JP6742348B2 - 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環 - Google Patents

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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、２０１５年６月１９日に提出された米国仮出願番号６２／１８１,８７５号について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.第１１９条(ｅ)に従って優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、一般に、第ＸＩa因子阻害剤であるか、あるいは第ＸＩa因子と血漿カリクレインのデュアル阻害剤である、新規な大員環化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療のためのそれらの使用方法に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン(ＣＯＵＭＡＤＩＮ(登録商標))、ヘパリン、低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル(ＰＬＡＶＩＸ(登録商標))などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
一の解決方法は、血液凝固第ＸＩａ(ＦＸＩａ)因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子(ＴＦ)が第ＶＩＩ因子(ＦＶＩＩ)に結合し、第ＶＩＩａ因子(ＦＶＩＩａ)を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子(ＦＩＸ)および第Ｘ因子(ＦＸ)を活性化し、第Ｘａ因子(ＦＸａ)の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤(ＴＦＰＩ)によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンを少量のトロンビンに変換することを触媒する。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される(Gailani,D. et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507−2513(2007))。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する(Hoffman, M., Blood Reviews, 17：S1−S5(2003))。従って、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
血液が人工表面に暴露される場合に、血液凝固が開始する別の経路が作動する。このプロセスは、接触活性化とも言われる。第ＸＩＩ因子の表面吸収により、第ＸＩＩ因子の分子における立体構造が変化し、これによりタンパク質分解的に活性な第ＸＩＩ因子の分子(ＸＩＩａ因子およびＸＩＩｆ因子)へと活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子(またはＸＩＩｆ)は、多くの標的タンパク質、例えば血漿プレカリクレイン第ＸＩ因子を有する。
血漿プレカリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫(ＨＡＥ)に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた(Lehmann, A., "Ecallantide(DX−88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on−pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8：1187−1199(2008))。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に関与することが最近になって公開された(Clermont, A. et al., 「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction およびinduces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 60：1590−1598(2011))。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用があるはずである。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
今日まで、低分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。高分子タンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド(Ecallantide)で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は、消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
(発明の概要)
本発明は、第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子と血漿カリクレインのデュアル阻害剤として有用である、新規な大員環化合物、それらのアナログ(その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む)を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
Ｉ.本発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式(Ｉ)：

[式中、
Ａは、独立して、
から選択され；
−−−−は、任意結合であり；
環Ｂは、独立して、アリールおよび５〜１０員ヘテロサイクリルから選択され；
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｗは、独立して、(ＣＲ１Ｒ２)１−２、Ｏ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｘは、独立して、−ＣＲ８ＮＨ−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−から選択されるが；但し、ＷがＯ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)である場合は、Ｘは−ＮＨＣ(＝Ｏ)−ではない；
Ｙは、独立して、ＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、０〜４つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＲｂおよび１〜４つのＲ６で置換されたＣ３−５シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成してもよい；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＣ１−４アルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０炭素環、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環および０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、０〜３つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−４アルコキシ)、−ＣＯ２(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ２(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮ(Ｃ１−４アルキル)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ(ＯＢｎ)、−(ＣＯ)０−１(ＣＨ２)０−３−Ｃ３−６炭素環および−(ＣＨ２)０−１−(ＣＯ)０−１−(Ｖ)０−１−(ＣＨ２)０−２−(炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環)から選択され；ここで該炭素環およびヘテロ環は、１〜２つのＲ９で置換されており；Ｖは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯＮＨ２およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；ならびに
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中：
Ａは、独立して、

から選択され；
環Ｂは、独立して、アリールおよび５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
Ｗは、独立して、(ＣＲ１Ｒ２)１−２、Ｏ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｘは、独立して、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂおよびＣ３−５シクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＨＲａ、−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成していてもよい；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成している；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；ならびに
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数であり]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：

[式中：
環Ｂは、独立して、アリールおよび５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｗは、独立して、(ＣＨＲ１ａ)１−２、Ｏ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｘは、独立して、−ＮＨＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；
Ｒ２は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成してもよい；
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロ環から選択され、ここで前記アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数であり]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
[式中、
環Ｂは、独立して、

から選択され；
Ｇは、独立して、ＮおよびＣＲ３ｂから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３ａは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびＣＮから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂから選択されるが；但し、１つのＲ３ｃが存在する場合は、もう一方は存在しない；
Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロ環から選択される、ここで前記フェニル、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりＲ１０で置換されていてもよい；
Ｒ４ｂは、独立して、ＨおよびＦから選択され；
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；および
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
他の可変基は、上記式(ＩＩ)において規定した通りである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
[式中、
は、独立して
から選択され；
他の可変基は、上記式(ＩＩ)において規定されている]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：

[式中：
Ｇは、独立して、ＮおよびＣＲ３ｂから選択され；
Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；
Ｒ２は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ３ａは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびＣＮから選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；

は、独立して、

から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
Ｇが、ＣＲ３ｂであり；
Ｒ１が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；
Ｒ２が、独立して、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ３ａが、Ｈであり；
Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびＣＮから選択され；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−(ＣＨ２)０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)０−１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキルから選択され；

が、独立して、
から選択され；
Ｒ７が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃが、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；ならびに
ｐが、各々、０、１および２から独立して選択される整数である、
式(ＩＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものである。
別の態様において、本発明は、
Ｇが、ＣＲ３ｂであり；
Ｒ１が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａが、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３ａが、Ｈであり；
Ｒ３ｂが、Ｈであり；
Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｃおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから選択され；

が、独立して、

から選択され；および
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１および２から独立して選択される整数である、
式(ＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＶ)：

[式中、
−−−−は、任意結合であり；
Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；
Ｒ２は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈおよび１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキルから選択されるが；但し、１つのＲ３ｃが存在する場合、もう一方は存在しない；

は、独立して、

から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆら選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；ならびに
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(Ｖ)：

[式中、
Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＨから選択され；
Ｒ２は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ３ｃは、独立して、Ｈ、１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂから選択されるが；但し、１つのＲ３ｃが存在する場合、もう一方は存在しない；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；

は、独立して、

から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；ならび
ｎは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１０μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜１μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０.５μＭである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値が＜０.１μＭである。
ＩＩ.発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、エリバキサバン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害および静脈性脳血管血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および血栓症を促進する人造物の表面に血液が曝される医療移植片、装置または操作により生じる血栓症を包含する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および全身性炎症反応症候群である。
別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス手術が挙げられる。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物および別の治療剤の併用剤を提供する。
別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物および別の治療剤との併用剤を提供する。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
ＩＩＩ.化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態は、本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193−2222(1996))で定義されるように使用されるものとする。
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。「アルキル」は、重水素アルキル、例えばＣＤ３も包含する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る、１または複数の、好ましくは１〜３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖いずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基；例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを包含することが意図される。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖の、１または複数の、好ましくは１〜３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖いずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシは、重水素アルコキシ、例えばＯＣＤ３も包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する前記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書にて使用される「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルコキシカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アミノスルホニル」なる語は、−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアリール基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはアリールカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはシクロアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２(ここでＲは、各々アルキル基である)をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲは、ハロアルキル基である)をいう。
「カルボニル」なる語は、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(Ｏ)をいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」なる語は、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨをいう。
用語「カルボキシルエステル」および「オキシカルボニル」は、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたアルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたアルキニル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換されたヘテロ環の群を言う。
用語「アミノアシル」または「アミド」または、接頭辞「カルバモイル」、「カルボキサミド」、「置換されたカルバモイル」または「置換されたカルボキサミド」は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ基をいい、各Ｒは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環からなる群から選択される。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ(ここでＲはハロアルキルカルボニル基である)をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語は、ＯＨをいう。
本明細書にて使用される「チオール」なる語は、−ＳＨを意味する。チオールは、本明細書に開示された置換基、特にアルキル(チオアルキル)、アリール(チオアリール)またはアルコキシ(チオアルコキシ)で置換されてもよい。
本明細書にて使用される「スルホニル」なる語は、単独で、または他の語と組み合わされた「スルホニル」(例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルなど)は、二価の基−ＳＯ２−をいう。本発明のスルホニル基の態様において、該スルホニル基は、置換または非置換ヒドロキシル基、アルキル基、エーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロ環基、炭化水素、ペプチドまたはペプチド誘導体と結合されていてもよい。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図とする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書にて使用される「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環基」なる語は、あらゆる安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することを意図とし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかるカルボシクリルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記に示されるように、架橋環はまた、カルボシクリル(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましいカルボシクリルは、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「カルボシクリル」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子からなる。架橋は、単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋される場合、その環にある置換基は架橋上に存在してもよい。
本明細書にて使用される「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち１つの環は、第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編, Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 第13版, J.Wiley & Sons, Inc., New York(1997)に記載されている。
「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書にて使用される「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書にて使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」なる語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味することを意図とし；上記のヘテロ環式環が、ベンゼン環に縮合するいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロシクリル中の窒素は、所望により四級化されてもよい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロシクリル」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル,１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロシクリルを含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロシクリルを含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書にて使用される「二環式ヘテロ環」、「二環式ヘテロシクリル」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子から構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味することを意図とする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルを含む(ただし、第二の環がカルボシクリルの場合、第一の環はベンゾ以外の環である)、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定な構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロシクリルでのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロシクリルでのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
本明細書にて使用される「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐであり、ここでｐは０、１または２である)。
架橋環もまたヘテロシクリルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子(すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が２個の隣接していない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられていることであるが、但し通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環系)がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である(すなわち、範囲内にある)ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物で窒素原子(例えば、アミン)がある場合、これらの原子を、酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理することによりＮ−オキシドに変換して、本発明の別の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が、環内で２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合には、かかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。ある置換基が、所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を明示することなく記載される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題が無いか、あるいは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等)より誘導される塩；有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等)から誘導される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ)Bundgaard, H. ed, Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press(1985)；
ｂ)Bundgaard、H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1−38(1992)；
ｄ)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；および
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984).
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用されるその他の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは、当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は、当該分野で周知であり、例えば、King, F.D. ed, Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G. ed The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA(1999)に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。重水素は、その核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の２倍の質量をもつ。重水素は、例えば、「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により表され得る。本明細書の用語「重水素」なる語は、それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用され、この用語は、炭素原子に結合している１以上の水素原子を、重水素原子で置換することを意味している。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標準物および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するために使用され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、有効な治療薬への製剤化に耐える程に十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ.」は濃縮と、「ＲＣＭ」は、閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は、超臨界液体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。



