JP2018168190A - 治療用化合物および組成物 - Google Patents

治療用化合物および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2018168190A
JP2018168190A JP2018129299A JP2018129299A JP2018168190A JP 2018168190 A JP2018168190 A JP 2018168190A JP 2018129299 A JP2018129299 A JP 2018129299A JP 2018129299 A JP2018129299 A JP 2018129299A JP 2018168190 A JP2018168190 A JP 2018168190A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
item
alkyl
compound
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018129299A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6785824B2 (ja
Inventor
エー. チュルーシェル ロバート
A Chrusciel Robert
エー. チュルーシェル ロバート
シー. ガッドウッド ロバート
C Gadwood Robert
シー. ガッドウッド ロバート
ジェイ. ヘイワード ニール
J Hayward Neil
ジェイ. ヘイワード ニール
ジェイ. メルニック マイケル
J Melnick Michael
ジェイ. メルニック マイケル
ナヴィア マニュエル
Navia Manuel
ナヴィア マニュエル
ジェイ. ポール トニー
J Poel Toni
ジェイ. ポール トニー
エー. ステュアート キャサリン
A Stewart Catherine
エー. ステュアート キャサリン
エル. スタッセン フランス
L Stassen Frans
エル. スタッセン フランス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exithera Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Exithera Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exithera Pharmaceuticals Inc filed Critical Exithera Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2018168190A publication Critical patent/JP2018168190A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6785824B2 publication Critical patent/JP6785824B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41551,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】治療用化合物および組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物および組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の1種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫(例えば、遺伝性血管浮腫)を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、2014年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/937,031号に対して米国特許法§119(e)の下、優先権を主張する。この出願は本明細書において参照として援用される。
発明の背景
血液凝固は、傷害後の失血に対するファーストラインの防御である。血液凝固「カスケード」は、いくつかの循環セリンプロテアーゼ酵素前駆体、制御補因子およびインヒビターを含む。各酵素がその酵素前駆体から生成すると、カスケードにおける次の酵素前駆体を特異的に切断して、活性なプロテアーゼを生成する。このプロセスは、最後にトロンビンが、フィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断してフィブリンを生成し、それが重合して血餅を形成するまで反復される。効率的な凝血によって、外傷部位の失血は制限されるが、全身的な凝固により大量の血栓症を引き起こす危険性もある。正常な環境下では、止血は、クロット形成(凝固)とクロット溶解(線維素溶解)との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある特定の疾患では、確立されたアテローム性動脈硬化巣の破裂によって、冠動脈の脈管構造に異常な血栓形成が生じる。
血液凝固から生じる疾患、例えば心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症、および深部静脈血栓症は、先進国の主な死亡原因の一つである。現在の抗凝固剤治療、例えば注射可能な未分画および低分子量(LMW)ヘパリン、および経口投与されるワルファリン(クマジン)は、出血エピソードの危険性を伴い、患者間の変動を呈するので、緊密なモニタリングおよび治療用量の設定が必要である。結果的に、現在利用可能な薬物の副作用のいくつかまたはすべてが存在しない新規な抗凝固薬物が、医学的に非常に必要とされている。
第XIa因子は、これらの疾患に関連する経路に関与する魅力的な治療標的である。第XIa因子レベルまたは第XIa因子活性の増大は、静脈血栓症(Meijersら、N. Engl.
J. Med. 342巻:696頁、2000年)、急性心筋梗塞(Minnemaら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 20巻:2489頁、2000年)、急性冠症候群(Butenasら、Thromb Haemost 99巻:142頁、2008年)、冠動脈疾患(Butenasら、Thromb Haemost 99巻:142頁、2008年)、慢性閉塞性肺疾患(Jankowskiら、Thromb Res 127巻:242頁、2011年)、大動脈狭窄(Blood Coagul Fibrinolysis、22巻:473頁、2011年)、急性脳血管虚血(Undasら、Eur J Clin Invest、42巻:123頁、2012年)、および虚血心筋症に起因する収縮期心不全(Zabcykら、Pol Arch Med Wewn. 120巻:334頁、2010年)を含めたいくつかの血栓塞栓性障害に観測されている。第XI因子の遺伝的欠損のため第XI因子が欠如している患者は、あるとしてもごくわずかであるが、虚血性脳卒中を呈する(Salomonら、Blood、111巻:4113頁、2008年)。同時に、第XIa因子活性が喪失しても、凝固を無傷で開始する経路の1つが残され、止血は中断されない。ヒトでは、第XI因子の欠損は、特に高レベルの局所性血栓溶解活性を有する組織、例えば尿路、鼻、口腔および扁桃において、軽度から中程度の出血障害をもたらし得る。さらに、止血は、第XI因子欠損マウスにおいてほぼ正常である(Gailani、Blood Coagul Fibrinolysis、8巻:134頁、1997年)。結果的に、第XIa因子を阻害する化合物は、広範な血栓塞栓性障害を予防または処置する一方で、凝固経路の他の構成成分を阻害する薬物にとって問題となる副作用および治療上の問題を回避する潜在性を有する。さらに、望ましくない血栓症(例えば、深部静脈血栓症および脳卒中)を阻害するための現在のいくつかの治療の有効
性が制限され、有害な副作用があることに起因して、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法(例えば、第XIa因子と関連するもの)が必要である。
もう1つの治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝固、ならびに例えば血圧、炎症および疼痛の調節にとって非常に重要ないくつかの下流因子(例えば、ブラジキニンおよびプラスミン)を活性化することに関与し得るセリンプロテアーゼである。カリクレインは、例えば前立腺、上皮、および中枢神経系(CNS)に発現し、例えば、精液の液化、細胞接着タンパク質の切断、およびCNSのニューロン可塑性の制御に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫の発達に関与し得る。カリクレイン−キニン経路の過剰活性化は、血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫を含めたいくつかの障害をもたらし得る(Schneiderら、J. Allergy Clin. Immunol. 120巻:2号、416頁、2007年)。現在
まで、HAEの処置選択肢は限られていた(例えば、WO2003/076458)。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療が必要である。
国際公開第2003/076458号
Meijersら、N. Engl. J. Med. 342巻:696頁、2000年 Minnemaら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 20巻:2489頁、2000年 Butenasら、Thromb Haemost 99巻:142頁、2008年 Jankowskiら、Thromb Res 127巻:242頁、2011年 Blood Coagul Fibrinolysis、22巻:473頁、2011年 Undasら、Eur J Clin Invest、42巻:123頁、2012年 Zabcykら、Pol Arch Med Wewn. 120巻:334頁、2010年 Salomonら、Blood、111巻:4113頁、2008年 Gailani、Blood Coagul Fibrinolysis、8巻:134頁、1997年 Schneiderら、J. Allergy Clin. Immunol. 120巻:2号、416頁、2007年
発明の要旨
本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の1種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫(angiodema)(例えば、遺伝性血管浮腫)
を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、該化合物が、第XIa因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。
一態様では、本発明は、式(I)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(例えば、ピペリドニル、ピペリジニル、ピリドニル、ベンゾジオキソリル、例えば、ジフルオロベンゾジオキソリル)であり、そのそれぞれは、Rの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、ハロアルキル(例えば、−CF))、−C1〜6アルコキシ(例えば、ハロアルコキシ(例えば、−OCF))、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、−OC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル(例えば、
Figure 2018168190

)であるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環(例えば、
Figure 2018168190

)を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル(例えば3〜8員のシクロアルキル、例えば5〜7員のシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(例えば3〜8員のヘテロシクリル、例えば5〜7員のヘテロシクリル)であり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF))、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF))、−C(O)R、−C(O)OR、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環(例えば、
Figure 2018168190

)を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
Figure 2018168190

))、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、Hであるか、−NHまたはRの1個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールである。一部の実施形態では、Rは、Hであるか、Rの1個の出現で置換されている、メチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルである。一部の実施形態では、Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rが出現しないフェニル(phenyl with 0 occurrences of R6)である。一部の実施形態では、Rは、Rの1〜2個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ、−C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、独立に、Hまたは−C(O)ORである。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、ヘキシル)である。一部の実施形態では、Rは、Rの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、Rの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、窒素含有ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、Rの1〜2個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)である。一部の実施形態では、Rは、−NHR10であり、R10は、−C1〜6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、−NHC(O
)OR11であり、R11は、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
Figure 2018168190

))である。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、−CF)である。
一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの0〜3個の出現で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの2個の出現で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rは、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)である。一部の実施形態では、Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2018168190

から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、Rは、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)である。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2018168190

から選択される5〜7員環を形成する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(Ia)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(I)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(Ia)の化合物は、式(Ib)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(Ia)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(Ib)の化合物は、
Figure 2018168190
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

である。
一態様では、本発明は、式(II)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、ハロアルキル(例えば、−CF))、C1〜6アルコキシ(例えば、ハロアルコキシ(例えば、−OCF))、−NR10、−NHR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環(例えば、
Figure 2018168190

)を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(
O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、シクロアルキル(例えば、3〜8員のシクロアルキル、例えば5〜7員のシクロアルキル)、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(例えば、3〜8員のヘテロシクリル、例えば5〜7員のヘテロシクリル)(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)または置換−C1〜6アルキルまたは置換アリール(例えば、1〜3個のRで置換されている)であり、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、ハロアルキル(例えば、−CF))、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF))、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
Figure 2018168190

))、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、Hであるか、−NHまたはRの1個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールである。一部の実施形態では、Rは、Hであるか、Rの1個の出現で置換されている、メチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルである。一部の実施形態では、Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ、C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、独立に、Hまたは−COである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、ヘキシル)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている窒素含有ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)である。一部の実施形態
では、Rは、−NHの1個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、Rは、−NHR10であり、R10は、−C1〜6アルキルである。一部の実施形態では、Rは、−NHC(O)OR11であり、R11は、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
Figure 2018168190

))である。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、−CF)である。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、−CFである。
一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールである。一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、インダゾリル)である。一部の実施形態では、Yは、置換アリール(例えば、置換フェニル、ナフチル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの1〜2個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、Rは、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)である。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、Rは、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)である。一部の実施形態では、Yは、Rの2個の出現で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、Rは、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)である。一部の実施形態では、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、
Figure 2018168190

から選択される。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、式(IIa)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(II)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IIa)の化合物は、式(IIb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IIb)の化合物は、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

である。
一部の実施形態では、式(IIb)の化合物は、式(IIc)の化合物から選択される。
Figure 2018168190
一態様では、本発明は、式(III)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C2〜6アルキルであり、Rは、H、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、−CO12、−C(O)NH、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を
形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R12は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−C3〜6アルキル、またはアラルキルであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、ハロアルキル(例えば、−CHF、−CHF、−CF)、−CO12、−C(O)NH、−CN、−SO(例えば、−SO)、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリール(例えば、トリアゾリル、テトラゾリル、任意選択で置換されているオキサゾリル、任意選択で置換されているイソオキサゾリル)である。一部の実施形態では、R12は、ハロアルキル、プロピル、またはアラルキル(例えば、ベンジル)である。一部の実施形態では、Rは、H、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、独立に、Hまたは−C(O)ORである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、ヘキシル)である。
一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)である。一部の実施形態では、Rは、−NHの1個の出現で置換されているピリジルである。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル)である。一部の実施形態では、Rは、アリール(例えば、フェニル)である。
一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルコキシである。
一部の実施形態では、式(III)の化合物は、式(IIIa)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(III)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IIIa)の化合物は、式(IIIb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IIIb)の化合物は、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

である。
一態様では、本発明は、式(IV)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換
されており、Rは、Hであるか、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールであり、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキル(例えば、エチル)である。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ、C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)である。一部の実施形態では、Rは、−NHC(O)OR11であり、R11は、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
Figure 2018168190

))である。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、H、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、または置換アリールである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたは
の0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、アリール(例えば、アリール、ナフチル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)またはハロ(例えば、クロロ)である。一部の実施形態では、Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2018168190

から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2018168190

から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、Rの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、インダゾリル)である。一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されている−C1〜6アルキルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1〜3個の出現で置換されている−C1〜6アルキルであり、Rは、アリールである。一部の実施形態では、Yは、Rの2個の出現で置換されている−C1〜6アルキルであり、Rは、アリール(例えば、フェニル)である。
一部の実施形態では、式(IV)の化合物は、式(IVa)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(IV)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IVa)の化合物は、式(IVb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IVa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(IV)の化合物は、
Figure 2018168190
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

である。
一態様では、本発明は、式(V)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、C2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれ
ぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、H、−C1〜6アルキル(例えば、エチル)、またはアラルキル(例えば、ベンジル)である。
一部の実施形態では、Aは、C2〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、アリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)、ハロアルコキシ(例えば、−OCF)または−C(NR)(N(R)である。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、−C(NR)(N(R)であり、各Rは、Hである。一部の実施形態では、Rは、Hまたは−C(O)ORである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、ヘキシル)である。
一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)である。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、−CF)である。
一部の実施形態では、Yは、−C1〜6アルキル(例えば、エチル、プロピル)、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキ
ル、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)またはハロアルコキシ(例えば、−OCF)である。一部の実施形態では、Yは、Rの2個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、
Figure 2018168190

から選択される。
一部の実施形態では、式(V)の化合物は、式(Va)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(V)について記載されている通りであり、mは、2〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(Va)の化合物は、式(Vb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(Va)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(Vb)の化合物は、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190
である。
一態様では、本発明は、式(VI)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、R13は、−C1〜6アルキルであり、qは、0〜2の整数であり、mは、1〜6の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキル(例えば、エチル)である。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)である。
一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジル)である。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)である。一部の実施形態では、Rは、−NHの1個の出現で置換されているピリジルである。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル)である。
一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、R13は、メチルである。
一部の実施形態では、式(VI)の化合物は、式(VIa)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、およびYは、式(VI)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(VIa)の化合物は、式(VIb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(VIb)の化合物は、
Figure 2018168190

である。
一態様では、本発明は、式(VII)
Figure 2018168190

[式中、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、Rは、−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、Rは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、RおよびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはRおよびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
一部の実施形態では、Rは、Hである。
一部の実施形態では、Rは、−COであり、Rは、H、−C1〜6アルキル、またはアラルキル(例えば、ベンジル)である。
一部の実施形態では、Rは、メチルである。
一部の実施形態では、Aは、C1〜6アルキレン(例えば、エチレンまたはプロピレン)である。
一部の実施形態では、Rは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Rは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)またはC1〜6アルコキシである。
一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、6員のヘテロアリールまたは5員のヘテロアリール)である。一部の実施形態では、Rは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール(例えば、ピリジン)である。一部の実施形態では、Rは、ハロ(例えば、クロロ)である。
一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である。一部の実施形態では、Xは、−C(O)N(R)−であり、Rは、Hである。
一部の実施形態では、nは、0である。
一部の実施形態では、Rは、−C1〜6アルキル(例えば、メチル)またはアリール(例えば、フェニル)である。
一部の実施形態では、Yは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、アリールである。一部の実施形態では、Yは、Rの0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、Rの1個の出現で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、式(VII)の化合物は、式(VIIa)
Figure 2018168190

[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(VII)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(VIIa)の化合物は、式(VIIb)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(VIIb)の化合物は、
Figure 2018168190

である。
一部の実施形態では、式(VIIb)の化合物は、式(VIIc)
Figure 2018168190

[式中、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIIb)について記載されている通りであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Rの0〜3個の出現で置換されている]
の化合物から選択される。
一態様では、本発明は、式(I)〜(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を対象とする。
一部の実施形態では、組成物は、溶液として提供される。
一態様では、本発明は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、該被験体の脳卒中(例えば、虚血、例えば一過性虚血事象)の危険性を低下させる方法を対象とする。
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低下させる。
一態様では、本発明は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、該被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症(例えば、虚血、例えば一過性虚血事象)を低減する方法を対象とする。
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する。
一態様では、本発明は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法を対象とする。
一態様では、本発明は、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる方法を対象とする。一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる。
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、肺塞栓症(例えば、症候性肺塞栓症)の再発の危険性を低下させる方法を対象とする。
一部の実施形態では、上記投与するステップによって、上記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低下させる。
一態様では、本発明は、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法を対象とする。
一態様では、本発明は、式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるそ
の塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を、虚血事象(例えば、一過性虚血)を有している被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、上記化合物は、上記被験体の虚血事象の発症後、24時間もしくはそれ未満、例えば12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間もしくはそれ未満の内に、該被験体に投与される。
一態様では、本発明は、式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を、虚血事象(例えば、一過性虚血)を有している被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、上記化合物は、上記被験体の虚血事象の発症後、2時間超〜12時間、例えば2時間超〜10時間もしくはそれ未満、2時間超〜8時間もしくはそれ未満の内に、該被験体に投与される。
一態様では、本発明は、虚血に罹患している被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を投与するステップを含む、該被験体の第XIa因子を阻害する方法を対象とする。
一部の実施形態では、上記被験体は、哺乳動物(例えば、ヒト)である。一部の実施形態では、上記被験体は、外科手術(例えば、膝関節置換術、股関節置換術)を受けている。一部の実施形態では、上記被験体は、非弁膜症性心房細動を有している被験体である。一部の実施形態では、上記被験体は、脳卒中の以下の危険因子:過去の脳卒中(例えば、虚血性、未知、出血性)、一過性脳虚血発作、または非CNSの全身性塞栓症の1つまたは複数を有する。一部の実施形態では、上記被験体は、脳卒中の以下の危険因子:75歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率(例えば、35%またはそれ未満)、または糖尿病の1つまたは複数を有する。
一部の実施形態では、上記化合物は、経口または非経口(例えば、静脈内)投与によって投与される。
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象前に(例えば、虚血事象の危険性がある被験体に)投与される。
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)後に投与される。
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後もしくは14日後、またはそれより後に投与される、
一部の実施形態では、上記化合物は、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後、またはそれより後に投与される。
一部の実施形態では、上記化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与後に投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の少なくとも1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後もしくは24時間後、またはそれより後に投与される。一部の実施
形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される。
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与後、長期的に(例えば、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間もしくは約14日間、またはそれより長く)投与される。
一部の実施形態では、上記追加の治療剤により、副作用(例えば、活性な病理学的出血または重症の過敏症反応(例えば、アナフィラキシー反応)、脊髄血腫およびまたは硬膜外血腫、胃腸障害(例えば、上腹部痛、消化不良、歯痛)、全般的障害および投与部位状態(例えば、疲労)、感染症および寄生(例えば、副鼻腔炎、尿路感染症)、筋骨格および結合組織の障害(例えば、背部痛、変形性関節症)、呼吸器、胸部および縦隔の障害(例えば、中咽頭疼痛)、傷害、中毒、および処置合併症(例えば、創傷分泌)、筋骨格および結合組織の障害(例えば、四肢の疼痛、筋痙縮)、神経系障害(例えば、失神)、皮膚および皮下組織の障害(例えば、掻痒、疱疹)、血液およびリンパ系の障害(例えば、無顆粒球症)、胃腸障害(例えば、後腹膜出血)、肝胆道障害(例えば、黄疸、胆汁うっ滞、肝細胞融解性肝炎)、免疫系障害(例えば、過敏症、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、血管浮腫)、神経系障害(例えば、脳出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、不全片麻痺)、皮膚および皮下組織の障害(例えば、スティーブンス−ジョンソン症候群)が処置される。
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、NSAID(例えば、アスピリン、ナプロキセン)、血小板凝集阻害剤(例えば、クロピドグレル)、または抗凝固剤(例えば、ワルファリン、エノキサパリン)である。
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、相加的治療効果をもたらす。
一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、相乗的治療効果をもたらす。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、患者の第XIa因子をモジュレートする(例えば阻害する)方法を特徴とする。上記方法は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)を、それを必要としている患者に投与し、それによって第XIa因子をモジュレートする(例えば阻害する)ステップを含む。
別の態様では、本発明は、血栓塞栓性障害のための、それを必要としている被験体を処置する方法を特徴とする。上記方法は、上記被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)を投与するステップを含む。
上記血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血(例えば、虚血性突然死または一過性脳虚血発作)、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、ならびに(a)人工弁もしくは他の埋め込み物、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析、または(f)血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手
順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
別の態様では、本発明は、脳卒中または血栓症の危険性があると同定された被験体を処置し、それによって該被験体の脳卒中または血栓症の可能性を低減する方法を特徴とする。一部の実施形態では、上記被験体は、さらに、出血(例えば、過度の出血)または敗血症の危険性があると同定される。一部の実施形態では、上記処置は、出血傾向を伴わず有効である。一部の実施形態では、上記処置は、注入ポートおよびラインの開存性を維持するのに有効である。さらに、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)は、トロンビン産生が、生理的役割を担うものとして関与している他の疾患の処置および予防に有用である。例えば、トロンビンは、細胞表面トロンビン受容体の特異的切断および活性化、有糸分裂誘発効果、多様な細胞機能、例えば細胞増殖、例えば、再狭窄または血管新生をもたらす血管細胞の異常増殖、PDGFの放出、およびDNA合成を介して多くの異なる細胞型を制御するその能力によって、慢性および変性疾患、例えばがん、関節炎、アテローム性動脈硬化症、血管性認知症、およびアルツハイマー病の罹患率および死亡率への寄与に関与するとされている。第XIa因子の阻害は、トロンビン産生を有効に妨害し、したがって様々な細胞型に対するトロンビンの任意の生理的効果を中和する。上に記述した代表的な適応症には、第XIa因子阻害剤を用いる処置の影響を受けやすい、潜在的に可能な臨床的状況のすべてではないがいくつかが含まれる。
別の態様では、本発明は、式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を、浮腫(例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫)を有する被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、浮腫(例えば、血管浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫)を有する被験体に、有効量の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を、その被験体に投与するステップを含む、該被験体のカリクレインを阻害する方法を特徴とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Rの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、−OC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
が、−COであり、Rが、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目5に記載の化合物。(項目7)
が、−C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
が、−C(NR)(N(R)であり、各Rが、Hである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
が、独立に、Hまたは−C(O)ORである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
が、−C1〜6アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
が、Rの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目5に記載の化合物。
(項目12)
が、Rの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
が、窒素含有ヘテロアリールである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
が、Rの1個の出現で置換されているピリジルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
が、ハロである、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目16に記載の化合物。(項目18)
nが、0である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
が、−C1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Yが、シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Yが、Rの0〜3個の出現で置換されているアリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目23)
Yが、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目24)
が、ハロアルコキシである、項目21に記載の化合物。
(項目25)
Yが、Rの2個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目26)
2つのR基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記環が、
Figure 2018168190


