI) .
Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como um controlo de padrão de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo a inibição de trombina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmática. Tais compostos podem ser proporcionados num kit comercial, por exemplo, para utilização em pesquisa farmacêutica envolvendo trombina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmática. Xla. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser utilizado como uma referência num ensaio para comparar a sua atividade conhecida com um composto com uma atividade desconhecida. Isto garantiria ao experimentador que o ensaio estava a ser realizado adequadamente e proporcionaria uma base para comparação, especialmente se o composto de teste fosse um derivado do composto de referência. Ao desenvolver novos ensaios ou protocolos, podem ser utilizados compostos de acordo com a presente invenção para testar a sua eficácia.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em ensaios diagnósticos envolvendo trombina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmática. Por exemplo, a presença de trombina, Fator Vila, IXa, Xa Xla, e/ou calicreína plasmática numa amostra desconhecida pode ser determinada através de adição do substrato cromogénico relevante, por exemplo, S2366 para Fator Xla, a uma série de soluções contendo amostra de teste e opcionalmente um dos compostos da presente invenção. Se for observada produção de pNA nas soluções contendo amostra de teste, mas não na presença de um composto da presente invenção, então seria concluído que o Fator Xla estava presente.
Podem também ser utilizados compostos extremamente potentes e seletivos da presente invenção, aqueles tendo valores Ki menores ou iguais a 0,001 μΜ contra a protease-alvo e maiores ou iguais a 0,1 μΜ contra outras proteases, em ensaios diagnósticos envolvendo a quantificação de trombina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína plasmãtica em amostras de soro. Por exemplo, a quantidade de Fator Xla em amostras de soro poderia ser determinada através de titulação cuidadosa da atividade protease na presença do substrato cromogénico relevante, S2366, com um potente e seletivo inibidor de Fator Xla da presente invenção. A presente invenção também abrange um artigo de fabrico. Conforme utilizado no presente documento, artigo de fabrico destina-se a incluir, mas não estar limitado a, kits e embalagens. 0 artigo de fabrico da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e, (c) um folheto de embalagem estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um distúrbio tromboembólico (conforme previamente definido). Noutra forma de realização, o folheto da embalagem estabelece que a composição farmacêutica pode ser utilizada em combinação (conforme previamente definido) com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio tromboembólico. 0 artigo de fabrico pode compreender adicionalmente: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respetivo recipiente retém o item dentro dos seus limites. 0 primeiro recipiente é um recetáculo utilizado para reter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabrico, armazenamento, envio, e/ou venda individual a granel. 0 primeiro recipiente é destinado a abranger uma garrafa, jarra, frasco, balão, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro recipiente utilizado para fabricar, reter, armazenar, ou distribuir um produto farmacêutico. 0 segundo recipiente é um utilizado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto de embalagem. Exemplos do segundo recipiente incluem, mas não estão limitados a, caixas (por exemplo, cartão ou plástico), caixotes, pacotes, sacos (por exemplo, sacos de papel ou plástico), bolsas, e sacas. 0 folheto da embalagem pode estar fisicamente unido ao exterior do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, cola, agrafo, ou outro método de união, ou pode estar situado dentro do segundo recipiente sem quaisquer meios físicos de união ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto da embalagem está localizado no lado de fora do segundo recipiente. Quando localizado no lado de fora do segundo recipiente, é preferível que o folheto da embalagem esteja fisicamente unido por meio de fita adesiva, cola, agrafo, ou outro método de união. Alternativamente, pode estar adjacente a ou tocando o exterior do segundo recipiente sem estar fisicamente unido. 0 folheto da embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que recita informação relativa à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação recitada será normalmente determinada pela agência de regulação que governa a área na qual o artigo de fabrico se destina a ser vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). Preferentemente, o folheto da embalagem recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. 0 folheto da embalagem pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler a informação contida no mesmo ou sobre o mesmo. Preferentemente, o folheto da embalagem é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, cartão, lâmina, papel ou plástico de base adesiva, etc.) sobre o qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
Outros aspetos da invenção tornar-se-ão aparentes no curso das seguintes descrições de formas de realização exemplares que são proporcionadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitantes da mesma. Os Exemplos seguintes foram preparados, isolados e caracterizados utilizando os métodos descritos no presente documento.
VI. SÍNTESE GERAL INCLUINDO ESQUEMAS
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados através de vários métodos disponíveis para os peritos na especialidade da química orgânica (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)). Os esquemas sintéticos gerais para preparar os compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não se destinam a limitar as possíveis técnicas que um perito na especialidade pode utilizar para preparar os compostos divulgados no presente documento. Métodos diferentes para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para os peritos na especialidade. Adicionalmente, as várias etapas na síntese podem ser realizadas numa sequência alternada de modo a produzir o composto ou compostos desejado(s). São determinados exemplos de compostos da presente invenção preparados através de métodos descritos nos esquemas gerais nos intermediários e secção de exemplos estabelecidos doravante no presente documento. Os compostos de exemplo são tipicamente preparados como misturas racémicas. A preparação de exemplos homoquirais pode ser realizada através de técnicas conhecidas para o perito na especialidade. Por exemplo, podem ser preparados compostos homoquirais através de separação de produtos racémicas através de HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, os compostos de exemplo podem ser preparados através de métodos conhecidos para produzir produtos enantiomericamente enriquecidos. Estes incluem, mas não estão limitados à incorporação de funcionalidades auxiliares quirais em intermediários racémicas que servem para controlar a diastereosseletividade de transformações, proporcionando produtos enantio-enriquecidos após a clivagem do auxiliar quiral. 0 Esquema 1 ilustra algumas abordagens para a síntese dos compostos de Fórmula (I). A amida lc pode ser preparada através de acoplamento de amida de ácido la comercialmente disponível ou facilmente acessível e anilina lb facilmente acessível utilizando métodos habitualmente utilizados na literatura, tal como T3P/base, HOAt/EDC/base e/ou P0C13, piridina. A desproteção do grupo protetor PG;L utilizando condições adequadas conhecidas pelos peritos na especialidade da síntese orgânica, seguido por acoplamento com ácido le pode produzir compostos de fórmula lg. Alternativamente, o acoplamento de amina ld com ácido le seguido por desproteção pode produzir o ácido lf. 0 acoplamento de ácido lf com amina lb sob procedimentos de acoplamento de péptido padrão pode produzir compostos de fórmula lg. A funcionalização adequada de intermediários utilizados nesta invenção para preparar os compostos de fórmula lg pode ser obtida através das reações de Suzuki, Buchwald, Ullman ou Mitsunobu ou reações simples conhecidas pelos peritos na especialidade.
Esquema 1:
0 Esquema 2 descreve um método alternativo para obter os compostos desta invenção. A reação de ácido le, isocianida 2a, e imina 2b pode produzir o produto Ugi 2d (Schuster, I. et al. , Letters in Organic Chemistry, 4(2):102-108 (2007)). A oxidação seletiva de tetrahidroisoquinolina 2c utilizando métodos conhecidos tal como Mn02 (Aoyama, T. , et al. , Synlett, 1:35-36 (1998)) pode produzir imina 2b que pode ser então utilizada por meio dos procedimentos de acoplamento de Ugi de três componentes descritos acima. Os procedimentos de acoplamento de Ugi podem ser utilizados extensivamente com outros intermediários derivados de imino contidos nesta invenção. Manipulações adicionais dos produtos derivados de Ugi podem proporcionar compostos desta invenção.
Esquema 2:
0 Esquema 3 descreve métodos para preparar os intermediários de tetrahidroisoquinolina 3c e 3e. 0 Método A utiliza ciclização de Bischler-Napieralski para obter compostos tais como intermediário 3c (Al-Hiari, Y. M. et al. , Journal of Heterocyclic Chemistry, 42(4): 647659 (2005)) ou 3e (Zalan, Z. , et al. , Tetrahedron, 62(12): 2883-2891 (2006)) . 0 Método B utiliza a reação de alquilação de Friedel-Crafts para obter compostos tais como intermediário 3c (Topsom, R. , D. et al. , Journal of the Chemical Society [Secção] D: Chemical Communications, 15:799 (1971)). Alternativamente, conforme descrito no Método C, a ciclização do intermediário 3h e 3-aminopropanol (3i) pode proporcionar 3j . A redução com NaBH4l seguido por oxidação de PCC produziu β-aminoaldeído, que pode ser convertido em 3c sob condições básicas (Umetsu, K. ; Asao, N. , Tetrahedron Letters, 49(17): 2722- 2725 (2008)). No Método D, pode ser sintetizado lactamo 31 a partir de cetona 3k através da redisposição de Beckmann. A redução de 31 pode proporcionar intermediários tais como 3c (Vernier, J. et al., documento WO 2008024398 (2008)). No Método E, o carbaldeído de dihidroisoquinolina (3m) foi convertido em 3c sob condições básicas (Martin, S. et al., documento WO 2006134143 (2006)). No Método F, dihidroisoquinolinationa foi convertida em 3c tratando a tiona 3o com bromopropeno seguido por tratamento com ácido perclórico e boroidreto de sódio (Mohinder, B, et al. , Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicial Chemistry, 18B (4); 312-15 (1979)).
Esquemas:
A preparação de análogos de THQ substituídos é mostrada no Esquema 4. Brometo 4a pode ser convertido em nitrilo 4b sob condições de litiação. A hidrólise sob condições básicas deveria levar ao ácido 4c, que pode ser convertido em carbamato 4e por meio de redisposição de Curtius. A formação do intermediário THQ 4f pode ser então realizada através de tratamento com paraformaldeído numa mistura de ácido acético e sulfúrico (Bigge, C., F. et al, Bioorganic Ú Medicinal Chemistry Letters, 3(1): 39-42 (1993)) . A desproteção de carbamato 4f seguida por proteção com Boc20 deveria proporcionar o intermediário 4h, que pode ser submetido à reação de acoplamento cruzado de Suzuki com um borato ou ácido borõnico adequado ou os procedimentos de acoplamento de Stille conhecidos pelos peritos na especialidade.
Esquema 4:
Esquema 4:
A purificação dos intermediários e produtos finais foi realizada por meio de cromatograf ia de fase normal ou reversa. A cromatografia de fase normal foi realizada utilizando cartuchos de Si02 pré-acondicionados eluindo com gradientes de hexanos e EtOAc ou DCM e MeOH a menos que indicado de outra maneira. Foi realizada HPLC preparativa de fase reversa utilizando colunas C18 eluindo com gradientes de Solvente A (água 90%, MeOH 10%, TFA 0,1%) e
Solvente B (água 10%, MeOH 90%, TFA 0,1%, UV 220 nm) ou com gradientes de Solvente A (água 90%, ACN 10%, TFA 0,1%) e
Solvente B (água 10%, ACN 90%, TFA 0,1%, UV 22 0 nm) ou com gradientes de Solvente A (água 98%, ACN 2%, TFA 0,05%) e
Solvente B (ACN 98%, água 2%, TFA 0,05%, UV 220 nm). A menos que estabelecido de outra forma, a análise dos produtos finais foi realizada através de HPLC analítica de fase reversa. Método A: A maioria dos ciclos de HPLC analítica foram: SunFire (4,6 x 150mm) (gradiente de 15 min -H20/ACN 95:5 -a ACN/H20 9 5:5-TFA 0,05%) . Método B: Uma minoria dos ciclos de HPLC analítica foi: Zorbax (4,6 x 75 mm) (gradiente de 8 min -Me0H/H20 10:90 a Me0H/H20 90:10, H3PO4 0,2%) A maioria dos ciclos de espectros de massa foi levada a cabo utilizando Phenomenex Luna C18 (2 x 30 mm)
(gradiente de 2 min H20 90%/MeOH 10%/TFA 0,1% a MeOH 90%/H,O 10%/TFA 0,1%)
Intermediário 1: 3-(5-cloro-2-(lH-tetrazol-1- il)fenil)acrilato de (E)-2,5-Dioxopirrolidin-l-ilo
A síntese foi descrita como o Intermediário 1 no Pedido Internacional PCT, WO 2009/114677 publicado a 09/17/09.
Intermediário 2: ácido (E)-3 -(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrílico
A síntese foi descrita como o Intermediário 1B no Pedido Internacional PCT, WO 2009/114677 publicado a 09/17/09 .
Intermediário 3: 2,5-Dioxo-pirrolidin-l-il éster de ácido (E) - 3-(3-cloro-2-fluoro-6-tetrazol-l-il-fenil)acrílico
Intermediário 3A: ácido (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-l-il)fenil)acrílico: A síntese do Intermediário 3A foi descrita como o Intermediário 7 no Pedido Internacional PCT, WO 2009/114677 publicado a 09/17/09. Intermediário 3: A uma mistura ligeiramente turva do Intermediário 3A (1,0 g, 3,72 mmol) em THF (18,70 ml) e DMF (1,870 ml) foram adicionados 1-hidroxipirrolidina-2,5 -diona (0,471 g, 4,09 mmol) e DIC (0,638 ml, 4,09 mmol) . A reação foi agitada à ta e foi formado um precipitado branco ao longo do tempo. 0 sólido foi recolhido através de filtração por sucção e lavado com MeOH e H20. 0 produto em bruto foi então seco ao ar e finalmente seco sob vácuo para produzir o Intermediário 3 (0,98 g, 72%), como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H) , 8,06 (t, J = 8,12 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 16,23 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 16,51 Hz, 1H) , 2,84 (s, 4 H) ppm. MS (ESI) m/z: 366,2 (M+H) +.
Intermediário 4: ácido (E)-3-(2-acetil-5- clorofenil)acrílico
Intermediário 4A: 3-(2-acetíl-5-clorofenil)acrilato de (E)-terc-butilo: A uma solução desgaseifiçada de l-(2-bromo-4-clorofenil)etanona (1/0 g, 4,28 mmol), tributilamina (2,041 ml, 8,57 mmol) e acrilato de terc-butilo (1,255 ml, 8,57 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado paládio em carbono (0,456 g, 0,428 mmol) e acetato de paládio (II) (0,096 g, 0,428 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C. Após 16 h, a reação foi arrefecida até à ta e filtrada. 0 sólido foi enxaguado com DMF, e o filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com H20 (2x) seguido por salmoura. 0 produto em bruto foi então seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado. A purificação através de cromatografia de fase normal proporcionou o Intermediário 4A (0,760 g, 63%), como um óleo castanho. MS (ESI) m/z: 225,0 (M-C4H8+H) +. Intermediário 4: Uma solução do Intermediário 4A (0,048 g, 0,171 mmol) em TFA/DCM 50% (2 ml) foi agitada à ta.
Após 1 h, a reação foi concentrada para produzir o Intermediário 4 (0,038 g, 100%) como um sólido amarelo. 0 material foi levado à próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 225,1 (M+H)+.
Intermediário 5: ácido (E)-3-(5-cloro-4-fluoro-2-(1H- tetrazol-l-il)fenil)acrí Ίirn
Intermediário 5A: 4-cloro-5-fluoro-2-iodoanilina: A 4 - cloro-3-fluoroanilina (25g, 0,17 mmol) em 250 ml de H20 foi adicionado NaHC03 (21,6 g, 0,25 mmol). Após arrefecer até 0°C, foi adicionado iodo (43,5g, 0,17 mmol) . Após 18 h à ta, foram adicionados 10,8 g de iodo adicionais e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi extraída com DCM (4x250 ml), os orgânicos combinados foram lavados com solução de tiossulfato de sódio (2x250 ml) e salmoura (2x250 ml) e secos (Na2S04) . A purificação através de cromatograf ia em gel de sílica produziu 4 7 g do Intermediário 5A. MS (ESI) m/z: 145,2 (M+H)+.
Intermediário 5B : 1-(4-cloro-5-fluoro-2-iodofenil)-1H- tetrazol: Ao Intermediário 5A (4 7g, 17,3 mmol) em AcOH (470 ml) foram adicionados NaN3 (33,76 g, 51,9 mmol) e ortoformato de trimetilo (56,8 ml, 51,9 mmol). Após 30 h, a reação foi vertida em H20 gelada, os sólidos foram filtrados e lavados com éter de petróleo para proporcionar 4 9 g de Intermediário 5B. MS (ESI) m/z: 324,8 (M+H) + .
Intermediário 5C: 3-(5-cloro-4-fluoro-2-(lH-tetrazol-l- il)fenil)acrilato de (E)-metilo: Uma solução do
Intermediário 5B (lOOg, 324,4 mmol) em ACN (1000 ml) foi desgaseifiçada com N2. Foram adicionados TEA (64 ml) e acrilato de metilo (60 ml), e a reação foi adicionalmente desgaseifiçada. Foi adicionado Pd(OAc)2 (8 g, 11,8 mmol) e a reação foi aquecida até 85°C durante 18 h. A reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com H20. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura. A purificação através de cromatografia em gel de sílica produziu 25 g do Intermediário 5C. MS (ESI) m/z: 283,0 (M+H)+. Intermediário 5: ácido (E)-3-(5-cloro-4-fluoro-2-(1H-tetrazol-l-il)fenil)acrílico: Ao Intermediário 5C (5g, 17,7 mmol) em MeOH (50 ml) e THF (25 ml) foi adicionada solução a 10% de NaOH (25 ml) . Após 2 h, a reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com H20. 0 pH foi ajustado a 2 a 3 com HC1 a 1,5N, e o sólido resultante foi filtrado e lavado com éter de petróleo para proporcionar 2 g do Intermediário 5. MS (ESI) m/z: 269,0 (M+H)+.
