CN113056263A

CN113056263A - 治疗化合物和组合物

Info

Publication number: CN113056263A
Application number: CN201980072155.7A
Authority: CN
Inventors: N.J.海沃德; B.L.切纳德; Y.徐; R.L.多罗; M.E.马丁森; A.科尔钦斯基; R.福尼科拉
Original assignee: Exithera Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Exithera Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-06-29
Also published as: JP2022506109A; EP3873446A1; AU2019369518A1; KR20210084581A; WO2020092594A1; CA3117549A1; EP3873446A4; IL282765A; US20210253550A1; BR112021008462A2

Abstract

本文提供了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。

Description

治疗化合物和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月30日提交的U.S.S.N.62/752,510的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

背景技术

血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中生成，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓形成。在正常情况下，止血作用维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在某些例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的疾病状态下，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉血管系统中的异常血栓形成。

起源于血液凝固的疾病，例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成在发达国家中是死亡的主要原因之一。目前的抗凝治疗，例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服施用的华法林(香豆素)，带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性，其导致需要密切监控和治疗剂量的滴定。因此，对缺乏目前可用的药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。

因子XIa是引人注目的治疗靶点，其参与与这些疾病相关的路径。因子XIa或因子XIa活性的水平升高已在多个血栓栓塞性障碍中观察到，包括静脉血栓形成(Meijers等人，N.Engl.J.Med.342：696,2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人，Arterioscler ThrombVascBiol 20：2489，2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、冠状动脉病(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人，Thromb Res 127：242，2011)、主动脉瓣狭窄(Blood CoagulFibrinolysis，22：473，2011)、急性脑血管缺血(Undas等人，Eur J Clin Invest，42：123，2012)和由于缺血性心肌病的收缩性心力衰竭(Zabcyk等人，Pol Arch Med Wewn.120：334，2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人，Blood，111：4113，2008)。同时，因子XIa活性的丧失(其保留启动凝血的途径之一完整)并不会破坏止血。在人类中，因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性障碍，尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中，例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外，止血作用在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani，Blood Coagul Fibrinolysis，8：134，1997)。此外，还发现抑制因子XI可减轻动脉高血压和其他疾病和功能障碍，包括血管炎症(Kossmann等人，Sci.Transl.Med.9,eaah4923(2017))。

因此，抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的障碍的潜力，同时避免了因困扰药物抑制凝血途径其他成分而带来的副作用和治疗挑战。此外，由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如深静脉血栓形成、肝静脉血栓形成和中风)的目前的疗法的有限疗效和不良副作用，需要改进的化合物和方法(例如，与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。

另一治疗靶点是激肽释放酶。人血浆激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶，其对活化多种下游因子(例如，缓激肽和纤溶酶)负责，所述因子对于凝血和例如，血压、炎症和疼痛的控制是至关重要的。激肽释放酶表达于例如，前列腺、表皮和中枢神经系统(CNS)并可参与例如，精液液化的调节、细胞粘着蛋白的裂解和CNS中的神经元可塑性。此外，激肽释放酶可参与肿瘤形成和癌症和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的发展。激肽释放酶-激肽路径的过度活化可造成许多疾病，包括血管性水肿，例如遗传性血管性水肿(Schneider等人，J.Allergy Clin.Immunol.120：2，416，2007)。迄今为止，对于HAE仅有有限的治疗选择(例如，WO2003/076458)。

需要抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物的新的和改进的晶体形式。本文所述的这类化合物的晶体形式就是为此目的。

发明内容

本发明部分涉及抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物的新形式(例如，本文所述的某些晶体形式)。通常，固体化合物作为药物的功效会受到其所含固体的特性的影响。

一方面，本发明涉及晶体化合物1：

或其药学上可接受的盐。例如，化合物1的盐酸盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐以基本上纯的结晶固体形式存在。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是无定形的，例如，化合物1的药学上可接受的盐以基本上无定形的固体形式存在。

因此一方面，本文提供式(I)的药学上可接受的盐的晶体：

式(I)的药学上可接受的盐的晶体是化合物1的盐酸盐，在本文中也称为化合物1·HCl。

在一些实施方案中，化合物1的固体形式的物理或化学参数由以下一种或多种分析技术评估：X射线粉末衍射(XRPD)分析、单晶X射线晶体学、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、核磁共振(NMR)谱、卡尔·费舍尔(KF)滴定，光学显微镜或动态蒸气吸附(DVS)。

在一些实施方案中，用从一种或多种前述分析方法获得的参数表征和鉴定固体形式：

通过XRPD分析确定，以2-θ(2θ)为横坐标，以峰强度为纵坐标表示X射线衍射图。这些图谱在本文中也称为XRPD图谱。

通过单晶X射线晶体学测定的固体形式的单晶结构的性质，例如，晶胞、晶系和空间群；

由单晶X射线晶体学数据确定的晶体形式的计算的XRPD图谱；

由表示溶剂损失的起始温度T_onset指定的吸热、从一种晶体形式向另一种晶体形式的转变，或以特定的升温速率进行DSC所确定的熔点；

由TGA确定的重量损失值；

由DVS确定的温度为25℃、相对湿度为2％至95％时的增重值；和

溶于氘代甲醇(MeOD-d₄)的化合物1·HCl的示例性¹H NMR谱。

在一些实施方案中，固体形式通过在相应的XRPD图谱中发现的尖锐、明显不同的峰的存在确定为晶体。

在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4到7.8、13.3到13.7、14.3到14.7、15.2到15.6、16.3到16.7、17.2到17.6、18.8到19.2、20.2到20.6、23.5到23.9和26.7到27.1。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、13.5、14.5、15.4、16.5、17.4、19.0、20.4、23.7和26.9。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4到7.8、14.3到14.7、16.3到16.7、18.8到19.2和20.2到20.6。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、14.5、16.5、19.0和20.4。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有基本上如图1所示的XRPD图。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有基本上如图26所示的XRPD图。

在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体在约178℃至约192℃的T_onset熔融，其是通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC测定的。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有基本上如图6所示的DSC热分析图。

一方面，本文描述了式(I)的无定形的药学上可接受的盐

在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐在约95℃至约105℃的Tonset具有吸热，其是通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC测定的。在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐具有基本上如图14所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐如以约10℃/min的升温速率进行的DSC所示，当经受约140℃的温度时，转化为式(I)的晶体化合物。

一方面，本文描述了包含式(I)的药学上可接受的盐的晶体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

一方面，本文描述了包含式(I)的无定形的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

一方面，本文描述了式(I)的化合物或式(I)的药物组合物，其用于在患有缺血事件的受试者中治疗深静脉血栓形成，所述治疗包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或式(I)的药物组合物。

一方面，本文描述了式(I)的化合物或式(I)的药物组合物，其用于治疗患有水肿的受试者，所述治疗包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或式(I)的药物组合物。

一方面，本文提供了在有此需要的受试者中治疗血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血液与人工表面接触。

一方面，本文提供了在有此需要的受试者中降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

一方面，本文提供了有此需要的受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

在本文提供的方法的一些实施方案中，人工表面与受试者的循环系统中的血液接触。在一些实施方案中，人工表面是可植入装置、透析导管、心肺转流术回路(cardiopulmonary bypass circuit)、人造心脏瓣膜、心室辅助装置、小口径移植物、中央静脉导管或体外膜氧合(ECMO)设备。在一些实施方案中，人工表面引起血栓栓塞性障碍或与血栓栓塞性障碍相关。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是血块。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括在使人工表面与在受试者的循环系统中的血液接触之前，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前或期间，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前和期间，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。

一方面，本文提供在有此需要的受试者中处理(treat)血液的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐。

一方面，本文提供了在与人工表面接触的受试者的血液中维持由以下表示的化合物或其药学上可接受的盐的血浆水平的方法，

所述方法包括：

(i)在使人工表面与受试者的血液接触之前或同时，向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐；和

(ii)在使人工表面与受试者的血液接触之前或同时，用所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面；

从而在受试者血液中维持所述化合物或其药学上可接受的盐的血浆水平。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐在与人工表面接触之前和之后在受试者的血液中维持恒定的活化的部分凝血激酶时间(aPTT)。在一些实施方案中，在使人工表面与受试者的血液接触之前和同时，向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在使人工表面与受试者的血液接触之前和同时，用所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。在一些实施方案中，所述方法进一步预防或降低了与所述人工表面接触的受试者的血液中血块形成的风险。

在一些实施方案中，所述人工表面是心肺转流术回路。在一些实施方案中，所述人工表面是体外膜氧合(ECMO)设备。在一些实施方案中，所述ECMO设备是静脉ECMO设备或静动脉ECMO设备。

一方面，本文提供了在医疗过程中或之后在受试者中预防或降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，其包括：

(i)在医疗过程之前、之中或之后向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物，或其药学上可接受的盐；和

(ii)使所述受试者的血液与人工表面接触；

从而预防或减少医疗过程中或之后发生血栓栓塞性障碍的风险。

在一些实施方案中，在医疗过程之前、之中或之后，在向受试者施用所述化合物之前，用所述化合物或其药学上可接受的盐对所述人工表面进行调节。

在一些实施方案中，在医疗过程之前、之中或之后，在向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，用包含化合物或其药学上可接受的盐的溶液调节所述人工表面。在一些实施方案中，所述溶液是盐溶液、林格氏(Ringer’s)溶液或血液。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含血液。在一些实施方案中，所述血液是从受试者或供体获得的。

在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是血块。

在一些实施方案中，所述医疗过程包括以下一项或多项：i)心肺转流术，ii)通过体外膜氧合进行血液的氧合和泵送，iii)辅助血液(内部或外部)泵送，iv)血液透析，v)体外血液过滤，vi)从受试者体内收集血液至贮藏室中以供以后在动物或人类受试者中使用，vii)使用静脉或动脉腔内导管，viii)使用装置进行诊断性或介入性心脏导管插入术，ix)使用血管内装置，x)使用人造心脏瓣膜和xi)使用人造移植物。

在一些实施方案中，所述医疗过程包括心肺转流术。在一些实施方案中，所述医疗过程包括通过体外膜氧合(ECMO)进行血液的氧合和泵送。在一些实施方案中，所述ECMO是静脉ECMO或静动脉ECMO。

一方面，本发明涉及在已患有缺血事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者中降低中风(例如，缺血，例如，短暂性缺血事件，大血管急性缺血性中风)的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了中风(例如，大血管急性缺血性中风)的风险。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了心房颤动的风险。

一方面，本发明涉及在已患有缺血事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者中降低非中枢神经系统全身性栓塞(例如缺血，例如，短暂性缺血事件)的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了非中枢神经系统全身性栓塞。

一方面，本发明涉及治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向已患有缺血事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及预防深静脉血栓形成的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者(例如，先前接受过深静脉血栓形成治疗的受试者)施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。一方面，本发明涉及降低深静脉血栓形成复发的风险的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者(例如，先前接受过深静脉血栓形成治疗的受试者)施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了深静脉血栓形成复发的风险。

一方面，本发明涉及在受试者中预防静脉血栓栓塞，例如，深静脉血栓形成或肺栓塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述受试者正在进行手术。在一些实施方案中，在手术之前、之中或之后，向所述受试者施用所述化合物、其药学上可接受的盐或其组合物。在一些实施方案中，所述受试者正在进行膝盖或髋关节置换手术。在一些实施方案中，所述受试者正在进行矫形外科手术。在一些实施方案中，所述受试者正在进行肺外科手术。在一些实施方案中，例如所述受试者正在通过手术治疗癌症。在一些实施方案中，所述受试者患有慢性医学病症。在一些实施方案中，所述静脉血栓栓塞与癌症有关。在一些实施方案中，本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或组合物是预防深静脉血栓形成或静脉血栓栓塞的主要药物。在一些实施方案中，本文所述的化合物，其药学上可接受的盐或组合物用作扩展疗法。一方面，本发明涉及在受试者中降低静脉血栓栓塞，例如，深静脉血栓形成或肺栓塞风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，受试者正在进行手术。在一些实施方案中，在手术后向所述受试者施用所述化合物、其药学上可接受的盐或其组合物。在一些实施方案中，所述受试者正在进行膝盖或髋关节置换手术。在一些实施方案中，所述受试者正在进行矫形外科手术。在一些实施方案中，受试者正在进行肺外科手术。在一些实施方案中，所述受试者正在例如通过手术治疗癌症。在一些实施方案中，所述受试者患有慢性医学病症。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍与癌症有关。在一些实施方案中，本文所述的化合物、其药学上可接受的盐或组合物是降低血栓栓塞性障碍风险的主要药物。在一些实施方案中，本文所述的化合物，其药学上可接受的盐或组合物用作扩展疗法。