から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記式(I)の化合物が、式(Ia)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(I)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
前記式(Ia)の化合物が、式(Ib)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(Ia)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記式(Ib)の化合物が、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190


である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
式(II)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−
SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−NR10、−NHR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)、または置換−C1〜6アルキルまたは置換アリールであり、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
が、Hである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
が、−COであり、Rが、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目34)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目31に記載の化合物。
(項目35)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目31に記載の化合物。
(項目36)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
が、ハロ、C1〜6アルコキシまたは−C(NR)(N(R)である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
が、−C(NR)(N(R)であり、各Rが、Hである、項目37に記
載の化合物。
(項目39)
が、独立に、Hまたは−C(O)ORである、項目37に記載の化合物。
(項目40)
が、−C1〜6アルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目31に記載の化合物。
(項目42)
が、窒素含有ヘテロアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
が、Rの1個の出現で置換されているピリジルである、項目42に記載の化合物。
(項目44)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目45)
が、ハロまたはヒドロキシである、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目31に記載の化合物。
(項目47)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目46に記載の化合物。(項目48)
nが、0である、項目31に記載の化合物。
(項目49)
が、−C1〜6アルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目50)
Yが、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールである、項目31に記載の化合物。
(項目51)
Yが、シクロアルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目52)
Yが、置換アリールである、項目31に記載の化合物。
(項目53)
Yが、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目31に記載の化合物。(項目54)
が、アルコキシまたはハロアルコキシである、項目31に記載の化合物。
(項目55)
Yが、Rの2個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目56)
2つのR基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目55に記載の化合物。
(項目57)
前記環が、
Figure 2018168190

から選択される、項目56に記載の化合物。
(項目58)
前記式(II)の化合物が、式(IIa)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(II)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目59)
前記式(IIa)の化合物が、式(IIb)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目58に記載の化合物。
(項目60)
前記式(IIb)の化合物が、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190


である、項目59に記載の化合物。
(項目61)
前記式(IIb)の化合物が、式(IIc)
Figure 2018168190


の化合物から選択される、項目60に記載の化合物。
(項目62)
式(III)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C2〜6アルキルであり、
は、H、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、−CO12、−C(O)NH、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、Rは、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R12は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−C3〜6アルキル、またはアラルキルであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目63)
が、Hである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目62に記載の化合物。
(項目65)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目62に記載の化合物。
(項目66)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目65に記載の化合物。
(項目67)
が、ハロである、項目66に記載の化合物。
(項目68)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目65に記載の化合物。
(項目69)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目68に記載の化合物。
(項目70)
が、ハロである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目62に記載の化合物。
(項目72)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目71に記載の化合物。(項目73)
nが、0である、項目62に記載の化合物。
(項目74)
が、−C1〜6アルキルまたはアリールである、項目62に記載の化合物。
(項目75)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、項目62に記載の化合物。
(項目76)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目75に記載の化合物。(項目77)
前記式(III)の化合物が、式(IIIa)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(III)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目62に記載の化合物。
(項目78)
前記式(IIIa)の化合物が、式(IIIb)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記式(IIIb)の化合物が、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190


である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
式(IV)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンで
あり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールであり、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目81)
が、Hである、項目80に記載の化合物。
(項目82)
が、−COであり、Rが、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目80に記載の化合物。
(項目83)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目80に記載の化合物。
(項目84)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目80に記載の化合物。
(項目85)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目84に記載の化合物。
(項目86)
が、ハロ、−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(NR)(N(R)、または−NHC(O)OR11である、項目85に記載の化合物。
(項目87)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目84に記載の化合物。
(項目88)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
が、ハロである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目80に記載の化合物。
(項目91)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目906に記載の化合物。
(項目92)
nが、0である、項目80に記載の化合物。
(項目93)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、項目80に記載の化合物。
(項目94)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目95)
Yが、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目96)
が、ハロアルコキシである、項目95に記載の化合物。
(項目97)
Yが、Rの2個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目98)
2つのR基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目97に記載の化合物。
(項目99)
前記環が、
Figure 2018168190


から選択される、項目104に記載の化合物。
(項目100)
Yが、シクロアルキルである、項目93に記載の化合物。
(項目101)
Yが、アリールである、項目93に記載の化合物。
(項目102)
前記式(IV)の化合物が、式(IVa)
Figure 2018168190

[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(IV)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目80に記載の化合物。
(項目103)
前記式(IVa)の化合物が、式(IVb)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(IVa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目102に記載の化合物。
(項目104)
前記式(IV)の化合物が、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190


である、項目103に記載の化合物。
(項目105)
式(V)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、C2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)−、−S(O)C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目106)
が、Hである、項目105に記載の化合物。
(項目107)
が、−COであり、Rが、H、−C1〜6アルキル、またはアラルキルである、項目105に記載の化合物。
(項目108)
Aが、C2〜6アルキレンである、項目105に記載の化合物。
(項目109)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目105に記載の化合物。
(項目110)
が、Rの0〜1個の出現で置換されているフェニルである、項目109に記載の化合物。
(項目111)
が、ハロ、−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシである、項目110に記載の化合物。
(項目112)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである
、項目111に記載の化合物。
(項目113)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目112に記載の化合物。
(項目114)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目105に記載の化合物。
(項目115)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目114に記載の化合物。
(項目116)
nが、0である、項目105に記載の化合物。
(項目117)
が、−C1〜6アルキルまたはアリールである、項目105に記載の化合物。
(項目118)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、項目105に記載の化合物。
(項目119)
Yが、シクロアルキルである、項目118に記載の化合物。
(項目120)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目118に記載の化合物。
(項目121)
Yが、Rの1〜2個の出現で置換されているフェニルである、項目118に記載の化合物。
(項目122)
前記式(V)の化合物が、式(Va)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(V)について記載されている通りであり、
mは、2〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目105に記載の化合物。
(項目123)
前記式(Va)の化合物が、式(Vb)
Figure 2018168190

[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(Va)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目122に記載の化合物。
(項目124)
前記式(Vb)の化合物が、
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190


Figure 2018168190

である、項目123に記載の化合物。
(項目125)
式(VI)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)またはヘテロアリールであり、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
13は、−C1〜6アルキルであり、
qは、0〜2の整数であり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目126)
が、Hである、項目125に記載の化合物。
(項目127)
が、−COであり、Rが、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目125に記載の化合物。
(項目128)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目125に記載の化合物。
(項目129)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目125に記載の化合物。
(項目130)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目129に記載の化合物。
(項目131)
が、ハロである、項目130に記載の化合物。
(項目132)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目129に記載の化合物。
(項目133)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目132に記載の化合物。
(項目134)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目125に記載の化合物。
(項目135)
Xが、−C(O)N(R)−であり、Rが、Hである、項目125に記載の化合物。
(項目136)
nが、0である、項目125に記載の化合物。
(項目137)
が、−C1〜6アルキルである、項目125に記載の化合物。
(項目138)
Yが、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、項目125に記載の化合物。
(項目139)
Yが、シクロアルキルである、項目138に記載の化合物。
(項目140)
Yが、Rの0個の出現で置換されているアリールである、項目138に記載の化合物。
(項目141)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目140に記載の化合物。
(項目142)
Yが、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目138に記載の化合物

(項目143)
13が、メチルである、項目125に記載の化合物。
(項目144)
前記式(VI)の化合物が、式(VIa)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(VI)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目125に記載の化合物。
(項目145)
前記式(VIa)の化合物が、式(VIb)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目142に記載の化合物。
(項目146)
前記式(VIb)の化合物が、
Figure 2018168190


である、項目145に記載の化合物。
(項目147)
式(VII)
Figure 2018168190


[式中、
は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
は、H、−C1〜6アルキル、−CO、−C(O)NR10、−CN、−SO、−OR、−CHN(OR)、またはヘテロアリールであり、
は、−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、Hであるか、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各Rは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR10、−C(NR)(N(R)、−SO11、−SONR10、−NHC(O)R11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−S(O)−、−S(O)−C(O)−、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−であり、
Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されており、
各Rは、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R、−C(O)OR、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目148)
が、Hである、項目147に記載の化合物。
(項目149)
が、−COであり、Rが、Hまたはアラルキルである、項目147に記載の化合物。
(項目150)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目147に記載の化合物。
(項目151)
が、メチルである、項目147に記載の化合物。
(項目152)
が、アリールまたはヘテロアリールである、項目147に記載の化合物。
(項目153)
が、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目152に記載の化合物。
(項目154)
が、ハロまたはC1〜6アルコキシである、項目153に記載の化合物。
(項目155)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目152に記載の化合物。
(項目156)
が、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール
である、項目155に記載の化合物。
(項目157)
が、Rの1個の出現で置換されているピリジルである、項目156に記載の化合物。
(項目158)
が、ハロである、項目157に記載の化合物。
(項目159)
Xが、−C(O)N(R)−または−N(R)C(O)−である、項目147に記載の化合物。
(項目160)
Xが、−C(O)−N(R)−であり、Rが、Hである、項目159に記載の化合物。
(項目161)
nが、0である、項目147に記載の化合物。
(項目162)
が、−C1〜6アルキルである、項目147に記載の化合物。
(項目163)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NHまたはRの0〜3個の出現で置換されている、項目147に記載の化合物。
(項目164)
Yが、Rの0個の出現で置換されているフェニルである、項目163に記載の化合物。
(項目165)
Yが、Rの1個の出現で置換されているフェニルである、項目163に記載の化合物。
(項目166)
前記式(VII)の化合物が、式(VIIa)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、およびYは、式(VII)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目147に記載の化合物。
(項目167)
前記式(VIIa)の化合物が、式(VIIb)
Figure 2018168190


[式中、
、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目166に記載の化合物。
(項目168)
前記式(VIIb)の化合物が、
Figure 2018168190