本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得るが、これらを章ＶＩにおいてより詳細に説明する。
ＩＶ.生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で遠位の血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は、総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁および血液透析膜においても起こりうる。
いくつかの条件(例えば、血管壁の変化、血流の変化および血管のコンパートメントの組成の変化)が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウィルヒョーの３要素(Virchow's triad)と呼ばれる(Colman, R.W. et al., ed, Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防(一次予防)するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時(例えば、股関節置換および膝置換)において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化(うっ血)により起こる血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者に対する血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子には、例えば年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化および肥満が挙げられる。
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異(第Ｖ因子ライデン変異としても公知)およびさらなる危険因子(例えば、妊娠)のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル(または他のチエノピリジン類)の併用が、第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために(即ち、その進行を停止させることで治療するためにも)投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤(即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ)で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防(即ち、予防またはリスクの軽減)ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」(Hirsh, J. et al., Blood, 105：453−463(2005))である。
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に(例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に)、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子(第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子)への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子(または第ＸＩＩｆ因子)は、多くの標的タンパク(血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む)を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる(Shariat−Madar et al., Blood, 108：192−199(2006))。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンのおよび他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される(参照として：Coleman, R., 「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier, A.H., 「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128(1998))。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった(Renne et al., J. Exp. Med., 202：271−281(2005)；Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203：513−518(2006))。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることを考え合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在している。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化により、重鎖(３６９個のアミノ酸)および軽鎖(２３８アミノ酸)が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素(Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７)を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は、活性化された第ＸＩ因子に高親和性(０.８ｎＭ)の特異的部位(１３０−５００／血小板)を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する(Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204(2000))。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター(ｔＰＡ)依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子(ＴＡＦＩ)を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる(Bouma, B. N. et al., Thromb. Res., 101：329−354(2001))。そのため、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄(ＦｅＣｌ３)誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている(Rosen et al., Thromb. Haemost., 87：774−777(2002)；Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3：695−702(2005))。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる(Chan et al., Amer. J. Pathology, 158：469−479(2001))。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒは、動脈−静脈シャント血栓症から保護される(Gruber et al., Blood, 102：953−955(2003))。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示されている。照らし合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより、血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
遺伝学的証拠により、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことが示唆されており、競合的な抗血栓性のメカニズムに比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルが暗示される。血友病Ａ(第ＶＩＩＩ因子の欠損)または血友病Ｂ(第ＩＸ因子の欠損)とは反対に、第ＸＩ因子欠損(血友病Ｃ)を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異は、術後出血または外傷後出血によって主として特徴付けられるが、特発性出血であることはまれであり、軽度から中等度の出血性素因しか引き起こさない。術後出血は殆どの場合、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）において起こる。大半の症例は、幸運なことに、出血の前病歴を伴わなくても術前のａＰＴＴ(内因系)の延長により特定される。
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の高い安全性は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス(検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない)が正常に発達し、通常の寿命を有するという事実によってさらに支持される。突発性出血の証拠は確認されていない。ａＰＴＴ(内因系)は、遺伝子量依存的様式にて延長される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激(尾の切断)後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に延びることはなかった(Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6：201−207(2001)；Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144(1997))。合わせると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害は十分容認され得ることが示唆される。この事は、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞(ＡＭＩ)の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体ＥＬＩＳＡの正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に関与することの証拠であると見做すことができる(Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493(2000))。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体化した第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立されている(Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113(1995))。別の研究では、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症について危険性が２.２倍増大したことと関連していた(Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342：696−701(2000))。
また、活性化部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)またはプロトロンビン時間(ＰＴ)アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい(ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H. et al., 「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York(2001)を参照のこと)。
以下に例として挙げた１つまたは複数のカテゴリー：(ａ)経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含めた薬物動態学的特徴；(ｂ)薬理学的特徴；(ｃ)投与必要量；(ｄ)血中濃度の最高最低間特性を減少させる因子；(ｅ)受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；(ｆ)臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を減少させる因子；(ｇ)有害な副作用の可能性を低減する因子(他の生物学的標的に対する選択性を含む)；および(ｈ)製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特徴を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましいが、これらに限定するものではない。
前臨床的な研究により、動脈および静脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、低分子第ＸＩａ因子阻害剤の著しい抗血栓効果が証明された(Wong P.C. et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32(2):129−137(Aug. 2011)；Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1)：P1228(2005)；Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167−174(2007))。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの長時間化は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。ＦＸＩアンチセンス(ＡＳＯ)を用いる前臨床および臨床試験は、出血を増加させずに、ワルファリンまたはエノキサパリンに比して様々な静脈および動脈性血栓症モデルに有効であると示される(Bueller et al., DOI：10.1056/NEJMoa1405760(2014))。
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、(ａ)疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または(ｂ)疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書において使用されるように、「予防(prophylaxis)」は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することにより、疾患状態のリスクを低下および／または最小にするための疾患状態の保護的治療ならびに／あるいは疾患状態の再発リスクの低下をいう。患者は、一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき予防的治療のために選択される。予防的治療のためには、臨床疾患状態は、呈示していても、またはまだ呈示されていなくてもよい。「予防」的治療は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を防止するものとして定義される。
本明細書において使用される通り、「防止」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の防止的治療にまで及ぶ。患者は、一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、防止的治療のために選択される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害しおよび／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含すると意図される。併用に適用される場合、かかる用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害(上と同義)を含意する。
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓内腔または末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血栓症を促進するような人工物の表面に血液が曝露されるような医療用インプラント、デバイス、または手法により生じる血栓症から選択される特定の障害を含むが、これらに限定するものではない。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心内腔、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害とは、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される)の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血液が血栓症を促進する医療用インプラント、デバイスまたは人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される)の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに血液が血栓症を促進する医療用インプラント、デバイス、または人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される)の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害(ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される)の二次予防のための方法を提供する。
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
血栓症には、血管閉塞(例えば、バイパス手術後の)および再狭窄(例えば、経皮的冠動脈形成術中または後)が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害は、アテローム動脈硬化症の患者に併存することが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子でもある。
同様に、心房細動は、しばしば血栓塞栓性障害を伴う。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
真性糖尿病は、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連することが多い。より一般な２型の危険因子には、それだけに限らないが、家族歴、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩歴、高血圧、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固性経路もしくは線維素溶解性経路の機能喪失型変異である。
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連している。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆された(Levitan, N. et al., Medicine(Baltimore), 78(5)：285−291(1999)；Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681(1996)；Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6)：715−722(2005))。即ち、血栓症と関連する大部分の一般の癌は、男性においては、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成(ＶＴＥ)速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：(ｉ) 癌のステージ(即ち、転移していること)、(ｉｉ) 中心静脈カテーテルの存在、(ｉｉｉ) 外科手術および化学療法を含む抗癌療法、ならびに(ｉｖ) ホルモンおよび抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：(ｉ)患者が長期間寝たきりであること；(ｉｉ)外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；(ｉｉｉ)患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン(ＵＦＨ)および低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)は、外科手術を受けた患者における有効な抗血栓剤である(Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88：913−930(2001))。
Ａ.インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下または存在下において測定した。基質の加水分解によりｐＮＡ(パラニトロアニリン)が放出され、それを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいはＡＭＣ(アミノメチルクマリン)の放出を、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者には周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表す。
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー(１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０.１％ ＰＥＧ８０００(ポリエチレングリコール(JT Baker or Fisher Scientific)含有)中で行われた。測定は、最終濃度２５〜２００ｐＭ(Haematologic Technologies)の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２〜０.００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６(pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX(登録商標)またはAnaSpec)を用いて行った。
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ 塩化ナトリウム、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー(０.１％ＰＥＧ ８０００含有,ｐＨ７.５)中で行った。測定は、最終濃度０.５〜１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子(Haematologic Technologies)または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子(Novo Nordisk)、１０〜４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子および０.００１〜０.００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ(S−2288；CHROMOGENIX(登録商標)またはBMPM−2；AnaSpec)を用いて行った。
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン(Berlex)、０.０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０.５％ ＰＥＧ ８０００(ｐＨ７.４)中で行った。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０〜１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子(Haematologic Technologies)および０.０００４〜０.０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B(CenterChem)またはPefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC；CenterChem)を用いて行った。
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５、０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度１５０〜１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子(Haematologic Technologies)および０.０００２〜０.０００３５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２(Bz-Ile-Glu(gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX(登録商標))を用いて行った。
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー(ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ ＮａＣｌ、０.０５Ｍ ＫＣｌおよび０.１％ＰＥＧ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子(American Diagnostica)および０.０００１５ Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME(登録商標)#312(H−D−CHT−Gly−L−Arg−pNA.2AcOH；American Diagnostica)を用いて行った。
血漿カリクレインの測定は、０.１ Ｍリン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５、０.１〜０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン(Enzyme Research Laboratories)および０.００００８〜０.０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX(登録商標))を用いて行った。
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有)中で行った。測定は、最終アッセイ濃度２００〜２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン(Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories)および０.０００２〜０.０００４ Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６(pyroGlu−Pro−Arg−pNA；CHROMOGENIX(登録商標)またはAnaSpec)を用いて行った。
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定した。Ｋｉ値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定した。反応は、２０〜１８０分間(時間はプロテアーゼに依存する)行い、速度(時間に対する吸光度または蛍光変化の割合)を測定した。以下の関係を用いて、Ｋｉ値を算出した：
(Ｖｍａｘ＊Ｓ)／(Ｋｍ＋Ｓ)；
結合部位が１個の場合の競合阻害剤について、
(ｖｏ−ｖｓ)／ｖｓ＝Ｉ／(Ｋｉ＊(１＋Ｓ／Ｋｍ))；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋((Ｂ−Ａ)／(１＋(ＩＣ５０／(Ｉ))ｎ))であり；および
競合阻害剤については、Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋Ｓ／Ｋｍ)であり、
式中、
ｖｏは、阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度であり；
ｖｓは、阻害剤の存在下における速度であり；
Ｖｍａｘは、最大反応速度であり；
Ｉは、阻害剤濃度であり；
Ａは、残存最小活性(通常は０に固定)であり；
Ｂは、残存最大活性(通常は１.０に固定)であり；
ｎは、ヒル係数(潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度)であり；
ＩＣ50は、アッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度であり；
Ｋｉは、酵素−阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質濃度であり；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
化合物の選択性は、所与のプロテアーゼのＫｉ値と目的とするプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより評価し得る(即ち、ＦＸＩａ対プロテアーゼＰの選択性＝プロテアーゼＰについてのＫｉ／ＦＸＩａについてのＫｉ)。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変された凝固アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は、抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、血液凝固時間をそれぞれ１.５倍または２倍まで延長させることに必要な阻害剤濃度として、各々ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表してもよい。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用いた、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
血液凝固時間は、クエン酸塩を添加した正常ヒト血漿および多くの実験動物(例えば、ラットまたはウサギ)から得た血漿を用いて決定する。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは、自動血液凝固測定装置(Sysmex, Dade−Behring, Illinois)で行われる。同様に、血液凝固時間は、本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)は、ACTIN(登録商標)(Dade−Behring, Illinois)を用いて添付説明書の指示に従い決定する。血漿(０.０５ｍＬ)を３７℃で１分間加熱する。ACTIN(登録商標)(０.０５ｍＬ)を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム(２５ｍＭ、０.０５ｍＬ)を、反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間(秒)である。
プロトロンビン時間(ＰＴ)は、トロンボプラスチン(Innovin, Dade−Behring, Illinois)を用いて添付説明書の指示に従い決定する。血漿(０.０５ｍＬ)を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン(０.１ｍＬ)を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間(秒)である。
キモトリプシン測定を、ｐＨ７.４で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中[１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０.１％ ＰＥＧ８０００(ポリエチレングリコール；JT Baker or Fisher Scientific)を含有する]で行なった。測定は、終濃度が０.２〜２ｎＭ(Calbiochem)のヒト精製トリプシンおよび０.０００５〜０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２５８６(メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix)を用いて行なった。
トリプシン測定を、７.５のｐＨで０.１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中[０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ ＰＥＧ８０００を含有する]でおこなった。測定は、０.１〜１ｎＭの最終アッセイ濃度のヒト精製トリプシン(Sigma)および０.０００５〜０.００５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２(Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ(γ−ＯＭｅ,５０％)−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix)を用いて行なった。
以下に開示される例示の実施例を、前記の第ＸＩａ因子アッセイで評価し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することを見出した。＜１０ μＭ(１００００ ｎＭ)の範囲の第ＸＩａ因子阻害活性(Ｋｉ値)が観察された。
以下に開示される例示の実施例を、上記した血漿カリクレインアッセイで試験すると、幾つかの実施例は第ＸＩａ因子および血漿カリクレイン阻害活性の双方を有していた。血漿カリクレイン阻害活性が、Ｋｉ値＜１０μＭ(１００００ ｎＭ)として観察されたそれらの実施例について、阻害活性が報告された。
Ｂ.インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を、関連するインビボ血栓症モデル(インビボでの電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボでのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて決定した。
ａ.インビボ電気誘発頸動脈血栓症(ＥＣＡＴ)モデル
Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218(2000))により記述されたウサギＥＣＡＴモデルを、本研究に用いることができる。ニュージーランド白ウサギをケタミン(５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)およびキシラジン(１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはビヒクルを、血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は、試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルとするために用いられ、一方誘起後の薬剤投与は、既存の血栓性疾患の治療能をモデルとするために用いられた。血栓形成は、頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発性の閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を、台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０(９０分間の平均頸動脈血流を、コントロールの５０％増加させる投与量)を、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
ｂ．インビボウサギ動静脈(ＡＶ)シャント血栓症モデル
Wong et. al (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357(2000))により記述されたウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランド白ウサギをケタミン(５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)およびキシラジン(１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を、単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ(長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ)の外部部品およびチューブ(長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ)の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸(Ethicon, Somervill, NJ)も含んでいる。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を秤量する。試験薬またはビヒクルは、ＡＶシャント開口前または開口後に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは、各投与群について決定される。ＩＤ５０値(血栓形成の５０％阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph；SPSS Inc., Chicago, IL)。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群(例えば、オンポンプ心血管治療で見られる)の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質(血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター)の活性化および／または消費の減少である。
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体単独で投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、アジュバンド、希釈剤などの賦形剤もしくはビヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(1990)に見られる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下)で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施形態において、医薬組成物は、固体製剤、例えばそのまま使用できる噴霧乾燥組成物、または医師または患者が使用する前に溶媒および／または希釈剤をそこに加えて使用できる噴霧乾燥組成物である。
本発明の化合物は、適切な経鼻用ビヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体(本明細書中では医薬的担体と総称する)との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム(アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、小さな単膜小胞、大きな単膜小胞および多重膜小胞などといったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった種々のリン脂質から調製することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体(ＳＤＤ)として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒(例えば、アセトン、メタノール等)に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態中に補捉される。
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量において存在するであろう。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管において選択的に分解されるために腸溶性コーティングが施されてもよい。
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体は、この分野の標準的なテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１〜約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１〜約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０〜８０％減らしてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が、単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる(即ち、軽減される)ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通して持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ製品の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法ならびに虚血前処理および／または心筋スタニングを模倣する薬剤またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤(アリスケリン)およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤類から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン補助因子ＩＩアクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(ＰＡＩ−１)アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子(ＴＡＦＩ)阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４(ＰＡＲ−４)アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した間隔にて投与されてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬および抗虚血薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤(または血液凝固阻害剤)は、例えば、ワルファリン、ヘパリン(未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX(登録商標))、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤(ヒルジンおよびアルガトロバン)、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤(例えば、ARIXTRA(登録商標)、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９およびＷＯ ００／０７６９７０で開示されるもの)、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
「抗血小板薬(または血小板阻害薬)」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)(アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク)およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン(アセチルサリチル酸またはＡＳＡ)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブおよびインテグレリン)、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ(ＰＤＥ−ＩＩＩ)阻害剤(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、プロテアーゼ活性化受容体１(ＰＡＲ−１)アンタゴニスト(例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１)、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ(アデノシン二リン酸)受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１がより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロールおよびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際し、アスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリンおよび別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
「トロンビン阻害剤(または抗トロンビン薬)」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化(即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌)および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ(本明細書中ではヒルログと呼ぶ)を含む。
「血栓溶解(または線維素溶解)薬(または血小板溶解薬もしくは線溶剤)」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅(血栓)を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター(ＴＰＡ、天然または組み換え)およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(ＴＮＫ)、ラノテプラーゼ(ｎＰＡ)、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤(即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤)、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン類)、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)受容体活性モジュレーター(例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル)、ニコチン酸またはその誘導体(例えば、NIASPAN(登録商標))、ＧＰＲ１０９Ｂ(ニコチン酸受容体)モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター(例えば、ＧＷ−５０１５１６)、ＰＰＡＲガンマモジュレーター(例えば、ロシグリタゾン)、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性を調節する複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体(例えば、ＡＧＩ−１０６７)、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤(例えば、エゼチミベ)、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤(例えば、ＣＰ−５２９４１４)、スクアレンシンターゼ阻害剤および／またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤(またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤)、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸(例えば、３−ＰＵＦＡ)、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL(登録商標)マーガリンに用いられるシトスタノールエステル)、内皮リパーゼ阻害剤およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤(例えば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣剤)である。
本発明の化合物は、心不全を治療するための可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＲＯＭＫ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤および他の化合物と組み合わせることも可能である。
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたは対照化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａおよび／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質(例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６)および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論づける。
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
本発明の化合物は、製品も包含する。本明細書中で用いられるように、製品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に位置する医薬組成物(ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む)；(ｃ)該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害(上と同義)の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書を含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて(上と同義)、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製品はさらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置し、構成要素(ｃ)は第２の容器内または容器外に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチおよび布袋(sack)である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたは他の接着方法により第１の容器の外側に物理的に接着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に接着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、添付説明書は、第２の容器の外側に置かれていてもよい。第２の容器の外に位置する場合、添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の接着方法により物理的に接着していることが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
添付説明書とは、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、容器上または容器内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール)である。
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものではない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離および特徴付けされた。
ＶＩ.スキームを含めた一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は、当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は、当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取ＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変換物質のジアステレオ選択性をコントロールするのに役立つラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の様々な方法において製造され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる改変を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、以下に記載した方法を包含するが、これに限定されるものではない。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。有機合成の当業者であれば、分子上に存在する官能基は、提案される変換に相応しいものでなければならない事は理解されよう。この事は、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序を改変するか、または一の特定の工程のスキームを別の工程のスキームに優先して選択するための判断が必要な場合もある。
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できる説明がグリーンらの文献である(Protective Groups in Organic Synthesis, 第４版, Wiley−Interscience(2006))。
本発明の大員環化合物を、アミノ置換された芳香族化合物を購入可能なＢｏｃおよびまたはＣｂｚの保護アリルアミノ酸と縮合することにより製造して、スキーム１に示される通りに中間体１ａを得ることができる。ニトロ基の還元に続いて適切なオレフィン系酸との縮合により、中間体１ｃを得て、これを、適切な溶媒、例えばＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中でグラブスルテニウム触媒を用いるグラブスメタセシス環化を行い、大員環化合物１ｄを得ることができる。中間体１ｄ中のオレフィン基の還元により、中間体１ｅを得る。有機合成の分野における技術者が既知の標準条件下において、保護基を除去することにより、大員環中間体１ｆへと至る。

