JP2018517753A - 第xia因子阻害剤としてのジアミド大員環 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年6月19日に提出された米国仮出願番号62/181,875号について35U.S.C.第119条(e)に従って優先権が付与されるものであり、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
本発明は、一般に、第XIa因子阻害剤であるか、あるいは第XIa因子と血漿カリクレインのデュアル阻害剤である、新規な大員環化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療のためのそれらの使用方法に関する。
本発明は、第XIa因子阻害剤または第XIa因子と血漿カリクレインのデュアル阻害剤として有用である、新規な大員環化合物、それらのアナログ(その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む)を提供する。
一の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
[式中、
Aは、独立して、
−−−−は、任意結合であり;
環Bは、独立して、アリールおよび5〜10員ヘテロサイクリルから選択され;
Qは、独立して、O、NHおよびCH2から選択され;
Wは、独立して、(CR1R2)1−2、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xは、独立して、−CR8NH−、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択されるが;但し、WがO、NHおよびN(C1−4アルキル)である場合は、Xは−NHC(=O)−ではない;
Yは、独立して、NおよびCR7から選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、0〜4つのReで置換されたC1−4アルキル、ORbおよび1〜4つのR6で置換されたC3−5シクロアルキルから選択され;
R3は、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成してもよい;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、−(CH2)nNRaRa、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R6は、独立して、H、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10炭素環、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環および0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され;
R7は、独立して、H、CN、ORb、ハロゲン、NRaRaおよび0〜5つのReで置換されたC1−3アルキルから選択され;
R8は、独立して、H、0〜3つのReで置換されたC1−4アルキル、CO2H、−(CH2)nCO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nCO2NH2、−CONH(C1−4アルコキシ)、−CO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CON(C1−4アルキル)(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CONHBn、−CONH(OBn)、−(CO)0−1(CH2)0−3−C3−6炭素環および−(CH2)0−1−(CO)0−1−(V)0−1−(CH2)0−2−(炭素原子およびN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環)から選択され;ここで該炭素環およびヘテロ環は、1〜2つのR9で置換されており;Vは、独立して、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
R9は、独立して、H、ハロゲン、OH、CHF2、CF3、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2およびC1−4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdは、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;ならびに
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中:
Aは、独立して、
から選択され;
環Bは、独立して、アリールおよび5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
Qは、独立して、O、NHおよびCH2から選択され;
Wは、独立して、(CR1R2)1−2、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xは、独立して、−CH2NH−、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、ORbおよびC3−5シクロアルキルから選択され;
R3は、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(N−CN)NHRa、−NRaC(NH)NHRa、−N=CRbNRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−S(=O)pRc、−S(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成していてもよい;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−ORb、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロシクリルを形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;ならびに
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中:
環Bは、独立して、アリールおよび5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
Wは、独立して、(CHR1a)1−2、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xは、独立して、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択され;
R1は、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3は、独立して、H、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成してもよい;
R4aは、独立して、H、ハロゲン、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、アリール、C3−6シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロ環から選択され、ここで前記アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりR10で置換されていてもよく;
R4bは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;および
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数であり]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Bは、独立して、
から選択され;
Gは、独立して、NおよびCR3bから選択され;
R3は、独立して、H、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R3aは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R3bは、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3cは、独立して、H、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORbから選択されるが;但し、1つのR3cが存在する場合は、もう一方は存在しない;
R4aは、独立して、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、フェニル、C3−6シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロ環から選択される、ここで前記フェニル、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりR10で置換されていてもよい;
R4bは、独立して、HおよびFから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;および
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
他の可変基は、上記式(II)において規定した通りである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
他の可変基は、上記式(II)において規定されている]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中:
Gは、独立して、NおよびCR3bから選択され;
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3aは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R3bは、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3は、独立して、H、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
は、独立して、
から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、OH、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボサイクルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;
pは、各々、0、1および2から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Gが、CR3bであり;
R1が、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aが、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2が、独立して、HおよびOHから選択され;
R3aが、Hであり;
R3bが、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3が、独立して、H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、−(CH2)0−2−OH、OC1−4アルキル、C(=O)C1−4アルキル、−(CH2)0−1−C(=O)OH、−C(=O)OC1−4アルキル、−S(=O)2C1−4アルキルおよび−NHC(=O)OC1−4アルキルから選択され;
が、独立して、
R7が、独立して、H、OH、ハロゲンおよびC1−3アルキルから選択され;
Raが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcが、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reが、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;ならびに
pが、各々、0、1および2から独立して選択される整数である、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものである。
Gが、CR3bであり;
R1が、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aが、Hであり;
R2が、Hであり;
R3aが、Hであり;
R3bが、Hであり;
R3が、独立して、H、F、Cl、CN、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、C(=O)Rb、C(=O)ORb、−S(=O)2Rcおよび−NHC(=O)ORbから選択され;
が、独立して、
R5が、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7が、Hであり;
Rbが、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキルであり;
Reが、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
nが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数であり;および
pが、各々、0、1および2から独立して選択される整数である、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
−−−−は、任意結合であり;
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3cは、独立して、Hおよび1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択されるが;但し、1つのR3cが存在する場合、もう一方は存在しない;
は、独立して、
から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、F、Cl、Br、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfら選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;ならびに
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3cは、独立して、H、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORbから選択されるが;但し、1つのR3cが存在する場合、もう一方は存在しない;
R3は、独立して、H、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
は、独立して、
から選択され;
R5は、各々独立して、H、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;ならび
nは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物に存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは別々の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態は、本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
本明細書にて使用される「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアルコキシカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアルキルカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアリール基である)をいう。
本明細書にて使用される「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはアリールカルボニル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRはシクロアルキル基である)をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用される「ジアルキルアミノ」なる語は、NR2(ここでRは、各々アルキル基である)をいう。2個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用される「ハロアルキルアミノ」なる語は、−NHR(ここでRは、ハロアルキル基である)をいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」なる語は、C(=O)OHをいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用される「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語は、OHをいう。
a)Bundgaard, H. ed, Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1−38(1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984).
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠であるが、多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいて、血餅が剥がれ、その後で遠位の血管でトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は、総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心筋梗塞心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁および血液透析膜においても起こりうる。
血液凝固第XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下または存在下において測定した。基質の加水分解によりpNA(パラニトロアニリン)が放出され、それを405nmにおける吸光度の増加を測定することにより分光光度的にモニターするか、あるいはAMC(アミノメチルクマリン)の放出を、380nmでの励起による460nmでの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニターした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者には周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表す。
(Vmax*S)/(Km+S);
結合部位が1個の場合の競合阻害剤について、
(vo−vs)/vs=I/(Ki*(1+S/Km));または
vs/vo=A+((B−A)/(1+(IC50/(I))n))であり;および
競合阻害剤については、Ki=IC50/(1+S/Km)であり、
式中、
voは、阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度であり;
vsは、阻害剤の存在下における速度であり;
Vmaxは、最大反応速度であり;
Iは、阻害剤濃度であり;
Aは、残存最小活性(通常は0に固定)であり;
Bは、残存最大活性(通常は1.0に固定)であり;
nは、ヒル係数(潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の尺度)であり;
IC50は、アッセイ条件下において50%の阻害が得られる阻害剤濃度であり;
Kiは、酵素−阻害剤複合体の解離定数であり;
Sは、基質濃度であり;
Kmは基質のミカエリス定数である。
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性を、関連するインビボ血栓症モデル(インビボでの電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボでのウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む)を用いて決定した。
Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212−218(2000))により記述されたウサギECATモデルを、本研究に用いることができる。ニュージーランド白ウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。血流をモニターするため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはビヒクルを、血栓症の誘起前または誘起後に投与した(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓症誘起前の薬剤投与は、試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデルとするために用いられ、一方誘起後の薬剤投与は、既存の血栓性疾患の治療能をモデルとするために用いられた。血栓形成は、頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により4mAで3分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発性の閉塞をモニターするため、頸動脈血流を90分間継続的に測定した。90分間の総頸動脈血流を、台形公式により算出した。次いで、90分間の総頚動脈血流を総コントロール頸動脈血流のパーセントに変換することにより90分間の平均頸動脈血流を求めたが、これはコントロールの血流が90分間継続して維持された場合の結果である。化合物のED50(90分間の平均頸動脈血流を、コントロールの50%増加させる投与量)を、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した(DeltaGraph;SPSS Inc., Chicago, IL)。
