TW201321358A - 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：□或其立體異構體、醫藥上可接受之鹽，其中所有變量皆如本文中所定義。該等化合物係因子XIa及/或血漿激肽釋放素之抑制劑，其可用作藥劑。

Description

作為因子XIA抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
本發明提供新穎經取代四氫異喹啉(THQ)化合物及其類似物(其係因子XIa或血漿激肽釋放素之抑制劑)、含有其之組合物及使用其(例如)治療或預防血栓栓塞性病症之方法。
儘管可利用抗凝血劑(例如華法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板劑(例如阿司匹林(aspirin)及氯格雷(clopidogrel)(PLAVIX®))，但血栓栓塞性疾病仍然係發達國家中死亡之主要病因。口服抗凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後突變，且已證實可有效地用於靜脈及動脈血栓形成。然而，其應用受限，此乃因其治療指數較窄，治療效應之開始較為緩慢，具有諸多膳食及藥物相互作用，且需要進行監測及劑量調節。因此，研究及研發用於預防及治療寬範圍血栓栓塞性病症之安全且有效之口服抗凝血劑已變得愈加重要。
一種方式係藉由靶向凝血因子XIa(FXIa)之抑制來抑制凝血酶生成。因子XIa係涉及血液凝固之調控之血漿絲胺酸蛋白酶，其在活體內係藉由使組織因子(TF)與因子VII(FVII)結合以生成因子VIIa(FVIIa)來引發。所得TF：FVIIa複合物活化因子IX(FIX)及因子X(FX)以導致產生因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少量凝血酶之轉變路徑由組織因子 路徑抑制劑(TFPI)關閉之前，所生成FXa催化此路徑之轉變。凝血過程然後經由催化量凝血酶對於因子V、VIII及XI之反饋活化進一步擴散。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007)。)所得凝血酶爆發物將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白(該纖維蛋白發生聚合以形成血塊之結構框架)，且活化作為凝血之關鍵細胞組份之血小板(Hoffman,M.,Blood Reviews,17：S1-S5(2003))。因此，因子XIa在此擴增環之擴散中發揮關鍵作用且由此係用於抗血栓形成療法之吸引性目標。
本發明提供用作絲胺酸蛋白酶、尤其因子XIa及/或血漿激肽釋放素之選擇性抑制劑之新穎經取代四氫異喹啉化合物及其類似物(包含其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防血栓栓塞性病症。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用以製造用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳地一至兩種其他藥劑組合使用。
隨著本揭示內容之繼續以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
藉由參照下文所闡述之附圖來闡釋本發明。
I.本發明化合物
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：環A係C3-6碳環；環B係含有碳原子及0-3個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之其他雜原子之4至7員雜環；視情況，環B與含有碳原子及1-3個選自由NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4至7員雜環形成稠合環或螺環；環B(包含稠合環或螺環)經1-3個R5取代；L係選自由以下組成之群：-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-、-C≡C-、-CHR10NH-、-NHCHR10-、-SCH2-、-CH2S-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NHCH2-及-CH2NH-； R1在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、SH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)及-SO2NH2及-C(=NH)NH2；R2係選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H、CH2NH2及包括碳原子及1-4個選自N、NRc、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，其中該雜環經0-2個R2a取代；R2a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、-CH2OC1-4烷基、-CH2NH2-、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)及-SO2N(C1-4烷基)2；R3係選自由以下組成之群：經1-3個R3a取代之C1-6烷基、經0-3個R3a取代之-(CH2)n-C3-10碳環或含有碳原子及1-4個選自由N、NR7、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5-10員雜環；其中該雜環經0-3個R3a取代；R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-4烷基)2、 -CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4伸烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、-C1-4伸烷基-NHCO2C1-4烷基、Rf、CONHRf及-CO2Rf；R4在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、NO2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4伸烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8及-NR9CONR9R8；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8； R7在每次出現時係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、-CONH-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、苯基、苄基及-CO2-C1-4伸烷基-芳基；R8在每次出現時係選自由以下組成之群：經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環及含有碳原子及1-4個選自由N、NRd、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5-10員雜環；其中該等碳環及雜環視情況經=O取代；R9在每次出現時係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；R10在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH及C1-4烷基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2C1-4烷基及CO2Bn；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、CO2Bn、Rf及CONHRf；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CONHPh、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、Rf、CORf、CO2Rf及CONHRf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-(CH2)n-C3-6 環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1-4個選自由N、NRc、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5-至6-員雜環；其中每一環部分經0-2個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基及NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時係選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時係選自0、1及2。
在第二態樣中，本發明提供屬於第一態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：環A係C3-6碳環；環B係含有碳原子及0-3個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之其他雜原子之4至7員雜環；視情況，環B與含有碳原子及1-3個選自由NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4至7員雜環形成稠合環或螺環；環B(包含稠合環或螺環)經1-3個R5取代；L係選自由以下組成之群：鍵、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-及-C≡C-；R1在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2及-C(=NH)NH2；R2獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H及包括碳原子及1-4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環， 其中該雜環經1-2個R2a取代；R2a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、-CH2OC1-4烷基及-CH2NH2；R3係選自由以下組成之群：經1-3個R3a取代之C1-6烷基、經1-3個R3a取代之C3-10碳環或含有碳原子及1-4個選自由N、NR7、O及S(O)p組成之群之雜原子之5-10員雜環；其中該雜環經1-3個R3a取代；R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4伸烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、R8、-CONHR8及-CO2R8；R4在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、NO2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4 伸烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4伸烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8及-NR9CONR9R8；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8；R7在每次出現時係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)及-CO2-C1-4伸烷基-芳基；R8在每次出現時係選自由以下組成之群：-(CH2)n-C3-10碳環及含有碳原子及1-4個選自由N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5-10員雜環；其中該等碳環及雜環經=O取代；R9在每次出現時係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；R10在每次出現時係選自由以下組成之群：H及F；n在每次出現時係選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時係選自0、1及2。
在第三態樣中，本發明包含屬於第二態樣範圍內之式(II)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：W係選自由以下組成之群：CR5bR5c、O、S(O)p及NR6；R4a、R4b、R4c及R4d獨立地選自由以下組成之群：H、F及C1-4烷基；R5a係選自由以下組成之群：H及=O；R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8及-CO2R8；視情況，R5b及R5c與其所附接之碳原子一起形成含有碳原子及1-4個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4-7員雜環；其中該雜環未經取代或經=O取代。 q在每次出現時係選自0、1及2；且r在每次出現時係選自0、1及2。
在第四態樣中，本發明包含屬於第三態樣範圍內之式(III)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-2烷基及甲氧基；R1b係選自由以下組成之群：H及鹵基；R2獨立地選自由以下組成之群：H、F、CN、OH、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOH、經R2a取代之三唑及經R2a取代之四唑；R3係選自由以下組成之群：經1-2個R3a取代之苯基、經1-2個R3a取代之C3-6環烷基、經1-2個R3a取代之雜環；其中該雜環係選自由以下組成之群：六氫吡啶基、吡啶基、吲 哚基及吲唑基。
在第五態樣中，本發明包含屬於第四態樣範圍內之式(IV)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R3係選自由以下組成之群：經1-2個R3a取代之苯基、經1-2個R3a取代之吡啶基、經1-2個R3a取代之C3-6環烷基、 R7係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
在第六態樣中，本發明包含屬於第五態樣範圍內之式(V)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R3係選自由以下組成之群：經1-2個R3a取代之苯基及經1-2個R3a取代之吡啶基； 係選自由以下組成之群： R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、-CO2H、-CH2CO2H、 -CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、R8、-CONHR8及-CO2R8； R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8及-CO2R8；視情況，R5b及R5c與其皆附接之碳原子一起形成含有碳原子及1-4個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之5-6員雜環；其中該雜環未經取代或經=O取代；且R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8及-CO2R8。
在第七態樣中，本發明包含屬於第六態樣範圍內之式(VI)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1b獨立地選自由以下組成之群：H及F；R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CO2(C3-6環烷基)、-CO2(CH2)1-2Ph及-CO2(CH2)1-2三唑。
在第八態樣中，本發明包含屬於第七態樣範圍內之式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 係選自由以下組成之群： R3a獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2CH2CON(Me)2、-NHCO2Me、-CO2CH2(苯基)、-CO2(C3-6環烷基)及-CO2(CH2)2-三唑；且 R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-COCH2N(C1-4烷基)2、-(CH2)1-2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CH2Ph及-CO2-C1-4伸烷基-Ph。
在第九態樣中，本發明包含屬於第二態樣範圍內之式(VII)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R1b係選自由以下組成之群：H及F；係選自由以下組成之群： R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、COMe、OH、OMe、OCHF2、CHF2、CF3及四唑；R3係選自由以下組成之群：經1-2個R3a取代之苯基、環 己基、 R3a獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2CH2CON(Me)2、-NHCO2Me、-CO2(CH2)2-三唑及-CO2(環戊基)；R4c及R4d獨立地選自由以下組成之群：H及Me；R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、F、Me、Et、異丙基、CN、OH、-OMe、-CO2Me、-CO2Et、-CON(Me)2、NH2、-N(Me)2、-O(CH2)N(Me)2、-O(CH2)OMe、 R6係選自由以下組成之群：H、Me、-CO2Me、-CO2(第三丁基)、-COMe、-CONHMe、-CONH(CH2)2CO2Et、CONH(CH2)2N(Me)2、-CO2CH2Ph、-(CH2)2N(Me)2及-CH2Ph；且R7係選自由以下組成之群：H及Me；q在每次出現時係選自0、1及2；且r在每次出現時係選自0、1及2。
在第十態樣中，本發明包含屬於第九態樣範圍內之式(VIII)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、COMe、OH、OMe、OCHF2、CHF2、CF3及四唑；R3a係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、 -CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)及-NHCO2Me；R6係選自由以下組成之群：H、Me、-CO2Me、-CO2(第三丁基)、-COMe及-CONHMe；q為1或2；且r為1或2。
在第十一態樣中，本發明包含屬於第十態樣範圍內之式(VIII)化合物： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1a係選自由以下組成之群：H、Cl、C1-2烷基及甲氧基；R1b係選自由以下組成之群：H及F；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(CH2)0-2NH(C1-4烷基)及-CO(CH2)0-2N(C1-4烷基)2；R3a係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、 -CO2Et及-CO2(t-Bu)。
在第十二態樣中，本發明包含屬於第一態樣範圍內之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：環B係雜芳基或橋接雜環，其各自含有碳原子及0-2個選自由N、NH、O及S(O)p組成之群之其他雜原子，且其各自經1-3個R5取代；R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、-CO(C1-4烷基)、OH、-O(C1-4烷基)、-OCHF2、-CHF2、-CF3、三唑及四唑，其中該等三唑及四唑經0-2個R2a取代；且R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8及-COR8。
在另一實施例中，環A係苯基。
在另一實施例中，環A係環己基。
在另一態樣中，環A係，其中R1在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2及-CH2NHCO2(C1-4烷基)、包括碳原子及1-4個選自N、NRc、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，其中該雜環經0-2個R2a取代。 在另一態樣中，環A係且獨立地選自由以下組成 之群：
在另一實施例中，L獨立地選自由以下組成之群：鍵、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-及-CH2NH-。
在另一實施例中，L獨立地選自由以下組成之群：鍵、-CH2CH2-、-CH=CH-及-C(Me)=CH。
在另一實施例中，L獨立地選自由以下組成之群：鍵、-CH2CH2-及-CH=CH-。
在另一實施例中，L係-CH=CH-。
在另一實施例中，環B係 ，其中R6係甲基或乙基；q及r獨立地選自0、1 及2。
在另一實施例中，環B係
在另一實施例中，環B係經取代吡唑。
在另一實施例中，環B係
在另一實施例中，R3係經R3a取代之C1-4烷基。
在另一實施例中，R3係經R3a取代之苯基。
在另一實施例中，R3係經R3a取代之環己基。
在另一實施例中，R3係經R3a取代之雜環且選自：
在另一實施例中，R3係經R3a取代之
在另一實施例中，環B係 其中R6係甲基或乙基，q及r獨立地係選自1及2之整數；R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、COMe、OH、 OMe、OCHF2、CHF2、CF3及四唑；R3係經R3a取代之苯基，其中R3a係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)及NHCO2Me；在另一態樣中，本發明提供選自例示實例之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供選自屬於例示實例範圍內之化合物之任一子組列表之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明化合物具有10 μM之因子XIa Ki值。
在另一實施例中，本發明化合物具有1 μM之因子XIa Ki值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.5 μM之因子XIa Ki值。
在另一實施例中，本發明化合物具有0.1 μM之因子XIa Ki值。
II.本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異 構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物。在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。較佳地，抗血小板劑係氯格雷及/或阿司匹林或其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血栓栓塞性病症之方法，其包括向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供用於療法中之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供用於療法中以治療及/或預防血栓栓塞性病症之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體 異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用以製造用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血栓栓塞性病症之方法，其包括：向有需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑係本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，且該第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：第二因子XIa抑制劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑及纖維蛋白溶解劑。較佳地，第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：華法林、未經分級分離之肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美非瑪特(mefenamate)、屈惡昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯格雷、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)及鏈激酶(streptokinase)。較佳地，第二治療劑係至少一種抗血小板劑。較佳地，抗血小板劑係氯格雷及/或阿司匹林或其組合。
血栓栓塞性病症包含動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、動脈腦血管血栓栓塞性病症及靜脈腦血管血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症之實例包含但不限於不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及由醫療植入物、裝置或程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成)引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防發炎性病症之方法，其包括：向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。發炎性病症之實例包含但不限於敗血症、急性呼吸窘迫症候群及全身性發炎反應症候群。
在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、單獨或依序用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
本發明可以其他特定形式體現，此並不背離其精神或基本特徵。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其 他實施例或多個實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
III.化學
在說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及存在該等異構體之其外消旋物。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆屬於本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之許多幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且可分離成異構體混合物或分開之異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物及其中製得之中間體之所有製程皆視為本發明之一部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發明之最終產物。該等最終產物之游離形式及鹽皆屬於本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽；可將本發明異構體化合物之混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以 多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構體形式皆包含於本發明內。
術語「立體異構體」係指空間中之原子配置有所不同之相同成份之異構體。對映異構體及非對映異構體係立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指彼此係鏡像且不可疊合之分子物質對中之一者。術語「非對映異構體」係指並非鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構體物質構成之組合物，其中該組合物並無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之組態。異構體描述語「R」及「S」如本文所闡述用於指示相對於核心分子之原子組態，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68,2193-2222(1996))。
術語「對掌性」係指分子之使得其不可能與其鏡像疊合之結構特性。術語「純對掌性」係指對映異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指純對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物在偏振光平面上旋轉之程度。
本文所用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1-C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」或「C1-6烷基」表示具有1至 6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基團代替)。烷基之實例包含但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個碳-碳雙鍵(其可存在於沿鏈之任一穩定點處)之直鏈或具支鏈組態之烴鏈。舉例而言，「C2-C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包含但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個、較佳地一至三個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2-C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指=O-烷基。「C1-C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包含但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷基」代表指 定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。「鹵代烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。鹵代烷基之實例包含但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包含意欲包含具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團之「氟烷基」。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1-C6鹵代烷氧基」或「C1-6鹵代烷氧基」意欲包含C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包含但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫代鹵代烷基」代表指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，其包含單環、雙環或多環系統。「C3-C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包含C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰烷基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含於「環烷基」之定義中。