あるいは、中間体１ｄを、アミンに対して脱保護し、本発明の化合物に行なわれ得る。カップリングしているオレフィン系カルボン酸が置換される場合には、グラブス環化生成物によりジアステレオマーが形成され、これを当業者には既知のキラルＨＰＬＣ方法により分離することができる。その後、得られたジアステレオマーを、中間体１ｆの様々なジアステレオマー形態へと進め得る。
類似の方法において、本発明の様々な６員ヘテロ環系大員環、例えばピリジル系、ピリダジン系、ピリミジン系およびピラジン系を、スキーム２に示した通りに製造できる。

類似した方法において、本発明の様々な５員ヘテロ環含有大員環を、スキーム３に示した通りに製造できる。５員ヘテロ環、例えば置換されたチオフェン系、ピラゾール系、イミダゾール系、オキサゾール系、チアゾール系、イソキサゾール、イソチアゾール系、１,２,３−トリアゾール系およびその他の組合せを用いて、適切に置換された場合にはそれらを除いて、多種多様な本発明の５員ヘテロ環含有大員環も製造できる。また本発明に含まれるものは、位置異性体の５員ヘテロ環であり、これは合成中の早い段階で製造され、その後Ｂｏｃ−アリルアミノ酸とカップリングされ得る。位置異性体を分離することが難しい場合には、これらをＢｏｃ−アリルアミノ酸とカップリングして、カップリングされた中間体１を、その後キラルＨＰＬＣにより分離して、これらの中間体を別々に処理して、本発明の化合物を得る。ヘテロ環上の置換は様々な置換を含み、これには重水素およびハロゲン基も含まれる。

ニトロ官能基がヘテロ環に接近できない場合には、置換された５および／または６員ヘテロ環上のハロゲンを用いることができる。バックワルドと共同研究者が用いたように、ジフェニルイミンを用いるパラジウム触媒条件下により、ハロゲンをアミン化することができる。あるいは、ハロゲンを、アミン源またはアジ化ナトリウムを用いて種々のＵｌｌｍａｎ様条件を用いて直接アミン化することができる。これらを、順に用いて、本発明の大員環を製造することができる。
スキーム４は、Ｇ１が置換されたフェニルである適切に置換されたピリミジン−４−オール誘導体の合成を述べたものであり、アニリン４ａを、ワンポットにて２工程の順で、適切に置換されたトリアゾール４ｂに変換できる。具体的には、アニリン４ａを変換して、インサイチュウでアリールアジドに変換して、その後適切に置換されたアルキンを用いて、銅触媒(例えば、Ｃｕ２Ｏ）の存在下において、環付加を行い、４ｂを得た。４ｂの脱メチル化により、ピリミジン−４−オール誘導体４ｃを得た。トリメチルシリル基を、シリカゲルの存在下において高温で、ＮＣＳを用いて塩化物に変換することができる。アニリン４ａを、ｐ−ＴｓＯＨ、ＮａＮＯ２およびＮａＩを用いてヨウ化物４ｄに変換できる。ヨウ化物４ｄを、様々なＮ−アリール化または鈴木−宮浦カップリング、その後脱メチル化に付して、別のピリミジン−４−オール誘導体４ｅを得た。テトラゾール中間体４ｇは、アニリン４ａを、トリメトキシエタンおよびアジ化ナトリウムを用いて最初に処理し、その後メトキシ基の脱メチル化により製造できる。

スキーム５は、チアジアゾールが組み込まれた適切に置換されたピリミジン−４−オール誘導体の合成を述べたものである。ブロミド５ａを、Ｐｄ触媒を用いる１−(トリメチルシリル)エタノンとのカップリングによりアセチル化合物５ｂに変換することができる。５ｂを、エチルヒドラジンカルボキシレートと反応させて、５ｃを形成し、これをＳＯＣｌ２を用いる処理により、チアジアゾール化合物５ｄを得ることができる。中間体５ｅを、５ｄの脱メチル化により得ることができる。あるいは、５ａを、当業者には既知のクロスカップリング条件に付して、様々な他の５および／または６員の置換されたパラクロロフェニル中間体、例えば５ｆを製造できる。次いで、５ｆを脱メチル化して、重要な中間体、例えば５ｇを得ることができる。

本発明の代表的なピリミジノン化合物１ａを、スキーム６に記述した通りに製造できる。Xiao(Organic Letters, 11:1421(2009))により記述された改変方法を用いて、適切に置換されたピリミジン−４−オール誘導体６ｂを、溶媒(例えば、ＣＨ３ＣＮ)中においてＨＡＴＵおよびＤＢＵの存在下で、適切に置換された大員環アミン(スキーム１〜３)とカップリングして、ピリミジノン化合物１ａを得ることができる。

スキーム７は、適切に置換されたピリミジン−４−オール誘導体７ｄの合成を記述したものである。溶媒混合物(例えば、トルエンおよびエタノールまたはＴＨＦ)中で、塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基またはリン酸カリウム三塩)存在下において、プレ触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４または第二世代Ｘｐｈｏｓを用いる、６−クロロピリミジン−４−オール(７ａまたは７ｂ)と適切に置換されたヘテロアリールボロン酸またはエステルとの間の鈴木−宮浦カップリングにより、７ｄを得る。あるいは、４−クロロ−６−メトキシピリミジン７ｂを用いる場合には、高温でＨＢｒ水溶液を用いる別の脱保護工程は、ピリミジン−４−オール誘導体７ｄを得るために必要である。あるいは、７ｃは、酢酸アンモニウムと縮合して、中間体７ｄを得ることできる。

本発明のジヒドロピリドンを、スキーム８に概説した方法により製造できる。アルデヒド８ａから開始する場合、ビニルグリニャール付加(アリルアルコール８ｂを得る)、次いで酸化して、ビニルケトン８ｃを得る。スキーム１〜３のアミンのマイケル付加、その後のホスホン酸を用いるアシル化により、化合物２ｅを得て、これを、塩基を用いて環化することにより、ジヒドロピリドン８ｅを得る。８ｅの更なる酸化により、本発明のピリドンアナログ８ｆを得る。

あるいは、本発明の大員環を、必須のアズールカルボン酸とカップリングして、スキーム９に示した通りに本発明の化合物９ａを得ることができる。同様に、本発明の必須の大員環状アミンとアクリル酸またはプロピオン酸とのカップリングにより、本発明の化合物９ｂを得る。同様に、大員環状アミンとＢｏｃ保護されたトラネキサム酸(trans-examic acid)とのカップリングにより、脱保護の後に本発明の化合物９ｃを得る。

更なる本発明の化合物を、当業者には既知のクロスカップリング技術により合成して、スキーム１０に示される通りに本発明の別の化合物を得ることができる。

中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨのグラジエントのいずれかを用いて溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて実施した。逆相分取ＨＰＬＣを、Ｃ１８カラムを用いる溶媒Ａ(９０％水，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントまたは溶媒Ａ(９０％水，１０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水，９０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９８％水，２％ＡＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ，２％水，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントで溶出するか、(または)Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm，２５ｍｉｎ，０〜１００％Ｂのグラジエントで溶出して行なった。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１．Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ ９０：１０：０.１。
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を逆相分析ＨＰＬＣにより実施した。
方法Ａ：Waters SunFire column(3.5μm C18, 3.0 x 150mm)；１２分間１０〜１００％溶媒Ｂ、次いで３分間１００％溶媒Ｂのグラジエント溶出(０.５ｍＬ／ｍｉｎ)を使用した。溶媒Ａは(９５％水，５％アセトニトリル，０.０５％ＴＦＡ)であり、溶媒Ｂは(５％水，９５％アセトニトリル，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２５４ｎｍ)である。
方法Ｂ：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ。
方法Ｃ：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm，１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流量：１.１１ｍＬ／ｍｉｎ。
方法Ｘ：Zorbax SB C18 column(４.６ｘ７５ｍｍ)。８分間０〜１００％溶媒Ｂ、次いで２分間１００％溶媒Ｂのグラジエント溶出(２.５ｍＬ／ｍｉｎ)を使用した。溶媒Ａは(９０％水，１０％ＭｅＯＨ，０.０２％Ｈ３ＰＯ４)であり、溶媒Ｂは(１０％水，９０％ＭｅＯＨ，０.０２％Ｈ３ＰＯ４，ＵＶ２２０ｎｍ)である。
中間体１．(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸の製造

１Ａ.(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エノイル)オキサゾリジン−２−オンの製造
ＴＨＦ(６２ｍｌ)中の２−メチルブタ−３−エン酸(５.５９ｇ，５５.９ｍｍｏｌ)およびＮＭＭ(６.１４ｍｌ，５５.９ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、塩化ピバロイル(６.８７ｍｌ，５５.９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、−７８℃に冷却して、〜２時間攪拌した。分離フラスコ内で：(Ｒ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(８.２５ｇ，４６.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１２６ｍｌ)の溶液に、−７８℃で、２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン(２０.４９ｍｌ，５１.２ｍｍｏｌ)を滴加した。３５分後に、この反応を、最初の反応へ、カニューレを介して移した。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌して、次いで冷却浴を除去して、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応溶液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の油状物(１５ｇ)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エノイル)オキサゾリジン−２−オン(６.５９ｇ，５５％)を無色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８２.１(Ｍ＋Ｎａ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３６−７.１９(ｍ，５Ｈ)，６.０３−５.９３(ｍ，１Ｈ)，５.２３−５.１０(ｍ，２Ｈ)，４.６９−４.６３(ｍ，１Ｈ)，４.５１−４.４３(ｍ，１Ｈ)，４.２３−４.１５(ｍ，２Ｈ)，３.２９(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，３.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.７９(ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.６Ｈｚ，１Ｈ)，１.３５(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ)ｐｐｍ．別のジアステレオマー(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−２−メチルブタ−３−エノイル)オキサゾリジン−２−オン(４.６ｇ，３８％)を、白色固体としても得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２６０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
１Ｂ．(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸の製造
(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エノイル)オキサゾリジン−２−オン(６.０５ｇ，２３.３３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１４６ｍｌ)の透明な無色溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２(９.５３ｍｌ，９３ｍｍｏｌ)(３０％水溶液)、次いで２Ｎ ＬｉＯＨ(２３.３３ｍＬ，４６.７ｍｍｏｌ)を滴加した。３０分後に、反応溶液を、飽和Ｎａ２ＳＯ３(２５ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(２５ｍｌ)でクエンチした。反応溶液を、次いで濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を、水で希釈して、ＣＨＣｌ３(３ｘ)で抽出した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ〜３に酸性化して、次いでそれをＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸(２.１５ｇ，９２％)を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ １０.８４(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，５.９４(ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４，１０.１，７.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.２２−５.１３(ｍ，２Ｈ)，３.２３−３.１５(ｍ，１Ｈ)，１.３１(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)ｐｐｍ.
中間体２．６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールの製造

２Ａ．４−クロロ−２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンの製造

２０ｍｌのマイクロウェーブバイアル内で、２−ブロモ−４−クロロアニリン(３ｇ，１４.５３ｍｍｏｌ)、４，４，５，５−テトラメチル−２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)−１，３，２−ジオキサボロラン(５.５３ｇ，２１.８０ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(３.６６ｇ，３７.３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３２ｇ，０.４４ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(９ｍｌ)を加えた。得られる懸濁液を、Ｎ２でパージして、ふたを閉めて、８０℃で２２時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した。水を加えて、塩を溶解して、次いで反応溶液を濾過した。残存固体を、ＤＣＭに懸濁して、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、次いで順相クロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(３.１５ｇ，８６％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：１７２.３(Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.５４(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.１３(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.７２(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.３４(ｓ，１２Ｈ)．
２Ｂ．４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリンの製造

４−クロロ−６−メトキシピリミジン(３.１３ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(７.３１ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(２.２９ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(８６ｍｌ)、ＥｔＯＨ(１０.８１ｍｌ)および水(１０.８１ｍｌ)を含むＲＢＦに、コンデンサーを取り付けた。混合物を、数分間アルゴンでパージして、次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.７７ｇ，２.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、９０℃で５時間加熱した。反応溶液を、ｒｔに冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗い、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２.８６ｇ，５６.１％収率)を黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２３６.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７８(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.４９(ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１５(ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.９９(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.６７(ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ)，５.８９(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，４.０３(ｓ，３Ｈ)．
２Ｃ．４−｛５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]−フェニル｝−６−メトキシ−ピリミジンの製造

４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(１.５ｇ，６.３６ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(９０ｍｌ)の溶液に、０℃で、３−メチルブチル硝酸塩(１.２８ｍｌ，９.５５ｍｍｏｌ)を滴加して、次いでＴＭＳＮ３(１.２６ｍｌ，９.５５ｍｍｏｌ)を滴加した。ガスの発生を認めた。１０分後に、氷浴を外して、反応溶液を室温まで昇温させた。１時間後に、エチニルトリメチルシラン(２.７２ｍｌ，１９.０９ｍｍｏｌ)およびＣｕ２Ｏ(０.０９ｇ，０.６４ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を更に１時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌの間に分配して、層を分離した。有機層を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−｛５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(２.１３ｇ，５.９２ｍｍｏｌ，９３％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６０.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７１(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.８２(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６１−７.５６(ｍ，１Ｈ)，７.５４−７.４８(ｍ，２Ｈ)，６.２０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９２(ｓ，３Ｈ)，０.３２−０.２８(ｍ，９Ｈ)．
２Ｄ．４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジンの製造

４−｛５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(１.５６ｇ，４.３３ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(２８.９ｍｌ)の溶液に、ＮＣＳ(２.０３ｇ，１５.１７ｍｍｏｌ)およびシリカゲル(６.５１ｇ，１０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、８０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応溶液を濾過して、シリカゲルを取り出して、シリカゲルを集め、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を、水(２ｘ)、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジン(０.９０ｇ，６４.５％収率)を黄色の泡状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２２.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.７０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.６６−７.５５(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５２(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.９８(ｓ，３Ｈ)．
２Ｅ．６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールの製造