である、項目167に記載の化合物。
(項目169)
一部の実施形態において、
前記式(VIIb)の化合物が、式(VIIc)
Figure 2018168190


[式中、R、R、R、R、Yおよびmは、式(VIIb)について記載されている通りであり、Rは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、Rの0〜3個の出現で置換されている]
の化合物から選択される。
(項目170)
表1に列挙されている化合物から選択される化合物。
(項目171)
薬学的に許容される塩である、項目1〜170のいずれかに記載の化合物。
(項目172)
項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目173)
溶液として提供される、項目197に記載の組成物。
(項目174)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の脳卒中の危険性を低下させる方法。
(項目175)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低下させる、項目174に記載の方法。
(項目176)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法。
(項目177)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する、項目176に記載の方法。
(項目178)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法。
(項目179)
深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる方法。
(項目180)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる、項目179に記載の方法。
(項目181)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発の危険性を低下させる方法。
(項目182)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低下させる、項目181に記載の方法。
(項目183)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
(項目184)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
(項目185)
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、12時間もしくはそれ未満、例えば9、6、3、2時間もしくはそれ未満、または1時間もしくはそれ未満の内に、項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目186)
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、2時間超〜12時間、例えば2時間超〜10時間もしくはそれ未満、2時間超〜8時間もしくはそれ未満の内に、項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目187)
虚血に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の第XIa因子を阻害する方法。
(項目188)
前記被験体が、哺乳動物(例えば、ヒト)である、項目174〜187に記載の方法。(項目189)
前記被験体が、外科手術を受けている、項目188に記載の方法。
(項目190)
前記被験体が、非弁膜症性心房細動を有する被験体である、項目188に記載の方法。(項目191)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:過去の脳卒中(例えば、虚血性、未知、出血性)、一過性脳虚血発作、または非CNSの全身性塞栓症の1つまたは複数を有する、項目188に記載の方法。
(項目192)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:75歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率(例えば、35%またはそれ未満)、または糖尿病の1つまたは複数を有する、項目188に記載の方法。
(項目193)
前記化合物が、経口または非経口投与によって投与される、項目188に記載の方法。(項目194)
前記化合物が、虚血事象後に投与される、項目188に記載の方法。
(項目195)
前記化合物が、虚血事象の約1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後もしくは14日後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目196)
前記化合物が、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目197)
前記化合物が、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1カ月後、2カ月後、3カ月後、4カ月後、5カ月後もしくは6カ月後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目198)
前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目188に記載の方法。
(項目199)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に投与される、項目198に記載の方法。
(項目200)
前記追加の治療剤が、経口投与される、項目298に記載の方法。
(項目201)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後もしくは24時間後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目202)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目203)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目204)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後、長期的に(例えば、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間もしくは約14日間、またはそれより長く)投与される、項目199に記載の方法。
(項目205)
前記追加の治療剤が、NSAID(例えば、アスピリン、ナプロキセン)、血小板凝集阻害剤(例えば、クロピドグレル)、または抗凝固剤(例えば、ワルファリン、エノキサパリン)である、項目198に記載の方法。
(項目206)
前記追加の治療剤が、相加的治療効果をもたらす、項目198に記載の方法。
(項目207)
前記追加の治療剤が、相乗的治療効果をもたらす、項目198に記載の方法。
(項目208)
項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を、浮腫を有する被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法。
(項目209)
浮腫を有する被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体のカリクレインを阻害する方法。
図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図1A〜1Mは、図表A、ならびに構造A−8およびA−9の合成を示す図である。 図2は、図表Bおよび構造B−5の合成を示す図である。 図3は、図表CおよびD、ならびに構造D−8の合成を示す図である。 図4は、図表Eおよび構造E−6の合成を示す図である。 図5は、図表Fおよび構造F−8の合成を示す図である。 図6は、図表Gおよび構造G−4の合成を示す図である。 図7は、図表Hおよび構造H−9の合成を示す図である。 図8は、図表Iおよび構造I−4〜I−7の合成を示す図である。 図9A〜9Bは、図表J、ならびに構造J−3およびJ−4の合成を示す図である。 図9A〜9Bは、図表J、ならびに構造J−3およびJ−4の合成を示す図である。 図10A〜10Bは、図表Kおよび構造K−9の合成を示す図である。 図10A〜10Bは、図表Kおよび構造K−9の合成を示す図である。
詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価および多価ラジカルを
含むことができ、指定の炭素原子数を有する(すなわち、C〜C10は、1〜10個の炭素を意味する)、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニルおよび3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにそれより高次の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、アルキル基の各場合は、独立に、任意選択で置換されている、すなわち非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1つもしくは複数の置換基、例えば1〜5個の置換基、1〜3個の置換基、もしくは1個の置換基で置換されている(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH)である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。アルキルの一般的略語には、Me(−CH)、Et(−CHCH)、iPr(−CH(CH)、nPr(−CHCHCH)、n−Bu(−CHCHCHCH)、またはi−Bu(−CHCH(CH)が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、それに限定されるものではないが−−CHCHCHCH−−によって例示される通り、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、それには、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基がさらに含まれる。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有しているが、本発明では、10個またはそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個またはそれ未満の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子(別段の注記がない限り)を含有し、1つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例として、アリル、プロペニル、2−ブテニル、3−ヘキセニルおよび3−オクテニル基が挙げられるが、それらに限定されない。二重結合の炭素の1つは、任意選択で、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル、例えば−CH=CH−、−CH−CH=CH−、および−CH=CH−CH−を指す。
用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子(別段の注記がない限り)を含有し、1つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルが挙げられるが、それらに限定されない。三重結合の炭素の1つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル、例えば−CH≡CH−、−CH−CH≡CH−、および−CH≡CH−CH−を指す。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコ
キシ)は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
用語「シアノ」および「ニトリル」は、−CNラジカルを指す。
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それら自体で、または他の用語と組み一緒になって、別段指定されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルの例として、1−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル(tetrahydrothien-2-yl)、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、親の鎖中に1つまたは複数の(例えば、1、2、3または4個の)ヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここで1つもしくは複数のヘテロ原子は、親の炭素鎖内の隣接する炭素原子の間に挿入され、かつ/または1つもしくは複数のヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち結合点の間に挿入される。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜10アルキル」)を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜9個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜9アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜8アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜7個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜7アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1、2または3個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC1〜6アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜5個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜5アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜4アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜3アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜2アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロCアルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、2〜6個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2〜6アルキル」)である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立に、非置換であるか(「非置換ヘテロアルキル」)、または1つもしくは複数の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)である。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。
用語「ヘテロシクリル」は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、ヘテロシクリルアルキル)、上で定義のヘテロシクリル環を含む。したがって、用語「ヘテロシ
クリルアルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基に、ヘテロシクリル基が結合しているラジカルを含むことを意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の(例えば、1、2、3または4個の)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)をさらに含む、本明細書で定義されているアルキル基を指し、ここでアルキル基は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。ある特定の実施形態では、ハロアルキル基は、1〜10個の炭素原子および1、2、3または4個のハロゲン原子を有する飽和基(「ハロC1〜10アルキル」)を指す。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピル等を含むがそれらに限定されないことを意味する。
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の(例えば、1、2、3または4個の)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)をさらに含む、本明細書で定義されているアルコキシ基を指し、ここでアルコキシ基は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されている。
用語「ヒドロキシ」は、−OHラジカルを指す。
用語「アリール」は、別段指定されない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合によって連結している、単一の環または複数の環(好ましくは1〜3個の環)であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指し、ここで窒素原子および硫黄原子は、任意選択で酸化されており、窒素原子(複数可)は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリルが挙げられる。上で記載のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル)、上で定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)に、アリール基またはヘテロアリール基が結合しているラジカル(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル等)を含むことを意味する。
用語「ニトロ」は、−NOラジカルを指す。
「保護基」は、本明細書で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から切断される、基質の一部を指す。また保護基は、本発明の化合物の芳香環構成成分の直接的な酸化に関与するように選択することができる。有用な保護基の例については、例えば、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991年を参照されたい。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、本明細書で定義の通り、任意選択で置換されている(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が先行していてもしていなくても、基(例えば、炭素原子または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容できる置換基で、例えば置換されると安定な化合物、例えば転位、環化、除去、または他の反応などによる変換を自発的に経ない化合物をもたらす置換基で、置き換えられることを意味する。別段指定されない限り、「置換されている」基は、該基の1つまたは複数の置換可能な位置において置換基を有し、任意の所与の構造における2つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じか、または異なっている。用語「置換されている」は、安定な化合物を形成する本明細書に記載の有機化合物の、すべての許容できる置換基による置換を含むことを企図する。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分を形成する、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。
例示的な炭素原子置換基として、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−ORaa、−ON(Rbb、−N(Rbb、−N(Rbb 、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−COH、−CHO、−C(ORcc、−COaa、−OC(=O)Raa、−OCOaa、−C(=O)N(Rbb、−OC(=O)N(Rbb、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCOaa、−NRbbC(=O)N(Rbb、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb、−OC(=NRbb)N(Rbb、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb、−C(=O)NRbbSOaa、−NRbbSOaa、−SON(Rbb、−SOaa、−SOORaa、−OSOaa、−S(O)Raa −S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa、−OSi(Raa −C(=S)N(Rbb、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)aa、−OP(=O)aa、−P(=O)(Raa、−OP(=O)(Raa、−OP(=O)(ORcc、−P(=O)N(Rbb、−OP(=O)N(Rbb、−P(=O)(NRbb、−OP(=O)(NRbb、−NRbbP(=O)(ORcc、−NRbbP(=O)(NRbb、−P(Rcc、−P(Rcc、−OP(Rcc、−OP(Rcc、−B(Raa、−B(ORcc、−BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリール(各アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている)が挙げられるが、それらに限定されない。
aaの各場合は、独立に、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
bbの各場合は、独立に、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc、−COaa、−SOaa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc、−SON(Rcc、−SOcc、−SOORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)aa、−P(=O)(Raa、−P(=O)N(Rcc、−P(=O)(NRcc、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
ccの各場合は、独立に、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
ddの各場合は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−ORee、−ON(Rff、−N(Rff、−N(Rff 、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−COH、−COee、−OC(=O)Ree、−OCOee、−C(=O)N(Rff、−OC(=O)N(Rff、−NRffC(=O)Ree、−NRffCOee、−NRffC(=O)N(Rff、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff、−OC(=NRff)N(Rff、−NRffC(=NRff)N(Rff,−NRffSOee、−SON(Rff、−SOee、−SOORee、−OSOee、−S(=O)Ree、−Si(Ree、−OSi(Ree、−C(=S)N(Rff、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)ee、−P(=O)(Ree、−OP(=O)(Ree、−OP(=O)(ORee、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されており、または2つのジェミナルRdd置換基は、一緒になって=Oもしくは=Sを形成することができる。
eeの各場合は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6
アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている。
ffの各場合は、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、または2つのRff基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている。
ggの各場合は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO、−N、−SOH、−SOH、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル) 、−NH(C1〜6アルキル) 、−NH(C1〜6アルキル)、−NH 、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−COH、−CO(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH、−C(=O)N(C1〜6アルキル)、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)、−NHC(=NH)NH、−NHSO(C1〜6アルキル)、−SON(C1〜6アルキル)、−SONH(C1〜6アルキル)、−SONH、−SO1〜6アルキル、−SOOC1〜6アルキル、−OSO1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)、−OSi(C1〜6アルキル) −C(=S)N(C1〜6アルキル)、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)、−OP(=O)(C1〜6アルキル)、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであり、または2つのジェミナルRgg置換基は、一緒になって=Oまたは=Sを形成することができ、Xは、対イオンである。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載されている。本発明は、いかなる方式でも上の置換基の例示的な一覧によって制限されるものではない。
化合物
本明細書では、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、例えば本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)が記載される。
例示的な化合物として、以下の表1に記載の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、塩に形成される。本明細書に記載の化合物は、遊離酸、双性イオンまたは塩として投与することができる。また塩は、カチオンと、本明細書に記載の化合物上の負電荷の置換基との間で形成され得る。適切なカチオン性対イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオン(例えば、テトラアルキルアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオン)が含まれる。正電荷の置換基または塩基性置換基を含む化合物の場合、塩は、アニオンと、本明細書に記載の化合物上の正電荷の置換基(例えば、アミノ基)または塩基性置換基(例えば、ピリジル)との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。
また、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来する塩が含まれる。適切な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−(アルキル) 塩が含まれる。また本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得ることができる。
本明細書で使用される場合、式(I)〜(VII)の化合物を含めた本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、これらは、レシピエントに投与されると、本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与されると、このような化合物のバイオアベイラビリティを親種と比較して増大し(例えば、経口投与される化合物が、血液へより容易に吸収されるようにすることによって)、または親化合物の生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグには、水溶性または腸膜を介する能動輸送を増強する基が、本明細書に記載の式の構造に付加されている誘導体が含まれる。
また、本明細書に記載の任意の式または化合物は、化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すものとし、同位体で標識された化合物は、1種または複数種の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって図示された構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)
、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18F、51P、32P、35S、36Cl、125Iが挙げられる。本発明は、本明細書で定義の通り同位体で標識された様々な化合物、例えばH、13C、および14Cなどの放射性同位元素が存在する化合物を含む。このような同位体で標識された化合物は、代謝的研究(14Cを用いる)、反応速度研究(例えばHまたはHを用いる)、検出または画像処理技法、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影(PET)またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影(SPECT)において、または患者の放射線処置において有用である。特に、18Fまたは標識された化合物は、特にPETまたはSPECT研究に望ましい場合があり、同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実施することによって、非同位体で標識された試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を使用することによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわちHまたはD)による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療指数の改善から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈では、重水素は、本明細書に記載の式の化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在量と、天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基(a substituent m a compound of this invention)が表示の重水素である場合、このような化合物は、指定
の各重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも3500(指定の各重水素原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000(60%の重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000(75%の重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000(90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取り込み)、少なくとも6600(99%の重水素取り込み)、または少なくとも8633.3(99.5%の重水素取り込み)である。
同位体で標識された本明細書に記載の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によって、または既に用いられている非標識試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を使用する、添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばDO、D−アセトン、D−DMSOが含まれる。
本発明の化合物(複数可)の任意の不斉原子(例えば炭素等)は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば(R)−、(S)−もしくは(RS)−配置で存在することができ、ある特定の実施形態では、各不斉原子は、(R)−または(S)−配置に少なくとも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率、または少なくとも99%の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合にはシス−(Z)−またはトランス−(E)−形態で存在することができる。したがって本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体(tautoroer)の1つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば実質的に純粋
な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー(diastereorner)、光学異性
体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。得られた任意の異性体の混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られた最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、(+)−O,O’−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって、キラル吸着剤を使用して分割することができる。
また、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)、例えば式
(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物は、複数の互変異性体の形態で提示することができる。このような場合、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態を明確に含む。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)は、第XIa因子またはカリクレインをモジュレートする(例えば阻害する)その能力について評価することができる。
化合物を合成する方法
本明細書に記載の化合物は、従来の方法によって、市販で利用可能な出発材料および試薬を使用して合成することができる。例えば、化合物は、米国特許第7,501,404号に記載の方法を利用して、または本明細書に記載の方法に記載されている通り合成することができる。
処置方法
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)は、第XIa因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第XIa因子およびカリクレインの両方を阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、本明細書に記載の障害の処置または予防に有用となり得る。例示的な障害として、冠動脈および脳血管疾患と関連する血栓症事象、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血および狭心症(安定および不安定)、深部静脈血栓症(DVT)、播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、心房細動、脳塞栓症、外科手術(例えば股関節置換術または膝関節置換術、人工心臓弁の導入および動脈内膜切除術)の血栓塞栓性合併症、ならびに末梢動脈閉塞が挙げられ、これらの化合物は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症およびアテローム性動脈硬化巣の破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用となり得る。また、第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、がん患者の血栓症を予防し、組織プラスミノーゲン活性化因子ベースのまたは機械的な血管開存性の回復時のまたはその後の血栓塞栓性事象を予防するのに有用となり得る。また、第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、例えば全血の調製、保存および分画中の、血液凝固の阻害剤として有用となり得る。
本発明による第XIa因子阻害は、トロンビンまたは第Xa因子などの他の凝固セリンプロテアーゼの阻害と比較して、血栓症を阻害するより有効でより安全な方法となり得る。小分子第XIa因子阻害剤の投与は、出血時間に対して全くまたは実質的に全く影響することなく、止血に対してほとんどまたは全く障害を及ぼさずに、トロンビン産生およびクロット形成を阻害する効果を有するはずである。これらの結果は、出血時間を延長し、抗血栓有効性と出血時間延長の間の分離が少ないことが実証されている、他の「直接作用する」凝固プロテアーゼ阻害剤(例えば、トロンビンおよび第Xa因子の活性部位阻害剤)の結果とは実質的に異なっている。本発明による好ましい一方法は、哺乳動物に、本発明の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物のいずれか)、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物は、カリクレインを阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、炎症に関与する疾患、例えば浮腫(例えば、脳浮腫、黄斑浮腫、および血管浮腫(例えば、遺伝性血管性浮腫))の処置または予防に有用となり得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、遺伝性血管性浮腫の処置または予防に有用となり得る。また、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)、例えば式(I)、(II)、(
III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物は、例えば脳卒中、虚血、および周術期失血の処置に有用となり得る。
本発明の方法は、第XIa因子またはカリクレインの作用を伴う状態を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明の方法は、血栓症または血栓形成傾向にある状態の凝固カスケードの活性化と関連する心血管疾患を含めたアテローム性動脈硬化巣破裂の結果を処置するのに有用である。本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、応答または予防の対策、例えば疾患の発症を阻害もしくは遅延させ、症状もしくは病状を完全もしくは部分的に低減し、または疾患もしくは障害もしくはその症状を軽減、緩和もしくは治癒するように設計された対策を包含する。
より具体的には、本発明の方法は、急性冠症候群、例えば冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症(漸増性狭心症を含む)、虚血(例えば、血管閉塞から生じる虚血)、および脳梗塞を処置するために使用することができる。本発明の方法は、さらに、脳卒中および関係する脳血管疾患(脳血管障害、血管性認知症、および一過性脳虚血発作を含む);静脈血栓症および血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症;心房細動、心室拡大、拡張型心筋症、または心不全と関連する血栓症;末梢動脈疾患および間欠性跛行;アテローム性動脈硬化巣および移植後アテローム性動脈硬化症の形成;内因的に誘導された(アテローム性動脈硬化巣の破裂によって)または外因的に誘導された(侵襲型の心臓病学的手順、例えば血管形成術から生じた血管壁傷害によって)動脈傷害後の再狭窄;播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、脳血栓、ならびに脳塞栓症の処置に有用となり得る。
さらに、本発明の方法は、がん;外科手術(例えば、股関節置換術、動脈内膜切除術、人工心臓弁導入、血管グラフト、機械臓器、および臓器、組織または細胞の移植または埋込);心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症および同様の状態に罹患している患者における医薬品(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子または類似の薬剤および血管開存性の外科的回復);医薬品(例えば、経口避妊薬、ホルモン補充薬、およびヘパリン、例えばヘパリン誘発性血小板減少症を処置するため);敗血症(例えば、播種性血管内凝固に関係する敗血症);ならびに妊娠または出産と関連する血栓塞栓性の結果または合併症を処置するのに有用となり得る。本発明の方法は、拘束(すなわち固定化、入院、床上安静、例えば固定化ギプスを用いる四肢固定等)に起因する血栓症を処置するために使用することができる。
本発明の方法はまた、例えば経管的冠動脈形成術を受けている患者における、または血管外科手術、例えばバイパス移植術、動脈再建術、粥腫切除術、血管グラフト、ステント開存、および臓器、組織もしくは細胞の埋込および移植に関連する、血管開存性を維持するために使用することができる。本発明の方法は、全血の調製、保存、分画、または使用と関連する血液凝固を阻害するために使用することができる。例えば、本発明の方法は、例えば、分析的試験および生物学的試験、例えば血小板および他の細胞機能のex vivo研究、生体分析手順、ならびに血液含有構成成分の定量、または透析もしくは外科手術(例えば、冠動脈バイパス術)に見られるような体外(extracorpeal)血液回路の維持に必要な、流体相における全血および分画血液の維持に使用することができる。
さらに、本発明の方法は、がんの血栓形成促進性の合併症の処置および予防に有用となり得る。上記方法は、血管新生を予防するため、ならびにがん、より具体的には肺、前立腺、結腸、乳房、卵巣、および骨のがんを処置するための化学療法の補助剤として、腫瘍成長の処置に有用となり得る。
虚血
「虚血」または「虚血事象」は、一般に血管閉塞または組織への血液供給の制限を伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こし得る。虚血は、一般に、組織の損傷または機能障害をもたらす、問題のある血管によって引き起こされる。虚血は、うっ血(例えば、血管収縮、血栓症、または塞栓症)から生じる身体の所与の部分における血液または酸素の局所的な喪失を指す場合もある。その原因には、塞栓症、アテローム性動脈硬化症の動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓の状態(例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性の動脈細動、心筋症、および人工器官)、外傷または外傷性傷害(例えば、四肢に対して部分的または全体的な血管閉塞をもたらすもの)、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、外部からの血管の圧縮(例えば、腫瘍による)、鎌状赤血球病、限局性超低温(例えば、凍傷による)、止血帯の適用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する重要な血管の破裂、ならびに貧血が含まれる。