本文所用之「碳環」或「碳環殘基」意指任何穩定之3、4、5、6、7或8員單環狀或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和的、部分不飽和的、不飽和的或芳族。該等碳環之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義內(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳之碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環」時，其意欲包含「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。較佳之橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
本文所用之術語「雙環碳環」或「雙環碳環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其懸垂基團以得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不 限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或多環芳族烴，其包含(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已眾所周知且闡述於(例如)Hawley's Condensed Chemical Dictionary(第13版)，Lewis,R.J.編輯，J.Wiley & Sons公司，New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外指明，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個以下基團、較佳地1至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本文所用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個以下基團、較佳地1至3個基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本文所用之術語「雜環」或「雜環基團」意指穩定的3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包含任一上文所定義雜環稠合 至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。若雜環中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包含雜芳基。
雜環之實例包含但不限於吖啶基、氮雜環丁基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二 唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅 基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包含含有(例如)上述雜環之稠合環及螺環化合物。
本文所用之術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意指穩定9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係5或6員單環芳族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環且各自稠合至第二環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5-或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(前提係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處與其懸垂基團附接，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環中之S及O原子總數超過1，則該等雜原子較佳地彼此不毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子總數不大於1。
雙環雜環基團之實例係但不限於喹啉基、異喹啉基、呔 嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
本文所用之術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環狀及多環芳族烴。雜芳基包含但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況發生氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳或氮原子時，則產生橋接環。橋接環之實例包含但不限於一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環係橋接環時，所提及之環取代基亦可存在於橋上。
術語「抗衡離子」用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團代替，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係酮基(亦即=O)時，則原子上之兩個氫被代替。酮基取代基不存在於芳族部分上。在提及環系統(例如，碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(亦即，在環內)。本文所用之環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所有所展示及主張之氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。另外，取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
在鍵結至取代基之鍵展示為與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其 餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才允許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫療判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症並與合理的效益/風險比率相稱。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含但不限於鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；且酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包含(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包含彼等源自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由使該等 化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行反應來製備該等鹽；通常，非水性介質較佳，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
此外，式I化合物可呈前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在業內已眾所周知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.編輯，Elsevier(1985)及Methods in Enzymology,112：309-396,Widder,K.等人編輯，Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理學可水解之酯，該等酯藉 由在本體中自身水解以得到式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理學可水解酯之實例包含C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基-甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知生理學可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之製備在業內已眾所周知且闡述於(例如)Medicinal Chemistry：Principles and Practice,King,F.D.編輯，The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；The Practice of Medicinal Chemistry,Wermuth,C.G.編輯，Academic Press,San Diego,CA(1999)中。
本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含 氘及氚。碳之同位素包含13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者所習知之習用技術來製備，或可藉由與本文所述方法類似之彼等方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有各種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準及試劑，或用於使在活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示一種穩健至足以自反應混合物以有用純度分離並調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情形中，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則配置及/或無序配置存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物。實例性溶劑合物包含但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
本文所用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量(equivalent或equivalents)，「g」係克(gram或grams)，「mg」係毫克(milligram或milligrams)，「L」係升(liter或 liters)，「mL」係毫升(milliliter或milliliters)，「μL」係微升(microliter或microliters)，「N」係正常，「M」係莫耳，「mmol」係毫莫耳(millimole或millimoles)，「min」係分鐘(minute或minutes)，「h」係小時(hour或hours)，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/立方英吋，「conc.」係濃縮物，「sat」或「sat'd」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴射離子化質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核歐沃豪斯效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」係質子，「δ」係德耳塔(delta)，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟知之立體化學符號。
可以熟習有機合成技術者已知之諸多方式來製備本發明化合物。可使用下述方法以及合成有機化學技術已知之合成方法或藉由彼等熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成本發明化合物。較佳方法包含但不限於彼等闡述於下文中者。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。彼等熟習有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉變一致。此有時需要加以判斷以改變合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案(與另一方案相比)以獲得期望之本發明化合物。
亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時之另一主要考慮為，謹慎選擇用於保護本發明所闡述化合物中所存在之反應性官能基之保護基團。闡述用於經培訓從業人員之許多替代方式之權威性報告係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley-Interscience(1999))。
IV.生物學
儘管血液凝固對於有機體止血之調控較為重要，但其亦涉及許多病理學病狀。在血栓形成中，可形成血塊或血栓並在局部阻塞循環，從而引起缺血及器官損害。另一選擇為，在稱為栓塞之過程中，血塊可發生移動且隨後捕集於 遠端血管中，其中血塊再次引起缺血及器官損害。自病理學血栓形成引起之疾病統稱為血栓栓塞性病症，其包含急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心腔中之血栓形成、缺血性中風、深靜脈血栓形成、週邊閉塞性動脈疾病、短暫性缺血發作及肺栓塞。此外，血栓形成發生於與血液接觸之人造表面(包含導管、支架、人造心臟瓣膜及血液透析膜)上。
一些條件導致發生血栓形成風險，例如，血管壁變化、血流變化及血管室之組成變化。該等風險因子統稱為斐爾科三合體(Virchow's triad)。(Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853頁，Colman,R.W.等人編輯，Lippincott Williams & Wilkins(2006))
通常給予處於發生血栓栓塞性疾病(因存在一或多個來自斐爾科三合體之誘病風險因子)之風險下之患者抗血栓形成劑以預防形成閉塞性血栓(初級預防)。舉例而言，在矯形外科手術設置(例如，髖部及膝關節替換)中，通常在外科程序之前投與抗血栓形成劑。抗血栓形成劑可平衡藉由血流變化(停滯)、潛在外科血管壁損傷以及血液組成變化(由與外科手術有關之急性階段反應引起)所引起之促血栓形成刺激。抗血栓形成劑用於初級預防之應用之另一實例係在處於發生血栓形成性心血管疾病之風險下之患者中投用阿司匹林、血小板活化抑制劑。此設置中之確定風險因子包含年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質變化及 肥胖症。
抗血栓形成劑亦指定用於初始血栓形成性發作後之二級預防。舉例而言，向具有因子V(亦稱為因子V Leiden)及其他風險因子(例如，懷孕)突變之患者投用抗凝血劑以預防靜脈血栓形成之復發。在另一實例中，具有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群史之患者必需二級預防心血管事件。在臨床環境中，可使用阿司匹林及氯格雷(或其他噻吩并吡啶)之組合以預防第二血栓形成性事件。
亦給予抗血栓形成劑以治療已開始之後之疾病狀態(亦即，藉由阻止其進展)。舉例而言，使用抗凝血劑(亦即，肝素、華法林或LMWH)治療呈現深靜脈血栓形成之患者以預防靜脈閉塞之進一步生長。隨時間流逝，該等藥劑亦引起疾病狀態之消退，此乃因促血栓形成因子與抗凝血劑/促纖維蛋白溶解路徑之間之平衡傾向於向後者變化。動脈血管床上之實例包含使用阿司匹林及氯格雷治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之患者以預防血管閉塞之進一步生長且最終引起血栓形成性閉塞的消退。
因此，抗血栓形成劑廣泛用於血栓栓塞性病症之初級及二級預防(亦即，預防或風險減小)以及已存在血栓形成過程之治療。抑制血液凝固之藥物或抗凝血劑係「用於預防及治療血栓栓塞性病症之關鍵藥劑」(Hirsh,J.等人，Blood,105：453-463(2005))。
引發凝血之有效替代方式係將血液暴露於人造表面(例如，在血液透析、「體外循環」心血管外科手術、血管移 植、細菌敗血症期間)、細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及細胞外基質上時。此過程亦稱為接觸活化。因子XII之表面吸收使得因子XII分子產生構形變化，由此促進蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa及因子XIIf)之活化。因子XIIa(或XIIf)具有許多靶蛋白，包含血漿前激肽釋放素及因子XI。活性血漿激肽釋放素進一步活化因子XII，從而使得接觸活化發生擴增。另一選擇為，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化與高分子量激肽原以形成於細胞及基質表面上之多蛋白複合物形式複合之血漿激肽釋放素(Shariat-Madar等人，Blood,108：192-199(2006))。接觸活化係部分地負責調控血栓形成及發炎之表面調介過程，且至少部分地由纖維蛋白溶解、補體、激肽原/激肽及其他體液及細胞路徑調介(其綜述可參見Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,「Contact Activation」,Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。藉由缺少因子XII之小鼠之表型來支持用於血栓栓塞性疾病之接觸活化系統之生物相關性。更具體而言，在若干血栓形成模型以及中風模型中可防止缺少因子XII之小鼠產生血栓形成性血管閉塞，且缺少XII之小鼠之表型與缺少XI之小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.,203：513-518(2006))。因子XI位於因子XIIa下游之事實以及缺少XII及XI之小鼠具有相同表型表 明，接觸活化系統可在活體內因子XI活化中發揮重要作用。
因子XI係胰蛋白酶絲胺酸蛋白酶之酶原且以相對較低濃度存在於血漿中。在內部R369-I370鍵處之蛋白水解活化會得到重鏈(369個胺基酸)及輕鏈(238個胺基酸)。後者含有典型胰蛋白酶樣催化三合體(H413、D464及S557)。據信，凝血酶對於因子XI之活化發生於帶負電表面上，最可能發生於經活化血小板之表面上。血小板含有用於活化因子XI之高親和力(0.8 nM)特異性位點(130-500個/血小板)。在活化之後，因子XIa維持與表面結合且識別因子IX作為其正常大分子受質。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10：198-204(2000))
除上述反饋活化機制外，凝血酶活化凝血酶活化之纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)(其係裂解纖維蛋白上之C-末端離胺酸及精胺酸殘基之血漿羧肽酶)，從而減小了纖維蛋白增強組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)依賴性纖維蛋白溶酶原活化之能力。在存在FXIa之抗體下，血塊溶解可更迅速地發生而與血漿TAFI濃度無關。(Bouma,B.N.等人，Thromb.Res.,101：329-354(2001))。因此，因子XIa之抑制劑預計係抗凝血劑及促纖維蛋白溶解劑。
靶向因子XI之抗血栓栓塞性效應之另一證據源自缺少因子XI之小鼠。已顯示，完全fXI缺失可防止小鼠產生氯化鐵(FeCl3)誘導之頸動脈血栓形成(Rosen等人，Thromb.Haemost.,87：774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb. Haemost.3：695-702(2005))。另外，因子XI缺失可恢復完全蛋白質C缺失之圍產期致死表型(Chan等人，Amer.J.Pathology,158：469-479(2001))。另外，關於人類因子XI之狒狒交叉反應性功能阻斷抗體可抵抗狒狒動靜脈分流血栓形成(Gruber等人，Blood,102：953-955(2003))。關於因子XIa之小分子抑制劑之抗血栓形成效應之證據亦揭示於公開之美國專利申請案第2004/0180855A1號中。總而言之，該等研究表明，靶向因子XI抗減小血栓形成性及血栓栓塞性疾病之傾向。
遺傳學證據表明，因子XI並非正常體內穩態所需，此意味著因子XI機制與競爭性抗血栓形成機制相比具有優異安全特徵。與血友病A(因子VIII缺失)或血友病B(因子IX缺失)相比，引起因子XI缺失(血友病C)之因子XI基因突變僅引起輕度至中等出血素質，其特徵主要在於手術後或創傷後(但極少)自發性出血。手術後出血主要發生於具有高濃度內源性纖維蛋白溶解活性之組織(例如，口腔及泌尿生殖系統)中。大部分病例係藉由手術前延長aPTT(固有系統)而意外地鑑別出且並無任何先前出血史。
藉由以下事實來進一步支持作為抗凝血療法之XIa抑制之增加之安全性：因子XI基因敲除之小鼠(其並無可檢測因子XI蛋白)發生正常發育，且具有正常壽命。並未注意到自發性出血之證據。以基因劑量依賴性方式延長aPTT(固有系統)。令人感興趣的是，即使在劇烈刺激凝血系統(尾部橫切)之後，出血時間與野生型及雜合同胞仔相 比亦並不顯著延長。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6：201-207(2001)；Gailani,D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis,8：134-144(1997))。總而言之，該等觀察表明因子XIa之高抑制程度應耐受良好。此與使用其他凝血因子(不包含因子XII)之基因靶向實驗不同。
可使用C1抑制劑或α1抗胰蛋白酶藉由複合物形成來測定因子XI之活體內活化。在50名患有急性心肌梗塞(AMI)之患者之研究中，大約25%之患者具有高於複合物ELISA之正常範圍上限之值。此研究可證實，至少在患有AMI之患者之亞群中，因子XI活化有助於凝血酶形成(Minnema,M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20：2489-2493(2000))。第二研究確立了冠狀動脈粥樣硬化程度與因子XIa及α1抗胰蛋白酶之複合物之間之正性關聯(Murakami,T.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者中高於90%之因子XI含量對應於靜脈血栓形成風險增加至先前之2.2倍(Meijers,J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.,342：696-701(2000))。
血漿激肽釋放素係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35 μg/mL至50 μg/mL存在於血漿中。基因結構類似於因子XI。總之，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與因子XI具有58%之同源性。在內部I389-R390鍵處之因子XIIa之蛋白水解活化會得到重鏈(371個胺基酸)及輕鏈(248個胺基酸)。血漿激肽釋放素之活性位點含於輕鏈中。血漿激肽釋放素之輕鏈與白酶抑制劑(包含α2局球蛋白及C1-抑制 劑)發生反應。令人感興趣的是，肝素在高分子量激肽原(HMWK)存在下藉由抗凝血酶III顯著加速血漿激肽釋放素之抑制。在血液中，大部分血漿激肽釋放素在具有HMWK之複合物中循環。血漿激肽釋放素裂解HMWK以釋放緩激肽。緩激肽釋放使得血管滲透性及血管舒張有所增加(綜述可參見Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier A.H.,「Contact Activation」,Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。
另外，較佳地尋找在活體外凝塊分析(例如活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)分析)中與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比具有改良活性之新化合物。(關於aPTT及PT分析之闡述，參見Goodnight,S.H.等人，「Screening Tests of Hemostasis」,Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，第41-51頁，McGraw-Hill,New York(2001))。
亦期望且較佳地尋找與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比在一或多種下列種類中具有有利及改良特性之化合物，該等種類之特性以實例給出且並不意欲加以限制：(a)藥物代謝動力學性質，包含口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量需求；(d)降低血液濃度峰穀特性之因子；(e)增加酶處之活性藥物濃度之因子；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向之因子；(g)降低不利副作用之可能 之因子，包含選擇性對其他生物靶；及(h)改良製造成本或可行性之因子；(i)用作非經腸藥劑之理想因子，例如溶解度特徵及藥物代謝動力學。
臨床前研究顯示維持止血之劑量之小分子因子XIa抑制劑在動脈血栓形成之兔及大鼠模型中的顯著抗血栓形成效應。(Wong P.C.等人，American Heart Association Scientific Sessions，摘要編號：6118，2006年11月12-15日；Schumacher,W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis，第3卷(增刊1)：第1228頁(2005)；Schumacher,W.A.等人，European Journal of Pharmacology，第167-174頁(2007))。另外，據觀察，aPTT之活體外延長(藉由特定XIa抑制劑)可良好地預測血栓形成模型中之效能。因此，活體外aPTT測試可用作用於活體內效能測試之替代方式。
本文所用之術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
本文所用之「治療」(treating或treatment)涵蓋治療哺乳動物(特定而言係人類)中之疾病狀態，且包含：(a)抑制該疾病狀態，亦即，阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，亦即，使該疾病狀態消退。
本文所用之「預防」(prophylaxis或prevention)涵蓋預防性治療哺乳動物(特定而言係人類)中之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知與一般群體相比患有臨床疾病狀態之風險有所增加之因子來選擇用於預防性療法之患者。「預防」療法可分為(a)初級預防及 (b)二級預防。將初級預防定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態之個體，而將二級預防定義為預防相同或類似臨床疾病狀態之二次發生。
本文所用之「風險減小」涵蓋降低臨床疾病狀態之發生幾率之療法。因此，初級及二級預防療法係風險減小之實例。
「治療有效量」意欲包含在單獨或組合投與時可有效抑制因子XIa及/或血漿激肽釋放素及/或預防或治療本文所列示病症之本發明化合物量。在應用於組合中時，該術語係指活性成份之得到預防性或治療效應之組合量，不管係組合投與、連續投與抑或同時投與。
本文所用之術語「血栓形成」係指在血管內形成或存在可引起血管所供應組織之缺血或梗塞之血栓(thrombus)(複數為血栓(thrombi))，即凝塊。本文所用之術語「栓塞」係指血塊或外來物質(由血流帶至其滯留位點)對於動脈之突然性阻斷。本文所用之術語「血栓栓塞」係指血管由經由血流自原始位點攜帶而堵塞另一血管之血栓形成性物質阻塞。術語「血栓栓塞性病症」涵蓋「血栓形成性」及「栓塞性」病症(如上文所定義)。
本文所用之術語「血栓栓塞性病症」包含心室或週邊循環中之動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞性病症及血栓栓塞性病症。本文所用之術語「血栓栓塞性病症」亦包含選自但不限於以下之具體病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首 次或復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及由醫療植入物、裝置或程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成)引起之血栓形成。醫療植入物或裝置包含但不限於：人工瓣膜、人造瓣膜、留置導管、支架、血液氧合器、分流器、血管出入口、心室輔助裝置及人造心臟或心室及血管移植物。程序包含但不限於：心肺旁路手術、經皮冠狀動脈干預及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞性病症」包含急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓形成及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明提供治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及由醫療植入物、裝置或程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成)引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成、心房顫動及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供初級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及由醫療植入物、裝置或程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成)引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供初級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供二級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、復發性心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及由醫療植入物、裝置或程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成)引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供二級預防血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、心房顫動及靜脈血栓形成。