一方面，本发明涉及在有此需要的受试者中降低中风(例如，大血管急性缺血性中风)或全身性栓塞的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物，例如，包含化合物1的组合物。在一些实施方案中，所述受试者正患有心房颤动(例如，非瓣膜性心房颤动)。在一些实施方案中，所述受试者正患有肾障碍(例如，终末期肾病)。

一方面，本发明涉及在有此需要的受试者中预防中风(例如，大血管急性缺血性中风)或全身性栓塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物，例如，包含化合物1的组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有心房颤动(例如，非瓣膜性心房颤动)。在一些实施方案中，所述受试者患有肾障碍(例如，终末期肾病)。

一方面，本发明涉及降低肺栓塞(例如，症状性肺栓塞)复发的风险的方法，其包括向已患有肺栓塞的受试者(例如，先前接受过肺栓塞治疗的受试者)施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了肺栓塞复发的风险。

一方面，本发明涉及在已患有肺栓塞的受试者(例如，先前接受过肺栓塞治疗的受试者)中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及降低肺栓塞(例如，症状性肺栓塞)复发的风险的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者(例如，先前接受过深静脉血栓形成治疗的受试者)施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，与未施用所述化合物的受试者相比，所述施用在受试者中降低了肺栓塞复发的风险。

一方面，本发明涉及在已患有深静脉血栓形成的受试者(例如，先前接受过深静脉血栓形成治疗的受试者)中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明的特征在于在先前已施用抗凝血剂的受试者中治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述抗凝血剂被胃肠外施用5-10天。

一方面，本发明的特征在于在先前已施用抗凝血剂的受试者中治疗肺栓塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述抗凝血剂被胃肠外施用5-10天。

一方面，本发明涉及治疗患有缺血事件(例如，短暂性缺血)的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，在所述受试者中缺血事件发作后的24小时或更短时间内，例如12、10、9、8、7、6小时或更短时间内，向所述受试者施用所述化合物。

一方面，本发明涉及治疗已患有缺血事件(例如，短暂性缺血)的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，在缺血事件发作后超过2小时至12小时时间内，例如大于2小时至10小时(或更短时间)内、大于2小时至8小时(或更短时间)内，向所述受试者施用所述化合物。

一方面，本发明涉及在受试者中治疗高血压，例如动脉高血压的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述高血压，例如动脉高血压导致动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述高血压是肺动脉高压。

一方面，本发明涉及在受试者中降低高血压，例如动脉高血压风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述高血压，例如动脉高血压导致动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述高血压是肺动脉高压。

一方面，本发明涉及在受试者中预防高血压，例如动脉高血压的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述高血压，例如动脉高血压导致动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述高血压是肺动脉高压。

一方面，本发明涉及在受试者中减轻炎症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述炎症是血管炎症。在一些实施方案中，所述血管炎症伴有动脉粥样硬化。在一些实施方案中，在受试者中，所述血管炎症伴有血栓栓塞性障碍。在一些实施方案中，所述血管炎症是血管紧张素II诱导的血管炎症。

一方面，本发明涉及在受试者中预防血管白细胞浸润的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中预防血管紧张素II诱导的内皮功能障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中防止凝血酶增殖(thrombin propagation)的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述凝血酶增殖发生在血小板上。

一方面，本发明涉及在受试者中治疗高血压相关的肾功能障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中预防高血压相关的肾功能障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中降低高血压相关的肾功能障碍的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中治疗肾纤维化的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中预防肾纤维化的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中降低肾纤维化风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中治疗肾脏损伤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中预防肾脏损伤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中降低肾脏损伤的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。一方面，本发明涉及在受试者中抑制因子XIa的方法，其包括向已患有缺血的受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述缺血是冠状动脉缺血。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物(例如，人)。在一些实施方案中，所述受试者正在接受手术(例如，膝关节置换手术或髋关节置换手术)。在一些实施方案中，所述缺血是冠状动脉缺血。在一些实施方案中，所述受试者是患有非瓣膜性心房颤动的受试者。在一些实施方案中，所述受试者具有以下中风的一种或多种风险因素：中风先兆(prior stroke)(例如，缺血、未知、出血性)、短暂性缺血发作或非CNS全身性栓塞。在一些实施方案中，所述受试者具有中风的以下一种或多种风险因素：年龄大于75岁、高血压、心力衰竭或左心室射血分数(例如，小于或等于35％)或糖尿病。

在一些实施方案中，所述化合物通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用来给药。在一些实施方案中，所述化合物通过口服施用来给药。在一些实施方案中，所述化合物通过肠胃外(例如静脉内)施用来给药。在一些实施方案中，所述化合物通过皮下施用来给药。

在一些实施方案中，在缺血事件之前(例如，向处于缺血事件的风险中的受试者)施用所述化合物。

在一些实施方案中，在缺血事件(例如，短暂性缺血事件)后施用所述化合物。在一些实施方案中，在缺血事件(例如短暂性缺血事件)后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更长时间施用所述化合物。在一些实施方案中，在缺血事件(例如，短暂性缺血事件)后约1、2、3、4、5、6、7或8周或更长时间施用所述化合物。

在一些实施方案中，所述化合物与另外的治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用所述化合物后施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是口服施用的。在一些实施方案中，在施用所述化合物后至少1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20或24小时或更长时间施用所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述化合物后至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天或更长时间施用所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述化合物后约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天或更长时间施用所述另外的治疗剂。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用所述化合物后长期施用(例如，持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天或更长时间)。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂治疗副作用(例如，活动性病理性出血或严重的超敏反应(例如，过敏反应)、脊柱和/或硬膜外血肿、胃肠道障碍(例如，上腹部疼痛、消化不良、牙痛)。一般性障碍和施用部位病症(例如，疲劳)、感染和侵扰(例如，鼻窦炎，尿路感染)、肌肉骨骼和结缔组织障碍(例如，背部疼痛、骨关节炎)、呼吸道、胸腔和纵隔障碍(例如，口咽痛)、受伤、中毒和手术并发症(例如，伤口分泌物)、肌肉骨骼和结缔组织障碍(例如，四肢疼痛、肌肉痉挛)、神经系统障碍(例如，晕厥)、皮肤和皮下组织障碍(例如，瘙痒、水泡)、血液和淋巴系统障碍(例如，粒细胞缺乏症)、胃肠道障碍(例如，腹膜后出血)、肝胆障碍(例如，黄疸、胆汁淤积、溶细胞性肝炎)、免疫系统障碍(例如，超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿)、神经系统障碍(例如脑出血、硬脑膜下血肿、硬膜外血肿、偏瘫)、皮肤和皮下组织障碍(例如，史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征)。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是NSAID(例如，阿司匹林或萘普生)、血小板聚集抑制剂(例如，氯吡格雷)或抗凝剂(例如，华法林或依诺肝素)。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂导致加和的治疗效果。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂导致协同治疗效果。

另一方面，本发明的特征在于在患者中调节(例如，抑制)因子XIa的方法。该方法包括以下步骤：向有此需要的患者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)从而调节(例如，抑制)因子XIa。

另一方面，本发明的特征在于治疗有此需要的受试者的血栓栓塞性障碍的方法。该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。血栓栓塞性障碍可以是动脉心血管血栓栓塞性障碍、动脉血栓形成、静脉心血管血栓栓塞性障碍和心脏腔内的血栓栓塞性障碍；包括不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血(例如，冠状动脉缺血、缺血性猝死或短暂性缺血发作)、中风(例如，大血管急性缺血性中风)、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞和以下导致的血栓形成：(a)人工心脏瓣膜或其他植入物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺转流术，(e)血液透析或(f)其他将血液暴露于可促进血栓形成的人工表面的过程。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法。该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。血栓栓塞性障碍可以是动脉心血管血栓栓塞性障碍、动脉血栓形成、静脉心血管血栓栓塞性障碍和心脏腔内的血栓栓塞性障碍；包括不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血(例如，冠状动脉缺血、缺血性猝死或短暂性缺血发作)、中风(例如，大血管急性缺血性中风)、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞和以下导致的血栓形成：(a)人工心脏瓣膜或其他植入物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺转流术，(e)血液透析或(f)其他将血液暴露于可促进血栓形成的人工表面的过程。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低血栓栓塞性障碍的风险的方法。该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。血栓栓塞性障碍可以是动脉心血管血栓栓塞性障碍、动脉血栓形成、静脉心血管血栓栓塞性障碍和心脏腔内的血栓栓塞性障碍；包括不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血(例如，冠状动脉缺血、缺血性猝死或短暂性缺血发作)、中风(例如，大血管急性缺血性中风)、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞以及由以下导致的血栓形成：(a)人工心脏瓣膜或其他植入物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺转流术，(e)血液透析或(f)其他将血液暴露于可促进血栓形成的人工表面的过程。

一方面，本发明涉及在受试者中治疗终末期肾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中预防终末期肾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

一方面，本发明涉及在受试者中降低终末期肾病风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中治疗血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)，其中所述受试者暴露于人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面接触受试者的血液。在一些实施方案中，所述人工表面是体外表面。在一些实施方案中，所述人工表面是可植入装置，例如，机械瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是透析导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心肺转流术回路的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是人造心脏瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心室辅助装置的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是小口径移植物的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是中央静脉导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是体外膜氧合(ECMO)设备的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面引起血栓栓塞性障碍或与之相关。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是深静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是肺栓塞。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)，其中所述受试者暴露于人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面接触受试者的血液。在一些实施方案中，所述人工表面是体外表面。在一些实施方案中，所述人工表面是可植入装置，例如，机械瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是透析导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心肺转流术回路的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是人造心脏瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心室辅助装置的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是小口径移植物的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是中央静脉导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是体外膜氧合(ECMO)设备的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面引起血栓栓塞性障碍或与之相关。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是深静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是肺栓塞。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)，其中所述受试者暴露于人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面接触受试者的血液。在一些实施方案中，所述人工表面是体外表面。在一些实施方案中，所述人工表面是可植入装置，例如，机械瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是透析导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心肺转流术回路的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是人造心脏瓣膜的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是心室辅助装置的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是小口径移植物的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是中央静脉导管的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面是体外膜氧合(ECMO)设备的人工表面。在一些实施方案中，所述人工表面引起血栓栓塞性障碍或与之相关。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是深静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是肺栓塞。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中治疗心房颤动的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述受试者还需要透析，例如，肾透析。在一些实施方案中，在受试者进行透析的同时将本文所述的化合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，在接受透析之前或之后将所述化合物或药学上可接受的盐或组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述患者患有终末期肾病。在一些实施方案中，所述受试者不需要透析，例如，肾透析。在一些实施方案中，所述患者处于出血的高风险中。在一些实施方案中，所述心房颤动与另一种血栓栓塞性障碍例如血块有关。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中降低心房颤动的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述受试者处于发展心房颤动的高风险中。在一些实施方案中，所述受试者还需要透析，例如，肾透析。在一些实施方案中，在受试者进行透析的同时将本文所述的化合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，在接受透析之前或之后将所述化合物或药学上可接受的盐或组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述患者患有终末期肾病。在一些实施方案中，所述受试者不需要透析例如肾透析。在一些实施方案中，所述患者处于出血的高风险中。在一些实施方案中，所述心房颤动与另一种血栓栓塞性障碍，例如，血块有关。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防心房颤动的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述受试者处于发展心房颤动的高风险中。在一些实施方案中，所述受试者还需要透析，例如，肾透析。在一些实施方案中，在受试者进行透析的同时将本文所述的化合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，在接受透析之前或之后将所述化合物或药学上可接受的盐或组合物施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述患者患有终末期肾病。在一些实施方案中，所述受试者不需要透析，例如，肾透析。在一些实施方案中，所述患者处于出血的高风险中。在一些实施方案中，所述心房颤动与另一种血栓栓塞性障碍，例如，血块有关。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中治疗肝素诱发的血小板减少症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中降低肝素诱发的血小板减少症的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防肝素诱发的血小板减少症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中治疗肝素诱发的血小板减少性血栓形成的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中降低肝素诱发的血小板减少性血栓形成的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防肝素诱发的血小板减少性血栓形成的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)，其中所述受试者患有癌症或正在接受化疗。在一些实施方案中，所述受试者正在同时接受化疗。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的乳糖酶脱氢酶水平。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍为静脉血栓栓塞。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍为深静脉血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍为肺栓塞。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中治疗血栓性微血管病的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为溶血性尿毒症综合征(HUS)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中降低血栓性微血管病的风险的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为溶血性尿毒症综合征(HUS)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防血栓性微血管病的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为溶血性尿毒症综合征(HUS)。在一些实施方案中，所述血栓性微血管病为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

