BR112021008462A2 - compostos e composições terapêuticas - Google Patents

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Neil J. Hayward
Bertrand L. Chenard
Yuelian Xu
Roberta L. Dorow
Michael E. Matison
Alexander Kolchinski
Richard Fornicola
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Exithera Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS. São fornecidos nesse documento compostos e composições que inibem o Fator XIa ou calicreína e métodos de uso desses compostos e dessas composições.

Description

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001]Este pedido reivindica prioridade para U.S.S.N. 62/752.510 depositado em 30 de outubro de 2018, que é incorporado nesse documento por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[002]A coagulação do sangue é a primeira linha de defesa contra a perda de sangue após uma lesão. A “cascata” da coagulação do sangue envolve uma série de zimogênios de serina protease circulantes, cofatores reguladores e inibidores. Cada enzima, uma vez gerada a partir de seu zimogênio, cliva especificamente o próximo zimogênio na cascata para produzir uma protease ativa. Esse processo é repetido até que finalmente a trombina clive os fibrinopeptídeos do fibrinogênio para produzir fibrina que se polimeriza para formar um coágulo sanguíneo. Embora a coagulação eficiente limite a perda de sangue no local do trauma, ela também apresenta o risco de coagulação sistêmica, resultando em trombose maciça. Em circunstâncias normais, a hemostasia mantém um equilíbrio entre a formação do coágulo (coagulação) e a dissolução do coágulo (fibrinólise). No entanto, em certos estados de doença, tais como, infarto agudo do miocárdio e angina instável, a ruptura de uma placa aterosclerótica estabelecida resulta na formação anormal de trombo na vasculatura arterial coronária.
[003]Doenças que se originam da coagulação do sangue, tais como, infarto do miocárdio, angina instável, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda, estão entre as principais causas de morte em países desenvolvidos. As terapias anticoagulantes atuais, tal como heparina injetável não fracionada e de baixo peso molecular (LMW) e varfarina administrada por via oral (cumadina), apresentam o risco de episódios de sangramento e apresentam variabilidade de paciente para paciente que resulta na necessidade de monitoramento rigoroso e titulação de doses terapêuticas. Consequentemente, há uma grande necessidade médica de novos fármacos anticoagulantes que não tenham alguns ou todos os efeitos colaterais dos fármacos atualmente disponíveis.
[004]O fator XIa é um alvo terapêutico atraente envolvido na via associada a essas doenças. Níveis aumentados de Fator XIa ou da atividade do Fator XIa foram observados em vários distúrbios tromboembólicos, incluindo trombose venosa (Meijers et al., N. Engl. J. Med. 342:696, 2000), infarto agudo do miocárdio (Minnema et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2489, 2000), síndrome coronariana aguda (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença arterial coronariana (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença pulmonar obstrutiva crônica (Jankowski et al., Thromb Res 127:242, 2011), estenose aórtica (Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011), isquemia cerebrovascular aguda (Undas et al., Eur J Clin Invest, 42:123, 2012), e insuficiência cardíaca sistólica devido a cardiomiopatia isquêmica (Zabcyk et al., Pol Arch Med Wewn. 120:334, 2010). Os pacientes que carecem do Fator XI por causa de uma deficiência genética do Fator XI apresentam poucos, ou nenhum, AVC isquêmico (Salomon et al., Blood, 111: 4113, 2008). Ao mesmo tempo, a perda da atividade do fator XIa, que deixa intacta uma das vias que iniciam a coagulação, não interrompe a hemostasia. Em humanos, a deficiência de Fator XI pode resultar em um distúrbio de sangramento leve a moderado, especialmente em tecidos com altos níveis de atividade fibrinolítica local, tais como, o trato urinário, o nariz, a cavidade oral e as amígdalas. Além disso, a hemostasia é quase normal em camundongos deficientes em Fator XI (Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8: 134, 1997). Além disso, a inibição do Fator XI também foi encontrada para atenuar a hipertensão arterial e outras doenças e disfunções, incluindo inflamação vascular (Kossmann et al. Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017)).