４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジン(９００ｍｇ，２.７９ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(６ｍｌ)の溶液に、４８％ＨＢｒ／水(３ｍｌ，２６.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間に分配した。混合物を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、次いで残留物を順相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ中に懸濁して、濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗い、６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オール(６１０ｍｇ，７０.９％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.９６(ｓ，１Ｈ)，７.７４−７.６７(ｍ，２Ｈ)，７.６２(ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.４４(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)．
中間体３．６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−オールの製造

３Ａ．Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｅｔ２Ｏ(３００ｍｌ)中の４−クロロ−３−フルオロアニリン(１０.６７ｇ，７３.３ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(２４.５ｇ，１２５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、−１０℃でＮ２下にて、ＴＦＡＡ(１２.２３ｍｌ，８８ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を、１８時間室温まで昇温させた。反応混合物を、ヘキサン(３００ｍｌ)で希釈して、濾過した。濾液を、氷水で洗い、１０％ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。淡黄色固体を、Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド(１７ｇ，９６％収率)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
３Ｂ．(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸の製造
Ｎ−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド(５ｇ，２０.７０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(６９.０ｍｌ)の冷却した(−７８℃)透明な無色溶液に、内部温度を−６０℃以下に保ちながら１５分かけて２.５Ｍ ｎＢｕＬｉ／ヘキサン(１６.５６ｍｌ，４１.４ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる透明で黄色の溶液を、−７８℃で１０分間攪拌して、次いで大部分のドライアイスの塊を除去した。反応溶液を、−５０℃で１時間温めた。得られる透明な褐色溶液を、−７８℃に冷却して、次いでトリイソプロピルボーレート(１０.５１ｍｌ，４５.５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌して、次いで氷浴を除去して、反応溶液を室温まで昇温させた。得られる橙色の懸濁液を、室温で２時間攪拌して、次いで氷浴中で冷却して、１Ｎ ＨＣｌ(４０ｍｌ)でクエンチした。反応混合物を、４０℃で１時間温めて、次いで室温に冷却した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。有機層を塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸(３ｇ，７６.６％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：１９０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
３Ｃ．４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリンの製造
この反応溶液を、加圧ボトル(３５０ｍｌ)内で行った。トルエン(２４.６８ｍｌ)およびＥｔＯＨ(２４.６８ｍｌ)中の４−クロロ−６−メトキシピリミジン(１.７８４ｇ，１２.３４ｍｍｏｌ)、(６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル)ボロン酸(３.３ｇ，１２.３４ｍｍｏｌ)溶液を、数分間Ｎ２でパージした。ＤＩＥＡ(４.３１ｍｌ，２４.６８ｍｍｏｌ)に続いて、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１.４２６ｇ，１.２３４ｍｍｏｌ)を加えた。フラスコのふたを閉めて、反応溶液を、１２０℃で２時間加熱して(油浴)、次いでｒｔに冷却して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２ｇ，４５.２％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５４.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
３Ｄ．４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジンの製造

冷却された(０℃)４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(２.１ｇ，８.２８ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(１１８ｍｌ)の透明な黄色の溶液に、イソアミル硝酸塩(１.６７ｍｌ，１２.４２ｍｍｏｌ)を加えて、その後ＴＭＳＮ３(１.６３ｍｌ，１２.４２ｍｍｏｌ)を滴加した。１０分後に、冷却浴を外して、反応を室温まで昇温させた。２時間後に、エチニルトリメチルシラン(３.５４ｍｌ，２４.８４ｍｍｏｌ)およびＣｕ２Ｏ(０.１１８ｇ，０.８３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、室温で１.５時間攪拌した。反応溶液を、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(２.７１ｇ，８７％収率)を褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７８.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
３Ｅ．４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジンの製造

攪拌棒を備えたＲＢＦに、４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(２.７１ｇ，７.１７ｍｍｏｌ)、ＮＣＳ(３.３５ｇ，２５.１ｍｍｏｌ)およびシリカゲル(１０.７７ｇ，１７９ｍｍｏｌ)を加えて、その後ＡＣＮ(４８ｍｌ)を加えた。反応溶液を、８０℃で１時間加熱して、次いでｒｔに冷却した。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン(１.０５ｇ，４３.０％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４０.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６８(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.７１−７.６２(ｍ，２Ｈ)，７.３７(ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.８４(ｓ，１Ｈ)，４.０２(ｓ，３Ｈ).
３Ｆ．６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−オールの製造

４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン(１.０５ｇ，３.０９ｍｍｏｌ)／ＨＯＡｃ(１５.４３ｍｌ)および４８％ＨＢｒ／水(１７.４６ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ)の透明な黄色の溶液を、６５℃に３時間温めて、次いで室温に冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、ＥｔＯＡｃに懸濁して、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ)、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Ｅｔ２Ｏ(１０ｍｌ)を加えて、得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏ(２ｍｌ)で洗い、吸引しながら風乾させて、６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オール(０.７９ｇ，７８％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２６.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.８５(ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５４(ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.５７(ｓ，１Ｈ)．
中間体４．６−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールの製造

４Ａ．４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジンの製造
冷却された(０℃)４−クロロ−３−フルオロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(０.２ｇ，０.７９ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(１１.２６ｍｌ)の透明な黄色の溶液に、イソアミル硝酸塩(０.１６ｍｌ，１.１８ｍｍｏｌ)を加えて、次いでＴＭＳＮ３(０.１６ｍｌ，１.１８ｍｍｏｌ)を滴加した。１０分後に、冷浴を外して、反応を室温まで昇温させた。２時間後に、Ｃｕ２Ｏ(０.０１１ｇ，０.０７９ｍｍｏｌ)を加えて、次いで３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イエン(０.５ｍｌ，０.７９ｍｍｏｌ)ガスを、反応溶液中で５分間バブリングした。反応溶液にふたを閉めて、室温で攪拌した。１時間後に、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(０.２４ｇ，８１％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７４.３(Ｍ＋Ｈ)＋．
４Ｂ．６−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールの製造
４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−メトキシピリミジン(０.１ｇ，０.２６８ｍｍｏｌ)／ＨＯＡｃ(１.３４ｍｌ)および４８％ＨＢｒ／水(１.５ｍｌ，１３.４ｍｍｏｌ)の透明な黄色の溶液を、６５℃に３時間温めて、次いで室温に冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、ＥｔＯＡｃを用いて懸濁して、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ)、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Ｅｔ２Ｏ(３ｍｌ)を加えた。得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体をＥｔ２Ｏ(２ｍｌ)で洗い、吸引しながら風乾させて、６−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オール(０.０７ｇ，７２.７％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６０.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.８４(ｓ，１Ｈ)，８.０３(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，７.９１−７.８４(ｍ，１Ｈ)，７.５８(ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，６.６１(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)．
中間体５．６−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オールの製造

５Ａ．４−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジンの製造

実施例２Ｂに記述した通りに製造した４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)アニリン(１.０ｇ，４.２４ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(６０ｍｌ)の溶液に、０℃で、３−メチルブチル硝酸塩(０.８６ｍｌ，６.３６ｍｍｏｌ)、次いでＴＭＳＮ３(０.８４ｍｌ，６.３６ｍｍｏｌ)を滴加した。ガスの発生を認めた。１０分後に、氷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。２時間後に、Ｃｕ２Ｏ(６１ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ)を加えて、５分かけて３，３，３−トリフルオロプロパ−１−インのガスのゆっくりとしたバブリングを行なった。更に１０分後、反応溶液をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配して、次いで層を分離した。有機層を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、４−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(１.４６ｇ，９７％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３５６.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６２(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，８.００(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.７５(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.６６−７.６０(ｍ，１Ｈ)，７.５２(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.６０(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９８(ｓ，３Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ−６１.１０(ｓ).
５Ｂ．６−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オールの製造

４−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(１.４６ｇ，４.１０ｍｍｏｌ)／ＡｃＯＨ(１０ｍｌ)の溶液に、４８％ＨＢｒ／水(５ｍｌ，４４.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を８５℃で１時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、溶媒を、ある程度固体が形成し始めるまで真空下にて減らした。得られる懸濁液をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体を濾過して、Ｅｔ２Ｏで洗い、６−｛５−クロロ−２−[４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オール(１ｇ，７１.３％収率)を淡黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４２.０(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.８３(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.９９(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.８７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７９−７.７２(ｍ，１Ｈ)，７.７０−７.６２(ｍ，１Ｈ)，６.４５(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ−６２.６１(ｓ)．
中間体６．６−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オールの製造

６Ａ．｛１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノールの製造

｛１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール(０.４４ｇ，５２.５％収率)を、エチニルトリメチルシランを、プロパルギルアルコール(０.３８ｍｌ，６.３６ｍｍｏｌ)で置き換えることにより、実施例２Ｃにおいて記述した通りに４−｛５−クロロ−２−[４−(トリメチルシリル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジンの製造のために記述した方法と同様の方法で製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６６(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６３(ｓ，１Ｈ)，７.６１−７.５５(ｍ，１Ｈ)，７.５１−７.４６(ｍ，１Ｈ)，６.４２(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.７７(ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ)，３.９３(ｓ，３Ｈ)．
６Ｂ．１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒドの製造

｛１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メタノール(９５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１ｍＬ)の溶液に、ＩＢＸ(９２ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を室温で１４時間攪拌した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、混合物を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド(８２ｍｇ，８７％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１６.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ １０.１６(ｓ，１Ｈ)，８.６２(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，８.２１(ｓ，１Ｈ)，７.７６(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６４(ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.５３(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.５９(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９７(ｓ，３Ｈ).
６Ｃ．４−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジンの製造

１−[４−クロロ−２−(６−メトキシピリミジン−４−イル)フェニル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド(４２７ｍｇ，１.３５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(３０ｍｌ)の溶液に、ＤＡＳＴ(０.５４ｍｌ，４.１ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、終夜室温で攪拌した。反応溶液を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、４−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(４４１ｍｇ，９７％収率)を、黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.６５(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.８９(ｓ，１Ｈ)，７.７６(ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.６２(ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.５５−７.４７(ｍ，１Ｈ)，６.８９(ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５２(ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３−３.８７(ｍ，３Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ−１１２.４０(ｓ).
６Ｄ．６−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オールの製造

６−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝ピリミジン−４−オール(３７０ｍｇ，８８％収率)を、４−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]−６−メトキシピリミジンを、４−｛５−クロロ−２−[４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル]フェニル｝−６−メトキシピリミジン(４４１ｍｇ，１.３１ｍｍｏｌ)で置き換えることにより、実施例２Ｅに記述した方法と同様の方法で製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２４.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.０４(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６７−７.６１(ｍ，１Ｈ)，７.５１(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.９２(ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.４３(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ−１１２.６９(ｓ).
中間体７．１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オンの製造

７Ａ．１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オールの製造

Ａｒ下においてビニルマグネシウム臭化物(ＴＨＦ中で１Ｍ)(２４ｍｌ，２４.００ｍｍｏｌ)を含有する乾燥したＲＢＦ(１００ｍＬ)に、０℃で、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド(３.２ｇ，１８.１３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)を滴加した。反応溶液を、１時間攪拌して、ｐＨ２まで１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オール(３.７１ｇ，１００％)を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.３４(ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，８.１，５.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.９０(ｔｄ，Ｊ＝９.２，１.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.２３(ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.４，５.８，１.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.６０(ｄｄ，Ｊ＝７.６，６.７Ｈｚ，１Ｈ)，５.４０−５.３１(ｍ，１Ｈ)，５.２８(ｄｔ，Ｊ＝１０.２，１.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.３８(ｄｔ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ)．
７Ｂ．１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オン
１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オール(３.７ｇ，１８.０８ｍｍｏｌ)／アセトン(９０ｍｌ)の溶液に、０℃で、Ｊｏｎｅｓ’試薬(８.７７ｍｌ，２３.５１ｍｍｏｌ)を滴加した。Ｊｏｎｅｓ’試薬の添加が完了した時点で、反応溶液を、イソプロパノールでクエンチした。混合溶液を濃縮した。残留物を水に懸濁して、ＤＣＭ(３ｘ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オンを黄色油状物(３.４５ｇ，９４％)として得て、これを冷凍室で固体させた。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.４８(ｄｄｄ，Ｊ＝９.０，８.０，５.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.０５−６.９１(ｍ，１Ｈ)，６.７０(ｄｄｔ，Ｊ＝１７.５，１０.５，１.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.２９−６.１１(ｍ，２Ｈ).
中間体８．１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンの製造

８Ａ．２−アジド−５−クロロベンズアルデヒドの製造
ＤＭＦ(４ｍｌ)中の５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(１.３８ｇ，８.７０ｍｍｏｌ)およびＮａＮ３(０.５８ｇ，８.９２ｍｍｏｌ)の溶液を、５５℃で８時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈して、次いでこれを１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。エーテル様層を、水(３ｘ)、次いで塩水(３ｘ)で洗い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。有機層を、次いで真空下で乾燥させて、２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド(９３％)(１.４７ｇ)を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ) δ １０.３０(ｓ，１Ｈ)，７.８６(ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５８(ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.２４(ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)
８Ｂ．５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドの製造
トルエン(５ｍｌ)中の２−アジド−５−クロロベンズアルデヒド(３８６ｍｇ，２.１２６ｍｍｏｌ)およびトリブチルスタンニルアセチレン(０.６５ｍＬ，２.１３ｍｍｏｌ)の溶液を、１００℃で５時間加熱して、その後室温に冷却した。５時間後に、反応混合物を、濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(４３％)(４９５ｍｇ)を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４９８.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
８Ｃ．５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドの製造
５−クロロ−２−(４−(トリブチルスタンニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(４５９ｍｇ，０.９２４ｍｍｏｌ)／ＡＣＮ(５ｍｌ)の溶液に、ＮＣＳ(１８５ｍｇ，１.３８６ｍｍｏｌ)を加えて、次いで反応溶液を６０℃で１５時間加熱した。１５時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒド(５２％)(１１７ｍｇ)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４２.０(Ｍ＋Ｈ，塩素同位体ピーク)＋．
８Ｄ．１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンの製造
１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンを、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)ベンズアルデヒドで置き換えることより、中間体７の製造のために使用した方法と同様の方法を用いて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２６８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.７１−７.６６(ｍ，１Ｈ)，７.６２−７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.４４(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.２９(ｄｄ，Ｊ＝１７.６，１０.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.９８−５.７９(ｍ，２Ｈ).
中間体９．(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

９Ａ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−ニトロベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