另一方面，本发明的特征在于在有此需要的受试者中预防复发性缺血的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)，其中所述受试者患有急性冠脉综合征。在一些实施方案中，所述受试者患有心房颤动。在一些实施方案中，所述受试者没有心房颤动。另一方面，本发明的特征在于治疗被确定为处于中风(例如，大血管急性缺血性中风)或血栓形成风险(例如，高风险)的受试者从而降低该受试者中风或血栓形成的可能性的方法。在一些实施方案中，所述受试者进一步被确定为处于出血(例如，过度出血)或败血症风险中。在一些实施方案中，所述治疗是有效的而无出血倾向。在一些实施方案中，所述治疗有效维持输液口和线路的通畅。此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)用于治疗和预防其他疾病，其中凝血酶的产生参与发挥生理学作用。例如，凝血酶通过其经由特异性裂解和活化细胞表面凝血酶受体、促有丝分裂作用、不同的细胞功能(例如细胞增殖，例如，血管细胞的异常增殖从而导致再狭窄或血管发生)、释放PDGF和DNA合成来调节许多不同的细胞类型的能力，其助长了慢性和退行性疾病(例如癌症、关节炎、动脉粥样硬化、血管性痴呆和阿尔茨海默病)的发病和死亡。因子XIa的抑制有效地阻止凝血酶的产生并因此在各种细胞类型上中和凝血酶的任何生理效应。上文讨论的代表性适应症包括但不限于适用于用因子XIa抑制剂进行治疗的潜在的临床症状中的一些。

另一方面，本发明的特征在于治疗患有水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的受试者的方法，其包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的方法，其包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的风险的方法，其包括向所述受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中抑制激肽释放酶的方法，其包括向患有水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中治疗血栓栓塞性后果或并发症的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与周围血管(例如四肢的血管)介入、血液透析、导管消融术、脑血管介入、器官(例如，肝脏)的移植、外科手术(例如矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术(例如，心内直视手术))、经导管主动脉瓣膜植入术、用于治疗动脉瘤的大口径介入、经皮冠状动脉介入治疗或血友病治疗有关。在一些实施方案中，所述外科手术为矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术。在一些实施方案中，所述心脏外科手术是复杂的心脏外科手术或较低风险的心脏外科手术。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与经皮冠状动脉介入治疗相关。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防血栓栓塞性后果或并发症的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与周围血管(例如四肢的血管)介入、血液透析、导管消融术，例如，用于心房颤动的导管消融术、脑血管介入、器官(例如，肝脏)的移植、外科手术(例如矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术(例如，心内直视手术))、经导管主动脉瓣膜植入术、用于治疗动脉瘤的大口径介入、经皮冠状动脉介入治疗或血友病治疗有关。在一些实施方案中，所述外科手术为矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术。在一些实施方案中，所述心脏外科手术是复杂的心脏外科手术或较低风险的心脏外科手术。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与经皮冠状动脉介入治疗相关。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低血栓栓塞性后果或并发症的风险的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与周围血管(例如四肢的血管)介入、血液透析、导管消融术，例如，用于心房颤动的导管消融术、脑血管介入、器官(例如，肝脏)的移植、外科手术(例如矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术(例如，心内直视手术))、经导管主动脉瓣膜植入术、用于治疗动脉瘤的大口径介入、经皮冠状动脉介入治疗或血友病治疗有关。在一些实施方案中，所述外科手术为矫形外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或心脏外科手术。在一些实施方案中，所述心脏外科手术是复杂的心脏外科手术或较低风险的心脏外科手术。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与经皮冠状动脉介入治疗相关。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中治疗动脉损伤后再狭窄的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，在颅动脉支架置入术后发生所述动脉损伤。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防动脉损伤后的再狭窄的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，在颅动脉支架置入术后发生所述动脉损伤。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低动脉损伤后再狭窄的风险的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，在颅动脉支架置入术后发生所述动脉损伤。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中治疗肝血管血栓形成的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防肝血管血栓形成的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低肝血管血栓形成的风险的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于治疗非ST段抬高型心肌梗塞或ST段抬高型心肌梗塞的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中预防非ST段抬高型心肌梗塞或ST段抬高型心肌梗塞的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于在受试者中降低非ST段抬高型心肌梗塞或ST段抬高型心肌梗塞的风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。

另一方面，本发明的特征在于维持血管通畅的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，或本文所述的组合物(例如，包含化合物1的组合物)。在一些实施方案中，所述受试者患有急性肾脏损伤。在一些实施方案中，所述受试者另外接受连续的肾脏替代治疗。

在前述任何方法的一些实施方案中，将本文所述的化合物或其组合物进行口服或胃肠外施用。在某些实施方案中，将所述化合物或其组合物进行口服施用。在某些实施方案中，在受试者停止使用直接口服抗凝血药后将所述化合物或其组合物进行施用。在某些实施方案中，所述受试者使用直接口服抗凝药长达约2.5年。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如人类。

在本文描述的方法的一些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，将所述化合物静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物皮下施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物以连续静脉内输注的形式施用于受试者。在一些实施方案中，所述化合物以推注剂形式施用于受试者。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的血栓栓塞性障碍的风险。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是外科手术并发症的结果。

在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展出对肝素的敏感性。在一些实施方案中，所述受试者对肝素具有抗性或已发展出对肝素的抗性。

在一些实施方案中，所述受试者与人工表面接触至少1天(例如，约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约10天、约2周、约3周、约4周、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年。

附图说明

图1描绘了化合物1·HCl(形式A(pattern A))的示例性XRPD图谱。

图2描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性光学显微图像。

图3描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性DVS动力学图。

图4描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性DVS等温线。

图5描绘了DVS之前和之后的化合物1·HCl的示例性XRPD图。

图6描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性DSC热分析图。

图7描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性1H-NMR。

图8描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性TGA。

图9描绘了样品16和18的XRPD图谱的示例性比较。

图10描绘了样品16和18的XRPD图谱与化合物1·HCl(形式A)的示例性比较。

图11描绘了无定形化合物1·HCl(样品16)的示例性光学显微图像。

图12描绘了半晶体化合物1·HCl(样品18)的示例性光学显微图像。

图13描绘了无定形形式(样品16)的示例性1H-NMR。

图14描绘了无定形形式(样品16)的示例性DSC热分析图。

图15描绘了样品C1(化合物1·HCl)的DSC热分析图和TGA的示例性叠加图。

图16描绘了样品C1(化合物1·HCl)的示例性1H-NMR。

图17描绘了无定形化合物1·HCl(样品C1)的示例性DVS等温线。

图18描绘了DVS之前和之后的样品C1与化合物1·HCl(形式A)形式A的XRPD图谱的示例性比较。

图19描绘了DVS实验之前(左)和之后(右)的无定形化合物1·HCl(样品C1)的示例性光学显微图像。

图20描绘了形式A与样品D9(在140℃下加热无定形盐之后)的XRPD图谱的示例性比较。

图21描绘了无定形化合物1·HCl(样品C1)热分析图与样品D9(在140℃下加热无定形盐之后)的示例性DSC叠加图。

图22描绘了无溶剂(neat)研磨和溶剂滴磨与形式A的示例性XRPD比较。

图23描绘了无定形化合物1·HCl的蒸气扩散实验与形式A的示例性XRPD比较。

图24描绘了在T＝5分钟时在不同溶剂中的竞争性浆料与形式A的示例性XRPD比较。

图25描绘了在T＝24h时在不同溶剂中的竞争性浆料与形式A的示例性XRPD比较。

图26描绘了化合物1·HCl(形式A)的示例性XRPD图谱。

图27描绘了在猎犬模型中进行的用于心肺转流术实验的跨膜氧合器的压力梯度。

图28描绘了在猎犬模型中测量的血浆浓度和活化的部分凝血激酶时间(aPTT)比率的比较。

图29描绘了在施用化合物1后在猎犬模型中测量的活化的部分凝血激酶时间(aPTT)。

发明详述

定义

如本文所用，“XRPD”是指X射线粉末衍射。如本文所用，“TGA”是指热重分析。如本文所用，“DSC”是指差示扫描量热法。如本文所用，“NMR”是指核磁共振。如本文所用，“DVS”是指动态蒸气吸附。如本文所用，“EtOAc”是指乙酸乙酯。如本文所用，“MeOH”是指甲醇。如本文所用，“EtOH”是指乙醇。如本文所用，“RH”是指相对湿度。

如本文所用，“晶体”是指具有高度规则的化学结构，即在晶格中具有长范围结构顺序的固体。分子以规则、周期性的方式排列在晶格的3维空间中。特别地，可以将晶体形式生产为一种或多种单晶形式。为了本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”、“结晶固体形式”、“固体形式”和“多晶型物”是同义词，并且可互换使用。这些术语区分具有不同属性(例如，不同的XRPD图谱和/或不同的DSC扫描结果)的晶体。

术语“基本上结晶”是指可以是至少为特定重量百分比的结晶的形式。特定的重量百分比为70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或70％至100％之间的任何百分比。在某些实施方案中，结晶度的特定重量百分比为至少90％。在某些其他实施方案中，结晶度的特定重量百分比为至少95％。在一些实施方案中，化合物1可以是本文所述的任何结晶固体形式的基本上结晶的样品。

术语“基本上纯的”是指化合物1的特定结晶固体形式的组成，其可以至少特定重量百分比地不含杂质和/或不含化合物1或其药学上可接受的盐的其他固体形式。特定重量百分比为70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或70％至100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的结晶固体形式是基本上纯的，其重量百分比在95％至100％之间，例如，约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.9％。

如本文所用，术语“无水”或“无水物”在指化合物1的晶体时是指没有溶剂分子，包括水的溶剂分子形成该结晶形式的晶胞的一部分。然而，无水结晶形式的样品可以包含不形成无水结晶形式的晶胞的一部分的溶剂分子，例如，作为在产生结晶形式时留下的残留溶剂分子。在优选的实施方案中，溶剂可以占无水形式样品的总组合物的0.5重量％。在更优选的实施方案中，溶剂可占无水形式样品的总组合物的0.2重量％。在一些实施方案中，化合物1的无水晶体形式的样品不包含溶剂分子，例如，包含不可检测量的溶剂。术语“溶剂化物”是指化合物1的结晶形式，其溶剂分子，例如有机溶剂和水，形成结晶形式的晶胞的一部分。包含水作为溶剂的溶剂化物在本文中也称为“水合物”。术语“同构的”在指化合物1的结晶形式时是指该形式可以包含不同的化学成分，例如，在晶胞中包含不同的溶剂分子，但是具有相同的XRPD图谱。同构结晶形式有时在本文中称为“同构体”。

本文所述的化合物1的结晶形式可以在特定温度或在一定温度范围内熔融。这样的特定温度或温度范围可以用结晶形式的DSC曲线中的熔融吸热的起始温度(T_onset)表示。在一些实施方案中，在这样的起始温度，化合物1的结晶形式的样品熔化并经历同时发生的副过程，例如重结晶或化学分解。在一些实施方案中，在这样的起始温度，化合物1的结晶形式在没有其他同时发生的过程的情况下熔融。