[005]Consequentemente, os compostos que inibem o Fator XIa têm o potencial de prevenir ou tratar uma ampla faixa de distúrbios, evitando os efeitos colaterais e desafios terapêuticos que afetam os fármacos que inibem outros componentes da via de coagulação. Além disso, devido à eficácia limitada e aos efeitos colaterais adversos de algumas terapêuticas atuais para a inibição da trombose indesejável (por exemplo, trombose venosa profunda, trombose venosa hepática e acidente vascular cerebral), compostos e métodos melhorados (por exemplo, aqueles associados ao Fator XIa) são necessários para prevenir ou tratar trombose indesejável.
[006]Outro alvo terapêutico é a enzima calicreína. A calicreína plasmática humana é uma serina protease que pode ser responsável pela ativação de vários fatores a jusante (por exemplo, bradicinina e plasmina) que são críticos para a coagulação e o controle de, por exemplo, pressão sanguínea, inflamação e dor. As calicreínas são expressadas, por exemplo, na próstata, na epiderme e no sistema nervoso central (SNC) e podem participar, por exemplo, na regulação da liquefação do sêmen, clivagem de proteínas de adesão celular e plasticidade neuronal no SNC. Além disso, as calicreínas podem estar envolvidas na tumorigênese e no desenvolvimento de câncer e angioedema, por exemplo, angioedema hereditário. A superativação da via calicreína- quinina pode resultar em uma série de distúrbios, incluindo angioedema, por exemplo, angioedema hereditário (Schneider et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120:2, 416, 2007). Até o momento, existem opções de tratamento limitadas para AEH (por exemplo, WO2003/076458).
[007]Novas e melhoradas formas cristalinas de compostos que inibem o Fator XIa ou calicreína são necessárias. As formas cristalinas de tais compostos descritos nesse documento são direcionadas para essa finalidade.
SUMÁRIO
[008]A presente invenção se refere, em parte, a novas formas (por exemplo, certas formas cristalinas descritas nesse documento) de compostos que inibem o fator XIa ou calicreína. Geralmente, a eficácia de um composto sólido como um fármaco pode ser afetada pelas propriedades do sólido que ele compreende.
[009]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um Composto 1 cristalino: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, um sal cloridrato do Composto 1. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 existe como uma forma sólida cristalina substancialmente pura. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é amorfo, por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 existe como uma forma sólida substancialmente amorfa.
[0010]Assim, em um aspecto, é fornecido nesse documento um sal cristalino farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I):
[0011]O sal cristalino farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I) é um sal cloridrato do Composto 1 e também referido nesse documento como Composto 1•HCl.
[0012]Em algumas modalidades, os parâmetros físicos ou químicos de uma forma sólida do Composto 1 são avaliados a partir de uma ou mais das seguintes técnicas analíticas: análise de difração de raios-X em pó (XRPD), cristalografia de raios-X de cristal único, análise termogravimétrica (TGA), calorimetria por varredura diferencial (DSC), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), titulação Karl Fisher (KF), microscopia óptica ou sorção dinâmica de vapor (DVS).
[0013]Em algumas modalidades, uma forma sólida é caracterizada e identificada com parâmetros obtidos a partir de um ou mais dos métodos analíticos mencionados acima: os padrões de difração de raios-X apresentados com graus 2-teta (2θ) como a abcissa e a intensidade do pico como a ordenada, como determinado por análise com XRPD. Esses padrões também são referidos nesse documento como padrões de XRPD; propriedades da estrutura de cristal único de uma forma sólida, por exemplo, célula unitária, sistema de cristal e grupo espacial, como determinado por cristalografia de raios-X de cristal único; padrões de XRPD calculados para uma forma cristalina como determinado por dados de cristalografia de raios-X de cristal único; um endoterma especificado por uma temperatura inicial Tinicial que indica uma perda de solvente, uma transformação de uma forma cristalina para outra, ou um ponto de fusão como determinado por DSC realizado a uma taxa de rampa específica; um valor para perda de peso como determinado pela TGA; um valor para ganho de peso a uma temperatura de 25°C e uma umidade relativa entre 2% e 95% como determinado por DVS; e um exemplo de espectro de RMN 1H do Composto 1•HCl dissolvido em metanol deuterado (MeOD-d4).