４−メチルモルホリン(１.４０ｍｌ，１２.７２ｍｍｏｌ)を、室温で、ＤＭＦ(２５.４ｍｌ)中の(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エン酸(１.３６９ｇ，６.３６ｍｍｏｌ)、(２−ニトロフェニル)メタンアミン,ＨＣｌ(１.２ｇ，６.３６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(３.６３ｇ，９.５４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に加えた。１４時間後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水との間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−ニトロベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(１.９９ｇ，５.６８ｍｍｏｌ，８９％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３５０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.０６(ｄｄ，Ｊ＝８.０，０.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.６７−７.５８(ｍ，２Ｈ)，７.４９−７.４３(ｍ，１Ｈ)，６.９９−６.９１(ｍ，１Ｈ)，５.７６−５.６３(ｍ，１Ｈ)，５.１４−５.０７(ｍ，２Ｈ)，４.７８−４.６４(ｍ，２Ｈ)，２.５７−２.４４(ｍ，２Ｈ)，１.４２(ｓ，９Ｈ).
９Ｂ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−ニトロベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(１.９８５ｇ，５.６８ｍｍｏｌ)を、アセトン(４０ｍｌ)およびＨ２Ｏ(８ｍｌ)に溶解して、０℃に冷却した。Ｚｎ粉末(３.７１ｇ，５６.８ｍｍｏｌ)およびＮＨ４Ｃｌ(１.５２０ｇ，２８.４ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を徐々に室温まで昇温させた。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、水(５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)との間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(１.７３ｇ，５.４２ｍｍｏｌ，９５％)を無色の油状物として得た。この物質をそのまま次工程にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.１３−７.０１(ｍ，２Ｈ)，６.７２−６.６３(ｍ，２Ｈ)，６.６０−６.５２(ｍ，１Ｈ)，５.７２(ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１，１０.１，７.１Ｈｚ，１Ｈ)，５.１７−５.０６(ｍ，２Ｈ)，４.４４−４.３０(ｍ，２Ｈ)，２.５８−２.４１(ｍ，２Ｈ)，１.４０(ｓ，９Ｈ).
９Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−((２−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド)ベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

ＥｔＯＡｃ(５６.６ｍｌ)中の(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸(０.７５ｇ，７.４５ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(１.７ｇ，５.３２ｍｍｏｌ)、ピリジン(１.２９ｍｌ，１５.９７ｍｍｏｌ)を、０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中で５０重量％)(６.７７ｇ，１０.６５ｍｍｏｌ)を加えて、０℃で攪拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。５時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−((２−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド)ベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(１.９８ｇ，９３％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.０６(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.３４−７.２８(ｍ，１Ｈ)，７.１９(ｄｄ，Ｊ＝７.６，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.０９−７.０５(ｍ，１Ｈ)，６.８６−６.７９(ｍ，１Ｈ)，６.１２−６.０１(ｍ，１Ｈ)，５.７３−５.６１(ｍ，１Ｈ)，５.３５−５.２８(ｍ，２Ｈ)，５.２０−５.０６(ｍ，３Ｈ)，４.３６(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，３.３５(ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.５９−２.５１(ｍ，１Ｈ)，２.５０−２.４３(ｍ，１Ｈ)，１.５７−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.４３−１.３２(ｍ，１１Ｈ)．
９Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル((Ｓ)−１−((２−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド)ベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.５００ｇ，１.２５ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(７３３ｍｌ)に溶解して、得られる溶液を、Ａｒストリームで３０分間脱気した。グラブスＩＩ(０.４２４ｇ，０.４９８ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(０.２４１ｇ，５１.８％収率)を褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ８.３９(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，８.３０(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.３４(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.１７(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１１−７.０１(ｍ，１Ｈ)，６.３９(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，５.８０−５.６０(ｍ，２Ｈ)，５.２５(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，４.９１−４.８０(ｍ，１Ｈ)，３.９６(ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.２４−３.１２(ｍ，１Ｈ)，１.６５(ｓ，２Ｈ)，１.４７−１.３２(ｍ，１２Ｈ).
９Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメートの製造

ＰｔＯ２(０.０１５ｇ，０.０６５ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(０.２４１ｇ，０.６４５ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(２５.８ｍｌ)の溶液に加えて、水素雰囲気下(５５ｐｓｉ)で終夜攪拌した。この後に、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメートを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７６(Ｍ＋Ｈ)＋．
９Ｆ．(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザ−シクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

ＴＦＡ(０.６１６ｍＬ，７.９９ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(０.１５０ｇ，０.４００ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。３時間後に、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０６３ｇ，０.２２９ｍｍｏｌ，５７.３％)を、褐色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７６(Ｍ＋Ｈ)＋．
中間体１０．(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

１０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アジドメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメートの製造

ＮａＢＨ４(０.４７４ｇ，１２.５４ｍｍｏｌ)を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル(４−フルオロ−２−ホルミルフェニル)カルバメート(１.０ｇ，４.１８ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２５ｍｌ)の溶液に少量ずつ加えた。１時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび塩水との間に分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサンで洗い、目的とするアルコール中間体を得た。アルコール中間体／ＴＨＦ(２５ｍｌ)に、窒素雰囲気下にて、０℃で、ＤＢＵ(１.２５０ｍｌ，８.２９ｍｍｏｌ)を加えた。５分間後に、ジフェニルホスホリルアジド(１.３４ｍｌ，６.２２ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を、徐々に室温に昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、次いで塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アジドメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメート(０.８４０ｇ，３.１５ｍｍｏｌ，７６％収率)を、ゆっくりと固化する透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.７４(ｄｄ，Ｊ＝７.９，５.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.０９−６.９７(ｍ，２Ｈ)，６.６４(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，４.３３(ｓ，２Ｈ)，１.５２(ｓ，９Ｈ).
１０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アミノメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメートの製造

１０％Ｐｄ／Ｃ(Ｈ２Ｏ含量５０％，２００ｍｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アジドメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメート(０.８４ｇ，３.１５ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＡｃ(３１.５ｍｌ)溶液に加えて、得られる反応混合物を、水素雰囲気下(５５ｐｓｉ)に供した。３時間後に、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アミノメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメートを得て、これを更なる精製をせずに次反応にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４１(Ｍ＋Ｈ)＋．
１０Ｃ．ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−｛[(２−｛[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ｝−５−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル｝ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

ＥｔＯＡｃ(３９.０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ペンタ−４−エン酸(０.９７１ｇ，３.９０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(アミノメチル)−４−フルオロフェニル)カルバメート(０.９３６ｇ，３.９０ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.９４５ｍｌ，１１.６９ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中で５０重量％)(４.６４ｍｌ，７.７９ｍｍｏｌ)を、０℃で滴加した。反応溶液を、ゆっくりと室温で温めた。１４時間攪拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗い、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−｛[(２−｛[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ｝−５−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル｝ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.９６９ｇ，５２.３％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４７２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ ７.６８(ｄｄ，Ｊ＝８.４，５.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.３９−７.３１(ｍ，５Ｈ)，７.０１−６.９６(ｍ，１Ｈ)，６.９３−６.８９(ｍ，１Ｈ)，６.７５−６.７０(ｍ，１Ｈ)，５.７２−５.６２(ｍ，１Ｈ)，５.２１−５.１６(ｍ，１Ｈ)，５.１３−５.０８(ｍ，４Ｈ)，４.４０−４.３４(ｍ，１Ｈ)，４.３１(ｂｒ．ｓ.，１Ｈ)，４.２２(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.５３(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ)，１.５３(ｓ，９Ｈ).
１０Ｄ．ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−｛[(２−アミノ−５−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル｝ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

ＴＦＡ(０.８１７ｍＬ，１０.６０ｍｍｏｌ)を、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−｛[(２−｛[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ｝−５−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル｝ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.５００ｇ，１.０６０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。２時間後に、反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、１.５Ｍリン酸カリウム溶液を用いて中和した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(Ｓ)−ベンジル(１−((２−アミノ−５−フルオロベンジル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.３７３ｇ，９５％)を白色固体として得て、これを次工程にそのまま進めた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.３８(ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.３９−７.２９(ｍ，５Ｈ)，６.８３−６.７５(ｍ，２Ｈ)，６.６０(ｄｄ，Ｊ＝８.６，５.１Ｈｚ，１Ｈ)，５.７９−５.６９(ｍ，１Ｈ)，５.１１−５.０１(ｍ，４Ｈ)，４.８７(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，４.１３−４.０５(ｍ，３Ｈ)，２.４７−２.４０(ｍ，１Ｈ)，２.３５−２.２６(ｍ，１Ｈ)．
１０Ｅ．ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−[(｛５−フルオロ−２−[(２Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド]−フェニル｝メチル)カルバモイル]ブタ−３−エン−１−イル]カルバメートの製造

ＥｔＯＡｃ(１０.３１ｍｌ)中の(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸(０.１３６ｇ，１.３５７ｍｍｏｌ)、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−｛[(２−アミノ−５−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル｝ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.３６ｇ，０.９７ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.２３５ｍｌ，２.９１ｍｍｏｌ)を、０℃に冷却して、Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中で５０重量％)(１.２３４ｇ，１.９４ｍｍｏｌ)を加えて、０℃で攪拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。５時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−[(｛５−フルオロ−２−[(２Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド]−フェニル｝メチル)カルバモイル]ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.０８６ｇ，１９.６％)をフィルム状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４５４(Ｍ＋Ｈ)＋．
１０Ｆ．ベンジル Ｎ−[(３Ｒ，７Ｓ)−１２−フルオロ−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，９−ベンゾジアザシクロドデシン−７−イル]カルバメートの製造

ベンジル Ｎ−[(１Ｓ)−１−[(｛５−フルオロ−２−[(２Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド]−フェニル｝メチル)カルバモイル]ブタ−３−エン−１−イル]カルバメート(０.０８６ｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(１９ｍｌ)に加えた。溶液を、Ａｒストリームで３０分間脱気した。グラブスＩＩ(０.０６５ｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して、シリカゲル上で吸収した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ−[(３Ｒ，７Ｓ)−１２−フルオロ−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，９−ベンゾジアザシクロドデシン−７−イル]カルバメート(０.０３７４ｇ，０.０８８ｍｍｏｌ，４６.４％)を、肌色固体として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４２５(Ｍ＋Ｈ)＋．
１０Ｇ．(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ−[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

１０％Ｐｄ／Ｃ(４.６３ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ)およびＰｔＯ２(９.８７ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(２ｍＬ)／ＴＨＦ(０.５０ｍＬ)中のベンジル Ｎ−[(３Ｒ，７Ｓ)−１２−フルオロ−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１，９−ベンゾジアザシクロドデシン−７−イル]カルバメート(０.０３７ｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。懸濁液を、水素雰囲気(５５ｐｓｉ)下で３時間攪拌して、次いでＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ−[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０２５ｇ，０.０８５ｍｍｏｌ，９８％収率)を褐色フィルムとして得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２９４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１１．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

ＡＣＮ(０.７２６ｍｌ)中の６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オール(０.０２５ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０３６ｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)のオフホワイトの懸濁液に、ＤＢＵ(０.０１６ｍｌ，０.１０９ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる黄色溶液を、室温で攪拌した。１５分後に、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０２０ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.７２６ｍｌ)の溶液を加えた。３時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.００６ｇ，１３.２％)を白色固体として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６００(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１９(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.７９(ｓ，１Ｈ)，８.６９(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，８.４４(ｓ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.８３−７.７３(ｍ，２Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.３０−７.２２(ｍ，２Ｈ)，７.１１−７.０３(ｍ，１Ｈ)，６.２９(ｓ，１Ｈ)，５.２３(ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.９９(ｄｄ，Ｊ＝１４.４，６.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７(ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２８−２.２２(ｍ，１Ｈ)，１.７３(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.５１−１.４２(ｍ，３Ｈ)，１.１７(ｓ，１Ｈ)，１.１２−１.０７(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.０３ｍｉｎ，純度＝９６％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１８.７ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３，３８０ｎＭ．
実施例１２．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.００４ｇ，８.９５％収率)を、実施例１１に記述した方法と同様の方法において、６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールを、中間体３で記述した通りに製造した６−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)ピリミジン−４−オールで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５８４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８０(ｓ，１Ｈ)，８.７３−８.６６(ｍ，２Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.６０(ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.３１−７.２０(ｍ，２Ｈ)，７.１３−７.０４(ｍ，１Ｈ)，６.４９(ｓ，１Ｈ)，５.２３(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.９８(ｄｄ，Ｊ＝１４.３，６.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７９(ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２５(ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７７(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.５２−１.４１(ｍ，３Ｈ)，１.１５−１.０８(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝７.７９ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝２.０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１７９ｎＭ．
実施例１３．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.００８ｇ，１８.５％収率)を、実施例１１に記述した方法と同様の方法において、６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールを中間体２で記述したように製造した６−[５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル]ピリミジン−４−オールで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５８４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７９(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｓ，２Ｈ)，８.５０(ｓ，１Ｈ)，７.８５(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７７−７.７３(ｍ，１Ｈ)，７.６９−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.２９−７.２３(ｍ，２Ｈ)，７.１１−７.０３(ｍ，１Ｈ)，６.１８(ｓ，１Ｈ)，５.２５−５.１９(ｍ，１Ｈ)，４.９８(ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.７８(ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２９−２.２２(ｍ，１Ｈ)，１.７５(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.５１−１.４０(ｍ，４Ｈ)，１.１１(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ)ＲＴ＝５.７９ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝８.５ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１，２３０ｎＭ．
実施例１４．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.００４２ｇ，８.９％収率)を、６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールを、実施例１１に記述した方法と同様の方法において、中間体４で記述した通りに製造した６−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１８(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.１７(ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.８０(ｓ，１Ｈ)，８.７０(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，８.４７(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｄｄ，Ｊ＝８.６，７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.６９(ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.２９−７.２２(ｍ，２Ｈ)，７.１２−７.０３(ｍ，１Ｈ)，６.５４(ｓ，１Ｈ)，５.２３(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，４.９９(ｄｄ，Ｊ＝１４.４，６.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７(ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２６−２.２３(ｍ，１Ｈ)，１.７９−１.７１(ｍ，２Ｈ)，１.５２−１.３８(ｍ，４Ｈ)，１.１１(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.５ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝４.３ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝７３３ｎＭ．
実施例１５．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.００７６ｇ，１６.２％収率)を、実施例１１に記述した方法と同様の方法において、６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールを、中間体６で記述したとおりに製造した６−(５−クロロ−２−(４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オールで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５８２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.９０−８.８４(ｍ，２Ｈ)，８.７８(ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ)，８.５６(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.８６−７.８２(ｍ，１Ｈ)，７.８０−７.７４(ｍ，１Ｈ)，７.４７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.４３−７.２８(ｍ，３Ｈ)，７.１７−７.１３(ｍ，１Ｈ)，６.２４(ｓ，１Ｈ)，５.３０(ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ)，５.０６(ｄｄ，Ｊ＝１４.２，６.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.８５(ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ)，１.８３(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.５３(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ)，１.２５(ｓ，２Ｈ)，１.２２−１.１５(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝７.６ｍｉｎ，純度＝９０％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝３４.８ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝３，３６０ｎＭ．
実施例１６．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