Wong et. al (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 292:351−357(2000))により記述されたウサギAVシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランド白ウサギをケタミン(50mg/kg+50mg/kg/h IM)およびキシラジン(10mg/kg+10mg/kg/h IM)で麻酔した。これらの麻酔剤は、必要に応じて補填する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を、単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。AVシャント装置はタイゴンチューブ(長さ=8cm;内径=7.9mm)の外部部品およびチューブ(長さ=2.5cm;内径=4.8mm)の内部部品から構成される。AVシャントはまた、8cmの長さの2−0絹糸(Ethicon, Somervill, NJ)も含んでいる。血流は大腿動脈からAVシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を秤量する。試験薬またはビヒクルは、AVシャント開口前または開口後に投与される(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の阻害パーセントは、各投与群について決定される。ID50値(血栓形成の50%阻害が得られる投与量)は、ヒルのシグモイド型Emax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される(DeltaGraph;SPSS Inc., Chicago, IL)。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体単独で投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は、当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
あるいは、中間体1dを、アミンに対して脱保護し、本発明の化合物に行なわれ得る。カップリングしているオレフィン系カルボン酸が置換される場合には、グラブス環化生成物によりジアステレオマーが形成され、これを当業者には既知のキラルHPLC方法により分離することができる。その後、得られたジアステレオマーを、中間体1fの様々なジアステレオマー形態へと進め得る。
類似した方法において、本発明の様々な5員ヘテロ環含有大員環を、スキーム3に示した通りに製造できる。5員ヘテロ環、例えば置換されたチオフェン系、ピラゾール系、イミダゾール系、オキサゾール系、チアゾール系、イソキサゾール、イソチアゾール系、1,2,3−トリアゾール系およびその他の組合せを用いて、適切に置換された場合にはそれらを除いて、多種多様な本発明の5員ヘテロ環含有大員環も製造できる。また本発明に含まれるものは、位置異性体の5員ヘテロ環であり、これは合成中の早い段階で製造され、その後Boc−アリルアミノ酸とカップリングされ得る。位置異性体を分離することが難しい場合には、これらをBoc−アリルアミノ酸とカップリングして、カップリングされた中間体1を、その後キラルHPLCにより分離して、これらの中間体を別々に処理して、本発明の化合物を得る。ヘテロ環上の置換は様々な置換を含み、これには重水素およびハロゲン基も含まれる。
ニトロ官能基がヘテロ環に接近できない場合には、置換された5および/または6員ヘテロ環上のハロゲンを用いることができる。バックワルドと共同研究者が用いたように、ジフェニルイミンを用いるパラジウム触媒条件下により、ハロゲンをアミン化することができる。あるいは、ハロゲンを、アミン源またはアジ化ナトリウムを用いて種々のUllman様条件を用いて直接アミン化することができる。これらを、順に用いて、本発明の大員環を製造することができる。
スキーム5は、チアジアゾールが組み込まれた適切に置換されたピリミジン−4−オール誘導体の合成を述べたものである。ブロミド5aを、Pd触媒を用いる1−(トリメチルシリル)エタノンとのカップリングによりアセチル化合物5bに変換することができる。5bを、エチルヒドラジンカルボキシレートと反応させて、5cを形成し、これをSOCl2を用いる処理により、チアジアゾール化合物5dを得ることができる。中間体5eを、5dの脱メチル化により得ることができる。あるいは、5aを、当業者には既知のクロスカップリング条件に付して、様々な他の5および/または6員の置換されたパラクロロフェニル中間体、例えば5fを製造できる。次いで、5fを脱メチル化して、重要な中間体、例えば5gを得ることができる。
本発明の代表的なピリミジノン化合物1aを、スキーム6に記述した通りに製造できる。Xiao(Organic Letters, 11:1421(2009))により記述された改変方法を用いて、適切に置換されたピリミジン−4−オール誘導体6bを、溶媒(例えば、CH3CN)中においてHATUおよびDBUの存在下で、適切に置換された大員環アミン(スキーム1〜3)とカップリングして、ピリミジノン化合物1aを得ることができる。
スキーム7は、適切に置換されたピリミジン−4−オール誘導体7dの合成を記述したものである。溶媒混合物(例えば、トルエンおよびエタノールまたはTHF)中で、塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基またはリン酸カリウム三塩)存在下において、プレ触媒、例えばPd(PPh3)4または第二世代Xphosを用いる、6−クロロピリミジン−4−オール(7aまたは7b)と適切に置換されたヘテロアリールボロン酸またはエステルとの間の鈴木−宮浦カップリングにより、7dを得る。あるいは、4−クロロ−6−メトキシピリミジン7bを用いる場合には、高温でHBr水溶液を用いる別の脱保護工程は、ピリミジン−4−オール誘導体7dを得るために必要である。あるいは、7cは、酢酸アンモニウムと縮合して、中間体7dを得ることできる。
本発明のジヒドロピリドンを、スキーム8に概説した方法により製造できる。アルデヒド8aから開始する場合、ビニルグリニャール付加(アリルアルコール8bを得る)、次いで酸化して、ビニルケトン8cを得る。スキーム1〜3のアミンのマイケル付加、その後のホスホン酸を用いるアシル化により、化合物2eを得て、これを、塩基を用いて環化することにより、ジヒドロピリドン8eを得る。8eの更なる酸化により、本発明のピリドンアナログ8fを得る。
あるいは、本発明の大員環を、必須のアズールカルボン酸とカップリングして、スキーム9に示した通りに本発明の化合物9aを得ることができる。同様に、本発明の必須の大員環状アミンとアクリル酸またはプロピオン酸とのカップリングにより、本発明の化合物9bを得る。同様に、大員環状アミンとBoc保護されたトラネキサム酸(trans-examic acid)とのカップリングにより、脱保護の後に本発明の化合物9cを得る。
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびEtOAc、DCMおよびMeOHのグラジエントのいずれかを用いて溶出するプレパックSiO2カートリッジを用いて実施した。逆相分取HPLCを、C18カラムを用いる溶媒A(90%水,10%MeOH,0.1%TFA)および溶媒B(10%水,90%MeOH,0.1%TFA,UV220nm)のグラジエントまたは溶媒A(90%水,10%ACN,0.1%TFA)および溶媒B(10%水,90%ACN,0.1%TFA,UV220nm)のグラジエントあるいは溶媒A(98%水,2%ACN,0.05%TFA)および溶媒B(98%ACN,2%水,0.05%TFA,UV220nm)のグラジエントで溶出するか、(または)Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm,25min,0〜100%Bのグラジエントで溶出して行なった。A=H2O/ACN/TFA 90:10:0.1.B=ACN/H20/TFA 90:10:0.1。
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を逆相分析HPLCにより実施した。
方法B:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流量:1.11mL/min。
方法C:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持;流量:1.11mL/min。
方法X:Zorbax SB C18 column(4.6x75mm)。8分間0〜100%溶媒B、次いで2分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(2.5mL/min)を使用した。溶媒Aは(90%水,10%MeOH,0.02%H3PO4)であり、溶媒Bは(10%水,90%MeOH,0.02%H3PO4,UV220nm)である。
1A.(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オンの製造
THF(62ml)中の2−メチルブタ−3−エン酸(5.59g,55.9mmol)およびNMM(6.14ml,55.9mmol)の溶液に、0℃で、塩化ピバロイル(6.87ml,55.9mmol)を滴加した。反応混合物を、−78℃に冷却して、〜2時間攪拌した。分離フラスコ内で:(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(8.25g,46.6mmol)/THF(126ml)の溶液に、−78℃で、2.5M n−BuLi/ヘキサン(20.49ml,51.2mmol)を滴加した。35分後に、この反応を、最初の反応へ、カニューレを介して移した。反応混合物を、−78℃で2時間攪拌して、次いで冷却浴を除去して、反応を飽和NH4Clでクエンチした。反応溶液を、水で希釈して、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色の油状物(15g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.59g,55%)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z:282.1(M+Na)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.36−7.19(m,5H),6.03−5.93(m,1H),5.23−5.10(m,2H),4.69−4.63(m,1H),4.51−4.43(m,1H),4.23−4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm.別のジアステレオマー(R)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(4.6g,38%)を、白色固体としても得た。MS(ESI) m/z:260.1(M+H)+.
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチルブタ−3−エノイル)オキサゾリジン−2−オン(6.05g,23.33mmol)/THF(146ml)の透明な無色溶液に、0℃で、H2O2(9.53ml,93mmol)(30%水溶液)、次いで2N LiOH(23.33mL,46.7mmol)を滴加した。30分後に、反応溶液を、飽和Na2SO3(25ml)および飽和NaHCO3(25ml)でクエンチした。反応溶液を、次いで濃縮して、THFを除去した。残留物を、水で希釈して、CHCl3(3x)で抽出した。水層を、濃HClでpH〜3に酸性化して、次いでそれをEtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(2.15g,92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22−5.13(m,2H),3.23−3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)ppm.
2A.4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの製造
20mlのマイクロウェーブバイアル内で、2−ブロモ−4−クロロアニリン(3g,14.53mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.53g,21.80mmol)、KOAc(3.66g,37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2付加物(0.32g,0.44mmol)およびDMSO(9ml)を加えた。得られる懸濁液を、N2でパージして、ふたを閉めて、80℃で22時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した。水を加えて、塩を溶解して、次いで反応溶液を濾過した。残存固体を、DCMに懸濁して、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮して、次いで順相クロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3.15g,86%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:172.3(M−C6H10+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.54(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H).
4−クロロ−6−メトキシピリミジン(3.13g,21.62mmol)、4−クロロ−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(7.31g,21.62mmol)、Na2CO3(2.29g,21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.81ml)および水(10.81ml)を含むRBFに、コンデンサーを取り付けた。混合物を、数分間アルゴンでパージして、次いでPd(dppf)Cl2・CH2Cl2付加物(1.77g,2.16mmol)を加えた。反応溶液を、90℃で5時間加熱した。反応溶液を、rtに冷却して、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層を、塩水で洗い、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2.86g,56.1%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:236.0(M+H)+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.78(d,J=1.1Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03(s,3H).
4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(1.5g,6.36mmol)/ACN(90ml)の溶液に、0℃で、3−メチルブチル硝酸塩(1.28ml,9.55mmol)を滴加して、次いでTMSN3(1.26ml,9.55mmol)を滴加した。ガスの発生を認めた。10分後に、氷浴を外して、反応溶液を室温まで昇温させた。1時間後に、エチニルトリメチルシラン(2.72ml,19.09mmol)およびCu2O(0.09g,0.64mmol)を加えて、反応溶液を更に1時間攪拌した。反応溶液を、EtOAcおよび飽和NH4Clの間に分配して、層を分離した。有機層を、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−{5−クロロ−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(2.13g,5.92mmol,93%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:360.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.71(d,J=1.1Hz,1H),7.82(d,J=2.2Hz,1H),7.61−7.56(m,1H),7.54−7.48(m,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32−0.28(m,9H).
4−{5−クロロ−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.56g,4.33mmol)/ACN(28.9ml)の溶液に、NCS(2.03g,15.17mmol)およびシリカゲル(6.51g,108mmol)を加えた。反応溶液を、80℃で1時間攪拌した。次いで、この反応溶液を濾過して、シリカゲルを取り出して、シリカゲルを集め、EtOAcで洗った。濾液を、水(2x)、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−メトキシピリミジン(0.90g,64.5%収率)を黄色の泡状物として得た。MS(ESI) m/z:322.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.70(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66−7.55(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=0.9Hz,1H),3.98(s,3H).
4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−メトキシピリミジン(900mg,2.79mmol)/AcOH(6ml)の溶液に、48%HBr/水(3ml,26.5mmol)を加えた。混合物を85℃で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。混合物を分離して、水層を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、次いで残留物を順相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。固体をEt2O中に懸濁して、濾過して、Et2Oで洗い、6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オール(610mg,70.9%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:308.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.96(s,1H),7.74−7.67(m,2H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=0.9Hz,1H).
3A.N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
Et2O(300ml)中の4−クロロ−3−フルオロアニリン(10.67g,73.3mmol)およびNa2CO3(24.5g,125mmol)の懸濁液に、−10℃でN2下にて、TFAA(12.23ml,88mmol)を滴加した。混合物を、18時間室温まで昇温させた。反応混合物を、ヘキサン(300ml)で希釈して、濾過した。濾液を、氷水で洗い、10%NaHCO3および塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。淡黄色固体を、N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(17g,96%収率)として得た。MS(ESI) m/z:242.1(M+H)+.
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5g,20.70mmol)/THF(69.0ml)の冷却した(−78℃)透明な無色溶液に、内部温度を−60℃以下に保ちながら15分かけて2.5M nBuLi/ヘキサン(16.56ml,41.4mmol)を滴加した。得られる透明で黄色の溶液を、−78℃で10分間攪拌して、次いで大部分のドライアイスの塊を除去した。反応溶液を、−50℃で1時間温めた。得られる透明な褐色溶液を、−78℃に冷却して、次いでトリイソプロピルボーレート(10.51ml,45.5mmol)を滴加した。反応溶液を−78℃で10分間攪拌して、次いで氷浴を除去して、反応溶液を室温まで昇温させた。得られる橙色の懸濁液を、室温で2時間攪拌して、次いで氷浴中で冷却して、1N HCl(40ml)でクエンチした。反応混合物を、40℃で1時間温めて、次いで室温に冷却した。反応溶液を、EtOAcで希釈して、層を分離した。有機層を塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(3g,76.6%収率)を得た。MS(ESI) m/z:190.1(M+H)+.