[0014]Em algumas modalidades, uma forma sólida é determinada como cristalina pela presença de picos nítidos e distintos encontrados no padrão de XRPD correspondente.
[0015]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos entre, e incluindo os, seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 13.3 a 13.7, 14.3 a 14.7,
15.2 a 15.6, 16.3 a 16.7, 17.2 a 17.6, 18.8 a 19.2, 20.2 a
20.6, 23.5 a 23.9, e 26.7 a 27.1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 13.5, 14.5, 15.4, 16.5, 17.4,
19.0, 20.4, 23.7, e 26.9. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos entre e incluindo os seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 14.3 a 14.7,
16.3 a 16.7, 18.8 a 19.2, e 20.2 a 20.6. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 14.5, 16.5, 19.0, e 20.4. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura 1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura 26.
[0016]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) funde em uma Tinicial de cerca de 178°C a cerca de 192°C como determinado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um termograma DSC substancialmente como representado na Figura
6.
[0017]Em um aspecto, é descrito nesse documento um sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I)
[0018]Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) tem um endoterma em uma Tinicial de cerca de 95°C a cerca de 105°C como determinado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min. Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), tem um termograma de DSC substancialmente como representado na Figura 14. Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), quando submetido a uma temperatura de cerca de 140°C, se transforma no composto cristalino de Fórmula (I) como indicado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min.
[0019]Em um aspecto, é descrito nesse documento uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0020]Em um aspecto, é descrita nesse documento uma composição farmacêutica que compreende um sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0021]Em um aspecto, é descrito nesse documento um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica de Fórmula (I), para uso no tratamento de trombose venosa profunda em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica de Fórmula (I).
[0022]Em um aspecto, é descrito nesse documento um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica de Fórmula (I), para uso no tratamento de um indivíduo que tem edema, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica de Fórmula (I).
[0023]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[0024]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[0025]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[0026]Em algumas modalidades dos métodos fornecidos nesse documento, a superfície artificial está em contato com o sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de bypass cardiopulmonar, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[0027]Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da, e durante a, administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo.
[0028]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para manter o nível de plasma de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administrar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e
(ii) condicionar uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo assim o nível plasmático do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no sangue do indivíduo.
[0030]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada constante (aPTT) no sangue do indivíduo antes e após o contato com a superfície artificial. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
[0031]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, o método evita ou reduz ainda mais o risco de formação de coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
[0032]Em algumas modalidades, a superfície artificial é um circuito de bypass extracorpóreo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
[0033]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, compreendendo: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[0034]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
[0035]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma solução compreendendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico. Em algumas modalidades, a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue. Em algumas modalidades, a solução compreende adicionalmente sangue. Em algumas modalidades, o sangue é adquirido do indivíduo ou de um doador.
[0036]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[0037]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de i) um bypass cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação de membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) venoso(s) ou arterial(ais) intraluminal(ais), viii) uso de dispositivo(s) para cateterismo cardíaco diagnóstico ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
[0038]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e um bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
[0039]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto. Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de fibrilação atrial em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0040]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução de embolia sistêmica do sistema nervoso não central (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a administração reduz a embolia sistêmica do sistema nervoso não central em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0041]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de uma quantidade farmaceuticamente aceitável sal do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0042]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de trombose venosa profunda, que compreende a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de trombose venosa profunda em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0043]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia. Em algumas modalidades, o composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição do mesmo é administrado ao indivíduo antes, durante ou após a cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia de reposição de joelho ou quadril.
Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia ortopédica.
Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia pulmonar.
Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado de câncer, por exemplo, por cirurgia.
Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica.