术语“特征峰”指化合物1的结晶形式的XRPD图中的峰时，是指某些峰的集合，其在0°-40°范围内的2θ值总体上被唯一指定为化合物1的结晶形式中的一种。

如本文所用，“制浆”是指其中将本文所述的化合物悬浮在溶剂(例如，极性非质子溶剂或非极性溶剂)中并在搅拌该悬浮液之后再次收集(例如，通过过滤)的方法。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“处理(treating)”和“治疗(treatment)”预期在受试者患有特定的疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低了所述疾病、障碍或病症的严重性，或延缓或减慢所述疾病、障碍或病症的发展(也称为“治疗性处理(therapeutic treatment)”)。

如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在治疗疾病、障碍或病症中提供治疗益处或足以延迟或最小化与该疾病、障碍或病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

如本文所用，除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症，或与该疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他试剂组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

疾病、障碍或病症在本文可互换使用。

预期施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，成年人、中年成年人或老年人)和/或非人类动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、猕猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述受试者是非人类动物。在一些实施方案中，所述儿童受试者为0至18岁。在一些实施方案中，所述成年受试者超过18岁。

如本文所用，术语“人工表面”是指例如在医疗过程中与受试者的血液接触的任何非人类或非动物表面。它可以是用于在受试者体外收集或循环受试者血液的容器。它也可以是支架、瓣膜、腔内导管或泵血系统。作为非限制性实例，这种人工表面可以是钢、任何类型的塑料、玻璃、硅树脂、橡胶等。在一些实施方案中，所述人工表面暴露于受试者血液的至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。

如本文所用，与人工表面相关的术语“调节(conditioning或conditioned)”是指在医疗过程之前、之中或之后，用本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐灌注(priming)或冲洗已在灌注液(priming solution)或冲洗液(例如，血液、盐溶液、林格氏液)中的人工表面(例如，体外表面)或将所述化合物物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐作为单独施用方式施用于人工表面。

化合物

本文描述了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物。

一方面，本文提供式(I)的药学上可接受的盐的晶体：

在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4至7.8、13.3至13.7、14.3至14.7、15.2至15.6、16.3至16.7、17.2至17.6、18.8至19.2、20.2至20.6、23.5至23.9和26.7至27.1。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、13.5、14.5、15.4、16.5、17.4、19.0、20.4、23.7和26.9。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4至7.8、14.3至14.7、16.3至16.7、18.8至19.2和20.2至20.6。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、14.5、16.5、19.0和20.4。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有基本上如图1所示的XRPD图谱。在一些实施方案中，式(I)的药学上可接受的盐的晶体具有基本上如图26所示的XRPD图谱。

一方面，本文描述了式(I)的无定形的药学上可接受的盐

在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐在约95℃至约105℃的T_onset具有吸热，其是通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC测定的。在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐具有基本上如图14所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，式(I)的无定形的药学上可接受的盐如通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC所示，当经受约140℃的温度时转化为式(I)的晶体化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物形成盐。本文所述的化合物可以游离酸、两性离子或盐进行施用。还可在阳离子和本文所述化合物的带负电取代基之间形成盐。合适的阳离子抗衡离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子(例如，四烷基铵阳离子，例如四甲基铵离子)。在包含带正电的取代基或碱性取代基的化合物中，可在阴离子和本文所述化合物的带正电取代基(例如，氨基)或碱性取代基(例如，吡啶基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。

本文所述的化合物的药学上可接受的盐(例如，化合物1的药学上可接受的盐)还包括衍生自药学上可接受的有机和无机酸和有机和无机碱的那些盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、环己氨基磺酸盐、癸酸盐、癸二酸盐、2,2-二氯乙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、2-氧代戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐(sebacate)、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还涉及本文公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散性产物可通过这类季胺化得到。

如本文所用，本发明化合物，包括化合物1，被限定为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”意为本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，一旦将其施用于接受者，便能够提供(直接或间接地)本发明化合物。特别有利的衍生物和前药是指当将本发明化合物施用于哺乳动物(例如，通过允许口服施用的化合物更易吸收入血)时提高该化合物的生物利用度的那些或其相对于母体物质提高所述母体化合物到生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。优选的前药包括衍生物，其中提高水溶解度或穿过肠膜的主动运输的基团附接至本文所述的结构式。

本文所述的任意式或化合物还旨在表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式，同位素标记化合物具有本文给定式中所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、51P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如，其中存在放射性同位素，例如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用，例如1H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物可特别用于PET或SPECT研究，本发明同位素标记化合物及其前药通常可通过进行方案或下述实施例及制备中公开的步骤，用易得的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂而制备。

此外，用较重的同位素，尤其是氘(即，2H或D)的取代可由于更高的代谢稳定性而提供一定的治疗优势，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求或改善的治疗指数。应理解，本文背景中的氘被认为是本文所述式的化合物的取代基。这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子限定。本文所用术语“同位素富集因子”意为特定同位素的同位素丰度和自然丰度的比率。如果本发明化合物的取代基表示为氘，则该化合物对于各个指定的氘原子具有的同位素富集因子至少为3500(在各个指定的氘原子中掺入52.5％氘)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少8633.3(99.5％氘掺入)。

本文所述的同位素标记化合物可通常由本领域技术人员已知的常规技术制备或通过与所附实施例及制备中描述的那些类似的方法使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂进行制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中所述结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、D6-丙酮、D6-DMSO。

本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可呈现出外消旋或对映体富集，例如(R)-、(S)-或(RS)-构型，在某些实施方案中，各个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能的话，在具有不饱和键的原子上的取代基可能呈现顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。

因此，如本文所用，本发明化合物可为以下可能的异构体形式中的一种：旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体(antipode))、外消旋体或其混合物。任何所得的异构体混合物可基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱或分步结晶。

最终产物或中间体的任意所得外消旋体可通过已知的方法拆分成光学对映体，例如，通过分离由光学活性的酸或碱得到的非对映异构体的盐并释放所述光学活性的酸性或碱性化合物。酸性部分可因此用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，所述光学活性酸例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、(+)-O,O′-二-对甲苯酰基-D-酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。

本文所述的化合物(例如，化合物1)还可以多个互变异构形式表示。在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。本文所述化合物的所有晶体形式明确包括在本发明中。

本文所述的化合物(例如，化合物1)可根据其调节(例如，抑制)因子XIa或激肽释放酶的能力进行评估。

治疗、预防或降低风险的方法

本文所述的化合物(例如，化合物1)可抑制因子XIa或激肽释放酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物可抑制因子XIa和激肽释放酶二者。因此，这些化合物可用于治疗、预防或降低本文所述障碍的风险。示例性的障碍包括与冠状动脉和脑血管病相关的血栓形成事件、静脉或动脉血栓形成、凝血综合征、缺血(例如，冠状动脉缺血)和心绞痛(稳定型和不稳定型)、深静脉血栓形成(DVT)、肝静脉血栓形成、弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征(Kasabach-Merritt syndrome)、肺栓塞、心肌梗塞(例如，ST段抬高型心肌梗塞或非ST段抬高型心肌梗塞(例如导管插入术前的非ST段抬高型心肌梗塞)、脑梗塞、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、心房颤动(例如非瓣膜性心房颤动)、脑栓塞、外科手术(例如，膝关节或髋关节置换手术、矫形外科手术、心脏外科手术、肺外科手术、腹部外科手术或动脉内膜切除术)的血栓栓塞并发症和外周动脉闭塞，且还可用于治疗或预防心肌梗塞、中风(大血管急性缺血性中风)、心绞痛和动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物还可用于在癌症患者，包括那些接受化疗的人和/或那些乳糖酶脱氢酶(LDH)水平升高的人中预防血栓栓塞性障碍例如静脉血栓栓塞，并用于预防基于组织纤维蛋白溶酶原活化剂或机械恢复的血管通畅之时或之后的血栓栓塞事件。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物也可用作血液凝固抑制剂，例如在全血的制备、储存和分级分离的过程中。另外，本文所述的化合物可用于急性医院环境或围手术期，其中患者处于血栓栓塞性障碍或并发症的风险中，并且还用于处于高凝血状态的患者，例如癌症患者中。

根据本发明，相比于抑制其他凝血丝氨酸蛋白酶，例如凝血酶或因子Xa，抑制因子XIa可为更有效且更安全的抑制血栓形成的方法。施用小分子因子XIa抑制剂具有抑制凝血酶产生和血块形成的作用而不影响或基本上不影响出血时间并且很少或不破坏止血。这些结果实质上不同于其他“直接作用”的凝血蛋白酶抑制剂(例如，凝血酶和因子Xa的活性位点抑制剂)的那些结果，这证明了出血时间的延长以及抗血栓药的疗效与出血时间延长之间是密不可分的。本发明优选的方法包括向哺乳动物施用含有至少一种本发明化合物的药物组合物。

本文所述的化合物(例如，化合物1)可抑制激肽释放酶。因此，这些化合物可用于治疗、预防或降低涉及炎症的疾病，例如水肿(例如，脑水肿、黄斑水肿和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿))的风险。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防遗传性血管性水肿。本文所述的化合物(例如，化合物1)也可用于治疗、预防或降低例如，中风、缺血(例如，冠状动脉缺血)和围手术期的失血的风险，例如，化合物1。本发明的方法可用于治疗或预防那些涉及因子XIa或激肽释放酶作用的病症。因此，本发明的方法用于治疗动脉粥样硬化斑块破裂的结果，包括与在血栓形成或血栓形成倾向的状态中凝血级联反应的活化有关的心血管疾病。

更特别地，本发明所述的方法可用于治疗、预防或降低以下疾病的风险：急性冠脉综合征，例如冠状动脉病、心肌梗塞、不稳定型心绞痛(包括递增型心绞痛)、缺血(例如，由血管闭塞造成的缺血)和脑梗塞。本发明方法可进一步用于治疗、预防或降低中风(例如，大血管急性缺血性中风)和相关的脑血管疾病(包括脑血管意外、血管性痴呆和短暂性脑缺血发作)；静脉血栓形成和血栓栓塞，例如深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞；与心房颤动、心室扩大、扩张型心肌病或心力衰竭有关的血栓形成；外周动脉疾病和间歇性跛行；动脉粥样硬化斑块的形成和移植物动脉粥样硬化；内源性(由于动脉粥样硬化斑块的破裂)或外源性(由于侵入性心脏病学过程，例如由于血管成形术或颅后动脉支架导致的血管壁损伤)诱导的动脉损伤后再狭窄；弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征、脑血栓形成和脑栓塞的风险。

此外，本发明所述的方法可用于治疗、预防(例如防止)或降低与下列相关的血栓栓塞性后果或并发症的风险：癌症、血栓切除术、外科手术(例如，髋关节置换术、矫形外科手术)、动脉内膜切除术、引入人工心脏瓣膜、周围血管(例如，四肢的血管)介入、脑血管介入、用于治疗动脉瘤的大口径介入、血管移植物、机械器官和植入(例如，经导管主动脉瓣膜植入)或器官的移植(例如，肝脏移植)、组织或细胞的移植)；经皮冠状动脉介入疗法；导管消融术；血友病治疗；血液透析；在患有心肌梗塞、中风(例如，大血管急性缺血性中风)、肺栓塞等病症的患者中用药(例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂或类似药剂和血管通畅的外科修复)；用药(例如口服避孕药、激素替代品和肝素，例如，用于治疗肝素诱发的血小板减少症)；败血症(例如与弥漫性血管内凝血相关的败血症)；妊娠或分娩；以及其他慢性医学病症。本发明所述的方法可用于治疗由于约束(即固定、住院、卧床休息或四肢固定，例如，使用固定铸型(immobilizing cast)等)造成的血栓形成。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性后果或并发症与经皮冠状动脉介入疗法相关。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中治疗、预防和降低血栓栓塞性障碍例如静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞或相关并发症的风险，其中所述受试者暴露于人工表面上。所述人工表面可以接触受试者的血液，例如，作为体外表面或植入式装置的表面。该人工表面包括但不限于透析导管、心肺转流术回路、人工心脏瓣膜，例如，机械性心脏瓣膜(MHV)、心室辅助装置、小口径移植物、中心静脉导管、体外膜式氧合(ECMO)仪器的那些表面。进一步，所述血栓栓塞性障碍或相关并发症可能是由所述人工表面引起或与所述人工表面相关。例如，机械心脏瓣膜(MHV)的异物表面和各种成分具有血栓形成作用，并通过内源性凝血途径促进凝血酶的产生。此外，凝血酶和FXa抑制剂禁用于由诸如那些MHV的人工表面引起的血栓栓塞性障碍或相关并发症，因为这些抑制剂在不会引起大量出血的血浆水平上不能有效阻断内源性途径。因此，预期将可用作，例如，因子XIa抑制剂的本发明化合物作为用于这些目的的替代疗法。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物还可用于在有此需要的受试者中治疗、预防或降低心房颤动的风险。例如，所述受试者可能具有发展心房颤动的高风险。所述受试者也可能需要进行透析，例如肾透析。可以在透析之前、之中或之后施用本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物。在这种情况下，目前市售的直接口服抗凝血药(DOAC)，例如某些FXa或凝血酶抑制剂禁用于心房颤动。因此，预期将可用作例如因子XIa抑制剂的本发明化合物作为用于这些目的的替代疗法。此外，所述受试者可能处于出血的高风险。在一些实施方案中，所述受试者可能患有终末期肾病。在其他情况下，所述受试者不需要透析，例如肾透析。进一步，所述心房颤动可能与另一种诸如血块的血栓栓塞性障碍相关。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中治疗、预防或降低高血压，例如动脉高血压的风险。在一些实施方案中，所述高血压，例如动脉高血压可导致动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述高血压可为肺动脉高压。