本文所用之術語「中風」係指自頸總動脈、內頸動脈或 腦內動脈中之閉塞性血栓形成引起之栓塞性中風或動脈血栓形成性中風。
應注意，血栓形成包含血管閉塞(例如，在旁路手術之後)及再閉塞(例如，在經皮腔內冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞性病症可源自包含但不限於以下之病狀：動脈粥樣硬化、外科手術或外科併發症、長期不活動、動脈纖維性顫動、先天性血栓形成傾向、癌症、糖尿病、藥劑或激素效應及懷孕併發症。
血栓栓塞性病症通常與患有動脈粥樣硬化之患者有關。動脈粥樣硬化之風險因子包含但不限於男性性別、年齡、高血壓、脂質病症及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因子同時係動脈粥樣硬化併發症(亦即，血栓栓塞性病症)之風險因子。
類似地，動脈纖維性顫動通常與血栓栓塞性病症有關。動脈纖維性顫動及隨後血栓栓塞性病症之風險因子包含心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣疾病、高血壓心血管疾病、慢性肺病及各種其他心臟異常以及甲狀腺毒症。
糖尿病通常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞性病症有關。較常見2型糖尿病之風險因子包含但不限於家族史、肥胖症、體力活動缺乏、種族/族群性、先前空腹葡萄糖異常或葡萄糖耐受性測試、妊娠糖尿病史或分娩「大嬰兒」、高血壓、低HDL膽固醇及多囊卵巢症候群。
先天性血栓形成傾向之風險因子包含凝血因子中之功能 突變獲得或抗凝血劑-或纖維蛋白溶解路徑中之功能突變損失。
血栓形成與各種腫瘤類型有關，例如，胰腺癌、乳癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)。最新研究表明，患有血栓形成之患者中之癌症頻率反映了一般群體中特定癌症類型之頻率(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,293(6)：715-722(2005))。因此，男性中與血栓形成有關之最常見癌症係前列腺癌、結直腸癌、腦癌及肺癌，且在女性中係乳癌、卵巢癌及肺癌。癌症患者中靜脈血栓栓塞(VTE)之所觀察比率較為顯著。不同腫瘤類型之間之不同VTE速率最可能與患者群體之選擇有關。處於血栓形成風險下之癌症患者可具有任一或所有下列風險因子：(i)癌症階段(亦即，存在轉移)，(ii)存在中央靜脈導管，(iii)外科手術及抗癌療法(包含化學療法)，及(iv)激素及抗血管生成藥。因此，在臨床實踐中，通常向患有晚期腫瘤之患者投用肝素或低分子量肝素以預防血栓栓塞性病症。FDA已批准許多低分子量肝素製劑用於該等適應症。
在考慮預防醫學癌症患者中之VTE時存在三種主要臨床情形：(i)患者已臥床較長時間段；(ii)行動患者接受化學療法或放射；及(iii)患者具有留置中央靜脈導管。未經分 級分離之肝素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)係經受外科手術之癌症患者中之有效抗血栓形成劑。(Mismetti,P.等人，British Journal of Surgery,88：913-930(2001))。
A.活體外分析
可分別使用相關純化絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放素或凝血酶之抑制劑之有效性。在不存在及存在本發明化合物下量測相關絲胺酸蛋白酶對於發色或螢光受質之水解速率。受質水解使得釋放pNA(對硝基苯胺)(以分光光度計方式藉由量測405 nm下之吸光度增加進行監測)或釋放AMC(胺基甲基香豆素)(以螢光分光光度方式藉由量測460 nm發射以及380 nm激發下之吸光度增加進行監測)。在抑制劑存在下吸光度或螢光之變化速率之降低可指示酶抑制。該等方法已為熟習此項技術者所習知。將此分析之結果表示為抑制常數Ki。
在50 mM HEPES緩衝液(pH為7.4，含有145 mM NaCl、5 mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific))中進行因子XIa測定。使用最終濃度為75-200 pM之純化人類因子XIa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.001 M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®或AnaSpec)來進行測定。
在0.005 M氯化鈣、0.15 M氯化鈉、0.05 M HEPES緩衝液(含有0.1% PEG 8000且pH為7.5)中進行因子VIIa測定。使用最終分析濃度為1-5 nM之純化人類因子VIIa (Haematologic Technologies)或重組人類因子VIIa(Novo Nordisk)、濃度為10-40 nM之重組可溶性組織因子及濃度為0.001-0.0075 M之合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIX®或BMPM-2；AnaSpec)來進行測定。
在0.005 M氯化鈣、0.1 M氯化鈉、0.0001 M來匹盧定(Refludan)(Berlex)、0.05 M TRIS鹼及0.5% PEG 8000(pH為7.4)中進行因子IXa測定。添加來匹盧定以抑制人類因子IXa之商業製劑中之少量凝血酶。使用最終分析濃度為20-100 nM之純化人類因子IXa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0004-0.0005 M之合成受質PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)來進行測定。
在0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000)進行因子Xa測定。使用最終分析濃度為150-1000 pM之純化人類因子Xa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.00035 M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)來進行測定。
在50 mM HEPES緩衝液(pH為7.4且含有145 mM NaCl、5 mM KCl及0.1% PEG 8000)進行因子XIIa測定。使用最終濃度為4 nM之純化人類因子XIIa(American Diagnostica)及濃度為0.00015 M之合成受質SPECTROZYME®312號(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；American Diagnostica)來進行測 定。
在0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.1-0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000)進行血漿激肽釋放素測定。使用最終分析濃度為200 pM之純化人類激肽釋放素(Enzyme Research實驗室)及濃度為0.00008-0.0004 M之合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)來進行測定。用於計算Ki之Km值為0.00005-0.00007 M。
在0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5且含有0.2 M氯化鈉及0.5% PEG 8000)進行凝血酶測定。使用最終分析濃度為200-250 pM之純化人類α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research實驗室)及濃度為0.0002-0.00026 M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX®)來進行測定。
在25℃下使用Lineweaver及Burk之方法測定每一蛋白酶之受質水解之米氏常數(Michaelis constant)Km。藉由使蛋白酶與受質在抑制劑存在下發生反應來測定Ki值。使反應進行20-180分鐘之時段(此取決於蛋白酶)且量測反應速率(吸光度或螢光隨時間之變化速率)。使用下列關係來計算Ki值：(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))(對於具有一個結合位點之競爭性抑制劑而言)；或vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及Ki=IC50/(1+S/Km)(對於競爭性抑制劑而言)其中： vo係在不存在抑制劑下之對照速率；vs係在抑制劑存在下之速率；I係抑制劑之濃度；A係最小剩餘活性(通常鎖定於零)；B係最大剩餘活性(通常鎖定於1.0)；n係希爾係數(Hill coefficient)，其係潛在抑制劑結合位點之數量及協同性之量度；IC50係在分析條件下產生50%抑制之抑制劑濃度；Ki係酶：抑制劑複合物之解離常數；S係受質之濃度；且Km係受質之米氏常數。
可藉由獲取給定蛋白酶之Ki值對所關注蛋白酶之Ki值之比率來評估化合物選擇性(亦即，FXIa對蛋白酶P之選擇性=蛋白酶P之Ki/FXIa之Ki)。選擇性比率>20之化合物可視為具有選擇性。選擇性比率>100之化合物較佳，且選擇性比率>500之化合物更佳。
可使用標準或改良凝塊分析來測定本發明化合物作為凝血抑制劑之有效性。血漿凝塊時間在抑制劑存在下之增加可指示抗凝血。相對凝塊時間係在抑制劑存在下之凝塊時間除以在抑制劑不存在下之凝塊時間。可將此分析之結果表示為IC1.5×或IC2×，亦即分別為凝塊時間增加50%或100%所需之抑制劑濃度。藉由來自相對凝塊時間對抑制劑濃度曲線之線性插入使用涵蓋IC1.5×或IC2×之抑制劑濃度來確定IC1.5×或IC2×。
使用檸檬酸化正常人類血漿以及自諸多實驗室動物物種(例如，大鼠或兔)獲得之血漿來測定凝塊時間。自10 mM DMSO儲備溶液開始，將化合物稀釋至血漿中。DMSO之最終濃度小於2%。在自動化凝血分析儀(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中實施血漿凝塊分析。類似地，可自投用本發明化合物之實驗室動物物種或人類來測定凝塊時間。
使用ALEXIN®(Trinity Biotech,Ireland)或ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)遵循封裝插頁中之說明來測定活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)。將血漿(0.05 mL)升溫至37℃保持1分鐘。向血漿中添加ALEXIN®或ACTIN®(0.05 mL)並再培育2至5分鐘。向反應液中添加氯化鈣(25 mM,0.05 mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加氯化鈣時直至檢測到血塊為止之時間(以秒表示)。
使用促凝血酶原激酶(Thromboplastin C Plus,Dade-Behring,Illinois)遵循封裝插頁中之說明來測定凝血酶原時間(PT)。將血漿(0.05 mL)升溫至37℃保持1分鐘。向血漿中添加促凝血酶原激酶(0.1 mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加促凝血酶原激酶時直至檢測到血塊為止之時間(以秒表示)。
在上述因子XIa分析中測試下文所揭示之實例且發現其具有因子XIa抑制活性。觀察到因子XIa抑制活性(Ki值)之範圍為10 μM(10000 nM)。結果展示於表1及A中。表A中之活性範圍如下：A為500-5000毫微莫耳(nM)；B為100- 500 nM；C為5-10 nM；D為<5 nM。應注意，藉由使用表中之實例編號，可在本文中找到化合物之結構。
B.活體內分析
可使用相關活體內血栓形成模型(包含活體內電誘導頸動脈血栓形成模型及活體內兔動靜脈分流血栓形成模型)來測定本發明化合物作為抗血栓形成劑之有效性。
a.活體內電誘導頸動脈血栓形成(ECAT)模型
可在此研究中使用由Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295：212-218(2000))所闡述之兔ECAT模型。使用氯胺酮(ketamine)(50 mg/kg+50 mg/kg/h，肌內)及甲苯噻嗪(xylazine)(10 mg/kg+10 mg/kg/h，肌內)將雄性新西蘭白兔麻醉。視需要補充該等麻醉劑。將電磁流量探針置於經分離頸動脈之切片上以監測血流量。在引發血栓形成之前或之後給予(靜脈內、腹膜腔內、經皮或經口)測試藥劑或媒劑。使用在引發血栓形成之前之藥物治療來對測試藥劑預防血栓形成及減小血栓形成風險之能力實施建模，而使用在引發之後之投藥來對治療現有血栓形成性疾病之能力實施建模。藉由在4 mA下使用外部不銹鋼雙極電極將頸動脈電刺激3 min來誘導血栓形成。在90 min時段內連續量測頸動脈血流量以監測血栓誘導之閉塞。藉由梯形法則計算90 min內之總頸動脈血流量。然後藉由將90 min內之總頸動脈血流量轉化為佔總對照頸動脈血流量之百分比來測定90 min內之平均頸動脈流量(若對照血流量已連續保持90 min，則將有效)。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax等式(Hill sigmoid Emax equation)(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計化合物之ED50(將90 min內之平均頸動脈血流量增加至對照之50%之劑量)。
b.活體內兔動靜脈(AV)分流血栓形成模型
可在此研究中使用兔由Wong等人(Wong,P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))所闡述之AV分流模型。使用氯胺酮(50 mg/kg+50 mg/kg/h，肌內)及甲苯噻嗪(10 mg/kg+10 mg/kg/h，肌內)將雄性新西蘭白兔麻醉。視需要補充該等麻醉劑。分離股動脈、頸靜脈及股靜脈且插入導管。在股動脈及股靜脈插管之間連結鹽水填充之AV分流裝置。AV分流裝置由Tygon之外部部分(長度=8 cm；內徑=7.9 mm)及該管子之內部部分(長度=2.5 cm；內徑=4.8 mm)組成。AV分流器亦含有8-cm長2-0絲線(Ethicon,Somerville,NJ)。血液自股動脈經由AV分流器流入股靜脈中。將流動血液暴露於絲線會誘導形成顯著血栓。40分鐘之後，切斷分流器且稱重經血栓覆蓋之絲線。在打開AV分流器之前給予(靜脈內、腹膜腔內、經皮或經口)測試藥劑或媒劑。測定每一治療組之血栓形成之抑制百分比。藉由非線性最小平方回歸程式使用希爾S形Emax等式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計ID50值 (產生50%之血栓形成抑制之劑量)。
在使用缺少C1-酯酶抑制劑之小鼠之伊文思藍染料外滲分析(Evans Blue dye extravasation assay)中可顯示該等化合物之發炎效應。在此模型中，向小鼠投用本發明化合物，經由尾靜脈注射伊文思藍染料，且藉由分光光度計方式自組織提取物來測定藍染料之外滲。
可在活體外灌注系統中或藉由體外循環外科程序在較大哺乳動物(包含狗及狒狒)來測試本發明化合物減輕或預防全身性發炎反應症候群之能力，例如在體外循環心血管程序期間所觀察。用以評價本發明化合物之益處之讀出值包含(例如)減小之血小板損失、減小之血小板/白血液細胞複合物、減小之血漿中之嗜中性粒細胞彈性蛋白酶含量、減小之補體因子活化及減小之接觸活化蛋白(血漿激肽釋放素、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之活化及/或消耗。
本發明化合物亦可用作其他絲胺酸蛋白酶(尤其係人類凝血酶、人類血漿激肽釋放素及人類纖溶酶)之抑制劑。由於具有抑制作用，該等化合物可指定用於預防或治療生理學反應，包含血液凝固、纖維蛋白溶解、血壓調控及發炎及藉由上述種類之酶催化之傷口癒合。具體而言，該等化合物可用作用於治療源於上述絲胺酸蛋白酶之升高凝血酶活性之疾病(例如心肌梗塞)之藥物，且用作出於診斷及其他商業目的在血液處理中用作血漿之抗凝血劑之試劑。
V.醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(每一者包含持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，所有此等形式均使用彼等醫藥領域之技術人員所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意指包括本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(特定而言係哺乳動物)之介質，包含(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此取決於投與模式及劑型之性質。根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包含但不限於：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物擬投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外亦可包含諸多不同成份及添加劑，該等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因包含於調配物中，例如，穩定活性劑、黏合劑等。關於適宜醫藥上可接受之載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來 源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案應端視諸如下述已知因素而有所變化：特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投與途徑；患者之腎及肝功能；及期望效應。醫師或獸醫可確定預防、抵抗或阻止血栓栓塞性病症之進展所需藥物之有效量並開出處方。
作為一般導則，在用於指定效應時，各活性成份之日口服劑量應介於約0.001 mg/kg體重至約1000 mg/kg體重之間，較佳地介於約0.01 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天之間，且最佳地介於約0.1 mg/kg/天至20 mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量介於約0.001 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之間。可以單一日劑量投與本發明化合物，或可以每日兩次、三次、或四次之分開劑量投與總日劑量。
亦可藉由非經腸投與(例如，靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在經靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。另外，可研發用於經肌內及皮下遞送以確保逐步釋放活性醫藥成份之調配物。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼劑進行投與。在以經皮遞送系統形式進行投與時，劑量投與在整個劑量方案期間當 然應為連續的而非間歇的。
該等化合物通常以與根據預期投與形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習用醫藥實踐相符合之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物形式進行投與。
舉例而言，在以錠劑或膠囊形式經口投與時，活性藥物組份可與口服無毒之醫藥上可接受之惰性載劑組合，該等載劑係(例如)乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類；在以液體形式經口投與時，經口藥物組份可與任何口服無毒之醫藥上可接受之惰性載劑組合，該等載劑係(例如)乙醇、甘油、水及諸如此類。另外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所使用之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包含但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式進行投與，例如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可自多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合 物偶合。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天門冬醯胺苯酚或聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)每一劑量單元可含有約1毫克至約1000毫克活性成份。在該等醫藥組合物中，活性成份通常以佔組合物總重量約0.1-95重量%的量存在。
明膠膠囊可含有活性成份及粉末狀載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備壓縮錠劑。錠劑及膠囊二者均可製成緩釋產物以保證在數小時時段內持續釋放藥劑。壓縮錠劑可塗敷糖或塗敷薄膜以掩蓋任何令人不快之味道並保護錠劑遠離空氣，或者經腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。
用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受度。
一般而言，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)係非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(視需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨或組合)等抗氧化劑係適 宜之穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適宜醫藥載劑闡述於此領域之標準參考文本Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing公司中。
在組合本發明化合物與其他抗凝血劑之情形下，舉例而言，日劑量可為約0.1毫克至約100毫克本發明化合物及約0.1毫克/公斤患者體重至約100毫克/公斤患者體重。對於錠劑劑型而言，本發明化合物通常可以約5毫克/劑量單元至約100毫克/劑量單元之量存在，且第二抗凝血劑以約1毫克/劑量單元至約50毫克/劑量單元之量存在。
在組合投與本發明化合物與抗血小板劑之情形下，根據一般導則，日劑量通常可為約0.01毫克至約25毫克本發明化合物及約50毫克至約150毫克抗血小板劑/公斤患者體重、較佳地約0.1毫克至約1毫克本發明化合物及約1毫克至約3毫克抗血小板劑/公斤患者體重。
在組合投與本發明化合物與血栓溶解劑之情形下，日劑量通常可為約0.1毫克至約1毫克本發明化合物/公斤患者體重，且在血栓溶解劑之情形下，在與本發明化合物一起投與時，單獨投與時血栓溶解劑之常用劑量可減小約50-80%。
特定而言，在以單一劑量單元形式提供時，在組合之活性成份之間存在發生化學相互作用之可能。出於此原因，在單一劑量單元中組合本發明化合物及第二治療劑時，對 其進行調配從而儘管活性成份組合於單一劑量單元中，但使活性成份之間之物理接觸最小化(亦即減小)。舉例而言，一種活性成份可經腸溶包衣。藉由一種活性成份之腸溶包衣，不僅可最小化組合活性成份之間之接觸，且亦可控制該等組份中之一者在胃腸道中之釋放，從而該等組份中之一者並不在胃中釋放而係在腸中釋放。一種活性成份亦可經影響在整個胃腸道內之持續釋放且亦用於最小化組合活性成份間之物理接觸之材料包衣。另外，持續釋放之組份可另外經腸溶包衣，從而此組份之釋放僅發生於腸中。另一方式涉及調配組合產品，其中一種組份經持續及/或腸溶釋放之聚合物包衣，且另一組份亦經聚合物(例如低黏度級羥丙基甲基纖維素(HPMC)或業內已知之其他適當材料)包衣以進一步分離活性組份。聚合物包衣用於形成與其他組份之相互作用之額外障壁。
知曉本揭示內容後，彼等熟習此項技術者即易於明瞭該等以及其他最小化本發明組合產品之組份間之接觸之方式，不管以單一劑型投與抑或以單獨形式但藉由相同方式同時投與。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自鉀通道開放劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換抑制劑、抗心律不齊劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血栓形成劑、促血栓溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATPase抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二脂酶抑制 劑、抗糖尿病劑、抗發炎劑、抗氧化劑、血管生成調節劑、抗骨質疏鬆劑、激素替代療法、激素受體調節劑、口服避孕劑、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食管返流疾病劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌素、甲狀腺模擬物、抗感染劑劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低劑及脂質特徵療法及模擬缺血預處理及/或心肌頓抑之藥劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自抗心律不齊劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質降低劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包括其他治療劑之醫藥組合物，該等其他治療劑係選自華法林、未經分級分離之肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、美非瑪特、雙嘧達莫(dipyridamol)、屈惡昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯格雷、替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、去硫酸水蛭素、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶、尿激酶及鏈激酶或其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中其 他治療劑係抗高血壓劑(其選自ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、β腎上腺素能受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗劑、腎素抑制劑(阿斯科因(alliskerin))及血管胜肽酶抑制劑)、抗心律不齊劑(其選自IKur抑制劑)、抗凝血劑(其選自凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他因子XIa抑制劑、其他激肽釋放素抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI-1)拮抗劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)抑制劑、因子VIIa抑制劑、因子IXa抑制劑及因子Xa抑制劑)或抗血小板劑(選自GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體4(PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體EP3拮抗劑、膠原受體拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、凝血脂素受體拮抗劑、環氧合酶-1抑制劑及阿司匹林)或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑氯格雷。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指向所治療哺乳動物同時投與本發明化合物及一或多種其他治療劑。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可單獨投與每一組份但時間足夠接近以 提供期望治療效應。
可與本發明化合物組合投與之化合物包含但不限於抗凝血劑、抗凝血酶劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑及抗缺血劑。
可與本發明化合物組合使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)包含華法林、肝素(未經分級分離之肝素或任一市售低分子量肝素，(例如LOVENOX®))、合成五糖、直接作用凝血酶抑制劑(包含水蛭素及阿加曲班)以及其他因子VIIa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子Xa抑制劑(例如，ARIXTRA®、阿哌沙班(apixaban)、瑞伐克班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及彼等揭示於WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中者)、因子XIa抑制劑及業內已知之活化TAFI及PAI-1之抑制劑。
本文所用之術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示(例如)藉由抑制血小板之聚集、黏著或粒子內容物分泌來抑制血小板功能之藥劑。該等藥劑包含但不限於各種已知非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈惡昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、美非瑪特、嗎啡(morphine)、萘普生、非那西丁(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸及其醫藥上可接受之鹽或前藥。在NSAID中，阿司匹林(乙醯基水楊酸或ASA)及吡羅昔康較佳。其 他適宜血小板抑制劑包含糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑(例如，替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗及引替瑞林(integrelin))、凝血脂素-A2-受體拮抗劑(例如，伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如，雙嘧達莫、西洛他唑(cilostazol))及PDE-V抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑(例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。