１６Ａ.ジエチル(２−((３−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−３−オキソプロピル)((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロド−デシン−７−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスホネートの製造
丸底フラスコに、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン塩酸塩(０.０３０ｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ(３.３２ｍｌ)、ＤＩＥＡ(０.１１８ｍｌ，０.６７３ｍｍｏｌ)および１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オン(０.０２６ｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１時間攪拌した。反応溶液を、次いで、０℃に冷却して、次いでピリジン(０.０３９ｍｌ，０.４８１ｍｍｏｌ)および２−(ジエトキシホスホリル)酢酸(０.０５７ｇ，０.２８９ｍｍｏｌ)を夫々加えた。その後、ＰＯＣｌ３(０.０１８ｍｌ，０.１９２ｍｍｏｌ)を滴加して、この完全な混合物を０℃で攪拌した。３０分後に、反応溶液を、ＤＣＭ(１５ｍｌ)で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｍｌ)で洗った。有機層を分離して、水(１０ｍｌ)および塩水(１０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジエチル(２−((３−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−３−オキソプロピル)((３Ｒ，７Ｒ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスホネート(０.０５３８ｇ，０.０７５ｍｍｏｌ，７７％収率)を、淡褐色フィルムとして得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：７２１.４(Ｍ＋Ｈ)＋．
１６Ｂ．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造
ジエチル(２−((３−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−３−オキソプロピル)((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスホネート(５３.８ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２.０ｍｌ)の溶液に、０.５Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ(０.０８５ｍｌ，０.３７３ｍｍｏｌ)を室温で加えた。１時間後に、反応溶液を、１.０Ｎ ＨＣｌ(ａｑ)(０.５ｍｌ)でクエンチした。反応混合物を濃縮して、残留物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(１５.７ｍｇ，３５.３％)を白色固体として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５６７.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７７(ｓ，１Ｈ)，８.６８(ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ)，８.２６(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７０−７.５９(ｍ，３Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.２６−７.１９(ｍ，２Ｈ)，７.０９−７.０２(ｍ，１Ｈ)，５.５５(ｓ，１Ｈ)，４.８７(ｄｄ，Ｊ＝１４.２，６.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.７７(ｄｄ，Ｊ＝１１.３，４.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.８３−３.７１(ｍ，２Ｈ)，２.２７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.１４−２.０２(ｍ，２Ｈ)，１.６５−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.４８−１.４０(ｍ，３Ｈ)，１.３５−１.２５(ｍ，２Ｈ)，１.１１−１.０２(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.０９ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝４.０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝６０.７ｎＭ．
実施例１７．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造
((３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０１５４ｇ，４１％収率)を、実施例１６に記述した方法と同様の方法において、１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンを、中間体７で記述したように製造した１−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)プロパ−２−エン−１−オンで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０２(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７１(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.６２(ｔｄ，Ｊ＝８.７，５.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４２(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.２６−７.１７(ｍ，３Ｈ)，７.０９−７.０２(ｍ，１Ｈ)，５.９４(ｓ，１Ｈ)，４.９１−４.８１(ｍ，２Ｈ)，３.９３(ｄｔ，Ｊ＝１２.５，６.２Ｈｚ，１Ｈ)，３.８３(ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.６２−２.４９(ｍ，２Ｈ)，２.３２−２.２６(ｍ，１Ｈ)，１.７０−１.６４(ｍ，１Ｈ)，１.６１−１.５５(ｍ，１Ｈ)，１.５０−１.４３(ｍ，２Ｈ)，１.３５(ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ)，１.０９(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.４８ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１１２ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝５５８ｎＭ．
実施例１８．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０１８ｇ，３９％収率)を、実施例１６に記述した方法と同様の方法において、１−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンを中間体５で記述したように製造した１−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オンで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６０１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２７(ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ)，８.６８(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７２−７.６８(ｍ，３Ｈ)，７.３９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.２５−７.１８(ｍ，２Ｈ)，７.０８−７.０２(ｍ，１Ｈ)，５.５１(ｓ，１Ｈ)，４.８７(ｄｄ，Ｊ＝１４.４，６.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.７６(ｄｄ，Ｊ＝１１.３，４.７Ｈｚ，１Ｈ)，３.８１−３.７２(ｍ，２Ｈ)，３.３３−３.２６(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.２４(ｍ，１Ｈ)，２.１６−２.０５(ｍ，２Ｈ)，１.６２−１.５５(ｍ，１Ｈ)，１.４８−１.４１(ｍ，２Ｈ)，１.３４−１.２６(ｍ，２Ｈ)，１.０７(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.７３ｍｉｎ，純度＝９４％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝３.１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１０３ｎＭ．
実施例１８．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン／ＤＭＦ(０.５ｍＬ)の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３(０.０２４ｇ，０.１７６ｍｍｏｌ)を加えた。パールマン触媒(２.４７５ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド(水中で７０％)(０.０２４ｍＬ，０.１７６ｍｍｏｌ)を、次いで夫々加えて、得られる反応混合物を室温で攪拌した。追加のパールマン触媒当量およびｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシドを２日連続して加えた。３０日後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、目的の生成物(０.００１５ｇ，１３.６％)を淡黄色固体として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５６５.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７７(ｓ，１Ｈ)，８.６６−８.５９(ｍ，２Ｈ)，７.８４(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３−７.６９(ｍ，２Ｈ)，７.６７−７.６５(ｍ，１Ｈ)，７.３８(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.２７−７.２２(ｍ，２Ｈ)，７.０８−７.０４(ｍ，１Ｈ)，６.０８(ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ)，５.８３(ｄｄ，Ｊ＝７.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.３１−５.２５(ｍ，１Ｈ)，４.９６(ｄｄ，Ｊ＝１４.３，６.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.７６(ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ)，２.２９(ｄｄ，Ｊ＝３.９，１.９Ｈｚ，１Ｈ)，１.６５(ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ)，１.５０−１.４５(ｍ，２Ｈ)，１.１０(ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝７.９０ｍｉｎ，純度＝９０％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１０.１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝２５９ｎＭ．
実施例１９．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンを、実施例１１に記述した方法と同様の方法において、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンを、中間体１０で記述したように製造した(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１８.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) ｄ ９.２０(ｓ，１Ｈ)，８.８４(ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ)，８.４３(ｓ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.８２−７.７３(ｍ，２Ｈ)，７.３６(ｄｄ，Ｊ＝８.８，５.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.１９(ｄｄ，Ｊ＝９.５，３.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.０９(ｔｄ，Ｊ＝８.６，３.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.３０(ｓ，１Ｈ)，５.２０(ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.９６(ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７(ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.２３(ｓ，２Ｈ)，１.７９−１.７０(ｍ，２Ｈ)，１.４９−１.４０(ｍ，３Ｈ)，１.１１(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.２８ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１８.７ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１３，０００ｎＭ．
実施例２０．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンの製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンを、実施例１８に記述した方法と同様の方法において、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンを、中間体１０に記述したように製造した(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオンで置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１９.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.２７(ｓ，１Ｈ)，８.７２(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３−７.６５(ｍ，３Ｈ)，７.３６(ｄｄ，Ｊ＝８.９，５.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.１４(ｄｄ，Ｊ＝９.５，２.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.０７−７.０１(ｍ，１Ｈ)，５.５１(ｓ，１Ｈ)，４.８６(ｄｄ，Ｊ＝１４.９，６.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.７８−４.７０(ｍ，１Ｈ)，３.７９−３.７５(ｍ，１Ｈ)，２.３０−２.２４(ｍ，１Ｈ)，２.１６−２.０７(ｍ，２Ｈ)，１.６２−１.５７(ｍ，１Ｈ)，１.４５−１.３９(ｍ，３Ｈ)，１.３６−１.３１(ｍ，１Ｈ)，１.２８−１.２２(ｍ，１Ｈ)，１.０７(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)，０.７８(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.４４ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝７.０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝２６８ｎＭ．
実施例２１．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＡ)の製造

２１Ａ．(Ｅ)−１−(２−ニトロフェニル)エタノンＯ−メチルオキシムの製造

ピリジン(４０ｍｌ)／ＥｔＯＨ(４０ｍｌ)中の１−(２−ニトロフェニル)エタノン(２.０ｇ，１２.１１ｍｍｏｌ)およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.０１１ｇ，１２.１１ｍｍｏｌ)の溶液に、モレキュラ・シーブス(〜１ｇ)を加えた。混合物を終夜還流加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、(Ｅ)−１−(２−ニトロフェニル)エタノンＯ−メチルオキシムを、ゆっくりと固体化する油状物として得た。この生成物を、さらなる精製をせずに次反応に進めた。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｂ．１−(２−ニトロフェニル)エタンアミンの製造

(Ｅ)−１−(２−ニトロフェニル)エタノンＯ−メチルオキシム(２.２ｇ，１１.３３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を０℃に冷却して、ボラン−ＴＨＦ錯体(３４.０ｍｌ，３４.０ｍｍｏｌ)を加えて、次いで得られる溶液を６時間還流加熱した。反応溶液を−２０℃に冷却して、水(３ｍｌ)をゆっくりと加えて、その後２０％ＫＯＨ水溶液(３ｍｌ)を２０分かけて加えた。次いで、得られる混合物を、更に２時間還流加熱して、次いでＤＣＭに注ぎ入れた。分けた有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる油状物を、更なる精製をせずに直ちに次反応に使用した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１６７.３(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−ニトロフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

４−メチルモルホリン(２.４９ｍｌ，２２.６３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４５.３ｍｌ)中の購入可能な(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エン酸(２.４４ｇ，１１.３１ｍｍｏｌ)、１−(２−ニトロフェニル)エタンアミン(１.８８ｇ，１１.３１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(６.４５ｇ，１６.９７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、室温で加えた。１４時間後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水との間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−ニトロフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(４.０ｇ，９７％)を得る。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６４.４(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−アミノフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−ニトロフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(４.０ｇ，１１.０１ｍｍｏｌ)を、アセトン(７８ｍｌ)およびＨ２Ｏ(１５.５５ｍｌ)に溶解して、０℃まで冷却して、亜鉛(７.２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ)およびＮＨ４Ｃｌ(２.９４ｇ，５５.０ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、徐々に室温まで昇温させた。１４時間後に、反応溶液をＣｅｌｉｔｅ(登録商標)のパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ(５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)との間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−アミノフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートを、桃色がかった油状物として得た。この生成物を、そのまま次工程に使用した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３４(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド)フェニル)−エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

ＥｔＯＡｃ(１１７ｍｌ)中の(Ｒ)−２−メチルブタ−３−エン酸(１.３２ｇ，１３.２１ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−アミノフェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(３.６７ｇ，１１.０１ｍｍｏｌ)、ピリジン(２.２３ｍｌ，２７.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中で５０重量％)(１３.１０ｍｌ，２２.０１ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１４時間攪拌した後に、反応溶液を、１.５Ｍ リン酸カリウムでクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物(２.０５ｇ，４５％)を白色泡沫物として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１６(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.５６(ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.３４(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４２−７.３５(ｍ，１Ｈ)，７.２１(ｄｔｄ，Ｊ＝５.６，３.９，２.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.１６−７.１２(ｍ，１Ｈ)，６.７７(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.０１−５.９３(ｍ，１Ｈ)，５.７２−５.６１(ｍ，１Ｈ)，５.２６−５.１８(ｍ，１Ｈ)，５.１２−５.０７(ｍ，２Ｈ)，５.０３−４.９８(ｍ，１Ｈ)，４.９０(ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.９９−３.９３(ｍ，１Ｈ)，３.３６−３.２８(ｍ，１Ｈ)，２.３６−２.２２(ｍ，２Ｈ)，１.４１−１.３１(ｍ，１２Ｈ)，１.２２(ｄｄ，Ｊ＝６.８，４.４Ｈｚ，３Ｈ).
２１Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)の製造

ｔｅｒｔ−ブチル((２Ｓ)−１−((１−(２−((Ｒ)−２−メチルブタ−３−エナミド)フェニル)エチル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(２.０ｇ，４.８１ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(６００ｍｌ)に加えて、アルゴンストリームで３０分間脱気した。グラブスＩＩ(１.６４ｇ，１.９３ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を６０℃で終夜攪拌した。粗製物質を１.５Ｍリン酸カリウム溶液、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８８(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＡ)の製造
ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)(０.６００ｇ，０.６１９ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦに溶解して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＡ)(０.０８２ｇ，３４％収率)を、早期に溶出するアイソマーとして得た(極性が比較的強いピーク)。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８８(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ７.７３(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.５１(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０−７.３６(ｍ，２Ｈ)，７.２８−７.２４(ｍ，１Ｈ)，６.０６−６.００(ｍ，１Ｈ)，５.８５−５.８０(ｍ，１Ｈ)，５.０９−５.０４(ｍ，１Ｈ)，３.２３−３.１９(ｍ，１Ｈ)，２.７２−２.６７(ｍ，１Ｈ)，２.４０−２.３４(ｍ，２Ｈ)，１.６１−１.５８(ｍ，３Ｈ)，１.４４(ｓ，９Ｈ)，１.３３(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ).
２１Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＢ)の製造

２１Ｇにおけるｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＢ)(０.０７８ｇ，３３％収率)を、遅く溶出するアイソマーとして得た(極性が比較的弱いピーク)。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８８(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ７.５６−７.４４(ｍ，２Ｈ)，７.３７−７.１９(ｍ，３Ｈ)，６.０６−５.９４(ｍ，１Ｈ)，５.６７−５.６０(ｍ，１Ｈ)，５.０４−４.９７(ｍ，１Ｈ)，３.２６−３.１９(ｍ，１Ｈ)，２.４６−２.３６(ｍ，２Ｈ)，１.６５−１.５５(ｍ，３Ｈ)，１.４６(ｓ，９Ｈ)，１.３８−１.３１(ｍ，３Ｈ).
２１Ｉ．(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＡ)の製造

ＰｔＯ２(９.６１ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(０.０８２ｇ，０.２１２ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に加えて、Ｈ２雰囲気下(５５ｐｓｉ)に置いた。５時間後に、触媒をＣｅｌｉｔｅ(登録商標)のプラグを通して濾去して、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(５ｍｌ)に溶解して、ＨＣｌ(ジオキサン中で４.０Ｍ)(０.５２９ｍｌ，２.１１６ｍｍｏｌ)で処理した。終夜攪拌後に、反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨに溶解して、ＮａＨＣＯ３樹脂カートリッジ(StratoSpheres(登録商標) SPE, 500mg)に通して濾過し、濾液を濃縮した。不純物を含まない残留物(free based residue)を、さらなる精製をせずに次反応に用いた。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２９０(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１Ｊ．ジエチル(２−((３−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−３−オキソプロピル)((３Ｒ，７Ｓ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスホネートの製造