Intermediário 6: 4-isocianobenzoato de terc-Butilo
Intermediário 6A: 4 -formamidobenzoato de terc-Butilo:
Foram combinados 4-aminobenzoato de terc-butilo (15,3g, 7 9 mmol), D MAP (1,935 g, 15,84 mmol), n-metilmorfolina (15,67 ml, 143 mmol) em DCM (120 ml) e, após arrefecimento a 0°C, adicionado lentamente ácido fórmico (9,11 ml, 238 mmol) . Após agitar durante 18 h, a reação foi concentrada e então dividida com HC1 a IN (100 ml) e EtOAc (2 00 ml) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (MgS04) . 0 produto desejado foi recolhido como xarope amarelo (16 g),
Intermediário 6: Ao Intermediário 6A em THE (300 ml) foi adicionado TEA (33 ml, 238 mmol) , e após arrefecimento até 0°C, foi adicionado P0C13 (7,3 ml, 79 mmol) lentamente, e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 h, a reação foi dividida entre EtOAc (2 00 ml) e NaHC03 aquoso (100 ml) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (MgS04) . A purificação através de cromatografia de fase normal proporcionou 10,4 g (64,6%) do intermediário 6 como um sólido verde. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 8,59
Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 1,60 (s, 9 H) ppm. Intermediário 7: 4-Isocianobenzonitrilo
0 Intermediário 7 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 6 a partir de 4- isocianoanilina. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,68 -7,84 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) ppm.
Intermediário 8: 6 -isociano-1H-indazol-1-carboxilato de terc-Butilo
0 Intermediário 8 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 6 a partir de 6-amino-1H- indazol-l-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,28 (1 H, S) , 8,20 (1 H, s) , 7,76 (1 H, d, J = 8,34 Hz), 7,28 -7,40 (1 H, m), 1,74 (9 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 144 (M+H-BOC)*.
Intermediário 9: 4-isocianobenzoato de Etilo
0 Intermediário 9 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 6. ‘‘ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,40 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 4,40 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,00 -8,17 (m, 2 H) ppm. MS (ESI) m/z: 176 (M+H)+.
Intermediário 10: 4-isocianofenilcarbamato de metilo
Intermediário 10A: 4-aminofenilcarbamato de 1-Boc-metilo: A 4-aminofenilcarbamato de terc-butilo (2,1 g, 10,08 mmol) num funil separador com DCM (75 ml) e NaHC03 aquoso saturado (25 ml) foi adicionado cloroformato de metilo (0,937 ml, 12,10 mmol). Após agitar durante 10 min, foi formado um gel rosa espesso. 0 sólido foi filtrado e seco. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 ml) e seca (MgS04) . Todos os sólidos recolhidos foram combinados para proporcionar 2,6 g do Intermediário 10A. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,32 (4 H, s), 3,73 (3 H, s), 1,53 (9 H, s) ppm.
Intermediário 10B: 4-aminofenilcarbamato de metilo: 0
Intermediário 10A (2,6 g, 9,77 mmol) foi desprotegido com TFA a 3 0% em DCM (4 0 ml) . Após 2 h, a reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido com EtOAc (75 ml) e NaHC03 saturado (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml) e seca (MgS04) . 0 Intermediário 10B em bruto foi levado à seguinte etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,86 (1 H, s) , 7,56 (2 Η, d, J = 8,84 Hz), 7,28 (2 H, d, <J = 8,84 Hz), 6,90 (2 H, s) , 3,68 (3 H, s) ppm. Intermediário 10C: 4-formamidofenilcarbamato de metilo: 0 Intermediário 10B em bruto foi aquecido ao refluxo em formato de etilo durante vários dias. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica para proporcionar 2,9 g do Intermediário 10C como óleo castanho. MS (ESI) m/z·. 195,0 (M+H)+. 0 Intermediário 10 foi fabricado de uma maneira semelhante ao Intermediário 6 para proporcionar 0,31 g (17,8%) de um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,45 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 -7,41 (2 H, m), 6,73 (1 H, s. 1. ) , 3,82 (3 H, s) ppm.
Intermediário 11 : 6-isociano-l H-indazol-l-carboxilato de benzilo:
0 Intermediário 11 foi fabricado de uma maneira semelhante ao Intermediário 6 e Intermediário 8 a partir de 6-amino-lH-indazol-1-carboxilato de benzilo: XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,31 (1 H, s), 8,21 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8,34 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 6,82 Hz), 7,30 -7,47 (4 H m), 5,56 (2 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 234 (M+H-C02) + . Intermediário 12: ácido (E)-3-(6-acetil-3-cloro-2- fluorofenil)acrílico:
Intermediário 12A: âciao 2-bromo-4-cloro-3-
fluorobenzoico: A uma solução arrefecida (-78°C) de DIEA
(4,9 ml, 4 8 mmol) em THF foi adicionado n-BuLi gota a gota (132 ml, 2,3 eq, 2,5 M) . A mistura foi agitada a -30°C durante 30 min. Novamente, a mistura de reação foi arrefecida a -78°C, e foi adicionada uma solução de ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico (25 g, 143 mmol) em THF durante 1 h. A reação foi agitada durante a noite a -78°C. No dia seguinte foi adicionada uma solução de 1,2-dibromo-l,1,2,2-tetracloroetano (87 g, 267 mmol) em THF e a reação foi agitada a -78°C durante 2 h adicionais e então à ta durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com H20, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa lavada com Et20. A camada aquosa foi acidificada com HC1 a 1,5 N e extraída em EtOAc (2 x 200 ml) , seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o Intermediário 12A (30 g, 83,3%). MS (ESI) m/z: 252,6 (M-H)+.
Intermediário 12B: 2-( (2-bronao-4-cloro-3-fluorofenil) (hidroxi)metileno)malonato de dietilo: A uma suspensão do Intermediário 12A (14,6 g, 57 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (6,6 ml, 88 mmol). A mistura foi agitada ao refluxo durante 3 h. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi seco em vácuo para produzir o cloreto ácido como um sólido castanho claro. A uma suspensão arrefecida (0°C) de hidreto de sódio (3,66 g (60%), 91,5 m mol) em THF foi adicionada uma solução de malonato de dietilo (0,612 g, 3,82 mmol) em THF (5 ml) . Após 10 min, foi adicionada uma solução do cloreto ácido (16,4 g, 60 mmol) em THF (160 ml) lentamente. Após a adição, a reação foi aquecida até à ta. Após 30 min, o solvente foi removido, e o resíduo foi tratado com HC1 a 1,2 M frio (0°C) (150 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para produzir o Intermediário 12B (20 g, 87%) como um sólido. MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Intermediário 12C: 1-(2-Bromo-4-cloro-3- fluorofenil)etanona: Uma solução do Intermediário 12B (18,6 g, 4 7 mmol) em AcOH (2 00 ml), H20 (150 ml) e H2S04 (2,0 ml) foi agitada a 110°C durante 4 h. A maior parte do solvente foi removido, e o resíduo foi diluído com EtOAc (400 ml) , lavado com H20 (5 x 20 ml) , NaHC03 saturado, NaOH a IN e salmoura. 0 solvente foi removido para produzir o Intermediário 12C (10 g, 84% de rendimento) como um sólido de baixa fusão. iH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,42 (q, J = 6,8, 6,4 Hz, 1 H), 7,24 (q, J = 6,4, 5,2 Hz, 1 H), 2,5 (s, 3H) ppm.
Intermediário 12D: 3-(6-acetil-3-cloro-2- fluorofenil)acrilato de (E)-terc-Butilo: A uma mistura do Intermediário 12C (50 g, 198 mmol), acrilato de terc-butilo (50,9 g, 397 mmol) e TEA (55 ml, 397 mmol) em DMF (500 ml) foi adicionado Pd(OAc) 2 (8,9 g, 39,7 mmol) . A mistura resultante foi agitada durante a noite a 90°C. A reação foi arrefecida até à ta, filtrada, e o filtrado foi concentrado. A purificação através de cromatografia de coluna produziu o Intermediário 12D (30 g, 51%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 242,7 (M+H)+.
Intermediário 12: Uma solução do Intermediário 12D (25 g, 84 mmol) em D CM (330 ml) e TFA (330 ml) foi agitada à ta. Após 1,5 h, o solvente foi concentrado para produzir o Intermediário 12 (19,5 g, 97%) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMS0~ds) δ 12,69 (s . 1 . , 1 H) , 7,80-7,76 (m, 2 H) , 7,62 (d, J = 12,1 Hz, 1 H) , 6,30 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1 H), 2,6 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 241 (M-H)+.
Intermediário 13: Ácido (E)-3-(3-cloro-6-ciano-2- fluorofenil)acrílico:
Intermediário 13: 2-Bromo-4-cloro-3-fluorobenzamida: A uma solução de ácido 2-bromo-4-cloro-3-fluorobenzoico (20 g, 0,078 mol) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (14,7 g, 0,125 mol) seguido por DMF (29,5 g, 0,5 mol), e a reação foi aquecida até ao refluxo durante 4 h. A reação foi então arrefecida até 0°C e foi borbulhado gás de NH3 até o pH se tornar básico. Após 30 min, a mistura de reação foi extinta com H20 e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir o produto em bruto. 0 produto em bruto foi finalmente suspenso em éter de petróleo e filtrado para proporcionar 16,5 g do Intermediário 13A. MS (ESI) m/z: 250,0 (M+H)+.
Intermediário 13B : 2-Bromo-4-cloro-3- f luorobenzonitrilo: Ao Intermediário 13A (10 g, 3 9 mmol) foram adicionados P0C13 (100 ml) e NaOH (5 g, 87 mmol), e a reação foi aquecida a 110°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi extinto com água gelada. Extraído com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 a 10%, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para proporcionar 8,5 g de 13B. MS (ESI) m/z: 232,9 (M+H)+.
Intermediário 13C: 3-(3-cloro-6-ciano-2- fluorofenil)acrilato de (E)-Metilo: Combinado o
Intermediário 13B (7 g, 29,9 mmol), brometo de tetrabutilamónio (9,6 g, 29,9 mmol) , NaHC03 (6,2 g, 74,8 mmol) , acrilato de metilo (5,2 g, 59,8 mmol) e Pd(OAc) 2 em DMF (50 ml) . Após agitar à ta durante 18 h, a reação foi aquecida até 90 °C durante 4 h. A reação foi então arrefecida até à ta e filtrada através de Celite*. A purificação por cromatografia de fase normal proporeionou 3,5 g do Intermediário 13C. MS (ESI) m/z: 257 (M+H20)+.
Intermediário 13: Ao Intermediário 13C (0,5 g, 2,0 mmol) em THF (15 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado LiOH a IN (5 ml, 5 mmol) . Após 2 h, os solventes voláteis foram removidos, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para proporcionar 0,3 g do Intermediário 13. MS (ESI) m/z: 226, z (M+2+H) . Intermediário 14: Ácido (E)-3-(5-cloro-2- (difluorometil)fenil)acrílico
Intermediário 14A: 2-Bromo-4-cloro-l- (difluorometil)benzeno: A uma solução de 2-bromo-4-clorobenz aldeído (1 g, 4,56 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DAST (0,903 ml, 6,83 mmol) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à ta e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para produzir o Intermediário 14A (0,88 g. 80%) como um óleo claro. MS (ESI) m/z·. 261,2 (M+Na)+.
Intermediário 14B: 3-(5-cloro-2- (difluorometil)fenil)acrilato de (E)-terc-Butilo: A uma solução do Intermediário 14A (0,88 g, 3,64 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados acrilato de terc-butilo (1,401 g, 10,93 mmol), TEA (1,270 ml, 9,11 mmol) e Pd(OAc)2 (0,082 g, 0,364 mmol) . A reação foi aquecida até 90°C. Após 5 h, a reação foi arrefecida até à ta e então filtrada para remover o sólido. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com HC1 a 1M, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. A purificação através de cromatografia de fase normal produziu o Intermediário 14B (232 mg, 22%) como um óleo acastanhado. MS (ESI) m/z: 233,1(M-tBu)+.
Intermediário 14: A uma solução do Intermediário 14B (232 mg, 0,804 mmol) em DCM (2,0 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml, 26,0 mmol) . A reação foi agitada sob árgon à ta. Após 1 h, o solvente foi removido, e o resíduo foi seco para produzir o Intermediário 14 (191 mg, 100%) como sólido acastanhado. iH RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,99 (dt, J = 15,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H) , 7,01 (t, J = 54,6 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 15,8
Hz, IH). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -111,67 (s, 2F) ppm. MS (ESI) m/z: 2 33,1(M+H) + .
Intermediário 15: Ácido (E)-3-(5-cloro-2- (difluorometoxi)fenil)acrílico:
Intermediário 15A 3-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil) acrilato de (E)-terc-Butilo: A uma solução de terc-butóxido de potássio (0,407 g, 3,63 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados 2-(dimetoxifosforil)acetato de terc-butilo (0,528 ml, 2,66 mmol) e 5-cloro-2- (difluorometoxi)benzaldeído (0,50 g, 2,420 mmol) a 0°C. Após 4 h, foi adicionada solução de NH4C1, e a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NH4C1 saturada, NaHC03 saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de fase normal para produzir o Intermediário 15A como um sólido branco (550 mg, 74%). MS (ESI) m/z·. 327,0 (M+Na)+. 19F RMN (376 MHz, CDC13) δ-81,11 (1 F, s) ppm.
Intermediário 15: A uma solução de 3-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butilo (458 mg, 1,503 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml, 26,0 mmol) . Após lh, o solvente foi removido para produzir o Intermediário 15 como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 249,0 (M+H)+.
Intermediário 16: ácido (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil)acrílico
0 Intermediário 16 foi fabricado de uma maneira semelhante ao Intermediário 15 substituindo 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído por 5-cloro-2- (difluorometoxi)benzaldeído seguido por desproteção de TFA. MS (ESI) m/z: 292 (M+Na)+. :1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,87 (1 H, dd, J = 16,17, 2,02 Hz), 7,49 -7,62 (2 H, m), 6,67 (1 H, dd, J = 16,30, 1,39 Hz) ppm.
Intermediário 17: l-ciclopentil-3-(3,4-dihidroisoquinolin- 5 -il)ureia:
Intermediário 17A: l-Ciclopentil-3-(isoquinolin-5- il)ureia: A isoquinolin-5-amina (0,23 g, 1,595 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados Dl EA (0,557 ml, 3,19 mmol) e isocianatociclopentano (0,180 ml, 1,595 mmol). Após 24 h, a reação foi extinta com H20 (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml) e secas (MgS04) . 0 sólido amarelo impuro foi recolhido e levado para a seguinte etapa. MS (ESI) m/z: 256 (M+H) +.
Intermediário 17B: l-Ciclopentil-3- (1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5-il)ureia: 17A foi hidrogenado a 55 psi em EtOH (25 ml) na presença de Pt02 (30 mg). Após 24 h, a reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado concentrado para produzir 0,389 g do Intermediário 17B como um sólido oleoso branco. MS (ESI) m/z: 260,1 (M+H)+.
Intermediário 17: 0 Intermediário 17B foi oxidado com Mn02 (2,496 g, 28,7 mmol) em DCM (20 ml) . Após 24 h, a reação foi filtrada através de Celite® e concentrada até 0,34 g (83%) de sólido castanho. MS (ESI) m/z·. 258,1 (M+H)+.
Intermediário 18: 4-(3,4-dihidroisoquinolin-5- il)piperazina-l-carboxilato de
terc-butilo
Intermediário 18A: 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo: A 5-(piperazin-1 -i 1) isoquinolina, HC1 (0,58 g, 2,322 mmol) e NaOH (5,11 ml, 5,11 mmol) em dioxano (6 ml), arrefecido em banho de gelo, foi adicionado Boc20 (0,539 ml, 2,322 mmol) em dioxano (6 ml). Os orgânicos foram extraídos e a reação foi dividida com H20 (30 ml) e EtOAc (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 ml) e seca (MgS04) . Recolhido o composto protegido por Boc como um óleo amarelo (0,86 g) que foi então hidrogenado a 55 psi com Pt02 em EtOH. 0 produto em bruto foi então filtrado através de Celite(R) e recolhido 0,73g (99%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z·. 318,1 (M+H)+.
Intermediário 18: 0 Intermediário 18A foi reduzido e então oxidado de uma maneira semelhante conforme descrito para o Intermediário 17. MS (ESI) m/z·. 316,1 (M+H) + .
Intermediário 19: 5-(4-Metilpiperazin-l-il)-3,4- dihidroisoquinolina:
Intermediário 19A: 5-(4-Metilpiperazin-l- il) isoquinolina: A 5-(piperazin-l-il) isoquinolina, HC1 (0,28 g, 1,121 mmol) em Me OH (10 ml) foram adicionados metõxido de sódio (1,026 ml, 4,48 mmol) e paraformaldeído (0,040 g, 1,332 mmol). Após 30 min, foi adicionado boroidreto de sódio (0,424 g, 11,21 mmol) à mistura anterior. A reação foi extinta com NaOH a IN (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml) e secas (MgS04) para proporcionar 0,267 g do Intermediário 19A como óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 228,1 (M+H)+.
Intermediário 19: O Intermediário 19A foi reduzido e então oxidado de uma maneira semelhante conforme descrito para o Intermediário 17. MS (ESI) m/z·. 230,0 (M+H)+. Intermediário 20: 3-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-5- il)piperazina-l-carboxamido)propanoato de etilo:
2 0A: 3-(4-(isoquinolin-5 -il)piperazina-l- carboxamido) propanoato de etilo: A 5-(piperazin-l-
il) isoquinolina, HC1 (0,216 g, 0,865 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados DIEA (0,302 ml, 1,730 mmol) e 3-isocianatopropanoato de etilo (0,124 g, 0,865 mmol). A reação foi extinta com H20 (10 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml) e secas (MgS04) , o que proporcionou o Intermediário 20A como um sólido branco (0,39 g) . MS (ESI) m/z: 357,0 (M+H) +.