この反応溶液を、加圧ボトル(350ml)内で行った。トルエン(24.68ml)およびEtOH(24.68ml)中の4−クロロ−6−メトキシピリミジン(1.784g,12.34mmol)、(6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(3.3g,12.34mmol)溶液を、数分間N2でパージした。DIEA(4.31ml,24.68mmol)に続いて、Pd(Ph3P)4(1.426g,1.234mmol)を加えた。フラスコのふたを閉めて、反応溶液を、120℃で2時間加熱して(油浴)、次いでrtに冷却して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−クロロ−3−フルオロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2g,45.2%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:254.0(M+H)+.
冷却された(0℃)4−クロロ−3−フルオロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(2.1g,8.28mmol)/ACN(118ml)の透明な黄色の溶液に、イソアミル硝酸塩(1.67ml,12.42mmol)を加えて、その後TMSN3(1.63ml,12.42mmol)を滴加した。10分後に、冷却浴を外して、反応を室温まで昇温させた。2時間後に、エチニルトリメチルシラン(3.54ml,24.84mmol)およびCu2O(0.118g,0.83mmol)を加えて、反応溶液を、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を、次いでEtOAcで希釈して、飽和NH4Cl、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(2.71g,87%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:378.1(M+H)+.
攪拌棒を備えたRBFに、4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(2.71g,7.17mmol)、NCS(3.35g,25.1mmol)およびシリカゲル(10.77g,179mmol)を加えて、その後ACN(48ml)を加えた。反応溶液を、80℃で1時間加熱して、次いでrtに冷却した。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解して、飽和NaHCO3、水、塩水で洗い、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)−6−メトキシピリミジン(1.05g,43.0%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:340.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.68(d,J=0.7Hz,1H),7.71−7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.02(s,3H).
4−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)−6−メトキシピリミジン(1.05g,3.09mmol)/HOAc(15.43ml)および48%HBr/水(17.46ml,154mmol)の透明な黄色の溶液を、65℃に3時間温めて、次いで室温に冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、EtOAcに懸濁して、飽和NaHCO3(2x)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Et2O(10ml)を加えて、得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体を、Et2O(2ml)で洗い、吸引しながら風乾させて、6−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−オール(0.79g,78%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:326.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.35(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.57(s,1H).
4A.4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジンの製造
冷却された(0℃)4−クロロ−3−フルオロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(0.2g,0.79mmol)/ACN(11.26ml)の透明な黄色の溶液に、イソアミル硝酸塩(0.16ml,1.18mmol)を加えて、次いでTMSN3(0.16ml,1.18mmol)を滴加した。10分後に、冷浴を外して、反応を室温まで昇温させた。2時間後に、Cu2O(0.011g,0.079mmol)を加えて、次いで3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イエン(0.5ml,0.79mmol)ガスを、反応溶液中で5分間バブリングした。反応溶液にふたを閉めて、室温で攪拌した。1時間後に、反応溶液をEtOAcで希釈して、飽和NH4Cl、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、褐色油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(0.24g,81%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:374.3(M+H)+.
4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−メトキシピリミジン(0.1g,0.268mmol)/HOAc(1.34ml)および48%HBr/水(1.5ml,13.4mmol)の透明な黄色の溶液を、65℃に3時間温めて、次いで室温に冷却して、濃縮した。黄色のガム状物を、EtOAcを用いて懸濁して、飽和NaHCO3(2x)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、Et2O(3ml)を加えた。得られる懸濁液を超音波処理して、濾過した。固体をEt2O(2ml)で洗い、吸引しながら風乾させて、6−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.07g,72.7%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:360.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.84(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.91−7.84(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.61(br.s.,1H).
5A.4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジンの製造
実施例2Bに記述した通りに製造した4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)アニリン(1.0g,4.24mmol)/ACN(60ml)の溶液に、0℃で、3−メチルブチル硝酸塩(0.86ml,6.36mmol)、次いでTMSN3(0.84ml,6.36mmol)を滴加した。ガスの発生を認めた。10分後に、氷浴を外して、反応溶液を、室温まで昇温させた。2時間後に、Cu2O(61mg,0.42mmol)を加えて、5分かけて3,3,3−トリフルオロプロパ−1−インのガスのゆっくりとしたバブリングを行なった。更に10分後、反応溶液をDCMと飽和NH4Clとの間に分配して、次いで層を分離した。有機層を、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.46g,97%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:356.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.00(d,J=0.7Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),3.98(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3) δ−61.10(s).
4−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(1.46g,4.10mmol)/AcOH(10ml)の溶液に、48%HBr/水(5ml,44.2mmol)を加えた。混合物を85℃で1時間攪拌した。反応溶液を、濃縮乾固させて、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。層を分離して、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を、ある程度固体が形成し始めるまで真空下にて減らした。得られる懸濁液をEt2Oで磨砕した。固体を濾過して、Et2Oで洗い、6−{5−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オール(1g,71.3%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:342.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.83(d,J=0.7Hz,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.79−7.72(m,1H),7.70−7.62(m,1H),6.45(d,J=0.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD) δ−62.61(s).
6A.{1−[4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メタノールの製造
{1−[4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メタノール(0.44g,52.5%収率)を、エチニルトリメチルシランを、プロパルギルアルコール(0.38ml,6.36mmol)で置き換えることにより、実施例2Cにおいて記述した通りに4−{5−クロロ−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジンの製造のために記述した方法と同様の方法で製造した。MS(ESI) m/z:318.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.66(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.61−7.55(m,1H),7.51−7.46(m,1H),6.42(d,J=1.1Hz,1H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),3.93(s,3H).
{1−[4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}メタノール(95mg,0.3mmol)/DMSO(1mL)の溶液に、IBX(92mg,0.33mmol)を加えて、反応溶液を室温で14時間攪拌した。水および飽和NaHCO3を加えて、混合物を、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、1−[4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(82mg,87%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:316.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.16(s,1H),8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=1.1Hz,1H),3.97(s,3H).
1−[4−クロロ−2−(6−メトキシピリミジン−4−イル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒド(427mg,1.35mmol)/DCM(30ml)の溶液に、DAST(0.54ml,4.1mmol)を加えて、反応溶液を、終夜室温で攪拌した。反応溶液を水でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(441mg,97%収率)を、黄色固体として得た。MS(ESI) m/z:338.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.65(d,J=0.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.55−7.47(m,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.52(d,J=1.1Hz,1H),4.03−3.87(m,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3) δ−112.40(s).
6−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}ピリミジン−4−オール(370mg,88%収率)を、4−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−6−メトキシピリミジンを、4−{5−クロロ−2−[4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−6−メトキシピリミジン(441mg,1.31mmol)で置き換えることにより、実施例2Eに記述した方法と同様の方法で製造した。MS(ESI) m/z:324.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.67−7.61(m,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.92(t,J=54.6Hz,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3) δ−112.69(s).
7A.1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オールの製造
Ar下においてビニルマグネシウム臭化物(THF中で1M)(24ml,24.00mmol)を含有する乾燥したRBF(100mL)に、0℃で、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(3.2g,18.13mmol)/THF(10ml)を滴加した。反応溶液を、1時間攪拌して、pH2まで1N HClを用いてクエンチした。混合物をEt2O(3x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(3.71g,100%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.34(ddd,J=8.9,8.1,5.8Hz,1H),6.90(td,J=9.2,1.7Hz,1H),6.23(dddt,J=17.2,10.4,5.8,1.2Hz,1H),5.60(dd,J=7.6,6.7Hz,1H),5.40−5.31(m,1H),5.28(dt,J=10.2,1.2Hz,1H),2.38(dt,J=8.3,1.9Hz,1H).
1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(3.7g,18.08mmol)/アセトン(90ml)の溶液に、0℃で、Jones’試薬(8.77ml,23.51mmol)を滴加した。Jones’試薬の添加が完了した時点で、反応溶液を、イソプロパノールでクエンチした。混合溶液を濃縮した。残留物を水に懸濁して、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オンを黄色油状物(3.45g,94%)として得て、これを冷凍室で固体させた。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.48(ddd,J=9.0,8.0,5.5Hz,1H),7.05−6.91(m,1H),6.70(ddt,J=17.5,10.5,1.1Hz,1H),6.29−6.11(m,2H).
8A.2−アジド−5−クロロベンズアルデヒドの製造
DMF(4ml)中の5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.38g,8.70mmol)およびNaN3(0.58g,8.92mmol)の溶液を、55℃で8時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Et2Oおよび水で希釈して、次いでこれを1N HClを用いてpH4まで酸性化した。エーテル様層を、水(3x)、次いで塩水(3x)で洗い、次いでMgSO4で乾燥させて、濾過した。有機層を、次いで真空下で乾燥させて、2−アジド−5−クロロベンズアルデヒド(93%)(1.47g)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d) δ 10.30(s,1H),7.86(d,J=2.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H)
トルエン(5ml)中の2−アジド−5−クロロベンズアルデヒド(386mg,2.126mmol)およびトリブチルスタンニルアセチレン(0.65mL,2.13mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱して、その後室温に冷却した。5時間後に、反応混合物を、濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、5−クロロ−2−(4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(43%)(495mg)を、淡黄色油状物として得た。MS(ESI) m/z:498.1(M+H)+.
5−クロロ−2−(4−(トリブチルスタンニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(459mg,0.924mmol)/ACN(5ml)の溶液に、NCS(185mg,1.386mmol)を加えて、次いで反応溶液を60℃で15時間加熱した。15時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーを用いて直接精製して、5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド(52%)(117mg)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:242.0(M+H,塩素同位体ピーク)+.
1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンを、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒドを5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒドで置き換えることより、中間体7の製造のために使用した方法と同様の方法を用いて製造した。MS(ESI) m/z:268.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71−7.66(m,1H),7.62−7.52(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.29(dd,J=17.6,10.6Hz,1H),5.98−5.79(m,2H).
9A.(S)−tert−ブチル(1−((2−ニトロベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメートの製造
4−メチルモルホリン(1.40ml,12.72mmol)を、室温で、DMF(25.4ml)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−4−エン酸(1.369g,6.36mmol)、(2−ニトロフェニル)メタンアミン,HCl(1.2g,6.36mmol)およびHATU(3.63g,9.54mmol)の攪拌溶液に加えた。14時間後に、反応混合物を、EtOAcおよび水との間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Na2CO3上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、(S)−tert−ブチル(1−((2−ニトロベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(1.99g,5.68mmol,89%)を得た。MS(ESI) m/z:350.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.06(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.67−7.58(m,2H),7.49−7.43(m,1H),6.99−6.91(m,1H),5.76−5.63(m,1H),5.14−5.07(m,2H),4.78−4.64(m,2H),2.57−2.44(m,2H),1.42(s,9H).