−２０℃に冷却した(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＡ)(０.０２５ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１.２５ｍｌ)に、ＤＩＥＡ(０.１０６ｍｌ，０.６０５ｍｍｏｌ)、次いで１−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)プロパ−２−エン−１−オン(０.０２６ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(０.５ｍｌ)をゆっくりと加えた。１時間後に、２−(ジエトキシホスホリル)酢酸(０.０５１ｇ，０.２５９ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.０５６ｍｌ，０.６９１ｍｍｏｌ)およびＰＯＣｌ３(８.０５μｌ，０.０８６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ溶液を、各々加えた。３０分後に、反応溶液を水(５ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：７６９(Ｍ＋Ｈ)＋．
２１ｋ．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＡ)の製造

０℃に冷却したジエチル(２−((３−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−３−オキソプロピル)((３Ｒ，７Ｓ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−７−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスホネート(ジアステレオマーＡ)(０.０６６ｇ，０.０８６ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５０ｍｌ)に、過剰ＮａＯＭｅ(０.０７４ｇ，０.３４３ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ溶液(０.２ｍｌ)でクエンチして、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物(４ｍｇ，７.２％)を白色固体として得た。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１５.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.８９−８.８２(ｍ，１Ｈ)，７.５８−７.４１(ｍ，４Ｈ)，７.３０−７.１５(ｍ，３Ｈ)，５.６１−５.５３(ｍ，１Ｈ)，５.１６(ｄｔ，Ｊ＝１３.６，７.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.９７−３.８６(ｍ，１Ｈ)，３.４６−３.３８(ｍ，１Ｈ)，２.７０−２.６０(ｍ，１Ｈ)，２.４４−２.２８(ｍ，２Ｈ)，２.２２−２.１３(ｍ，１Ｈ)，２.０５(ｄｔ，Ｊ＝１７.４，５.３Ｈｚ，１Ｈ)，１.８０−１.６８(ｍ，２Ｈ)，１.６２−１.４８(ｍ，３Ｈ)，１.４６−１.４１(ｍ，３Ｈ)，１.１５−１.０６(ｍ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝９.１４ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝９３ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝２,８３０ｎＭ．
実施例２２．(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＢ)の製造

(３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(ジアステレオマーＢ)(４ｍｇ，７.２％)の製造を、実施例２１に記述した方法と同様の方法において、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＡ)を、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ，７Ｓ，Ｅ)−３，１０−ジメチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)カルバメート(ジアステレオマーＢ)で置き換えることにより製造した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：６１５.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.９７(ｓ，１Ｈ)，８.４７(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.７１−７.６５(ｍ，３Ｈ)，７.５５(ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ)，７.３６(ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.３１−７.２５(ｍ，１Ｈ)，５.７４(ｓ，１Ｈ)，５.３４(ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.７３(ｄｄ，Ｊ＝１２.０，４.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.２４−４.１３(ｍ，１Ｈ)，３.９３−３.８５(ｍ，１Ｈ)，３.５７−３.４９(ｍ，１Ｈ)，２.３７(ｔｄ，Ｊ＝７.３，３.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.３０−２.２４(ｍ，２Ｈ)，１.９１−１.８２(ｍ，１Ｈ)，１.７５(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，１.７０−１.６２(ｍ，２Ｈ)，１.６０−１.５５(ｍ，４Ｈ)，１.３３(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝９.１８ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝３，６８０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝＞１３，０００ｎＭ．
実施例２３．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの製造

２３Ａ．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の製造

３−クロロ−２−フルオロアニリン(１.２ｇ，８.２４ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(４ｍｌ)の溶液に、Ｈ２Ｏ(２ｍｌ)を加えて、混合物を０℃に冷却した。ＮａＮＯ２(１.１２ｇ，１６.２４ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(２ｍｌ)を滴加して(温度は、＜５℃に保った)。０.５時間後に、ＮａＮ３(０.５８５ｇ，９.０ｍｍｏｌ)を、少量ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後に、反応溶液を、Ｈ２Ｏ(１００ｍｌ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、固体物質を得た。ＤＭＳＯ(５ｍｌ)に溶解した固体の溶液に、Ｌ−プロリン(０.０２ｇ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(０.１ｇ)・Ｋ２ＣＯ３(１.５ｇ)、アスコルビン酸ナトリウム(０.１ｇ)および過剰プロピオン酸ｔ−ブチル(３ｍｌ)を加えて、この混合物を７５℃で終夜加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ(１００ｍｌ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍｌ)で抽出して、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ｔ−ブチルエステル中間体を得た。この生成物のアリコート(０.２ｇ)を、ＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解して、室温で、ＴＦＡ(１ｍｌ)を用いて処理した。終夜攪拌した後に、反応溶液をＨ２Ｏ(５０ｍｌ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍｌ)で抽出して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濾過して、蒸発させて、褐色固体生成物を得た。この物質を、そのまま更なる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３４２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．３４２.１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３) δ ８.２０(ｓ，１Ｈ)，７.６０−７.５５(ｄｔ，１Ｈ)，７.４２−７.３７(ｄｔ，１Ｈ)，７.２８−７.２３(ｄｔ，１Ｈ)．
２３Ｂ．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの製造
ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中の１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸(０.０１８ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０２０ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.０２８ｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.０２２ｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０６３ｍｌ，０.３６３ｍｍｏｌ)の溶液を攪拌した。３時間攪拌した後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物(０.００５ｇ，１３％)を白色固体として得た。ｍ／ｚ：４９９.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.０４(ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ)，８.８６(ｓ，１Ｈ)，８.２６−８.１９(ｍ，２Ｈ)，７.８２−７.７５(ｍ，２Ｈ)，７.５０(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４２(ｔｄ，Ｊ＝８.２，１.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.２８−７.２０(ｍ，２Ｈ)，７.０９−７.０２(ｍ，１Ｈ)，４.４６−４.３１(ｍ，３Ｈ)，１.７８(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，１.７１−１.６２(ｍ，１Ｈ)，１.５１−１.２３(ｍ，５Ｈ)，１.０７(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.０２ｍｉｎ，純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝８，７３０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１３，０００ｎＭ．
実施例２４．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの製造

２４Ａ．エチル ３−((３−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ)−２−ニトロブタ−２−エノエートの製造

Ｇｏｍｅｚ-Ｓａｎｃｈｅｚにより記述された改変方法を使用して(文献：Gomez-Sanchez,A;Hidalgo-Garcia,F.J.；Chiara,J.L；Bellanato,J.；Anales De Quimica,1985,81(2),139.)、トルエン(９.３９ｍＬ)中のエチルニトロアセテート(４.１７ｍｌ，３７.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルオルトアセテート(６.９３ｍｌ，３７.６ｍｍｏｌ)の透明で僅かに黄色味を帯びた溶液を、１１０℃に加熱した。ディーン・スターク装置を使用して、エタノールを共沸させた。ほぼ３０分毎に、溶媒を、ディーン・スターク装置から取り出して、追加のトルエン(６ｍＬ)を反応フラスコに加えた。反応の時間経過と共に、色は、透明でくすんだ黄色となった。７.５時間後に、反応溶液を停止して、それを室温に冷却した。過剰な溶媒および出発物質を留去して(１００℃で５ｍｍＨｇ)、エチル ３−エトキシ−２−ニトロブタ−２−エノエート(５.４６ｇ)を橙色の液体として残った。エタノール(１３.４１ｍＬ)中の３−クロロ−２−フルオロアニリン(５.８６ｇ，４０.２ｍｍｏｌ)およびエチル ３−エトキシ−２−ニトロブタ−２−エノエート(５.４５ｇ，２６.８ｍｍｏｌ)の橙色の溶液を、室温で攪拌した。７時間後に、反応溶液を停止して、濃縮して、橙色の油状物として得た。橙色の油状物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１.０Ｎ ＨＣｌ(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、目的とする中間体(２.９０ｇ，３６％)を粘性橙黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲより、１：１のＥ：Ｚ混合物が示された。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２５.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
２４Ｂ．エチル １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの製造
Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚにより記述された改変方法を使用して(文献：Gomez-Sanchez,A.；Hidalgo,F.J.；Chiara,J.L.；J.Heterocyclic Chem.,1987,24,1757.)、２４Ａ(２.９０ｇ，９.５８ｍｍｏｌ)／トリエチルオルトホルメート(９６ｍｌ)の透明な黄色溶液を、２０分間アルゴンで脱気した。次ぎに、プラチナ炭素(０.９３５ｇ，０.４７９ｍｍｏｌ)を加えた。フラスコに還流コンデンサーを取り付けて、この反応溶液を、数分間水素でパージした(バルーン)。反応溶液を、水素雰囲気下にて攪拌して、反応溶液を７５℃に温めた。合計して４時間後に、反応溶液を室温に冷やした。反応溶液を、数分間真空下におき、次いでアルゴンで再充填した。このプロセスを、合計５回繰り返した。次ぎに、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)を加えて、反応溶液を濾過して、エタノールで洗った。濾液を濃縮して、３.１７ｇ重量の透明で黄褐色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、目的とする生成物(１.６４ｇ，６１％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８３.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
２４Ｃ．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸，ＨＣｌの製造

透明で無色溶液２４Ｂ(１.６４ｇ，５.８０ｍｍｏｌ)／メタノール(２９.０ｍｌ)に、１.０Ｍ ＮａＯＨ(１７.４０ｍｌ，１７.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を室温で攪拌した。２０時間後に、反応溶液を、最低限の加熱状態で高真空下において濃縮して、白色固体を得た。固体を水に懸濁して、混合物がｐＨ＝１〜２となるまで１.０Ｎ ＨＣｌを加えた。固体を濾取して、水で濯ぎ、風乾させて、高真空下で乾燥させて、２４Ｃ(１.４４ｇ，８１％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５５.０(Ｍ＋Ｈ)＋および２５７.０(Ｍ＋２＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.９１(ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.８３(ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，６.９，１.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.６３(ｔｄ，Ｊ＝７.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.４６(ｔｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.３２(ｓ，３Ｈ)．
２４Ｄ．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの製造
ＤＭＦ(１.５ｍｌ)中の１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.０１８ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)、(３Ｒ，７Ｓ)−７−アミノ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン(０.０２０ｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.０２８ｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(０.０２２ｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０６３ｍｌ，０.３６３ｍｍｏｌ)の溶液を、ＲＴ、２時間５５℃で攪拌した。粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５１２.４(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ７.６９−７.５９(ｍ，２Ｈ)，７.５４(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.３８−７.２２(ｍ，５Ｈ)，７.１２−７.０５(ｍ，１Ｈ)，４.５９(ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ)，４.４１−４.３０(ｍ，２Ｈ)，２.４８−２.４０(ｍ，１Ｈ)，２.２７(ｓ，３Ｈ)，１.９２(ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ)，１.７８−１.６８(ｍ，１Ｈ)，１.６３−１.５５(ｍ，１Ｈ)，１.４６(ｂｒ．ｓ.，２Ｈ)，１.３５−１.２７(ｍ，１Ｈ)，１.１５(ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝７.９４ｍｉｎ，純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝７，４１０ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝４，３６０ｎＭ．
実施例２５．(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−３−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの製造

２５Ａ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノフェニル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

１−プロパンホスホン酸環状無水物(ＥｔＯＡｃ中で５０％)(１.０６４ｇ，１.６７３ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(１３.９４ｍｌ)中の(Ｓ)−Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン(０.３００ｇ，１.３９４ｍｍｏｌ)、ベンゼン−１，２−ジアミン(０.１８１ｇ，１.６７３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.７３０ｍｌ，４.１８ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。１４時間後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で更に希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノフェニル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.３６４ｇ，８６％収率)を、白色泡沫状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０６.３(Ｍ＋Ｈ)＋．
２５Ｂ.(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソ−１−((２−(ペンタ−４−エナミド)フェニル)アミノ)ペンタ−４−エン−２−イル)カルバメートの製造

４−ペンテノイル塩化物(０.１９８ｍＬ，１.７９３ｍｍｏｌ)を、０℃で、窒素下において、ＤＣＭ(２０ｍｌ)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−((２−アミノフェニル)アミノ)−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.３６５ｇ，１.１９５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.６２６ｍｌ，３.５９ｍｍｏｌ)の攪拌混合物に加えた。反応溶液を、室温まで昇温させた。１時間後に、反応混合物を、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソ−１−((２−(ペンタ−４−エナミド)フェニル)アミノ)ペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.３８３ｇ，８３％)を、白色泡沫状物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３８８(Ｍ＋Ｈ)＋．
２５Ｃ．(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−３−イル)カルバメートの製造

(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１−オキソ−１−((２−(ペンタ−４−エナミド)フェニル)アミノ)ペンタ−４−エン−２−イル)カルバメート(０.１００ｇ，０.２５８ｍｍｏｌ)を、無水ＤＣＥ(１２ｍｌ)に溶解して、Ａｒストリームで脱気した。１５分後に、グラブスＩＩ(０.０８８ｇ，０.１０３ｍｍｏｌ)を添加して、混合物を、１２０℃で３０分間、超音波照射した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解して、ＰｔＯ２(５.８６ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)で処理して、終夜、Ｈ２雰囲気下(５０ｐｓｉ)においた。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)パッドを通して濾過して、濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(０.０４７２ｇ，５１％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６２.３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.６４(ｓ，１Ｈ)，９.０４(ｓ，１Ｈ)，７.３０−７.２４(ｍ，２Ｈ)，７.２２−７.１９(ｍ，１Ｈ)，７.１８−７.１３(ｍ，１Ｈ)，６.７９(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.２２−４.１５(ｍ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ)，２.２８−２.２２(ｍ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ)，１.８８−１.６９(ｍ，２Ｈ)，１.６６−１.５５(ｍ，２Ｈ)，１.４５−１.３６(ｍ，１２Ｈ)，１.３３−１.２４(ｍ，１Ｈ)．
２５Ｄ．(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−３−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの製造
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロ−ドデシン−３−イル)カルバメートである２５Ｃ(０.０１５ｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解して、ＨＣｌ(ジオキサン中で４.０Ｍ)(１.０ｍｌ，４.００ｍｍｏｌ)で処理した。２時間後に、反応混合物を濃縮乾固した。アミンＨＣｌ塩を、ＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解して、各々１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸(１０.０３ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.０７２ｍｌ，０.４１５ｍｍｏｌ)およびＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中で５０％)(０.０３０ｍｌ，０.０５０ｍｍｏｌ)で処理した。１４時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−３−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド(０.００４ｇ，７.５９μｍｏｌ，１８.２９％収率)をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４８５.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.７９(ｓ，１Ｈ)，９.３５(ｓ，１Ｈ)，９.１７(ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ)，８.３４(ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.８８(ｄｄｄｄ，Ｊ＝８.１，６.６，４.７，１.５Ｈｚ，２Ｈ)，７.５１(ｔｄ，Ｊ＝８.２，１.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.３５−７.２１(ｍ，３Ｈ)，７.１８(ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ)，４.７９(ｔｄ，Ｊ＝６.９，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.３３−２.２３(ｍ，２Ｈ)，１.９９−１.８５(ｍ，３Ｈ)，１.７２−１.６３(ｍ，１Ｈ)，１.５４−１.３９(ｍ，４Ｈ).分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ)ＲＴ＝６.０８６ｍｉｎ，純度＝９２％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝６，０００ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＞１３，０００ｎＭ．
実施例２６．(Ｓ)−３−(１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボン酸の製造