一過性虚血事象は、一般に、急性梗塞(例えば、組織死亡)のない、血流喪失(例えば、病巣の脳、脊髄または網膜における)によって引き起こされる神経機能障害の一過性の(例えば、一時的な)エピソードを指す。一部の実施形態では、一過性虚血事象は、72時間未満、48時間未満、24時間未満、12時間未満、10時間未満、8時間未満、4時間未満、2時間未満、1時間未満、45分間未満、30分間未満、20分間未満、15分間未満、10分間未満、5分間未満、4分間未満、3分間未満、2分間未満、または1分間未満、継続する。
血管浮腫
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜、および粘膜下組織の急速な腫脹である。血管浮腫は、典型的に、遺伝性または後天性のいずれかとして分類される。
「後天性血管浮腫」は、免疫学的、非免疫学的、または特発性であり得、例えばアレルギーによって引き起こされ、医薬品、例えばACE阻害剤医薬品の副作用として引き起こされる。
「遺伝性血管性浮腫」または「HAE」は、顔、肢、頸部、喉、喉頭、四肢、胃腸管、および生殖器を含めた身体のほとんどすべての部分に生じ得る、急性期の浮腫(例えば、腫脹)をもたらす遺伝性障害を指す。HAEによる発作は、患部に応じた重症度により、しばしば生命を危うくするものとなり得、例えば腹部発作は、腸(intenstinal)閉塞を
もたらすおそれがあり、喉頭および上気道の腫脹は、窒息をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫の病変形成は、カリクレインまたは凝固因子(例えば、第XII因子)の初期産生による接触経路の妨げられない活性化(unopposed activation)に関係し得る。
徴候および症候には、例えば顔面頭蓋(skill of the face)、口または喉の粘膜、および舌の腫脹が含まれる。そう痒、疼痛、患部の感覚低下、蕁麻疹(urticaria)(す
なわち、蕁麻疹(hives))、または気道の喘鳴は、血管浮腫の徴候でもあり得る。しか
し、例えば遺伝性血管性浮腫に関連しないそう痒または蕁麻疹が存在し得る。HAEの被験体は、腹痛(例えば、1〜5日継続する腹痛、被験体の白血球細胞数を増加させる腹部発作)、嘔吐、脱力感、水様性下痢、または発疹をおこすおそれがある。
ブラジキニンは、血管浮腫、特に遺伝性血管性浮腫において重要な役割を担っている。ブラジキニンは、数々の異なる刺激に対する応答において様々な細胞型によって放出される、疼痛メディエーターである。ブラジキニンの生成または分解の妨害は、血管浮腫をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫における酵素カリクレインの連続的な生成は、ブラジキニンの形成を容易にし得る。カリクレインの阻害は、ブラジキニンの生成を妨害し、血管浮腫を処置または予防することができる。
医薬組成物
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物)、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、疾患または疾患症状(例えば、第XIa因子またはカリクレインと関連する疾患など)の処置を達成するのに有効な量で含む。
ここで提供される医薬組成物に使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系(SEDDS)、例えばd−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばTweenまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば2−および3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために、有利に使用することができる。
投与の経路
本明細書で提供される医薬組成物は、経口、直腸内、または非経口(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋込)によって投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、鼻腔内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、従来の、非毒性の薬学的に許容される任意の担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
医薬組成物は、例えば注入可能な滅菌水性または油性溶液または懸濁液として、注入可能な滅菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野に公知の技法に従って、適切な分散剤(dispersing agent)または湿潤剤(例えば、Tween 80など)およ
び懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注入可能な滅菌調製物は、例えば1,3−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたあらゆる無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンなので、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤(dispersant)、あるいはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一
般に使用される類似の分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばTweenもしくはSpanまたは他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散液剤ならびに液剤を含めた、経口に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与については、有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解させることができる。所望に応じて、ある特定の甘味剤または香味剤または着色剤または矯味剤を添加することができる。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下、または経口、口腔内頬側、経鼻、経粘膜、局所により、約0.5〜約100mg/体重kgの範囲の投与量で、あるいは4〜120時間毎に1mg〜1000mg/用量の投与量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。上記方法は、本明細書では、所望のまたは記載の効果を達成するのに有効な量の化合物または化合物組成物(compound composition)を投与
することを企図する。典型的に、本明細書で提供される医薬組成物は、1日約1〜約6回(例えば、静脈内ボーラス注射により)、または、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期的治療または緊急治療として使用することができる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与様式に応じて変わる。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、このような調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
組合せ
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物(第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を、互いに組み合わせ、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、ある一種の小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって実施され得る。より具体的には、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはCS−747、ワルファリン、低分子量ヘパリン(例えばLOVENOX)、GPIIb/GPIIIa遮断薬、PAI−1阻害剤、例えばXR−330およびT−686、P2Y1およびP2Y12受容体アンタゴニスト;トロンボキサン受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン(ifetroban))、プロスタサイクリン模
倣薬、トロンボキサンA合成酵素阻害剤(例えば、ピコタミド)、セロトニン−2−受容体アンタゴニスト(例えばケタンセリン);他の凝固因子、例えばFVII、FVIII、FIX、FX、プロトロンビン、TAFIおよびフィブリノゲンを阻害する化合物、またはFXIもしくはカリクレインを阻害する他の化合物;血栓溶解剤、例えばTPA、ストレプトキナーゼ、PAI−1阻害剤、およびα−2−抗プラスミンの阻害剤、例えば抗α−2−抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体拮抗薬、α−1−アンチトリプシンの阻害剤、脂質低下剤、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、AZ4522、およびピタバスタチン(itavastatin))、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパ
ク質阻害剤(例えば、米国特許第5,739,135号、同第5,712,279号および同第5,760,246号に開示されているもの);抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン−変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル);アンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン);ACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト(gemopatrilat));あるいはβ−遮断薬(例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール)と組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、例えば心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて投与することによって実施され得る。
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物(第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を、治療上の利益のために細胞のcAMPまたはcGMPレベルを増大する薬剤と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の化合物は、PDE1阻害剤(例えば、Journal of Medicinal Chemistry、40巻、2196〜2210頁[1
997年]に記載のもの)、PDE2阻害剤、PDE3阻害剤(例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダンまたはオルプリノン)、PDE4阻害剤(例えば、ロリプラム、シロミラストまたはピクラミラスト)、PDE7阻害剤、または他のPDE阻害剤、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン(denbutyline)
、テオフィリン(1,2−ジメチルキサンチン)、ARIFLOT(商標)(すなわち、cis−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸)、アロフィリン(arofyline)、ロフルミラスト、C−
11294A、CDC−801、BAY−19−8004、シパムフィリン(cipamfylline)、SCH351591、YM−976、PD−189659、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、CDC−998、IC−485、およびK
W−4490を含めたホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、有利な効果を有することができる。
本発明の方法は、本発明の化合物を、血栓溶解促進(prothrombolytic)剤、例えば組
織プラスミノーゲン活性化因子(天然または組換え)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体(ASPAC)、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子等と組み合わせて投与することによって実施され得る。
本発明の方法は、本発明の化合物を、β−アドレナリン作動薬、例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール(pilbuterol)、またはフェノテロール;抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム;抗炎症薬である副腎皮質ステロイド(cortiocosteroid)、例えばベクロメタゾン、トリ
アムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン;ならびに抗炎症剤、例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト(monteleukast)およびプランルカスト(pranleukast)と組み
合わせて投与することによって実施され得る。
小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤は、上記の薬剤の1つまたは複数と相乗的に作用し得る。したがって、血栓溶解剤(複数可)の用量を低減して使用し、したがってこれらの化合物の投与の利益を得る一方で、出血および他の副作用の潜在的な可能性を最小限に抑えることができる。
処置過程
本明細書に記載の組成物は、治療有効量の本発明の化合物(例えば、第XIa因子また
はカリクレイン阻害剤)を、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤(例えば、追加の治療剤)、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて含む。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を投与した後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)の投与の15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、18時間後、24時間後、48時間後、72時間後またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、医療施設(例えば病院)から退院した後に投与される(例えば、経口)。
一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)および追加の治療剤は、単一の組成物または剤形に、共製剤化される。一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)および追加の治療剤は、別個に投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)および追加の治療剤は、順次投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)および追加の治療剤は、別個に、順次投与される。一般に、本発明の化合物の少なくとも1つ(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)および追加の治療剤は、非経口(例えば、鼻腔内、筋肉内、口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法)、経口、または直腸内、例えば筋肉内注射または静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射))により投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、非経口投与される(例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)または筋肉内)。一部の実施形態では、追加の治療剤は、経口投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)は、非経口投与され(例えば、鼻腔内、口腔内頬側、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)または筋肉内)、追加の治療剤は、経口投与される。
一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)は、1日1回または1日数回投与することができる。その後、例えば1日1回による、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日またはそれより長い期間の処置期間が続く場合がある。一部の実施形態では、処置は、長期的である(例えば、生涯にわたり)。一部の実施形態では、処置は、経口投与される。一部の実施形態では、個々の投薬単位もしくはそれより小さいいくつかの投薬単位の形態の単回投与、またはある特定の間隔での分割投与量の複数回投与が、施行される。例えば、投薬単位は、傷害の約0時間〜約1時間後、約1時間〜約24時間後、約1〜約72時間後、約1〜約120時間後、または約24時間〜少なくとも約120時間後に投与することができる。あるいは、投薬単位は、傷害の約0.5時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、18時間後、19時間後、20時間後、21時間後、22時間後、23時間後、24時間後、30時間後、40時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後またはそれより後に投与することができる。その後の投薬単位は、治療効果が達成されるように、初回投与後の任意の時間に投与することができる。一部の実施形態では、初回用量は、経口投与される。一部の実施形態では、初回用量を投与した後の用量は、非経口(例えば、鼻腔内、筋肉内
口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内
および頭蓋内注射、または他の注入技法)、経口、または直腸内に投与される。
治療を受ける被験体が、治療の最初のサイクル完了後に、部分的な応答または再発を呈する場合、部分的または完全な治療応答を達成するために、その後の治療過程が必要になる場合がある(例えば、長期的処置、例えば生涯にわたり)。
一部の実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)は、例えば静脈内注入または静脈内ボーラス注射として、約5分間〜約1週間、約30分間〜約24時間、約1時間〜約12時間、約2時間〜約12時間、約4時間〜約12時間、約6時間〜約12時間、約6時間〜約10時間;約5分間〜約1時間、約5分間〜約30分間;約12時間〜約1週間、約24時間〜約1週間、約2日間〜約5日間、または約3日間〜約5日間、静脈内投与される。一実施形態では、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)は静脈内注入として、約5分間、10分間、15分間、30分間、45分間もしくは60分間またはそれより長く、約1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間もしくは24時間またはそれより長く、約1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間もしくは10日間またはそれより長く、投与される。
投与量および投与レジメン
本発明に従って投与される小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤の有効量は、当業者によって決定され得る。任意の特定の被験体のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変わり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。
患者の状態を改善する上で、本明細書で提供される維持用量の化合物、組成物または組合せを、必要に応じて投与することができる。その後、症状が所望のレベルまで軽減されたら、改善された状態が保持されるレベルまで、投与量または投与頻度またはその両方を、症状の関数として、低減することができる。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて、長期間の断続的処置が必要になる場合がある。
本発明の化合物は、以下の図表、スキーム、中間体の調製および実施例に記載の通り調製され、または有機合成の当業者に容易に知られ利用可能な、それに類似の方法によって調製される。
本発明の化合物の合成
温度は、摂氏(℃)で示される。別段指定されない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち湿気を除去した不活性雰囲気中で18〜25℃の範囲の温度で実施される。クロマトグラフィーは、Still, W.C、Kahn, M.;Mitra, A. J. Org. Chem. 19
78年、43巻、2923頁に記載の通り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で実施される。NMRデータは、利用した重水素化溶媒の重水素ロックシグナルに対して百万分率(ppm)で示される。シグナル形状の従来の略語が使用される。質量スペクトル(MS)については、分子ごとの最小質量の主要イオンが報告され、同位体の分割によって、複数の質量スペクトルピークが得られる。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示される。NMRスペクトルが複雑な場合、診断シグナルだけを報告する。
分析HPLC
方法A:Agilent 1100 HPLC、Zorbax Eclipse XDB−C18 50×4.6mmカラム、1.5mL/分、溶媒A−水(0.1%TFA)、溶媒B−アセトニトリル(0.07%TFA)、勾配−5分95%A〜90%B;1分間保持;次に再循環させる(95%Aまで1分間かけて)、214nmおよび254nmにおいてUV検出。
方法B:Agilent 1100 HPLC、Zorbax Eclipse XDB−C18 50×4.6mmカラム、1.5mL/分、溶媒A−水(0.1%TFA)、溶媒B−アセトニトリル(0.07%TFA)、勾配−5分95%A〜90%B;1分間保持;次に再循環させる(95%Aまで1分間かけて)、210nmおよび254nmにおいてUV検出。
方法C:Agilent 1100 HPLC、Zorbax Eclipse XDB−C18 50×4.6mmカラム、1.5mL/分、溶媒A−水(0.1%TFA)、溶媒B−アセトニトリル(0.07%TFA)、勾配−6分95%A〜95%B;1分間保持;次に再循環させる(95%Aまで1分間かけて)、210nmおよび254nmにおいてUV検出。
用語および略語:
ACN=アセトニトリル
BOC=Boc=tert−ブトキシカルボニル
br=ブロード
t−BuOH=tert−ブチルアルコール
Cat.=触媒作用による
Conc.=濃縮
d=ダブレット
dd=ダブレットのダブレット
ddd=ダブレットのダブレットのダブレット
dt=トリプレットのダブレット
DCM=ジクロロメタン
デス−マーチンペルヨージナン=1,1,1−トリス(アセチルオキシ)1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド(dimethylforamide)
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtO=ジエチルエーテル
EtN=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エチルアルコール
equiv.=当量
h=時間
O=水
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
IPA=イソプロピルアルコール
ISCO=Teledyne ISCOから供給された順相シリカゲルカートリッジ
CO=炭酸カリウム
LiBH=テトラヒドロホウ酸リチウム
LiBr=臭化リチウム
LiCl=塩化リチウム
LAH=テトラヒドロアルミン酸リチウム
m=マルチプレット
min.=min=分
MgCl=塩化マグネシウム
MeOH=メタノール
MsCl=塩化メタンスルホニル
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaHCO=重炭酸ナトリウム
NaSO=硫酸ナトリウム
NHOH=水酸化アンモニウム
NHOAc=酢酸アンモニウム
NHCl=塩化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
NMP=N−メチルピロリジノン
Pd−C=パラジウム活性炭素
p=ペンテット(pentet)
PMB=p−メトキシベンジル
PMBCl=塩化p−メトキシベンジル
ret=保持
rt=室温
s=シングレット
sat=飽和
t=トリプレット
TFA=トリフルオロ酢酸
TBDPS=t−ブチルジフェニルシリル
TBS=t−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
(実施例1)一般合成スキームおよび方法
一般に、本発明の化合物が、単離および取扱いを容易にするために、塩基性置換基(例えば、アミノ基、ピリジル)、酸性置換基(substitutent)(例えば、カルボン酸)を含有するか、または双性イオンである場合(すなわち、塩基性置換基および酸性置換基の両方を含有する)、化合物を塩として単離することが好ましい。この塩の形態は、特徴付けを容易にし、生物学的アッセイで直接使用される。
Figure 2018168190
スキーム1は、一般構造A−8およびA−9の(2S、3R)−トランス−二置換4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートを調製するための一般法を記載する。N−保護アゼチジノンA−1(例えば、R=TBS)のジアニオンを、市販で利用可能なまたは容易に調製される一般構造A−2のアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することによって、所望の中間体を、2位に立体化学を保持した優位を占めるトランス生成物として得る(Baldwin, J.E.ら、Tetrahedron、1990年、46巻、4733頁)。アミノピ
リジンを含有している化合物については、中間体1の調製に記載の臭化物は、アルキル化剤として好ましい。さらに、中間体1の調製に記載の合成順序は、市販で利用可能なエステルおよびアルコールから、いくつかの必須の一般構造A−2の臭化物を調製するのに一般的な実用性がある。標準縮合条件下でカルボン酸をエステル化することによって、順相クロマトグラフィーによって容易に精製される中間体A−4を得る。カルボン酸の一時的な保護については、ベンジルエステルおよび4−メトキシベンジルエステルは、特に有用である。ベータラクタムのN−保護基を除去することによって、中間体A−5を得る。その中間体は、市販で利用可能なまたは容易に調製されるイソシアネートA−6を用いて容易にアシル化されて(例えば、Tsai, M.H.、Takaoka, L.R.、Powell, N.A.、Nowick,
J.S. Org. Syn. 2002年、78巻、220頁)、ベータラクタム中間体A−8を生じる。また中間体A−5は、アミンと反応することが公知のいくつかの他の試薬、例えばフェニルカルバメート(A−7。ここでAr=フェニルである。例えばThavonekham, B. Synthesis、1997年、1189頁)および4−ニトロフェニルカルバメート(A
−7。ここでArは、4−ニトロフェニルである。例えばHutchins, S.M.、Chapman, K.T. Tet. Lett. 1994年、35巻、4055頁)と反応して尿素を得ることによって、A−8に変換させることができる。さらに、A−5と塩化カルバモイル(A−10。ここでR=Meである。例えばHolmes, D.L.、Smith, E. M.、Nowick, J. S. J.
Am. Chem. Soc. 1997年、119巻(33号)、7665頁)の反応によって、四置換尿素A−8(R=Me)を得る。市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミンR−NH(特に興味深いアミンの不斉合成に関する最近の総説については、Robak,
M.T.、Herbage, M.A.、Ellman, J.A. Chem. Rev. 2010年、110巻、3600頁を参照されたい)は、イソシアネートA−6およびカルバメートA−7を調製するのに適した出発材料として働く。カルボキシレートの一時的な保護基の除去(Rがベンジルである場合には水素化によって、またはRが4−メトキシベンジルである場合にはTFAを用いるアシドリシスによって)および分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造A−9の例が得られる。エステルCOが保持される例では、分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造A−8の例が得られる。いくつ
かの構造A−9について、カルボン酸を、当業者に公知の方法を使用してエステル化すると、一般構造A−8のさらなる例を得ることもできる。スキーム1に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Aにまとめる(図1A〜1M)。
Figure 2018168190
スキーム2は、2−シアノ基を含有する2,3−二置換4−オキソアゼチジンを調製するための一般法を記載する。中間体B−1のカルボン酸(スキーム1の中間体A−3について記載されている通り調製される)を、カルボキサミドに変換することによって(例えば、Pozdnev, V.、Tet. Lett.、1995年、36巻、7115頁に記載されている通
り、ピリジンの存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートおよび重炭酸アンモニウムの作用によって)、中間体B−2が得られると同時にN−1におけるシリル保護基が除去される。脂肪族アミドの脱水によって、ニトリル中間体B−3を得る(一般的な総説については、Mowry, D.、Chem. Rev. 1948年、42巻、189頁を参照されたい)
。イソシアネートB−4との反応、および必要に応じて、残りの任意の保護基の除去によって、一般式B−5の例が得られる。スキーム2に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Bにまとめる(図2)。
Figure 2018168190
スキーム3は、一般構造C−8の3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]アゼチジン−2−オンの合成を記載する。アルケンC−2(スキーム1に記載の方法によって容易に調製される)の酸化によって、アルデヒドC−3が得られ、それを臭化テトラブチルアンモニウムで逐次的に処理した後、チオ尿素で処理して、アミノチアゾール中間体C−4が得られると同時にN−1におけるシリル保護基が除去される。アミノチアゾールを、BOCなどの適切な保護基で保護することによって、中間体C−5が得られる。イソシアネートC−6と反応させた後、任意の保護基を除去することによって、一般式C−8の例が得られる。スキーム3に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表CおよびDにまとめる(図3)。
Figure 2018168190
スキーム4は、一般構造D−8の3−(2−アミノ−チアゾール−5−イルメチル)アゼチジン−2−オンの合成を記載する。ビニルハロゲン化物D−2(スキーム1に記載の方法によって容易に調製される)をMCPBAで処理した後、中間体クロロエポキシドをチオ尿素と縮合させることにより、アミノチアゾール中間体D−3が得られる。アミノチアゾールを、BOCなどの適切な基で保護することにより、中間体D−4が得られる。ベータラクタム窒素の脱保護およびイソシアネートD−6との反応によって、中間体D−7が得られる。任意の残りの保護基を除去することによって、一般式D−8の例が得られる。スキーム4に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表CおよびDにまとめる(図3)。
Figure 2018168190
スキーム5は、一般構造E−6の2−カルボキサミドを調製するための一般法を記載する。酸E−1(スキーム1のA−3に記載の通り調製される)の縮合によって、アミドE−2が得られる。N−1保護基を除去した後、イソシアネートE−4を縮合することにより、中間体E−5が得られる。アミド保護基および分子に存在する任意の他の保護基を除去することによって、一般式E−6の例が得られる。スキーム5に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Eにまとめる(図4)。
Figure 2018168190
スキーム6は、一般式F−8の(2R,3R)−トランス−二置換エーテルの合成を記載する。F−1の酸化的脱炭酸(スキーム1のA−3に記載の通り調製される)によって、ベンゾエートF−2が得られる(例えば、Shiozaki, M.、Synthesis、1990年、691頁参照)。N−1保護基を除去した後、ベンゾエートを酸素求核試薬であるF−5で置き換えることによって、エーテルF−6が得られる。イソシアネートF−7と反応させ、分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式F−8の例が得られる。スキーム6に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Fにまとめる(図5)。
Figure 2018168190
スキーム7は、一般式G−4のスルホンの合成を記載する。ベンゾエートG−1(スキーム6のF−3について記載の通り調製される)とメタンスルフィン酸ナトリウムの反応によって、スルホンG−2が得られる(Clauss, K.ら、Liebigs Ann. Chem. 197
4年、539頁)。イソシアネートG−3と反応させ、その後分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式G−4の例が得られる。スキーム7に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Gにまとめる(図6)。
Figure 2018168190
スキーム8は、一般構造H−9のオキシムを調製するための一般法を記載する。N−保護アゼチジノンH−1(例えば、R=TBDPS)の還元によって、ヒドロキシメチル中間体H−2が得られる。この中間体は、アルデヒドH−3に容易に酸化される。メトキシアミンとの縮合によって、幾何異性体の混合物としてオキシムH−4が得られる。オキシムH−4のアニオンを、市販で利用可能なまたは容易に調製される一般構造H−5のアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することによって、2,3−トランス生成物H−6が得られる。ベータラクタムのN−保護基を除去することによって、中間体H−7が得られる。イソシアネートH−8と反応させ、分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式H−9の例が得られる。スキーム8に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Hにまとめる(図7)。
Figure 2018168190
スキーム9は、一般構造I−4〜I−7の例を調製するための一般法を記載する。I−1のBocおよびPMB保護基(スキーム1のA−8について記載の通り調製される)を除去することによって、アミノピリジンI−2を得る。クロロホルメートまたは他の適切な炭酸誘導体との反応によって、一般構造I−4のカルバメートが得られる。所望に応じて、カルボン酸基を除去することによって、一般構造I−5の化合物が得られる。さらに、適切な縮合剤が存在する状態で、I−2とカルボン酸RCOHを反応させることによって、一般構造I−6の化合物が得られる。カルボン酸保護基を除去し、適切な縮合剤が存在する状態で、異なるアルコールROHと縮合させることによって、I−6のR基の相互変換が可能になる。遊離カルボン酸が望ましい場合、カルボン酸保護基および分子に存在する任意の他の保護基を除去することによって、一般構造I−7の化合物が得られる。スキーム9に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Iにまとめる(図8)。
Figure 2018168190
スキーム10は、一般構造J−3およびJ−4の例を調製するための一般法を記載する。一般構造J−1の化合物(スキーム1に記載の通り調製される)を一時的にシリル化させた後、炭酸ニトロフェニルJ−2(R=HまたはMe)と反応させることによって、一般構造J−3の化合物が得られる。適切な塩基の存在下、適切な縮合剤またはブロミド(R−Br)が存在する状態で、J−3をアルコール(R−OH)と反応させることによって、一般構造J−4のエステルが得られる。スキーム10に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Jにまとめる(図9A〜9B)。
Figure 2018168190
スキーム11は、一般構造K−9の(2S,3R)−三置換4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートを調製するための一般法を記載する。化学反応は、スキーム1に記載の方法に、完全に類似しており、利用される出発材料は、公知のラクタムK−1である(Finke, P. E.ら、J. Med. Chem. 1995年、38巻、2449頁参照)。スキー
ム11に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Kにまとめる(図10A〜10B)。
(実施例2)中間体の調製
中間体1:tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキ
シベンジル)カルバメート
Figure 2018168190
ステップ1.メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチネートの調製
Figure 2018168190
ジ−tert−ブチルジカーボネート(47.8g、219mmol)のt−BuOH(650mL、6.80mol)溶液を、33℃で温め、メチル2−アミノイソニコチネート(30.4g、200mmol)で数回に分けて1時間かけて処理した[10分毎に約5gを添加した]。反応混合物を33℃で終夜(18時間)撹拌することによって、HPLC/LC MSによって、ほぼ完全な変換が示された。固体を真空濾過によって収集し[目の粗いフリット焼結ガラス漏斗]、EtO(約200mL)で洗浄した。淡褐色固体を、恒量が達成されるまで(39.65g、79%)、高真空下で3.5時間乾燥させた。C1216のMS(ESI+)m/z253.2[M+H]、275.2[M+Na];HPLC保持時間:3.25分(方法B)。
ステップ2.tert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
DMF(610mL、7.90mol)中メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチネート(41.5g、164mmol)のスラリーを、約0℃(氷/NaCl)に冷却し、THF(197mL、197mmol)中、NaHMDSの1.0M溶液で、滴下により2時間かけて処理して、透明な褐色溶液を得た。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、PMBCl(24.5mL、181mmol)で滴下により11分間かけて処理した。反応混合物を10分間撹拌して、黄色/褐色混合物を得、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間40分間撹拌した。HPLCによって、ほぼ完全な変換が示された。反応混合物を約0℃(氷/NaCl)に冷却し、反応を、飽和NHCl水溶液(100mL)を添加することによってクエンチした。混合物を室温に温め、EtO(1×200mL)で抽出した。分離した水層を水(100mL)で希釈し、EtO(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO(1×400mL)水溶液で洗浄し、分離した水層を濾過し[目の粗い焼結ガラス]、EtO(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、10%LiCl水溶液(2×600mL)で
洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗製材料を、高真空下で終夜さらに乾燥させて、薄い色の固体/オレンジ色の油(80.86g)を得、それをさらなる操作なしに持ち越した:C2024のMS(ESI+)m/z373.2[M+H];HPLC保持時間:4.53分(方法B);H NMRによって、材料にヘキサメチルジシラザンが混入していることが示された。
先の粗製のメチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]イソニコチネート(80.86g)を、2つの等しい分量に分割し、それぞれを以下の通り処理した。粗製材料のTHF(400mL)溶液を、約0℃(氷/NaCl)に冷却し、LiBH(3.94g、181mmol)で一度に処理した。反応混合物を5分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を撹拌下で30分間かけて室温に温めた。フラスコを、予熱した50℃の油浴に移し、反応混合物を、40℃で2.5時間撹拌すると、HPLCによって、完全な変換が示された。反応混合物を約0℃に冷却し、反応を、飽和NaHCO水溶液(100mL)をゆっくり滴下添加することによって、注意深くクエンチした。混合物を水(150mL)で希釈し、EtOAc(1×200mL、2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NHCl水溶液(1×200mL)、水(1×200mL)、およびブライン(1×200mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の粘性油として得(55.6g、89%)、それをさらなる操作なしに持ち越した。C1924のMS(ESI+)m/z345.3[M+H];HPLC保持時間:3.19分(方法B)。
ステップ3.tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
氷/水浴で冷却した、撹拌中のtert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート(23.14g、67.19mmol)のTHF(300mL)溶液に、EtN(13.6mL、97.8mmol)を添加した。MsCl(7.20mL、93.1mmol)を、15分間かけてゆっくり添加し、反応混合物を、0℃で1時間撹拌すると、HPLCによって、ほぼ完全な変換が示された。LiBr(8.54g、98.3mmol)を一度に添加し、冷却浴を除去した。反応混合物を終夜室温で撹拌すると、HPLCによって、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を、EtOAc(250mL)と水(250mL)に分配した。分離した水相を、EtOAc(200mL)で抽出し、合わせた有機相を水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空中で蒸発させて、粘性のオレンジ色の油(12.05g)を得た。粗製混合物を、シリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(シリカ500g、ヘキサンで充填、15%EtOAc/ヘキサンで溶出)、標題化合物を薄黄色の油として得た(11.59g、42%)。C1923BrNのMS(ESI+)m/z407.1、409.1[M+H];HPLC保持時間:4.48分(方法B);1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.42-8.30 (m,
1H), 7.73 (br s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-6.9.9 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
中間体2:1−[(1R)−1−イソシアナトエチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
Figure 2018168190