Intermediário 20: 0 Intermediário 20A foi reduzido, e então oxidado de uma maneira semelhante conforme descrito para o Intermediário 18. MS (ESI) m/z: 359,0 (M+H)+. Intermediário 21: 4-(3,4-dihidroisoquinolin-5-il)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:
Intermediário 21A: 4-(isoquinolin-5-il)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-Butilo: A 5- bromoisoquinolina (0,3 g, 1,442 mmol) e 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,289 g, 1,442 mmol) foram adicionados DMSO (4 ml), 1,10-fenantrolina (0,026 g, 0,144 mmol) e K2C03 (0,498 g, 3,60 mmol). A mistura foi desgaseifiçada durante 10 min, e então foi adicionado Cul (0,055 g, 0,288 mmol) . A reação foi aquecida num tubo selado em banho de óleo a 130°C. Após 24 h, a reação estava incompleta. Após arrefecer e desgaseificar com árgon, foi adicionado mais Cul e o aquecimento foi repetido. Após 24 h, a reação foi extinta com NH4OH diluído (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml) e secas (MgS04) . O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de fase normal seguido por HPLC. Após divisão com NaHC03 saturado (15 ml) e EtOAc (50 ml) , a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca (MgS04) para proporcionar 0,157 g (54%) do Intermediário 21A como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+. 0 Intermediário 21 foi preparado a partir do Intermediário 21A conforme descrito para o Intermediário 18. MS (ESI) m/z: 330,1 (M+H)+.
Intermediário 22: 1-(3,4-dihidroisoquinolin-5-il)-4- metilpiperazin-2-ona:
O Intermediário 22 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 21 substituindo 4-metilpiperazin-2-ona por 3-oxopiperazina-l-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z: 244,1 (M+H) \
Intermediário 23: 4 -(3,4-dihidroisoquinolin-5-il)morfolin- 3-ona:
O Intermediário 23 foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 22 substituindo morfolin-3-ona por 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI) m/z: 231,1 (M+H)+.
Intermediário 24: 5-Bromo-3,3-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina:
Intermediário 24A: 3-(2-Bromofenil)-2,2- dimetilpropanonitrilo: A uma solução de isobutironitrilo (3,58 g, 52 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionado LiHMDS (1,0 M em THF) (80 ml, 80 mmol) a 0°C, agitado durante 20 min, e a esta solução foi adicionado 1-bromo-2- (bromometil)benzeno (10 g, 40 mmol) em THF seco (70 ml). Após 3 h à ta, a mistura de reação foi extinta com solução de NH4C1 saturada, extraída com EtOAc (2 x) , os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir 9,5 g (99%) do Intermediário 24A como um líquido de cor vinho tinto. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,57-7,60 (2 H, m), 7,30-7,34 (1 H, m) , 7,12-7,17 (1 H, m), 3,08 (2 H, s), 1,4 (6 H, s) ppm.
Intermediário 24B: Ácido 3-(2-bromofenil)-2,2- dimetilpropanoico: A uma solução de 24A (19 g, 79,83 mmol) em etilenoglicol (100 ml) foram adicionados sedimentos de hidróxido de potássio (20 g, 359,24 mmol) e a reação foi aquecida a 150°C durante 48 h. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com H20 e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x). A camada aquosa foi acidificada com HC1 a 1,5N, extraída com EtOAc (2 x) , e os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados. 0 produto em bruto foi então purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir 18,0 g, (87,8%) do Intermediário 24B como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
Intermediário 24C: l-Bromo-2-(2-isocianato-2- metilpropil)benzeno: A uma solução do Intermediário 24B (9,0 g, 35,0 mmol) em tolueno (80 ml) a 0°C, foi adicionado TEA (4,7 ml, 33,2 mmol) e, lentamente, difenilfosforilazida (9,17 g, 33,2 mmol) . Após 45 min a 0°C, a reação foi aquecida até ao refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida até à ta, extinta com H20 e extraída com EtOAc (2 x) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03 saturada, H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir 8,0 g do Intermediário 24C como líquido incolor. iH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,59 (2 H, m) , 7,30 (1 Η, m) , 7,14 (1 Η, m) , 3,03 (2 Η, s), 1,41 (6 Η, s) ppm.
Intermediário 24D: 1-(2-bromofenil)-2-metilpropan-2-ilcarbamato de Metilo: A uma solução agitada do Intermediário 24C (8,0 g, 31,5 mmol) em THF seco (80 ml) a 0°C, foi adicionado MeOH (5,0 ml, 157,5 mmol) e, lentamente, NaH (60% em óleo) (3,8 g, 94,5 mmol) . Após 3 h à ta, a reação foi extinta com água gelada e extraída com EtOAc duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir o Intermediário 24D (8,5 g, 94,5%) como sólido branco. MS (ESI) m/z: 286,0 (M+H) +.
Intermediário 24E: 5-bromo-3,3-dimetil-3,4 -dihidroisoquinolina-2(1H) -carboxilato de Metilo: A uma solução de 24D (5,0 g, 17.5 mmol) em Ac0H/H2S04 (3:1; 15 + 5 ml) a 0°C foi, lentamente, adicionado paraformaldeído (0,524 g, 17,5 mmol). Após 48 h à ta, a mistura de reação foi extinta com H20, extraída com EtOAc (2 x) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03 saturada, H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir 4,6 g do Intermediário 24E como um líquido castanho. MS (ESI) m/z: 300,0 (M+H)+.
Intermediário 24: 5-Bromo-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina: A uma solução do Intermediário 24E (4,6 g) em etilenoglicol (50 ml) foi adicionado solução de KOH aquosa a 50% (23 ml) , e a reação foi aquecida a 150°C durante 3 dias. A mistura de reação foi arrefecida, diluída com H20, extraída com EtOAc duas vezes. Os orgânicos combinados foram extraídos com solução de HC1 a 1,5 N, a camada aquosa foi basifiçada com solução de NaOH a 10%, extraída com EtOAc duas vezes, e os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir o Intermediário 24 (1,5 g, 39,4%) como um líquido castanho. MS (ESI) m/z: 242,2 (M+H) +.
Exemplo 1: ácido (E)-4-(2-(3-(5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, TFA
Uma mistura dos Intermediário 18 (0,1 g, 0,317 mmol),
Intermediário 6 (0,064 g, 0,317 mmol) e Intermediário 2 (0,079 g, 0,317 mmol) foi aquecida em EtOH (3ml) até ao refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi então arrefecida até à ta e concentrada, seguido por tratamento com TFA/DCM para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (0,018 g, 7,5%). XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,64 (1 H, s. 1.), 10,68 (1 H, s), 9,79 (1 H, s), 8,60 (2 H, 3. 1.), 8,32 (1 H, d, J = 2,02 Hz), 7,75 -7,89 (2 H, m), 7,63 -7,71 (2 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 8,84 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 15,41 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 7,58 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 7,83 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,08 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 15,41 Hz), 5,72 (1 H, s), 4,23 (1 H, d, J = 5,56 Hz), 3,60 -3,70 (1 H, m), 3,21 (4 H, s. 1.), 2,85 -3,11 (6 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 613,1 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 5,54 min.
Os exemplos seguintes no Quadro 2 foram produzidos através da reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1, utilizando Intermediário 1, Intermediário 2 ou Intermediário 3A; os intermediários de imina correspondentes, fabricados de uma maneira semelhante ao Intermediário 18, a partir de piperazinas e 5-bromoisoquinolina comercialmente disponíveis; e os intermediários de isociano benzoato adequados.
Os exemplos seguintes no Quadro 3 foram obtidos a partir de separação através de HPLC quiral dos exemplos correspondentes, ou os seus intermediários seguido por desproteção, no Quadro 2.
Os exemplos seguintes no Quadro 4 foram fabricados através da reação de Ugi, conforme mostrado no Exemplo 1, utilizando os intermediários de imina correspondentes tais como os Intermediários 18, 19 ou 20 ou uma imina fabricada de uma maneira semelhante ao Intermediário 20 substituindo cloroformato de metilo por 3-isocianatopropanoato de etilo. Os ácidos, Intermediários 1, 2 ou 3A, e os isonitrilos, Intermediários 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 1-fluoro-4-isocianobenzeno comercialmente disponível foram utilizados conforme requerido. A desproteção final dos ésteres de t-butilo ou carbamatos com TFA/DCM produziu os produtos desejados finais conforme previamente descrito.
Os exemplos no Quadro 5 foram fabricados de uma maneira semelhante ao Exemplo 18 (Quadro 4) e separados através de HPLC quiral.
Exemplo 32: Ácido (E)-4-(2 -(3-(2-(aminometil)-5-clorofenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de tri TFA:
0 Exemplo 32 foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário ácido (E)-3-(2-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5-dorofenil)acrílico na reação de Ugi. ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,98 (3 H, d, J = 8.84 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 15,41 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 8.84 Hz), 7,48 -7,58 (2 H, m), 7,29 -7,45 (3 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 7,83 Hz), 5,86 (1 H, s) , 4,38 -4,47 (1 H, m) , 4,30 (2 H, s) , 3,66 -3,77 (1 H, m) , 3,38 -3,52 (4 H, m) , 3,23 -3,29 (4H, m), 3,15 (2 H, d, J = 177 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 574,1 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 3,55 min.
Exemplo 33: Ácido (E)-4-(2 -(3 -(5-cloro-2-(lH-tetrazol-l- il)fenil)acriloil)-5-(2-oxopiperidin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico:
33A: 1-(Isoquinolin-5-il)piperidin-2-ona: A isoquinolin-5-amina (0,24 g, 1,665 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado cloreto de 5-bromopentanoí1o (0,223 ml, 1,665 mmol) seguido por adição de THF (3 ml) . A reação foi arrefecida com banho de gelo, e à solução acima foi adicionado KOtBu a 1M em THF (3,66 ml, 3,66 mmol). Após 24 h, a reação foi extinta com H20 (10 ml) e extraída com
EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml) e secas (MgS04) para proporcionar 0,4 g de 33A como um sólido escuro. MS (ESI) m/z: 22 7 (M+H) +. 33B: 1-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-5 -il)piperidin- 2-ona: 33A foi hidrogenado a 55 psi em EtOH (20 ml) na presença de Pt02 (30 mg) . Após 24 h, a reação foi filtrada através de Celite® e concentrada para proporcionar 0,4 g de óleo escuro como produto desejado. MS (ESI) m/z: 231,3 (M+H)+. 33C: 1-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)piperidin-2-ona: 33B (0,38 g, 1,650 mmol) foi oxidado com Mn02 para proporcionar 0,3 6 g de 33C como um óleo escuro. MS (ESI) m/z: 229,0 (M+H)+. 0 Exemplo 33 foi fabricado através da reação de Ugi combinando 33C e os Intermediários 2 e 6 conforme previamente descrito para o Exemplo 1 seguido por desproteção de TFA. XH RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,54 (1 H, s), 8,17 (1 H, t, J = 2,78 Hz), 7,90 -8,03 (2 H, m) , 7,61 -7,73 (3 H, m), 7,56 -7,60 (1 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 7,83 Hz), 7,29 -7,44 (2 H, m), 7,14 -7,27 (2 H, m), 5,87 -5,94 (1 H,
m), 4,19 -4,32 (1 H, m), 3,82 -3,98 (1 H, m), 3,63 -3,73 (1 H, m), 3,45 -3,54 (1 H, m), 2,98 -3,11 (1 H, m), 2,76 -2,89 (1 H, m) , 2,50 -2,62 (2 H, m) , 2,02 (4 H, s. 1.) ppm. MS (ESI) m/z: 626,0 (M+H) \ HPLC analítica: RT = 7,46 min.
Os exemplos seguintes no Quadro 6 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando o intermediário 33C e intermediários 1, 2, 3, 5 e 12 conforme adequado. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC auiral.
Os exemplos seguintes no Quadro 7 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários de imina 19, 21, 22 ou 23 e intermediários 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 conforme adequado. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral a um intermediário em estádio final protegido e então, desprotegidos onde indicado.
Exemplo 65: Ácido (E) -4- (2- (3- (5-cloro-4-fluoro-2- (lJí-tetrazol-1-
il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, Sal de bis TFA
0 Exemplo 65 foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 5 pelo Intermediário 2. λΉ RMN (500 MHz, MeOD) δ 10,22 -10,48 (1 H, m) , 9,37 -9,51 (1 H, m) , 8,11 -8,28 (1 H, tn) , 7,75 -7,96 (2 H, m), 7,45 -7,66 (2 H, m), 7,15 -7,34 (2 H, m), 6,97 - 7,18 (3 H, m) , 5,63 -5,75 (1 Η, m) , 4,09 -4,32 (2 Η, m) , 3,48 -3,61 (2 Η, m), 3,24 -3,43 (4 Η, m), 2,97 -3,19 (4 Η, m) ppm. MS (ESI) m/z: 631 (M+H)4. HPLC analítica: RT = 5,55 min.
Exemplo 66: (E)-N-(4-carbamoilfenil)-2-(3-(5-cloro-4-fluoro-2-(1H-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamida, Sal de bis-TFA:
66A: 4- (1-(4-carbamoi1fenilcarbamoi1)-2-(3-(5-cloro-4-fluoro-2-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperazina-l-carboxilato de (E)-terc-butilo: Ao Composto 65 protegido por Boc (piperazina como protegido por Boc) (0,2 g, 0,274 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados cloreto de amónio (0,022 g, 0,410 mmol), PyBOP (0,142 g, 0,274 mmol) e DIEA (0,072 ml, 0,410 mmol). Após 24 h, a reação foi dividida com H20 (15 ml) e EtOAc (40 ml). A camada orgânica foi lavada com H20 (2 x 10 ml), LiCl a 10% (10 ml) , salmoura (10 ml) e seca (MgS04) . MS (ESI) m/z: 730,0 (M+H)\
Exemplo 66: 66A foi desprotegido com TFA/DCM a 30% (10 ml) . Após 2 h, a reação foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa e seca por conge lamento para proporcionar 4,6 mg (1,8%) do exemplo 66 como um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,46 (1 H, s), 8,14 -8,26 (1 H, m), 7,72 (2 H, d, J = 8,84 Hz), 7,49 -7,63 (4 H, m), 7,17 -7,30 (2 H, m), 7,00 -7,14 (2 H, m), 5,69 (1 H, s), 4,14 -4,28 (1 H, m), 3,50 -3,67 (1 H, m), 3,27 -3,42 (4 H, m) , 2,99 -3,17 (6 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 630,0 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 5,26 min.
Os exemplos no Quadro 8 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 66 utilizando as aminas adequadas em vez de cloreto de amónio.
Exemplo 78: Ácido (E) -4- (2- (3- (3-cloro-2-fluoro-6- (lff-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-3,3-dimetil-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, Sal de bis-TFA:
78A: 5-bromo-3,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina-2- (lff)-carboxilato de Benzilo: Ao intermediário 24 (900 mg, 3,75 mmol) em THF seco (9 ml), a 0°C, foi adicionado NaOH aquoso a 10% (5,4 ml) seguido por adição gota a gota de cloroformato de benzilo (0,6 ml, 4,12 mmol) . Após 48 h, a reação foi extinta com H20 gelada, extraída com EtOAc (2 x) , os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados. A purificação através de cromatografia de coluna em gel de sílica proporcionou 78A (0,6 g, 42,8%) como um líquido branco. MS (ESI) ffi/z: 347,0 (M+H)+. 78B: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)-3,3- dimetil-3,4-dihidroisoquinolina-2(Iff) -carboxilato de
Benzilo: A 78A (600 mg, 1,60 mmol) em tolueno (5 ml) foram adicionados NaOtBu (215 mg, 2,24 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (358 mg, 1,92 mmol), Pd2(dba)3 (3,6 mg, 0,004 mmol) e BINAP (7,4 mg, 0,012 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C num tubo selado. Após 18 h, a reação foi arrefecida até à ta, extinta com H20, extraída com EtOAc duas vezes, os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04 anidro, filtrados e concentrados. A purificação através de cromatografia de coluna em gel de sílica proporcionou 78B (500 mg, 6 7%) como um líquido verde. MS (ESI) m/z: 480,4 (M+H)+. 78C: terc-Butil-4-(3,3-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5 -il)piperazina-1-carboxilato: A 78B (340 mg) em EtOH (4 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (68 mg, 20 vol) , e a reação foi hidrogenada sob 14 psi de H2. Após 3 h, a reação foi filtrada através de Celite® e lavada duas vezes com MeOH. Os orgânicos combinados foram evaporados para proporcionar 78C (170 mg, 69,6%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z·. 346,2 (M+H) \ 78D: terc-Butil-4 -(3,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-B-il) piperazina-1-carboxilato: A uma solução de 78C (170 mg, 0,49 mmol) em EtOH (2 ml) foram adicionados iodo (281 mg, 2,21 mmol) e NaOAc (60 mg, 0,73 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 80 °C. Após 3 h, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi extinto duas vezes com solução de tiossulfato de sódio a 10% e extraído com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com H20. A camada orgânica foi extraída com 2 ml de solução de HC1 a 0,5 N e as camadas aquosas combinadas foram basificadas com solução de amónia e extraídas com EtOAc duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura e secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados para produzir 78D (90 mg, 53,2%). MS (ESI) m/z: 344,2 (M+H)+. 0 Exemplo 78 foi preparado numa reação de Ugi de uma maneira semelhante ao Exemplo 1 utilizando 78D, Intermediário 3 e Intermediário 6 seguidos por desproteção de TFA e purificação através de HPLC. LH RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 12,77 (1 H, s) , 10,48 (1 H, s) , 9,86 (1 H, s) , 8,63 (2 H, s.l.) , 7,88-7,97 (3 H, m) , 7,66 (3 H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 8,0 Hz) , 7,07-7,11 (3,0 H, m) , 5,74 (1 H, s.l.) , 3,20 -3,23 (2 H, m) , 3,06-3,10 (2 H, m) , 2,94 (3 H, s.l.), 1,81 (3 H, s) , 1,11 (3 H, s) ppm. LCMS m/z: 659,4 (M+H)+ . HPLC analítica: RT = 7,62 min.