２６Ａ．メチル ４−アミノ−３−(ペンタ−４−エナミド)ベンゾエートの製造

４−ペンテノイル塩化物(０.８４４ｍｌ，７.６４ｍｍｏｌ)を、０℃で、窒素下において、ＤＣＭ(２０ｍＬ)中のメチル３−アミノ−４−ニトロベンゾエート(０.５００ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１.３３６ｍｌ，７.６５ｍｍｏｌ)の攪拌混合物に加えた。反応溶液を、周囲温度まで昇温させた。ＴＨＦ(２０ｍＬ)およびＤＭＦ(０.５ｍＬ)を、溶解促進のために加えた。１４時間後に、反応混合物を、ＤＣＭを用いて更に希釈して、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。ニトロ中間体を、ＭｅＯＨ(２５ｍｌ)に溶解して、Ｚｎ(１.６６６ｇ，２５.５ｍｍｏｌ)、続いてＮＨ４Ｃｌ(０.２７３ｇ，５.１０ｍｍｏｌ)で処理して、６５℃で終夜加熱した。懸濁液を濾過して、Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)のプラグを高温で通して、フィルターケーキを、熱ＭｅＯＨで洗った。濾液を、濃縮して、真空乾燥させて、黄色固体を得た。更なる精製をせずに、そのまま次工程に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４９.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
２６Ｂ．(Ｓ)−メチル ４−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エナミド)−３−(ペンタ−４−エナミド)ベンゾエートの製造

ＰＯＣｌ３(０.３９１ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)を、−１５℃で、アルゴンブランケット下にて、ピリジン(１０.２０ｍｌ)中の(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エン酸(０.５４９ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)およびメチル ４−アミノ−３−(ペンタ−４−エナミド)ベンゾエート(０.６３３ｇ，２.５５ｍｍｏｌ)の溶液に滴加した。室温で３時間攪拌した後に、反応溶液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−メチル ４−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エナミド)−３−(ペンタ−４−エナミド)ベンゾエート(０.２２０ｇ，０.４９４ｍｍｏｌ，１９.３７％収率)を固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４４６.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
２６Ｃ．(Ｓ)−メチル ３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレートの製造

(Ｓ)−メチル ４−(２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−４−エナミド)−３−(ペンタ−４−エナミド)ベンゾエート２６Ｂ(０.０８４ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)を、ＤＣＥ(１２.５７ｍｌ)に加えて、アルゴンストリームで３０分間脱気した。グラブスＩＩを加えて、この混合物を１２０℃で２５分間照射した。粗製物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、目的とするＲＣＭ生成物中間体を、褐色油状物として得た。オレフィンを、ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)に溶解して、ＰｔＯ２(０.０４３ｇ，０.１８９ｍｍｏｌ)で処理して、Ｈ２雰囲気下(５５ｐｓｉ)に付した。１４時間後に、反応混合物を濾過して、セライト(登録商標)のプラグを通して、濾過して、濃縮して、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１８.２(Ｍ＋Ｈ)＋．
２６Ｄ．エチル１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの製造

ＥｔＯＨ(２.５４ｍｌ)およびＴＥＡ(０.７０７ｍｌ，５.０８ｍｍｏｌ)中のエチル ２−((ジメチルアミノ)メチレン)−３−オキソブタノエート(０.５１７ｇ，２.７９ｍｍｏｌ)、(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(０.５００ｇ，２.５４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で攪拌した。１０分後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物、エチル１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２００ｍｇ，２８％)を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
２６Ｅ．１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造

１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(５０ｍｇ，０.１７７ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(０.８８４ｍＬ)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(水溶液)(１.０６１ｍｌ，１.０６１ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を、密封バイアル内において、５０℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮した。次いで、残留物を、１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)およびＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、濃縮して、２７Ｃ(４８ｍｇ，１０７％)をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５５.０(Ｍ＋Ｈ)＋．
２６Ｆ．(Ｓ)−３−(１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]−ジアザシクロドデシン−１２−カルボン酸の製造
ＨＣｌ(ジオキサン中で４.０Ｍ)(１００１μｌ，４.０１ｍｍｏｌ)を、室温で、ＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)中の(Ｓ)−メチル３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレートである２７Ａ(２４ｍｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。２時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、真空下に静置した。この残留物である、１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２７Ｃ(１４.５７ｍｇ，０.０５７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１３.１６ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１０.５１ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(５０.０μｌ，０.２８６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１.０ｍｌ)に加えた。１４時間後に、反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水層を、更なるＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。このエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１／１／１ｍＬ)に溶解して、ＬｉＯＨ一水和物(１２.００ｍｇ，０.２８６ｍｍｏｌ)を用いて処理し、５０℃に２時間加熱することにより、加水分解した。有機物質を除去して、残存する水層を、１.０Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。溶液を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、洗い、濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、目的の生成物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：５４２.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.２０(ｓ，１Ｈ)，８.０４−７.９７(ｍ，１Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ)，７.７３(ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.５６−７.３６(ｍ，３Ｈ)，４.８０−４.７０(ｍ，１Ｈ)，２.５３−２.３９(ｍ，４Ｈ)，２.０８−１.９４(ｍ，３Ｈ)，１.８９−１.７６(ｍ，２Ｈ)，１.７１−１.５７(ｍ，３Ｈ).分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ)ＲＴ＝５.８８ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１，７３８ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝７６５ｎＭ．
実施例２７．メチル(Ｓ)−３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレートの製造
２７Ａ．メチル(Ｓ)−３−アミノ−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレートの製造

ＴＦＡ(０.３６４ｍｌ，４.７２ｍｍｏｌ)を、(Ｓ)−メチル３−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]−ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレート(０.０９９ｇ，０.２３６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍｌ)の溶液に加えた。２時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨに溶解し、ＮａＨＣＯ３カートリッジを通過させることにより中和して、この濾液を濃縮乾固させた。得られる褐色固体を、次反応へと進めた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３２０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．
２７Ｂ.メチル(Ｓ)−３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレートの製造
ＡＣＮ(１.８７９ｍｌ)中の６−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)ピリミジン−４−オール(０.０６４ｇ，０.１８８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.０９３ｇ，０.２４４ｍｍｏｌ)のオフホワイト懸濁液に、ＤＢＵ(０.０４２ｍｌ，０.２８２ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる黄色溶液を、室温で攪拌した。１５分後に、(Ｓ)−メチル ３−アミノ−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレート(０.０６０ｇ，０.１８８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１.８７９ｍｌ)の溶液を加えた。１４時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的とする生成物(０.０４５ｇ，３５％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６４４.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９.９８(ｓ，１Ｈ)，９.６３(ｓ，１Ｈ)，９.２８(ｓ，１Ｈ)，８.３６(ｓ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ)，７.９０−７.８２(ｍ，３Ｈ)，７.７７(ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.５２(ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ)，６.５４(ｓ，１Ｈ)，５.４１(ｄｄ，Ｊ＝１０.６，３.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，２.４２−２.３６(ｍ，１Ｈ)，２.３２−２.２５(ｍ，１Ｈ)，２.１５−２.０７(ｍ，１Ｈ)，１.８６−１.７６(ｍ，２Ｈ)，１.７３−１.６８(ｍ，１Ｈ)，１.６４−１.５５(ｍ，２Ｈ)，１.５３−１.４８(ｍ，１Ｈ)，１.４４−１.３８(ｍ，１Ｈ)．分析ＨＰＬＣ(方法Ａ)ＲＴ＝８.８０ｍｉｎ，純度＝９５％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝５６１ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＞１３，０００ｎＭ．
実施例２８．(Ｓ)−３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボン酸の製造

ＬｉＯＨ一水和物(０.０１３ｇ，０.３１１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(０.４６６ｍｌ)／Ｈ２Ｏ(０.１５５ｍｌ)中の(Ｓ)−メチル ３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]−ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレート(０.０４０ｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に加えて、５０℃で加熱した。４時間後に、反応混合物を、０℃に冷却して、１.０Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的とする生成物(１.５ｍｇ，３.３％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：６３０.１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δ ８.７４(ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｓ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.８２−７.７５(ｍ，２Ｈ)，７.６６(ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.５９(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，７.３２(ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.３７(ｓ，１Ｈ)，５.４４(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，２.５３−２.４４(ｍ，２Ｈ)，２.２８−２.１９(ｍ，２Ｈ)，１.８１(ｂｒ.ｓ.，２Ｈ)，１.６３(ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ)，１.２５−１.１４(ｍ，４Ｈ).分析ＨＰＬＣ(方法Ｘ)ＲＴ＝５.８１ｍｉｎ，純度＝９０％；第ＸＩａ因子のＫｉ＝１７３ｎＭ，血漿カリクレインのＫｉ＝１１，６００ｎＭ．

Claims (13)

  1. 式：

    ［式中、
    Ａは、独立して、

    から選択され；
    −−−−は、任意結合であり；
    環Ｂは、アリールであり；
    Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
    Ｗは、(ＣＲ１Ｒ２)１−２ であり；
    Ｘは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−であり；
    Ｙは、独立して、ＮおよびＣＲ７から選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＲｄＲｄ)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成していてもよい；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲａＲａ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリル、および０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択される整数であり；ならびに
    ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される整数である］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  2. Ａが、独立して、

    から選択され；
    環Ｂが、アリールであり；
    Ｑが、独立して、Ｏ、ＮＨおよびＣＨ２から選択され；
    Ｗが、(ＣＲ１Ｒ２)１−２ であり；
    Ｘが、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−であり；
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨおよびＣ １−４アルキルから選択され；
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルケニル、１〜５つのＲ５で置換されたＣ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(Ｎ−ＣＮ)ＮＨＲａ、−ＮＲａＣ(ＮＨ)ＮＨＲａ、−Ｎ＝ＣＲｂＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ(＝Ｓ)ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成していてもよい；
    Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１〜５つのＲ１０で置換されたＣ１−６アルキル、−ＯＲｂ、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−アリール、１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１〜５つのＲ１０で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜６員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７が、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａ、およびＣ１−３アルキルから選択される、
    請求項１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  3. 式(ＩＩ)：
    ［式中、
    環Ｂは、アリールであり；
    Ｗは、(ＣＨＲ１ａ)１−２であり；
    Ｘは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−であり；
    Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ１ａは、独立して、ＨおよびＣＨ ３ から選択され；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２つの隣接するＲ３基は、１〜５つのＲ５で置換された環を形成してもよい；
    Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４〜６員ヘテロ環から選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりＲ１０で置換されていてもよい；
    Ｒ４ｂは、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
    Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピルおよびＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｎＮＨ２、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＲｂ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、Ｓｉ(Ｃ１−４アルキル)３、−(ＣＨ２)ｎ−ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲａＲａ、Ｃ(＝ＮＯＨ)ＮＨ２、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換されたアリール、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５つのＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５つのＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；ならびに
    ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される整数である]
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 環Ｂが、

    であり；
    Ｇが、ＣＲ３ｂ であり；
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ３ａが、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され；
    Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチルおよびＣＮから選択され；
    Ｒ３ｃが、独立して、Ｈ、１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂから選択されるが；但し、１つのＲ３ｃが存在する場合は、もう一方は存在しない；
    Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロ環から選択される、ここで該フェニル、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりＲ１０で置換されていてもよい；
    Ｒ４ｂが、独立して、ＨおよびＦから選択され；および
    Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜５つのＲｅで置換されたＣ３−１０カルボシクリル、０〜５つのＲｅで置換された−４〜１０員ヘテロシクリルおよび０〜５つのＲｅで置換された−Ｏ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択される、
    請求項３の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  5. は、独立して、


    から選択される、
    請求項４の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  6. 式(ＩＩＩ)：
    [式中、
    Ｇは、ＣＲ３ｂ であり；
    Ｒ１は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ１ａは、独立して、ＨおよびＣＨ ３ から選択され；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−Ｓ(＝Ｏ)ｐＲｃ、１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび１〜５つのＲ５で置換された−(ＣＨ２)ｎ−４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；

    は、独立して


    から選択され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲａＲａおよびＣ１−３アルキルから選択される]

    の請求項５の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１ａが、ＨおよびＣＨ３ であり；
    Ｒ３ａが、Ｈであり；
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−(ＣＨ２)０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)０−１−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｃ１−４アルキルおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ７が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される、
    請求項６の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ１ａが、Ｈであり；
    Ｒ３ａが、Ｈであり；
    Ｒ３ｂが、Ｈであり；
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１〜４つのＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｃおよび−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲｂから選択され；
    が、独立して、

    から選択され；
    Ｒ７が、Ｈであり；
    Ｒｂが、各々独立して、Ｈおよび０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒｃが、各々、０〜５つのＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｅが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、０〜５つのＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＲｆ、ＳＲｆおよび−(ＣＨ２)ｎＮＲｆＲｆから選択され；
    Ｒｆが、各々独立して、Ｈ、Ｆで所望により置換されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される、
    請求項４の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  9. (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−６−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２−フルオロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]−ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロ−ドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−１２−フルオロ−３−メチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    (３Ｒ，７Ｓ)−７−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−３，１０−ジメチル−４，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−２，８(１Ｈ，３Ｈ)−ジオン；
    １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    １−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−Ｎ−((３Ｒ，７Ｓ)−３−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，５]ジアザシクロドデシン−７−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    (Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−Ｎ−(２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−３−イル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    (Ｓ)−３−(１−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボン酸；
    メチル(Ｓ)−３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボキシレート；および
    (Ｓ)−３−(４−(５−クロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル)フェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２，９−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジアザシクロドデシン−１２−カルボン酸
    からなる群から選択される化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の１以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬組成物であって、該血栓塞栓性障害が、ＶＴＥ、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心臓内腔または末梢循環における血栓塞栓性障害から選択される、医薬組成物。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  13. 血栓塞栓性障害を治療するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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