與本發明化合物組合使用之適宜抗血小板劑之其他實例(含有或不含阿司匹林)係ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，較佳係嘌呤型受體P2Y1及P2Y12之拮抗劑，其中P2Y12拮抗劑甚至更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包含氯格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)及坎格雷拉(cangrelor)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。噻氯匹定及氯格雷亦係較佳化合物，此乃因已知其較阿司匹林在胃腸道應用中更為溫和。氯格雷係甚至更佳之藥劑。
較佳實例係本發明化合物、阿司匹林及另一抗血小板劑之三元組合。較佳地，抗血小板劑係氯格雷或普拉格雷，更佳地係氯格雷。
本文所用之術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，可破壞各種凝血酶調介之過程，例如凝血酶調介之血小板活化(亦即，例如，血小板聚集及/或包含血清素之血小板粒子內容物之分泌)及/或纖維蛋白形成。熟習此項技術者已知許 多凝血酶抑制劑且該等抑制劑預計可與本發明化合物組合使用。該等抑制劑包含但不限於硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、達比加群(dabigatran)、AZD-0837及彼等揭示於WO 98/37075及WO 02/044145中者及其醫藥上可接受之鹽及前藥。硼精胺酸衍生物及硼肽包含硼酸之N-乙醯基及肽衍生物，例如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸之C-末端a-胺基硼酸衍生物及其相應異硫脲類似物。本文所用之術語水蛭素包含水蛭素之適宜衍生物或類似物，其在本文中稱為水蛭肽，例如去硫酸水蛭素。
本文所用之術語血栓溶解(或纖維蛋白溶解)藥劑(或血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑)表示裂解血塊(血栓)之藥劑。該等藥劑包含組織纖維蛋白溶酶原活化劑(天然或重組TPA)及其經修飾形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制劑、凝血酶抑制劑、因子IXa、Xa及XIa之抑制劑、PAI-I抑制劑(亦即，組織纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑之鈍化劑)、活化TAFI之抑制劑、α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物且包含其醫藥上可接受之鹽或前藥。本文所用之術語阿尼普酶係指茴醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，如例如歐洲專利申請案第028,489號(其揭示內容以引用方式併入本文中)中所闡述。本文所用之術語尿激酶意欲表示雙鏈及單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱為尿激酶原(prourokinase)。
與本發明化合物組合使用之適宜膽固醇/脂質降低劑及脂質特徵療法之實例包含HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)及其他他汀類)、低密度脂蛋白(LDL)受體活性調節劑(例如，HOE-402、PCSK9抑制劑)、膽汁酸多價螯合劑(例如，考來烯胺(cholestyramine)及考來替泊(Colestipol))、菸鹼酸或其衍生物(例如，NIASPAN®)、GPR109B(菸鹼酸受體)調節劑、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(例如，吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及其他過氧化物酶體增殖子活化受體(PPAR)α調節劑、PPARδ調節劑(例如，GW-501516)、PPARγ調節劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone))、用於調節PPARα、PPARγ及PPARδ之各種組合之活性之多功能化合物、普羅布考(probucol)或其衍生物(例如，AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或尼曼-匹克C1樣轉運蛋白抑制劑(Niemann-Pick C1-like transporter inhibitor)(例如，依折麥布(ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，CP-529414)、角鯊烯合酶抑制劑及/或角鯊烯環氧酶抑制劑或其混合物、醯基輔酶A：膽固醇基醯基轉移酶(ACAT)1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙重ACAT1/2抑制劑、回腸膽汁酸轉運抑制劑(或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉移抑制劑)、微粒體甘油三酯轉移蛋白質抑制劑、肝- X-受體(LXR)α調節劑、LXRβ調節劑、LXR雙重α/β調節劑、FXR調節劑、ω 3脂肪酸(例如，3-PUFA)、植物甾烷醇及/或植物甾烷醇之脂肪酸酯(例如，用於BENECOL®人造黃油中之二氫穀甾醇酯)、活化逆膽固醇轉運之內皮脂酶抑制劑及HDL功能模擬物(例如，apoAI衍生物或apoAI肽模擬物)。
本發明化合物亦用作涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之抑制之測試或分析中之標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之醫藥研究中。舉例而言，本發明化合物可用作分析中之參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之診斷分析中。舉例而言，可藉由將相關發色受質(例如對於因子XIa而言係S2366)添加至一系列含有測試試樣及視情況本發明化合物中之一者之溶液中來測定凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素在未知試樣中之存在。若在含有測試試樣但並不在本發明化合物存在下之溶液中觀察到產生pNA，則推斷出存在因子XIa。
本發明之極其有效及選擇性化合物(彼等針對靶蛋白酶之Ki值小於或等於0.001 μM且針對其他蛋白酶之Ki大於或等於0.1 μM)亦可用於涉及量化血清試樣中之凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素的診斷分析中。舉例而言，可藉由在相關發色受質S2366存在下使用本發明之有效及選擇性因子XIa抑制劑仔細滴定蛋白酶活性來測定血清試樣中之因子XIa量。
本發明亦涵蓋製品。本文所用之製品意欲包含但不限於套組及封裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)醫藥組合物，其位於第一容器內，其中該組合物包括：第一治療劑，該第一治療劑包括：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)封裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療血栓栓塞性及/或發炎性病症(如前文所定義)。在另一實施例中，封裝插頁陳述醫藥組合物可與第二治療劑組合用於(如前文所定義)治療血栓栓塞性及/或發炎性病症。該製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於第二容器內且組份(c)位於第二容器內或位於其外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將維持容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分佈醫藥產物之任一其他容器。
第二容器用於容納第一容器及視情況封裝插頁。第二容 器之實例包含但不限於盒(例如，紙板或塑膠)、簍、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。封裝插頁可經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器並無任一物理附接方式下置於第二容器內側。另一選擇為，封裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，較佳地，封裝插頁經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法發生物理附接。另一選擇為，其可毗鄰或接觸第二容器外側且並無物理附接。
封裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常由管理出售製品之區域之管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，封裝插頁具體列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。封裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含有之資訊。較佳地，封裝插頁係上面形成(例如，印刷或施加)有期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
在下文闡述實例性實施例之過程中將明瞭本發明之其他特徵，給予該等實例性實施例以用於闡釋本發明且並不意欲限制本發明。使用本文所揭示之方法來製備、分離及表徵下列實例。
VI.一般合成，包含反應圖
可藉由彼等熟習有機化學技術者可使用之許多方法來合成本發明化合物(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles, 16(1)：35-7(1981))。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係用於闡釋性且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之各種步驟以得到一或多種期望化合物。
藉由一般反應圖中所闡述之方法所製得本發明化合物之實例在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。實例性化合物通常製成外消旋混合物。可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備純對掌性實例。舉例而言，可藉由使用對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備純對掌性化合物。另一選擇為，可藉由已知得到對映異構體富含產物之方法來製備實例性化合物。該等方法包含但不限於在外消旋中間體中納入對掌性輔助官能基以用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在裂解對掌性輔助官能基後提供對映異構體富含產物。
反應圖1圖解說明合成式(I)化合物之某些方式。可藉由使用文獻中常用之方法(例如T3P/鹼、HOAt/EDC/鹼及/或POCl3吡啶)對市售或易於獲得之酸1a及易於獲得之苯胺1b實施醯胺偶合來製備醯胺1c。使用彼等熟習有機合成技術者已知之適當條件對保護基團PG1實施去保護隨後與酸1e偶合可得到式1g化合物。另一選擇為，對胺1d與酸1e實施偶合隨後去保護可得到酸1f。酸1f與胺1b在標準肽偶合程序下之偶合可得到式1g化合物。可經由Suzuki、 Buchwald、Ullman或Mitsunobu反應或彼等熟習此項技術者已知之簡單反應來對在本發明中用於製備式1g化合物之中間體實施適當官能化。
反應圖2闡述獲得本發明化合物之替代方法。酸1e、異氰化物2a及亞胺2b之反應可得到Ugi產物2d(Schuster,I.等人，Letters in Organic Chemistry,4(2)：102-108(2007))。使用已知方法(例如MnO2)選擇性氧化四氫異喹啉2c(Aoyama,T.等人，Synlett,1：35-36(1998))可得到亞胺2b，該亞胺然後可用於上述三組份Ugi偶合程序中。Ugi偶合程序可廣泛地與本發明中所含之其他亞胺基衍生中間體一起使用。Ugi衍生產物之其他操作可提供本發明化合物。
反應圖3闡述製備四氫異喹啉中間體3c及3e之方法。方法A使用Bischler-Napieralski環化以獲得諸如中間體3c(Al-Hiari,Y.M.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry,42(4)：647-659(2005))或3e(Zalan,Z.等人，Tetrahedron,62(12)：2883-2891(2006))等化合物。方法B使用Friedel-Crafts烷基化反應以獲得諸如中間體3c等化合物(Topsom,R.D.等人，Journal of the Chemical Society[Section]D：Chemical Communications,15：799(1971))。另一選擇為，如方法C中所闡述，中間體3h及3-胺基丙醇(3i)之環化可提供3j。使用NaBH4進行還原隨後實施PCC氧化可得到β-胺基醛，該β-胺基醛可在鹼性條件下轉化成3c(Umetsu,K.；Asao,N.,Tetrahedron Letters,49(17)：2722-2725(2008))。在方法D中，內醯胺31可藉由Beckmann重排自酮3k合成。 還原31可提供諸如3c等中間體(Vernier,J.等人，WO 2008024398(2008))。在方法E中，在鹼性條件下將二氫異喹啉甲醛(3m)轉化成3c(Martin,S.等人，WO 2006134143(2006))。在方法F中，藉由使用溴丙烯處理硫酮3o隨後高氯酸及硼氫化鈉處理來將二氫異喹啉硫酮轉化成3c(Mohinder,B等人，Indian Journal of Chemistry,Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,18B(4)；312-15(1979))。
經取代THQ類似物之製備展示於反應圖4中。可在鋰化條件下將溴化物4a轉化成腈4b。鹼性條件下之水解應得到酸4c，該酸可經由Curtius重排轉化成胺基甲酸酯4e。然後可藉由使用低聚甲醛在乙酸及硫酸之混合物中進行處理來形成THQ中間體4f(Bigge,C.F.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,3(1)：39-42(1993))。對胺基甲酸酯4f實施去保護隨後使用Boc2O加以保護應提供中間體4h，可使用適當硼酸鹽或硼酸或彼等熟習此項技術者已知之Stille偶合程序對該中間體實施Suzuki交叉偶合反應。
經由正相或反相層析來純化中間體及最終產物。除非另外指明，否則使用預先充填之SiO2柱(使用己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度洗脫)實施正相層析。使用C18管柱實施反相製備型HPLC，該管柱使用以下梯度進行洗脫：溶劑A(90%水，10% MeOH，0.1% TFA)及溶劑B(10%水，90% MeOH，0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度或溶劑A(90%水，10% ACN，0.1% TFA)及溶劑B(10%水，90% ACN，0.1% TFA，UV 220 nm)之梯度或溶劑A(98%水，2% ACN，0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN，2%水，0.05% TFA，UV 220 nm)之梯度。
除非另有所述，否則藉由反相分析型HPLC來分析最終產物。
方法A：大部分分析型HPLC試驗為：SunFire(4.6×150 mm)(15 min梯度-95：5 H2O/ACN-至95：5ACN/H2O-0.05% TFA)。
方法B：少數分析型HPLC試驗為：Zorbax(4.6×75 mm)(8 min梯度-10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O，0.2% H3PO4)
大部分質譜試驗係使用Phenomenex Luna C18(2×30 mm)(2 min梯度-90% H2O/10% MeOH/0.1% TFA至90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA)來運行。
中間體1：3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(E)-2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯
合成闡述於(作為中間體1)公開09/17/09於之PCT國際申請案WO 2009/114677中。
中間體2：(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸
合成闡述於(作為中間體1B)公開於09/17/09之PCT國際申請案WO 2009/114677中。
中間體3：(E)-3-(3-氯-2-氟-6-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯
中間體3A：(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸：中間體3A之合成闡述於(作為中間體7)公開於09/17/09之PCT國際申請案WO 2009/114677中。
中間體3：向存於THF(18.70 mL)及DMF(1.870 mL)中之中間體3A(1.0 g，3.72 mmol)之輕微渾濁混合物中添加1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(0.471 g，4.09 mmol)及DIC(0.638 mL，4.09 mmol)。在室溫下攪拌反應液且隨時間流逝形成白色沈澱物。藉由抽濾收集固體並使用MeOH及H2O洗滌。然後風乾粗產物且最後在真空下乾燥以得到白色固體形式之中間體3(0.98 g，72%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.92(s,1H),8.06(t,J=8.12 Hz,1H),7.72(d,J=8.80 Hz,1H),7.36(d,J=16.23 Hz,1H),6.81(d,J=16.51 Hz,1H),2.84(s,4H)ppm。MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+。
中間體4：(E)-3-(2-乙醯基-5-氯苯基)丙烯酸
中間體4A：(E)-3-(2-乙醯基-5-氯苯基)丙烯酸第三丁基酯：向存於DMF(10 mL)中之1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.0 g，4.28 mmol)、三丁基胺(2.041 mL，8.57 mmol)及丙烯酸第三丁基酯(1.255 mL，8.57 mmol)之脫氣溶液中添加碳載鈀(0.456 g，0.428 mmol)及乙酸鈀(II)(0.096 g，0.428 mmol)。將反應混合物升溫至100℃。16 h之後，將反應液冷卻至室溫並過濾。使用DMF沖洗固體且使用EtOAc稀釋濾液並依次使用H2O(2×)及鹽水洗滌。然後藉由Na2SO4乾燥粗產物，過濾並濃縮。藉由正相層析進行純化以提供褐色油狀物形式之中間體4A(0.760 g，63%)。MS(ESI)m/z：225.0(M-C4H8+H)+。
中間體4：在室溫下攪拌存於50% TFA/DCM(2 mL)中之中間體4A(0.048 g，0.171 mmol)之溶液。1 h之後，濃縮反應液以得到黃色固體形式之中間體4(0.038 g，100%)。材料未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：225.1(M+H)+。
中間體5：(E)-3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸
中間體5A：4-氯-5-氟-2-碘苯胺：向存於250 mL H2O中之4-氯-3-氟苯胺(25 g,0.17 mmol)中添加NaHCO3(21.6 g,0.25 mmol)。冷卻至0℃之後，添加碘(43.5 g，0.17 mmol)。在室溫下保持18 h之後，添加額外10.8 g碘且將反應液攪拌過夜。使用DCM(4×250 mL)萃取反應液，使用硫代硫酸鈉溶液(2×250 mL)及鹽水(2×250 mL)洗滌合併之有機物並乾燥(Na2SO4)。藉由矽膠層析進行純化以得到47 g中間體5A。MS(ESI)m/z：145.2(M+H)+。
中間體5B：1-(4-氯-5-氟-2-碘苯基)-1H-四唑：向存於AcOH(470 mL)中之中間體5A(47 g,17.3 mmol)中添加NaN3(33.76 g,51.9 mmol)及原甲酸三甲基酯(56.8 mL，51.9 mmol)。30 h之後，將反應液傾倒至冰H2O中，過濾掉固體並使用石油醚洗滌以提供49 g中間體5B。MS(ESI)m/z：324.8(M+H)+。
中間體5C：(E)-3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸甲酯：使用N2將存於ACN(1000 mL)中之中間體5B(100 g，324.4 mmol)之溶液脫氣。添加TEA(64 mL)及丙烯酸甲酯(60 mL)且將反應液進一步脫氣。添加Pd(OAc)2(8 g，11.8 mmol)且將反應液加熱至85℃保持18 h。濃縮反應液且使用H2O稀釋殘餘物。使用EtOAc萃取水層且使用鹽水洗滌合併之有機物。藉由矽膠層析進行純化以得到25 g中間體5C。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
中間體5：(E)-3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸：向存於MeOH(50 mL)及THF(25 mL)中之中間體5C(5 g，17.7 mmol)中添加10% NaOH溶液(25 mL)。2 h之後，濃縮反應液且使用H2O稀釋殘餘物。使用1.5N HCl將pH調節至2-3且過濾所得固體並使用石油醚洗滌以提供2 g中間體5。MS(ESI)m/z：269.0(M+H)+。
中間體6：4-異氰基苯甲酸第三丁基酯
中間體6A：4-甲醯胺基苯甲酸第三丁基酯：在DCM(120 mL)中合併4-胺基苯甲酸第三丁基酯(15.3 g，79 mmol)、DMAP(1.935 g，15.84 mmol)、N-甲基嗎啉(15.67 mL，143 mmol)且在冷卻至0℃之後緩慢添加甲酸(9.11 mL，238 mmol)。攪拌18 h之後，濃縮反應液且然後使用1N HCl(100 mL)及EtOAc(200 mL)分配。使用EtOAc(100 mL)萃取水層。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。收集到黃色糖漿形式之期望產物(16 g)。
中間體6：向存於THF(300 mL)中之中間體6A中添加TEA(33 mL，238 mmol)且在冷卻至0℃之後緩慢添加POCl3(7.3 mL，79 mmol)，且在室溫下攪拌反應液。24 h之後，將反應液分配於EtOAc(200 mL)與NaHCO3水溶液(100 mL)之間。使用EtOAc(100 mL)萃取水層。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。藉由正相層析進行純化以提供10.4 g(64.6%)綠色固體形式之中間體6。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=8.59 Hz,2H),7.41 (d,J=8.34 Hz,2H),1.60(s,9H)ppm。
中間體7：4-異氰基苯甲腈
以與中間體6類似之方式自4-異氰基苯胺來製備中間體7。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.68-7.84(m,2H)7.51(d,J=8.34 Hz,2H)ppm。
中間體8：6-異氰基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯
以與中間體6類似之方式自6-胺基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯來製備中間體8。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.28(1H,s),8.20(1H,s),7.76(1H,d,J=8.34 Hz),7.28-7.40(1H,m),1.74(9H,s)ppm。MS(ESI)m/z：144(M+H-Boc)+。
中間體9：4-異氰基苯甲酸乙酯
以與中間體6類似之方式來製備中間體9。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.40(t,J=7.20 Hz,3H)4.40(q,J=7.24 Hz,2H)7.44(d,J=8.59 Hz,2H)8.00-8.17(m,2H)ppm。MS(FSI)m/z：176(M+H)+。
中間體10：4-異氰基苯基胺基甲酸甲酯
中間體10A：4-胺基苯基胺基甲酸1-Boc-甲基酯：在具有DCM(75 mL)及NaHCO3飽和水溶液(25 mL)之分液漏斗中向4-胺基苯基胺基甲酸第三丁基酯(2.1 g，10.08 mmol)中添加氯甲酸甲酯(0.937 mL，12.10 mmol)。振盪10 min之後，形成稠粉紅色凝膠。過濾掉固體並乾燥。使用DCM(50 mL)萃取水層並乾燥(MgSO4)。合併所收集之所有固體以提供2.6 g中間體10A。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.32(4H,s),3.73(3H,s),1.53(9H,s)ppm。
中間體10B：4-胺基苯基胺基甲酸甲酯：使用存於DCM中之30% TFA(40 mL)對中間體10A(2.6 g，9.77 mmol)實施去保護。2 h之後，濃縮反應液且使用EtOAc(75 mL)及飽和NaHCO3(50 mL)分配殘餘物。使用鹽水(20 mL)洗滌有機層並乾燥(MgSO4)。將粗製中間體10B用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.86(1H,s),7.56(2H,d,J=8.84 Hz),7.28(2H,d,J=8.84 Hz),6.90(2H,s),3.68(3H,s)ppm。
中間體10C：4-甲醯胺基苯基胺基甲酸甲酯：將粗製中間體10B在甲酸乙酯中加熱至回流保持若干天。去除溶劑且藉由矽膠層析純化殘餘物以提供2.9 g褐色油狀物形式之中間體10C。MS(ESI)m/z：195.0(M+H)+。
以與中間體6類似之方式製備中間體10以提供0.31 g(17.8%)黃褐色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45(2H,d,J=8.8 Hz),7.33-7.41(2H,m),6.73(1H,br.s.),3.82(3H,s)ppm。
中間體11：6-異氰基-1H-吲唑-1-甲酸苄基酯：
以與中間體6及中間體8類似之方式自6-胺基-1H-吲唑-1-甲酸苄基酯開始製備中間體11：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(1H,s),8.21(1H,s),7.76(1H,d,J=8.34 Hz),7.54(2H,d,J=6.82 Hz),7.30-7.47(4H,m),5.56(2H,s)ppm。MS(ESI)m/z：234(M+H-CO2)+。
中間體12：(E)-3-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸：
中間體12A：2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸：向存於THF中之DIEA(4.9 mL，48 mmol)之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加n-BuLi(132 mL，2.3當量，2.5 M)。將混合物在-30℃下攪拌30 min。再次將反應混合物冷卻至-78℃，且經1 h添加存於THF中之4-氯-3-氟苯甲酸(25 g，143 mmol)之溶液。將反應液在-78℃下攪拌過夜。第二天，添加存於THF中之 1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(87 g，267 mmol)之溶液且將反應液在-78℃下再攪拌2 h且然後在室溫下攪拌4 h。使用H2O將反應混合物驟冷，分離有機層並使用Et2O洗滌水層。使用1.5 N HCl酸化水層並在EtOAc(2×200 mL)中萃取，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供中間體12A(30 g，83.3%)。MS(ESI)m/z：252.6(M-H)+。
中間體12B：2-((2-溴-4-氯-3-氟苯基)(羥基)亞甲基)丙二酸二乙基酯：向存於DCM(200 mL)中之中間體12A(14.6 g，57 mmol)之懸浮液中添加亞硫醯氯(6.6 mL，88 mmol)。將混合物在回流下攪拌3 h。去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物以得到淺褐色固體形式之醯氯。向存於THF中之氫化鈉(3.66 g(60%),91.5 mmol)之冷卻(0℃)懸浮液中添加存於THF(5 mL)中之丙二酸二乙基酯(0.612 g，3.82 mmol)之溶液。10 min之後，緩慢添加存於THF(160 mL)中之醯氯(16.4 g，60 mmol)之溶液。在添加之後，將反應液升溫至室溫。30 min之後，去除溶劑且使用冷(0℃)1.2 M HCl(150 mL)處理殘餘物。使用EtOAc(3×250 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以得到固體中間體12B(20 g，87%)。MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
中間體12C：1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙酮：
將存於AcOH(200 mL)、H2O(150 mL)及H2SO4(2.0 mL)中之中間體12B(18.6 g，47 mmol)之溶液在110℃下攪拌4 h。去除大部分溶劑且使用EtOAc(400 mL)稀釋殘餘物， 使用H2O(5×20 mL)、飽和NaHCO3、1N NaOH及鹽水洗滌。去除溶劑以得到低熔點固體形式之中間體12C(10 g，產率為84%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.42(q,J=6.8,6.4 Hz,1H),7.24(q,J=6.4,5.2 Hz,1H),2.5(s,3H)ppm。
中間體12D：(E)-3-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸第三丁基酯：向存於DMF(500 mL)中之中間體12C(50 g，198 mmol)、丙烯酸第三丁基酯(50.9 g，397 mmol)及TEA(55 mL，397 mmol)之混合物中添加Pd(OAc)2(8.9 g，39.7 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，且濃縮濾液。藉由管柱層析進行純化以得到淺黃色固體形式之中間體12D(30 g，51%)。MS(ESI)m/z：242.7(M+H)+。