Exemplo 79: Ácido (E)-4-(2-(3-(6-acetil-3-cloro-2-
fluorofenil)acriloil)-5-(4-metilpiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, Sal de bis-TFA
0 Exemplo 79 foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 1 utilizando os Intermediário 19, Intermediário 6 e Intermediário 12 seguidos por desproteção de TFA. ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-ds) δ 10,83 (1 H, s) , 9,51 -9,65 (1 H, m) , 7,88 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,73 -7,79 (1 H, m) , 7,70 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 15,68 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,70 Hz) , 7,28 (1 H, t, J = 7,84 Hz) , 7,03 -7,12 (2 H, m) , 5,85 (1 H, s) , 4,21 (1 H, ddd, J = 12,04, 5,16, 4,81 Hz), 3,59 -3,67 (1 H, m), 3,47 -3,56 (2 H, m), 3,18 -3,31 (5 H, m) , 3,09 -3,17 (1 H, m) , 2,99 -3,05 (2 H, m) , 2,85 -2,93 (4 H, m) , 2,59 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 619 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 5,0 min.
Exemplo 80: Ácido (E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1-il)-
I, 2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, Sal de bis TFA
80A: 5-(4-(Pirrolidin-1-il) piperidin-1- il)isoquinolina: A 5-bromoisoquinolina (1 g, 4,81 mmol), 4-(pirrolidin-l-il)piperidina (1,112 g, 7,21 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,647 g, 6,73 mmol), foi adicionado tolueno (10 ml) , e a mistura foi desgaseificada com árgon. Foram adicionados BINAP (0,090 g, 0,144 mmol) e Pd2(dba)3 (0,044 g, 0,048 mmol) e a reação foi aquecida a 130°C num micro-ondas durante 20 min. A purificação através de cromatografia de fase normal proporcionou 0,84 g (62,7%) de 80A como um sólido acastanhado. MS (ESI) m/z: 282,1 (M+H)+. 80B: 5 -(4 -(Pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)-3,4- dihidroisoquinolina: 80A foi hidrogenado na presença de
Pt02 e então oxidado com Mn02 para proporcionar 0,85 g (62,8%) de 80B como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 284,2 (M+H)+. 0 Exemplo 80 foi preparado através da reação de Ugi conforme no Exemplo 1 utilizando 80B e Intermediários 3A e 6 seguido por desproteção de TFA. LH RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,56 (1 H, s), 7,95 (2 H, d, J = 8,59 Hz), 7,72 -7,85 (1 H, m) , 7,64 (2 H, dd, J = 8,72, 1,39 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 8,72, 1,39 Hz) , 7,23 -7,42 (2 H, m) , 7,14 -7,23 (1 H, m) , 7.07 (1 H, d, J = 7,58 Hz), 6,91 -7,05 (1 H, m), 5,76 (1 H, s) , 4,12 (1 H, ddd, J = 11,75, 4,67, 4,55 Hz), 3,72 (2 H, s. 1.), 3,41 -3,57 (1 H, m) , 3.07 -3,32 (7 H, m) , 2,90 (1 H, t, J = 11,24 Hz), 2,57 -2,71 (1 H, m) , 2,14 -2,38 (4 H, m) , 1,83 -2,11 (4 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 699,4 (M+H) \ HPLC analítica: RT = 5,51 min.
Os exemplos seguintes no Quadro 9 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 80 começando com a piperidina substituída adequada e isonitrilos (Intermediários 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 ou comercial). Foi realizada separação quiral utilizando HPLC quiral em intermediários em estádio final seguido por desproteção e purificação onde indicado.
Os exemplos seguintes no Quadro 10 foram preparados de uma maneira semelhante ao Exemplo 80 substituindo o Intermediário 3A pelo ácido carboxílico adequado listado e foram separados através de HPLC quiral nos intermediários em estádio final seguido por desproteção e purificação onde indicado.
Exemplo 183: ácido (R,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6 -(1 H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, sal de TFA,
Exemplo 57 (Quadro 7): 4- (2- (3- (3-cloro-2-fluoro-6- (lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoato de (E)-terc-butilo: Intermediário 3A (0,320 g, 1,192 mmol) e Intermediário 22 (0,29 g, 1,192 mmol) foram combinados num frasco em EtOH (5 ml) e após 10 min, o Intermediário 6 (0,315 g, 1,550 mmol) em EtOH (3ml) foi adicionado e a reação foi aquecida a 55°C durante 24 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica seguido por HPLC de fase reversa e seca por congelamento para proporcionar 0,339 g (32,6%) do Exemplo 57 (Quadro 7) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, MeOD) δ: 9,44 (1 H, s) , 7,74 -7,84 (2 H, m), 7,62 -7,73 (1 H, m), 7,43 -7,58 (3 H, m) , 7,37 (1 H, dd, J = 8,72, 1,64 Hz), 7,31 (1 H, td, J = 7,83, 2,78 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 6,82 Hz), 6,98 -7,11 (1 H, m), 6,79 -6,94 (1 H, m), 5,80 (1 H, s), 3,94 -4,20 (3 H, m), 3,84 -3,95 (1 H, m), 3,62 -3,80 (3 H, m), 3,53 -3,64 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,92 -2,96 (1 H, m), 2,61 -2,77 (1 H, m) , 1,47 (9 H, d, J = 2,02 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 715,3. HPLC analítica: RT = 6,82 min.
O Exemplo 183 foi preparado a partir do Exemplo 57 (Quadro 7) e isolado como o primeiro pico de eluição após separação por HPLC quiral utilizando Chiralpak AD-H, 250 X 30 mm, 5 um, utilizando CQ2/EtOH-IPA-DEA 0,1% 1:1 60/40 a 90 ml/min, 150 bar BP, 35°C seguido por desproteção com TFA/DCM e purificação através de HPLC para proporcionar 96,8 mgs (25,8%) de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 9,44 (1 H, s), 7,78 -7,95 (2 H, m), 7,69 (1 H, td, J=8,08, 2,53 Hz), 7,44 -7,60 (3 H, m) , 7,27 -7,41 (2 H, m) , 7.15 -7,25 (1 H, m), 6,98 -7,11 (1 H, m), 6,77 -6,98 (1 H, m), 5,78 -5,88 (1 H, m), 3,83 -4,19 (4 H, m), 3,64 -3,80 (3 H, m), 3,54 -3,64 (1 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,93 -3,00 (1 H, m) , 2,63 -2,78 (1 H, m) ppm MS (ESI) m/z: 659,3 (M+H) \ HPLC analítica: RT = 4,90 min.
Exemplo 184: ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico. sal de TFA,
O Exemplo 184 foi isolado como o segundo enantiómero de eluição do Exemplo 57 (Quadro 7) e desprotegido e purificado conforme descrito no Exemplo 183 para proporcionar 104 mgs (27,7%) de um sólido branco. XH RMN (400 MHz, MeOD) δ: 9,45 (1 H, s), 7,79 -7,92 (2 H, m), 7,64 -7,74 (1 H, m) , 7,44 -7,62 (3 H, m) , 7,27 -7,43 (2 H, m) , 7.15 -7,24 (1 H, m), 6,97 -7,12 (1 H, m), 6,72 -6,90 (1 H, m) , 5,77 -5,88 (1 H, m), 3,82 -4,17 (4 H, m) , 3,53 -3,82 (4 H, m), 2,99 -3,03 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,60 -2,77 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z·. 659,3 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 4,94 min.
Os seguintes compostos listados no Quadro 11 foram isolados após separação por HPLC quiral do exemplo racémica adequado listado.
Exemplo 191: 4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-
il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R,E)-Etilo, Sal de TFA
0 Exemplo 191 foi preparado como no Exemplo 189 (Quadro 11) utilizando os Intermediário 22, Intermediário 9 e Intermediário 3A para proporcionar 84,4 mg (43%) como o primeiro pico após separação por HPLC quiral utilizando Chiralpak IA, 250 X 30 mm, 5 μηι, utilizando C02/Et0H-IPA-DEA 0,1% 1:1 60/40 a 100 ml/min, 150 bar BP, 40 °C. XH RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,50 (1 H, s), 7,85 -7,96 (2 H, m), 7,72 -7,77 (1 H, m), 7,61 (2 H, dd, J = 8,79, 6,05 Hz), 7,48 - 7,56 (1 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 7,35 (1 H, td, J = 7,83, 3,02 Hz), 7,16 -7,27 (1 H, m), 7,05 -7,14 (1 H, m), 6,94 -7,05 (1 H, m), 5,84 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 4,22 -4,33 (2 H, m), 4,09 (1 H, s), 3,51 -3,82 (2 H, m), 3,43 (2 H, s. 1.), 2,94 -3,07 (4 H, m) , 2,70 -2,81 (1 H, m) , 2,55 (3 H, s. 1.), 1,25 (3 H, t, J = 7,42 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 687,3 (M+H) + . HPLC analítica: RT = 5,91 min.
Exemplo 192: 4- (2- (3- (3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-
il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S,E)-Etilo, Sal de TFA
0 Exemplo 192 foi preparado como no Exemplo 190 (Quadro 11) utilizando os Intermediário 22, Intermediário 9 e Intermediário 3A para proporcionar 84,4 mg (43%) como o segundo pico após separação por HPLG quiral utilizando Chiralpak IA, 250 X 30 mm, 5 pm, utilizando C02/Et0H-IPA-DEA 0,1% 1:1 60/40 a 100 ml/min, 150 bar BP, 40°C. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 9,54 (1 H, s), 7,90 -7,99 (2 H, m), 7,74 -7,82 (1 H, m) , 7,61 -7,70 (2 H, m) , 7,56 (1 H, dd, J = 19,24, 7,70 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 7,38 (1 H, td, J = 7,70, 3,85 Hz) , 7,24 (1 H, t, J = 6,87 Hz) , 6,98 -7,16 (2 H, m), 5,88 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 4,26 -4,38 (2 H, m) , 4,06 -4,16 (1 H, m), 3,60 -3,81 (3 H, m), 3,47 -3,58 (1 H,
m) , 3,02 -3,16 (2 H, m), 2,83 -2,95 (2 H, m), 2,75 -2,85 (1 H, m) , 2,45 (3 H, s) , 1,36 (3 H, t, J = 7,15 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 687,3 (M+H)*. HPLC analítica: RT = 5,90 min. Exemplo 193: ácido (R,E)-4 -(2 -(3 -(3-Cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l- il)fenil)acriloil)-3,3-dimetil- 5 -(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal de bis- TFA.
0 Exemplo 193 foi preparado a partir do intermediário de éster terc-butílico do Exemplo 78 através de separação por HPLC quiral utilizando Chiralpak IA (250 x 4,6) mm eluindo com hexano: EtOH (50:50) e D EA 0,2% a 1 ml/min. ]Ή RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 12,77 (1 H, s) , 10,48 (1 H, s) , 9,86 (1 H, s) , 8,67 (2 H, q) , 7,95 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 7,88 (1 H, s.1.), 7,64 (3 H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,07-7,11 (3,0 H, m), 5,74 (1 H, S.I.), 3,23 (2 H, q), 3,08 (2 H, t, J = 12,4
Hz), 2,91-2,95 (3 H, m), 1,81 (3 H, s), 1,11 (3 H, s) ppm. MS (ESI) m/z: 659,2 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 11,26 min. Exemplo 194: ácido (S,E)-4-(2 -(3-(3-Cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-
il) fenil)acriloil)-3,3-dimetil-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, sal de bis-TFA
0 Exemplo 194 foi preparado a partir do intermediário de terc-butil éster do Exemplo 78 através de separação por HPLC quiral utilizando Chiralpak IA (250 x 4,6) mm eluindo com hexano:EtOH (50:50) e DEA 0,2% a 1 ml/min. 1H RMM (400 MHz, DMSO-dg) δ 12,77 (1 H, s), 10,51 (1 H, s), 9,86 (1 H, s) , 8,68 (2 H, s.1 . ) , 7,95 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 7,88 (1 H, s. 1 . ) , 7,65 (3 H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 7,6
Hz), 7,29 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,09 (3 H, t, J = 9,2 Hz), 6,82 (1 H, s. 1. ) , 5,79 (1 H, s.l.), 3,15-3,35 (2 H, m) , 3,10-2,80 (5 H, m), 1,80 (3 H, s), 1,10 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 659,2 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 11,28 min.
Os seguintes compostos listados no Quadro 12 foram isolados após separação através de HPLC quiral do exemplo racémica adequado listado.
Exemplo 206: Ácido 4-((S)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-
1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, sal de bis-TFA
206A: (S)-I-(3,4-Dihidroisoquinolin-5-il)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina: A 5-bromoisoquinolina (0,60 g, 2,88 mmol), (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,428 g, 3,75 mmol), Pd2 (dba) 3 (0,053 g, 0,058 mmol), BINAP (0,072 g, 0,115 mmol) e Cerc-butóxido de sódio (0,39 g, 4,04 mmol) foi adicionado tolueno desgaseificado (10 ml) e a mistura foi aquecida durante a noite até 85°C. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Este intermediário foi reduzido e então, oxidado conforme descrito no Exemplo 1 para proporcionar 206A (577 mg, 82%).
Exemplo 206: 206A (0,25 g, 1,03 mmol), Intermediário 3A (0,28 g, 1,03 mmol) e Intermediário 6 (0,23 g, 1,13 mmol) foram combinados numa reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 e então desprotegidos por TFA. A purificação através de HPLC de fase reversa proporcionou o Exemplo 206 como o primeiro de dois diastereómeros. O composto foi obtido como um sólido amarelo claro após liofilização. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) δ 10,78 (1 H, s) , 9,88 (1 H, s) , 7,97 (1 H, t, J = 8,12 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,68 (3 H, d, J = 8,80 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,22 (1 H, t, J = 7,84 Hz), 7,03 -7,09 (1 H, m), 6,93 -7,02 (2 H, m), 5,75 (1 H, s), 3,94 -4,10 (1 H, m), 3.20 -3,55 (9 H, m), 2,79 -3,06 (5 H, m), 2,27 -2,40 (1 H, m), 2,06 -2.21 (1 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 659,3 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 4,53 min.
Exemplo 2 07: 4-((S)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((S)-3 -(dimetilamino)pirrolidin-l-il)- 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoato de terc-butilo, sal de bis TFA:
Exemplo 207: 206A (0,25 g, 1,03 mmol), Intermediário 3A (0,28 g, 1,03 mmol) e Intermediário 6 (0,23 g, 1,13 mmol) foram combinados numa reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1. A purificação através de HPLC de fase reversa proporcionou o Exemplo 207. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (1 H, s), 9,86 (1 H, s), 7,96 (1 H, t, J = 8,25 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 8,80 Hz) , 7,67 (3 H, d, J = 9,08 Hz) , 7,29 (1 H, d, J = 7,43 Hz), 7,17 -7,25 (1 H, m), 6,87 -7,08 (3 H, m), 5,75 (1 H, s), 3,92 -4,07 (2 H, m), 3,23 -3,54 (4 H, m), 2,80 -3,05 (9 H, m), 2,26 -2,37 (1 H, m), 2,09 -2,19 (1 H, m) , 1,50 -1,55 (9 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 715,5 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 8,68 min
Exemplo 208: Ácido 4 -((R)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-
I, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, sal de bis-TFA
0 Exemplo 208 foi obtido como o segundo diastereómero de eluição durante a síntese e purificação do Exemplo 206. 0 composto foi obtido como um sólido amarelo claro após liofilização. RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (1 H, s. 1.) , 10,75 (1 H, s), 9,88 (1 H, s), 7,97 (1 H, t, J = 8,12 Hz) , 7,81 -7,93 (2 H, m) , 7,63 -7,72 (2 H, m) , 7,31 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 7,84 Hz), 7,03 -7,12 (1 H, m), 6,91 -7,00 (2 H, m), 5,72 (1 H, s), 4,03 -4,19 (1 H, m), 3,86 -3,98 (1 H, m), 3,37 -3,49 (3 H, m), 3,07 -3,30 (5 H, m), 2,81 -2,92 (7 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 659,3 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 4,64 min.
Exemplo 209: Ácido 4- ( (R)-2- ( (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)- 5 -((R)-3 -(dimetilamino)pirrolidin-1-il)- I, 2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico, sal
de bis TFA
0 Exemplo 209 foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 206 substituindo (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3- amina em vez de (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina na reação de Buchwald. 0 composto foi o primeiro diastereómero de eluição durante a purificação por HPLC prep. de fase reversa. ΧΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (1 H, s. 1.), 10,78 (1 H, s), 9,88 (1 H, s), 7,97 (1 H, t, J = 8,12 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 7,43 Hz) , 7,21 (1 H, t, J = 7,84 Hz) , 7,03 -7,09 (1 H, m) , 6,94 -7,01 (2 H, m) , 5,75 (1 H, s) , 3,90 -4,18 (2 H, m), 3,40 -3,56 (3 H, m), 3,19 -3,33 (5 H, m) , 2,80 -2,98 (7 H, m) ppm. MS (ESI) m/z: 659,3 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 4,57 min.
Exemplo 210: Ácido 4-((S)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-
1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico, sal de bis-TFA
0 Exemplo 210 foi preparado de uma maneira semelhante ao Exemplo 206 substituindo (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina em vez de (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina na reação de Buchwald. 0 composto foi o segundo diastereómero de eluição durante a purificação através de HPLC prep. de fase reversa. ]Ή RMN (500 MHz, DMS0-ds) δ 10,74 (1 H, s) , 9,87 (1 H, s) , 7,96 (1 H, t, J = 8,12 Hz) , 7,83 -7,88 (2 H, m) , 7,63 -7,70 (3 H, m), 7,27 -7,34 (1 H, m), 7,17 -7,23 (1 H, m) , 7,02 -7,10 (1 H, m) , 6,90 -7,01 (2 H, m) , 5,71 (1 H, s), 4,07 -4,20 (1 H, m), 3,84 -3,98 (1 H, m), 3,35 -3,44 (3
H, m) , 3,09 -3,29 (5 Η, m) , 2,79 -2,92 (7 Η, m) ppm. MS (ESI) m/z: 659,3 (M+H)+. HPLC analítica: RT = 4,64 min.