(S)−tert−ブチル(1−((2−ニトロベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(1.985g,5.68mmol)を、アセトン(40ml)およびH2O(8ml)に溶解して、0℃に冷却した。Zn粉末(3.71g,56.8mmol)およびNH4Cl(1.520g,28.4mmol)を、次いで加えて、反応混合物を徐々に室温まで昇温させた。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、水(50ml)とEtOAc(100ml)との間に分配した。水層を、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50ml)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、(S)−tert−ブチル(1−((2−アミノベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(1.73g,5.42mmol,95%)を無色の油状物として得た。この物質をそのまま次工程にすすめた。MS(ESI) m/z:320.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.13−7.01(m,2H),6.72−6.63(m,2H),6.60−6.52(m,1H),5.72(ddt,J=17.1,10.1,7.1Hz,1H),5.17−5.06(m,2H),4.44−4.30(m,2H),2.58−2.41(m,2H),1.40(s,9H).
EtOAc(56.6ml)中の(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.75g,7.45mmol)、(S)−tert−ブチル(1−((2−アミノベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(1.7g,5.32mmol)、ピリジン(1.29ml,15.97mmol)を、0℃に冷却した。T3P(EtOAc中で50重量%)(6.77g,10.65mmol)を加えて、0℃で攪拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。5時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((S)−1−((2−((R)−2−メチルブタ−3−エナミド)ベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(1.98g,93%)を得た。MS(ESI) m/z:402.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.34−7.28(m,1H),7.19(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.09−7.05(m,1H),6.86−6.79(m,1H),6.12−6.01(m,1H),5.73−5.61(m,1H),5.35−5.28(m,2H),5.20−5.06(m,3H),4.36(br.s.,1H),3.35(quin,J=7.2Hz,1H),2.59−2.51(m,1H),2.50−2.43(m,1H),1.57−1.56(m,1H),1.43−1.32(m,11H).
tert−ブチル((S)−1−((2−((R)−2−メチルブタ−3−エナミド)ベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.500g,1.25mmol)を、EtOAc(733ml)に溶解して、得られる溶液を、Arストリームで30分間脱気した。グラブスII(0.424g,0.498mmol)を加えて、溶液を60℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((3R,7S,E)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(0.241g,51.8%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:374(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.39(br.s.,1H),8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.11−7.01(m,1H),6.39(br.s.,1H),5.80−5.60(m,2H),5.25(d,J=7.0Hz,1H),4.91−4.80(m,1H),3.96(d,J=13.9Hz,1H),3.24−3.12(m,1H),1.65(s,2H),1.47−1.32(m,12H).
PtO2(0.015g,0.065mmol)を、tert−ブチル((3R,7S,E)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(0.241g,0.645mmol)/EtOH(25.8ml)の溶液に加えて、水素雰囲気下(55psi)で終夜攪拌した。この後に、懸濁液をCelite(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、tert−ブチル((3R,7S)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメートを得た。MS(ESI) m/z:376(M+H)+.
TFA(0.616mL,7.99mmol)を、tert−ブチル((3R,7S)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(0.150g,0.400mmol)/DCM(10ml)の攪拌溶液に加えた。3時間後に、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.063g,0.229mmol,57.3%)を、褐色固体として得た。MS(ESI) m/z:276(M+H)+.
10A.tert−ブチル(2−(アジドメチル)−4−フルオロフェニル)カルバメートの製造
NaBH4(0.474g,12.54mmol)を、室温で、tert−ブチル(4−フルオロ−2−ホルミルフェニル)カルバメート(1.0g,4.18mmol)/MeOH(25ml)の溶液に少量ずつ加えた。1時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮した。残留物を、EtOAcおよび塩水との間に分配した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサンで洗い、目的とするアルコール中間体を得た。アルコール中間体/THF(25ml)に、窒素雰囲気下にて、0℃で、DBU(1.250ml,8.29mmol)を加えた。5分間後に、ジフェニルホスホリルアジド(1.34ml,6.22mmol)を滴加した。混合物を、徐々に室温に昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAcで希釈して、水、次いで塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(2−(アジドメチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.840g,3.15mmol,76%収率)を、ゆっくりと固化する透明な油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.74(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),7.09−6.97(m,2H),6.64(br.s.,1H),4.33(s,2H),1.52(s,9H).
10%Pd/C(H2O含量50%,200mg)を、tert−ブチル(2−(アジドメチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.84g,3.15mmol)/EtOAc(31.5ml)溶液に加えて、得られる反応混合物を、水素雰囲気下(55psi)に供した。3時間後に、懸濁液を、Celite(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、tert−ブチル(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル)カルバメートを得て、これを更なる精製をせずに次反応にすすめた。MS(ESI) m/z:241(M+H)+.
EtOAc(39.0ml)中の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ペンタ−4−エン酸(0.971g,3.90mmol)、tert−ブチル(2−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル)カルバメート(0.936g,3.90mmol)およびピリジン(0.945ml,11.69mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中で50重量%)(4.64ml,7.79mmol)を、0℃で滴加した。反応溶液を、ゆっくりと室温で温めた。14時間攪拌した後に、反応混合物をEtOAcで希釈して、水で洗い、EtOAcで再度抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル N−[(1S)−1−{[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.969g,52.3%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:472(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.68(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),7.39−7.31(m,5H),7.01−6.96(m,1H),6.93−6.89(m,1H),6.75−6.70(m,1H),5.72−5.62(m,1H),5.21−5.16(m,1H),5.13−5.08(m,4H),4.40−4.34(m,1H),4.31(br.s.,1H),4.22(d,J=6.9Hz,1H),2.53(t,J=6.7Hz,2H),1.53(s,9H).
TFA(0.817mL,10.60mmol)を、ベンジル N−[(1S)−1−{[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−5−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.500g,1.060mmol)/DCM(10ml)の攪拌溶液に加えた。2時間後に、反応混合物を濃縮して、EtOAcに溶解して、1.5Mリン酸カリウム溶液を用いて中和した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(S)−ベンジル(1−((2−アミノ−5−フルオロベンジル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.373g,95%)を白色固体として得て、これを次工程にそのまま進めた。MS(ESI) m/z:372(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.38(t,J=5.9Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.39−7.29(m,5H),6.83−6.75(m,2H),6.60(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),5.79−5.69(m,1H),5.11−5.01(m,4H),4.87(br.s.,2H),4.13−4.05(m,3H),2.47−2.40(m,1H),2.35−2.26(m,1H).
EtOAc(10.31ml)中の(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(0.136g,1.357mmol)、ベンジル N−[(1S)−1−{[(2−アミノ−5−フルオロフェニル)メチル]カルバモイル}ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.36g,0.97mmol)、ピリジン(0.235ml,2.91mmol)を、0℃に冷却して、T3P(EtOAc中で50重量%)(1.234g,1.94mmol)を加えて、0℃で攪拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。5時間後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル N−[(1S)−1−[({5−フルオロ−2−[(2R)−2−メチルブタ−3−エナミド]−フェニル}メチル)カルバモイル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.086g,19.6%)をフィルム状物として得た。MS(ESI) m/z:454(M+H)+.
ベンジル N−[(1S)−1−[({5−フルオロ−2−[(2R)−2−メチルブタ−3−エナミド]−フェニル}メチル)カルバモイル]ブタ−3−エン−1−イル]カルバメート(0.086g,0.190mmol)を、EtOAc(19ml)に加えた。溶液を、Arストリームで30分間脱気した。グラブスII(0.065g,0.076mmol)を加えて、混合物を60℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して、シリカゲル上で吸収した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル N−[(3R,7S)−12−フルオロ−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−1,9−ベンゾジアザシクロドデシン−7−イル]カルバメート(0.0374g,0.088mmol,46.4%)を、肌色固体として得た。(ESI)m/z:425(M+H)+.
10%Pd/C(4.63mg,0.043mmol)およびPtO2(9.87mg,0.043mmol)を、EtOH(2mL)/THF(0.50mL)中のベンジル N−[(3R,7S)−12−フルオロ−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−1,9−ベンゾジアザシクロドデシン−7−イル]カルバメート(0.037g,0.087mmol)の溶液に加えた。懸濁液を、水素雰囲気(55psi)下で3時間攪拌して、次いでCeliteプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、3R,7S)−7−アミノ−12−フルオロ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ−[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.025g,0.085mmol,98%収率)を褐色フィルムとして得た。(ESI)m/z:294(M+H)+.
ACN(0.726ml)中の6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.025g,0.073mmol)およびHATU(0.036g,0.094mmol)のオフホワイトの懸濁液に、DBU(0.016ml,0.109mmol)を滴加した。得られる黄色溶液を、室温で攪拌した。15分後に、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.020g,0.073mmol)/DMF(0.726ml)の溶液を加えた。3時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.006g,13.2%)を白色固体として得た。(ESI)m/z:600(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.19(d,J=0.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.69(d,J=6.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.83−7.73(m,2H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.30−7.22(m,2H),7.11−7.03(m,1H),6.29(s,1H),5.23(t,J=8.5Hz,1H),4.99(dd,J=14.4,6.7Hz,1H),3.77(d,J=14.3Hz,1H),2.28−2.22(m,1H),1.73(br.s.,2H),1.51−1.42(m,3H),1.17(s,1H),1.12−1.07(m,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.03min,純度=96%;第XIa因子のKi=18.7nM,血漿カリクレインのKi=3,380nM.
(3R,7S)−7−(4−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロ−ドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.004g,8.95%収率)を、実施例11に記述した方法と同様の方法において、6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールを、中間体3で記述した通りに製造した6−(3−クロロ−6−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロフェニル)ピリミジン−4−オールで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:584(M+H)+.1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) δ 8.80(s,1H),8.73−8.66(m,2H),8.51(s,1H),7.94(t,J=8.3Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.31−7.20(m,2H),7.13−7.04(m,1H),6.49(s,1H),5.23(t,J=8.6Hz,1H),4.98(dd,J=14.3,6.6Hz,1H),3.79(d,J=14.3Hz,1H),2.25(d,J=4.0Hz,1H),1.77(br.s.,2H),1.52−1.41(m,3H),1.15−1.08(m,3H).分析HPLC(方法A)RT=7.79min,純度=95%;第XIa因子のKi=2.0nM,血漿カリクレインのKi=179nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロ−ドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.008g,18.5%収率)を、実施例11に記述した方法と同様の方法において、6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールを中間体2で記述したように製造した6−[5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−オールで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:584(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.79(s,1H),8.70(s,2H),8.50(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.77−7.73(m,1H),7.69−7.65(m,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.29−7.23(m,2H),7.11−7.03(m,1H),6.18(s,1H),5.25−5.19(m,1H),4.98(dd,J=14.5,6.4Hz,1H),3.78(d,J=14.3Hz,1H),2.29−2.22(m,1H),1.75(br.s.,2H),1.51−1.40(m,4H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).分析HPLC(方法X)RT=5.79min,純度=95%;第XIa因子のKi=8.5nM,血漿カリクレインのKi=1,230nM.