此外，本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于治疗、预防或降低诸如肝素诱发的血小板减少症、肝素诱发的血小板减少性血栓形成或血栓性微血管病，例如，溶血性尿毒症综合征(HUS)或血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的障碍的风险。

在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展对肝素的敏感性。肝素诱导的血小板减少症(HIT)是由于施用各种形式的肝素引起的(血小板计数低)的发展。HIT是由活化血小板的异常抗体的形成所致。HIT可以通过特定的血液检查来确认。在一些实施方案中，所述受试者对肝素有抗性或已发展出对肝素的抗性。例如，可以对受试者进行活化凝血时间(ACT)测试以测试对肝素的敏感性或抗性。ACT测试是对内源性凝血途径的测量，可检测血纤蛋白形成的存在。对标准剂量的肝素敏感和/或有抗性的受试者通常未达到目标抗凝时间。肝素抗性的常见相关因素包括但不限于先前的肝素和/或硝酸甘油滴注和抗凝血酶III水平降低。在一些实施方案中，所述受试者先前已经被施用抗凝剂(例如比伐卢定/Angiomax)。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于在受试者中减轻炎症。在一些实施方案中，所述炎症可为血管炎症。在一些实施方案中，所述血管炎症可以伴有动脉粥样硬化。在一些实施方案中，在受试者中，所述血管炎症可以伴有血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述血管炎症可以是血管紧张素II诱导的血管炎症。

本文所述的化合物(例如，化合物1)或其药学上可接受的盐或其组合物可用于治疗、预防或降低肾障碍或功能障碍(包括终末期肾疾病、受试者中的高血压相关的肾功能障碍、肾纤维化和肾脏损伤)的风险。

本发明方法还可用于，例如，在接受血栓切除术、腔内冠状动脉成形术或与血管外科手术相关的(诸如旁路移植术、动脉重建、粥样斑块切除术、血管移植物、支架通畅和器官、组织或细胞植入和移植)的患者中维持血管通畅。本发明的方法可用于抑制与制备、储存、分级或使用全血相关的血液凝固。例如，本发明的方法可用于在分析和生物测试(例如，用于离体血小板和其他细胞功能研究、生物分析过程和含血成分的定量)所需的液体相中维持全血和分级血，或用于维持体外血液循环，如在肾脏替代溶液(例如，血液透析)或外科手术(例如，心脏直视手术，例如，冠状动脉搭桥手术)中。在一些实施方案中，所述肾脏替代溶液可用于治疗患有急性肾脏损伤的患者。在一些实施方案中，所述肾脏替代溶液可为连续的肾脏替代疗法。

此外，本发明所述的方法可用于治疗和预防癌症的促血栓形成并发症(prothrombotic complication)。该方法可用于治疗肿瘤生长、作为化疗的辅助、用于预防血管发生并用于治疗癌症，更具体地，肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌。

本发明的方法还可包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的药学上可接受的盐的晶体。在一些实施方案中，所述方法包括在向受试者施用之前，将式(I)的药学上可接受的盐的晶体溶解在溶剂中。

本发明的方法还可包括向有此需要的受试者施用有效量的无定形的式(I)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括在向受试者施用之前将式(I)的无定形的药学上可接受的盐溶解在溶剂中。

体外膜氧合(ECMO)

如本文所用，“体外膜氧合”(或“ECMO”)是指具有血泵、人工肺和血管通路套管的体外生命支持，其能够提供循环支持或产生适于支持血液氧合的血流速率，并且任选地去除二氧化碳。在静脉ECMO中，对从静脉系统中抽出的血液提供体外气体交换；然后将该血液重新注入静脉系统。在静动脉ECMO中，对从静脉系统抽出的血液提供气体交换，然后直接注入动脉系统以提供部分或完全的循环或心脏支持。静动脉ECMO允许不同程度的呼吸支持。

如本文所用，“体外膜氧合”或“ECMO”是指提供循环支持或产生足以支持血液氧合的血流速率的体外生命支持。在一些实施方案中，ECMO包括从受试者的血液中去除二氧化碳。在一些实施方案中，使用选自血液泵、人工肺和血管通路套管的体外设备进行ECMO。

如本文所用，“静脉ECMO”是指这样的ECMO，其中将血液从受试者的静脉系统中抽出到ECMO设备中，并进行气体交换(包括血液的氧合)，然后将所抽出的血液再注入至受试者的静脉系统中。如本文所用，“静动脉ECMO”是指这样的ECMO，其中将血液从受试者的静脉系统中抽出到ECMO设备中，并进行气体交换(包括血液的氧合)，然后将所抽出的血液直接输注进入受试者的动脉系统中。在一些实施方案中，进行静动脉ECMO以向有此需要的受试者提供部分循环或心脏支持。在一些实施方案中，进行静动脉ECMO以向有此需要的受试者提供完全的循环或心脏支持。

本发明的化合物可用于在有此需要的受试者中治疗、预防或降低血栓栓塞性障碍的风险，其中所述受试者暴露于人工表面上，例如体外膜氧合(ECMO)设备(同上)的人工表面，所述人工表面可用作响应于心脏或肺衰竭的抢救疗法。直接与受试者接触的ECMO设备的表面可能是促血栓形成的表面，其可导致血栓栓塞性障碍，诸如静脉血栓栓塞，例如，深静脉血栓形成或肺栓塞，从而引起难以治疗需要ECMO的患者。环路中的血块是最常见的机械并发症(19％)。严重的血块可导致氧合器故障以及肺部或全身性栓子。

ECMO的施用通常伴随着连续输注作为抗凝血药的肝素以对抗血块形成。但是，套管的放置可能会损坏颈内静脉，从而引起大量内部出血。接受ECMO的患者中有30-40％发生出血，可能会危及生命。这种严重的出血是由于持续连续的肝素输注和血小板功能障碍所致。报告的死亡人数中约有50％是由于严重的出血并发症引起的。Aubron等人.CriticalCare,2013,17：R73研究了与ECMO结果相关的因素。因此，可以用作，例如，因子XIa抑制剂的本发明化合物预期是ECMO治疗中肝素的可选替代。本发明所述的化合物预期是在血浆水平上阻断内源性途径的有效药物，其有效抗凝血/抗血栓形成而无显著的出血倾向。在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展对肝素的敏感性。在一些实施方案中，所述受试者对肝素有抗性或已发展出对肝素的抗性。

缺血

“缺血”或“缺血性事件”是血管疾病，其通常涉及向组织供血的血管闭塞或限制。缺血可导致细胞代谢所需的氧和葡萄糖的缺乏。缺血通常是由有问题的血管导致的，其引起组织的损伤或功能障碍。缺血还可以是指由于淤血(例如，血管收缩、血栓形成或栓塞)导致机体给定部分的血液或氧的局部损失。原因包括栓塞、动脉粥样硬化动脉的血栓形成、创伤、静脉问题、动脉瘤、心脏病症(例如，心肌梗塞、二尖瓣疾病、慢性心房颤动、心肌病和假体)、创伤或创伤性损伤(例如，对肢体的创伤或损失产生部分或全部血管阻塞)、胸廓出口综合征、动脉粥样硬化、低血糖、心动过速、低血压、血管的外部挤压(例如，肿瘤所致)、镰刀形细胞病、局部的末端寒冷(例如，冻伤所致)、止血带的应用、谷氨酸受体刺激、动脉静脉畸形、向组织或器官供血的重要血管的破裂，以及贫血。

短暂性缺血事件通常是指由血流量损失造成的神经功能障碍的短暂(例如，短期的)发作(例如，在病灶大脑、脊髓或视网膜中)而无急性梗塞(例如，组织死亡)。在一些实施方案中，所述短暂性缺血事件持续少于72小时、48小时、24小时、12小时、10小时、8小时、4小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟。

血管性水肿

血管性水肿是真皮、皮下组织、粘膜和粘膜下组织的迅速肿胀。血管性水肿通常分为遗传性或获得性。

“获得性血管性水肿”可为免疫的、非免疫的或特发的；由例如，过敏所导致，作为药物(例如，ACE抑制剂药物)的副作用。

“遗传性血管性水肿”或“HAE”是指遗传性障碍，其导致水肿(例如，肿胀)的急性期，其可发生在机体的几乎所有部分，包括面部、肢体、颈部、咽、喉、四肢、胃肠道和生殖器。HAE的发作通常可以是致命性的，其严重性取决于所影响的面积，例如，腹部发作可导致肠梗阻，而喉和上呼吸道的肿胀会导致窒息。遗传性血管性水肿的发病机制可能与由激肽释放酶或凝血因子(例如，因子XII)的初始产生导致的接触途径的无竞争性活化有关。

征兆和症状包括肿胀，例如，脸部技巧、口腔或咽喉的粘膜和舌头的肿胀。发痒、疼痛、受影响区域感觉减退、荨麻疹(即，假膜性喉头炎)或气道喘鸣也可为血管性水肿的征兆。但是，例如在遗传性血管性水肿中，可能没有伴随的发痒或荨麻疹。HAE受试者可出现腹痛(例如，腹痛持续一至五天，腹部发作增加受试者白细胞计数)、呕吐、虚弱、水泻或皮疹。

缓激肽在血管性水肿，尤其是遗传性血管性水肿中发挥重要作用。缓激肽是由响应于众多不同的刺激由各种细胞类型所释放的且为疼痛调控因子。对缓激肽产生或降解的干扰可导致血管性水肿。

在遗传性血管性水肿中，连续产生激肽释放酶可促进缓激肽的形成。抑制激肽释放酶可干扰缓激肽的产生；并治疗或抑制血管性水肿。

本文所述的方法可包括其中受试者的血液与人工表面接触的那些方法。例如，一方面，本文提供了在有此需要的受试者中治疗血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

在本文提供的方法的一些实施方案中，人工表面与受试者的循环系统中的血液接触。在一些实施方案中，人工表面是可植入装置、透析导管、心肺转流术回路、人造心脏瓣膜、心室辅助装置、小口径移植物、中央静脉导管或体外膜氧合(ECMO)设备。在一些实施方案中，人工表面引起血栓栓塞性障碍或与血栓栓塞性障碍相关。在一些实施方案中，血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞。在一些实施方案中，血栓栓塞性障碍是血块。

一方面，本文提供在有此需要的受试者中处理血液的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐。

所述方法包括：

(ii)使所述受试者的血液与人工表面接触；

在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是血块。

在本文描述的方法的一些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者具有升高的血栓栓塞性障碍的风险。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性障碍是外科手术并发症的结果。