中間體12：在室溫下攪拌存於DCM(330 mL)及TFA(330 mL)中之中間體12D(25 g，84 mmol)之溶液。1.5 h之後，濃縮溶劑以得到白色固體形式之中間體12(19.5 g，97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.69(bs,1H),7.80-7.76(m,2H),7.62(d,J=12.1 Hz,1H),6.30(dd,J=2.4,2.0 Hz,1H),2.6(s,3H)ppm。MS(ESI)m/z：241(M-H)+。
中間體13：(E)-3-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)丙烯酸：
中間體13：2-溴-4-氯-3-氟苯甲醯胺：向存於DCM(200 mL)中之2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸(20 g，0.078 mol)之溶液中添加亞硫醯氯(14.7 g，0.125 mol)隨後添加DMF(29.5 g，0.5 mol)且將反應液加熱至回流保持4 h。然後將反應液冷卻至0℃且將NH3氣體鼓泡至其中直至pH為鹼性為止。30 min之後，使用H2O將反應混合物驟冷並使用DCM萃取。使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物。最後將粗產物懸浮於石油醚中並過濾以提供16.5 g中間體13A。MS(ESI)m/z：250.0(M+H)+。
中間體13B：2-溴-4-氯-3-氟苯甲腈：向中間體13A(10 g，39 mmol)中添加POCl3(100 mL)及NaOH(5 g，87 mmol)且將反應液加熱至110℃保持2 h。濃縮反應混合物且使用冰水將殘餘物驟冷。使用EtOAc萃取且使用10% NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供8.5 g 13B。MS(ESI)m/z：232.9(M+H)+。
中間體13C：(E)-3-(3-氯-6-氰基-2-氟苯基)丙烯酸甲酯：在DMF(50 mL)中合併中間體13B(7 g，29.9 mmol)、四丁基溴化銨(9.6 g，29.9 mmol)、NaHCO3(6.2 g，74.8 mmol)、丙烯酸甲酯(5.2 g，59.8 mmol)及Pd(OAc)2。在室溫下攪拌18 h之後，將反應液加熱至90℃保持4 h。然後將反應液冷卻至室溫並經由矽藻土®(Celite®)過濾。藉由正相層析進行純化以提供3.5 g中間體13C。MS(ESI)m/z： 257(M+H2O)+。
中間體13：向存於THF(15 mL)及MeOH(5 mL)中之中間體13C(0.5 g，2.0 mmol)中添加1N LiOH(5 mL，5 mmol)。2 h之後，去除揮發性溶劑且使用EtOAc萃取水層。酸化水層並使用EtOAc萃取且使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供0.3 g中間體13。MS(ESI)m/z：226.2(M+2+H)+。
中間體14：(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸
中間體14A：2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯：在0℃下，向存於DCM(15 mL)中之2-溴-4-氯苯甲醛(1 g，4.56 mmol)之溶液中添加DAST(0.903 mL，6.83 mmol)。將反應液升溫至室溫並攪拌過夜。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾並濃縮以得到澄清油狀物形式之中間體14A(0.88 g，80%)。MS(ESI)m/z：261.2(M+Na)+。
中間體14B：(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸第三丁基酯：向存於DMF(10 mL)中之中間體14A(0.88 g，3.64 mmol)之溶液中添加丙烯酸第三丁基酯(1.401 g，10.93 mmol)、TEA(1.270 mL，9.11 mmol)及Pd(OAc)2(0.082 g，0.364 mmol)。將反應液升溫至90℃。5 h之後， 將反應液冷卻至室溫且然後過濾以去除固體。使用EtOAc稀釋濾液，使用1M HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。藉由MgSO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由正相層析進行純化以得到黃褐色油狀物形式之中間體14B(232 mg，22%)。MS(ESI)m/z：233.1(M-tBu)+。
中間體14：向存於DCM(2.0 mL)中之中間體14B(232 mg，0.804 mmol)之溶液中添加TFA(2.0 mL，26.0 mmol)。在氬及室溫下攪拌反應液。1 h之後，去除溶劑且乾燥殘餘物以得到黃褐色固體形式之中間體14(191 mg，100%)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.99(dt,J=15.8,1.5 Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J=8.3 Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.01(t,J=54.6 Hz,1H),6.51(d,J=15.8 Hz,1H)。19F NMR(376 MHz,MeOD)δ-111.67(s,2F)ppm。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。
中間體15：(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸：
中間體15A(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯：在0℃下，向存於THF(10 mL)中之第三丁醇鉀(0.407 g，3.63 mmol)之溶液中添加2-(二甲氧基磷醯基)乙酸第三丁基酯(0.528 mL，2.66 mmol)及5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.50 g，2.420 mmol)。4 h之後，添加NH4Cl溶 液且使用EtOAc稀釋反應混合物，使用飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由正相層析純化粗產物以得到白色固體形式之中間體15A(550 mg，74%)。MS(ESI)m/z：327.0(M+Na)+。19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ -81.11(1 F,s)ppm。
中間體15：向存於DCM(4 mL)中之(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(458 mg，1.503 mmol)之溶液中添加TFA(2.0 mL，26.0 mmol)。1h之後，去除溶劑以得到白色固體形式之中間體15。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。
中間體16：(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙烯酸
以與中間體15類似之方式藉由使用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛替代5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛隨後實施TFA去保護來製備中間體16。MS(ESI)m/z：292(M+Na)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.87(1H,dd,J=16.17,2.02 Hz),7.49-7.62(2H,m),6.67(1H,dd,J=16.30,1.39 Hz)ppm。
中間體17：1-環戊基-3-(3,4-二氫異喹啉-5-基)脲：
中間體17A：1-環戊基-3-(異喹啉-5-基)脲：向存於DCM(5 mL)中之異喹啉-5-胺(0.23 g，1.595 mmol)中添加DIEA(0.557 mL，3.19 mmol)及異氰酸基環戊烷(0.180 mL，1.595 mmol)。24 h之後，使用H2O(15 mL)終止反應並使用EtOAc(3×30 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。收集不純黃色固體且用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
中間體17B：1-環戊基-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)脲：在55 psi下於EtOH(25 mL)中在PtO2(30 mg)存在下將17A氫化。24 h之後，經由矽藻土®過濾反應液並濃縮濾液以得到0.389 g白色油狀固體形式之中間體17B。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
中間體17：使用DCM(20 mL)中之MnO2(2.496 g，28.7 mmol)氧化中間體17B。24 h之後，經由矽藻土®過濾反應液並濃縮至0.34 g(83%)褐色固體。MS(ESI)m/z：258.1(M+H)+。
中間體18：4-(3,4-二氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
中間體18A：4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲 酸第三丁基酯：向存於二噁烷(6 mL)中且在冰浴中冷卻之5-(六氫吡嗪-1-基)異喹啉、HCl(0.58 g，2.322 mmol)及NaOH(5.11 mL，5.11 mmol)中添加存於二噁烷(6 mL)中之Boc2O(0.539 mL，2.322 mmol)。汽提有機物且使用H2O(30 mL)及EtOAc(100 mL)分配反應液。使用鹽水(15 mL)洗滌有機層並乾燥(MgSO4)。收集黃色油狀物形式之經Boc保護之化合物(0.86 g)，然後在55 psi下使用PtO2於EtOH中實施氫化。然後經由矽藻土®過濾粗產物並收集0.73 g(99%)灰白色固體形式之期望產物。MS(ESI)m/z：318.1(M+H)+。
中間體18：還原中間體18A且然後以與針對中間體17所闡述類似之方式進行氧化。MS(ESI)m/z：316.1(M+H)+。
中間體19：5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3,4-二氫異喹啉：
中間體19A：5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)異喹啉：向存於MeOH(10 mL)中之5-(六氫吡嗪-1-基)異喹啉、HCl(0.28 g，1.121 mmol)中添加甲醇鈉(1.026 mL，4.48 mmol)及低聚甲醛(0.040 g，1.332 mmol)。30 min之後，向上述混合物中添加硼氫化鈉(0.424 g，11.21 mmol)。使用1N NaOH(15 mL)終止反應並使用EtOAc(3×30 mL)萃取。使用鹽水 (15 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)以提供0.267 g黃色油狀物形式之中間體19A。MS(ESI)m/z：228.1(M+H)+。
中間體19：還原中間體19A且然後以與針對中間體17所闡述類似之方式進行氧化。MS(ESI)m/z：230.0(M+H)+。
中間體20：3-(4-(3,4-二氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺基)丙酸乙酯：
中間體20A：3-(4-(異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲醯胺基)丙酸乙酯：向存於DCM(5 mL)中之5-(六氫吡嗪-1-基)異喹啉、HCl(0.216 g，0.865 mmol)中添加DIEA(0.302 mL，1.730 mmol)及3-異氰酸基丙酸乙酯(0.124 g，0.865 mmol)。使用H2O(10 mL)終止反應並使用DCM(3×20 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)以提供白色固體形式之中間體20A(0.39 g)。MS(ESI)m/z：357.0(M+H)+。
中間體20：還原中間體20A且然後以與針對中間體18所闡述類似之方式進行氧化。MS(ESI)m/z：359.0(M+H)+。
中間體21：4-(3,4-二氫異喹啉-5-基)-3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：
中間體21A：4-(異喹啉-5-基)-3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向5-溴異喹啉(0.3 g，1.442 mmol)及3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.289 g，1.442 mmol)中添加DMSO(4 mL)、1,10-菲咯啉(0.026 g，0.144 mmol)及K2CO3(0.498 g，3.60 mmol)。將混合物脫氣10 min且然後添加CuI(0.055 g，0.288 mmol)。在130℃下於油浴中之密封管中加熱反應液。24 h之後，反應不完全。在冷卻並使用氬脫氣之後，添加額外CuI且重複加熱。24 h之後，使用稀NH4OH(15 mL)終止反應並使用EtOAc(3×30 mL)萃取。使用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)。藉由正相層析隨後藉由HPLC純化粗產物。在使用飽和NaHCO3(15 mL)及EtOAc(50 mL)分配之後，使用鹽水洗滌有機層並乾燥(MgSO4)以提供0.157 g(54%)白色固體形式之中間體21A。MS(ESI)m/z：328(M+H)+。
如針對中間體18所闡述自中間體21A來製備中間體21。MS(ESI)m/z：330.1(M+H)+。
中間體22：1-(3,4-二氫異喹啉-5-基)-4-甲基六氫吡嗪-2- 酮：
以與中間體21類似之方式使用4-甲基六氫吡嗪-2-酮替代3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸酯第三丁基來製備中間體22。MS(ESI)m/z：244.1(M+H)+。
中間體23：4-(3,4-二氫異喹啉-5-基)嗎啉-3-酮：
以與中間體22相同之方式使用嗎啉-3-酮替代3-側氧基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來製備中間體23。MS(ESI)m/z：231.1(M+H)+。
中間體24：5-溴-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉：
中間體24A：3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙腈：在0℃下，向存於無水THF(30 mL)中之異丁腈(3.58 g，52 mmol)之溶液中添加LiHMDS(1.0 M in THF)(80 mL，80 mmol)， 攪拌20 min，且向此溶液中添加存於無水THF(70 mL)中之1-溴-2-(溴甲基)苯(10 g，40 mmol)。在室溫下保持3 h之後，使用飽和NH4Cl溶液將反應混合物驟冷，使用EtOAc(2×)萃取，使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到9.5 g(99%)酒紅色液體形式之中間體24A。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.57-7.60(2H,m),7.30-7.34(1H,m),7.12-7.17(1H,m),3.08(2H,s),1.4(6H,s)ppm。
中間體24B：3-(2-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸：向存於乙二醇(100 mL)中之24A(19 g，79.83 mmol)之溶液中添加氫氧化鉀沈澱物(20 g，359.24 mmol)且將反應液在150℃下加熱48 h。冷卻反應混合物，使用H2O稀釋且使用EtOAc(2×)洗滌水層。使用1.5 N HCl酸化水層，使用EtOAc(2×)萃取及且使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後藉由矽膠管柱層析純化粗產物以得到18.0 g，(87.8%)白色固體形式之中間體24B。MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
中間體24C：1-溴-2-(2-異氰酸基-2-甲基丙基)苯：在0℃下，向存於甲苯(80 mL)中之中間體24B(9.0 g，35.0 mmol)之溶液中添加TEA(4.7 mL，33.2 mmol)，且緩慢添加二苯基磷醯基疊氮化物(9.17 g，33.2 mmol)。在0℃下保持45之後，將反應液加熱至回流保持4 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用H2O驟冷，並使用EtOAc(2×)萃取。使用飽和NaHCO3溶液、H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉 由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到8.0 g無色液體形式之中間體24C。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.37-7.59(2H,m),7.30(1H,m),7.14(1H,m),3.03(2H,s),1.41(6H,s)ppm。
中間體24D：1-(2-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-基胺基甲酸甲酯：在0℃下，向存於無水THF(80 mL)中之中間體24C(8.0 g，31.5 mmol)之攪拌溶液中添加MeOH(5.0 mL，157.5 mmol)並緩慢添加NaH(60%，存於油中)(3.8 g，94.5 mmol)。在室溫下保持3 h之後，使用冰冷水終止反應並使用EtOAc萃取兩次。使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到白色固體形式之中間體24D(8.5 g，94.5%)。MS(ESI)m/z：286.0(M+H)+。
中間體24E：5-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸甲酯：在0℃下，向存於AcOH/H2SO4(3：1；15+5 mL)中之24D(5.0 g，17.5 mmol)之溶液中緩慢添加低聚甲醛(0.524 g，17.5 mmol)。在室溫下保持48 h之後，使用H2O將反應混合物驟冷，使用EtOAc(2×)萃取。使用飽和NaHCO3溶液、H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到4.6 g褐色液體形式之中間體24E。MS(ESI)m/z：300.0(M+H)+。
中間體24：5-溴-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉：向存於乙二醇(50 mL)中之中間體24E(4.6 g)之溶液中添加50% KOH水溶液(23 mL)且將反應液在150℃下加熱3天。冷卻 反應混合物，使用H2O稀釋，使用EtOAc萃取兩次。使用1.5 N HCl溶液萃取合併之有機物，使用10% NaOH溶液鹼化水層，使用EtOAc萃取兩次且使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到褐色液體形式之中間體24(1.5 g，39.4%)。MS(ESI)m/z：242.2(M+H)+。
實例1：(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，TFA
將中間體18(0.1 g，0.317 mmol)、中間體6(0.064 g，0.317 mmol)及中間體2(0.079 g，0.317 mmol)之混合物在EtOH(3 mL)中加熱至回流保持24 h。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，隨後使用TFA/DCM處理以得到黃色固體形式之期望產物(0.018 g，7.5%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.64(1H,br.s.),10.68(1H,s),9.79(1H,s),8.60(2H,br.s.),8.32(1H,d,J=2.02 Hz),7.75-7.89(2H,m),7.63-7.71(2H,m),7.60(1H,d,J=8.84 Hz),7.43(1H,d,J=15.41 Hz),7.32(1H,d,J=7.58 Hz),7.20(1H,t,J=7.83 Hz),6.97(1H,d,J=8.08 Hz),6.91(1H,d,J=15.41 Hz), 5.72(1H,s),4.23(1H,d,J=5.56 Hz),3.60-3.70(1H,m),3.21(4H,br.s.),2.85-3.11(6H,m)ppm。MS(ESI)m/z：613.1(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.54 min。
藉由Ugi反應如實例1中所闡述使用以下物質來製備表2中之下列實例：中間體1、中間體2或中間體3A；相應亞胺中間體，以與中間體18類似之方式自市售六氫吡嗪及5-溴異喹啉製得；及適當苯甲酸異氰基酯中間體。
自HPLC對掌性分離表2中之相應實例或其中間體隨後去保護來獲得表3中之下列實例。
a：對掌性HPLC方法：a：Chiralcel OJ-H，250×21 mm ID，5 μm，使用25/25/50 MeOH-IPA-庚烷-0.1% DEA，然後使用50/50 EtOH-IPA-0.1% DEA，18 mL/min。
b：Chiracel OD 5 cm×50 cm管柱及20%庚烷/80%(1：1 EtOH/MeOH)，50 mL/min。
c：Chiralpak AS-H，2×15 cm，使用30% IPA-0.1% DEA/CO2(100巴)，60 mL/min。
藉由如實例1中所展示之Ugi反應使用相應亞胺中間體(例如中間體18、19或20)或亞胺(以與中間體20類似之方式藉由使用氯甲酸甲酯替代3-異氰酸基丙酸乙酯)來製備表4中之下列實例。視需要，使用酸、中間體1、2或3A及異腈、中間體6、7、8、9、10、11或市售1-氟-4-異氰基苯。使用TFA/DCM對第三丁基酯或胺基甲酸酯實施最終去保護以得到如先前所闡述之最終期望產物。
＊方法B
以與實例18(表4)類似之方式來製備表5中之實例並藉由對掌性HPLC分離。
a：Chiralpak IA SFC(250×21 mm)，使用40% EtOH-0.1% DEA/60% CO2，60 mL/min，150巴，35℃。
實例32： (E)-4-(2-(3-(2-(胺基甲基)-5-氯苯基)丙烯醯基)-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，三TFA鹽：
以與實例1類似之方式使用中間體(E)-3-(2-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)-5-氯苯基)丙烯酸在Ugi反應中來製備實例32。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 7.98(3H,d,J=8.84 Hz),7.87(1H,d,J=15.41 Hz),7.69(2H,d,J=8.84 Hz),7.48-7.58(2H,m),7.29-7.45(3H,m),7.16(1H,d,J=7.83 Hz),5.86(1H,s),4.38-4.47(1H,m),4.30(2H,s),3.66-3.77 (1H,m),3.38-3.52(4H,m),3.23-3.29(4H,m),3.15(2H,d,J=177 Hz)ppm。MS(ESI)m/z：574.1(M+H)+。分析型HPLC：RT=3.55 min。
實例33： (E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸：
33A：1-(異喹啉-5-基)六氫吡啶-2-酮：向存於THF(5 mL)中之異喹啉-5-胺(0.24 g，1.665 mmol)中添加5-溴戊醯氯(0.223 mL，1.665 mmol)，隨後添加THF(3 mL)。使用冰浴冷卻反應液且向上述溶液中添加存於THF中之1 M KOtBu(3.66 mL，3.66 mmol)。24 h之後，使用H2O(10 mL)終止反應並使用EtOAc(3×20 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層並乾燥(MgSO4)以提供0.4 g深色固體33A。MS(ESI)m/z：227(M+H)+。
33B：1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)六氫吡啶-2-酮：在55 psi下於EtOH(20 mL)中在PtO2(30 mg)存在下對33A實施氫化。24 h之後，經由矽藻土®過濾反應液並濃縮以提供 0.4 g深色油狀物形式之期望產物。MS(ESI)m/z：231.3(M+H)+。
33C：1-(3,4-二氫異喹啉-5-基)六氫吡啶-2-酮：使用MnO2氧化33B(0.38 g，1.650 mmol)以提供0.36 g深色油狀物33C。MS(ESI)m/z：229.0(M+H)+。
藉由先前針對實例1所闡述之Ugi反應組合33C及中間體2及6隨後實施TFA去保護來製備實例33。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.54(1H,s),8.17(1H,t,J=2.78 Hz),7.90-8.03(2H,m),7.61-7.73(3H,m),7.56-7.60(1H,m),7.52(1H,d,J=7.83 Hz),7.29-7.44(2H,m),7.14-7.27(2H,m),5.87-5.94(1H,m),4.19-4.32(1H,m),3.82-3.98(1H,m),3.63-3.73(1H,m),3.45-3.54(1H,m),2.98-3.11(1H,m),2.76-2.89(1H,m),2.50-2.62(2H,m),2.02(4H,br.s)ppm。MS(ESI)m/z：626.0(M+H)+。分析型HPLC：RT=7.46 min。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應視需要使用中間體33C及中間體1、2、3、5及12來製備表6中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體。
a：對掌性HPLC，使用Chiralcel OD 5×50 cm，使用20%庚烷及80%(1：1 MeOH/EtOH)，50 mL/min。
b：Chiralpak IA SFC，150×30 mm，使用55% EtOH-0.1% DEA/45% CO2，70 mL/min，100巴，35℃。
c：Chiralpak AD-H，250×21 mm 30 mm，使用45%(4：1 IPA-EtOH-0.1% DEA+3% H2O)/55% CO2，60 mL/min，100巴，35℃。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應視需要使用亞胺中間體19、21、22或23及中間體6、7、8、9、10或11來製備表7中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體 且然後實施去保護(若指定)。
a：Chiracel OD 5×50 cm，使用20%庚烷/80% 1：1 EtOH/MeOH，50 mL/min。
b：Chiralpak 250×21mm，使用AD-H，使用45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，60 mL/min，100巴，35℃。
實例65： (E)-4-(2-(3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
以與實例1類似之方式使用中間體5替代中間體2來製備實例65。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 10.22-10.48(1H,m),9.37-9.51(1H,m),8.11-8.28(1H,m),7.75-7.96(2H,m),7.45-7.66(2H,m),7.15-7.34(2H,m),6.97-7.18(3H,m),5.63-5.75(1H,m),4.09-4.32(2H,m),3.48-3.61(2H,m),3.24-3.43(4H,m),2.97-3.19(4H,m)ppm。MS(ESI)m/z：631(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.55 min。
實例66： (E)-N-(4-胺甲醯基苯基)-2-(3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺，雙TFA鹽：
66A：(E)-4-(1-(4-胺甲醯基苯基胺甲醯基)-2-(3-(5-氯-4-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向存於DMF(2 mL)中之經Boc保護之化合物65(六氫吡嗪，經Boc保護)(0.2 g，0.274 mmol)添加氯化銨(0.022 g，0.410 mmol)、PyBOP(0.142 g，0.274 mmol)及DIEA(0.072 mL，0.410 mmol)。24 h之後，使用H2O(15 mL)及EtOAc(40 mL)分配反應液。使用H2O(2×10 mL)、10% LiCl(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層並乾燥(MgSO4)。MS(ESI)m/z：730.0(M+H)+。
實例66：使用30% TFA/DCM(10 mL)對66A實施去保護。2 h之後，濃縮反應液且藉由反相HPLC純化並凍乾以提供4.6 mg(1.8%)黃褐色固體形式之實例66。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.46(1H,s),8.14-8.26(1H,m),7.72(2H,d,J=8.84 Hz),7.49-7.63(4H,m),7.17-7.30(2H,m), 7.00-7.14(2H,m),5.69(1H,s),4.14-4.28(1H,m),3.50-3.67(1H,m),3.27-3.42(4H,m),2.99-3.17(6H,m)ppm。MS(ESI)m/z：630.0(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.26 min。