(3R,7S)−7−(4−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.0042g,8.9%収率)を、6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールを、実施例11に記述した方法と同様の方法において、中間体4で記述した通りに製造した6−(3−クロロ−2−フルオロ−6−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:618(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.17(d,J=0.7Hz,1H),8.80(s,1H),8.70(d,J=6.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.98(dd,J=8.6,7.9Hz,1H),7.69(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.29−7.22(m,2H),7.12−7.03(m,1H),6.54(s,1H),5.23(t,J=8.6Hz,1H),4.99(dd,J=14.4,6.7Hz,1H),3.77(d,J=14.3Hz,1H),2.26−2.23(m,1H),1.79−1.71(m,2H),1.52−1.38(m,4H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.5min,純度=95%;第XIa因子のKi=4.3nM,血漿カリクレインのKi=733nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロ−ドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.0076g,16.2%収率)を、実施例11に記述した方法と同様の方法において、6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールを、中間体6で記述したとおりに製造した6−(5−クロロ−2−(4−(ジフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オールで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:582(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.90−8.84(m,2H),8.78(d,J=6.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.86−7.82(m,1H),7.80−7.74(m,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.43−7.28(m,3H),7.17−7.13(m,1H),6.24(s,1H),5.30(t,J=8.6Hz,1H),5.06(dd,J=14.2,6.9Hz,1H),3.85(d,J=14.5Hz,1H),1.83(br.s.,2H),1.53(d,J=7.7Hz,3H),1.25(s,2H),1.22−1.15(m,3H).分析HPLC(方法A)RT=7.6min,純度=90%;第XIa因子のKi=34.8nM,血漿カリクレインのKi=3,360nM.
16A.ジエチル(2−((3−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−オキソプロピル)((3R,7S)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロド−デシン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ホスホネートの製造
丸底フラスコに、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン塩酸塩(0.030g,0.096mmol)、DCM(3.32ml)、DIEA(0.118ml,0.673mmol)および1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(0.026g,0.096mmol)を加えた。反応溶液を、室温で1時間攪拌した。反応溶液を、次いで、0℃に冷却して、次いでピリジン(0.039ml,0.481mmol)および2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(0.057g,0.289mmol)を夫々加えた。その後、POCl3(0.018ml,0.192mmol)を滴加して、この完全な混合物を0℃で攪拌した。30分後に、反応溶液を、DCM(15ml)で希釈して、飽和NaHCO3(10ml)で洗った。有機層を分離して、水(10ml)および塩水(10ml)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ジエチル(2−((3−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−オキソプロピル)((3R,7R)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ホスホネート(0.0538g,0.075mmol,77%収率)を、淡褐色フィルムとして得た。(ESI)m/z:721.4(M+H)+.
ジエチル(2−((3−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−オキソプロピル)((3R,7S)−3−メチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ホスホネート(53.8mg,0.075mmol)/MeOH(2.0ml)の溶液に、0.5M NaOMe/MeOH(0.085ml,0.373mmol)を室温で加えた。1時間後に、反応溶液を、1.0N HCl(aq)(0.5ml)でクエンチした。反応混合物を濃縮して、残留物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(15.7mg,35.3%)を白色固体として得た。(ESI)m/z:567.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.77(s,1H),8.68(d,J=1.3Hz,1H),8.26(d,J=6.4Hz,1H),7.70−7.59(m,3H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.26−7.19(m,2H),7.09−7.02(m,1H),5.55(s,1H),4.87(dd,J=14.2,6.5Hz,1H),4.77(dd,J=11.3,4.7Hz,1H),3.83−3.71(m,2H),2.27(d,J=7.3Hz,1H),2.14−2.02(m,2H),1.65−1.56(m,1H),1.48−1.40(m,3H),1.35−1.25(m,2H),1.11−1.02(m,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.09min,純度=95%;第XIa因子のKi=4.0nM,血漿カリクレインのKi=60.7nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.018g,39%収率)を、実施例16に記述した方法と同様の方法において、1−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンを中間体5で記述したように製造した1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オンで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:601(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.27(d,J=0.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.26(d,J=6.2Hz,1H),7.72−7.68(m,3H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.25−7.18(m,2H),7.08−7.02(m,1H),5.51(s,1H),4.87(dd,J=14.4,6.7Hz,1H),4.76(dd,J=11.3,4.7Hz,1H),3.81−3.72(m,2H),3.33−3.26(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.16−2.05(m,2H),1.62−1.55(m,1H),1.48−1.41(m,2H),1.34−1.26(m,2H),1.07(d,J=7.0Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.73min,純度=94%;第XIa因子のKi=3.1nM,血漿カリクレインのKi=103nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン/DMF(0.5mL)の懸濁液に、K2CO3(0.024g,0.176mmol)を加えた。パールマン触媒(2.475mg,0.018mmol)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(水中で70%)(0.024mL,0.176mmol)を、次いで夫々加えて、得られる反応混合物を室温で攪拌した。追加のパールマン触媒当量およびtert−ブチル ヒドロペルオキシドを2日連続して加えた。30日後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、目的の生成物(0.0015g,13.6%)を淡黄色固体として得た。(ESI)m/z:565.3(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 8.77(s,1H),8.66−8.59(m,2H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.73−7.69(m,2H),7.67−7.65(m,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.27−7.22(m,2H),7.08−7.04(m,1H),6.08(d,J=1.9Hz,1H),5.83(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),5.31−5.25(m,1H),4.96(dd,J=14.3,6.9Hz,1H),3.76(d,J=14.3Hz,1H),2.29(dd,J=3.9,1.9Hz,1H),1.65(d,J=5.2Hz,2H),1.50−1.45(m,2H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=7.90min,純度=90%;第XIa因子のKi=10.1nM,血漿カリクレインのKi=259nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−12−フルオロ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンを、実施例11に記述した方法と同様の方法において、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンを、中間体10で記述したように製造した(3R,7S)−7−アミノ−12−フルオロ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:618.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) d 9.20(s,1H),8.84(s,1H),8.75(d,J=6.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.82−7.73(m,2H),7.36(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.19(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),7.09(td,J=8.6,3.1Hz,1H),6.30(s,1H),5.20(t,J=8.5Hz,1H),4.96(dd,J=14.5,6.6Hz,1H),3.77(d,J=13.9Hz,1H),3.23(s,2H),1.79−1.70(m,2H),1.49−1.40(m,3H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.28min,純度=95%;第XIa因子のKi=18.7nM,血漿カリクレインのKi=13,000nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−12−フルオロ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンを、実施例18に記述した方法と同様の方法において、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンを、中間体10に記述したように製造した(3R,7S)−7−アミノ−12−フルオロ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオンで置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:619.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.27(s,1H),8.72(s,1H),8.31(d,J=6.4Hz,1H),7.73−7.65(m,3H),7.36(dd,J=8.9,5.6Hz,1H),7.14(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),7.07−7.01(m,1H),5.51(s,1H),4.86(dd,J=14.9,6.7Hz,1H),4.78−4.70(m,1H),3.79−3.75(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.16−2.07(m,2H),1.62−1.57(m,1H),1.45−1.39(m,3H),1.36−1.31(m,1H),1.28−1.22(m,1H),1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.78(d,J=7.3Hz,1H).分析HPLC(方法A)RT=8.44min,純度=95%;第XIa因子のKi=7.0nM,血漿カリクレインのKi=268nM.
21A.(E)−1−(2−ニトロフェニル)エタノンO−メチルオキシムの製造
ピリジン(40ml)/EtOH(40ml)中の1−(2−ニトロフェニル)エタノン(2.0g,12.11mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.011g,12.11mmol)の溶液に、モレキュラ・シーブス(〜1g)を加えた。混合物を終夜還流加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を濃縮して、(E)−1−(2−ニトロフェニル)エタノンO−メチルオキシムを、ゆっくりと固体化する油状物として得た。この生成物を、さらなる精製をせずに次反応に進めた。(ESI)m/z:195.1(M+H)+.
(E)−1−(2−ニトロフェニル)エタノンO−メチルオキシム(2.2g,11.33mmol)/THF(10ml)の溶液を0℃に冷却して、ボラン−THF錯体(34.0ml,34.0mmol)を加えて、次いで得られる溶液を6時間還流加熱した。反応溶液を−20℃に冷却して、水(3ml)をゆっくりと加えて、その後20%KOH水溶液(3ml)を20分かけて加えた。次いで、得られる混合物を、更に2時間還流加熱して、次いでDCMに注ぎ入れた。分けた有機層を塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる油状物を、更なる精製をせずに直ちに次反応に使用した。(ESI)m/z:167.3(M+H)+.
4−メチルモルホリン(2.49ml,22.63mmol)を、DMF(45.3ml)中の購入可能な(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−4−エン酸(2.44g,11.31mmol)、1−(2−ニトロフェニル)エタンアミン(1.88g,11.31mmol)およびHATU(6.45g,16.97mmol)の攪拌溶液に、室温で加えた。14時間後に、反応混合物を、EtOAcおよび水との間に分配した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((2S)−1−((1−(2−ニトロフェニル)エチル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(4.0g,97%)を得る。(ESI)m/z:364.4(M+H)+.
tert−ブチル((2S)−1−((1−(2−ニトロフェニル)エチル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(4.0g,11.01mmol)を、アセトン(78ml)およびH2O(15.55ml)に溶解して、0℃まで冷却して、亜鉛(7.20g,110mmol)およびNH4Cl(2.94g,55.0mmol)を加えた。溶液を、徐々に室温まで昇温させた。14時間後に、反応溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物をH2O(50ml)とEtOAc(100ml)との間に分配した。水層を、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50ml)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、tert−ブチル((2S)−1−((1−(2−アミノフェニル)エチル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメートを、桃色がかった油状物として得た。この生成物を、そのまま次工程に使用した。(ESI)m/z:334(M+H)+.
EtOAc(117ml)中の(R)−2−メチルブタ−3−エン酸(1.32g,13.21mmol)、tert−ブチル((2S)−1−((1−(2−アミノフェニル)エチル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(3.67g,11.01mmol)、ピリジン(2.23ml,27.5mmol)の溶液に、0℃で、T3P(EtOAc中で50重量%)(13.10ml,22.01mmol)を加えた。室温で14時間攪拌した後に、反応溶液を、1.5M リン酸カリウムでクエンチして、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相クロマトグラフィーにより精製して、目的とする生成物(2.05g,45%)を白色泡沫物として得た。(ESI)m/z:416(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.56(d,J=9.7Hz,1H),8.34(d,J=7.7Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.42−7.35(m,1H),7.21(dtd,J=5.6,3.9,2.0Hz,1H),7.16−7.12(m,1H),6.77(t,J=7.2Hz,1H),6.01−5.93(m,1H),5.72−5.61(m,1H),5.26−5.18(m,1H),5.12−5.07(m,2H),5.03−4.98(m,1H),4.90(d,J=10.1Hz,1H),3.99−3.93(m,1H),3.36−3.28(m,1H),2.36−2.22(m,2H),1.41−1.31(m,12H),1.22(dd,J=6.8,4.4Hz,3H).
tert−ブチル((2S)−1−((1−(2−((R)−2−メチルブタ−3−エナミド)フェニル)エチル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(2.0g,4.81mmol)を、EtOAc(600ml)に加えて、アルゴンストリームで30分間脱気した。グラブスII(1.64g,1.93mmol)を加えて、混合物を60℃で終夜攪拌した。粗製物質を1.5Mリン酸カリウム溶液、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。(ESI)m/z:388(M+H)+.