在一些实施方案中，所述受试者对肝素敏感或已发展出对肝素的敏感性。在一些实施方案中，所述受试者对肝素有抗性或已发展出对肝素的抗性。

在一些实施方案中，所述受试者与人工表面接触至少1天(例如，约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约10天、约3周、约4周、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年)。

药物组合物

本文所述的组合物包括本文所述的化合物(例如，化合物1以及另外的治疗剂(如果存在的话)，其量可有效实现对疾病或疾病症状(例如，与因子XIa或激肽释放酶相关的疾病)的治疗。因此，一方面，本文描述了包含式(I)的药学上可接受的盐的晶体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；另一方面，本文描述了包含式(I)的无定形的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

可用于所提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的自乳化药物递送系统(SEDDS)、用于药物剂型中的表面活性剂(例如Tweens或其他类似的聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲剂(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(例如α-，β-和γ-环糊精)或化学改性衍生物(例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精或其他溶解性衍生物)也可有利地用于提高本文所述式的化合物的递送。

所述药物组合物可以是固体冻干组合物的形式，其可以在肠胃外施用之前通过添加相容的重构稀释剂来重构，或者可以是适于融化的冷冻组合物的形式，并且如果需要，可以用相容的稀释剂稀释。在一些实施方案中，所述药物组合物包括以适合静脉内施用于受试者的浓度溶于单位剂量IV袋或瓶中的水性介质(例如盐溶液)中的粉末(例如，冻干的组合物)。在一些实施方案中，适合于静脉内施用的药物组合物的成分在单个容器中彼此分离，例如，将包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的粉末与诸如盐溶液的水性介质分离。在后一个实例中，各种组分通过密封件分开，该密封件可以破裂以使各成分彼此接触，从而形成适合于静脉内施用的药物组合物。

施用途径

本文提供的药物组合物可通过口服、直肠或胃肠外(例如，静脉内输注、静脉内推注、吸入、植入)进行施用。本文所用术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、鼻内、吸入、经肺、经皮、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他注入技术。本文提供的药物组合物可含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，该制剂的pH可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂进行调节以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。

所述药物组合物可为无菌注射剂的形式，例如，作为无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如，例如，Tween 80)和悬浮剂进行配制。该无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于这一目的，任何无刺激性的不挥发油均可采用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，正如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常可用于配制药学上可接受的剂型，例如乳剂和或悬浮剂。其他常用的表面活性剂例如Tweens或Spans或其他类似的乳化剂或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。

本文提供的药物组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液或乳剂时，可将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合悬浮于或溶于油相中。如果需要的话，可加入一些甜味剂或调味剂或着色剂或味道掩蔽剂。

本文所述化合物可，例如，通过注射、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下进行施用；或通过口服、含服、鼻内、经粘膜、局部进行施用，剂量范围为约0.5至约100mg/kg体重，或者剂量为1mg至1000mg/剂量，每4至120小时或根据具体药物所需进行施用。本文的方法预期施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或规定的效果。通常情况下，本文提供的药物组合物将每天施用约1至约6次(例如，通过静脉内推注)，或者作为连续输注。这种施用可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和具体的施用方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。

在一些实施方案中，将配制成用于口服施用、皮下施用或静脉内施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如每天2次或每天4次)。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续约3至9个月。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续1年。在一些实施方案中，将配制成用于口服施用的药物组合物向受试者施用每天1次至每天6次(例如，每天2次或每天4次)持续他或她的余生。

在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物皮下施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物连续静脉内输注施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物以推注剂施用于受试者。在一些实施方案中，将所述化合物或药物组合物以推注剂施用于受试者，随后进行连续静脉内输注。

组合

在实施本发明所述的方法中，可能需要施用彼此组合的本发明化合物(例如因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和一种或多种其他药剂以实现治疗益处，所述其他药剂例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律不齐药、血小板功能抑制剂，等等。例如，本发明方法可通过施用所述小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂组合小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂来实施。更具体地，本发明方法可通过以下实施：施用所述小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂与以下药物的组合：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或CS-747、华法林、低分子量肝素(例如LOVENOX)、GPIIb/GPIIIa阻断剂、PAI-1抑制剂(例如XR-330和T-686)、P2Y1和P2Y12受体拮抗剂；血栓素受体拮抗剂(例如伊非曲班)、前列环素模拟物、血栓素A合成酶抑制剂(例如吡考他胺)、血清素-2-受体拮抗剂(例如酮色林)；抑制其他凝血因子(例如FVII、FVIII、FIX、FX、凝血酶原、TAFI和纤维蛋白原)的化合物或抑制FXI或激肽释放酶的其他化合物；纤溶剂，例如TPA、链激酶、PAI-1抑制剂和α-2-抗纤维蛋白溶酶的抑制剂例如抗-α-2-抗纤维蛋白溶酶抗体纤维蛋白原受体拮抗剂、α-1-抗胰蛋白酶的抑制剂、降血脂药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、AZ4522和伊伐他汀)和微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如公开于美国专利5,739,135、5,712,279和5,760,246中)；抗高血压药如血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、赖诺普利或福辛普利)；血管紧张素-II受体拮抗剂(例如，厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦)；ACE/NEP抑制剂(例如，奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat))；或β-阻断剂(例如普萘洛尔、纳多洛尔和卡维地洛)。本发明方法可通过以下实施：施用所述小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂与抗心律失常药，例如用于心房颤动的药物(例如，胺碘酮或多非利特)的组合。本发明的方法还可以与用于治疗，例如，急性肾脏损伤的连续肾脏替代疗法组合实施。

在实施本发明所述的方法中，可能需要施用本发明所述化合物(因子XIa或激肽释放酶抑制剂)与提高细胞的cAMP或cGMP水平的药物的组合以得到治疗益处。例如，当本发明所述的化合物与磷酸二酯酶抑制剂组合使用时，可具有有益的效果，所述磷酸二酯酶抑制剂包括PDE1抑制剂(例如在Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第2196-2210页[1997]中描述的那些)、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂(例如瑞维齐农、匹莫苯或奥普力农)、PDE4抑制剂(例如咯利普兰、西洛司特或吡拉米司特)、PDE7抑制剂或其他PDE抑制剂，例如双嘧达莫、西洛他唑、西地那非、denbutyline、茶碱(1,2-二甲基黄嘌呤)、ARIFLOT^TM(即，顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸)、阿罗茶碱(arofyline)、罗氟司特、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、西潘茶碱、SCH351591、YM-976、PD-189659、mesiopram、普马芬群、CDC-998、IC-485和KW-4490。

本发明方法可通过以下实施：施用本发明化合物与促血栓溶解药物(prothrombolytic agent)的组合，所述促血栓溶解药物为例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重组的)、链激酶、瑞替普酶、激活酶、拉诺替普酶、尿激酶、尿激酶原、分离的链激酶纤溶酶原活化剂复合物(ASPAC)、动物唾液腺纤溶酶原活化剂等。

本发明方法可通过以下实施：施用本发明化合物与β-肾上腺素能激动剂的组合，所述β-肾上腺素能激动剂为例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol或非诺特罗；抗胆碱药，例如异丙托溴铵；抗炎皮质甾类，例如倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松或地塞米松；和抗炎药，例如色甘酸钠、奈多罗米、茶碱、齐留通、扎鲁司特、孟鲁司特(monteleukast)和普仑司特(pranleukast)。

小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂可与一种或多种上述药物产生协同作用。因此，可使用降低剂量的血栓溶解剂，从而获得施用这些化合物的益处同时使潜在的出血性和其他副作用最小化。

治疗过程

本文所述组合物包含有效量的本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)与一种或多种其他药物(例如，另外的治疗剂)的组合，例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律失常药、血小板功能抑制剂等，用于实现治疗益处。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)之后进行施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在施用本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)之后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、18小时、24小时、48小时、72小时或更久进行施用。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在离开医疗设施(例如，医院)之后进行施用(例如，口服)。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂共同配制成单一组合物或剂量。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂分开施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂相继施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂分开和相继施用。通常，至少一种本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂经胃肠外(例如，鼻内、肌内、含服、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服；或直肠，例如，肌内注射或静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)进行施用。在一些实施方案中，本发明化合物经胃肠外施用(例如，鼻内、含服、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)或肌内)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂口服施用。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)经胃肠外(例如，鼻内、含服、静脉内(例如，静脉输注、静脉内推注)或肌内)施用，且所述另外的治疗剂口服施用。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)可每天施用一次或多次。治疗持续时间可遵循，例如，每天一次，持续约1、2、3、4、5、6、7天或更久。在一些实施方案中，所述治疗是长期的(例如，持续终生)。在一些实施方案中，施用单一剂量单位或多个较小剂量单位形式的单次剂量或以一定时间间隔进行多次细分剂量的施用。例如，剂量单位可在损伤后约0小时至约1小时、约1小时至约24小时、约1至约72小时、约1至约120小时或约24小时至至少约120小时施用。或者，所述剂量单位可在损伤后约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更久进行施用。后续剂量单位可在初始施用后任意时间进行施用以实现治疗效果。在一些实施方案中，口服施用初始剂量。在一些实施方案中，初始剂量之后的剂量经胃肠外施用(例如，鼻内、肌内、含服、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服施用；或直肠施用。

在一些实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)例如以用于摄入的液体或固体剂型经口服施用，持续约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)以液体剂型经口服施用。在另一个实施方案中，将本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)以固体剂型经口服施用。

一旦进行治疗的受试者在完成该治疗的第一循环后呈现出部分响应或复发，则可能需要后续疗程以实现部分或完整的治疗响应(例如，长期治疗，例如，持续终生)。

在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)通过静脉内施用，例如，静脉内输注或静脉内推注，持续约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)通过静脉输注施用，持续约5、10、15、30、45或60分钟或更久；约1、2、4、6、8、10、12、16或24小时或更久；约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更久。

剂量和给药方案

根据本发明施用的小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂的有效量可由本领域普通技术人员确定。任意特定受试者的具体剂量水平和给药频率可变化并将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用持续长度、受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合和具体病症的严重性。

一旦患者的病症得以改善，可视需要施用维持剂量的本文提供的化合物、组合物或组合。随后，随着症状的变化，当该症状已缓解至所需水平时，施用剂量或频率或这二者可降低至所述改善的病症得以维持的水平。但是，患者一旦出现疾病症状的任何复发，则可能需要长期的间歇治疗。

实施例

为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。在以下实施例中描述的起始原料和各种中间体可以从商业来源获得、由市售可得的有机化合物制备，或使用已知的合成方法制备。提供本申请中描述的实施例以举例说明本文提供的化合物，而不应以任何方式解释为限制其范围。

通用方法

所有非水反应均在氮气气氛下进行，以维持无水气氛并最大化产率。使用顶置搅拌组件或借助Telon涂覆的搅拌子磁力搅拌所有反应。描述“经干燥”是指将反应产物溶液在指定的干燥剂上干燥，然后通过合适的滤纸或通过烧结的玻璃漏斗过滤该溶液。描述“浓缩”、“减压浓缩”或“蒸发”是指使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。除非另有说明，在指定的溶剂中，在400MHz测量质子NMR谱(1H)。

实验实施例中使用的缩写在下面的缩写表中列出。

缩写表

MeCN	乙腈
		DCM	二氯甲烷
Ether	乙醚
		hr	小时
HPLC	高效液相色谱
		IPA	异丙醇
min	分钟
		TBME	甲基叔丁基醚
NMR	核磁共振仪
		RT	室温
TFA	三氟乙酸
		THF	四氢呋喃
浓缩或真空浓缩	使用旋转蒸发仪在减压下浓缩有机溶液

实施例1：化合物1·HCl的示例性合成和化合物1·HCl的单晶的示例性制备

A)化合物1·HCl的示例性合成：

合成(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐(下面的结构2)的非限制性实例可以在美国专利9,499,532中找到，其通过引用并入本文。

由2合成化合物1·HCl

将乙腈(12mL)添加到(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐(1.23g，2.52mmol，结构2)得到有雾的溶液。用己烷(2x 12mL)萃取MeCN层两次。通过注射滤器使MeCN溶液澄清，并将该溶液浓缩至6mL，得到悬浮液。加入浓HCl(0.42mL，2当量)。加入乙醚(12mL)，同时发生另外的沉淀，因此随后总共加入24mL的醚。将该悬浮液冷却至1℃保持15分钟。通过中等烧结漏斗过滤并用冷乙醚冲洗来分离固体。将该固体风干以得到化合物1·HCl(0.82g，79％产率)。