Os seguintes exemplos no Quadro 13 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários de imina adequados e ácidos carboxílicos (Intermediários 3A, 12 ou 16) . Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiõmeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
Os seguintes exemplos no Quadro 14 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 18 utilizando intermediários de imina adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
Os seguintes exemplos no Quadro 15 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários de nitrilo adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
Exemplo 241: Ácido (E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l- il)fenil)acriloil)-5-(3-(etoxicarbonil)-5-metil-l H- pirazol-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico:
241A: Uma solução de isoquinolin-5-amina (1,442 g, 10 mmol) em H20 (10 ml) contendo HC1 concentrado (3,0 ml, 36,5 mmol) a 0°C foi tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (0,759 g, 11,00 mmol) em H20 (3 ml) . Após agitar durante uma hora adicional a 0°C, o conteúdo foi transferido para um funil de adição e adicionado gota a gota a uma solução vigorosamente agitada de dihidrato de cloreto de estanho(II) (5,64 g, 25,00 mmol) em HC1 concentrado (25 ml) a 0°C. Após agitar durante 1 h, o pH foi ajustado a 7-8 adicionando NaOH a 10 N com arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi extraída com CHCl3/MeOH (9:1). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para produzir um sólido castanho claro. Foi adicionado 2,4-dioxovalerato de etilo (1,582 g, 10,00 mmol) a uma solução da hidrazina em EtOH e aquecido a 80°C. Após arrefecer até à ta, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (75 ml) e lavado com solução de NaHC03 saturada, H20, salmoura, seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado. 0 material em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna. 0 produto desejado foi isolado como um sólido castanho. MS(ESI) m/z: 282,0 (M+H) + . 241B: Foi adicionado Catalisador de Adam (0,061 g, 0,267 mmol) a uma solução de 241A (1,5 g, 5,33 mmol) em EtOH (50 ml) e agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (55 psi) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite®, o bolo de filtro enxaguado com EtOH, e o filtrado combinado concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml), tratado com Mn02 (8,34 g, 96 mmol), e deixado agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite® e o bolo de filtro enxaguado com DCM/MeOH (9:1). 0 filtrado combinado foi concentrado para produzir o produto desejado. MS (ESI) m/z·. 284,1 (M+H) * 241C: 241B (0,150 g, 0,529 mmol) foi dissolvido em
EtOH (10 ml), tratado com intermediário 3A (0,142 g, 0,529 mmol) e intermediário 6 (0,108 g, 0,529 mmol) e aquecido a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com solução de K3P04 a 1,5M, salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 éster t-butílico foi convertido no ácido carboxílico correspondente através de tratamento com TFA/DCM 50% durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa. 1H RMN (400MHz, DMSO-ds) δ 10,89 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H), 8,00 -7,80 (m, 4H) , 7,75 -7,62 (m, 3H), 7,55 -7,46 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,14 -7,05 (m, 1H) , 7,01 -6,91 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,11 -3,99 (m, 1H) , 3,77 - 3,59 (m, 1H), 2,81 -2,67 (m, 1H), 2,44 -2,30 (m, 1 H), 2,11 (s, 3H) , 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 699,1 (M+H)+ HPLC Analítica: RT = 9,10 min Exemplo 242: 1-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-1-(4-fluorofenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de (E)-Etilo:
241B (0,150 g, 0,529 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml) , tratado com intermediário 3A (0,142 g, 0,529 mmol) e 1-fluoro-4-isocianobenzeno (0,064 g, 0,529 mmol) e aquecido a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com solução de K3PO4 a 1,5 M, salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,63 (1 H, s) , 9,85 (1 H, s) , 7,94 (1 H, t, J = 8,08 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 7,83 Hz), 7,56 -7,70 (3 H, m) , 7,49 (1 H, t, J = 7,83 Hz), 7,35 -7,42 (1 H, m) ,
7,04 -7,22 (3 H, m) , 6, 91 -7,02 (1 H, m) , 6,78 (1 H, s) , 5,93 (1 H, s) , 4,28 (2 H, q, J" = 7,07 Hz) , 4,00 -4,11 (1 H, m), 3,62 -3,75 (1 H, m), 2,64 -2,78 (1 H, m), 2,29 -2,41 (1 H, m) , 2,11 (2 H, s) , 1,29 (3 H, t, J = 7,07 Hz) ppm. MS (ESI) m/z: 673,1(M+H)+ HPLC Analítica: RT = 10,54 min.
Os seguintes exemplos no Quadro 16 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então dssnroteaidos onda indicado.
Os seguintes exemplos no Quadro 17 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
Quadro 17
Os seguintes exemplos no Quadro 18 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 1 utilizando intermediários adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
_Quadro 18_
Os seguintes exemplos no Quadro 19 foram fabricados através de reação de Ugi conforme descrito no Exemplo 206 utilizando intermediários adequados. Foi realizada desproteção com TFA/DCM onde necessário. Os enantiómeros simples foram isolados através de HPLC quiral num intermediário em estádio final protegido e então desprotegidos onde indicado.
VII. POLIMORFOS
Os compostos da presente invenção podem existir como polimorfos. Conforme utilizado no presente documento "polimorfo" refere-se a formas cristalinas tendo a mesma composição química mas disposições espaciais diferentes das moléculas, e/ou iões que formam o cristal. A presente invenção proporciona formas cristalinas como uma forma farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado no presente documento, refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito do julgamento médico seguro, adequados para contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outras complicações de problema comensuráveis com uma razão de benefício/risco razoável.
Numa forma de realização, um composto da presente invenção está em forma substancialmente pura. 0 termo Ósubstancialmente puroó, conforme utilizado no presente documento, significa um composto tendo uma pureza maior do que cerca de 90% incluindo maior do que cerca de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 e 99% em peso, e igualmente incluindo igual a cerca de 100% em peso do composto, com base na massa do composto. 0 material restante compreende outra(s) forma(s) do composto, e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento originando a partir da sua preparação. Por exemplo, uma forma cristalina de um composto pode ser considerada substancialmente pura por ter uma pureza maior do que 90% em peso, conforme medido através de meios que são neste momento conhecidos e geralmente aceites na técnica, onde os restantes menos de 10% em peso de material compreendem outra(s) forma(s) do composto e/ou impurezas de reação e/ou impurezas de processamento.
Podem ser proporcionadas amostras das formas cristalinas com homogeneidade de fase substancialmente pura, indicando a presença de uma quantidade dominante de uma forma cristalina única e opcionalmente quantidades menores de uma ou mais outras formas cristalinas. A presença de mais de uma forma cristalina numa amostra pode ser determinada através de técnicas tais como difração de raios X em pó (PXRD) ou espetroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSRMN). Por exemplo, a presença de picos extra na comparação de um padrão de PXRD experimentalmente medido com um padrão de PXRD simulado pode indicar mais de uma forma cristalina na amostra. A PXRD simulada pode ser calculada a partir de dados de raios X de cristal único. Veja-se Smith, D.K., ÓA FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns",
Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, Abril de 1963. Preferentemente, a forma cristalina tem homogeneidade de fase substancialmente pura conforme indicado por menos de 10%, preferentemente menos de 5%, e mais preferentemente menos de 2% da área de pico total no padrão de PXRD medido experimentalmente originando a partir dos picos extra que estão ausentes do padrão de XRPD simulado. Mais preferida ê uma forma cristalina tendo homogeneidade de fase substancialmente pura com menos de 1% da área de pico total no padrão de PXRD medido experimentalmente originando a partir dos picos extra que estão ausentes do padrão de PXRD simulado.
As formas cristalinas podem ser preparadas através de uma variedade de métodos, incluindo por exemplo, cristalização ou recristalização a partir de um solvente adequado, sublimação, crescimento a partir de uma fusão, transformação em estado sólido a partir de outra fase, cristalização a partir de um fluido supercrítico, e vaporização a jato. Técnicas para cristalização ou recristalização de formas cristalinas a partir de uma mistura de solvente incluem, por exemplo, evaporação do solvente, diminuição da temperatura da mistura de solvente, semeadura de cristal numa mistura de solvente supersaturada da molécula e/ou sal, secagem por congelamento da mistura de solvente, e adição de anti solventes (contra solventes) à mistura de solvente. Podem ser empregues técnicas de cristalização de alta produtividade para preparar formas cristalinas incluindo polimorfos.
Cristais de fãrmacos, incluindo polimorfos, métodos de preparação, e caracterização de cristais de fármaco são discutidos em Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, e J.G. Stowell, 2a Edição, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.
Para técnicas de cristalização que empregam solvente, a eleição de solvente ou solventes é tipicamente dependente de um ou mais fatores, tais como solubilidade do composto, técnica de cristalização, e pressão de vapor do solvente. Podem ser empregues combinações de solventes, por exemplo, o composto pode ser solubilizado num primeiro solvente para proporcionar uma solução, seguido pela adição de um anti solvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para proporcionar a formação de cristais. Um anti solvente é um solvente no qual o composto tem baixa solubilidade. Solventes adequados para preparar cristais incluem solventes polares e não polares.
Num método para preparar cristais, o composto da presente invenção é suspenso e/ou agitado num solvente adequado para proporcionar uma suspensão, que pode ser aquecida para promover a dissolução. 0 termo ÓsuspensãoÕ, conforme utilizado no presente documento, significa uma solução saturada do composto e um solvente a uma determinada temperatura. Solventes adequados a este respeito incluem, por exemplo, solventes apróticos polares, e solventes próticos polares, e solventes não polares, e misturas de dois ou mais destes.
Solventes apróticos polares adequados incluem, por exemplo, diclorometano (CH2C12 ou DCM), tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona (MEK), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2 -imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, n-metilacetamida, N-meti1formamida, acetonitrilo (ACN ou MeCN), sulfóxido de dimetilo (DMSO), propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo (MeOAc), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IpOAc), acetato de butilo (BuOAc), acetato de t-butilo, hexacloroacetona, dioxano, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenzeno e hexametilfosforamida.
Solventes próticos polares adequados incluem, por exemplo, álcoois e glicóis, tais como H20, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, isopropanol (IPA), 1-butanol (1-BuOH), 2-butanol (2-BuOH), álcool í-butílico, álcool t-butilico, 2-nitroetanol, 2 -fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenoglicol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, dietilenoglicol, 1-, 2-ou 3-pentanol, álcool neopentílico, álcool t-pentílico, éter monometilico de dietilenoglicol, éter monoetilico de dietilenoglicol, ciclohexanol, álcool benzilico, fenol, glicerol e éter metílico de t-butilo (MTBE).
Solventes preferidos incluem, por exemplo, acetona, H20, CH2C12, metanol, etanol, MEK, IPA e EtOAc.
Outros solventes adequados para a preparação de suspensões, para além dos exemplificados acima, seriam aparentes para um perito na especialidade, com base na presente descrição.
Podem ser adicionadas sementes cristalinas a qualquer mistura de cristalização para promover cristalização. Conforme será claro para o perito na especialidade, a semeadura é utilizada como um meio de controlar o crescimento de uma forma cristalina particular ou como um meio de controlar a distribuição por tamanho de partículas do produto cristalino. Consequentemente, o cálculo da quantidade de sementes necessária depende do tamanho da semente disponível e do tamanho desejado de uma partícula de produto média conforme descrito, por exemplo, em "Programmed cooling of batch crystallizers", J. W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 359-377. Em geral, são necessárias sementes de tamanho pequeno para controlar o crescimento de cristais eficazmente no lote. As sementes de tamanho pequeno podem ser geradas através de crivagem, moagem ou micronização de cristais de maior tamanho, ou através de microcristalização de soluções. Deve ser tomado cuidado para que a moagem ou micronização de cristais não resulte em qualquer alteração da cristalinidade da forma cristalina desejada ou conversões de forma (isto é, alteração a amorfo ou a outro polimorfo).
Uma mistura arrefecida pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente adequado, tal como solvente de recristalização a frio, e secos sob uma purga de azoto para proporcionar a forma cristalina desejada. Os sólidos isolados podem ser analisados através de uma técnica espetroscópica ou analítica adequada, tal como SSRMN, DSC, PXRD, ou semelhantes, para garantir a formação da forma cristalina preferida do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida numa quantidade maior do que cerca de 70% em peso de rendimento isolado, mas preferentemente maior do que 90% em peso com base na massa do composto originalmente empregue no procedimento de cristalização. 0 produto pode ser comoído ou passado através de um filtro de malha para desagregar o produto, se necessário.
As formas cristalinas podem ser diretamente preparadas a partir do meio de reação da etapa de processo final para preparar o composto da presente invenção. Isto pode ser obtido, por exemplo, empregando na etapa de processo final um solvente ou mistura de solventes a partir dos quais o composto pode ser cristalizado. Alternativamente, as formas cristalinas podem ser obtidas através de técnicas de adição de solvente ou destilação. Solventes adequados para este propósito incluem quaisquer dos solventes descritos no presente documento, inclusive solventes polares próticos tais como álcoois, e solventes polares apróticos tais como cetonas.
Por meio de orientação geral, a mistura de reação pode ser filtrada para remover qualquer impureza indesejada, sais inorgânicos, e semelhantes, seguido por lavagem com solvente de reação ou cristalização. A solução resultante pode ser concentrada para remover o solvente em excesso ou componentes gasosos. Se for empregue destilação, a quantidade última de destilado recolhida pode variar, dependendo dos fatores de processo incluindo, por exemplo, tamanho de recipiente, capacidade de agitação, e semelhantes, por meio de orientação geral, a solução de reação pode ser destilada a cerca de {fração (1/10)} do volume original antes de ser realizada substituição de solvente. A reação pode ser amostrada e ensaiada para determinar a extensão da reação, e a % em peso do produto de acordo com técnicas de processo padrão. Se desejado, pode ser adicionado ou removido solvente de reação adicional para otimizar a concentração de reação. Preferentemente, a concentração final é ajustada a cerca de 50% em peso em cujo ponto resulta tipicamente uma suspensão.
Pode ser preferível adicionar solventes diretamente ao recipiente de reação sem destilar a mistura de reação. Solventes preferidos para este propósito são aqueles que podem definitivamente participar na estrutura cristalina conforme discutido acima em relação com a permuta de solvente. Embora a concentração final possa variar dependendo da pureza desejada, recuperação e semelhantes, a concentração final da solução é preferentemente cerca de 4% a cerca de 7%. A mistura de reação pode ser agitada após adição de solvente e simultaneamente aquecida. Por meio de ilustração, a mistura de reação pode ser agitada durante cerca de 1 hora enquanto aquecendo até cerca de 70°C. A reação é preferentemente filtrada quente e lavada com o solvente de reação, o solvente adicionado ou uma combinação dos mesmos. Podem ser adicionadas sementes cristalinas a qualquer solução de cristalização para iniciar a cristalização.
As várias formas no presente documento descritas podem ser distinguíveis entre si através da utilização de várias técnicas analíticas conhecidas por um perito na especialidade. Tais técnicas incluem, mas não são limitadas a, espetroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSRMN), difração de raios X em pó (PXRD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e/ou análise de termogravimétrica (TGA).
Um perito na especialidade apreciará que pode ser obtido um padrão de dif ração de raios X com um erro de medida que depende das condições de medição empregues. Em particular, é geralmente sabido que as intensidades num padrão de difração de raios X podem flutuar dependendo das condições de medição empregues. Deve ser adicionalmente entendido que as intensidades relativas também podem variar dependendo das condições experimentais e, consequentemente, a ordem exata de intensidade não deveria ser tida em conta. Adicionalmente, um erro de medida de ângulo de difração para um padrão de difração de raios X convencional é tipicamente cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medida deveria ser tido em conta como pertencendo aos ângulos de difração mencionados anteriormente. Consequentemente, deve ser entendido que as formas cristalinas da presente invenção não estão limitadas a formas cristalinas que proporcionam padrões de difração de raios X completamente idênticos aos padrões de difração de raios X descritos nas Figuras acompanhantes divulgadas no presente documento. Quaisquer formas de cristal que proporcionam padrões de difração de raios X substancialmente idênticos àqueles divulgados nas Figuras acompanhantes entram dentro do âmbito da presente invenção. A capacidade de averiguar identidades significativas de padrões de difração de raios X está dentro da competência do perito na especialidade.
As formas cristalinas do composto da presente invenção podem ser formuladas em composições farmacêuticas e/ou empregues nos métodos terapêuticos e/ou profiláticos. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a, administração do composto cristalino, por si só ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos, incluindo agentes que podem ser úteis no tratamento dos distúrbios mencionados no presente documento.
As formas cristalinas do composto da presente invenção e composição farmacêutica das mesmas podem ser úteis na inibição do Fator Xla. Consequentemente, a presente invenção proporciona compostos e composições para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios tromboembólicos em mamíferos (isto é, distúrbios associados ao fator Xla). Em geral, um distúrbio tromboembólico é uma doença circulatória causada por coágulos sanguíneos (isto é, doenças envolvendo formação de fibrina, ativação de plaquetas, e/ou agregação de plaquetas). 0 termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ conforme utilizado no presente documento inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração. 0 termo Ódistúrbios tromboembólicosÓ conforme utilizado no presente documento inclui também distúrbios específicos selecionados a partir de, mas não limitados a, angina instável ou outras síndrornes coronárias agudas, fibrilação atrial, infarto do miocárdio inicial ou recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultando a partir de (a) válvulas prostéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentes, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise ou (f) outros procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. É notado que a trombose inclui oclusão (por exemplo após um bypass) e reoclusão (por exemplo, durante ou após angioplastia coronária transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar a partir de condições incluindo mas não limitadas a aterosclerose, cirurgia ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia congénita, cancro, diabetes, efeitos de medicamentos ou hormonas, e complicações da gravidez. 0 efeito anticoagulante de compostos da presente invenção é acreditado como sendo devido à inibição do fator Xla ou trombina.