冷却し(0〜5℃)、激しく撹拌した(1R)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(実施例4のステップ1〜3に記載の通り、3−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから調製した)(0.197g、0.815mmol)の、塩化メチレン(4mL)および飽和NaHCO(4mL)溶液に、トリホスゲン(0.080g、0.269mmol)を一度に添加した。30分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をDCMで洗浄し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(155mg、82%)を粘性油として得、それをさらなる精製なしにすぐに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63
(d, J = 7 Hz, 3 H), 4.82 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7.16-7.29 (m, 3
H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H).
中間体3.4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート
Figure 2018168190

4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.378g、2.22mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、周囲温度で、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチルアミン(0.390g、2.22mmol)およびピリジン(0.180mL、2.22mmol)のTHF(20mL)溶液を45分間かけて滴下添加した。15分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NのHCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ニトロフェニル[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]カルバメートを得、それをさらなる精製なしに使用した。C1511のMS(ESI+)m/z341.3(M+H);HPLC保持時間:4.4分(方法C)。上記のカルバメートのTHF(5mL)溶液に、4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(185mg、0.329mmol)、トリエチルアミン(0.080mL、0.57mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.002g、0.016mmol)を周囲温度で添加した。3日後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル(15〜30%)を溶出剤として使用して精製し、標題化合物(220mg、74%)を白
色固体として得たが、およそ15%の(S,S)−1,3−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチル)−尿素を含有していた。これは、保護基を除去した後に、クロマトグラフィーによって容易に除去された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9 H), 3.02-3.24 (m, 2 H), 3.50-3.56 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.29 (d, J = 3 Hz, 1 H), 5.50-5.62 (m, 1 H),
6.79-6.85 (重複しているm, 5 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.21-7.23
(重複しているm, 3 H), 7.39-7.45 (重複しているm, 6 H), 7.64 (s, 1 H),
8.27 (d, J = 5 Hz, 1 H);C4041のMS(ESI+)m/z763.0(M+H);HPLC保持時間:5.54分(方法C)。
中間体4.tert−ブチル[4−(2−ブロモエチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート
Figure 2018168190

ステップ1.tert−ブチル(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
2−ピリジンアミン、4−メチル−(0.60g、5.5mmol)のt−BuOH(35mL)溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.3g、6.1mmol)で処理した。反応混合物を30℃で2日間と17時間撹拌すると、HPLC/TLCによって生成物への変換が示された。溶媒を真空中で除去して、黄褐色の結晶固体を得、それを温かいイソプロパノールから再結晶化させて、標題化合物を白色結晶固体として得た(0.87g、75%)。(H NMRは、一貫していかなる混入も示さず、これはLC
MSと一致している(HPLCでは2つのピークが示されるが))。C1116のMS(ESI+)m/z153.2[M−tBu+H];HPLC保持時間:2.24分(2.11分における第2のピーク)(方法B)。
ステップ2.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメート(81mg、0.39mmol)のDMF(1.2mL)溶液を、−10℃に冷却し(氷/ブライン)、水素化ナトリウム(鉱油中60%、22mg、0.55mmol)で処理した。反応混合物を
、−10℃で20分間激しく撹拌して、ほぼ均一な溶液を得、それをPMBCl(0.07mL、0.5mmol)で処理した。反応混合物を40分間撹拌して、桃色の混合物を得、冷却浴を除去し、混合物を室温で17時間撹拌して、オレンジ色の混合物を得ると、HPLC/LC MSによって、生成物への完全な変換が示された。反応を、水(1mL)を添加することによってクエンチし、水(5mL)およびEtO(40mL)で希釈した。分離した有機層を、水(10mL)、0.1NのHCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO水溶液(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、薄いオレンジ色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(2×8cmシリカ;Hex、5%、10%、20%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明な無色油(91mg、71%)として得た。C1924のMS(ESI+)m/z329.2[M+H];HPLC保持時間:3.66分(方法B)。
ステップ3.エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテートおよびtert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメート(3.3g、10.0mmol)およびジエチルカーボネート(6.1mL、50.0mmol)のTHF(82mL)溶液を、−78℃に冷却し(アセトン/CO)、ヘキサン/THF/エチルベンゼン中LDAの1.33M溶液(9.1mL、12mmol)で15分間かけて滴下により処理した。黄色からオレンジ色の反応混合物を、−78℃で30分間撹拌すると、HPLCによって、tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメート、所望の生成物であるエチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテートおよび副生成物であるtert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートの1.1:1:0.5混合物が示された。45分間経過したら、反応を、酢酸(0.68mL、12mmol)を添加することによってクエンチし、混合物を水(75mL)およびEtOAc(36mL)で希釈した。混合物を室温に温め、分離した水層を、EtOAc(2×36mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、黄色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(5×18cmシリカ;Hex、5%、10%、15%、20%EtOAc/Hex)、エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテートおよびtert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートの70:30混合物を、透明な無色油として得(1.77g、33%)、tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−メチルピリジン−2−イル)カルバメートを透明な無色油として回収した(1.78g、54%)。H NMRによって、エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテートおよびtert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートの2.9:1混合物が示された。C2228のMS(ESI+)m/z401.3[M+H]、C1924のMS(ESI+)m/z329.3[M+H]+;エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−
4−イル}アセテートのHPLC保持時間:4.22分(方法B)、tert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートのHPLC保持時間:3.24分(方法B)。
ステップ4.tert−ブチル[4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
THF(16mL)中、エチル{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテート(1.77g、3.27mmol)およびtert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートの約2:1混合物を、0℃に冷却し(氷/ブライン)、LiBH(0.21g、9.6mmol)で処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を20分間かけて室温に温めた後、50℃で3時間加熱した。HPLC/LC MSによって、{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}アセテートの完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、反応を、飽和NaHCO(30mL)水溶液を添加することによって注意深くクエンチした。混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、鮮黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(4×14cmシリカ;Hex、10%、30%、50%EtOAc/Hex)、標題化合物を透明な無色油(0.91g、78%)として得た。C2026のMS(ESI+)m/z359.3[M+H]+;HPLC保持時間:3.17分(方法B)。
ステップ5.tert−ブチル[4−(2−ブロモエチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
CHCl(15mL)中、tert−ブチル[4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート(0.91g、2.5mmol)および四臭化炭素(0.93g、2.8mmol)の混合物を、0℃に冷却した(氷/水)。トリフェニルホスフィン(0.73g、2.8mmol)を一度に添加し、鮮黄色の反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌すると、HPLCによって、生成物へのほぼ完全な変換が示された。2時間経過すると、HPLCは、変化を示さなかった。反応混合物を、CHCl(120mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(70mL)で洗浄した。分離した水相をCHCl(2×70mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、透明な無色油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(4×16cm
シリカ;Hex、10%、20%、30%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明な無色油として得た(0.69g、64%)。C2025BrNのMS(ESI+)m/z421.2[M+H];HPLC保持時間:4.29分(方法B);1H NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 2H), 5.38-4.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
中間体5:tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメート
Figure 2018168190
ステップ1.メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]イソニコチネートの調製
Figure 2018168190
DMF(75mL)中、メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチネート(5.0g、2.0E1mmol)のスラリーを、約0℃(氷/NaCl)に冷却し、THF中ナトリウムヘキサメチルジシラザンの1.0M溶液(24mL、24mmol)で、25分間かけて滴下により処理して、透明な黄色/褐色溶液を得た。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(1.4mL、22mmol)で処理した。反応混合物を20分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌すると、HPLC/LC MSによって、生成物への完全な変換が示された。反応混合物を約0℃に冷却し、反応を、飽和NHCl水溶液(25mL)を添加することによってクエンチした。混合物を室温に温め、EtO(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NaHCO水溶液(1×50mL)および10%LiCl水溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、沈殿物と共に鮮黄色の油を得た。粗製材料を、高真空下で終夜さらに乾燥させて、粗製標題化合物を、薄い色の固体/黄色油(5.29g)として得た。C1318LCのMS(ESI+)m/z267.1(M+H);HPLC保持時間:3.78分(方法B)。
ステップ2.tert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメートの調製
Figure 2018168190
粗製のメチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]イソニコチネート(5.29g)のTHF(50mL)溶液を、約0℃(氷/ブライン)に冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウム(0.47g、22mmol)で一度に処理した。反応混合物を10分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を30分間かけて室温に温めた。フラスコを、予熱した40℃の油浴に移し、反応混合物を、40℃で3.5時間撹拌すると、HPLCによって、生成物および出発材料の混合物が示された。油浴温度を、50分間かけて50℃に増加させると、HPLCによって、生成物へのほぼ完全な変換が示された。反応混合物を室温に冷却し、0〜5℃で終夜保存した。反応混合物を約0℃に冷却し、反応を、飽和NaHCO水溶液(15mL)をゆっくり滴下添加することによって、注意深くクエンチした。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を、飽和NHCl水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)、およびブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、粗製標題化合物を黄褐色の油として得た(4.49g)。C1218LCのMS(ESI+)m/z239.2(M+H);HPLC保持時間:2.10分(方法B)。
ステップ3.tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメートの調製
Figure 2018168190
粗製のtert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメート(4.49g)および四臭化炭素(7.2g、22mmol)の混合物を、CHCl(110mL)に溶解し、約0℃(氷水)に冷却した。トリフェニルホスフィン(5.7g、22mmol)を一度に添加し、鮮黄色の反応混合物を20分間撹拌し、冷却浴を除去し、オレンジ色から赤色の混合物を室温で1時間撹拌すると、HPLC/LC
MSによって、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をCHCl(50mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(1×50mL)で洗浄した。分離した水層を、CHCl(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、真空中で濃縮して、赤色からオレンジ色の油を得、それを0〜5℃で終夜保存した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(5×14cmシリカ;Hex、10%、20%、30%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明なほぼ無色の油として得た(4.74g、80%)。C1217BrNのMS(ESI+)m/z301.1、303.1(M+H);HPLC保持時間:3.52分(方法B);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.27 (m, 1H), 7.84-7.66 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 1H),
4.39 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
(実施例3)スキーム1:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190

ステップ1.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
オーブンで乾燥させた三つ口フラスコを、窒素下で冷却し、それに(2S)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(3.00g、13.1mmol)および乾燥THF(110mL)を入れ、混合物を−70℃に冷却した。THF中リチウムジイソプロピルアミド[1.25M(滴定)、21.4mL、26.8mmol]を、8分間かけて滴下添加し、内部温度を−55℃未満に維持し、得られた黄褐色の混合物を、−78℃で35分間撹拌し、次に氷−ブライン−MeOH浴に入れ、追加の30分間、−15℃未満で撹拌した。次に、0℃に冷却しておいたtert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート(5.86g、14.4mmol)の乾燥THF(21mL)溶液を、5分間かけて添加し、内部温度を−5℃未満に維持し、得られた暗色混合物を、この温度で1時間撹拌し、クエン酸水溶液(0.5M、120mL)でクエンチし、水(120mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を透明な粘性の残留物として得、それを、次のステップでそのまま使用した。C2941SiのMS(ESI+)m/z556.5(M+H)
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌した粗製の(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸のDCM(60mL)溶液を、窒素下、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.26g、17.0mmol)で処理した後、ベンジルアルコール(1.62mL、15.7mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.31mmol)で処理し、得られた褐色混合物を室温で2時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、反応が完了したことが示された。混合物を水(60mL)で希釈し、DCM(2×60mL)で抽出し、合わせた有機相を水(60mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって[カートリッジ120g;10〜20%勾配のEtOAc/ヘキサンによる溶出]、標題化合物4.16g(約15wt%ベンジルアルコールが混入していた;最初の2つのステップで収率42%)を黄褐色の粘性油として得、それをさらなる精製なしに使用した。C3647SiのMS(ESI+)m/z646.7(M+H)
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(2.98g、3.92mmol)のMeOH(39mL)溶液を、窒素下、酢酸(0.780mL、13.7mmol)で処理した後、フッ化アンモニウムのMeOH溶液(0.5M、10.2mL、5.10mmol)で処理し、得られた均一な混合物を室温で1時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(120mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(80mL)、水(60mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって[カートリッジ40g;20〜50%EtOAc/ヘキサンによる溶出]、標題化合物1.95g(94%)を白色固体として得た。C3033のMS(ESI+)m/z532.4(M+H)
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル
)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(2.72g、5.12mmol)のDCM(51mL)溶液を、窒素下、EtN(2.50mL、17.9mmol)で処理した後、市販の[(1R)−1−イソシアナトエチル]シクロヘキサン(1.02g、6.65mmol)のDCM(5mL)溶液で処理し、混合物を、終夜室温で撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料がほぼ消費されたことが示された。17時間経過したら、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して[120g;15〜25%EtOAc/ヘキサンによる溶出]、標題化合物2.31g(66%)を、白色の泡状物質として得た。C3948のMS(ESI+)m/z685.7(M+H)
ステップ5.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
1:1MeOH/EtOAc(56mL)中、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(1.94g、2.83mmol)の混合物を、窒素下、10%パラジウム炭素(301mg、0.283mmolのPd)で処理し、混合物を脱気し、窒素を2回充填し、次に水素雰囲気下で(二重層バルーン)70分間撹拌すると、その時点でHPLCによって、反応が完了したことが示された。触媒を、solka flocを介して濾別し、1:1MeOH/EtOAcですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物1.67g(99%)を白色の粘性固体として得た。C3242のMS(ESI+)m/z595.5(M+H)
ステップ6.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
撹拌した(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(78.0mg、0.131mmol)のDCM(2.1mL)溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、TFA(0.7mL、9mmol)で滴下により処理した。得られた混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌すると、その時点でHPLCによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取HPLCによりCombiFlash Rf系[C18Goldカラム30g;10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)の勾配で溶出]で精製した。生成物画分の凍結乾燥によって、標題化合物45mg(70%)を、白色の非晶質固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d,
J = 6.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (bd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.42 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 3H), 1.17
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 2H);C1926(親)のMS(ESI+)m/z375.3(M+H);HPLC保持時間:3.21分(方法A)。
(実施例4)スキーム1:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.(S)−N−[(1E)−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
Figure 2018168190
(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸アミド(0.207g、1.71mmol)のDCM(5mL)溶液に、硫酸第二銅(0.8186g、5.129mmol)を添加した後、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルバルデヒド(0.350g、1.88mmol)のDCM(5mL)溶液を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、セライトを介して濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル(2〜8%))、標題化合物(0.468g、95%)を油として得た。C1317NOSのMS(ESI+)m/z290.1(M+H);HPLC保持時間:4.73分(方法C)。
ステップ2.N−[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
Figure 2018168190
冷却した(−20℃)(S)−N−[(1E)−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.274g、0.947mmol)のTHF(9mL)溶液に、3M臭化メチルマグネシウム(エチルエーテル中3M、3.157mL、9.471mmol)を、−15℃未満の反応温度を維持するのに十分に緩慢な速度で、15分間かけて添加した。−20℃で60分間経過した後、反応を、飽和NHCl水溶液を添加することによってクエンチした。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル20〜30%)、標題生成物(より緩慢に溶出する主なジアステレオマー、0.234g、81%)を油として得た。C1317NOSのMS(ESI+)m/z306.2(M+H);HPLC保持時間:4.20分(方法C)。
ステップ3.(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エタンアミン塩酸塩の調製
Figure 2018168190
冷却した(0〜5℃)N−[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.234g、0.766mmol)のメタノール(4.6mL)溶液に、1,4−ジオキサン中塩化水素(4M、0.958mL、3.83mmol)を添加した。5分後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物を、メタノールから2回、エチルエーテルから2回濃縮し、真空中で乾燥させて、標題化合物(0.175g、96%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.67 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.55 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2
H), 7.43-7.44 (m, 1 H);HPLC保持時間:2.69分(方法C)。
ステップ4.フェニル[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバメートの調製
Figure 2018168190
冷却した(0〜5℃)(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(100mg、0.421mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.132mL、0.947mmol)を添加した後、クロロギ酸フェニル(0.054mL、0.433mmol)を滴下添加した。15分後に氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NのHCl、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル5%)、標題化合物(140mg、93%)を白色固体として得た。C1613NOのMS(ESI+)m/z322.2(M+H);HPLC保持時間:4.75分(方法C)。
ステップ5.4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(実施例3に記載の通り、ステップ2のベンジルアルコールの代わりに4−メトキシベンジルアルコールを使用して調製した、0.161g、0.287mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に、フェニル[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバメート(0.120g、0.374mmol)を添加した。16時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NのHCl、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶出剤としてヘキサンと酢酸エチル5〜20%)、標題化合物(156mg、69%)を白色固体として得た。C414210のMS(ESI+)m/z789.5(M+H);HPLC保持時間:5.71分(方法C)。
ステップ6.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−
{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
冷却した(0〜5℃)4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(0.160g、0.203mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に、トリエチルシラン(1mL)を添加した後、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。2時間後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製し[RediSep C−18goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(80mg、70%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.54 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 3.69-3.75 (m, 1 H), 4.30 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.94-5.00 (m, 1 H), 6.90-6.98 (m,
2 H), 7.13-7.26 (m, 3 H);C2018のMS(ESI+)m/
z449.2(M+H);HPLC保持時間:3.39分(方法C)。
(実施例5)スキーム1:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190

ステップ1.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(100mg、0.19mmol、スキーム1に記載の一般法によって調製した)のジメチルスルホキシド(0.58mL)溶液に、フェニル[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバメート(74mg、0.24mmol)を添加した後、トリエチルアミン(28μL、0.21mol)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル(5〜15%)を溶出剤として使用して精製し、標題化合物(70mg、50%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.33 (m, 5 H), 1.42 (s, 9 H), 1.59-1.86 (m, 6 H), 3.05-3.25 (m, 2 H), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.31-4.39 (重複しているm, 2 H), 5.09-5.25 (重複しているm, 4 H), 6.64 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.78-6.86 (重複しているm, 3 H), 7.19-7.23 (m, 4 H), 7.32-7.36 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 5 Hz, 1 H);C3945のMS(ESI+)m/z
739.3(M+H)。HPLC保持時間:5.99分(方法C)。
ステップ2.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
Pd/C(10%、10mg)を含有するフラスコに、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(70mg、0.095mmol)のエタノール(40mL)溶液を添加した。混合物を、1気圧のHの下で3時間撹拌し、solka flocパッドを介して濾別し、減圧下で濃縮した。上で得られた、冷却した(0〜5℃)残留物の塩化メチレン(3mL)溶液に、トリエチルシラン(0.5mL)を添加した後、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加した。2時間後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製し[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセ
トニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(40mg、78%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.39 (m, 5 H), 1.68-1.92 (m, 6 H), 3.23-3.29 (m, 2 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 4.34-4.39 (重複しているm, 2 H),
6.90-6.93 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H);C1923のMS(ESI+)m/z429.1(M+H);HPLC保持時間:3.89分(方法C)。
(実施例6)スキーム1:(2S,3R)−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソ−3−(ピリジン−4−イルメチル)アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190