合并多批化合物1·HCl，并用乙醚(30mL)处理，得到可部分搅拌的浆液。需要总共45mL的Et₂O以产生可搅拌的浆液。10分钟后，将混合物在中等烧结漏斗上过滤并用Et₂O(5mL)洗涤两次。将白色固体在真空烘箱中于50℃干燥过夜以得到纯净的化合物1·HCl。

1H NMR(400MHz,CD₃OD)ppm δ 7.79(1H,d,J＝6.8Hz),6.99(1H,s),6.90(1H,dd,J＝1.5,6.8Hz),6.61(1H,d J＝8.8),4.28(1H,d,J＝2.8)3.70(2H,m),3.23(2H,m)1.75(5H,m)1.40(1H,m)1.25(3H,m)1.15(3H,d,J＝6.8Hz)1.00(2H,m)。HPLC：Zorbax 50mm；流速＝1.5mL/min；240nm；温度＝30℃；A＝1mL TFA/1L水；B＝2.8mL TFA/4L MeCN；于时间＝0，A：B＝95：5；在6min内至2：98A：B；在6至7min内至A：B＝95：5。化合物1·HCl保留时间：3.21。

B)化合物1·HCl单晶的示例性制备：

通过在2mL MeCN和0.2mL水中加入50mg的化合物1·HCl并在40℃溶解分离出化合物1·HCl的单晶。在将透明溶液于室温留在通风橱中蒸发后。将5mg的晶种(化合物1·HCl)添加至静置溶液中，使其静置直至第二天观察到晶体。

实施例2：分析技术的详细信息

差示扫描量热法(DSC)

使用TA Instruments Q10 DSC收集DSC数据。大体上，将样品(2-8mg)放入未密封但覆盖的气密性阿洛丁铝(alodined aluminum)样品盘中，在50mL/min的氮气净化下，以10℃/min的速率从30℃扫描至300℃。

热重分析(TGA)

使用TA Instruments TGA Q500收集TGA数据。大体上，将5-10mg的样品放置在开放的，去皮重的铝样品盘中，并使用60mL/min的氮气净化，以10℃/min的速率从25℃扫描至300℃。

X射线粉末衍射仪(XRPD)

使用配备有Cu Kα辐射源(λ＝1.54°A)、9位样品架和LYNXEYE超高速检测器的Bruker D8 Advance获得X射线粉末衍射图。将样品放在零背景的硅板支架上进行分析。

动态蒸气吸附(DVS)

使用Aquadyne DVS-2重量吸水分析仪分析样品。将相对湿度调节在2-95％之间，并相对于相对湿度和时间连续监测和记录样品的重量。

质子核磁共振(¹H-NMR)

通过将化合物溶解在具有0.05％(v/v)的四甲基硅烷(TMS)的氘代二甲基亚砜中来制备样品。如图7、13和16所示的谱是于室温在配备TopSpin软件的Bruker Avance300MHz NMR上收集的，扫描次数为16。

卡尔·费舍尔(KF)

使用Mettler Toledo DL39库仑KF滴定仪通过卡尔·费舍尔(Karl Fischer)滴定确定样品中的表观水分含量。使用HYDRANAL-Coulomat AD作为滴定剂。约20mg的固体用于滴定。分析参数如下所示。

光学显微镜

使用配备有PAXcam 3数字显微镜相机的Olympus BX53偏振光显微镜分析样品。

实施例3：化合物1·HCl的基线表征

使用X射线粉末衍射(XRPD)和光学显微镜对化合物1·HCl进行表征，分别如图1和2所示。对相同的物质进行动态蒸汽吸附分析(DVS，图3和4)。当暴露在0-95％之间的相对湿度水平时，显示所述物质有约4％的水分吸收。在DVS之后，XRPD表明晶体图案没有改变(图5，仍然是形式A)。

DSC分析表明在84℃潜在的失水和在192℃的吸热性热事件(图6)，在d₄-MeOD中进行了¹H-NMR(图7)，确认了结构，TGA显示出在150℃约1.0％的重量损失且KF显示在接收到的物质中有1.5重量％的水。

实施例4：化合物1·HCl的溶解度评估

于15和45℃，用重量分析法在12种不同的溶剂和溶剂混合物中测量化合物1·HCl的溶解度。将约90mg的化合物分配在1mL的溶剂/溶剂混合物中并浆化48小时。

将小瓶离心。收集上清液，并在45℃真空缓慢蒸发。蒸发后获得的固体用于确定化合物1·HCl的溶解度，并通过XRPD分析任何新形式。

表1表示化合物1·HCl在不同溶剂中的溶解度。

表1：化合物1·HCl于15℃和45℃下在不同溶剂/溶剂混合物中的溶解度。

*重量分析法测定

通过XRPD分析所有浆液实验中的沉淀物和缓慢蒸发后获得的固体，结果列于表2。

表2：浆液和慢速蒸发实验的XRPD分析的总结。

*获得澄清溶液。

通过XRPD和光学显微镜分析样品16和18。图9和10示出了所述样品的XRPD图。图11和12示出了蒸发后获得的半结晶物质的显微图像。通过¹H-NMR和DSC进一步表征无定形形式(样品ID 16)。无定形形式的¹H-NMR谱与化合物1·HCl一致。然而，在4.5ppm和3.85ppm处观察到两个另外的峰，它们可为可能的杂质(在图13中指示)。无定形的DSC(图14)显示出在约105℃宽的吸热，随后在约187℃又有另一吸热(化合物1·HCl的MP)。

实施例5：化合物1·HCl的冷却结晶

室温冷却结晶实验

进行了化合物1·HCl在六种不同溶剂中的冷却结晶实验，以筛选出新的多晶型物。在55℃将已知量的化合物1·HCl(参见表3)溶解在给定体积的溶剂中。如果固体不溶解，则将溶液过滤并将上清液于室温蒸发整个周末。表3总结了蒸发后获得的物质的实验细节和XRPD分析的结果。

表3：室温冷却结晶的实验细节。

样品ID	溶剂，体积(mL)	API的量，mg	结果
				A3	TBME，3	20	没有得到固体
A4	丙酮，3	20	形式A
				A5	THF，3	20	形式A
A6	IPA，2	50	形式A
				A7	水，1	100	无晶体
A8	MeOH，1	100	形式A

低温冷却结晶实验

同样，进行了化合物1·HCl在六种不同溶剂中的低温(5℃)冷却结晶实验。在55℃将已知量的化合物1·HCl(参见表4)溶解在给定体积的溶剂中。如果没有固体，则将溶液过滤并将上清液于室温蒸发整个周末。表4总结了蒸发后获得的物质的实验细节和XRPD分析的结果。

表4：低温冷却结晶的实验细节。

实施例6：化合物1·HCl的抗溶剂添加实验

使用几种抗溶剂进行了化合物1·HCl的抗溶剂添加实验。在12个实验中，有8个样品导致固体沉淀，而在4个实验中未产生任何固体。表5总结了实验细节和结果。

表5：抗溶剂添加实验的实验细节。

样品ID	API的量	溶剂	抗溶剂	结果
					B7	50mg	IPA，1mL	THF，2mL	澄清溶液
B8	50mg	IPA，1mL	MeCN，2mL	澄清溶液
					B9	50mg	水，0.5mL	THF，2mL	澄清溶液
B10	50mg	水，0.5mL	MeCN，2mL	澄清溶液
					B11	50mg	MeOH，0.5mL	EtOAc，2mL	形式A
B12	50mg	MeOH，0.5mL	TBME，2mL	形式A
					B13	50mg	IPA，0.5mL	EtOAc，2mL	形式A
B14	50mg	IPA，0.5mL	TBME，2mL	形式A
					B15	50mg	MeOH，0.5mL	庚烷，3mL	形式A
B16	50mg	IPA，1mL	庚烷，3mL	形式A
					B17	50mg	水，0.5mL	丙酮，3mL	形式A
B18	50mg	IPA，1mL	丙酮，3mL	形式A

实施例7：无定形化合物1·HCl的表征

通过将500mg物质溶解在6mL的MeOH：H2O(1：1)中并于45℃真空干燥(样品ID：C1)放大无定形化合物1·HCl的量。该无定形形式进一步用DSC、TGA、光学显微镜、卡尔·费舍尔、¹H-NMR和DVS表征。图15示出了无定形化合物1·HCl的DSC热分析图和TGA叠加图。从热分析中观察到，无定形盐在30至105℃经历重量损失。DSC热分析图中的第一个吸热代表可能的失水，随后可能发生形式转化(105-150℃)，第二个吸热对应于形式A的熔点。

通过卡尔·费舍尔(Karl Fischer)发行无定形样品中的水含量约为2.58％。样品的纯度也通过¹H-NMR验证。在放大量实验中未观察到在第一次实验中观察到的杂质(图16)。无定形盐还通过DVS研究。在解吸1(RH从50％到0％)期间，观察到重量损失约3％，而在吸附1(RH从0到95％)期间，观察到重量增加了10％。解吸2表明观察到3％的重量损失，并且在吸附2(RH从0至95％)期间，重量损失继续增加1％。在最后阶段，解吸3(RH从95％到50％)，观察到约1％的重量损失(参见图17)。通过XRPD和DVS实验后的光学显微镜对无定形化合物1·HCl进行了分析。XRPD分析显示无定形形式恢复为结晶盐(形式A)。

图18示出了DVS后与无定形和形式A(原始盐)的XRPD比较。将所述无定形盐加热到140℃持续30分钟，并通过XRPD和DSC进行表征(样品ID：D9)。对加热样品的XRPD分析表明了向形式A(结晶盐)的转化，如图20所示。图21的DSC热分析图还证实了在140℃加热无定形样品后无定形向晶体(形式A)的转化。

实施例8：化合物1·HCl的无溶剂研磨和溶剂滴磨

通过研钵和研杵将20-25mg的盐研磨5分钟来实施化合物1·HCl的无溶剂研磨实验和溶剂滴磨(40μL)实验，并通过XRPD进行分析(表6)。

表6：无溶剂研磨和溶剂滴磨的总结。

样品ID	研磨用溶剂	结果(XRPD分析)
			D1	MeOH：H<sub>2</sub>O(1：1)	半结晶
D2	MeOH	形式A
			D3	无溶剂	主要为无定形
D4	DCM	主要为无定形
			D5	THF	主要为无定形
D6	TBME	主要为无定形

对无溶剂研磨和溶剂滴磨的XRPD分析显示以下结果：

o在MeOH中研磨产生形式A。

o在MeOH：H₂O(1：1)中研磨产生半结晶物质。

o在存在DCM、TBME和THF的条件下进行干磨和溶剂滴磨，产生的产物为主要为无定形，几乎没有形式A的峰。

o图22示出了研磨实验的XRPD比较。

实施例9：化合物1·HCl的蒸汽扩散实验

晶体化合物1·HCl的蒸气扩散

通过将20-25mg的所述盐放入4mL小瓶中，并将其放入包含2mL表7所列溶剂的20mL闪烁瓶中，进行晶体化合物1·HCl的蒸气扩散实验。将该闪烁瓶置于35℃的孔板中，并于第二天通过XRPD分析。XRPD分析后，将剩余样品的小瓶放入真空炉中，并在两天后通过XRPD进行分析。

表7：结晶化合物1·HCl的蒸气扩散实验的总结。

无定形化合物1·HCl的蒸气扩散

类似地，通过将10-15mg的所述盐放入4mL小瓶中，并将其放入包含2mL表8所列溶剂的20mL闪烁瓶中，进行无定形化合物1·HCl的蒸气扩散实验。该闪烁瓶在室温静置，并在第二天通过XRPD进行分析。对上述样品的XRPD分析表明无定形盐已转化为形式A。然而，样品ID F7中有一些无定形内容物(图23)。