Em algumas modalidades, o tromboembolismo venoso está associado ao câncer.
Em algumas modalidades, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição do mesmo descrito(a) nesse documento é um agente primário na profilaxia da trombose venosa profunda ou tromboembolismo venoso.
Em algumas modalidades, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição descrito(a) nesse documento é usado(a) como uma terapia estendida.
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia.
Em algumas modalidades, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição do mesmo é administrado(a) ao indivíduo após a cirurgia.
Em algumas modalidades, o indivíduo está se submetendo a uma cirurgia de reposição de joelho ou quadril.
Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia ortopédica.
Em algumas modalidades, o indivíduo é submetido à cirurgia pulmonar.
Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo tratado para câncer, por exemplo, por cirurgia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma condição médica crônica. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico está associado ao câncer. Em algumas modalidades, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição descrito(a) nesse documento é um agente primário na redução do risco de distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o composto, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição descrito(a) nesse documento é usado(a) como uma terapia estendida.
[0044]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolia sistêmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento, por exemplo, Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição descrita nesse documento, por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1. Em algumas modalidades, o indivíduo está sofrendo de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio terminal).
[0045]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou embolia sistêmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento, por exemplo, Composto 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição descrita nesse documento, por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1. Em algumas modalidades, o indivíduo está sofrendo de fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio renal (por exemplo, doença renal em estágio terminal).
[0046]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de embolia pulmonar (por exemplo, embolia pulmonar sintomática), compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma embolia pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratada para uma embolia pulmonar), uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição compreendendo Composto 1). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolia pulmonar em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0047]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de embolia pulmonar em um indivíduo que sofreu uma embolia pulmonar (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma embolia pulmonar), compreendendo a administração ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0048]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de embolia pulmonar (por exemplo, embolia pulmonar sintomática), compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que tem foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a administração reduz o risco de recorrência de embolia pulmonar em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0049]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de embolia pulmonar em um indivíduo que sofreu uma trombose venosa profunda (por exemplo, um indivíduo que foi previamente tratado para uma trombose venosa profunda), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0050]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose venosa profunda em um indivíduo que foi previamente administrado um anticoagulante, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado por via parenteral por 5-10 dias.
[0051]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma embolia pulmonar em um indivíduo que foi previamente administrado com um anticoagulante, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o anticoagulante foi administrado por via parenteral por 5-10 dias.
[0052]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), compreendendo: administrar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo dentro de 24 horas ou menos, por exemplo, 12, 10, 9, 8, 7, 6 horas ou menos, após o início do evento isquêmico no indivíduo.
[0053]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), compreendendo: administrar o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo em mais de 2 horas a 12 horas, por exemplo, mais de 2 horas a 10 horas ou menos, mais de 2 horas a 8 horas ou menos, após o início do evento isquêmico no indivíduo.
[0054]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0055]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0056]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia da hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, resulta em aterosclerose. Em algumas modalidades,
a hipertensão é hipertensão arterial pulmonar.
[0057]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução da inflamação em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a inflamação é uma inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular é uma inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[0058]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da infiltração de leucócitos vasculares em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0059]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da disfunção endotelial induzida por angiotensina II em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0060]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de prevenção da propagação da trombina em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a propagação da trombina ocorre nas plaquetas.
[0061]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento da disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0062]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0063]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de disfunção renal associada à hipertensão em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0064]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0065]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0066]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de fibrose renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0067]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0068]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0069]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de lesão renal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição do Fator XIa em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que sofreu isquemia de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronária. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero (por exemplo, um humano). Em algumas modalidades, o indivíduo está sendo submetido a uma cirurgia (por exemplo, cirurgia de reposição do joelho ou cirurgia de reposição do quadril). Em algumas modalidades, a isquemia é isquemia coronária. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo com fibrilação atrial não valvular. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular cerebral: um acidente vascular cerebral anterior (por exemplo, isquêmico, desconhecido, hemorrágico), ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica não do SNC. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco para acidente vascular cerebral: 75 anos ou mais de idade, hipertensão, insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (por exemplo, menor ou igual a 35%) ou diabetes mellitus.