冷却した(0〜5℃)4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(0.190g、0.33mmol、スキーム1に記載の一般法によって調製した)のCHCl(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。5分後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルから2回濃縮した。残留物をエタノール(20mL)に溶解し、Pd/C(10%、20mg)を含有するフラスコに添加した。トリエチルアミン(0.102mL、0.74mmol)を添加し、混合物を、1気圧のHの下で30分間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製し[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(39mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.07-1.39 (m, 5 H),
1.68-1.93 (m, 6 H), 3.46-3.61 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.36-4.44 (重複しているm, 2 H), 8.02 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 2 H);C1922のMS(ESI+)m/z414.0(M+
H);HPLC保持時間:3.45分(方法C)。
(実施例7)スキーム2:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートから、実施例3のステップ5に記載の一般手順に従って、収率98%で粘性の白色固体として調製した。C2941SiのMS(ESI+)m/z556.5(M+H)。ステップ2.tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−カルバモイル−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
撹拌した(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(ステップ1、417mg、0.750mmol)の乾燥DMF(3.5mL)溶液を、窒素下、ピリジン(38μL、0.47mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(205mg、0.938mmol)および炭酸水素アンモニウム(71.2mg、0.900mmol)で順次処理し、得られた黄褐色の混合物を、終夜室温で撹拌した。24時間後のHPLCによって、反応が完了したことが示され、したがって混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(15mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって[2000ミクロンのシリカゲルローター、5〜10%MeOH/DCMの溶出剤]、標
題化合物225mg(68%)をガラス状の固体として得た。C2328のMS(ESI+)m/z441.4(M+H)
ステップ3.tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
撹拌したtert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−カルバモイル−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(ステップ2、75.0mg、0.170mmol)およびピリジン(33.0μL、0.409mmol)の乾燥THF(2mL)溶液を、窒素下、氷−ブライン−MeOH浴で−10℃において冷却し、無水トリフルオロ酢酸(28.8μL、0.204mmol)で約3分間かけて滴下によりゆっくり処理した。得られた均一な混合物を、25分間かけて0℃にゆっくり温めると、その時点でHPLCによって、反応が本質的に完了したことが示された。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明なフィルム状物質75mgを得た。この粗生成物を、追加の反応から得た別の粗生成物72mgと合わせ、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して[2000ミクロンのシリカゲルローター、5%MeOH/DCM溶出剤]、標題化合物119mg(反応の組合せで86%)を白色固体として得た。C2326のMS(ESI+)m/z423.4(M+H)
ステップ4.tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]−カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートおよび[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、52%でガラス状の固体として調製した。C3235のMS(ESI+)m/z570.5(M+H)
ステップ5.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートから、実施例3のステップ6に記載の一般手順に従って、51%で白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.29 (m, 1 H), 7.09 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1 H), 6.91 (dd, J = 6.8,
1.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H);C1919(親)のMS(ESI+)m/z350.3(M+
H);HPLC保持時間:2.85分(方法A)。
(実施例8)スキーム2:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−N−(ジフェニルメチル)−4−オキソアゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.tert−ブチル[4−({(2S,3R)−2−シアノ−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソ
アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートおよび1,1’−(イソシアナトメチレン)ジベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、反応時間1.5時間を使用して、84%でガラス状の固体として調製した。C3737のMS(ESI+)m/z632.7(M+H)
ステップ2.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−N−(ジフェニルメチル)−4−オキソアゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、tert−ブチル[4−({(2S,3R)−2−シアノ−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートから、実施例3のステップ6の一般手順に従って、54%で白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m,
10 H), 6.96 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 8.0,
3.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H);C2421(親)のMS(ESI+)m/z412.4(M+H);HPLC保持時間:3.36分(方法A)。
(実施例9)スキーム3:(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソ−3−ペンタ−4−エン−1−イルアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、実施例3のステップ1および2の一般手順に従って、ただしステップ1では5−ブロモペンタ−1−エンを使用し、0℃に温めてアルキル化して調製した。標題化合物を、29%で粘性油として得た。C2233NOSiのMS(ESI+)m/z388.3(M+H)
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソ−3−(4−オキソブチル)アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌した1,4−ジオキサン(12mL)/水(3mL)中、ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソ−3−ペンタ−4−エン−1−イルアゼチジン−2−カルボキシレート(412mg、1.06mmol)の混合物を、N−メチルモルホリンN−オキシド(156mg、1.33mmol)で処理した後、四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノール中2.5wt%、670μL、0.053mmol)で処理し、得られた混合物を、室温において窒素下、2.5時間撹拌すると、その時点でベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−(4,5−ジヒドロキシペンチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート中間体[C2235NOSiのMS(ESI+)m/z422.2(M+H)]への変換が完了したことがHPLCによって明らかになった。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(284mg、1.33mmol)を添加し、得られた不均一な白色混合物を室温で2.5時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、中間体が消費されたことが示された。混合物を、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)でクエンチし、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題化合物418mg(100%)を粘性油として得、それを、さらなる精製なしに使用した。C2131NOSiのMS(ESI+)m/z390.3(M+H)
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソ−3−(4−オキソブチル)アゼチジン−2−カルボキシレート(414mg、1.06mmol)のアセトニトリル(11mL)溶液を、窒素下、三臭化テトラブチルアンモニウム(512mg、1.06mmol)で一度に処理し、得られた濃い黄色の均一な混合物を室温で75分間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×40mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル(2S,3R)−3−(3−ブロモ−4−オキソブチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート中間体[C2130BrNOSiのMS(ESI+)m/z468(M+H)]302mgを黄褐色の粘性油として得た。この中間体のEtOH(11mL)溶液を、チオ尿素(89.0mg、1.17mmol)で処理し、混合物を、2時間、穏やかに加熱還流させ、室温に冷却し、DCM(45mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(30mL)、水(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって[40g、2.5〜7.5%MeOH/DCM溶出剤]、標題化合物60mg(17%)を黄褐色固体として得た。C1617SのMS(ESI+)m/z332.2(M+H)。TBSで保護された副生成物であるベンジル(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートも、単離した(145mg、24%、純度80%)。C2231SSiのMS(ESI+)m/z446.2(M+H)
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(57.0mg、0.172mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を、窒素下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(48.8mg、0.224mmol)で処理し、室温でおよそ2日間撹拌し、その間に追加のジ−tert−ブチルジカーボネート(13mg、0.060mmol)を一度に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して[2000ミクロンのシリカゲルローター、2.5〜10%MeOH/DCM溶出剤]、標題化合物74mg(81%)をガラス状のフィルム状物質として得た(ビス−BOC副生成物であるベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートが混入していた)。C2125SのMS(ESI+)m/z432.2(M+H)
ステップ5.ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル
)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートおよび1,1’−(イソシアナトメチレン)ジベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、5時間の反応時間を使用して、82%でガラス状の固体として調製した。C3536SのMS(ESI+)m/z641.3(M+H)
ステップ6.(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
1:1MeOH/EtOAc(6mL)中、ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(85.0mg、0.133mmol)の混合物を、窒素下、10%パラジウム炭素(35mg、0.013mmolのPd)で処理し、混合物を脱気し、窒素を2回充填し、次に水素雰囲気下で(二重層バルーン)およそ6時間撹拌し、その間に、追加の10%パラジウム炭素(35mg、0.013mmolのPd)を一度に添加した。触媒を、solka flocを介して濾別し、1:1MeOH/EtOAcですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物71mg(97%)をオフホワイト色の泡状物質として得、それを、さらなる精製なしに使用した。C2830SのMS(ESI+)m/z551.2(M+H)
ステップ7.(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸から、実施例3のステップ6の一般手順に従って、5時間の反応時間を使用して、47%で白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26-7.39 (m, 10H), 6.96 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.16 (m, 2H);C2322S(親)のMS(ESI+)m/z451.0(M+H);HPLC保持時間:3.25分(方法A)。
(実施例10)スキーム3:(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートおよび[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、66%でガラス状の固体として調製した。C
34SのMS(ESI+)m/z579.3(M+H)
ステップ2.(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートから、実施例9のステップ6の一般手順に従って、82%で白色固体として調製した。C2328SのMS(ESI+)m/z489.1(M+H)
ステップ3.(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸から、実施例3のステップ6の一般手順に従って、5時間の反応時間を使用して、66%で白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);C1820S(親)のMS(ESI+)m/z389.1(M+H);HPLC保持時間:2.71分(方法A)。
(実施例11)スキーム4:(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190