21Gにおけるtert−ブチル((3R,7S,E)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(ジアステレオマー混合物)を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((3R,7S,E)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]−ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(ジアステレオマーB)(0.078g,33%収率)を、遅く溶出するアイソマーとして得た(極性が比較的弱いピーク)。(ESI)m/z:388(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.56−7.44(m,2H),7.37−7.19(m,3H),6.06−5.94(m,1H),5.67−5.60(m,1H),5.04−4.97(m,1H),3.26−3.19(m,1H),2.46−2.36(m,2H),1.65−1.55(m,3H),1.46(s,9H),1.38−1.31(m,3H).
PtO2(9.61mg,0.042mmol)を、tert−ブチル((3R,7S,E)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(0.082g,0.212mmol)/EtOH(10ml)の攪拌溶液に加えて、H2雰囲気下(55psi)に置いた。5時間後に、触媒をCelite(登録商標)のプラグを通して濾去して、濾液を濃縮した。残留物をMeOH(5ml)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4.0M)(0.529ml,2.116mmol)で処理した。終夜攪拌後に、反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を、MeOHに溶解して、NaHCO3樹脂カートリッジ(StratoSpheres(登録商標) SPE, 500mg)に通して濾過し、濾液を濃縮した。不純物を含まない残留物(free based residue)を、さらなる精製をせずに次反応に用いた。(ESI)m/z:290(M+H)+.
−20℃に冷却した(3R,7S)−7−アミノ−3,10−ジメチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(ジアステレオマーA)(0.025g,0.086mmol)/DCM(1.25ml)に、DIEA(0.106ml,0.605mmol)、次いで1−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロパ−2−エン−1−オン(0.026g,0.086mmol)/DCM(0.5ml)をゆっくりと加えた。1時間後に、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸(0.051g,0.259mmol)、ピリジン(0.056ml,0.691mmol)およびPOCl3(8.05μl,0.086mmol)のDCM溶液を、各々加えた。30分後に、反応溶液を水(5ml)でクエンチして、DCM(3x10ml)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。(ESI)m/z:769(M+H)+.
0℃に冷却したジエチル(2−((3−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3−オキソプロピル)((3R,7S)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロ−ドデシン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ホスホネート(ジアステレオマーA)(0.066g,0.086mmol)/MeOH(50ml)に、過剰NaOMe(0.074g,0.343mmol)を加えた。30分後に、反応混合物を1.0N HCl溶液(0.2ml)でクエンチして、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物(4mg,7.2%)を白色固体として得た。(ESI)m/z:615.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.89−8.82(m,1H),7.58−7.41(m,4H),7.30−7.15(m,3H),5.61−5.53(m,1H),5.16(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),3.97−3.86(m,1H),3.46−3.38(m,1H),2.70−2.60(m,1H),2.44−2.28(m,2H),2.22−2.13(m,1H),2.05(dt,J=17.4,5.3Hz,1H),1.80−1.68(m,2H),1.62−1.48(m,3H),1.46−1.41(m,3H),1.15−1.06(m,3H).分析HPLC(方法A)RT=9.14min,純度=95%;第XIa因子のKi=93nM,血漿カリクレインのKi=2,830nM.
(3R,7S)−7−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−3,10−ジメチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロ−ドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(ジアステレオマーB)(4mg,7.2%)の製造を、実施例21に記述した方法と同様の方法において、tert−ブチル((3R,7S,E)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(ジアステレオマーA)を、tert−ブチル((3R,7S,E)−3,10−ジメチル−2,8−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,9,10−オクタヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−7−イル)カルバメート(ジアステレオマーB)で置き換えることにより製造した。(ESI)m/z:615.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.97(s,1H),8.47(d,J=7.3Hz,1H),7.71−7.65(m,3H),7.55(t,J=8.5Hz,2H),7.36(t,J=7.0Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),5.74(s,1H),5.34(t,J=6.7Hz,1H),4.73(dd,J=12.0,4.3Hz,1H),4.24−4.13(m,1H),3.93−3.85(m,1H),3.57−3.49(m,1H),2.37(td,J=7.3,3.6Hz,1H),2.30−2.24(m,2H),1.91−1.82(m,1H),1.75(d,J=7.9Hz,1H),1.70−1.62(m,2H),1.60−1.55(m,4H),1.33(d,J=7.3Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=9.18min,純度=95%;第XIa因子のKi=3,680nM,血漿カリクレインのKi=>13,000nM.
23A.1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸の製造
3−クロロ−2−フルオロアニリン(1.2g,8.24mmol)/TFA(4ml)の溶液に、H2O(2ml)を加えて、混合物を0℃に冷却した。NaNO2(1.12g,16.24mmol)/H2O(2ml)を滴加して(温度は、<5℃に保った)。0.5時間後に、NaN3(0.585g,9.0mmol)を、少量ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後に、反応溶液を、H2O(100ml)でクエンチして、EtOAc(2x50ml)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、固体物質を得た。DMSO(5ml)に溶解した固体の溶液に、L−プロリン(0.02g)、Cu(OAc)2(0.1g)・K2CO3(1.5g)、アスコルビン酸ナトリウム(0.1g)および過剰プロピオン酸t−ブチル(3ml)を加えて、この混合物を75℃で終夜加熱した。反応溶液をH2O(100ml)でクエンチして、EtOAc(2x100ml)で抽出して、塩水(50ml)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、t−ブチルエステル中間体を得た。この生成物のアリコート(0.2g)を、DCM(2ml)に溶解して、室温で、TFA(1ml)を用いて処理した。終夜攪拌した後に、反応溶液をH2O(50ml)でクエンチして、EtOAc(2x100ml)で抽出して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、蒸発させて、褐色固体生成物を得た。この物質を、そのまま更なる精製をせずに次工程に使用した。(ESI)m/z:342.1(M+H)+.342.1(M+H).1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3) δ 8.20(s,1H),7.60−7.55(dt,1H),7.42−7.37(dt,1H),7.28−7.23(dt,1H).
DMF(1.5ml)中の1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.018g,0.073mmol)、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.020g,0.073mmol)、EDC(0.028g,0.145mmol)、HOBT(0.022g,0.145mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.063ml,0.363mmol)の溶液を攪拌した。3時間攪拌した後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物(0.005g,13%)を白色固体として得た。m/z:499.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.04(d,J=1.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.26−8.19(m,2H),7.82−7.75(m,2H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.42(td,J=8.2,1.4Hz,1H),7.28−7.20(m,2H),7.09−7.02(m,1H),4.46−4.31(m,3H),1.78(d,J=7.7Hz,1H),1.71−1.62(m,1H),1.51−1.23(m,5H),1.07(d,J=6.8Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=8.02min,純度=>95%;第XIa因子のKi=8,730nM,血漿カリクレインのKi=13,000nM.
24A.エチル 3−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロブタ−2−エノエートの製造
Gomez-Sanchezにより記述された改変方法を使用して(文献:Gomez-Sanchez,A;Hidalgo-Garcia,F.J.;Chiara,J.L;Bellanato,J.;Anales De Quimica,1985,81(2),139.)、トルエン(9.39mL)中のエチルニトロアセテート(4.17ml,37.6mmol)およびトリエチルオルトアセテート(6.93ml,37.6mmol)の透明で僅かに黄色味を帯びた溶液を、110℃に加熱した。ディーン・スターク装置を使用して、エタノールを共沸させた。ほぼ30分毎に、溶媒を、ディーン・スターク装置から取り出して、追加のトルエン(6mL)を反応フラスコに加えた。反応の時間経過と共に、色は、透明でくすんだ黄色となった。7.5時間後に、反応溶液を停止して、それを室温に冷却した。過剰な溶媒および出発物質を留去して(100℃で5mmHg)、エチル 3−エトキシ−2−ニトロブタ−2−エノエート(5.46g)を橙色の液体として残った。エタノール(13.41mL)中の3−クロロ−2−フルオロアニリン(5.86g,40.2mmol)およびエチル 3−エトキシ−2−ニトロブタ−2−エノエート(5.45g,26.8mmol)の橙色の溶液を、室温で攪拌した。7時間後に、反応溶液を停止して、濃縮して、橙色の油状物として得た。橙色の油状物を、EtOAcで希釈して、1.0N HCl(2×)、飽和NaHCO3、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、橙色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、目的とする中間体(2.90g,36%)を粘性橙黄色の油状物として得た。1HNMRより、1:1のE:Z混合物が示された。MS(ESI) m/z:325.0(M+H)+.
Gomez−Sanchezにより記述された改変方法を使用して(文献:Gomez-Sanchez,A.;Hidalgo,F.J.;Chiara,J.L.;J.Heterocyclic Chem.,1987,24,1757.)、24A(2.90g,9.58mmol)/トリエチルオルトホルメート(96ml)の透明な黄色溶液を、20分間アルゴンで脱気した。次ぎに、プラチナ炭素(0.935g,0.479mmol)を加えた。フラスコに還流コンデンサーを取り付けて、この反応溶液を、数分間水素でパージした(バルーン)。反応溶液を、水素雰囲気下にて攪拌して、反応溶液を75℃に温めた。合計して4時間後に、反応溶液を室温に冷やした。反応溶液を、数分間真空下におき、次いでアルゴンで再充填した。このプロセスを、合計5回繰り返した。次ぎに、Celite(登録商標)を加えて、反応溶液を濾過して、エタノールで洗った。濾液を濃縮して、3.17g重量の透明で黄褐色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーによる精製により、目的とする生成物(1.64g,61%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:283.0(M+H)+.
透明で無色溶液24B(1.64g,5.80mmol)/メタノール(29.0ml)に、1.0M NaOH(17.40ml,17.40mmol)を加えた。反応溶液を室温で攪拌した。20時間後に、反応溶液を、最低限の加熱状態で高真空下において濃縮して、白色固体を得た。固体を水に懸濁して、混合物がpH=1〜2となるまで1.0N HClを加えた。固体を濾取して、水で濯ぎ、風乾させて、高真空下で乾燥させて、24C(1.44g,81%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:255.0(M+H)+および257.0(M+2+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 7.91(d,J=0.5Hz,1H),7.83(ddd,J=8.3,6.9,1.7Hz,1H),7.63(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.46(td,J=8.1,1.4Hz,1H),2.32(s,3H).