[0070]Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração oral ou parenteral (por exemplo,
intravenosa). Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração oral. Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração parenteral (por exemplo, intravenosa). Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração subcutânea.
[0071]Em algumas modalidades, o composto é administrado antes de um evento isquêmico (por exemplo, um indivíduo está em risco de um evento isquêmico).
[0072]Em algumas modalidades, o composto é administrado após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório). Em algumas modalidades, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dia(s) ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório evento). Em algumas modalidades, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semana(s) ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório).
[0073]Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou 24 hora(s) ou mais após a administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21 ou 28 dia(s) ou mais após a administração do composto. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias ou mais após a administração do composto.
[0074]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado cronicamente (por exemplo, por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias ou mais) após a administração do composto.
[0075]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional trata um efeito colateral (por exemplo, sangramento patológico ativo ou reações de hipersensibilidade graves (por exemplo, reações anafiláticas), hematoma espinhal e ou epidural, distúrbio gastrointestinal (por exemplo, dor abdominal superior, dispepsia, dor de dentes), distúrbios gerais e condições no local de administração (por exemplo, fadiga), infecções e infestações (por exemplo, sinusite, infecção do trato urinário), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas costas, osteoartrite), distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino (por exemplo, dor orofaríngea), lesão, envenenamento e complicações do procedimento (por exemplo, secreção da ferida), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas extremidades, espasmo muscular), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, síncope), distúrbios da pele e do tecido subcutâneo (por exemplo, prurido, bolha), distúrbios do sistema linfático e sanguíneo (por exemplo, agranulocitose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, hemorragia retroperitoneal),
distúrbios hepatobiliares (por exemplo, icterícia, colestase, hepatite citolítica), distúrbios do sistema imunológico (por exemplo, hipersensibilidade, reação anafilática, choque anafilático, angioedema), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, hemorragia cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemiparesia), distúrbios da pele e do tecido subcutâneo (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson).
[0076]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um AINE (por exemplo, aspirina ou naproxeno), inibidor da agregação plaquetária (por exemplo, clopidogrel) ou anticoagulante (por exemplo, varfarina ou enoxaparina).
[0077]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico aditivo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico sinérgico.
[0078]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para modular (por exemplo, inibir) o Fator XIa em um paciente. O método compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) a um paciente em necessidade do mesmo, assim, modulando (por exemplo, inibindo) o Fator XIa.
[0079]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo para um distúrbio tromboembólico. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1)
ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). O distúrbio tromboembólico pode ser de distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronária aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres de inserção, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[0080]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). O distúrbio tromboembólico pode ser de distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronária aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres de inserção, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[0081]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). O distúrbio tromboembólico pode ser distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, trombose arterial, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronária aguda, primeiro infarto do miocárdio, infarto do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, isquemia coronariana, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), aterosclerose, doença arterial oclusiva periférica, tromboembolismo venoso, trombose venosa, trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres de inserção, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise, ou (f) outros procedimentos nos quais o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose.
[0082]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0083]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0084]Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução do risco de doença renal em estágio terminal em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0085]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada ao distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[0086]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada ao distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[0087]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1), em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial contacta o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é uma superfície extracorpórea. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo implantável, por exemplo, uma válvula mecânica. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter de diálise. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um circuito de bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de uma válvula cardíaca artificial. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um dispositivo de assistência ventricular. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um enxerto de pequeno calibre. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um cateter venoso central. Em algumas modalidades, a superfície artificial é a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada ao distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[0088]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o composto é descrito nesse documento administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou a composição é administrado(a) ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo de sangue.
[0089]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo corre um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, é descrito nesse documento o composto administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal ou a composição farmaceuticamente aceitável é administrado(a) ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo de sangue.