Pode ser administrada a um paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz dos novos cristais da presente invenção, preferentemente em combinação com um ou mais portadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As proporções relativas de ingrediente ativo e portador e/ou excipiente podem ser determinadas, por exemplo, através da solubilidade e natureza química dos materiais, via eleita de administração e prática farmacêutica padrão.
As formas cristalinas do composto podem ser administradas a um paciente em formas farmacêuticas orais tais como comprimidos, cápsulas (cada um dos quais inclui formulações de libertação controlada ou libertação prolongada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Podem ser igualmente administradas em forma intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, todas utilizando formas farmacêuticas bem conhecidas pelos peritos na especialidade farmacêutica. Podem ser administradas por si sós, mas geralmente serão administradas com um portador farmacêutico selecionado com base na via eleita de administração e prática farmacêutica padrão. 0 regime de dosagem para as formas cristalinas do composto variará, naturalmente, dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do recetor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a frequência de tratamento; a via de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, combater ou interromper o progresso do distúrbio tromboembólico. Obviamente, podem ser administradas várias formas farmacêuticas unitárias quase ao mesmo tempo. A dosagem da forma cristalina do composto que será mais adequada para profilaxia ou tratamento pode variar com a forma de administração, a forma cristalina particular do composto eleito e as características fisiológicas do paciente particular sob tratamento. Amplamente, podem ser utilizadas pequenas dosagens inicialmente e, se necessário, aumentadas por pequenos aumentos até que o efeito desejado sob as circunstâncias seja alcançado.
Por meio de orientação geral, no adulto, doses adequadas podem variar a partir de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/Kg de peso corporal, e todas as combinações e subcombinações de intervalos e doses específicas nas mesmas. Doses preferidas podem ser a partir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia por inalação, preferentemente 0,1 a 70, mais preferentemente 0,5 a 20 mg/Kg de peso corporal por dia por administração oral, e a partir de cerca de 0,01 a cerca de 50, preferentemente 0,01 a 10 mg/Kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses podem ser determinadas de acordo com os fatores distintivos para o indivíduo a ser tratado, tais como idade, peso, estado geral de saúde e outras características que podem influenciar a eficácia do produto medicinal. As formas cristalinas do composto podem ser administradas numa única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia.
Para administração oral na forma sólida tal como um comprimido ou cápsula, as formas cristalinas do composto podem ser combinadas com um portador inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metiIcelulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e semelhantes.
Preferentemente, para além do ingrediente ativo, as formas farmacêuticas sólidas podem conter vários ingredientes adicionais referidos no presente documento como ÓexcipientesÓ. Estes excipientes incluem entre outros, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes e desintegrantes. Também podem ser incorporados agentes corantes. ÓDiluentesÓ, conforme utilizado no presente documento, são agentes que conferem volume à formulação para preparar um comprimido num tamanho prático para compressão. Exemplos de diluentes são lactose e celulose. ÓAglutinantesÓ, conforme utilizado no presente documento, são agentes utilizados para conferir qualidades aderentes ao material em pó para ajudar a garantir que o comprimido permanecerá intato após compressão, bem como melhorar as qualidades de fluxo livre do põ. Exemplos de aglutinantes típicos são lactose, amido e vários açúcares. ÓLubrificantesó, conforme utilizado no presente documento, têm várias funções, incluindo prevenção da adesão dos comprimidos ao equipamento de compressão e melhoria do fluxo da granulação antes da compressão ou encapsulação. Lubrificantes são na maioria dos casos, materiais hidrofóbicos. A utilização excessiva de lubrificantes é indesejada, contudo, dado que pode resultar numa formulação com desintegração reduzida e/ou dissolução retardada da substância de fármaco. ÓDeslizantesÓ, conforme utilizado no presente documento, refere-se a substâncias que podem melhorar as características de fluxo do material de granulação. Exemplos de deslizantes incluem talco e dióxido de silício coloidal. ÕDesintegrantesÓ, conforme utilizado no presente documento, são substâncias ou uma mistura de substâncias adicionadas a uma formulação para facilitar a dissolução ou desintegração da forma farmacêutica sólida após administração. Materiais que podem servir como desintegrantes incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas e polímeros reticulados. É geralmente utilizado um grupo de desintegrantes referido como Ósuper desintegrantesó a um baixo nível na forma farmacêutica sólida, tipicamente 1% a 10% em peso relativo à massa total da forma farmacêutica unitária. Croscarmelose, crospovidona e glicolato de amido de sódio representam exemplos de uma celulose reticulada, um polímero reticulado e um amido reticulado, respetivamente. 0 glicolato de amido de sódio é expandido sete a doze vezes em menos de 30 segundos desintegrando eficazmente as granulações que o contêm. 0 desintegrante preferentemente utilizado na presente invenção é selecionado a partir do grupo compreendendo amidos modificados, croscarmelose sódica, carboximetilcelulose de cálcio e crospovidona. Um desintegrante mais preferido na presente invenção é um amido modificado tal como glicolato de amido de sódio.
Portadores preferidos incluem cápsulas ou comprimidos prensados que contêm as formas farmacêuticas sólidas descritas no presente documento. As formas de cápsula ou comprimido prensado preferidas compreendem geralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz das formas cristalinas do composto e um ou mais desintegrantes numa quantidade maior do que cerca de 10% em peso em relação à massa total do conteúdo da cápsula ou à massa total do comprimido.
Formulações de cápsula preferidas podem conter as formas cristalinas do composto numa quantidade desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg por cápsula. Formulações de comprimido prensado preferidas contêm as formas cristalinas do composto numa quantidade desde cerca de 5 mg até cerca de 800 mg por comprimido. Formulações mais preferidas contêm cerca de 50 a cerca de 200 mg por cápsula ou comprimido prensado. Preferentemente, a forma farmacêutica da cápsula ou comprimido prensado compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz das formas cristalinas; um tensioativo; um desintegrante,* um aglutinante,* um lubrificante; e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais tais como diluentes, deslizantes e semelhantes; em que o desintegrante é selecionado a partir de amidos modificados; croscarmelose sódica, carboximetilcelulose de cálcio e crospovidona.
Para administração oral em forma líquida, as formas cristalinas do composto podem ser combinadas com qualquer portador inerte farmaceuticamente aceitável oral não tóxico tais como etanol, glicerol, água, e semelhantes. A composição líquida pode conter um agente adoçante para tornar as composições mais saborosas. 0 agente adoçante pode ser selecionado a partir de um açúcar tal como sacarose, manitol, sorbitol, xilitol, lactose, etc. ou um substituto do açúcar tal como ciclamato, sacarina, aspartame, etc. Se os substitutos do açúcar são selecionados como o agente adoçante a quantidade empregue nas composições da invenção será substancialmente menor do que se forem empregues açúcares. Tendo isto em conta, a quantidade de agente adoçante pode variar a partir de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, e todas as combinações e subcombinações de intervalos e quantidades específicas nos mesmos. As quantidades preferidas variam a partir de cerca de 0,5 a cerca de 30% em peso.
Os agentes adoçantes mais preferidos são os açúcares e particularmente sacarose. 0 tamanho de partícula da sacarose em pó utilizada foi constatado como tendo uma influência significativa na aparência física da composição acabada e a sua aceitação definitiva relativamente ao sabor. 0 tamanho de partículas preferido do componente de sacarose quando utilizado está no intervalo de desde malha 200 a menos de 325 US Standard Screen (0,074 mm a 0,044 mm) , e todas as combinações e subcombinações de intervalos e tamanhos de partícula específicos nos mesmos.
Podem ser preparadas soluções injetáveis estéreis incorporando as formas cristalinas do composto nas quantidades requeridas, no solvente adequado, com vários dos outros ingredientes enumerados no presente documento, conforme requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões podem ser preparadas incorporando o ingrediente ativo esterilizado num veículo estéril que contém o meio de dispersão e quaisquer outros ingredientes requeridos. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação podem incluir secagem a vácuo e a técnica de secagem por congelamento que pode produzir um põ do ingrediente ativo, mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir da solução filtrada previamente estéril dos mesmos.
Conforme seria aparente para um perito na especialidade, uma vez instruído com os ensinamentos da presente divulgação, quando dissolvido, um composto cristalino perde a sua estrutura cristalina, e é como tal considerado como sendo uma solução do composto. Todas as formas da presente invenção, contudo, podem ser utilizadas para a preparação de formulações líquidas nas quais o composto pode, por exemplo, ser dissolvido ou suspenso. Além disso, as formas cristalinas do composto podem ser incorporadas em formulações sólidas.
As composições líquidas podem também conter outros componentes habitualmente utilizados na formulação de composições farmacêuticas. Um exemplo de tais componentes é lecitina. A sua utilização em composições da invenção como agente emulsificante no intervalo desde 0,05 até 1% em peso, e todas as combinações e subcombinações de intervalos e quantidades específicas nos mesmos. Mais preferentemente, podem ser empregues agentes emulsificantes numa quantidade a partir de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso. Outros exemplos de componentes que podem ser utilizados são conservantes antimicrobianos, tal como ácido benzoico ou parabenos; agentes de suspensão, tal como dióxido de silício coloidal; antioxidantes; anestésicos orais tópicos; agentes aromatizantes; e corantes. A seleção de tais componentes opcionais e o seu nível de utilização nas composições da invenção está dentro do nível de capacidade na técnica e será apreciada ainda melhor a partir dos exemplos de trabalho proporcionados doravante no presente documento.
As formas cristalinas do composto também podem ser acopladas com polímeros solúveis como portadores de fãrmaco visáveis. Tais polímeros podem incluir copolímero de polivinilpirrolidina pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidafenol ou polietileno óxido-polilisina substituído com resíduos de palmitolilo. Além disso, o composto cristalino pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilãtico, ácido poliglicólico, copolímeros poliláticos e ácido poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Cápsulas de gelatina das formas cristalinas do composto podem conter o composto cristalino e as composições líquidas ou sólidas descritas no presente documento. As cápsulas de gelatina podem igualmente conter portadores em pó tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Podem ser utilizados diluentes semelhantes para preparar comprimidos prensados. Podem ser fabricados tanto comprimidos como cápsulas como produtos de libertação sustentada para proporcionar libertação contínua de medicamento durante um período de horas. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer sabor desagradável e para proteger o comprimido da atmosfera ou revestidos com revestido entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose) , e soluções de açúcar relacionadas e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicõis são portadores adequados para soluções parentéricas. São preparadas soluções para soluções parentéricas dissolvendo o composto cristalino no portador e, se necessário, adicionando substâncias de tamponamento. Agentes antioxidantes tal como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico por si só ou combinado, são agentes estabilizantes adequados. Podem ser igualmente empregues ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. As soluções parentéricas podem conter igualmente conservantes, tal como cloreto de benzalcónio, metil-ou propilparabeno e clorobutanol. São descritos portadores farmacêuticos adequados em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. As formas farmacêuticas úteis podem ser ilustradas para administração dos compostos desta invenção conforme segue: Cápsulas
Pode ser preparado um grande número de cápsulas unitárias preenchendo cápsulas de gelatina duras de duas peças padrão cada uma com 100 mg de ingrediente ativo em pó (isto é, inibidor de Fator Xla), 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Moles
Pode ser preparada uma mistura de ingrediente ativo num óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positiva em gelatina para formar cápsulas de gelatina moles contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas devem ser então lavadas e secas.
Comprimidos
Pode ser preparado um grande número de comprimidos através de procedimentos convencionais de forma que a forma farmacêutica unitária seja 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos adequados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
Suspensão
Pode ser preparada uma suspensão aquosa para administração oral de forma que cada 5 ml contenha 25 mg de ingrediente ativo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulose sódica, 5 mg de benzoato de sódio, 1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mg de vanilina.
Inj etável
Pode ser preparada uma composição parentérica adequada para administração por injeção agitando 1,5% em peso de ingrediente ativo em 10% em volume de propilenoglicol e água. A solução é esterilizada através de técnicas habitualmente utilizadas.
Spray Nasal É preparada uma solução aquosa de maneira que cada 1 ml contenha 10 mg de ingrediente ativo, 1,8 mg de metilparabeno, 0,2 mg de propilparabeno e 10 mg de metilcelulose. A solução é dispensada em frascos de 1 ml. Inalador Pulmonar É preparada uma mistura homogénea do ingrediente ativo em polisorbato 80 de maneira que a concentração final do ingrediente ativo seja 10 mg por recipiente e a concentração final de polisorbato 80 no recipiente seja 1% em peso. A mistura é dispensada em cada lata, as válvulas são plissadas na lata, e a quantidade requerida de diclorotetrafluoroetano é adicionada sob pressão. A forma cristalina preferida do composto pode servir como componente (a) desta invenção e pode estar independentemente em qualquer forma farmacêutica, tal como aquelas descritas acima, e pode também ser administrada em várias combinações, conforme descrito acima. Na seguinte descrição o componente (b) destina-se a ser entendido como representando um ou mais agentes conforme descrito no presente documento adequados para terapia de combinação.
Consequentemente, as formas cristalinas do composto podem ser utilizadas por si sós ou em combinação com outros agentes diagnósticos, anticoagulantes, anti plaquetas, fibrinolíticos, anti trombóticos e/ou profibrinolíticos. Por exemplo, a administração adjuntiva de inibidores de Fator Xla com heparina padrão, heparina de baixa massa molecular, inibidores de trombina diretos (isto é, hirudina), aspirina, antagonistas de recetor de fibrinogénio, estreptoquinase, uroquinase e/ou ativador tecidual de plasminogénio pode resultar em eficácia ou eficiência anti trombõtica ou trombolítica melhorada. Os cristais descritos no presente documento podem ser administrados para tratar complicações trombõticas numa variedade de animais, tais como primatas, incluindo seres humanos, ovelhas, cavalos, gado, porcos, cães, ratos e ratinhos. A inibição do Fator Xla pode ser útil não só na terapia anticoagulante de indivíduos tendo condições trombóticas, mas também quando a inibição de coagulação do sangue possa ser requerida, tal como para prevenir a coagulação do sangue total armazenado e prevenir a coagulação noutras amostras biológicas para teste ou armazenamento. Consequentemente, qualquer inibidor de Fator
Xla, incluindo as formas cristalinas do composto conforme descrito no presente documento, pode ser adicionado ou colocado em contacto com qualquer meio contendo ou suspeito de conter Fator Xla e no qual possa ser desejado inibir a coagulação sanguínea.
As formas cristalinas do composto podem ser utilizadas em combinação com qualquer agente anti-hipertensivo ou agente regulador de colesterol ou lípidos, ou simultaneamente no tratamento de restenose, aterosclerose ou pressão sanguínea alta. Alguns exemplos de agentes que podem ser úteis em combinação com uma nova forma do composto de acordo com a presente invenção no tratamento de pressão sanguínea alta incluem, por exemplo, compostos das seguintes classes: bloqueadores beta, inibidores de ACE, antagonistas do canal de cálcio e antagonistas do recetor alfa. Alguns exemplos de agentes que podem ser úteis em combinação com um composto de acordo com a invenção no tratamento de níveis de colesterol elevado ou níveis de lípidos desregulados incluem compostos conhecidos como sendo inibidores de HMGCoA redutase, ou compostos da classe de fibrato.
Consequentemente, os componentes (a) e (b) da presente invenção podem ser formulados em conjunto, numa forma farmacêutica unitária única (isto é, combinados juntos numa cápsula, comprimido, pó ou líquido, etc.) como um produto de combinação. Quando os componentes (a) e (b) não são formulados juntos numa forma farmacêutica unitária única, o componente (a) pode ser administrado ao mesmo tempo que o componente (b) ou em qualquer ordem; por exemplo o componente (a) desta invenção pode ser administrado primeiro, seguido por administração do componente (b) , ou podem ser administrados em ordem inversa. Se o componente (b) contém mais de um agente, estes agentes podem ser administrados juntos ou em qualquer ordem. Quando não administrados ao mesmo tempo, preferentemente a administração dos componentes (a) e (b) ocorre com menos de cerca de uma hora de diferença. Preferentemente, a via de administração dos componentes (a) e (b) é oral. Embora possa ser preferível que o componente (a) e o componente (b) sejam ambos administrados pela mesma via (isto é, por exemplo, ambos por via oral) ou forma farmacêutica, se desejado, podem cada um ser administrados por vias diferentes (isto é, por exemplo, um componente do produto de combinação pode ser administrado por via oral, e outro componente pode ser administrado por via intravenosa) ou formas farmacêuticas.