ステップ1.ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−[(2E)−3−クロロプロパ−2−エン−1−イル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、実施例3のステップ1〜2の一般手順に従って、ただしステップ1ではtert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの代わりに(1E)−1,3−ジクロロプロパ−1−エンを使用し、反応温度を0℃に温めて調製した。標題化合物を、39%(E/Z異性体の混合物)で粘性油として得た。C2028ClNOSiのMS(ESI+)m/z394.2(M+H)
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−[(2E)−3−クロロプロパ−2−エン−1−イル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(220mg、0.558mmol)の乾燥1,2−ジクロロエタン(2.8mL)溶液を、ねじ口バイアル中、m−クロロ過安息香酸(289mg、1.68mmol、洗浄し乾燥させた。純度>90%)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(7.0mg、0.032mmol)で処理し、60℃まで急速に加熱し、この温度で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(2×20mL)、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×15mL)、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジ
メチル)シリル]−3−[(3−クロロオキシラン−2−イル)メチル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート中間体[C2028ClNOSiのMS(ESI+)m/z410.2(M+H)]を粘性油として得、それを、さらなる精製なしに使用した。撹拌した乾燥1,2−ジメトキシエタン(5.5mL)中、この中間体の混合物を、窒素下、チオ尿素(53.1mg、0.698mmol)で処理し、60℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌すると、その時点でHPLCおよびLC−MSによって、中間体が消費されたことが示された。混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)、水(8mL)および飽和NaHCO水溶液(8mL)で希釈し、層を分離した。有機相を、飽和NaHCO水溶液(15mL)、水(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物240mgを得、それを、先の反応から得た粗生成物100mgと合わせた。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって[2000ミクロンのシリカゲルローター、5〜10%MeOH/DCM溶出剤]、標題化合物172mg(反応の組合せで49%)を粘性油として得た。C2129SSiのMS(ESI+)m/z432.3(M+H)
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(168mg、0.389mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液を、窒素下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(170mg、0.778mmol)で処理し、得られた混合物を室温でおよそ24時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーによって精製して[2000ミクロンのシリカゲルローター、30〜50%EtOAc/ヘキサン溶出剤]、標題化合物242mg(100%)を、油性フィルム状物質として得た(ビス−BOC副生成物であるベンジル(2S,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート)が混入していた)。C2637SSiのMS(ESI+)m/z532.3(M+H)
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートから、実施例3のステップ3の一般手順に従って、99%で調製した(ビス−BOC副生成物であるベンジル(2S,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートが混入していた)。C2023SのMS(ESI+)m/z418.2(M+H)
ステップ5.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートおよび1,1’−(イソシアナトメチレン)ジベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、3時間の反応時間を使用して、88%でガラス状の固体として調製した。C3434SのMS(ESI+)m/z627.4(M+H)
ステップ6.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートから、実施例9のステップ6の一般手順に従って、定量的収率で白色固体として調製した。C2728SのMS(ESI+)m/z537.3(M+H)
ステップ7.(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸から、実施例3のステップ6の一般手順に従って、3時間の反応時間を使用して、53%で白色固体として調製した。1H NMR
(400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 10 H), 7.14 (s, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 4.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (m, 2 H);C2220S(親)のMS(ESI+)m/z437.1(M+H);HPLC保持時間:3.11分(方法A)。
(実施例12)スキーム4:(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートおよび[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、およそ95%でガラス状の固体として調製した。C2932SのMS(ESI+)m/z565.2(M+H)
ステップ2.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
標題化合物を、ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートから、実施例9のステップ6の一般手順に従って、75%で白色固体として調製した。C2226SのMS(ESI+)m/z475.2(M+H)
ステップ3.(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
標題化合物を、(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸から、実施例3のステップ6の一般手順に従って、5時間の反応時間を使用して、54%で白色固体として調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (s,
1H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 3.65 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 H, 3H)
;C1718S(親)のMS(ESI+)m/z375.3(M+H);HPLC保持時間:2.58分(方法A)。
(実施例13)スキーム5:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−N−1−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1,2−ジカルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−2−オキソ−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネートの調製
Figure 2018168190
(2S,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(170mg、0.32mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液を、(2,4,6−トリメトキシフェニル)メタンアミン塩酸塩(81.6mg、0.349mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(145mg、0.381mmol)で処置した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(182μL、1.05mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で撹拌した。15分後のHPLCによる分析によって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物をHO25mLで希釈し、25mL分のCHClで2回抽出し、合わせた有機相を、20mL分のHOおよび20mL分のブラインで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに黄褐色の液体を得、それを高真空下に置いて、DMFを除去した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル60g、15〜50%EtOAc/CHCl)、標題化合物(130mg、60%)をわずかに黄色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:5.05分(方法A);C3654SiのMS(ESI+)m/z715.5(M+H)
ステップ2.ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−2−オキソ−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネートの調製
Figure 2018168190
ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−2−オキソ−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネート(137mg、0.192mmol)のメタノール(3.3mL)溶液を、酢酸(38μL、0.67mmol)で滴下により処理した後、メタノール中0.5Mフッ化アンモニウム(0.46mL、0.23mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後、HPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン7mLで希釈し、濃縮した。残留物をCHCl20mLに溶解し、10mL分のHOおよび10mL分の飽和NaHCOで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(70mg、95%)を、淡黄色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間、3.84分(方法A);C3040のMS(ESI+)m/z601.3(M+H)
ステップ3.ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−2−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネートの調製
Figure 2018168190
ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−2−オキソ−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネート(94mg、0.16mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液を、トリエチルアミン(87μL、0.63mmol)で滴下により処理した後、[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼン(29μL、0.20mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、HPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl5mLに溶解し、濃縮して、わずかに黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル30g、40〜70%EtOAc/hex)、標題化合物(94mg、80%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間、4.88分(方法A);C394910のMS(ESI+)m/z748.9(M+H);C394910のMS(ESI−)m/z746.5(M−H)
ステップ4.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−N−1−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1,2−ジカルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−2−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネート(94mg、0.12mmol)の塩化メチレン(4.0mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)で滴下により処理し、混合物を0℃で60分間撹拌し、その時点で反応物を室温に温めた。24時間撹拌した後、反応が完了したことがHPLCによって見出された。反応混合物を濃縮し、粗製材料を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製して[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、標題化合物(31mg、51%)を、凍結乾燥後に白色固体として得た。HPLC保持時間:2.58分(方法A);C1921のMS(ESI+)m/z368.1(M+H)1H
NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (1 H, br. s.) 7.77 (1 H, d, J=6.6 Hz) 7.40 (1 H, br. s.) 7.35 (4 H, m) 7.26 (1 H, m) 7.09 (1 H, d,
J=7.8 Hz) 6.96 (1 H, s) 6.89 (1 H, dd, J=6.7, 1.6 Hz) 4.96 (1 H, m) 4.28 (1 H, d, J=2.8 Hz) 3.67 (1 H, dt, J=8.0, 2.8 Hz) 3.23 (2 H, m) 1.52 (3 H, d, J=7.1 Hz).
(実施例14)スキーム6:4−{[(2R,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸トリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエートの調製
Figure 2018168190
(2S,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(201mg、0.375mmol)の塩化メチレン(7.0mL)溶液を、氷浴で0℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(79mg、0.41mmol)で処理した後、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(85mg、0.41mmol)で処理し、反応混合物を0℃で25分間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、固体を、1/1EtO/CHCl20mLで洗浄し、濾液を、15mLのHOおよびブラインで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル45g、10〜30%EtOAc/hex)、標題化合物(131mg、54%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間、5.95分(方法A);C3244ClNSiのMS(ESI+)m/z646.3/648.3(M+H)
ステップ2.(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエートの調製
Figure 2018168190
(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエート(130.0mg、0.201mmol)のメタノール(3.0mL、74mmol)溶液を、酢酸(40μL、0.70mmol)で処理した後、メタノール中0.5Mフッ化アンモニウム(0.48mL、0.24mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン5mLに溶解し、溶液を濃縮した。このプロセスを1回反復し、残留物をCHCl25mLに溶解し、溶液を、15mLのHOおよび飽和NaHCO溶液で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(106mg、96%)をわずかに黄色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:4.43分(方法A);C2630ClNのMS(ESI+)m/z532.1/534.2(M+H)
ステップ3.ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエートの調製
Figure 2018168190
(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエート(105mg、0.197mmol)のアセトニトリル(13mL)および水(1mL)溶液を、p−ヒドロキシ安息香酸ベンジル(45mg、0.20mmol)で処理した後、炭酸セシウム(96mg、0.30mmol)で処理し、混合物を、室温で70分間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、HO25mLで希釈し、25mL分のEtOAcで3回抽出した。有機相を、ブライン25mLで洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、無色のガラス状物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル30g、50〜60%EtOAc/hex)、標題化合物(85mg、71%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間、4.71分(方法A);C3337のMS(ESI+)m/z604.3(M+H);C3337のMS(ESI−)m/z604.6(M−H)
ステップ4.ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)
−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエートの調製
Figure 2018168190
ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエート(82mg、0.14mmol)の塩化メチレン(2.2mL)溶液を、トリエチルアミン(76μL、0.54mmol)で滴下により処理し、その後[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼン(25μL、0.18mmol)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、ほとんどすべての出発材料が消費されたことが示された。追加のイソシアネート10μLを添加し、反応をさらに1時間継続させた。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl5mLに溶解し、溶液を濃縮して、白色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル25g、25〜45EtOAc/hex)、標題化合物(87mg、85%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:5.54分(方法A);C4246OのMS(ESI+)m/z751.4(M+H)
ステップ5.4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸の調製
Figure 2018168190
ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエート(87mg、0.12mmol)のメタノール(3.0mL)および酢酸エチル(3.0mL)溶液を、10%パラジウム炭素(12mg)で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを3回充填し、混合物を水素雰囲気下で4.5時間撹拌すると、その時点でTLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、solka flocパッドを介して濾過し、パッドを1/1EtOAc/MeOH40mLで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物(77mg、100%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間、4.56分(方法A);C3540のMS(ESI+)m/z661.3(M+H);C3540のMS(ESI−)m/z559.8(M−H)
ステップ6.4−{[(2R,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル
]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸トリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸(76mg、0.12mmol)の塩化メチレン(3.3mL)溶液を、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.66mL、8.6mmol)で滴下により処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後氷浴をゆっくり終了させた。7時間後、HPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物をCHCl5mLに溶解し、濃縮して、粗生成物を薄桃色のガラス状物質として得た。材料を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製して[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、標題化合物(32mg、48%)を白色粉末として得た。HPLC保持時間:3.13分(方法A);C2524のMS(ESI+)m/z461.1(M+H)1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (2 H, m) 7.72 (1 H, d, J=6.6 Hz) 7.34 (4 H, m) 7.27 (2 H, m) 7.13 (2 H, m) 6.91 (1 H, s) 6.86 (1 H, dd, J=6.8,
1.5 Hz) 6.08 (1 H, d, J=1.5 Hz) 4.96 (1 H, m) 3.79 (1 H, dt, J=8.2, 1.5 Hz) 3.24 (2 H, d, J=8.1 Hz) 1.53 (3 H, d, J=7.1 Hz).
(実施例15)スキーム7:(2R,3S)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2R,3S)−2−(メチルスルホニル)−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
(2R,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエート(100mg、0.181mmol)のアセトニトリル(4.0mL)および水(1.1mL)溶液を、メタンスルフィン酸ナトリウム(87mg、0.72mmol)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、CHCNのほとんどを除去し、HO10mLで希釈した。水相を10mL分のEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のガラス状物質を得た。粗製材料を、分取TLCによって精製して(20cm×10cm×1.0mm分取TLCプレート、65%EtOAc/hex)、標題化合物(52mg、60%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間、3.50分(方法A);C2329SのMS(ESI+)m/z476.4(M+H);C2329SのMS(ESI−)m/z474.3(M−H)
ステップ2.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2R,3S)−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2R,3S)−2−(メチルスルホニル)−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメート(52.0mg、0.109mmol)の塩化メチレン(2.4mL)溶液を、トリエチルアミン(61μL、0.44mmol)で滴下により処理し、その後[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼン(20μL、0.14mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、無色油を得た。材料をCHCl5mLに溶解し、濃縮して、得られた粗生成物を、分取TLCによって精製して(20cm×20cm×1.0mm分取TLCプレート、50%EtOAc/hex)、標題化合物(63mg、91%)を、無色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間:5.02分(方法A);C3238SのMS(ESI+)m/z623.5(M+H);C3238SのMS(ESI+)m/z621.5(M+H)
ステップ3.(2R,3S)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2R,3S)−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメート(62mg、0.10mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)で処理した。溶液を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温めた。23時間後、反応混合物のHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。粗製反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl5mLに溶解し、濃縮して、粗生成物を桃色のガラス状物質として得た。粗製材料を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製して[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、標題化合物(31mg、60%)を凍結乾燥後に白色固体として得た。HPLC保持時間:2.99分(方法A);C1922SのMS(ESI+)m/z403.2(M+H)1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 (1 H, d, J=6.8 Hz) 7.35 (4 H, d, J=4.3 Hz) 7.27 (1 H, m)
7.19 (1 H, d, J=7.6 Hz) 6.98 (1 H, s) 6.91 (1 H, dd, J=6.8, 1.5
Hz) 5.30 (1 H, d, J=2.8 Hz) 4.97 (1 H, m) 4.02 (1 H, m) 3.34 (1 H, m) 3.21 (1 H, m) 3.17 (3 H, s) 1.54 (3 H, d, J=7.1 Hz).
(実施例16)スキーム8:(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ステップ1.(4S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−2−オンの調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(2.20g、4.96mmol)のメタノール(20mL)溶液を、0℃に冷却し(氷水)、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.55g、15mmol)で一度に処理した。反応混合物を撹拌し、ゆっくり室温に温めた。18時間後、TLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、飽和NaHCO溶液10mLでクエンチし、混合物を濃縮して、溶媒を除去した。得られた乳白色の懸濁液を、HO20mLで希釈し、25mL分のMTBEで3回抽出した。有機相をブライン20mLで洗浄し、MgSOで乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮して、無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(110g、15〜50%EtOAc/hex)、標題化合物(0.82g、48%)を白色固体として得た。HPLC保持時間:4.47分(方法A)。
ステップ2.(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒドの調製
Figure 2018168190
(4S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−2−オン(530mg、1.56mmol)の塩化メチレン(39mL)溶液を、デス−マーチンペルヨージナン(1.32g、3.12mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌して、透明な溶液を生成した。室温で1.5時間経過した後、反応混合物をEtO40mLで希釈し、真空中で濃縮して透明油を得、それをEtO50mLに溶解し、10%Na水溶液40mLおよび飽和NaHCO40mLの1/1混合物を添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで激しく撹拌した。分離した水層を、20mL分のEtOで2回抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(520mg、99%)を無色の粘性油として得、それを次のステップでそのまま使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (1
H, d, J=4.1 Hz) 7.68 (2 H, m) 7.59 (2 H, m) 7.45 (6 H, m) 3.76
(1 H, m) 3.39 (1 H, dd, J=15.8, 6.3 Hz) 3.02 (1 H, dd, J=15.8, 3.1 Hz) 1.25 (9 H, s).
ステップ3.(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムの調製
Figure 2018168190
(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒド(520mg、1.54mmol)を、エタノール(14mL)に溶解し、ピリジン(177μL、2.19mmol)で処理した後、メトキシアミン塩酸塩(154mg、1.87mmol)で一度に処理した。溶液を室温で19時間撹拌すると
、その時点でTLC(30%EA/hex)によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、溶媒のほとんどを除去し、得られた無色液体を、HO20mLで希釈し、20mL分のMTBEで3回抽出した。有機相を、HO20mLで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(50g、10〜20%EtOAc/hex)、標題化合物(469mg、82%)を、E/Z幾何異性体の混合物である無色の粘性油として得た。HPLC保持時間:4.93分(方法A);C2126SiのMS(ESI+)m/z367.4(M+H)、m/z389.3(M+Na)
ステップ4.tert−ブチル[4−({(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム(469mg、1.28mmol)のテトラヒドロフラン(9.6mL)溶液を、−78℃に冷却し、ヘキサン/THF/エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミドの1.2M溶液(1.2mL、1.4mmol)で滴下により処理した。薄黄色の反応混合物を15分間撹拌し、カニューレを介して、予冷した(−78℃)tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート(570mg、1.4mmol)のテトラヒドロフラン(9.6mL)溶液に、滴下により15分間かけて移して、黄色から褐色の溶液を得た。反応混合物を、−78℃で90分間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応を、飽和NHCl水溶液10mLを添加することによってクエンチした。冷却浴を除去し、混合物を5分間撹拌した。反応混合物を、HO20mLで希釈し、40mL分のEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を、20mL分のHOおよび20mL分のブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、栗色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル80g、10〜30%EtOAc/hex)、標題化合物(553mg、62%)を、E/Z幾何異性体の混合物である淡黄色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間:5.77/5.82分(方法A);C4048SiのMS(ESI+)m/z693.6(M+H)
ステップ5.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)[4−({(2S,3R)−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]カルバメートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル[4−({(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメート(553mg、0.678mmol)のメタノール(10mL)溶液を、酢酸(130μL、2.4mmol)で滴下により処理し、その後メタノール中0.5Mフッ化アンモニウム(1.6mL、0.81mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、MeOHを除去し、得られた油をCHCl50mLに溶解した。有機相を、25mL分の飽和NaHCOおよび25mL分のHOで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル60g、40〜80%EtOAc/hex)、標題化合物(250mg、81%)を、E/Z異性体の混合物であるわずかに黄色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:3.59/3.66分(方法A);C2430のMS(ESI+)m/z455.3(M+H);C2430のMS(ESI−)m/z453.3(M−H)
ステップ6.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2S,3R)−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メトキシベンジル)[4−({(2S,3R)−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソアゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]カルバメート(131mg、0.288mmol)の塩化メチレン(4.6mL)溶液を、トリエチルアミン(160μL、1.2mmol)で滴下により処理し、その後[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼン(53μL、0.37mmol)で処理し、反応混合物を室温で21時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応物を濃縮し、残留物をCHCl5mLに溶解し、濃縮して、黄褐色の残留物を得た。その材料を、1/1EtO/hexに溶解し、懸濁液を、細かいフリットを介して濾過した。固体を、追加の1/1EtO/hexで洗浄し、濾液を濃縮して、黄褐色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル25g、25〜40%EtOAc/hex)、標題化
合物(145mg、83%)を、E/Z異性体の混合物である無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:4.84分(方法A);C3339のMS(ESI+)m/z602.5(M+H);C3339のMS(ESI−)m/z600.4(M−H)
ステップ7.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2018168190
tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2S,3R)−2−[(メトキシイミノ)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメート(145mg、0.241mmol)の塩化メチレン(4.5mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.5mL、20.0mmol)で処理した。溶液を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を24時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl10mLに溶解し、濃縮して、黄褐色のガラス状物質を得た。粗製材料を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製して[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、標題化合物(71mg、59%)を、凍結乾燥後に白色固体として得た。(データは、E/Z混合物に関する)HPLC保持時間:2.88/2.93分(方法A);C2023のMS(ESI+)m/z382.3(M+H)1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (1
H, m) 7.48 (0.6 H, d, J=6.6 Hz) 7.34 (4 H, m) 7.26 (1 H, m) 6.96 (0.4 H, d, J=4.8 Hz) 6.94 (1 H, s) 6.88 (1 H, m) 4.94 (1 H, m) 4.73 (0.4 H, dd, J=4.9, 3.2 Hz) 4.43 (0.6 H, dd, J=6.4, 2.9 Hz)
3.79 (1.2 H, s) 3.78 (1.8 H, s) 3.73 (0.6 H, dt, J=8.0, 3.0 Hz)
3.58 (0.4 H, dt, J=7.6, 3.2 Hz) 3.21 (2 H, m) 1.51 (3 H, d, J=7.1 Hz)
(実施例17)スキーム9:エチル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート
Figure 2018168190
ステップ1.エチル(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
エチル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]−ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(474mg、0.715mmol)の塩化メチレン(9.0mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(3.0mL)で滴下により処理した。溶液を0℃で60分間撹拌し、その後室温に温めた。24時間後、HPLCによって出発材料が消費されたことが示された。紫色の油を、CHCl15mLに溶解し、濃縮した。残留物をCHCl11mLに溶解し、飽和NaHCO10mLで処理し、発泡が停止するまで室温で撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相を、CHCl20mLで洗浄し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル35g、6〜8%MeOH/CHCl)、標題化合物(254mg、89%)を無色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間:3.01分(方法A);C2124のMS(ESI+)m/z397.3(M+H);C2124のMS(ESI−)m/z395.3(M−H)
ステップ2.エチル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したエチル(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(50.0mg、0.126mmol)の乾燥塩化メチレン(0.50mL)溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、ピリジン(22μL、0.28mmol)で処理した後、クロロギ酸ヘキシル(23μL、0.14mmol)で滴下により処理した。反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した後、室温にゆっくり温めた(2.5時間かけて)。反応混合物を、HO10mLで希釈し、15mL分のCHClで2回抽出した。有機相を、15mL分のHOおよび15mL分のブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶液を濃縮して、ほぼ無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル25g、30〜50%EtOAc/hex)、標題化合物(43mg、66%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:4.27分(方法A);C2836のMS(ESI+)m/z525.3(M+H);C2836のMS(ESI−)m/z523.4(M−H)1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1 H, d, J=5.1 Hz) 7.93 (1 H, s) 7.73 (1 H, br. s.) 7.35 (4 H, m) 7.28 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd, J=5.1, 1.5 Hz) 6.67 (1 H, d, J=8.1 Hz) 5.03 (1 H, m) 4.16 (5 H, m)
3.54 (1 H, ddd, J=8.3, 6.8, 2.7 Hz) 3.20 (1 H, m) 3.09 (1 H, m)
1.70 (2 H, m) 1.55 (3 H, d, J=7.1 Hz) 1.37 (6 H, m) 1.16 (3 H,
t, J=7.2 Hz) 0.91 (3 H, m).
(実施例18)スキーム9:(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸
Figure 2018168190
ステップ1.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(344mg、0.507mmol)の塩化メチレン(6.4mL)溶液を0℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸(2.1mL、28mmol)で滴下により処理した。溶液を0℃で60分間撹拌し、その後室温に温めた。24時間後、HPLCによって反応が完了したことが示された。紫色の油を、CHCl15mLに溶解し、濃縮した。残留物をCHCl20mLに溶解し、飽和NaHCO10mLで処理し、発泡が停止するまで室温で撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相を、CHCl10mLで洗浄し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル30g、(4〜6%MeOH/CHCl)、標題化合物(206mg、89%)を無色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間:3.48分(方法A);C2626のMS(ESI+)m/z459.3(M+H);C2626のMS(ESI−)m/z457.2(M−H)
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
撹拌したベンジル(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(206mg、0.449mmol)の乾燥塩化メチレン(3.0mL)溶液を、窒素下、氷水浴で冷却し、ピリジン(95μL、1.2mmol)で処理した後、クロロギ酸ヘキシル(110μL、0.67mmol)で滴下により処理した。反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌し、その時点で冷却浴を2.5時間かけてゆっくり室温に温めた。この時点で、HPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、HO20mLで希釈し、20mL分のCHClで2回抽出した。有機相を、15mLのHOおよびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶液を濃縮して、淡黄色のガラス状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル30g、30〜50%EtOAc/hex)、標題化合物(242mg、92%)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:4.51分(方法A);C3338のMS(ESI+)m/z587.4(M+H)
ステップ3.(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(242mg、0.412mmol)のメタノール(4.0mL)および酢酸エチル(4.0mL)溶液を、10%Pd−C触媒(44mg)で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを3回充填し、反応物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を、solka flocパッドを介して濾過し、パッドを1/1EtOAc/MeOH40mLで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物(197mg、96%)を無色固体として得た。HPLC保持時間:3.77分(方法A);C2632のMS(ESI+)m/z497.3(M+H);C2632のMS(ESI−)m/z495.2(M−H)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H, br. s.) 8.04 (2 H, s) 7.33 (4 H, s) 7.28
(1 H, m) 6.95 (1 H, d, J=4.5 Hz) 6.78 (1 H, d, J=7.8 Hz) 5.05 (1 H, m) 4.31 (1 H, br. s.) 4.15 (2 H, t, J=6.7 Hz) 3.63 (1 H, ddd, J=8.8, 6.1, 2.8 Hz) 3.22 (1 H, m) 3.09 (1 H, m) 1.67 (2 H, m) 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz) 1.33 (6 H, m) 0.88 (3 H, m).
(実施例19)スキーム9:エチル(2S,3R)−3−{[2−(L−アラニルアミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(79mg、0.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.194mL、1.11mmol)を添加した後、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(159mg、0.42mmol)を添加した。72時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル(30〜40%)を溶出剤として使用して部分的に精製して、ベンジル(2S,3R)−3−[(2−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(80mg、およそ80%純度、40%)を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。C3537のMS(ESI+)m/z710.2(M+H)
Pd/C(10%、13mg)を含有しているフラスコに、上記の中間体(130mg
、類似の純度の2つのロットの組合せ)のエタノール(5mL)溶液を添加した。混合物を、1気圧のHの下で5時間撹拌した。追加のPd/C(10%、5mg)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を、1気圧のHの下でさらに3時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,3R)−3−[(2−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(100mg)をオフホワイト色の固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。C2831のMS(ESI+)m/z620.2(M+H)
得られた(2S,3R)−3−[(2−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(100mg、0.16mmol)のCHCl(1mL)溶液に、エタノール(0.28mL、4.84mmol)を添加した後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.120g、0.62mmol)およびDMAP(1mg)を添加した。16時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1HCl水溶液、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をCHCl(4mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を0〜5℃で30分間撹拌し、次に周囲温度で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製して[RediSep
C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(24mg、22%)を白色固体として得た。1H
NMR (CD3OD) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 7 Hz, 3
H), 1.62 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.15-3.29 (m, 2 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 4.05-4.18 (m, 3 H), 4.28 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.95-4.98 (m,
1 H), 7.14-7.24 (重複しているm, 4 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H);C2527のMS(ESI+)m/z548.1
(M+H);HPLC保持時間:3.58分(方法C)。
(実施例20)スキーム10:エチル(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート
Figure 2018168190
ステップ1.炭酸クロロメチルエステル4−ニトロ−フェニルエステルの調製
Figure 2018168190
4−ニトロフェノール(3.81g、0.027mol)のTHF(50mL)溶液に、クロロギ酸クロロメチル(4.00g、0.030mol)を添加した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.29mL、0.030mol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(6.10g、96%)を黄色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H NMR (CDCl3) δ 5.88 (s, 2 H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 2H).
ステップ2.炭酸ヨードメチルエステル4−ニトロ−フェニルエステルの調製
Figure 2018168190
炭酸クロロメチルエステル4−ニトロ−フェニルエステル(3.00g、0.013mol)のアセトン(60mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(5.82g、0.039mol)および4Å分子ふるい(3.00g)を添加した。混合物を、一定分量の反応混合物のH NMRによる試験によって、完了したと判断されるまで(およそ6時間)、40℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をCHClに溶解し、飽和NaHCO、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(3.82g、91%)を固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。1H NMR (CDCl3) δ 6.08 (s, 2 H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 9 Hz, 2 H).
ステップ3.2−メチルプロピオン酸銀の調製
2−メチルプロピオン酸(2.65g、0.030mol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、酸化第一銀(4.12g、0.018mol)を添加した。フラスコを光から保護し、70℃で90分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。揮発物を真空中で除去して、標題化合物(5.65g、96%)を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしまたは特徴付けることなしに使用した。
ステップ4.2−メチルプロピオン酸4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステルの調製
Figure 2018168190
炭酸ヨードメチルエステル4−ニトロ−フェニルエステル(2.10g、6.50mm
ol)のトルエン(30mL)溶液に、2−メチルプロパン酸銀(2.53g、13.0mmol)を添加した。混合物を、一定分量の反応混合物のH NMRによる試験によって、完了したと判断されるまで(およそ5時間)、55℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、10%KCO水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル(5%)を溶出剤として使用して精製して、標題化合物(1.51g、82%)を油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.68 (ヘプテット, J = 7 Hz, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 9 Hz, 2 H).
ステップ5.(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
CHCl(0.5mL)中、撹拌した(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテート(0.200g、0.36mmol)の混合物に、クロロトリメチルシラン(0.180mL、1.42mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.217mL、1.24mmol)を添加した。混合物を40℃で1時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。2−メチルプロピオン酸4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル(0.201g、0.72mmol)のCHCl(0.36mL)溶液を添加した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.124mL、0.72mmol)を添加した。混合物を40℃で2日間加熱し、次に周囲温度に冷却した。反応を、0.1HCL水溶液(pHおよそ3)を添加することによってクエンチし、15分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤としてヘキサンおよび酢酸エチル(20%)を使用し、その後CHCl/メタノール(1〜2%)を使用して精製して、標題化合物(0.080g、38%)をガラス状の白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.56 (d, J = 8 Hz, 3 H), 2.61 (ヘプテット, J = 7 Hz, 1 H), 3.11-3.31 (m, 2 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 2 Hz,
1 H), 5.01 (ペンテット, J = 7 Hz, 1 H), 5.83-5.88 (m, 2 H), 6.75
(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.08 (m, 4 H), 8.06-8.12 (重複しているm,
2 H), 9.79 (非常にブロードなs, 1 H);C262610のMS(ESI+)m/z593.2(M+H);HPLC保持時間:3.98分(方法C)。
ステップ6.エチル(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(60mg、0.10mmol)のCHCl(1mL)溶液に、エタノール(0.118mL、2.02mmol)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.6mg、0.006mmol)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、0.25NのHCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン/酢酸エチル(20〜40%)を溶出剤として使用して、標題化合物(35mg、60%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.14-1.22 (重複しているトリプレット, 9 H), 1.54 (d, J = 7 Hz,
3 H), 2.63 (ヘプテット, J = 7 Hz, 1 H), 3.10-3.27 (m, 2 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 4.13-4.24 (重複しているm, 3 H), 4.99 (ペンテット, J =
6 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 6.65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98-7.07
(重複しているm, 4 H), 8.02 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H);C283010のMS(ESI+)m/z621.1(
M+H);HPLC保持時間:5.01分(方法C)。
(実施例21)スキーム11:(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸
Figure 2018168190
ステップ1:ベンジル−(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
50mLの2つ口丸底フラスコに、Finke, P.E.ら、J. Med. Chem. 1995年、
38巻、2449頁の方法によって調製した、(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(450.0mg、1.849mmol)を入れた。フラスコを脱気し、窒素を3回充填した。テトラヒドロフラン(4.2mL)を添加し、溶液を氷浴で0℃に冷却した。ヘプタン/THF/エチルベンゼン(2.8mL、1.76mmol)中、LDAの1.45M溶液を滴下添加し、溶液を0℃で55分間撹拌した。1−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)エタン(0.54mL、3.5mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下添加し、撹拌を0℃で2時間継続した後、反応混合物を室温に温めた。室温で6時間経過した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、分液漏斗に入れた氷冷した0.5MのKHSO溶液14mLに注いだ。混合物を抽出し、相を分離した。水相を、20mL分の酢酸エチルで2回洗浄し、合わせた有機相をブライン20mLで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗生成物を塩化メチレン(11mL)に溶解し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(390mg、2.03mmol)で処理した後、ベンジルアルコール(210μL、2.03mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(11mg、0.094mmol)で処理し、反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を、CHCl35mLで希釈し、25mL分のHOで2回、およびブライン20mLで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル75g;5〜20%酢酸エチル/hex)、未同定の不純物が混入している標題化合物168mgを黄色油として得た。純度は、HPLCによって57〜62%であった。HPLC保持時間5.77分(方法A)。
ステップ2:ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(260mg、0.35mmol)のメタノール(5.3mL)溶液を、酢酸(72μL、1.3mmol)で処理した後、メタノール(1.0mL、0.52mmol)中、0.5MのNHFで滴下により処理し、混合物を室温で20時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料がまだ存在することが示された。反応混合物を、HOAc16μLおよび0.5MのNHF溶液190μLで処理し、室温でさらに20時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、反
応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物を、トルエン10mLに溶解し、濃縮した。このプロセスを1回反復し、残留物をCHCl25mLに溶解し、20mL分のHOおよび20mL分のNaHCO溶液で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の粘性油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル25g;20〜40%酢酸エチル/hex)、標題化合物(80mg)を、無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間3.81分(方法A);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5 H), 7.11 (d,
J=8.59 Hz, 2 H), 6.83 (m, 2 H), 6.22 (br. s., 1 H), 5.23 (m, 2
H), 4.08 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H).
ステップ3:ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(60.0mg、0.170mmol)の塩化メチレン(1.8mL)溶液を、トリエチルアミン(95μL、0.679mmol)で処理した後、[(1R)−1−イソシアナトエチル]ベンゼン(31μL、0.221mmol)で滴下により処理し、混合物を室温で18時間撹拌すると、その時点でHPLCによって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl10mLに溶解し、濃縮して、無色の粘性油/固体を得た。粗生成物を、分取TLCによって精製して(20cm×20cm×1.0mm分取TLCプレート;30%酢酸エチル/hex)、標題化合物(72mg)を無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間4.84分(方法A);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 9 H), 7.29 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.84 (m, 2 H), 6.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.09 (m, 1
H), 4.43 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 1.57 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 1.17 (s, 3 H).
ステップ4:(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
Figure 2018168190
ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレート(72mg、0.14mmol)のメタノール(2.3mL)および酢酸エチル(2.3mL)溶液を、10%パラジウム炭素(13mg)で注意深く処理した。反応フラスコを脱気し、水素ガスを3回充填し、反応混合物を室温において水素雰囲気下で3.5時間撹拌すると、その時点でTLC(25%酢酸エチル/hex)によって、SMが消費されたことが示された。反応混合物を、solka flocパッドを介して濾過し、パッドを1/1酢酸エチル/MeOH30mLで洗浄した。濾液を濃縮して、無色のガラス状物質を得、それをメタノール水溶液に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物(56mg)を白色固体として得た。HPLC保持時間4.19分(方法A);C2326のMS(ESI+)m/z411.2(M+H);C2326のMS(ESI−)m/z409.2(M−H)1H NMR (400 MHz, MeOD) δ
7.35 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.76 (s, 3
H), 2.77 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.52 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H).
(実施例22)プロテアーゼ阻害剤の用量応答アッセイ
材料:
アッセイ緩衝液:20mMのHepes、pH7.4;150mMのNaCl;0.02%Tween 20
化合物:DMSO中10mM原液
基質:20mMのGlp−Pro−Arg−AMC、25mg/2.3mLのHO(+4℃で保存)[第XIa因子、トロンビン、およびトリプシン]
20mMのPro−Phe−Arg−AMC(Bachem I−1295)、25mg/2.2mLのHO(+4℃で保存)[第Xa因子]
酵素:第XIa因子;50%グリセロール中0.25μM(20μg/mL)
トリプシン;50%グリセロール中0.2μM(4.8μg/mL)
トロンビン;50%グリセロール中0.2μM(7.34μg/mL)
第Xa因子;50%グリセロール中0.2μM(9.2μg/mL)
これらの原液を、一定分量にし(約100μL/一定分量)、−20℃で保存する。
方法:
1.アッセイ緩衝液中100μMまで基質を希釈する(30μL/6mL)。酵素を、使用直前に0.5nMまで希釈する(第XIa因子については12μL/6mL;残りのすべてについては15μL/6mL)。
2.基質50μLを、96ウェル(12×8)のマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れる。(列1は、100%活性対照として使用し、化合物を入れず、列12は、ブランクであり、酵素を入れない)。列2に追加の46μLを添加する。
3.プレートの列2の適切なウェルに、各化合物4μLをピペットで入れる(未知物質を三重にアッセイし、標準物質を二重にアッセイする)。化合物の最終濃度は、原液の50分の1になる。
4.列2の試料を混合し、50μLを取り出して次のウェルに入れ(列3)、混合し、取り出して列4等に入れることによって、列11まで、化合物を2倍段階希釈する。列11を混合した後、50μLを取り出し、破棄する。
5.緩衝液50μLを列12にピペットで入れる。酵素溶液50μLを、列1〜11の各ウェルに可能な限り急速に添加することによって、反応を開始させる。
6.分光光度計(SpectraMax)により30℃でプレートを読み取り、各ウェルを、60秒毎に30分間、測定する。第Xa因子のアッセイでは、各ウェルを、1分毎に合計60分間測定する。
7.第XIa因子のアッセイでは、化合物を、3つの異なる出発濃度、20μM、2μM、および0.2μM;10mM原液の1:10、1:100、および1:1000希釈で、二重にアッセイする。すべてのデータセットを、グラフ表示およびデータフィッティングのために組み合わせる。
8.データは、IC50およびKonの両方の推定のために使用することができる。
(実施例23)ラット血漿におけるβ−ラクタムの安定性
保存試薬:
−80℃で保存した正常なラット血漿
プロトコール:
1.各化合物6μLを、0.5mLの微量遠心管または96ウェルのU字底ポリプロピレンマイクロタイタープレートに入れる。
2.アセトニトリル(AcN)40μLを、1〜9を表示した0.5mLの微量遠心管に入れる。
3.血漿114μLを各化合物に添加する。
4.化合物/血漿の試料10μLを、室温におけるインキュベーションの2分目、10分目、20分目、30分目、60分目、90分目、120分目、240分目、および480分目に、AcNに入れる。
5.試料を添加し、氷上に置いた後、各時点で混合する。
6.各時点で遠心分離し(12,000rpm、3分)、上清15μLを取り出し、V字底マイクロタイタープレート中0.1%TFA15μLと混合する。
7.HPLCのオートサンプラーにマイクロタイタープレートを入れ、Restek Pinnacle C18カラム(2.1×100mm)で分析する。
8.親化合物および親化合物+18(HO)について抽出したイオンクロマトグラムを作製する。抽出したイオンクロマトグラム(EIC)を積分し親および付加物の総ピーク面積%対時間をプロットする。単相の指数関数的減衰モデルにフィットさせる[Y=A0*exp(−k*x)+C]。T1/2は、ln(2)/kに等しい。
(実施例24)第XIa因子の酵素阻害アッセイ
本発明の化合物が第XIa因子を阻害する能力を、精製した酵素を使用して、酵素活性の50%低下(IC50)をもたらした阻害剤の濃度を決定することによって評価した。第XIa因子の潜在的に可能な阻害剤を、以下のアッセイを使用して評価した。
CPC Scientific,Inc.から利用可能なS−2366、pyro−Glu−Pro−Arg−7−メチルアミノクマリン(methylaminocourin)(AMC)は
、Diapharma Group,Inc.(Columbus、Ohio)から利用可能な基質pyro−Glu−Pro−Arg−pNAに基づくものであり、ここでp−ニトロアニリン(nitroanaline)基は、7−メチルアミノクマリン(AMC)で置き換えられている。
アッセイにおける最終基質濃度は、50μMであり、酵素の最終濃度は、0.25nMであった。阻害剤を、適切な範囲にわたって段階希釈することによって試験して、阻害剤のIC50値を決定するための用量応答曲線を得た。アッセイ混合物を、プログレス曲線を作製するために、1分毎に30分間読み取った。プレートを、Spectramax m5 Multimodeプレートリーダー(Molecular Devices LLC、Sunnyvale、CA)で読み取った。用量応答曲線を、以下の等式1にフィットさせた。式中、Aは、最大阻害値であり、Bは、最小阻害値であり、Cは、IC50であり、Dは、ヒル係数である。
[(A−B)/(1+(X/C))]+B (等式1)
望ましい化合物は、第XIa因子を阻害するのに、1マイクロモル濃度未満、100ナノモル濃度未満、10ナノモル濃度未満、または1ナノモル濃度未満(好ましさが低い方から高い順に)のIC50値を有する。
Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190