[0090]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de fibrilação atrial, em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo corre um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. Em algumas modalidades, o indivíduo também precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o composto é descrito nesse documento administrado ao indivíduo enquanto o indivíduo está em diálise. Em algumas modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou a composição é administrado(a) ao indivíduo antes ou depois de receber diálise. Em algumas modalidades, o paciente tem doença renal em estágio terminal. Em algumas modalidades, o indivíduo não precisa de diálise, por exemplo, diálise renal. Em algumas modalidades, o paciente apresenta alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, a fibrilação atrial está associada a outro distúrbio tromboembólico, por exemplo, um coágulo de sangue.
[0091]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0092]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0093]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0094]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0095]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de trombose de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0096]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombose de trombocitopenia induzida por heparina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[0097]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1), em que o indivíduo tem câncer ou está recebendo um agente quimioterápico. Em algumas modalidades, o indivíduo está recebendo quimioterapia simultaneamente. Em algumas modalidades, o indivíduo tem níveis elevados de lactase desidrogenase. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é tromboembolismo venoso. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é a trombose venosa profunda. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é embolia pulmonar.
[0098]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[0099]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[00100]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de microangiopatia trombótica em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é a síndrome hemolítica urêmica (HUS). Em algumas modalidades, a microangiopatia trombótica é púrpura trombocitopênica trombótica (TTP).
[00101]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de isquemia recorrente em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1), em que o indivíduo tem síndrome coronariana aguda.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem fibrilação atrial.
Em algumas modalidades, o indivíduo não tem fibrilação atrial.
Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo identificado como estando em risco, por exemplo, alto risco, de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) ou trombose, reduzindo assim a probabilidade de acidente vascular cerebral ou trombose no indivíduo.
Em algumas modalidades, o indivíduo é adicionalmente identificado como estando em risco de sangramento (por exemplo, sangramento excessivo) ou sepse.
Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz sem riscos de sangramento.
Em algumas modalidades, o tratamento é eficaz para manter a permeabilidade das portas e linhas de infusão.
Além disso, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) são úteis no tratamento e na prevenção de outras doenças nas quais a geração de trombina foi implicada como desempenhando um papel fisiológico.
Por exemplo, a trombina tem sido implicada na contribuição para a morbidade e a mortalidade de doenças crônicas e degenerativas, tais como, câncer, artrite, aterosclerose, demência vascular e doença de Alzheimer, por sua capacidade de regular muitos tipos de células diferentes por meio de clivagem específica e ativação de um receptor de trombina da superfície celular, efeitos mitogênicos,
diversas funções celulares, tal como proliferação celular, por exemplo, proliferação anormal de células vasculares resultando em restenose ou angiogênese, liberação de PDGF e síntese de DNA. A inibição do Fator XIa bloqueia efetivamente a geração de trombina e, portanto, neutraliza quaisquer efeitos fisiológicos da trombina em vários tipos de células. As indicações representativas discutidas acima incluem algumas, mas não todas, das potenciais situações clínicas passíveis de tratamento com um inibidor do fator XIa.
[00102]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo que tem edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), compreendendo a administração do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo.
[00103]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, compreendendo a administração do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo.
[00104]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário) em um indivíduo, compreendendo a administração do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo.
[00105]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de inibição de calicreína em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo com edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1) ao indivíduo.
[00106]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), um implante de válvula aórtica transcateter, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00107]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, por exemplo, ablação por cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia de pulmão, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca, (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), um implante de válvula aórtica transcateter, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma intervenção coronária percutânea, ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00108]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de uma consequência ou complicação tromboembólica em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção vascular periférica (por exemplo, dos membros), hemodiálise, ablação por cateter, por exemplo, ablação por cateter para fibrilação atrial, uma intervenção cerebrovascular, transplante de um órgão (por exemplo, fígado), cirurgia (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cardíaca, (por exemplo, cirurgia de coração aberto)), um implante de válvula aórtica transcateter, uma intervenção de grande calibre usada para tratar um aneurisma, uma coronária percutânea intervenção ou terapia de hemofilia. Em algumas modalidades, a cirurgia é uma cirurgia ortopédica, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou cirurgia cardíaca. Em algumas modalidades, a cirurgia cardíaca é uma cirurgia cardíaca complexa ou cirurgia cardíaca de baixo risco. Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00109]Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após o implante de um stent na artéria craniana.