DMF(1.5ml)中の1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.018g,0.073mmol)、(3R,7S)−7−アミノ−3−メチル−4,5,6,7,9,10−ヘキサヒドロベンゾ[b][1,5]ジアザシクロドデシン−2,8(1H,3H)−ジオン(0.020g,0.073mmol)、EDC(0.028g,0.145mmol)、HOBT(0.022g,0.145mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.063ml,0.363mmol)の溶液を、RT、2時間55℃で攪拌した。粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的の生成物を得た。MS(ESI) m/z:512.4(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.69−7.59(m,2H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.38−7.22(m,5H),7.12−7.05(m,1H),4.59(d,J=14.5Hz,1H),4.41−4.30(m,2H),2.48−2.40(m,1H),2.27(s,3H),1.92(d,J=5.1Hz,1H),1.78−1.68(m,1H),1.63−1.55(m,1H),1.46(br.s.,2H),1.35−1.27(m,1H),1.15(d,J=7.0Hz,3H).分析HPLC(方法A)RT=7.94min,純度=>95%;第XIa因子のKi=7,410nM,血漿カリクレインのKi=4,360nM.
25A.(S)−tert−ブチル(1−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメートの製造
1−プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中で50%)(1.064g,1.673mmol)を、EtOAc(13.94ml)中の(S)−N−Boc−アリルグリシン(0.300g,1.394mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(0.181g,1.673mmol)およびDIPEA(0.730ml,4.18mmol)の溶液に加えた。14時間後に、反応混合物を、EtOAc(20mL)で更に希釈して、飽和NaHCO3で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−tert−ブチル(1−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.364g,86%収率)を、白色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z:306.3(M+H)+.
4−ペンテノイル塩化物(0.198mL,1.793mmol)を、0℃で、窒素下において、DCM(20ml)中の(S)−tert−ブチル(1−((2−アミノフェニル)アミノ)−1−オキソペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.365g,1.195mmol)およびDIPEA(0.626ml,3.59mmol)の攪拌混合物に加えた。反応溶液を、室温まで昇温させた。1時間後に、反応混合物を、1.0M HCl溶液、飽和NH4Clおよび塩水で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−tert−ブチル(1−オキソ−1−((2−(ペンタ−4−エナミド)フェニル)アミノ)ペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.383g,83%)を、白色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z:388(M+H)+.
(S)−tert−ブチル(1−オキソ−1−((2−(ペンタ−4−エナミド)フェニル)アミノ)ペンタ−4−エン−2−イル)カルバメート(0.100g,0.258mmol)を、無水DCE(12ml)に溶解して、Arストリームで脱気した。15分後に、グラブスII(0.088g,0.103mmol)を添加して、混合物を、120℃で30分間、超音波照射した。反応混合物を濃縮した。残留物を、EtOH(10mL)に溶解して、PtO2(5.86mg,0.026mmol)で処理して、終夜、H2雰囲気下(50psi)においた。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを通して濾過して、濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.0472g,51%)を得た。MS(ESI) m/z:362.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.64(s,1H),9.04(s,1H),7.30−7.24(m,2H),7.22−7.19(m,1H),7.18−7.13(m,1H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),4.22−4.15(m,J=3.8Hz,1H),2.28−2.22(m,J=2.2Hz,2H),1.88−1.69(m,2H),1.66−1.55(m,2H),1.45−1.36(m,12H),1.33−1.24(m,1H).
(S)−tert−ブチル(2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]ジアザシクロ−ドデシン−3−イル)カルバメートである25C(0.015g,0.042mmol)を、THF(1ml)に溶解して、HCl(ジオキサン中で4.0M)(1.0ml,4.00mmol)で処理した。2時間後に、反応混合物を濃縮乾固した。アミンHCl塩を、DMF(1ml)に溶解して、各々1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(10.03mg,0.042mmol)、DIPEA(0.072ml,0.415mmol)およびT3P(EtOAc中で50%)(0.030ml,0.050mmol)で処理した。14時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、(S)−1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]ジアザシクロドデシン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.004g,7.59μmol,18.29%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:485.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.79(s,1H),9.35(s,1H),9.17(d,J=1.7Hz,1H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),7.88(dddd,J=8.1,6.6,4.7,1.5Hz,2H),7.51(td,J=8.2,1.5Hz,1H),7.35−7.21(m,3H),7.18(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),4.79(td,J=6.9,4.0Hz,1H),2.33−2.23(m,2H),1.99−1.85(m,3H),1.72−1.63(m,1H),1.54−1.39(m,4H).分析HPLC(方法X)RT=6.086min,純度=92%;第XIa因子のKi=6,000nM,血漿カリクレインのKi>13,000nM.
26A.メチル 4−アミノ−3−(ペンタ−4−エナミド)ベンゾエートの製造
4−ペンテノイル塩化物(0.844ml,7.64mmol)を、0℃で、窒素下において、DCM(20mL)中のメチル3−アミノ−4−ニトロベンゾエート(0.500g,2.55mmol)およびDIPEA(1.336ml,7.65mmol)の攪拌混合物に加えた。反応溶液を、周囲温度まで昇温させた。THF(20mL)およびDMF(0.5mL)を、溶解促進のために加えた。14時間後に、反応混合物を、DCMを用いて更に希釈して、1.0M HCl溶液、飽和NH4Clおよび塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。ニトロ中間体を、MeOH(25ml)に溶解して、Zn(1.666g,25.5mmol)、続いてNH4Cl(0.273g,5.10mmol)で処理して、65℃で終夜加熱した。懸濁液を濾過して、Celite(登録商標)のプラグを高温で通して、フィルターケーキを、熱MeOHで洗った。濾液を、濃縮して、真空乾燥させて、黄色固体を得た。更なる精製をせずに、そのまま次工程に用いた。MS(ESI) m/z:249.0(M+H)+.
POCl3(0.391g,2.55mmol)を、−15℃で、アルゴンブランケット下にて、ピリジン(10.20ml)中の(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−4−エン酸(0.549g,2.55mmol)およびメチル 4−アミノ−3−(ペンタ−4−エナミド)ベンゾエート(0.633g,2.55mmol)の溶液に滴加した。室温で3時間攪拌した後に、反応溶液を、水でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を、1.0M HCl溶液、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、(S)−メチル 4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−4−エナミド)−3−(ペンタ−4−エナミド)ベンゾエート(0.220g,0.494mmol,19.37%収率)を固体として得た。MS(ESI) m/z:446.1(M+H)+.
(S)−メチル 4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタ−4−エナミド)−3−(ペンタ−4−エナミド)ベンゾエート26B(0.084g,0.189mmol)を、DCE(12.57ml)に加えて、アルゴンストリームで30分間脱気した。グラブスIIを加えて、この混合物を120℃で25分間照射した。粗製物質を逆相クロマトグラフィーにより精製して、目的とするRCM生成物中間体を、褐色油状物として得た。オレフィンを、EtOH(10ml)に溶解して、PtO2(0.043g,0.189mmol)で処理して、H2雰囲気下(55psi)に付した。14時間後に、反応混合物を濾過して、セライト(登録商標)のプラグを通して、濾過して、濃縮して、更なる精製をせずに次工程に使用した。(ESI)m/z:418.2(M+H)+.
EtOH(2.54ml)およびTEA(0.707ml,5.08mmol)中のエチル 2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソブタノエート(0.517g,2.79mmol)、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.500g,2.54mmol)の溶液を、室温で攪拌した。10分後に、反応混合物を濃縮して、順相クロマトグラフィーにより精製した。目的とする生成物、エチル1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(200mg,28%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:283.1(M+H)+.
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg,0.177mmol)/MeOH(0.884mL)の溶液に、1N NaOH(水溶液)(1.061ml,1.061mmol)を加えて、反応溶液を、密封バイアル内において、50℃で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却して、濃縮した。次いで、残留物を、1N HCl(水溶液)およびEtOAcの間に分配した。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、濃縮して、27C(48mg,107%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:255.0(M+H)+.
HCl(ジオキサン中で4.0M)(1001μl,4.01mmol)を、室温で、MeOH(0.5mL)中の(S)−メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]ジアザシクロドデシン−12−カルボキシレートである27A(24mg,0.057mmol)の溶液に加えた。2時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させて、真空下に静置した。この残留物である、1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸27C(14.57mg,0.057mmol)、EDC(13.16mg,0.069mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(10.51mg,0.069mmol)およびDIPEA(50.0μl,0.286mmol)を、DMF(1.0ml)に加えた。14時間後に、反応混合物を、水およびEtOAcの間に分配した。水層を、更なるEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、1.0M HCl溶液、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。このエステルを、THF/MeOH/H2O(1/1/1mL)に溶解して、LiOH一水和物(12.00mg,0.286mmol)を用いて処理し、50℃に2時間加熱することにより、加水分解した。有機物質を除去して、残存する水層を、1.0M HCl溶液で酸性化した。溶液を、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせて、洗い、濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥して、目的の生成物を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:542.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.20(s,1H),8.04−7.97(m,1H),7.88(s,1H),7.73(t,J=6.9Hz,1H),7.56−7.36(m,3H),4.80−4.70(m,1H),2.53−2.39(m,4H),2.08−1.94(m,3H),1.89−1.76(m,2H),1.71−1.57(m,3H).分析HPLC(方法X)RT=5.88min,純度=95%;第XIa因子のKi=1,738nM,血漿カリクレインのKi=765nM.
TFA(0.364ml,4.72mmol)を、(S)−メチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]−ジアザシクロドデシン−12−カルボキシレート(0.099g,0.236mmol)/DCM(2ml)の溶液に加えた。2時間後に、反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を、MeOHに溶解し、NaHCO3カートリッジを通過させることにより中和して、この濾液を濃縮乾固させた。得られる褐色固体を、次反応へと進めた。MS(ESI) m/z:320.1(M+H)+.
ACN(1.879ml)中の6−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−4−オール(0.064g,0.188mmol)およびHATU(0.093g,0.244mmol)のオフホワイト懸濁液に、DBU(0.042ml,0.282mmol)を滴加した。得られる黄色溶液を、室温で攪拌した。15分後に、(S)−メチル 3−アミノ−2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]ジアザシクロドデシン−12−カルボキシレート(0.060g,0.188mmol)/DMF(1.879ml)の溶液を加えた。14時間後に、粗製反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的とする生成物(0.045g,35%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:644.1(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.98(s,1H),9.63(s,1H),9.28(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.90−7.82(m,3H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),6.54(s,1H),5.41(dd,J=10.6,3.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.42−2.36(m,1H),2.32−2.25(m,1H),2.15−2.07(m,1H),1.86−1.76(m,2H),1.73−1.68(m,1H),1.64−1.55(m,2H),1.53−1.48(m,1H),1.44−1.38(m,1H).分析HPLC(方法A)RT=8.80min,純度=95%;第XIa因子のKi=561nM,血漿カリクレインのKi>13,000nM.
LiOH一水和物(0.013g,0.311mmol)を、THF(0.466ml)/H2O(0.155ml)中の(S)−メチル 3−(4−(5−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−6−オキソピリミジン−1(6H)−イル)−2,9−ジオキソ−1,2,3,4,5,6,7,8,9,10−デカヒドロベンゾ[b][1,4]−ジアザシクロドデシン−12−カルボキシレート(0.040g,0.062mmol)の攪拌溶液に加えて、50℃で加熱した。4時間後に、反応混合物を、0℃に冷却して、1.0N HCl溶液を用いて酸性化して、EtOAcで抽出して、濃縮した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥させて、目的とする生成物(1.5mg,3.3%)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z:630.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.82−7.75(m,2H),7.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.44(br.s.,1H),2.53−2.44(m,2H),2.28−2.19(m,2H),1.81(br.s.,2H),1.63(d,J=6.4Hz,1H),1.25−1.14(m,4H).分析HPLC(方法X)RT=5.81min,純度=90%;第XIa因子のKi=173nM,血漿カリクレインのKi=11,600nM.