以與實例66類似之方式使用適當胺代替氯化銨來製備表8中之實例。
＊所用管柱：Supelco Ascentis Express 4.6×50 mm 2.7 uM C18。流動相：A=5：95乙腈：H2O；B=95：5乙腈：H2O；改良劑=0.05% TFA
波長：220 nm。剩餘試樣使用方法A。
實例78： (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-3,3-二甲基-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽：
78A：5-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯：在0℃下，向存於無水THF(9 mL)中之中間體24(900 mg，3.75 mmol)中添加10% NaOH水溶液(5.4 mL)，隨後逐滴添加氯甲酸苄基酯(0.6 mL，4.12 mmol)。48 h之後，使用冰冷H2O終止反應，使用EtOAc(2×)萃取，使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析進行純化以提供白色液體形式之78A(0.6 g，42.8%)。MS(ESI)m/z：347.0(M+H)+。
78B：5-(4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基)-3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯：向存於甲苯(5 mL)中之78A(600 mg，1.60 mmol)中添加NaOtBu(215 mg， 2.24 mmol)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(358 mg，1.92 mmol)、Pd2(dba)3(3.6 mg，0.004 mmol)及BINAP(7.4 mg，0.012 mmol)。在100℃下於密封管中加熱反應混合物。18 h之後，將反應液冷卻至室溫，使用H2O驟冷，使用EtOAc萃取兩次，使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，藉由無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析進行純化以提供綠色液體形式之78B(500 mg，67%)。MS(ESI)m/z：480.4(M+H)+。
78C：4-(3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向存於EtOH(4 mL)中之78B(340 mg)中添加10% Pd/C(68 mg，20 vol)且在14 psi H2下對反應液實施氫化。3 h之後，經由矽藻土®過濾反應液並使用MeOH洗滌兩次。蒸發合併之有機物以提供白色固體形式之78C(170 mg，69.6%)。MS(ESI)m/z：346.2(M+H)+。
78D：4-(3,3-二甲基-3,4-二氫異喹啉-5-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯：向存於EtOH(2 mL)中之78C(170 mg，0.49 mmol)之溶液中添加碘(281 mg，2.21 mmol)及NaOAc(60 mg，0.73 mmol)且將反應混合物加熱至80℃。3 h之後，蒸發溶劑且使用10%硫代硫酸鈉溶液將殘餘物驟冷且使用EtOAc萃取兩次並使用H2O洗滌合併之有機物。使用2 mL 0.5 N HCl溶液萃取有機層且使用氨溶液鹼化合併之水層並使用EtOAc萃取兩次。使用H2O、鹽水洗滌合併之有機物並藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到78D(90 mg，53.2%)。MS(ESI)m/z：344.2(M+H)+。
藉由Ugi反應(以與實例1類似之方式，使用78D、中間體3及中間體6)隨後實施TFA去保護及HPLC純化來製備實例78。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.77(1H,s),10.48(1H,s),9.86(1H,s),8.63(2H,bs),7.88-7.97(3H,m),7.66(3H,d,J=8.8 Hz),7.53(1H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,t,J=8.0 Hz),7.07-7.11(3.0H,m),5.74(1H,bs),3.20-3.23(2H,m),3.06-3.10(2H,m),2.94(3H,bs),1.81(3H,s),1.11(3H,s)ppm。LCMS m/z：659.4(M+H)+。分析型HPLC：RT=7.62 min。
實例79： (E)-4-(2-(3-(6-乙醯基-3-氯-2-氟苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
以與實例1類似之方式使用中間體19、中間體6及中間體12且隨後實施TFA去保護來製備實例79。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.83(1H,s),9.51-9.65(1H,m),7.88(2H,d,J=8.80 Hz),7.73-7.79(1H,m),7.70(2H,d,J=8.80 Hz),7.56(1H,d,J=15.68 Hz),7.44(1H,d,J=7.70 Hz), 7.28(1H,t,J=7.84 Hz),7.03-7.12(2H,m),5.85(1H,s),4.21(1H,ddd,J=12.04,5.16,4.81 Hz),3.59-3.67(1H,m),3.47-3.56(2H,m),3.18-3.31(5H,m),3.09-3.17(1H,m),2.99-3.05(2H,m),2.85-2.93(4H,m),2.59(3H,s)pp。MS(ESI)m/z：619(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.0 min。
實例80： (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
80A：5-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)異喹啉：向5-溴異喹啉(1 g，4.81 mmol)、4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶(1.112 g，7.21 mmol)及第三丁醇鈉(0.647 g，6.73 mmol)中添加甲苯(10 mL)且使用氬將混合物脫氣。添加BINAP(0.090 g，0.144 mmol)及Pd2(dba)3(0.044 g，0.048 mmol)且將反應液在微波中加熱至130℃保持20 min。藉由正相層析進行純化以提供0.84 g(62.7%)黃褐色固體80A。MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+。
80B：5-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-3,4-二氫異喹 啉：在PtO2存在下對80A實施氫化且然後使用MnO2氧化以提供0.85 g(62.8%)黃色油狀物80B。MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。
藉由如實例1中之Ugi反應使用80B及中間體3A及6且隨後實施TFA去保護來製備實例80。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.56(1H,s),7.95(2H,d,J=8.59 Hz),7.72-7.85(1H,m),7.64(2H,dd,J=8.72,1.39 Hz),7.49(1H,dd,J=8.72,1.39 Hz),7.23-7.42(2H,m),7.14-7.23(1H,m),7.07(1H,d,J=7.58 Hz),6.91-7.05(1H,m),5.76(1H,s),4.12(1H,ddd,J=11.75,4.67,4.55 Hz),3.72(2H,br.s.),3.41-3.57(1H,m),3.07-3.32(7H,m),2.90(1H,t,J=11.24 Hz),2.57-2.71(1H,m),2.14-2.38(4H,m),1.83-2.11(4H,m)ppm。MS(ESI)m/z：699.4(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.51 min。
以與實例80類似之方式自適當經取代六氫吡啶及異腈(中間體6、7、8、9、10或11或市售中間體)開始來製備表9中之下列實例。使用對掌性HPLC對後期中間體實施對掌性分離，隨後去保護並純化(若指定)。
a：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，5 μm，使用55/45 CO2/(1：1)EtOH-IPA-0.1% DEA，60 mL/min，150巴BP，40℃。
b：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，5 μm，使用50/50 CO2/(1：1)EtOH-IPA-0.1% DEA，90 mL/min，150巴BP，40℃。
c：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，5 μm，使用40/60 CO2/(1：1)EtOH-IPA-0.1% DEA，60 mL/min，125巴BP，40℃。
d：Chiralpak AD-H，150×20 mm ID，5 μm，使用50/50 CO2/IPA-0.1% DEA，55 mL/min，150巴BP，35℃。
e：Chiralpak AS-H，150×20 mm ID，5 μm，使用60/40 CO2/MeOH-0.1% DEA，60 mL/min，100巴BP，35℃。
f：Chiralpak AD-H，250×30 mm ID，5 μm，使用50/50 CO2/(1：1)EtOH-0.1% DEA，100 mL/min，150巴BP，40℃。
g：Chiralpak AD-H，150×21 mm ID，5 μm，使用55/45 CO2/(1：1)EtOH-IPA-0.1% DEA，45 mL/min，150巴BP，40℃。
h：Chiralpak AD-H,150 X 21 mm ID，5 μm，使用50/50 CO2/(1：1)EtOH-IPA-0.1% DEA，50 mL/min，150巴BP，50℃。
i：Chiralpak OD-H，250×30 cm ID，5 μm，使用65/35 CO2/EtOH-0.1%DIPA，90 mL/min，150巴BP，45℃。
j：Chiralpak AD-H，25×2 cm ID，5 μm，使用60/40 CO2/IPA-20 mM NH4OH，50 mL/min，100巴BP。
k：Chiralcel OJ-H，25×2 cm ID，5 μm，使用70/30 CO2/IPA-0.1% DEA，70 mL/min，100巴BP。
＊＊LCMS滯留時間。
以與實例80類似之方式使用中間體3A替代所列示適當羧酸來製備表10中之下列實例，且對後期中間體藉由對掌性HPLC實施分離隨後實施去保護及純化(若指定)。
a：Chiralpak AD-H，250×21 cm ID，5 μm，使用50/50 CO2/EtOH-IPA-0.1% DEA，60 mL/min，125巴BP，40℃。
b：Chiralpak AD-H，250×21 cm ID，5 μm，使用60/40 CO2/EtOH-IPA-0.1% DEA，45 mL/min，150巴BP，50℃。
c：Chiralcel OD-H，250×30 mm ID，5 μm，使用55/45 CO2/EtOH-IPA-0.1% DEA，85 mL/min，100巴BP，40℃。
●＊方法B
實例183： (R,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，TFA鹽
實例57(表7)：(E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸第三丁基酯：在小瓶中於EtOH(5 mL)中合併中間體3A(0.320 g，1.192 mmol)及中間體22(0.29 g，1.192 mmol)且在10 min.之後，添加存於EtOH(3 mL)中之中間體6(0.315 g，1.550 mmol)且將反應液在55℃下加熱24 h。濃縮反應液且藉由矽膠管柱層析隨後藉由反相HPLC純化殘餘物並凍乾以提供0.339 g(32.6%)白色固體形式之實例57(表7)。1H NMR (400 MHz,MeOD)δ：9.44(1H,s),7.74-7.84(2H,m),7.62-7.73(1H,m),7.43-7.58(3H,m),7.37(1H,dd,J=8.72,1.64 Hz),7.31(1H,td,J=7.83,2.78 Hz),7.19(1H,t,J=6.82 Hz),6.98-7.11(1H,m),6.79-6.94(1H,m),5.80(1H,s),3.94-4.20(3H,m),3.84-3.95(1H,m),3.62-3.80(3H,m),3.53-3.64(1H,m),2.99(3H,s),2.92-2.96(1H,m),2.61-2.77(1H,m),1.47(9H,d,J=2.02 Hz)ppm。MS(ESI)m/z：715.3。分析型HPLC：RT=6.82 min。
自實例57(表7)製備實例183並在對掌性HPLC分離(使用Chiralpak AD-H，250×30 mm，5 μm，使用60/40 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，90 mL/min，150巴BP，35℃)之後分離作為第一洗脫峰，隨後TFA/DCM實施去保護並實施HPLC純化以提供96.8 mg(25.8%)白色固體。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ：9.44(1H,s),7.78-7.95(2H,m),7.69(1H,td,J=8.08,2.53 Hz),7.44-7.60(3H,m),7.27-7.41(2H,m),7.15-7.25(1H,m),6.98-7.11(1H,m),6.77-6.98(1H,m),5.78-5.88(1H,m),3.83-4.19(4H,m),3.64-3.80(3H,m),3.54-3.64(1H,m),3.03(3H,s),2.93-3.00(1H,m),2.63-2.78(1H,m)ppm MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.90 min。
實例184： (S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，TFA鹽
自實例57(表7)分離實例184作為第二洗脫對映異構體，且如實例183中所闡述實施去保護及純化以提供104 mg(27.7%)白色固體。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ：9.45(1H,s),7.79-7.92(2H,m),7.64-7.74(1H,m),7.44-7.62(3H,m),7.27-7.43(2H,m),7.15-7.24(1H,m),6.97-7.12(1H,m),6.72-6.90(1H,m),5.77-5.88(1H,m),3.82-4.17(4H,m),3.53-3.82(4H,m),2.99-3.03(1H,m),2.98(3H,s),2.60-2.77(1H,m)ppm。MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.94 min。
在對掌性HPLC分離所列示適當外消旋物實例之後分離出表11中所列示之下列化合物。
a：Chiralpak IA，250×30 mm，5 μm，使用60/40 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，90 mL/min，150巴BP，35℃。
b：Chiralpak IA，250×21 mm，5 μm，使用55/45至60/40 CO2/1：1 EtOH-ACN，40 mL/min，150巴BP，35℃。
c：Chiralpak AD-H，250×21 mm，5 μm，使用55/45至60/40 CO2/1：1 EtOH-ACN，40 mL/min，150巴BP，35℃。
實例191： (R,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1- 甲醯胺基)苯甲酸乙酯，TFA鹽
如實例189(表11)中一般使用中間體22、中間體9及中間體3A來製備實例191以提供84.4 mg(43%)該實例，該實例作為在對掌性HPLC分離(使用Chiralpak IA，250×30 mm，5 μm，使用60/40 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，100 mL/min，150巴BP，40℃)之後之第一峰。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.50(1H,s),7.85-7.96(2H,m),7.72-7.77(1H,m),7.61(2H,dd,J=8.79,6.05 Hz),7.48-7.56(1H,m),7.44(1H,d,J=8.79 Hz),7.35(1H,td,J=7.83,3.02 Hz),7.16-7.27(1H,m),7.05-7.14(1H,m),6.94-7.05(1H,m),5.84(1H,d,J=7.70 Hz),4.22-4.33(2H,m),4.09(1H,s),3.51-3.82(2H,m),3.43(2H,br.s.),2.94-3.07(4H,m),2.70-2.81(1H,m),2.55(3H,br.s.),1.25(3H,t,J=7.42 Hz)ppm。MS(ESI)m/z：687.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.91 min。
實例192： (S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1- 甲醯胺基)苯甲酸乙酯，TFA鹽
如實例190(表11)中一般使用中間體22、中間體9及中間體3A來製備實例192以提供84.4 mg(43%)該實例，該實例作為在對掌性HPLC分離(使用Chiralpak IA，250×30 mm，5 μm，使用60/40 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，100 mL/min，150巴BP，40℃)之後之第二峰。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ：9.54(1H,s),7.90-7.99(2H,m),7.74-7.82(1H,m),7.61-7.70(2H,m),7.56(1H,dd,J=19.24,7.70 Hz),7.47(1H,d,J=8.79 Hz),7.38(1H,td,J=7.70,3.85 Hz),7.24(1H,t,J=6.87 Hz),6.98-7.16(2H,m),5.88(1H,d,J=8.24 Hz),4.26-4.38(2H,m),4.06-4.16(1H,m),3.60-3.81(3H,m),3.47-3.58(1H,m),3.02-3.16(2H,m),2.83-2.95(2H,m),2.75-2.85(1H,m),2.45(3H,s),1.36(3H,t,J=7.15 Hz)ppm。MS(ESI)m/z：687.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=5.90 min。
實例193： (R,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-3,3-二甲基-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯 胺基)苯甲酸，雙TFA鹽。
藉由對掌性HPLC分離(使用Chiralpak IA(250×4.6)mm，使用己烷：EtOH(50：50)及0.2% DEA洗脫，1 mL/min)自實例78之第三丁基酯中間體來製備實例193。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.77(1H,s),10.48(1H,s),9.86(1H,s),8.67(2H,q),7.95(2H,t,J=8.4 Hz),7.88(1H,bs),7.64(3H,d,J=9.2 Hz),7.53(1H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,t,J=8.0 Hz),7.07-7.11(3.0H,m),5.74(1H,bs),3.23(2H,q),3.08(2H,t,J=12.4 Hz),2.91-2.95(3H,m),1.81(3H,s),1.11(3H,s)ppm。MS(ESI)m/z：659.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=11.26 min。
實例194： (S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-3,3-二甲基-5-(六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
藉由對掌性HPLC分離(使用Chiralpak IA(250×4.6)mm，使用己烷：EtOH(50：50)及0.2% DEA洗脫，1 mL/min)自實例78之第三丁基酯中間體來製備實例194。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.77(1H,s),10.51(1H,s),9.86(1H,s),8.68(2H,bs),7.95(2H,t,J=8.4 Hz),7.88(1H,bs),7.65(3H,d,J=8.8 Hz),7.52(1H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,t,J=8.0 Hz),7.09(3H,t,J=9.2 Hz),6.82(1H,bs),5.79(1H,bs),3.15-3.35(2H,m),3.10-2.80(5H,m),1.80(3H,s),1.10(3H,s)。MS(ESI)m/z：659.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=11.28 min。
在對掌性HPLC分離所列示適當外消旋物實例之後分離出表12中所列示之下列化合物。
1. a：Chiralpak AD-H,250×30 mm，5 μm，使用40/60 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，90.0 mL/min，150巴BP，35℃。
2. b：Chiralpak IA，250×30 mm，5 μm，使用60/40 CO2/1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA，90.0 mL/min，150巴BP，35℃。
3. c：Chiralpak IA，250×21 mm，5 μm，使用55/45至60/40 CO2/1：1 EtOH-ACN，40.0 mL/min，150巴BP，35℃。
4. d：Chiralpak AD-H，250×21 mm，5 μm，使用55/45至60/40 CO2/1：1 EtOH-ACN，40.0 mL/min，150巴BP，35℃。
實例206： 4-((S)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
206A：(S)-1-(3,4-二氫異喹啉-5-基)-N,N-二甲基吡咯啶- 3-胺：向5-溴異喹啉(0.60 g，2.88 mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.428 g，3.75 mmol)、Pd2(dba)3(0.053 g，0.058 mmol)、BINAP(0.072 g，0.115 mmol)及第三丁醇鈉(0.39 g，4.04 mmol)中添加脫氣甲苯(10 mL)且將混合物加熱至85℃過夜。將反應混合物溶於EtOAc中，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。還原此中間體且然後如實例1中所闡述進行氧化以提供206A(577 mg，82%)物質。
實例206：如實例1中所闡述在Ugi反應中合併206A(0.25 g，1.03 mmol)、中間體3A(0.28 g，1.03 mmol)及中間體6(0.23 g，1.13 mmol)且然後藉由TFA實施去保護。藉由反相HPLC進行純化以提供實例206作為兩種非對映異構體中之第一種。在凍乾之後，獲得淺黃色固體化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.78(1H,s),9.88(1H,s),7.97(1H,t,J=8.12 Hz),7.87(2H,d,J=8.80 Hz),7.68(3H,d,J=8.80 Hz),7.30(1H,d,J=7.70 Hz),7.22(1H,t,J=7.84 Hz),7.03-7.09(1H,m),6.93-7.02(2H,m),5.75(1H,s),3.94-4.10(1H,m),3.20-3.55(9H,m),2.79-3.06(5H,m),2.27-2.40(1H,m),2.06-2.21(1H,m)ppm。MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.53 min。
實例207： 4-((S)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸第三丁基酯，雙TFA鹽：
實例207：如實例1中所闡述在Ugi反應中合併206A(0.25 g，1.03 mmol)、中間體3A(0.28 g，1.03 mmol)及中間體6(0.23 g，1.13 mmol)。藉由反相HPLC進行純化以提供實例207。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.77(1H,s),9.86(1H,s),7.96(1H,t,J=8.25 Hz),7.82(2H,d,J=8.80 Hz),7.67(3H,d,J=9.08 Hz),7.29(1H,d,J=7.43 Hz),7.17-7.25(1H,m),6.87-7.08(3H,m),5.75(1H,s),3.92-4.07(2H,m),3.23-3.54(4H,m),2.80-3.05(9H,m),2.26-2.37(1H,m),2.09-2.19(1H,m),1.50-1.55(9H,m)ppm。MS(ESI)m/z：715.5(M+H)+。分析型HPLC：RT=8.68 min
實例208： 4-((R)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
在實例206之合成及純化期間，獲得實例208作為第二洗脫非對映異構體。在凍乾之後，獲得淺黃色固體化合物。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.73(1H,br.s.),10.75(1H,s),9.88(1H,s),7.97(1H,t,J=8.12 Hz),7.81-7.93(2H,m),7.63-7.72(2H,m),7.31(1H,d,J=7.70 Hz),7.21(1H,t,J=7.84 Hz),7.03-7.12(1H,m),6.91-7.00(2H,m),5.72(1H,s),4.03-4.19(1H,m),3.86-3.98(1H,m),3.37-3.49(3H,m),3.07-3.30(5H,m),2.81-2.92(7H,m)ppm。MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.64 min。
實例209： 4-((R)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
以與實例206類似之方式使用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺替代(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺在Buchwald反應中來製備實例209。該化合物係在藉由反相製備型HPLC進行純化 期間之第一洗脫非對映異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.74(1H,br.s.),10.78(1H,s),9.88(1H,s),7.97(1H,t,J=8.12 Hz),7.87(1H,d,J=8.80 Hz),7.67(1H,d,J=8.80 Hz),7.30(1H,d,J=7.43 Hz),7.21(1H,t,J=7.84 Hz),7.03-7.09(1H,m),6.94-7.01(2H,m),5.75(1H,s),3.90-4.18(2H,m),3.40-3.56(3H,m),3.19-3.33(5H,m),2.80-2.98(7H,m)ppm。MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.57 min。
實例210： 4-((S)-2-((E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸，雙TFA鹽
以與實例206類似之方式使用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺替代(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺在Buchwald反應中來製備實例210。該化合物係在藉由反相製備型HPLC進行純化期間之第二洗脫非對映異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.74(1H,s),9.87(1H,s),7.96(1H,t,J=8.12 Hz),7.83-7.88(2H,m),7.63-7.70(3H,m),7.27-7.34(1H,m),7.17-7.23(1H,m),7.02-7.10(1H,m),6.90-7.01(2H,m),5.71(1H,s),4.07-4.20(1H,m),3.84-3.98(1H,m),3.35-3.44(3H,m),3.09-3.29(5H,m),2.79-2.92(7H,m)ppm。MS(ESI)m/z：659.3(M+H)+。分析型HPLC：RT=4.64 min。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應使用適當亞胺中間體及羧酸(中間體3A、12或16)來製備表13中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
a：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，45mL/min，120巴，45℃。
b：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，60 mL/min，100巴，35℃。
藉由如實例18中所闡述之Ugi反應使用適當亞胺中間體來製備表14中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