表8：无定形化合物1·HCl的蒸气扩散实验总结。

实施例10：形式的相对稳定性

在室温(RT)和45℃，将晶体化合物1·HCl(形式A)和无定形化合物用于竞争性浆液以确定在三种不同溶剂(TBME、IPA和THF：H₂O(95：5)中最稳定的形式或溶剂化物/水合物的形成(表9)。对于竞争性浆液，制备了形式A在0.5mL的TBME、IPA和THF：H₂O(95：5)中的饱和溶液(每种溶剂两组)。将15-20mg无定形形式和形式A加到每个样品瓶中，并在室温和45℃搅拌。从每种浆液中提取一份等分试样，并在t＝5分钟时通过XRPD分析(图24)。在t＝5分钟之后，所有浆液样品均转化为形式A。24小时后对浆液的进一步分析也没有显示出结晶形式(形式A)的任何变化，如图25所示。

表9：化合物1·HCl的竞争性浆液。

溶剂	样品ID：45℃	样品ID：RT
			TBME	G3	G6
IPA	G8	G7
			THF：H<sub>2</sub>O(95：5)	G10	G9

实施例11：化合物1·HCl形式A的XRPD峰鉴定

图26中显示了形式A的示例性XRD图谱。表10示出了图26的XRPD图谱的示例性峰的列表。

表10：形式A XRPD的峰列表。

实施例12：化合物1在猎犬心肺转流术模型中的功效研究

这项研究的目的是证明在杂种猎犬狗模型中，化合物1与护理标准品(SOC)肝素相比，具有在第1天的长运行时间中在使用心肺转流术(CPB)回路的同时防止凝血成分活化的功效。研究设计如表11所示：

表11.实验设计(化合物1^b的目标剂量)

NA–不适用

^a1001号动物接受0.6μg/mL，1004号动物接受3mg/mL。

^b显示的剂量是该研究的目标剂量；结果部分显示了实际剂量值。

在这项研究中评估了以下参数和终点：死亡率、体重、身体、临床病理参数(血液学和凝血)、凝血时间和生物分析参数。

实验设计

施用

在第1天，通过静脉内(IV)输注一次施用媒介物和测试物品，持续135分钟(在开始心肺转流术(CPB)之前30分钟开始，并持续105分钟的CPB)。第2组动物在马上开始静脉内输注之前接受0.6μg/mL或3.0mg/mL静脉内推注剂量。第3、4和5组动物在开始静脉输注之前接受了10mg/kg静脉推注剂量；用测试物品以10μg/mL对CPB机器进行灌注。

外科手术过程

第1组的输注泵设置为开放式系统/储液器。在将动物放置在CPB泵上之前的30分钟开始输注化合物1。所述CPB泵用0.9％的盐水灌注。

第2、3和4组的输注泵设置为开放式系统/储液器。用浓度为10μg/mL的化合物1冲洗静脉和动脉鞘。在马上开始输注前施用静脉内推注剂量的测试物品。在将动物置于CPB泵上之前30分钟开始输注化合物1。在启动CPB泵之前，向CPB患者灌注10μg/mL的化合物1。

第5组的输注泵设置为封闭的系统/“袋”。然后用10μg/mL的化合物1冲洗静脉和动脉鞘。在输注开始前立即施用静脉内推注剂量的化合物1。在将动物置于CPB泵上之前30分钟开始输注化合物1。

结果

图27示出了对跨膜氧合器的压力梯度评估。之前没有抗凝剂的研究证明了，在泵启动后15分钟内建立的膜式氧合器上的压力在接下来的30分钟内呈指数增加，从而阻塞了氧合器并停止了循环，而使用化合物1进行多次给药时，在整个运行过程中，穿过膜式氧合器的压力梯度保持一致，这表明测试物品成功地保持了抗凝作用，从而允许在整个实验过程中持续进行泵的运行。

图28显示了化合物1血浆浓度与aPTT之间的相关性。所有动物均存活至研究终止。总体而言，在心肺转流术/ECMO实验过程期间，在这项研究所使用的剂量水平下，化合物1与发病率或死亡率的任何增加无关。

在化合物1输注期间和CPB之前，在所有动物中aPTT均中等至显著地延长(图29)。在整个化合物1输注和CPB期间，aPTT的延长持续存在。在接受负载剂量的化合物1的组(第2组至第5组)中，aPTT的延长在CPB之前(第3至5组)或在CPB的前30分钟内(第2组)最为明显，但随后在到达前稳定状态前略微改善。第1组动物没有接受化合物1的负载剂量，并且在该组中在化合物1输注期间的所有测量时间点，aPTT的延长都保持相对一致。在停止化合物1输注和CPB后的所有组中，aPTT趋向于基线值，但在研究结束时仍保持适度延长。

结论

向所述模型中施用化合物1成功预防了心肺转流术组件中血液凝固的活化。化合物1的抗凝作用对抑制活化的部分凝血激酶时间(aPTT)具有选择性。另外，数据表明，在马上开始输注之前添加推注剂量可使化合物1的目标血浆水平以及所需的稳态水平迅速实现，并且足以成功完成105分钟的CPB运行并防止在大多数循环组件中的凝结。

总体而言，这些数据表明，化合物1在预防心肺转流组件中的血液凝结方面为肝素的可接受替代品。

等同形式

尽管已经讨论了本公开的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的而不是限制性的。通过阅读本说明书，本公开的许多变型对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应该通过参考权利要求书，连同其等同形式的全部范围，说明书以及其变型来确定。

除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分、反应条件等的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在本说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以根据本公开寻求获得的期望特性而变化。

Claims

1.式(I)的药学上可接受的盐的晶体

2.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4至7.8、13.3至13.7、14.3至14.7、15.2至15.6、16.3至16.7、17.2至17.6、18.8至19.2、20.2至20.6、23.5至23.9和26.7至27.1。

3.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、13.5、14.5、15.4、16.5、17.4、19.0、20.4、23.7和26.9。

4.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有特征峰在以下2θ度数值之间并包括以下2θ度数值的XRPD图谱：7.4至7.8、14.3至14.7、16.3至16.7、18.8至19.2和20.2至20.6。

5.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有特征峰在以下2θ度数值处的XRPD图谱：7.6、14.5、16.5、19.0和20.4。

6.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有基本上如图1所示的XRPD图谱。

7.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有基本上如图26所示的XRPD图谱。

8.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其中所述药学上可接受的盐的晶体在约178℃至约192℃的T_onset熔融，其是通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC测定的。

9.权利要求1所述的药学上可接受的盐的晶体，其具有基本上如图6所示的DSC热分析图。

10.式(I)的无定形的药学上可接受的盐

11.权利要求10所述的无定形的药学上可接受的盐，其在约95℃至约105℃的T_onset具有吸热，这是通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC测定的。

12.权利要求10所述的无定形的药学上可接受的盐，其具有基本上如图14所示的DSC热分析图。

13.权利要求10所述的无定形的药学上可接受的盐，其中如通过以约10℃/min的升温速率进行的DSC所示，所述无定形的药学上可接受的盐当经受约140℃的温度时转化为权利要求1的晶体化合物。

14.药物组合物，其包含式(I)的药学上可接受的盐的晶体和药学上可接受的赋形剂。

15.药物组合物，其包含式(I)的无定形的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

16.在患有缺血事件的受试者中治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或权利要求14或15的药物组合物。

17.治疗患有水肿的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或权利要求14或15的药物组合物。

18.在有需要的受试者中治疗血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所述受试者暴露于人工表面。

19.在有需要的受试者中降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所述受试者暴露于人工表面。

20.在有需要的受试者中预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所述受试者暴露于人工表面。

21.权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述人工表面与所述受试者的循环系统中的血液接触。

22.权利要求18-21中任一项所述的方法，其中所述人工表面是可植入装置、透析导管、心肺转流术回路、人造心脏瓣膜、心室辅助装置、小口径移植物、中央静脉导管或体外膜氧合(ECMO)设备。

23.权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述人工表面引起血栓栓塞性障碍或与之相关。

24.权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述血栓栓塞性障碍是静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成或肺栓塞。

25.权利要求18-24中任一项所述的方法，其中所述血栓栓塞性障碍是血块。

26.权利要求18-25中任一项所述的方法，其进一步包括在使所述人工表面与在所述受试者的循环系统中的血液接触之前，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。

27.权利要求18-26中任一项所述的方法，其进一步包括在将所述化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者之前或之中，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。

28.权利要求18-27中任一项所述的方法，其进一步包括在将所述化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者之前和之中，用单独剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐调节所述人工表面。

29.在有需要的受试者中处理血液的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的由以下代表的化合物：

或其药学上可接受的盐。

30.在与人工表面接触的受试者的血液中维持由以下表示的化合物或其药学上可接受的盐的血浆水平的方法，

所述方法包括：

31.权利要求30所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在与人工表面接触之前和之后在受试者的血液中维持恒定的活化的部分凝血激酶时间(aPTT)。

32.权利要求30或31所述的方法，其中在使所述人工表面与所述受试者的血液接触之前和同时将所述化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者。

33.权利要求30-32中任一项所述的方法，其中在使所述人工表面与所述受试者的血液接触之前和同时，用所述化合物或其药学上可接受的盐对所述人工表面进行调节。

34.权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述方法进一步预防或降低了与所述人工表面接触的受试者的血液中血块形成的风险。

35.权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述人工表面是心肺转流术回路。

36.权利要求29-34中任一项所述的方法，其中所述人工表面是体外膜氧合(ECMO)设备。

37.权利要求36所述的方法，其中所述ECMO设备是静脉ECMO设备或静动脉ECMO设备。

38.在医疗过程之中或之后在受试者中预防或降低血栓栓塞性障碍的风险的方法，其包括：

(ii)使所述受试者的血液与人工表面接触；

从而预防或减少医疗过程之中或之后发生血栓栓塞性障碍的风险。

39.权利要求38所述的方法，其中在所述医疗过程之前、之中或之后，在向受试者施用所述化合物之前，用所述化合物或其药学上可接受的盐对所述人工表面进行调节。

40.权利要求38或39所述的方法，其中在所述医疗过程之前、之中或之后，在向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，用包含所述化合物或其药学上可接受的盐的溶液对所述人工表面进行调节。

41.权利要求40所述的方法，其中所述溶液是盐溶液、林格氏溶液或血液。

42.权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述血栓栓塞性障碍是血块。

43.权利要求38-42中任一项所述的方法，其中所述医疗过程包括以下一项或多项：i)心肺转流术，ii)通过体外膜氧合进行血液的氧合和泵送，iii)辅助血液(内部或外部)泵送，iv)血液透析，v)体外血液过滤，vi)从受试者体内收集血液至贮藏室中以供以后在动物或人类受试者中使用，vii)使用静脉或动脉腔内导管，viii)使用装置进行诊断性或介入性心脏导管插入术，ix)使用血管内装置，x)使用人造心脏瓣膜和xi)使用人造移植物。

44.权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述医疗过程包括心肺转流术。

45.权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述医疗过程包括通过体外膜氧合(ECMO)进行血液的氧合和泵送。

46.权利要求45所述的方法，其中所述ECMO是静脉ECMO或静动脉ECMO。

47.权利要求16-46中任一项所述的方法，其中所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐。

48.权利要求16-47中任一项所述的方法，其中将所述化合物静脉内施用于所述受试者。

49.权利要求16-47中任一项所述的方法，其中将所述化合物皮下施用于所述受试者。

50.权利要求16-47中任一项所述的方法，其中所述化合物以连续静脉内输注的形式施用于所述受试者。

51.权利要求16-47中任一项所述的方法，其中将所述化合物作为推注剂施用于所述受试者。

52.权利要求16-51中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

53.权利要求16-52中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的血栓栓塞性障碍的风险。

54.权利要求53所述的方法，其中所述血栓栓塞性障碍是外科手术并发症的结果。

55.权利要求16-54中任一项所述的方法，其中所述受试者对肝素敏感或已发展出对肝素的敏感性。

56.权利要求16-55中任一项所述的方法，其中所述受试者对肝素具有抗性或已发展出对肝素的抗性。

57.权利要求18-56中任一项所述的方法，其中所述受试者与所述人工表面接触至少1天(例如，约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约10天、约2周、约3周、约4周、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年)。

58.权利要求18-57中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿童受试者。

59.权利要求18-57中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。