Figure 2018168190
表2について:FXIaおよびhFXIaは、それぞれ第XIa因子およびヒト第XIa因子を指す。
効力:「A」は、<10nMを示し、「B」は、10〜100nMを示し、「C」は、100〜1000nMを示し、「D」は、>1000nMを示し、「E」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
選択性:「F」は、<1を示し、「G」は、1〜500を示し、「H」は、500〜1000を示し、「I」は、>1000を示し、「J」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
ラット血漿中安定性:「K」は、0〜100分を示し、「L」は、>100分を示し、「M」は、データが利用不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
(実施例25)可溶性アッセイ
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、リン酸緩衝食塩水(PBS−NaCl137mM、KCl2.7mM、NaHPO8.1mM、KHPO1.5mM、pH7.4)への試験化合物の水溶性を、HPLC−UV/VIS分析によって決定した。試験化合物を、10mMのDMSO原液からPBS中200μMで調製した。最終的なDMSO濃度は、2%であった。PBS緩衝液試料を、十分に混合した後、室温で24時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、PBS緩衝液試料を遠心分離し、上清をHPLCによって分析した。PBSへの試験化合物の水溶性(μM)を、較正標準(200μM)における主要ピークのピーク面積と、PBS試料のそれぞれにおける対応するピークのピーク面積を比較することによって決定した。アッセイ範囲は、およそ0.5μM〜200μMであった。各アッセイで使用した参照化合物は、完全に可溶性のもの(200μM)から、可溶性の低いもの(<1μM)まで順に並べて、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、およびタモキシフェンであった。
(実施例26)代謝安定性アッセイ
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、プールしたヒトの肝ミクロソーム(男女混合)における試験化合物の安定性を決定した。試験化合物を、HPLC−MS/MS分析によって5つの時点で定量した。アッセイにおけるミクロソームタンパク質の最終濃度は、0.1mg/mLであった。各化合物を、0.01%DMSO、0.25%アセトニトリルおよび0.25%メタノールを用いて0.1μMで試験した。試験化合物を、リン酸緩衝液(pH7.4)中、ヒト肝ミクロソームと共に37℃の振とう水槽中で5分間プレインキュベートした。NADPH生成系を添加することによって反応を開始させ、0分間、15分間、30分間、45分間および60分間、インキュベートした。インキュベーション混合物をアセトニトリル/メタノールに移すことによって、反応を停止させた。次に、試料を混合し、遠心分離し、上清をHPLC−MS/MS分析のために使用した。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残りの化合物を、各時点におけるピーク面積と0時点を比較することによって算出した。4つの参照化合物を、各アッセイで試験した。プロプラノロールおよびイミプラミンは、相対的に安定であるが、ベラパミルおよびテルフェナジンは、ヒト肝ミクロソームにおいて容易に代謝される。
(実施例27)血漿タンパク質結合アッセイ
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、平衡透析を介して、プールしたヒト血漿(男女混合)における試験化合物の血漿タンパク質結合を決定した。透析液区画に、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)をロードし、試料側に、10μM濃度
の試験化合物でスパイクした血漿をロードした。ロードした後、試料を被覆し、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、各区画から試料採取し、アセトニトリル/緩衝液で希釈し、遠心分離した。上清を、HPLC−MS/MSによって分析した。血漿区画において測定された量は、遊離薬物および結合薬物の両方を含んでいるが、緩衝液側の量は、遊離薬物だけをあらわすので、この差異を使用して、結合した血漿タンパク質の百分率を算出する。各アッセイでは、以下の3つの参照化合物、アセブトロール、キニジンおよびワルファリンを試験した。これらの化合物により、それぞれヒト血漿タンパク質に対して弱い結合、中程度の結合および強い結合を表すタンパク質結合値が得られる。
Figure 2018168190

Nは、>98%を示し、Oは、90〜98%を示し、Pは、<90%を示し、Qは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
Rは、>100μMを示し、Sは、10〜100μMを示し、Tは、1〜10μMを示し、Uは、<1μMを示す。
Vは、>60分を示し、Wは、30〜60分を示し、Xは、<30分を示し、Yは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物。
JP2018129299A 2014-02-07 2018-07-06 治療用化合物および組成物 Active JP6785824B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461937031P 2014-02-07 2014-02-07
US61/937,031 2014-02-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016550776A Division JP6382997B2 (ja) 2014-02-07 2015-02-04 治療用化合物および組成物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020155300A Division JP2020203939A (ja) 2014-02-07 2020-09-16 治療用化合物および組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018168190A true JP2018168190A (ja) 2018-11-01
JP6785824B2 JP6785824B2 (ja) 2020-11-18

Family

ID=53774361

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016550776A Active JP6382997B2 (ja) 2014-02-07 2015-02-04 治療用化合物および組成物
JP2017128851A Withdrawn JP2017165782A (ja) 2014-02-07 2017-06-30 治療用化合物および組成物
JP2018129299A Active JP6785824B2 (ja) 2014-02-07 2018-07-06 治療用化合物および組成物
JP2020155300A Withdrawn JP2020203939A (ja) 2014-02-07 2020-09-16 治療用化合物および組成物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016550776A Active JP6382997B2 (ja) 2014-02-07 2015-02-04 治療用化合物および組成物
JP2017128851A Withdrawn JP2017165782A (ja) 2014-02-07 2017-06-30 治療用化合物および組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020155300A Withdrawn JP2020203939A (ja) 2014-02-07 2020-09-16 治療用化合物および組成物

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9499532B2 (ja)
EP (2) EP4309653A1 (ja)
JP (4) JP6382997B2 (ja)
KR (2) KR102256242B1 (ja)
CN (3) CN106029064B (ja)
AU (3) AU2015214251B2 (ja)
BR (1) BR112016018062B1 (ja)
CA (1) CA2938884C (ja)
DK (1) DK3102200T3 (ja)
ES (1) ES2945905T3 (ja)
FI (1) FI3102200T3 (ja)
HK (1) HK1232137A1 (ja)
IL (2) IL247128B (ja)
RU (2) RU2020131276A (ja)
WO (1) WO2015120062A2 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ja) 2014-01-31 2018-03-10
RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
ES2945905T3 (es) * 2014-02-07 2023-07-10 Exithera Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones terapéuticos
US10081623B2 (en) 2014-09-04 2018-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are FXIa inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
US10143681B2 (en) 2016-08-22 2018-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
DK3532057T3 (da) 2016-10-31 2023-02-20 Biocryst Pharm Inc Prodrugs af kallikreininhibitorer
WO2018118705A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3749662A4 (en) * 2018-02-07 2021-07-14 Exithera Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS
WO2019185046A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 上海美悦生物科技发展有限公司 四元内酰胺类化合物及其药学用途
AU2019373237A1 (en) * 2018-10-30 2021-04-22 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
BR112021008462A2 (pt) * 2018-10-30 2021-08-03 Exithera Pharmaceuticals, Inc. compostos e composições terapêuticas
CN113784951A (zh) * 2019-01-29 2021-12-10 艾克赛特赫拉制药有限责任公司 治疗化合物和组合物
EP4213857A1 (en) * 2020-09-17 2023-07-26 Exithera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds, compositions, and methods of use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504276A (ja) * 2003-05-27 2007-03-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖薬としての大環状キナゾリン誘導体
JP2007514712A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
JP2008523034A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用
WO2008155421A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
JP2009541242A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ピラゾロピリミジン類及びそれらの塩類、それらを含んで成る医薬組成物類、それらの調製方法及びそれらの使用
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
JP6382997B2 (ja) * 2014-02-07 2018-08-29 エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物および組成物

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595532A (en) * 1983-02-02 1986-06-17 University Of Notre Dame Du Lac N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2317761A1 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
SE9802206D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6335324B1 (en) * 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
PL345067A1 (en) * 1998-06-25 2001-12-03 Bristol Myers Squibb Co Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
WO2000005204A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
ATE381947T1 (de) 2003-04-14 2008-01-15 Wyeth Corp Zusammensetzungen enthaltend piperacillin und tazobactam zur injektion
WO2005018672A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Teijin Pharma Limited キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤
US7501404B2 (en) 2005-04-04 2009-03-10 Daimed Substituted azetidinones
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
TW200745084A (en) 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008124757A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl compounds useful as kinase inhibitors
WO2009114677A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
EP3786165A1 (en) 2010-02-11 2021-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors
WO2012120128A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Csl Behring Gmbh Factor xii inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
SG11201406142XA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Univ Duke Compositions and methods for the prevention and treatment of mast cell-induced vascular leakage
CA2923844C (en) 2013-09-11 2022-07-26 Arsia Therapeutics, Inc. Liquid protein formulations containing organophosphates
DK2926805T3 (en) 2014-03-31 2016-07-25 Vasopharm Gmbh Solid pharmaceutical compositions comprising biopterine derivatives and uses of such compositions
WO2018118705A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3749662A4 (en) 2018-02-07 2021-07-14 Exithera Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS
AU2019373237A1 (en) 2018-10-30 2021-04-22 Exithera Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
BR112021008462A2 (pt) 2018-10-30 2021-08-03 Exithera Pharmaceuticals, Inc. compostos e composições terapêuticas
CN113784951A (zh) 2019-01-29 2021-12-10 艾克赛特赫拉制药有限责任公司 治疗化合物和组合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504276A (ja) * 2003-05-27 2007-03-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖薬としての大環状キナゾリン誘導体
JP2007514712A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
JP2008523034A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用
JP2009541242A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ピラゾロピリミジン類及びそれらの塩類、それらを含んで成る医薬組成物類、それらの調製方法及びそれらの使用
WO2008155421A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
JP6382997B2 (ja) * 2014-02-07 2018-08-29 エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物および組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3102200A4 (en) 2017-07-05
IL247128A0 (en) 2016-09-29
KR20180132170A (ko) 2018-12-11
CN106029064B (zh) 2018-08-14
US20190359567A1 (en) 2019-11-28
US20170037003A1 (en) 2017-02-09
CA2938884A1 (en) 2015-08-13
JP2020203939A (ja) 2020-12-24
US10259785B2 (en) 2019-04-16
CA2938884C (en) 2024-02-13
WO2015120062A2 (en) 2015-08-13
WO2015120062A3 (en) 2015-10-08
FI3102200T3 (fi) 2023-05-31
RU2016135922A3 (ja) 2018-03-12
CN108892661A (zh) 2018-11-27
KR20160096723A (ko) 2016-08-16
AU2015214251A1 (en) 2016-07-21
AU2017248572A1 (en) 2017-11-09
JP6382997B2 (ja) 2018-08-29
EP4309653A1 (en) 2024-01-24
EP3102200A2 (en) 2016-12-14
KR102256242B1 (ko) 2021-05-26
US12084414B2 (en) 2024-09-10
DK3102200T3 (da) 2023-05-22
RU2016135922A (ru) 2018-03-12
US9499532B2 (en) 2016-11-22
HK1232137A1 (zh) 2018-01-05
WO2015120062A8 (en) 2016-09-01
CN116444506A (zh) 2023-07-18
RU2733405C2 (ru) 2020-10-01
JP6785824B2 (ja) 2020-11-18
EP3102200B1 (en) 2023-04-05
US20150225389A1 (en) 2015-08-13
US9994521B2 (en) 2018-06-12
BR112016018062B1 (pt) 2022-11-16
IL247128B (en) 2020-05-31
US20180244614A1 (en) 2018-08-30
CN108892661B (zh) 2023-03-14
BR112016018062A8 (pt) 2020-06-23
AU2017248572B2 (en) 2019-09-19
JP2017507933A (ja) 2017-03-23
CN106029064A (zh) 2016-10-12
RU2020131276A (ru) 2020-11-03
BR112016018062A2 (pt) 2017-08-08
AU2019283876B2 (en) 2021-05-27
US11198673B2 (en) 2021-12-14
US20220281813A1 (en) 2022-09-08
JP2017165782A (ja) 2017-09-21
IL274006A (en) 2020-05-31
AU2015214251B2 (en) 2017-07-20
AU2019283876A1 (en) 2020-01-23
ES2945905T3 (es) 2023-07-10
KR101927114B1 (ko) 2018-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6382997B2 (ja) 治療用化合物および組成物
CA2890664A1 (en) Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators
WO2018118705A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
JP2024023490A (ja) 治療用化合物および組成物
JP2021501155A (ja) Tgf−ベータ阻害剤としてのオキサジアゾール及びチアジアゾール
WO2024003259A1 (en) Tead inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180706

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20190605

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190830

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191030

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191204

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200916

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200929

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201027

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6785824

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250