Kits farmacêuticos que podem ser úteis para o tratamento de vários distúrbios, e que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma nova forma do composto num ou mais recetores estéreis, estão igualmente dentro do âmbito da presente invenção. Os kits podem compreender adicionalmente componentes de kits farmacêuticos convencionais que serão prontamente aparentes para os peritos na especialidade, após serem instruídos com a presente divulgação. A esterilização do recipiente pode ser realizada utilizando metodologia de esterilização convencional bem conhecida pelos peritos na especialidade. Exemplo 271:
Preparação das Formas de Cristal Único H.5-1 e HC1:SA-1 271A: Medição de Raios X de Cristal Único das Formas H.5-1 e HC1:SA-1
Os dados de raios X de cristal único foram recolhidos num difratómetro Bruker AXS APEX II com gerador MicroStarH utilizando radiação CuKa (λ = 1,5418 A) . A indexação e o processamento dos dados de intensidade de raios X medidos foram realizados com o conjunto de software APEX2 (Bruker AXS, Inc., Madison, Wisconsin, EUA) . A estrutura foi resolvida através de métodos diretos e refinada com base nas reflexões observadas utilizando pacote cristalográfico SHELXTL (Bruker AXS, Inc., Madison, Wisconsin, EUA) . Os parâmetros atómicos derivados (fatores de temperatura e coordenadas) foram refinados através de mínimos quadrados de matriz total. A função minimizada nos refinamentos foi Ew [ F01 - | Fc | )2. R é definido como Σ | | F01 - | Fc | | / Σ | F01 , enquanto Rw = [Ew (| F01 - | Fc| ) 2/Ew| F0|2]1,2, onde w é uma função de pesagem adequada com base nos erros nas intensidades observadas. Os mapas de Fournier de diferença foram examinados em todos os estádios de refinamento. Todos os átomos de não hidrogénio foram refinados com parâmetros de deslocamento térmicos anisotrópicos. Os átomos de hidrogénio foram calculados a partir de uma geometria idealizada com ângulos e comprimentos de ligação padrão e refinados utilizando um modelo de riding. 271B: Preparação de Forma de Cristal Único H.5-1 A forma de cristal H.5-1 (hemihidrato) foi preparada adicionando 3 mg de ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico a 0,7 ml de acetato de etilo e solução de metanol (1:1). Foram obtidos cristais amarelos em forma de prisma após um dia de evaporação lenta da solução à temperatura ambiente.
Dados de Estrutura de Cristal:
Dimensões de célula unitária: a = 13,6547 (3) Â b = 18,7590(3) Ã C = 24,7370 (5) Ã α = 90° β = 90° γ= 90°
Volume = 6336,3 (2) Â3 Sistema de cristal: Ortorrômbico Grupo espacial: 12(1)2(1)2(1)
Moléculas/unidade assimétrica: 1
Densidade (calculada) = 1,401 Mg/m3 A medição da forma cristalina é a uma temperatura de cerca de 23°C.
Quadro 20. Coordenadas atómicas (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Á2x 103) para o
Composto (I) H. 5-1.
271C: Preparação de Forma de Cristal Único HC1:SA-1 A forma de cristal HC1:SA-1 (sal de mono-HCl solvatado) foi preparada adicionando 2 mg de Composto (I) a 0,7 ml de metanol, 2-butanona e solução de acetato de butilo (2:1:1) . Foram obtidos cristais amarelos em forma de prisma após um dia de evaporação lenta de solução à temperatura ambiente.
Dados de Estrutura de Cristal:
Dimensões da célula unitária: a - 8,3746 (2) Ã b = 20,2236 (5) Â C = 21,3099 (6) À α = 90° β = 90° γ = 90°
Volume = 3609,14(16) A3 Sistema de cristal: Ortorrômbico Grupo espacial: P2(1)2(1)2(1)
Moléculas/unidade assimétrica: 1
Densidade (calculada) = 1,368 Mg/mJ em que a medição da forma cristalina é a uma temperatura de cerca de 23°C.
Quadro 21. Coordenadas atómicas (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Â2x 103) para o
Composto (I) HC1:SA-1
Exemplo 2 72: 272A: Preparação da Forma HC1:SA-1
Num reator, 415 g de Composto (I) em bruto seco foram dissolvidos em 9,0 kg de uma solução de Etanol de Graduação 200 e água purificada (70:30). 0 lote foi aquecido até 66°C e submetido a filtração de refinamento noutro reator. Foram utilizados 708 g da solução de Etanol/água para enxaguar o primeiro reator e transferidos através do filtro para o reator contendo a mistura de solução. A temperatura do lote foi diminuída até 50°C e foram adicionados 2,24 g de Composto (I) numa porção. Após 30 minutos o lote foi arrefecido até 0°C durante 4 h e deixado permanecer a essa temperatura durante 60 minutos. A temperatura do lote foi então aumentada até 50 °C durante um período de 2 h e mantida durante 30 minutos adicionais. Novamente, a temperatura de lote foi então reduzida até 0°C durante 4 h, e foram adicionados 2,9 1 de etanol de Graduação 200 ao lote. A suspensão foi filtrada a 0°C, e o bolo húmido foi lavado duas vezes com 0,9 1 de etanol de Graduação 200. 0 bolo húmido foi seco num forno a vácuo a 40 °C durante um mínimo de 12 h e até o teor de etanol ser < 6,6 por cento em peso. 0 cristal obtido foi submetido a PXRD (GADDS-NB) , PXRD híbrido (a partir do análogo isoestrutural), análises de DSC e TGA, e os resultados são mostrados nas Figuras 1,4 e 7.
Foram obtidos dados de PXRD utilizando um Bruker C2 GADDS. A radiação foi CuKa (40 KV, 40 mA) . A distância amostra-detetor foi de 15 cm. Foram colocadas amostras em pó em capilares de vidro selados de 1 mm ou menos de diâmetro; o capilar foi girado durante a recolha de dados. Os dados foram recolhidos aproximadamente durante 2<2Θ<35° com um tempo de exposição de amostra de pelo menos 1000 segundos. Os arcos de difração bidimensionais resultantes foram integrados para criar um padrão de PXRD unidimensional tradicional com um tamanho de etapa de 0,05 graus 2Θ no intervalo aproximado de 2 a 35 graus 2Θ.
Foram gerados padrões de raios X de pó simulados "híbridos" conforme descrito na literatura (Yin. S. ; Scaringe, R. P. ; DiMarco, J. ; Galella, M. e Gougoutas, J. Z. , American Pharmaceutical Review, 2003, 6,2, 80). Os parâmetros celulares à temperatura ambiente foram obtidos realizando um refinamento celular utilizando o programa CellRefine.xls. A entrada para o programa inclui a posição de 2 teta de aproximadamente 10 reflexões, obtidas a partir do padrão de pó à temperatura ambiente experimental; os índices de Miller correspondentes, hkl, foram atribuídos com base nos dados de cristal único recolhidos para um análogo isoestrutural. Foi gerada uma estrutura de cristal para a molécula de interesse num processo de duas etapas: (1) substituir a molécula análoga na estrutura de cristal análoga experimental com a molécula de interesse. Esta etapa fixa a orientação e posição da molécula de interesse na célula unitária do composto análogo; (2) Inserir a molécula de interesse na célula à temperatura ambiente obtida a partir do PXRD experimental da molécula de interesse, conforme descrito acima. Nesta etapa, as moléculas são inseridas de uma maneira que retenha o tamanho e forma da molécula e a posição das moléculas com respeito à origem celular, mas permita a distâncias intermoleculares expandirem/contraírem com a célula. Foi calculado um novo PXRD (híbrido) (por qualquer um dos programas de software, Alex ou LatticeView) com base na estrutura de cristal gerada conforme descrito acima. DSC (recipiente aberto)
Foram realizadas experiências de DSC num TA INSTRUMENTS® modelo Q2000, Q1000 ou 2920. A amostra (cerca de 210 mg) foi pesada num recipiente de alumínio e registada com precisão a um centésimo de um miligrama, e transferida para a DSC. 0 instrumento foi purgado com gás de azoto a 50 ml/min. Os dados foram recolhidos entre a temperatura ambiente e 300°C a taxa de aquecimento de 10°C/min. A representação gráfica foi feita com os picos endotérmicos apontando para baixo. TGA (recipiente aberto)
Foram realizadas experiências de TGA num TA INSTRUMENTS® modelo Q5000, Q500 ou 2950. A amostra (cerca de 4-30 mg) foi colocada num recipiente de platina previamente tarado. 0 peso da amostra foi medido com precisão e registado a um milésimo de um miligrama pelo instrumento. 0 forno foi purgado com gás de azoto a 100 ml/min. Os dados foram recolhidos entre a temperatura ambiente e 300°C a taxa aquecimento de 10°C/min.
Exemplo 273: 273A: Preparação de Forma H.5-1 60 g de Composto (I) em bruto seco foram dissolvidos em 240 ml de etanol de Graduação 200 (4 ml/g) à temperatura ambiente. Numa porção, foram adicionados 13,25 ml de trietilamina (1,1 equiv), e a mistura de reação foi processada durante um mínimo de 3 h. A solução foi arrefecida até 0°C e permaneceu a essa temperatura durante um mínimo de 30 min. A suspensão foi filtrada, e os sólidos foram lavados com 30 ml de etanol de Graduação 200 (0,5 ml/g) . 0 bolo húmido foi dissolvido em 600 ml de água purificada (10 ml/g) e agitado durante um mínimo de 30 min à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com 120 ml de água purificada (2 ml/g) e então 180 ml de água purificada (3 ml/g) . 0 bolo húmido foi seco a 45°C sob vácuo durante um mínimo de 12 h. 0 cristal obtido foi submetido a análises adicionais, e os resultados são mostrados nas Figuras 2, 6, e 9.
Exemplo 274: 274A: Preparação de Forma P13
Uma suspensão de 6,8 g de Exemplo 271 em 33 ml de metanol (4,9 ml/g) e 102 ml de diclorometano (15 ml/g) foi aquecida até 40 C e tornou-se numa solução homogénea. Foi realizada destilação atmosférica com adição de volume constante de diclorometano (136 ml) durante a seguinte hora com a temperatura do lote mantida a 4 0 °C. 0 lote foi arrefecido até 15LC, e foi iniciada uma permuta de solvente a partir da solução de diclorometano/metanol a acetato de etilo a volume constante sob pressão reduzida (150 mmHg). A temperatura do lote foi elevada até 37°C, foram utilizados 400 ml de acetato de etilo para completar a permuta de solvente com um resíduo de 136 ml de acetato de etilo no reator. O lote foi arrefecido até 20C e deixado permanecer durante 12 h. A suspensão foi filtrada, e o bolo húmido resultante foi seco a 50°C sob pressão reduzida durante 6 h. 0 material seco foi submetido a PXRD, Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido (SSRMN), e os resultados são mostrados nas Figuras 3, 5, 8, 10, e 11.
Foram levadas a cabo experiências de RMN em estado sólido de rotação de ângulo mágico de polarização cruzada de carbono (CPMAS) num instrumento Bruker AV III operando a uma frequência de protão de 400,1 MHz. Foram giradas amostras sólidas a 13 KHz num rotor de Zr02 de 4 mm. O tempo de contacto foi de 3 milissegundos e foi elevado no canal de protões de 50 a 100%. (A.E. Bennett et ai, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951) , (G. Metz, X. Wu e S.O. Smith, J. Magn. Reson. A. 1994, 110, 219-227). 0 atraso de relaxamento foi mantido em 20 segundos. Foi aplicado desacoplamento de protões utilizando uma sequência de TPPM com um pulso de 4 microssegundos (amplitude de banda nominal de 62,5KHz). A amplitude de varredura espectral foi de 300 ppm centralizada a 100 ppm. Foram adquiridos 4096 pontos de dados e carregados a zero em 8192 antes da apodização com ampliação de linha de 20 Hz. Tipicamente, foram co-adicionados 2096 declínios de indução livres. Os espetros foram indiretamente referidos em TMS utilizando ácido 3-metilglutárico (D. Barich, E. Gorman, M. Zell, e. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125129).
Foram utilizados aproximadamente 70 mg da amostra para cada experiência.
Foram levadas a cabo experiências de RMN em estado sólido de rotação de ângulo mágico de flúor (MAS) e em estado sólido de rotação de ângulo mágico de polarização cruzada de carbono (GPMAS) num instrumento Bruker AV III operando a uma frequência de protões de 400,1 MHz. Foram giradas amostras sólidas a 11, 12 e 13 KHz num rotor de
Zr02 de 4 mm. São relatados dados recolhidos a 13KHz. 0 atraso de relaxamento foi mantido em 30 segundos para as experiências de MAS e 5 segundos para as de CPMAS. Foi aplicado desacoplamento de protões às experiências de CPMAS utilizando uma sequência de TPPM com um pulso de 4 microssegundos (amplitude de banda nominal de 62,5KHz). A amplitude de varredura espectral foi de 500 ppm centralizada a -100 ppm. Foram adquiridos 4096 pontos de dados e carregados a zero em 8192 antes da apodização com ampliação de linha de 20 Hz. Tipicamente, foram co-adicionados 256 declínios de indução livres. Os espetros foram indiretamente referidos em CC13F utilizando PTFE (a -122 ppm).
Foram preparadas várias formas cristalinas de ácido (S, E) -4- (2- (3- (3-cloro-2- f luoro-6- (lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroi soquinolina-1-carboxamido)benzoico e os seus solvatos e as suas posições de pico características são tabuladas no Quadro 22. Os dados de célula unitária e outras propriedades para estes exemplos são tabulados nas Quadros 23-25. Os parâmetros de célula unitária foram obtidos a partir da análise cristalográfica de raios X de cristal único. Uma descrição detalhada das células unitárias pode ser encontrada no Capítulo 3 de Stout e Jensen, "X-Ray Structure Determination: A Practical Guide", (MacMillian, 1968).