a：Chiralpak IA-H，150×21 cm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，70 mL/min，100巴，35℃。
b：Chiralcel OD-H，2×20 cm ID，30% MeOH-0.1% DEA)/70% CO2，70 mL/min，100巴，35℃。
c：Chiralpak AD-H，250×21 cm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，60 mL/min，150巴，35℃。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應使用適當腈中間體來製備表15中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
實例241： (E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸：
241A：在0℃下，使用存於H2O(3 mL)中之亞硝酸鈉(0.759 g，11.00 mmol)之溶液逐滴處理存於H2O(10 mL)中且含有濃HCl(3.0 mL，36.5 mmol)之異喹啉-5-胺(1.442 g，10 mmol)之溶液。在0℃下再攪拌一小時之後，將內容物轉移至加料漏斗中並在0℃下逐滴添加至存於濃HCl(25 mL)中之二水合氯化錫(II)(5.64 g，25.00 mmol)之劇烈攪拌溶液中。在攪拌1 h之後，藉由添加10 N NaOH將pH調節至7-8並在冰浴中冷卻。使用CHCl3/MeOH(9：1)萃取混合物。藉由MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並濃縮以得到淺褐色固體。將2,4-二側氧基戊酸乙酯(1.582 g，10.00 mmol)添加至存於EtOH中之肼溶液中並在80℃下加熱。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc(75 mL)中並使用飽和NaHCO3溶液、H2O、鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由管柱層析純化粗製材料。分離出褐色固體形式之期望產物。MS(ESI)m/z：282.0(M+H)+。
241B：將亞當斯觸媒(Adam's Catalyst)(0.061 g，0.267 mmol)添加至存於EtOH(50 mL)中之241A(1.5 g，5.33 mmol)之溶液中並在氫氣氛(55 psi)下攪拌過夜。經由矽藻土®塞過濾反應混合物，使用EtOH沖洗濾餅，並濃縮合併之濾液。將殘餘物溶於DCM(50 mL)中，使用MnO2(8.34 g，96 mmol)處理並攪拌過夜。經由矽藻土®塞過濾反應混合物並使用DCM/MeOH(9：1)沖洗濾餅。濃縮合併之濾液以得到期望產物。MS(ESI)m/z：284.1(M+H)+ 241C：將241B(0.150 g，0.529 mmol)溶於EtOH(10 mL)中，使用中間體3A(0.142 g，0.529 mmol)及中間體6(0.108 g，0.529 mmol)處理並在60℃下加熱過夜。濃縮反 應混合物，溶於EtOAc中，使用1.5M K3PO4溶液、鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由使用50% TFA/DCM處理2 h來將第三丁基酯轉化成相應羧酸。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.89(s,1H),9.85(s,1H),8.00-7.80(m,4H),7.75-7.62(m,3H),7.55-7.46(m,1H),7.41(s,1H),7.14-7.05(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.78(s,1H),5.96(s,1H),4.29(q,J=7.1 Hz,2H),4.11-3.99(m,1H),3.77-3.59(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.11(s,3H),1.29(t,J=6.9 Hz,3H)ppm。MS(ESI)m/z：699.1(M+H)+分析型HPLC：RT=9.10 min
實例242： (E)-1-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-1-(4-氟苯基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯：
將241B(0.150 g，0.529 mmol)溶於EtOH(10 mL)中，使用中間體3A(0.142 g，0.529 mmol)及1-氟-4-異氰基苯(0.064 g，0.529 mmol)處理並在60℃下加熱過夜。濃縮反 應混合物，溶於EtOAc中，使用1.5M K3PO4溶液、鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.63(1H,s),9.85(1H,s),7.94(1H,t,J=8.08 Hz),7.81(1H,d,J=7.83 Hz),7.56-7.70(3H,m),7.49(1H,t,J=7.83 Hz),7.35-7.42(1H,m),7.04-7.22(3H,m),6.91-7.02(1H,m),6.78(1H,s),5.93(1H,s),4.28(2H,q,J=7.07 Hz),4.00-4.11(1H,m),3.62-3.75(1H,m),2.64-2.78(1H,m),2.29-2.41(1H,m),2.11(2H,s),1.29(3H,t,J=7.07 Hz)ppm。MS(ESI)m/z：673.1(M+H)+分析型HPLC：RT=10.54 min。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應使用適當中間體來製備表16中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
＊方法B
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應使用適當中間體來製備表17中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
a：Kromasil cellulocoat，250×4.6 mm ID，40%(MeOH-0.1% DEA)/60% CO2，45 mL/min，100巴，40℃。
藉由如實例1中所闡述之Ugi反應使用適當中間體來製備表18中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異 構體且然後實施去保護(若指定)。
a：Chiralpak AD-H，150×21 mm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，45 mL/min，150巴，40℃。
●＊方法B
藉由如實例206中所闡述之Ugi反應使用適當中間體來製備表19中之下列實例。視需要，使用TFA/DCM實施去保護。在受保護後期中間體處藉由對掌性HPLC分離單一對映異構體且然後實施去保護(若指定)。
a：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，45%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/55% CO2，65 mL/min，150巴，45℃。
b：Chiralpak AD-H，250×21 mm ID，40%(1：1 EtOH-IPA-0.1% DEA)/60% CO2，65 mL/min，150巴，45℃。
VII.多晶型物
本發明化合物可結晶為多晶型物。本文所用之「多晶型物」係指具有相同化學組成但形成晶體之分子及/或離子具有不同空間配置之結晶形式。本發明提供呈醫藥上可接 受之形式之結晶形式。本文所用之術語「醫藥上可接受」係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫療判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應或其他問題併發症並與合理的效益/風險比率相稱。
在一實施例中，本發明化合物呈實質上純形式。本文所用之術語「實質上純」意指基於化合物之重量化合物之純度大於約90%，包含大於90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%及99重量%且亦包含化合物之純度等於約100重量%。剩餘材料包括化合物之其他形式及/或源自其製備之反應雜質及/或處理雜質。舉例而言，化合物之結晶形式可視為實質上純，其中其具有大於90重量%之純度，如藉由當前已知且業內通常接受之方式所量測，其中小於10重量%之剩餘材料包括化合物之其他形式及/或反應雜質及/或處理雜質。
可以實質上純之相均質性來提供結晶形式之試樣，此表明存在顯著量之單晶形式及視情況少量之一或多種其他結晶形式。可藉由諸如粉末X射線繞射(PXRD)或固態核磁共振光譜(SSNMR)等技術來測定試樣中一種以上結晶形式之存在。舉例而言，在比較實驗量測PXRD圖案與模擬PXRD圖案時額外峰之存在可指示試樣中之一種以上結晶形式。可自單晶X射線數據計算模擬PXRD。參見Smith,D.K.,「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」，Lawrence Radiation實驗室，Livermore，California，UCRL-7196，1963年4月。較佳地，結晶形式具有實質上純之相均質性，如藉由在實驗量測PXRD圖案中具有小於10%、較佳地小於5%及更佳地小於2%之總峰面積(源自在模擬PXRD圖案中不存在之額外峰)所指示。最佳地，在結晶形式中具有實質上純之相均質性且在實驗量測PXRD圖案中具有小於1%之總峰面積(源自在模擬PXRD圖案中不存在之額外峰)。
可藉由各種方法來製備結晶形式，包含(例如)自適宜溶劑結晶或重結晶、昇華、自熔化物生長、自另一相固態轉變、自超臨界結晶及噴射噴霧。用於自溶劑混合物使結晶形式結晶或重結晶之技術包含(例如)蒸發溶劑、降低溶劑混合物之溫度、對分子及/或鹽之過飽和溶劑之混合物加晶種、凍乾溶劑混合物及向溶劑混合物中添加反溶劑(反萃溶劑)。可採用高通量結晶技術來製備結晶形式(包含多晶型物)。
藥物晶體(包含多晶型物)、藥物晶體之製備方法及表徵論述於Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer及J.G.Stowell，第2版，SSCI,West Lafayette,Indiana,1999中。
對於採用溶劑之結晶技術而言，一或多種溶劑之選擇通常取決於一或多種因素，例如化合物之溶解度、結晶技術及溶劑之蒸氣壓力。可採用溶劑之組合，舉例而言，可將化合物溶於第一溶劑中以提供溶液，隨後添加反溶劑以降 低化合物在溶液中之溶解度且形成晶體。反溶劑係化合物在其中具有低溶解度之溶劑。用於製備晶體之適宜溶劑包含急性及非極性溶劑。
在製備晶體之一種方法中，將本發明化合物懸浮於適宜溶劑中及/或攪拌以提供漿液，可加熱該漿液以促進溶解。本文所用之術語「漿液」意指化合物及溶劑在給定溫度下之飽和溶液。就此而言，適宜溶劑包含(例如)極性非質子溶劑及極性質子溶劑及非極性溶劑及兩種或更多種該等溶劑之混合物。
適宜極性非質子溶劑包含(例如)二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)、四氫呋喃(THF)、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈(ACN或MeCN)、二甲基亞碸(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙基酯(IpOAc)、乙酸丁酯(BuOAc)、乙酸第三丁基酯、六氯丙酮、二噁烷、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、硝基甲烷、硝基苯及六甲基磷醯胺。
適宜極性質子溶劑包含(例如)醇及二醇，例如H2O、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、異丙醇(IPA)、1-丁醇(1-BuOH)、2-丁醇(2-BuOH)、異丁醇、第三丁基醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊 醇、第三戊醇、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、環己醇、苄基醇、苯酚、甘油及甲基第三丁基醚(MTBE)。
較佳溶劑包含(例如)丙酮、H2O、CH2Cl2、甲醇、乙醇、MEK、IPA及EtOAc。
除上文所列示之彼等溶劑外，熟習此項技術者基於本揭示內容將明瞭適於製備漿液之其他溶劑。
可向任一結晶混合物添加晶種以促進結晶。如熟習此項技術者所明瞭，使用加晶種作為控制特定結晶形式之生長之方式或作為控制結晶產物之粒徑分佈之方式。因此，所需晶種量之計算取決於可用晶種之大小及平均產物顆粒之期望大小，如(例如)「Programmed cooling of batch crystallizers」，J.W.Mullin及J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述。一般而言，需要較小晶種以有效控制批料中晶體之生長。可藉由篩分、研磨或微粉化較大晶體或藉由使溶液微結晶來生成較小晶種。應注意，晶體之研磨或微粉化不會引起期望晶體形式之任一結晶度變化或形式轉化(亦即變為非晶型或另一多晶型物)。
可在真空下過濾經冷卻混合物，且可使用適宜溶劑(例如冷重結晶溶劑)洗滌經分離固體，並在氮吹掃下乾燥以提供期望結晶形式。可藉由適宜光譜或分析技術(例如SSNMR、DSC、PXRD或諸如此類)來分析經分離固體以確保形成產物之較佳結晶形式。基於最初用於結晶程序中之 化合物重量，通常以大於約70重量%分離產率但較佳地大於90重量%分離產率之量產生所得結晶形式。視需要，可共研磨產物或通過網篩以粉碎產物。
可直接自用於製備本發明化合物之最終製程步驟之反應介質來製備結晶形式。此可(例如)藉由在最終製程步驟中採用可使化合物結晶之溶劑或溶劑混合物來達成。另一選擇為，可藉由蒸餾或溶劑添加技術獲得結晶形式。用於此目的之適宜溶劑包含本文所闡述彼等溶劑中之任一者，包含質子極性溶劑(例如醇)及非質子極性溶劑(例如酮)。
根據一般導則，可過濾反應混合物以去除任一不期望雜質、無機鹽及諸如此類，隨後使用反應或結晶溶劑洗滌。可濃縮所得溶液以去除過量溶劑或氣態成份。若採用蒸餾，所收集餾出物之最終量可端視製程因素而有所變化，該等製程因素包含(例如)器皿大小、攪拌容量及諸如此類，根據一般導則，在實施溶劑替換之前，可將反應溶液蒸餾至約為原始體積之1/10。可根據標準製程技術自反應液取樣且分析以測定反應程度及產物wt%。若期望，則可添加或去除其他反應溶劑以優化反應濃度。較佳地，將最終濃度調節至通常產生漿液之約50 wt%。
較佳地，可將溶劑直接添加至反應器皿中且並不蒸餾反應混合物。用於此目的之較佳溶劑係如上文結合溶劑交換所論述可最終進入晶格中之彼等溶劑。儘管最終濃度可端視期望純度、回收率及諸如此類而有所變化，但溶液中之最終濃度較佳為約4%至約7%。可在溶劑添加後攪拌反應 混合物且同時升溫。以闡釋方式，可將反應混合物攪拌約1小時同時升溫至約70℃。較佳地熱過濾反應液且使用反應溶劑、所添加溶劑或其組合洗滌。可將晶種添加至任一結晶溶液中以引發結晶。
可使用熟習此項技術者已知之各種分析技術將本文所闡述之各種形成彼此辨別。該等技術包含但不限於固態核磁共振(SSNMR)光譜、X射線粉末繞射(PXRD)、示差掃描熱量測定(DSC)及/或熱重分析(TGA)。
熟習此項技術者應瞭解，可在取決於所採用量測條件之量測誤差下獲得X射線繞射圖案。特定而言，通常已知X射線繞射圖案中之強度可端視所採用量測條件而有所波動。應進一步理解，相對強度亦可端視實驗條件而有所變化，且因此不應考慮強度之確切等級。另外，習用X射線繞射圖案之繞射角量測誤差通常為約5%或更小，且關於上述繞射角應考慮該量測誤差程度。因此，應理解，本發明之晶體形式並不限於X射線繞射圖案與本文所揭示附圖中所繪示之X射線繞射圖案完全相同之晶體形式。X射線繞射圖案與彼等揭示於附圖中者實質上相同之任一晶體形式皆屬於本發明範圍內。熟習此項技術者能夠確定X射線繞射圖案之實質一致性。
可將本發明化合物之結晶形式調配成醫藥組合物及/或用於治療及/或預防方法中。該等方法包含但不限於投與單獨結晶化合物或與一或多種其他醫藥活性劑(包含可用於治療本文所提及病症之藥劑)組合投與。
本發明化合物之結晶形式及醫藥組合物其可用於抑制因子XIa。因此，本發明提供治療及/或預防哺乳動物之血栓栓塞性病症(亦即，因子XIa相關病症)之方法。一般而言，血栓栓塞性病症係由血塊引起之循環性疾病(亦即，涉及纖維蛋白形成、血小板活化及/或血小板聚集之疾病)。本文所用之術語「血栓栓塞性病症」包含動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症及心室中之血栓栓塞性病症。本文所用之術語「血栓栓塞性病症」亦包含選自但不限於以下之具體病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次或復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及血栓形成(其源自以下因素：(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置導管、(c)支架、(d)心肺旁路手術、(e)血液透析或(f)其他程序(其中將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成))。應注意，血栓形成包含閉塞(例如，在旁路手術之後)及再閉塞(例如，在經皮腔內冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞性病症可源自包含但不限於以下之病狀：動脈粥樣硬化、外科手術或外科併發症、長期不活動、動脈纖維性顫動、先天性血栓形成傾向、癌症、糖尿病、藥劑或激素效應及懷孕併發症。據信，本發明化合物之抗凝血劑效應係源於因子XIa或凝血酶之抑制。
該等方法較佳地包括投與患者醫藥有效量之本發明新穎晶體、較佳地與一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之組合。可(例如)藉由材料之溶解度及化學性質、所選投與途徑及標準醫藥實踐來確定活性成份與載劑及/或賦形劑之相對比例。
本發明之結晶形式可以諸如錠劑、膠囊(每一者包含持續實施釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與患者。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，所有此等形式均使用彼等醫藥領域之技術人員所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。
當然，本發明之結晶形式之劑量方案應端視諸如下述已知因素而有所變化：特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況及體重；症狀之性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投與途徑；，患者之腎及肝功能；及期望效應。醫師或獸醫可確定預防、抵抗或阻止血栓栓塞性病症之進展所需藥物之有效量並開出處方。顯而易見，可在大致相同時間投與若干單元劑型。最適於預防或治療之化合物之結晶形式之劑量可隨以下因素而有所變化：投與形式、所選化合物之特定結晶形式及所治療特定患者之生理學特性。廣言之，可首先使用較小劑量且視需要以較小增量增加直至達到該情形下之期望效應為止。
根據一般導則，在成人中，適宜劑量範圍可為約0.001 mg/Kg體重至約1000 mg/Kg體重且包含其中之範圍及特定劑量之所有組合及子組合。較佳劑量可為約0.01 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天(藉由吸入)；較佳地0.1 mg/kg體重/天至70 mg/kg體重/天、更佳地0.5 mg/kg體重/天至20 mg/Kg體重/天(藉由口服投與)；及約0.01 mg/kg體重/天至約50 mg/kg體重/天、較佳地0.01 mg/kg體重/天至10 mg/Kg體重/天(藉由靜脈內投與)。在每一特定情形中，可根據對於擬治療個體而言有所不同之因素來確定劑量，例如年齡、體重、一般健康狀況及可影響醫療產品之效能之其他特性。可以單一日劑量投與化合物之結晶形式，或可以每日兩次、三次、或四次之分開劑量投與總日劑量。
對於口服投與固體形式(例如錠劑或膠囊)而言，化合物之結晶形式可與醫藥上可接受之無毒惰性載劑相組合，該載劑係(例如)乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類。
較佳地，除活性成份外，固體劑型可含有諸多在本文中稱為「賦形劑」之其他成份。該等賦形劑尤其包含稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑及崩解劑。亦可納入著色劑。本文所用之「稀釋劑」係使調配物膨大以使錠劑具有用於壓縮之實踐大小之試劑。稀釋劑之實例係乳糖及纖維素。本文所用之「黏合劑」係用於賦予粉末狀材料黏結性質以有助於確保錠劑在壓縮之後保持完整以及改良粉末之 自由流動性質的試劑。典型黏合劑之實例係乳糖、澱粉及各種糖。本文所用之「潤滑劑」具有若干功能，包含預防錠劑黏著至壓縮設備及改良在壓縮或囊封之前之粒子流動。在大部分情形下，潤滑劑係疏水性材料。然而，不期望過量使用潤滑劑，此乃因此可得到藥物物質具有減小崩解及/或延遲溶解之調配物。本文所用之「助流劑」係指可改良粒子材料之流動特性之物質。助流劑之實例包含滑石粉及膠質二氧化矽。本文所用之「崩解劑」係添加至調配物中以促進固體劑型在投與後之分解或崩解之物質或物質混合物。可用作崩解劑之材料包含澱粉、黏土、纖維素、藻膠、膠及交聯聚合物。稱為「超崩解劑」之崩解劑組通常以較低含量(相對於劑量單元之總重量，通常為1重量%至10重量%)用於固體劑型中。交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)及羥基乙酸澱粉鈉分別代表交聯纖維素、交聯聚合物及交聯澱粉之實例。羥基乙酸澱粉鈉在小於30秒內膨脹7至12倍以有效崩解含有其之粒子。
本發明中所使用之較佳崩解劑係選自包括修飾澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣及交聯聚維酮之基團。本發明中之更佳崩解劑係經修飾澱粉，例如羥基乙酸澱粉鈉。
較佳載劑包含含有本文所闡述固體醫藥劑型之膠囊或壓縮錠劑。較佳膠囊或壓縮錠劑形式通常包括治療有效量之化合物之結晶形式及一或多種崩解劑，該等崩解劑相對於膠囊內容物之總重量或錠劑之總重量之量大於約10重量 %。
較佳膠囊調配物可以約5 mg/膠囊至約1000 mg/膠囊之量含有化合物之結晶形式。較佳壓縮錠劑調配物以約5 mg/錠劑至約800 mg/錠劑之量含有化合物之結晶形式。更佳調配物含有約50 mg至約200 mg/膠囊或壓縮錠劑。較佳地，膠囊或壓縮錠劑醫藥劑型包括治療有效量之結晶形式；表面活性劑；崩解劑；黏合劑；潤滑劑；及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑，例如稀釋劑、助流劑及諸如此類；其中崩解劑係選自修飾澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣及交聯聚維酮。
為以液體形式進行經口投與，化合物之結晶形式可與任一口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)相組合。液體組合物可含有使組合物更為可口之甜味劑。甜味劑可選自糖(例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等)或糖類替代品(例如環己胺磺酸鹽、糖精、天冬甜素等)。若選擇糖類替代品作為甜味劑，則本發明組合物中之採用量實質上小於採用糖之情形。考慮到此情形，甜味劑之量可介於約0.1重量%至約50重量%之間且包含其中之範圍及特定量之所有組合及子組合。較佳量介於約0.5重量%至約30重量%之間。
更佳甜味劑係糖且特定而言係蔗糖。已發現所用粉末狀蔗糖之粒徑對於最終組合物之物理外觀及其最終味道接受性具有顯著影響。蔗糖組份(在使用時)之較佳粒徑介於200網目至小於325網目美國標準篩(US Standard Screen)之間 且包含其中之範圍及特定粒徑之所有組合及子組合。
可藉由以下方式來製備無菌可注射溶液：將所需量化合物之結晶形式(視需要)與本文所列舉之各種其他成份一起納入適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，可藉由將經滅菌活性成份納入含有分散介質及任一其他所需成份之無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形下，較佳製備方法可包含真空乾燥及冷凍乾燥技術，該等技術可自先前經無菌過濾之溶液得到活性成份以及任一其他期望成份之粉末。
如熟習此項技術者所明瞭，在知曉本揭示內容之教示內容後，溶解之結晶化合物會失去其結晶結構，且由此可視為化合物之溶液。然而，本發明之所有形式皆可用於製備液體調配物，其中可將化合物(例如)溶解或懸浮。此外，可將化合物之結晶形式納入固體調配物中。
液體組合物亦可含有通常用於調配醫藥組合物之其他組份。該等組份之一種實例係卵磷脂。其以介於0.05重量%至1重量%之間及其中之範圍及特定量之所有組合及子組合的量用於本發明組合物中作為乳化劑。更佳地，可以約0.1重量%至約0.5重量%之量採用乳化劑。可使用之組份之其他實例係抗微生物防腐劑，例如苯甲酸或對羥基苯甲酸酯；懸浮劑，例如膠質二氧化矽；抗氧化劑；局部口服麻醉劑；矯味劑；及著色劑。
該等可選組份及其在本發明組合物中之使用量之選擇為熟習此項技術者所熟知，且自下文所提供之工作實例甚至 會更為明瞭。
化合物之結晶形式亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基-天門冬醯胺苯酚或聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，結晶化合物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
化合物之結晶形式之明膠膠囊可含有結晶化合物及本文所闡述之液體或固體組合物。明膠膠囊亦可含有粉末狀載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備壓縮錠劑。錠劑及膠囊二者均可製成持續釋放產品以保證在數小時時段內連續釋放藥劑。錠劑可為糖包衣或膜包衣以掩蓋任何令人不快之味道並保護錠劑遠離空氣，或者腸溶包衣以在胃腸道中選擇性崩解。
一般而言，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)係非經腸溶液之適宜載劑。藉由將結晶化合物溶於載劑中且視需要添加緩衝物質來製備用於非經腸溶液之溶液。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨或組合)等抗氧化劑係適宜穩定劑。亦可採用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。非經腸溶液 亦可含有防腐劑，例如苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適宜醫藥載劑闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司(其揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中)中。用於投與本發明化合物之有用醫藥劑型可闡釋如下：
膠囊
可藉由填充標準兩片式硬質明膠膠囊(各具有100 mg粉末狀活性成份(亦即，因子XIa抑制劑)、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂)來製備大量膠囊單元。
軟質明膠膠囊
可製備活性成份存於可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)之混合物，且藉助正排量幫浦注射至明膠中以形成含有100 mg活性成份之軟質明膠膠囊。然後應洗滌膠囊並乾燥。
錠劑
可藉由習用程序製備大量錠劑，從而劑量單元係100 mg活性成份、0.2 mg膠質二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可施加適當包衣以增加可口性或延遲吸收。
懸浮液
可製備用於經口投與之水性懸浮液，從而每5 mL該水性懸浮液含有25 mg微細活性成份、200 mg羧甲基纖維素鈉、5 mg苯甲酸鈉、1.0 g山梨醇溶液(U.S.P.)及0.025 mg香 草醛。
可注射液
可藉由在10體積%丙二醇及水中攪拌1.5重量%活性成份來製備適於藉由注射投與之非經腸組合物。藉由常用技術將溶液滅菌。
經鼻噴霧劑
製備水溶液，從而每1 mL該溶液含有10 mg活性成份、1.8 mg對羥基苯甲酸甲酯、0.2 mg對羥基苯甲酸丙酯及10 mg甲基纖維素。將溶液分配於1 mL小瓶中。
肺吸入劑
製備活性成份存於聚山梨醇酯80中之均質混合物，從而活性成份之最終濃度為10 mg/容器且容器中之聚山梨醇酯80之最終濃度為1重量%。將混合物分配至每一罐中，將閥壓接(crimp)至罐上，且在壓力下添加所需量之二氯四氟乙烷。
化合物之較佳結晶形式可用作本發明之組份(a)且可獨立地呈任一劑型(例如彼等闡述於上文中者)，且亦可以各種組合(如上文所闡述)投與。在下列闡述中，組份(b)應理解為代表一或多種如本文所闡述適用於組合療法中之藥劑。
因此，化合物之結晶形式可單獨使用或與其他診斷劑、抗凝血劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、抗血栓形成劑及/或促纖維蛋白溶解劑組合使用。舉例而言，使用標準肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(亦即水蛭素)、阿司匹林、纖維蛋白原受體拮抗劑、鏈激酶、尿激酶及/ 或組織纖維蛋白溶酶原活化劑輔助投與因子XIa抑制劑可使得改良抗血栓形成或血栓溶解效能或效率。可投與本文所闡述之晶體以治療各種動物(例如靈長類動物，包含人類、綿羊、馬、牛、豬、狗、大鼠及小鼠)之血栓形成性併發症。抑制因子XIa不僅可用於患有血栓形成性病狀之個體之抗凝血劑療法中，且亦在可能需要抑制血液凝固用以(例如)預防所儲存全血之凝血且預防用於測試或儲存之其他生物試樣中之凝血。因此，可將任一因子XIa抑制劑(包含本文所闡述化合物之結晶形式)添加至含有或懷疑含有因子XIa且其中可期望抑制血液凝固之任一介質中或與其接觸。
化合物之結晶形式可與任一抗高血壓劑或膽固醇或脂質調控劑、組合或同時用於治療再狹窄症、動脈粥樣硬化或高血壓。可與本發明化合物之新穎形式組合用於治療高血壓之一些藥劑實例包含(例如)下列種類之化合物：β阻斷劑、ACE抑制劑、鈣通道拮抗劑及α受體拮抗劑。可用於與本發明化合物組合用於治療膽固醇含量升高或脂質含量失調之一些藥劑實例包含已知作為HMGCoA還原酶抑制劑之化合物或纖維酸酯種類之化合物。
因此，可將本發明之組份(a)及(b)一起調配為單一劑量單元中(亦即，一起組合為一種膠囊、錠劑、粉末或液體等)作為組合產品。在組份(a)及(b)並未一起調配為單一劑量單元時，可同時投與組份(a)與組份(b)或以任一順序投與；舉例而言，可首先投與本發明之組份(a)，隨後投與組 份(b)，或其可以相反順序投與。若組份(b)含有一種以上藥劑，則該等藥劑可一起投與或以任一順序投與。在並不同時投與時，較佳地，在間隔小於約一小時下投與組份(a)及(b)。較佳地，組份(a)及(b)之投與途徑係口服途徑。儘管較佳地(若期望)可藉由相同途徑(亦即，例如，皆為經口途徑)或劑型投與組份(a)及組份(b)，但其可各自藉由不同途徑(亦即，舉例而言，組合產品之一種組份可經口投與，且另一組份可經靜脈內投與)或劑型投與。