Claims (14)
- 式:
[式中、
Aは、独立して、
から選択され;
−−−−は、任意結合であり;
環Bは、独立して、アリールおよび5〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Qは、独立して、O、NHおよびCH2から選択され;
Wは、独立して、(CR1R2)1−2、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xは、独立して、−CR8NH−、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択されるが;但し、WがO、NHおよびN(C1−4アルキル)である場合は、Xは−NHC(=O)−ではない;
Yは、独立して、NおよびCR7から選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、0〜4つのReで置換されたC1−4アルキル、ORbおよび1〜4つのR6で置換されたC3−5シクロアルキルから選択され;
R3は、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CRdRd)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成していてもよい;
R4は、独立して、H、ハロゲン、CN、−(CH2)nNRaRa、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)ORb、−(CH2)n−NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−NRaC(N−CN)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(NH)NRaRa、−(CH2)n−N=CRbNRaRa、−(CH2)n−NRaC(=O)NRaRa、−(CH2)n−C(=O)NRaRa、−(CH2)n−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−(CH2)n−S(=O)pRc、−(CH2)n−S(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pNRaRa、−(CH2)n−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリル、および0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R6は、独立して、H、OH、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)OH、−(CH2)n−C(=O)OC1−4アルキル、−(CH2)n−OC1−4アルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10炭素環、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環および0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され;
R7は、独立して、H、CN、ORb、ハロゲン、NRaRaおよび0〜5つのReで置換されたC1−3アルキルから選択され;
R8は、独立して、H、0〜3つのReで置換されたC1−4アルキル、CO2H、−(CH2)nCO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nCO2NH2、−CONH(C1−4アルコキシ)、−CO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CONH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CONH(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CON(C1−4アルキル)(CH2)2O(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−CONHBn、−CONH(OBn)、−(CO)0−1(CH2)0−3−C3−6炭素環および−(CH2)0−1−(CO)0−1−(V)0−1−(CH2)0−2−(炭素原子ならびにN、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環)から選択され;ここで、該炭素環およびヘテロ環は、1〜2つのR9で置換され;Vは、独立して、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
R9は、独立して、H、ハロゲン、OH、CHF2、CF3、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、CONH2およびC1−4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいはRaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Rdは、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される整数であり;ならびに
pは、各々独立して、0、1および2から選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - Aが、独立して、
から選択され;
環Bが、独立して、アリールおよび5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
Qが、独立して、O、NHおよびCH2から選択され;
Wが、独立して、(CR1R2)1−2、O、NH、およびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xが、独立して、−CH2NH−、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択され;
R1およびR2が、独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、ORbおよびC3−5シクロアルキルから選択され;
R3が、独立して、H、NO2、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルケニル、1〜5つのR5で置換されたC2−4アルキニル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(N−CN)NHRa、−NRaC(NH)NHRa、−N=CRbNRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=S)NRaC(=O)Rb、−S(=O)pRc、−S(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pNRaRa、−NRaS(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成していてもよい;
R4が、独立して、H、ハロゲン、CN、1〜5つのR10で置換されたC1−6アルキル、−ORb、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−アリール、1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキルおよび1〜5つのR10で置換された−(CH2)n−4〜6員ヘテロシクリルから選択され;
R5が、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリル、および0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7が、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRa、およびC1−3アルキルから選択され;
R10が、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcが、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reが、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nが、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択される整数であり;ならびに
pが、各々独立して、0、1、および2から選択される整数である、
請求項1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(II):
[式中、
環Bは、独立して、アリールおよび5〜6員ヘテロシクリルから選択され;
Wは、独立して、(CHR1a)1−2、O、NHおよびN(C1−4アルキル)から選択され;
Xは、独立して、−NHC(=O)−および−C(=O)NH−から選択され;
R1は、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3は、独立して、H、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;所望により、カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の2つの隣接するR3基は、1〜5つのR5で置換された環を形成してもよい;
R4aは、独立して、H、ハロゲン、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、アリール、C3−6シクロアルキル、および4〜6員ヘテロ環から選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりR10で置換されていてもよい;
R4bは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R4cは、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−(CH2)n−ORb、=O、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCN、ハロゲン、C1−6アルキル、−(CH2)n−C(=O)ORb、−(CH2)n−ORb、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択される整数であり;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 環Bが、独立して、
から選択され;
Gが、独立して、NおよびCR3bから選択され;
R3が、独立して、H、=O、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R3aが、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R3bが、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3cが、独立して、H、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORbから選択され;但し、1つのR3cが存在する場合は、もう一方は存在しない;
R4aが、独立して、H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、フェニル、C3−6シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロ環から選択される、ここで該フェニル、シクロアルキルおよびヘテロ環は、所望によりR10で置換されていてもよい;
R4bが、独立して、HおよびFから選択され;
R4cが、独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピルおよびOCH3から選択され;
R5が、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;および
R10が、各々独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、=O、C(=O)NRaRa、C(=O)ORb、Si(C1−4アルキル)3、−(CH2)n−ORb、−(CH2)n−NRaRa、C(=NOH)NH2、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリール、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択される、
請求項3の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(III):
Gは、独立して、NおよびCR3bから選択され;
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3aは、独立して、Hおよびハロゲンから選択され;
R3bは、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3は、独立して、H、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
は、独立して
から選択され;
R5は、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7は、独立して、H、OH、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択される整数であり;ならびに
pは、各々独立して、0、1、および2から選択される整数である]
の請求項5の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - Gが、CR3bであり;
R1が、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aが、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2が、独立して、HおよびOHから選択され;
R3aが、Hであり;
R3bが、独立して、H、ハロゲン、メチルおよびCNから選択され;
R3が、独立して、H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、−(CH2)0−2−OH、OC1−4アルキル、C(=O)C1−4アルキル、−(CH2)0−1−C(=O)OH、−C(=O)OC1−4アルキル、−S(=O)2C1−4アルキルおよび−NHC(=O)OC1−4アルキルから選択され;
R7が、独立して、H、OH、ハロゲンおよびC1−3アルキルから選択され;
Raが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbが、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcが、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され;
Reが、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;ならびに
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
請求項6の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - Gが、CR3bであり;
R1が、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aが、Hであり;
R2が、Hであり;
R3aが、Hであり;
R3bが、Hであり;
R3が、独立して、H、F、Cl、CN、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、C(=O)Rb、C(=O)ORb、−S(=O)2Rcおよび−NHC(=O)ORbから選択され;
は、独立して、
から選択され;
R5が、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択され;
R7が、Hであり;
Rbが、各々独立して、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1−6アルキルから選択され;
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキルであり;
Reが、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
nが、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される整数であり;ならびに
pが、各々独立して、0、1および2から選択される整数である、
請求項4の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
[式中、
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択される;
R2は、独立して、HおよびOHから選択される;
R3cは、独立して、Hおよび1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキルから選択される;但し、1つのR3cが存在する場合、もう一方は存在しない;
から選択される;
R5は、各々独立して、H、D、−ORb、−NH2、−CN、F、Cl、Br、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリル、および0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルから選択される;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択される;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択される;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択される;
Rfは、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;ならびに
nは、各々独立して、0、1、2、3、および4から選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 式(V):
R1は、独立して、HおよびCH3から選択され;
R1aは、独立して、H、F、CH3およびOHから選択され;
R2は、独立して、HおよびOHから選択され;
R3cは、独立して、H、1〜4つのR5で置換されたC1−4アルキル、−(CH2)n−C(=O)Rb、−(CH2)n−C(=O)ORbから選択される;但し、1つのR3cが存在する場合は、もう一方は存在しない;
R3は、独立して、H、ハロゲン、1〜5つのR5で置換されたC1−4アルキル、CN、−ORb、−NRaRa、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaC(=O)ORb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)NRaRa、−S(=O)pRc、1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび1〜5つのR5で置換された−(CH2)n−4〜10員ヘテロシクリルから選択される;
は、独立して、
から選択される;
R5は、各々独立して、H、−ORb、−NH2、−CN、ハロゲン、C1−6アルキル、−C(=O)ORb、0〜5つのReで置換されたC3−10カルボシクリル、0〜5つのReで置換された−4〜10員ヘテロシクリルおよび0〜5つのReで置換された−O−4〜10員ヘテロシクリルであり;
R7は、独立して、H、ORb、ハロゲン、NRaRaおよびC1−3アルキルから選択される;
Raは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成している;
Rbは、各々独立して、H、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5つのReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリルおよび0〜5つのReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは、各々独立して、0〜5つのReで置換されたC1−6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択される;
Reは、各々独立して、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、CO2H、−(CH2)nORf、SRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択される;
Rf、各々独立して、H、Fで所望により置換されていてもよいC1−5アルキル、Cl、Br、C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;ならびに
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択される整数である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の1以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療上の有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、血栓塞栓性障害の治療および/または予防のための方法であって、該血栓塞栓性障害が、VTE、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心臓内腔または末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、方法。
- 医薬として使用するための、治療上の有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- 血栓塞栓性障害を治療するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022513919A (ja) * | 2018-12-17 | 2022-02-09 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 血栓性または血小板塞栓性疾患および/または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および/または予防のための置換オキソピリジン誘導体 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2021110076A1 (zh) * | 2019-12-04 | 2021-06-10 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521505A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗凝血剤として有用な大環状第viia因子阻害剤 |
WO2014022767A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors |
JP2014521701A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての新規大環状分子 |
JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての環状p1リンカー |
WO2014160592A2 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
EP1192135A2 (en) | 1999-06-14 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
AU2002341693B2 (en) | 2001-09-21 | 2008-05-29 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
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WO2006089005A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors |
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BRPI0807749B8 (pt) | 2007-02-28 | 2022-09-06 | Leo Pharma As | composto, composição farmacêutica, e, método para a prevenção, tratamento ou melhora de doenças ou condições dérmicas, ou distúrbios de ferida cutânea agudos ou crônicos |
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ATE543811T1 (de) | 2008-03-13 | 2012-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridazinderivate als faktor-xia-inhibitoren |
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WO2014059202A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521505A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗凝血剤として有用な大環状第viia因子阻害剤 |
JP2014521701A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての新規大環状分子 |
JP2014521700A (ja) * | 2011-08-05 | 2014-08-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第xia因子阻害剤としての環状p1リンカー |
WO2014022767A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors |
WO2014160592A2 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022513919A (ja) * | 2018-12-17 | 2022-02-09 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 血栓性または血小板塞栓性疾患および/または血栓性または血小板塞栓性合併症の治療および/または予防のための置換オキソピリジン誘導体 |
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