Quadro 22. Posições de pico de difração características (graus 2Θ±0,1) à TA, com base num padrão de alta qualidade recolhido com um difratómetro (CuKcx) com um capilar de rotação com 2Θ calibrado com um NIST, outro padrão
Quadro 23. Parâmetros de Célula para cristal Único (entrada) e híbrido (refinado) para Forma HC1: SA-1
Quadro 24. Desvios Químicos de Carbono (referidos em TMS externo) para PI3 N.0 (ppm) 1 23,8 2 24,8 3 41,1 4 43,0 5 45,1 6 4 5,9 7 48,5 8 49,0 9 51,0 10 52,4 11 56,8 12 57,6 13 58,6 14 61,7 15 118,1 16 121,7 17 122,0 18 122,5 19 123,0 20 124,2 21 126,1 22 127,1 23 127,9 24 129,0 25 129,9 26 130,5 27 130,6 28 131,8 29 132,6 30 133,3 31 135,0 32 139,9 33 140,4 34 143,6 35 146,1 36 147,3 37 156,6 38 157,9 39 159,2 40 160,4 41 165,7 42 166,3 43 168,7 44 169,7 45 171,4
Quadro 25. Desvios Químicos de F-19 (referidos em CC13F externo) para P13 N.° (ppm) 45 -109.8 46 -106.3
Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis ã luz dos ensinamentos anteriores. Deve como tal ser entendido que dentro do âmbito das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outra maneira para além do especificamente descrito no presente documento.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 20040180855 AI [0110] • WO 9857951 A [0185] • WO 03026652 A [0185] • WO 01047919 A [0185] • WO 00076970 A [0185] • WO 9837075 A [0189] • WO 02044145 A [0189] • EP 028489 A [0190] • WO 2008024398 A, Vernier, J. [0204] • WO 2006134143 A, Martin, S. [0204] • WO 2009114677 A [0210] • WO 2009114677 PCT [0212] [0213]
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Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de acordo com a fórmula (I):
    (D ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que: o anel A é C3_6 carbociclo; o anel B é heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR6, 0, e S (0) p; opcionalmente, o anel B forma um anel fundido ou anel espiro com um heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NR6, 0, e S(0)p; o anel B, incluindo o anel fundido ou espiro anel é substituído com 1-3 R5; L é selecionado a partir do grupo consistindo em: CHR10CHR10”, -CR10=CR10-, -C=C-, -CHR10NH-, -NHCHR10-, -SCH2- , -CH2S-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NHCHs-, e -CH2NH- ; R1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci-6 alquilo, Ci-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, OH, SH, CHF2, CF3, 0CF3, CN, NH2, COC1-4 alquilo, C02 (Ci-4 alquilo) , -CH2C02H, -CH2C02 (Ci_4 alquilo) , -CH2NH2, -C0NH2, -C0NH(Ci-4 alquilo) , -NHCO (Ci_4 alquilo) , -NHC02(Ci-4 alquilo) , -NHS02 (Ci-4 alquilo) , e -S02NH2, e - C(=NH)NH2 ; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Η, halo, CN, OH, Ci-6 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_6 haloalquilo, C;L-s haloalcóxi, CO(C;L-4 alquilo), CONH2, C02H, CH2NH2, e um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NRC, 0, e S (0)p, em que o dito heterociclo é substituído com 0-2 R2a; R2a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, OH, CF3, 0CF3, CN, NH2, C02H, C02 (Ci-4 alquilo), C0(C;L_4 alquilo), -C0NH2, -CH20H, -CH2OC1..4alquilo, -CH2NH2-, C0NH(Ci-4 alquilo), -C0N(Ci-4 alquilo)2, -S02 (Ci_4 alquilo), -S02NH2, -S02NH (Ci_4 alquilo), e -S02N (Ci_4 alquilo) 2 ; RJ é selecionado a partir do grupo consistindo em: Ci~s alquilo substituído com 1-3 R3a, - (CH2) n-C3_i0 carbociclo substituído com 0-3 R3a ou - (CH2)n-heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR', 0, e S (0)p; em que o dito heterociclo é substituído com 0-3 R3a; R3a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, Ci_4 alquilo, OH, Ci-4 alcoxi, CN, NH2, C02H, C02 (Ci_4 alquilo), C0NH2, C0NH(Ci-6 alquilo), CON (Ci-4 alquilo) 2, -CONH-C1-4 alquileno-C02 (C1-4 alquilo), -CONHCOsC^ alquilo, -CONH-Cí-4 alquileno-NHCO (Ci-4 alquilo) , -C0NH-Ci_4 alquileno-CONH2, -NHCOC1-4 alquilo, -NHC02 (Ci_4 alquilo), -Ci_4 alquileno-NHC02Ci._4 alquilo, Rf, C0NHRf, e -C02Rf; R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo e Ci_4 alquilo; R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, - N (C1-4 alquilo) 2, N02, Ci-4 alcoxi, -OCO (Ci_4 alquilo) , -O-Ci-4 alquileno-0 (C1-4 alquilo), -O-C1-4 alquileno-N (Ci_4 alquilo) 2 / -C02H, -C02 (C1-4 alquilo), -CONH2, - (CH2) 2CONH2, -CONR9 (C! - 4 alquilo), -CONR9-C;l_4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -C0N(C!-4 alquilo) 2, -CONR9-Ci_4 alquileno-N (Ci_4 alquilo)2, -CON (C1-4 alquilo)-C1-4 alquileno-0 (Ci._4 alquilo), -CONR9-Ci_4 alquileno-C02 (Ci-4 alquilo) , -NR9COCi-4 alquilo, -NR9C02Ci-4 alquilo, -NR9C0NH(C1_4 alquilo), -NR9CONR9-C1_4 alquileno-C02Ci_4 alquilo, -NR9-Ci_4 alquileno-N (Ci_4 alquilo) 2, R8, - OR8, -O-C1-4 alquileno-R8, -COR8, -C02R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9C02R8, e -NR9CON R9R8; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, -C02 (C1-4 alquilo), -CO(C:L-4 alquilo), -CONH2, -CO-C1-.4 alquileno-N (C1..4 alquilo) 2, - (CH2) 2N (Ci-4 alquilo) 2, -CONR9 (C1-4 alquilo), -CONR9-Ci_4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), - CONR9 - C] - 4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, -CONR9-Ci_4 alquileno-C02 (C1-.4 alquilo), -C0N(Ci-4 alquilo)2, R8, -COR8, -C02R8, e - CONR9R8 ; R7, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, COCi_4 alquilo, C02 (Ci_4 alquilo) , C02Bn, -C0NH-Ci-4 alquileno-C02Ci-4 alquilo, fenilo, benzilo, e -C02-Ci-4 alquileno-arilo; R8, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2)n„C3-i0 carbociclo substituído com 0-3 Re e - (CH2)n-heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroãtomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NRa, 0, e S (0)P; em que os ditos carbociclo e heterociclo são opcionalmente substituídos com =0; R9, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Ci_4alquilo,* R10, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, 0H, e C]._4 alquilo; Rc é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, COC1-4 alquilo, C02C:L-4 alquilo, e C02Bn; Rq é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, CO(Ci_4 alquilo), COCF3; C02 (Ci_4 alquilo), -CONH-Ci_4 alquileno-CO2C1-4 alquilo, C02Bn, Rf, e CONHRf; Re é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, Ci-4 alquilo, Ci_ 4 alcoxi, 0CF3, NH2, N02, N(Ci_4 alquilo) 2, C0(Ci-4 alquilo), CO (C1-4 haloalquilo) , C02(Ci-4 alquilo), C0NH2, -C0NH (Ci_4 alquilo), -CONHPh, -C0N(Ci-4 alquilo) 2, -C0NH-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -CONH-C1-4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, -CONH-C1-4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo), -NHC02 (Ci-4 alquilo), Rf, C0Rf, C02Rf e C0NHRf; Rf é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2) n-C3-e cicloalquilo, - (CH2) n-fenilo, e - (CH2) n-heterociclo de 5 a 6 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroãtomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NRC, 0, e S(0)p; em que cada fração do anel é substituída com 0-2 R9; Rg é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, C1-4 alquilo, OH, Ci_4 alcoxi, e NHCO (Ci_4 alquilo); n, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 . 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é C3_6 carbociclo; o anel B é heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR6, 0, e S (0)p; opcionalmente, o anel B forma um anel fundido ou anel espiro com um heterociclo de 4 a 7 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NR6, 0, e S (0)p; o anel B, incluindo o anel fundido ou espiro anel é substituído com 1-3 R5; L é selecionado a partir do grupo consistindo em: CHR10CHR10-, -CR10=CR10-, e -C=C-; R1, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci-2 alquilo, -0(Ci-4 alquilo), CN, -CH2NH2, e -C(=NH)NH2; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, CN, OH Ci_6 alquilo, C].-4 alcoxi, Ci-6 haloalquilo, €χ-β haloalcoxi, C0(Ci-4 alquilo), e um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NH, N (Ci-4 alquilo), 0, e S (0) p, em que o dito heterociclo é substituído com 1-2 R2a; R2a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_4 alquilo, C02H, -C02 (Ci-4 alquilo) , -C0NH2, -CH20H, -CH20Ci_4 alquilo, e -CH2NH2; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Ci_G alquilo substituído com 1-3 R3a, C3_10 carbociclo substituído com 1-3 R3a, e heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NR7, 0, e S (0) p; em que o dito heterociclo é substituído com 1-3 R3a; R3a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: halo, C]._4 alquilo, -OH, C1-4 alcoxi, -CN, -NH2, -C02H, -CO2 (Ci_4 alquilo) ,-C0NH2, -C0NH (Ci-6 alquilo), -C0N (Ci_4 alquilo) 2, -C0NH-Ci_4 alquileno-C02 (Ci-4 alquilo), -C0NHC02Ci_4 alquilo, -C0NH-C:L-4 alquileno-NHCO (Ci_4 alquilo) , -C0NH-Ci-4 alquileno-C0NH2, -NHCOC1.4 alquilo, -NHC02(Ci-4 alquilo), Rf, -C0NHRf' e -C02Rf; R4, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, e Ci-4 alquilo; R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci-4 alquilo, OH, CN, NH2, -N(Ci_4 alquilo) 2, N02, Ci-4 alcoxi, -OCO (Ci-4 alquilo), -0-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -0-Ci_4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -C02H, -C02 (Ci~4 alquilo) , -C0NH2, - (CH2) 2C0NH2, -CONR9 (C4 _ 4 alquilo), -CGNR9-Ci_4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo) , -CON (Ci-4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci-4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -CON (C i - 4 alquilo)-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -C0NR9-Ci-4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo), -NR9C0Ci-4 alquilo, -NR9C02Ci-4 alquilo, -NR9C0NH (Ci-4 alquilo), -NR9CONR9-Ci_4 alquileno-C02C]._4 alquilo, -NR9-Ci-4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, R8, - OR8, -O-Ci-4 alquileno-R8, -COR8, -C02R8, -C0NR9R8, -NR9C0R8, -NR9C02R8, e -NR9C0N R9R8 ; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, -C02(Ci-.4 alquilo), -C0(Ci-4 alquilo) , -C0NH2, -C0-Ci-4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, - (CH2) 2N (Ci_4 alquilo) 2, CONR9 (Ci-4 alquilo) , -C0NR9-Ci_4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo), -C0NR9-Ci_4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -C0NR9-Ci_4 alquileno-C02 (Ci-4 alquilo), -C0N(Ci-4 alquilo) 2, R8, -COR8, -C02R8, e -C0NR9R8; R7, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, -C02(Ci.4 alquilo), e -CO2-C1-4 alquileno-arilo; R8, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2) nC3-io carbociclo e - (CH2) n- heterociclo de 5-10 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, NH, N (Ci_4 alquilo), 0, e S (0) p; em que os ditos carbociclo e heterociclo são opcionalmente substituídos com =0; R9, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e Ci.4alquilo,* R10, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; Rf, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: - (CH2)nC3-i0 cicloalquilo, - (CH2)n-fenilo, e - (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 membros; em que cada porção do anel é substituída com 0-2 Rg; R9 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir do grupo consistindo em: =0, halo, Ci.4 alquilo, OH, Ci_4 alcoxi, e NHC0(Ci-4 alquilo); n, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2 tendo a
    fórmula (II): (N) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é selecionado a partir do grupo consistindo em CR5bR5c, 0, S(0)p, e NR6; R4a, R4b, R4c, e R4d são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, F, e Ci_4 alquilo; R5a é selecionado a partir do grupo consistindo em: He =0; R5b e R5c são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_4 alquilo, 0H, CN, NH2, -N(Ci-4 alquilo) 2/ Ci-4 alcoxi, -OCO-C1.4 alquilo, -O-C1.4 alquileno-N (C1-4 alquilo) 2, -0-Ci-4alquileno-0 (Ci.4 alquilo), -C02H, -C02 (C^ alquilo), -CONH2, -CONR9(C!-4 alquilo), -CON(Ci-4 alquilo)2, R8, -OR8, -COR8, e -C02R8; opcionalmente, R5b e R5c juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-7 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NRfe, 0, e S (0) p; em que o dito heterociclo é não substituído ou substituído com =0. q, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2 . 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3 tendo a fórmula (III) :
    (III) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rla é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, C1-2 alquilo, e metoxi ; Rlb é selecionado a partir do grupo consistindo em: He halo; R“ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, OH, Ci-4 alcoxi, -CHF2, -CF3, OCHF2, -CO (C1-4 alquilo), triazol substituído com R2a, e tetrazol substituído com R2a; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a, C3-6 cicloalquilo substituído com 1-2 R3a, heterociclo substituído com 1-2 R3a; em que o dito heterociclo é selecionado a partir do grupo consistindo em: piperidinilo, piridilo, indolilo, e indazolilo.
  2. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 tendo a fórmula (IV):
    (IV) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em gnp·
    é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a, piridilo substituído com 1-2 R3a, C3-6 cicloalquilo substituído com 1-2 Rja, e
    R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Ci~4 alquilo. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 tendo a fórmula (V):
    y) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a e piridilo substituído com 1-2 T?3a · J\ f é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    R3a, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, halo, Ci_4 alquilo, OH, Ci_4 alcoxi, CN, NH2, -C02H, -CO2 (Ci_4 alquilo), -CONH2, CONH (Ci_4 alquilo), -CON (Ci-4 alquilo) 2; , -NHC02 (Ci-4 alquilo) , Rf, -CONHR8' e -C02Rf; Rbe e R5c são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, -N (Ci._4 alquilo) 2, Ci-4 alcoxi, -0C0-Ci_4 alquilo, -C02H, -C02 (Ci-4 alquilo) , -CONH2, -CONR9 (Ci-4 alquilo) , -CON (Ci_4 alquilo) 2, R8, -OR8, -COR8, e -C02R8; opcionalmente, R5b e R5c juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em NR6, 0, e S (0) p; em que o dito heterociclo é não substituído ou substituído com =0; e Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, -C02 (Ci-4 alquilo) , -C0 (Ci-4 alquilo) , -C0-Ci_4 alquileno-N (Ci-4 alquilo) 2, -C0NH2, - (CH2) 2N (Ci_4 alquilo) 2 / -CONH (Ci_4 alquilo) , -C0MH-C:L-4 alquileno-0 (Ci_4 alquilo) , -C0NH-Ci_4 alquileno-N (Ci_4 alquilo) 2, -C0NH-Ci_4 alquileno-C02 (Ci_4 alquilo) , -CON (Ci_4 alquilo) 2, R8, - COR8, e -C02R8. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 6, tendo a fórmula (VI):
    (Vi) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rlb é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: H e F; R3a ê selecionado a partir do grupo consistindo em: halo, CN, C02H, -C02 ( Cí-4 alquilo), -C0NH2, -CONH(Ci-4 alquilo), -NHC02 (Ci-4 alquilo), -C02 (C3-e cicloalquilo) , -C02 (CH2) i-2Ph-e -C02 (CH2) i_2triazol. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, em que:
    é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    R',a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, -C02Me, -C02Et, -C02(i- Pr) , -C02 (t-Bu) , -C02 (n-Bu) , -C02(i-Bu) , -NHC02Me, C02CH2 (fenilo) , -C02(C3-s cicloalquilo) , e -C02(CH2)2- tx~iclzol; β R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci_4 alquilo, -C02 (C1-4 alquilo), -C0 (Ci-4 alquilo), -COCH2N (Ci-4 alquilo) 2í - (CH2) 2N (C i - 4 alquilo) 2/ -CONH (Ci_4 alquilo), CONH-Ci-4 alquileno-0 (Ci-4 alquilo), -CONH-C1-4 alquileno-N(Ci-4 alquilo) 2, -CONH-C1-4 alquileno-C02 (C1-4 alquilo), -CH2Ph, e -CO2-C1-4 alquileno-Ph. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 3 tendo a Fórmula (VII):
    (VII) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: RlD é selecionado a partir do grupo consistindo em: He F;
    é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, CF3, e tetrazol; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: fenilo substituído com 1-2 R3a, ciclohexilo,
    R3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, -C02Me, -C02Et, -C02(i- Pr) , -C02 (t-Bu) , -C02 (n-Bu) , -NHC02Me, -C02 (CH2) 2-triazol, e -C02(ciclopentilo) ; R4c e R4d são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: He Me; Rsb e Rsc s~0^ independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, F, Me, Et, í-propilo, CN, OH, -OMe, -C02Me, -C02Et, -CON(Me)2, NH2, -N(Me)2, 0 (CH2) N (Me) 2, -0 (CH2) OMe,
    R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, -C02Me, -C02 (t-butilo) , -COMe, -CONHMe, -CONH (CH2) 2C02Et, CONH (CH2) 2N (Me) 2, -C02CH2Ph, - (CH2) 2N (Me) 2, e -CH2Ph; R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em: Me; q, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é selecionado a partir de 0, 1, e o áL e 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 9 tendo a Fórmula (VIII):
    (VIII) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, COMe, OH, OMe, OCHF2, CHF2, CF3/ e tetrazol; R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, -CH2C02H, C02Me, -C02Et, -C02 (í-Pr) , -C02 (t- Bu) , -C02(n-Bu), -C02(í-Bu), -e NHC02Me; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Me, -C02Me, -C02 (t-butilo), -COMe, e -CONHMe; q é 1 ou 2; e r é 1 ou 2. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula (IX):
    (IX) ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rla é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Cl, Cl_2 alquilo, e metoxi; R1d é selecionado a partir do grupo consistindo em: He F; R6 ê selecionado a partir do grupo consistindo em: H, Ci-4 alquilo, -C0 (Ci_4 alquilo) , C02H, -C02 (Ci_4 alquilo) , CONH(Ci„4 alquilo) , e -CO(CH2) o-2N (Ci_4 alquilo) 2; e R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em: F, Cl, CN, C02H, -C02Et, e -C02(t-Bu) . 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o anel B é heteroarilo ou heterociclo em ponte, cada um contendo átomos de carbono e 0-2 heteroãtomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em N, NH, 0, e S(0)p, e cada um substituído com 1-3 R5; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, F, CN, -C0(C!_4 alquilo), OH, -0(Ci-4 alquilo), -0CHF2, -CHF2, -CF3, triazol, e tetrazol, em que os referidos triazol e tetrazol são substituídos com 0-2 R2a; e R5, em cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, =0, halo, Ci_4 alquilo, OH, CN, NH2, -N (Ci-4 alquilo) 2, Ci-4 alcoxi, -C02H, -C02(C1..4 alquilo) , - C0NH2, -C0NR9 (Ci-4 alquilo), -C0N(C!-4 alquilo) 2, R8, e - COR8.
  3. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de
    em que R, R' e RÓ são:
    em que R e. R' são:
    em que R, R' e RÓ são:
    em que R é selecionado a partir de:
    em que R e R' são:
    em que R, R' e R" são:
    em que R e R' são:
    em que R e R' são:
    Ácido (E)-4-(2-(3-(5-cloro-2-(ltf-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico; Ácido (E)-4-(2-(3-(2-(aminometil)-5-clorofenil)acriloil)- 5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; Ácido (E)-4-(2-(3-(5-cloro-2-(lff-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(2-oxopiperidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; Ácido (E)-4 -(2 -(3 -(5-cloro-4-fluoro-2-(lH-tetrazol-l- il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; (E)-N-(4-carbamoilfenil)-2-(3-(5-cloro-4-fluoro-2-(1H-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-(piperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamida; Ácido (E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6 -(lH-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-3,3-dimetil-5-(piperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido) benzoico; Ácido (E)-4-(2-(3- (6-acetil-3-cloro-2- fluorofenil)acriloil)-5-(4-metilpiperazin-l-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico; Ácido (E)-4 -(2 -(3 -(3-cloro-2-fluoro-6 -(lH-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; Ácido (R,E)-4 -(2 -(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acriloil) -5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; Ácido (S,E)-4 -(2 -(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lff-tetrazol-1-il)fenil)acriloil) -5- (4-metil-2-oxopiperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; 4-(2-(3- (3-cloro-2-fluoro-6-(lfí-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (R,E)-etilo; 4-(2-(3- (3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-(4-metil-2-oxopiperazin-l-il)- 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoato de (S,E)-etilo; Ácido (R,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-3,3-dimetil-5-(piperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido) benzoico; Ácido (S,E)-4-(2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lff-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-3,3-dimetil-5-(piperazin-l-il)- 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido) benzoico; Ácido 4-((S)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico; 4- ( (S)-2- ( (E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoato de terc-butilo; Ácido 4-((R)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5 - ((S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1- il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico; Ácido 4-((R)-2-((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1-il)fenil)acriloil)-5-((R)- 3 -(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido)benzoico; Ácido 4- ((S)-2- ((E)-3-(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil)-5-((R)-3 -(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-l-carboxamido) benzoico,· Ácido (E)-4 -(2 -(3 -(3-cloro-2-fluoro-6-(lH-tetrazol-1- il)fenil)acriloil)-5-(3-(etoxicarbonil)-5-metil-lH-pirazol-1-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina-1-carboxamido)benzoico; e 1- (2-(3-(3-cloro-2-fluoro-6-(IH-tetrazol-l-il)fenil)acriloil) -1-(4-fluorofenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-il) -5-metil-IH-pirazol-3-carboxilato de (E)-etilo,
  4. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 13 ou urn estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o composto é
  5. 15. Um composto selecionado a partir de:
    ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
  6. 16. Uma composição farmacêutica, compreendendo: um portador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-15.
  7. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, para utilização em terapêutica.
  8. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15 ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembõlico, preferentemente em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir do grupo consistindo em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração, ou em que o distúrbio tromboembólico é selecionado a partir de angina instável, uma síndrome coronária aguda, fibrilação atrial, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, morte súbita isquémica, ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose de veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultando a partir de (a) válvulas prostéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentes, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
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