可用於治療各種病症且包括治療有效量之醫藥組合物(包括存於一或多種無菌容器中之化合物之新穎形式)之醫藥套組亦屬於本發明範圍內。該等套組可進一步包括彼等熟習此項技術者在知曉本揭示內容後即易於明瞭之習用醫藥套組組份。可使用彼等熟習此項技術者熟知之習用滅菌方法來對容器實施滅菌。
實例271： 單晶形式H.5-1及HCl：SA-1之製備
271A：形式H.5-1及HCl：SA-1之單晶X射線量測
在具有MicroStarH生成器之Bruker AXS APEX II繞射儀上使用Cu Kα輻射(λ=1.5418 Å)收集單晶X射線數據。使用APEX2軟體組(Bruker AXS公司，Madison,Wisconsin,USA)對所量測X射線強度數據實施指標化及處理。藉由直接方法來拆分結構並基於所觀察反射使用SHELXTL結晶學封裝(Bruker AXS公司，Madison,Wisconsin，美國)進行精修。經由全矩陣最小平方來精修衍生原子參數(坐標及 溫度因子)。在精修中最小化之函數為Σw(|Fo|-|Fc|)2。R定義為Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw |Fo|2]1/2，其中w係基於所觀察強度中之誤差之適當加權函數。在所有精修階段檢驗差傅裏葉圖(Difference Fourier map)。使用各向異性熱位移參數精修所有非氫原子。自具有標準鍵長度及角度之理想化幾何結構來計算氫原子並使用騎式模型進行精修。
271B：單晶形式H.5-1之製備
藉由將3 mg(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸添加至0.7 mL乙酸乙酯及甲醇溶液(1：1)中來製備晶體形式H.5-1(半水合物)。在室溫下經一天緩慢蒸發溶液之後，獲得黃色稜鏡型晶體。
晶體結構數據：
晶胞尺寸：
a=13.6547(3)Å
b=18.7590(3)Å
c=24.7370(5)Å
α=90°
β=90°
γ=90°
體積=6336.3(2)Å3
晶體系統：斜方結構
空間群：I2(1)2(1)2(1)
分子/不對稱單元：1
密度(計算值)=1.401 Mg/m3
在約23℃之溫度下量測結晶形式。
＊U(eq)定義為正交化Uij張量之軌道之三分之一。
271C：單晶形式HCl：SA-1之製備
藉由將2 mg化合物(I)加添至0.7 mL甲醇、2-丁酮及乙酸丁酯溶液(2：1：1)中來製備晶體形式HCl：SA-1(溶劑合單HCl鹽)。在室溫下經一天緩慢蒸發溶液之後，獲得黃色稜鏡型晶體。
晶體結構數據：
晶胞尺寸：
a=8.3746(2)Å
b=20.2236(5)Å
c=21.3099(6)Å
α=90°
β=90°
γ=90°
體積=3609.14(16)Å3
晶體系統：斜方結構
空間群：P2(1)2(1)2(1)
分子/不對稱單元：1
密度(計算值)=1.368 Mg/m3
其中在約23℃之溫度下量測結晶形式。
表21.化合物(I)HCl：SA-1之原子坐標(×104)及等效各向同性位移參數(Å2×103)
＊U(eq)定義為正交化Uij張量之軌道之三分之一。
實例272
272A：形式HCl：SA-1之製備
在反應器中，將415 g乾燥粗製化合物(I)溶於200度乙醇及純化水(70：30)之9.0 kg溶液中。將批料加熱至66℃並拋光過濾至另一反應器中。使用708 g乙醇/水溶液沖洗第一反應器並經由過濾器轉移至含有溶液混合物之反應器中。將批料溫度降至50℃且一次性添加2.24 g化合物(I)。30分鐘之後，經4 h將批料冷卻至0℃並在該溫度下陳化60分鐘。然後經2 h時段將批料溫度增加至50℃並再保持30分鐘。然後經4 h再次將批料溫度減小至0℃且向批料中添加2.9 L 200度乙醇。在0℃下過濾漿液且使用0.9 L 200度乙醇將濕濾餅洗滌兩次。將濕濾餅在40℃下於真空中乾燥最少12 h且直至乙醇含量<6.6重量%為止。對所獲得晶體實施PXRD(GADDS-NB)、混合PXRD(來自等結構類似物)、DSC及TGA分析且結果展示於圖1、4及7中。
使用Bruker C2 GADDS獲得PXRD數據。放射為Cu Kα(40 KV,40mA)。試樣-檢測器距離為15 cm。將粉末試樣置於直徑為1mm或更小之密封玻璃毛細管中；在數據收集期間旋轉毛細管。大約針對2°2θ35°收集數據且試樣暴露時間為至少1000秒。對所得二維繞射弧進行積分以產生在近似範圍2°至35° 2θ中之一維PXRD圖案，其中步長為0.05° 2θ。
如文獻(Yin.S.；Scaringe,R.P.；DiMarco,J.；Galella,M.及Gougoutas,J.Z.,American Pharmaceutical Review,2003,6,2,80)中所闡述生成「混合」模擬粉末X射線圖案。藉由使用CellRefine.xls程式實施晶胞精修來獲得室溫 晶胞參數。程式輸入包含自實驗之室溫粉末圖案獲得之約10個反射之2θ位置；基於針對等結構類似物收集之單晶數據來指定相應米勒指數(Miller indices)hkl。以兩步驟製程生成所關注分子之晶體結構：(1)使用所關注分子代替實驗類似物晶體結構中之類似物分子。此步驟固定所關注分子在類似物化合物之晶胞中之定向及位置；(2)將所關注分子插入如上文所闡述自所關注分子之實驗PXRD獲得之室溫晶胞中。在此步驟中，以以下方式插入分子：保留分子之大小及形狀及分子相對於晶胞源之位置，但容許分子間距離擴大/與晶胞接觸。基於上述所生成晶體結構來計算(藉由軟體程式Alex或LatticeView)新(混合)PXRD。
DSC(開口盤)
在TA INSTRUMENTS®模型Q2000、Q1000或2920中實施DSC實驗。將試樣(約2-10 mg)稱重至鋁盤中並精確記錄至百分之一毫克，且轉移至DSC中。使用氮氣以50 mL/min吹掃儀器。在室溫與300℃之間以10℃/min加熱速率收集數據。繪製曲線且吸熱峰指向下。
TGA(開口盤)
在TA INSTRUMENTS®模型Q5000、Q500或2950中實施TGA實驗。將試樣(約4-30 mg)置於預先配衡之鉑盤中。藉由儀器精確量測試樣之重量且記錄至千分之一毫克。使用氮氣以100 mL/min吹掃爐。在室溫與300℃之間以10℃/min加熱速率收集數據。
實例273
273A：形式H.5-1之製備
在室溫下，將60 g乾燥粗製化合物(I)溶於240 mL 200度乙醇(4 mL/g)中。一次性添加13.25 mL三乙胺(1.1當量)且將反應混合物陳化最少3 h。將溶液冷卻至0℃並在該溫度下保持最少30 min。過濾漿液且使用30 mL 200度乙醇(0.5 mL/g)洗滌固體。將濕濾餅溶於600 mL純化水(10 mL/g)中並在室溫下攪拌最少30 min。過濾漿液且使用120 mL純化水(2 mL/g)且然後使用180 mL純化水(3 mL/g)洗滌固體。將濕濾餅在45℃及真空下乾燥最少12 h。對獲得晶體進行進一步分析且結果展示於圖2、6及9中。
實例274
274A：形式P13之製備
將存於33 mL甲醇(4.9 mL/g)及102 mL二氯甲烷(15 mL/g)中之6.8 g實例271之漿液加熱至40℃且變為均質溶液。在下一小時中在添加恆定體積二氯甲烷(136 mL)下實施常壓蒸餾且將批料溫度維持於40℃。將批料冷卻至15℃，且在減壓(150 mmHg)下引發在恆定體積下自二氯甲烷/甲醇溶液至乙酸乙酯之溶劑交換。將批料溫度升至37℃，使用400 mL乙酸乙酯完成與反應器中剩餘136 mL乙酸乙酯之溶劑交換。將批料冷卻至20℃並陳化12 h。過濾漿液且將所得濕濾餅在50℃及減壓下乾燥6 h。對乾燥材料實施PXRD、固態核磁共振(SSNMR)且結果展示於圖3、5、8、10及11中。
在Bruker AV III儀器(以400.1 MHz之質子頻率操作)上實 施碳交叉極化魔角旋轉(CPMAS)固態NMR實驗。以13 KHz在4 mm ZrO2旋轉器中旋轉固體試樣。接觸時間為3毫秒且在質子通道上自50%斜坡變化至100%。(A.E.Bennett等人，J.Chem.Phys.,1995,103,6951)，(G.Metz,X.Wu及S.O.Smith,J.Magn.Reson.A,.1994,110,219-227)。將弛豫延遲維持於20秒。使用TPPM序列及4微秒脈衝(62.5 KHz標稱帶寬)來施加質子去偶。光譜掃掠寬度為300 ppm且定中心於100 ppm處。獲取4096個數據點且零填充至8192個數據點，然後使用20 Hz譜線增寬實施切趾。通常，將2096個自由感應衰減疊加。光譜間接參考使用3-甲基戊二酸之TMS(D.Barich,E.Gorman,M.Zell及E.Munson,Solid State Nuc.Mag.Res.,2006,30,125-129)。每一實驗使用大約70 mg試樣。
在Bruker AV III儀器(以400.1 MHz之質子頻率操作)上實施氟魔角旋轉(MAS)固態及交叉極化魔角旋轉(CPMAS)固態NMR實驗。以11 KHz、12 KHz及13 KHz在4 mm ZrO2旋轉器中旋轉固體試樣。報告在13 KHz下所收集之固體。將弛豫延遲維持於30秒(對於MAS而言)及5秒(對於CPMAS而言)。使用TPPM序列及4微秒脈衝(62.5 KHz標稱帶寬)來向CPMAS實驗施加質子去偶。光譜掃掠寬度為500 ppm且定中心於-100 ppm處。獲取4096個數據點且零填充至8192個數據點，然後使用20 Hz譜線增寬實施切趾。通常，將256個自由感應衰減疊加。光譜直接參考使用PTFE之CCl3F(在-122 ppm下)。
製備(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸及其溶劑合物之各種結晶形式且將其特性峰位置製表於表22中。該等實例之晶胞數據及其他性質製表於於表23-25中。自單晶X射線結晶學分析獲得晶胞參數。晶胞之詳細說明可參見Stout & Jensen,「X-Ray Structure Determination：A Practical Guide」,(MacMillian,1968)之第3章。
根據上文教示內容，本發明可具有各種修改及變化。因此，在隨附申請專利範圍之範圍內應理解，可以除本文所具體闡述之方式外之其他方式來實踐本發明。
圖1展示結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式HCl：SA-1之觀察及計算之(室溫)粉末X射線繞射圖案(CuKαλ=1.5418 Å)。
圖2展示結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式H.5-1之觀察及計算之(室溫)粉末X射線繞射圖案(CuKαλ=1.5418 Å)。
圖3展示結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式P13之觀察之粉末X射線繞射圖案(CuKαλ=1.5418 Å)。
圖4係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯 基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式HCl：SA-1之示差掃描熱量測定熱分析圖。
圖5係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式P13之示差掃描熱量測定熱分析圖。
圖6係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式H.5-1之示差掃描熱量測定熱分析圖。
圖7係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式HCl：SA-1之熱重分析熱分析圖。
圖8係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式P13之熱重分析熱分析圖。
圖9係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式H.5-1之熱重分析熱分析圖。
圖10係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯 基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式P13之C-13 CPMASA光譜圖。旋轉邊帶標記為「ssb」。
圖11係結晶(S,E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯醯基)-5-(4-甲基-2-側氧基六氫吡嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲醯胺基)苯甲酸之形式P13之F-19 CPMAS光譜(使用質子去偶)圖。標記旋轉邊帶且藉由改變旋轉速度來證實。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：環A係C3-6碳環；環B係含有碳原子及0至3個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之其他雜原子之4至7員雜環；視情況，環B與含有碳原子及1至3個選自由NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4至7員雜環形成稠合環或螺環；包含該稠合環或螺環在內之環B經1至3個R5取代；L係選自由以下組成之群：-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-、-C≡C-、-CHR10NH-、-NHCHR10-、-SCH2-、-CH2S-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NHCH2-及-CH2NH-；R1在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、SH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、 -CONH(C1-4烷基)、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)及-SO2NH2及-C(=NH)NH2；R2係選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H、CH2NH2及包括碳原子及1至4個選自N、NRc、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，其中該雜環經0至2個R2a取代；R2a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、-CH2OC1-4烷基、-CH2NH2-、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)及-SO2N(C1-4烷基)2；R3係選自由以下組成之群：經1至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之-(CH2)n-C3-10碳環或含有碳原子及1至4個選自由N、NR7、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至10員雜環；其中該雜環經0至3個R3a取代；R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4伸烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、-C1-4伸烷基-NHCO2C1-4烷基、Rf、CONHRf及-CO2Rf； R4在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、NO2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4伸烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8及-NR9CONR9R8；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8；R7在每次出現時係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、-CONH-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、苯基、苄基及-CO2-C1-4伸烷基-芳 基；R8在每次出現時係選自由以下組成之群：經0至3個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環及含有碳原子及1至4個選自由N、NRd、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至10員雜環；其中該等碳環及雜環視情況經=O取代；R9在每次出現時係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；R10在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、OH及C1-4烷基；Rc在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2C1-4烷基及CO2Bn；Rd在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、CO2Bn、Rf及CONHRf；Re在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CONHPh、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、Rf、CORf、CO2Rf及CONHRf；Rf在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及含有碳原子及1至4個選自由N、NRc、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜 環；其中每一環部分經0至2個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基及NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時係選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時係選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：環A係C3-6碳環；環B係含有碳原子及0至3個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之其他雜原子之4至7員雜環；視情況，環B與含有碳原子及1至3個選自由NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4至7員雜環形成稠合環或螺環；包含該稠合環或螺環在內之環B經1至3個R5取代；L係選自由以下組成之群：鍵、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-及-C≡C-；R1在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2及-C(=NH)NH2；R2獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、CO(C1-4烷基)及包括碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p之雜原子之5至7員雜環，其中該雜環經1至2個R2a取代；R2a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CH2OH、 -CH2OC1-4烷基及-CH2NH2；R3係選自由以下組成之群：經1至3個R3a取代之C1-6烷基、經1至3個R3a取代之C3-10碳環或含有碳原子及1至4個選自由N、NR7、O及S(O)p組成之群之雜原子之5至10員雜環；其中該雜環經1至3個R3a取代；R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4伸烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rf、-CONHRf及-CO2Rf；R4在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基及C1-4烷基；R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、NO2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷 基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4伸烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4伸烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8及-NR9CONR9R8；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8；R7在每次出現時係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)及-CO2-C1-4伸烷基-芳基；R8在每次出現時係選自由以下組成之群：-(CH2)n-C3-10碳環及含有碳原子及1至4個選自由N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至10員雜環；其中該等碳環及雜環視情況經=O取代；R9在每次出現時係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基；R10在每次出現時係選自由以下組成之群：H及F；Rf在每次出現時係選自由以下組成之群：-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-5至6員雜環；其中每一環部分經0至2個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：=O、鹵 基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基及NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時係選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時係選自0、1及2。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：W係選自由以下組成之群：CR5bR5c、O、S(O)p及NR6；R4a、R4b、R4c及R4d獨立地選自由以下組成之群：H、F及C1-4烷基；R5a係選自由以下組成之群：H及=O；R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-O-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8 及-CO2R8；視情況，R5b及R5c與其所附接之碳原子一起形成含有碳原子及1至4個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之4至7員雜環；其中該雜環未經取代或經=O取代；q在每次出現時係選自0、1及2；且r在每次出現時係選自0、1及2。
  4. 如請求項3之化合物，其具有式(III)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1a係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-2烷基及甲氧基；R1b係選自由以下組成之群：H及鹵基；R2獨立地選自由以下組成之群：H、F、CN、OH、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOH、經R2a取代之三唑及經R2a取代之四唑； R3係選自由以下組成之群：經1至2個R3a取代之苯基、經1至2個R3a取代之C3-6環烷基、經1至2個R3a取代之雜環；其中該雜環係選自由以下組成之群：六氫吡啶基、吡啶基、吲哚基及吲唑基。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式(IV)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中： 係選自由以下組成之群： R3係選自由以下組成之群：經1至2個R3a取代之苯基、經1至2個R3a取代之吡啶基、經1至2個R3a取代之C3-6環烷 基、 R7係選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
  6. 如請求項5之化合物，其具有式(V)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R3係選自由以下組成之群：經1至2個R3a取代之苯基及經1至2個R3a取代之吡啶基； 係選自由以下組成之群： R3a在每次出現時係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、R8、-CONHR8及-CO2R8；R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8及-CO2R8；視情況，R5b及R5c與其皆附接之碳原子一起形成含有碳原子及1至4個選自由N、NR6、O及S(O)p組成之群之雜原子之5至6員雜環；其中該雜環未經取代或經=O取代；且R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CO-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-COR8及-CO2R8。
  7. 如請求項6之化合物，其具有式(VI)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1b獨立地選自由以下組成之群：H及F；R3a係選自由以下組成之群：H、鹵基、CN、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CO2(C3-6環烷基)、-CO2(CH2)1-2Ph及-CO2(CH2)1-2三唑。
  8. 如請求項7之化合物，其中：係選自由以下組成之群： R3a獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、 CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2CH2CON(Me)2、-NHCO2Me、-CO2CH2(苯基)、-CO2(C3-6環烷基)及-CO2(CH2)2-三唑；且R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-COCH2N(C1-4烷基)2、-(CH2)1-2N(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、-CH2Ph及-CO2-C1-4伸烷基-Ph。
  9. 如請求項3之化合物，其具有式(VII)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1b係選自由以下組成之群：H及F； 係選自由以下組成之群： R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、COMe、OH、OMe、OCHF2、CHF2、CF3及四唑；R3係選自由以下組成之群：經1至2個R3a取代之苯基、 環己基、 R3a獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2CH2CON(Me)2、-NHCO2Me、-CO2(CH2)2-三唑及-CO2(環戊基)；R4c及R4d獨立地選自由以下組成之群：H及Me；R5b及R5c獨立地選自由以下組成之群：H、F、Me、Et、異丙基、CN、OH、-OMe、-CO2Me、-CO2Et、-CON(Me)2、NH2、-N(Me)2、-O(CH2)N(Me)2、-O(CH2)OMe R6係選自由以下組成之群：H、Me、-CO2Me、-CO2(第三丁基)、-COMe、-CONHMe、-CONH(CH2)2CO2Et、CONH(CH2)2N(Me)2、-CO2CH2Ph、-(CH2)2N(Me)2及-CH2Ph；R7係選自由以下組成之群：H及Me；q在每次出現時係選自0、1及2；且r在每次出現時係選自0、1及2。
  10. 如請求項9之化合物，其具有式(VIII)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、COMe、OH、OMe、OCHF2、CHF2、CF3及四唑；R3a係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、 CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)及-NHCO2Me；R6係選自由以下組成之群：H、Me、-CO2Me、-CO2(第三丁基)、-COMe及-CONHMe；q為1或2；且r為1或2。
  11. 如請求項1之化合物，其具有式(IX)： 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽，其中：R1a係選自由以下組成之群：H、Cl、C1-2烷基及甲氧基；R1b係選自由以下組成之群：H及F；R6係選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、-CO(C1-4烷基)、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(CH2)0-2NH(C1-4烷基)及-CO(CH2)0-2N(C1-4烷基)2；且R3a係選自由以下組成之群：H、F、Cl、CN、 CO2H、-CO2Et及-CO2(t-Bu)。
  12. 如請求項1之化合物，其中：環B係雜芳基或橋接雜環，其各自含有碳原子及0至2個選自由N、NH、O及S(O)p組成之群之其他雜原子，且其各自經1至3個R5取代；R2係選自由以下組成之群：H、F、CN、-CO(C1-4烷基)、OH、-O(C1-4烷基)、-OCHF2、-CHF2、-CF3、三唑及四唑，其中該等三唑及四唑經0至2個R2a取代；且R5在每次出現時係選自由以下組成之群：H、=O、鹵基、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8及-COR8。
  13. 一種醫藥組合物，其包括：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物形式之用途，其用以製造用於治療血栓栓塞性或發炎性病症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該血栓栓塞性病症係選自由以下組成之群：動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症及心室中之血栓栓塞性病症。
  16. 如請求項14之用途，其中該血栓栓塞性病症係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、週邊閉塞性動脈疾病、靜脈 血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞；及由以下引起之血栓形成：(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置導管、(c)支架、(d)心肺旁路手術、(e)血液透析或(f)將血液暴露於人造表面從而促使血栓形成之其他程序。
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