[00110]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após o implante de um stent na artéria craniana.
[00111]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de restenose após lesão arterial em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, a lesão arterial ocorre após o implante de um stent na artéria craniana.
[00112]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de trombose de vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00113]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de trombose de vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00114]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de trombose do vaso hepático em um indivíduo, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00115]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST), compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00116]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de profilaxia de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00117]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para reduzir o risco de um infarto do miocárdio sem elevação de ST ou infarto do miocárdio com elevação de ST em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrita nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1).
[00118]Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método para manter a permeabilidade dos vasos sanguíneos, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição descrito(a) nesse documento (por exemplo, uma composição que compreende o Composto 1). Em algumas modalidades, o indivíduo tem lesão renal aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo adicionalmente é submetido à terapia de reposição renal contínua.
[00119]Em algumas modalidades de qualquer um dos anteriores, o composto descrito nesse documento ou composição do mesmo é administrado(a) por via oral ou parenteral. Em certas modalidades, o composto ou a composição do mesmo é administrado(a) por via oral. Em certas modalidades, o composto ou a composição do mesmo é administrado(a) após o indivíduo ter descontinuado o uso de um anticoagulante oral direto. Em certas modalidades, o indivíduo usou o anticoagulante oral direto por até cerca de 2,5 anos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um humano.
[00120]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal cloridrato. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo como um bolus. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um resultado de uma complicação na cirurgia.
[00121]Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
[00122]Em algumas modalidades, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00123]A Figura 1 representa um padrão de XRPD de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00124]A Figura 2 representa uma imagem microscópica óptica de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00125]A Figura 3 representa um gráfico cinético de DVS de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00126]A Figura 4 representa uma isoterma de DVS de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00127]A Figura 5 representa padrões de XRPD de exemplo do Composto 1•HCl antes e depois de DVS.
[00128]A Figura 6 representa um termograma de DSC de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00129]A Figura 7 representa um exemplo de RMN 1H do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00130]A Figura 8 representa um TGA de exemplo do Composto 1•HCl (Padrão A).
[00131]A Figura 9 representa uma comparação de exemplo de padrões de XRPD das Amostras 16 e 18.
[00132]A Figura 10 representa uma comparação de exemplo de padrões de XRPD das Amostras 16 e 18 com Composto 1•HCl, Padrão A.
[00133]A Figura 11 representa uma imagem microscópica óptica de exemplo do Composto 1•HCl amorfo (Amostra 16).
[00134]A Figura 12 representa uma imagem microscópica óptica de exemplo do Composto 1•HCl semicristalino (Amostra 18).
[00135]A Figura 13 representa um exemplo de RMN 1H de forma amorfa (Amostra 16).
[00136]A Figura 14 representa um termograma de DSC de exemplo de forma amorfa (Amostra 16).
[00137]A Figura 15 representa uma sobreposição de exemplo do termograma de DSC e o TGA da Amostra C1 (Composto 1•HCl).
[00138]A Figura 16 representa um exemplo de RMN 1H da Amostra C1 (Composto 1•HCl).
[00139]A Figura 17 representa uma isoterma de DVS de exemplo do Composto 1•HCl amorfo (Amostra C1).
[00140]A Figura 18 representa uma comparação de exemplo de padrões de XRPD da Amostra C1 pré e pós DVS com Composto 1•HCl, Padrão A.
[00141]A Figura 19 representa uma imagem microscópica óptica de exemplo do Composto 1•HCl amorfo (Amostra C1) antes (esquerda) e depois (direita) do experimento de DVS.
[00142]A Figura 20 representa uma comparação de exemplo dos padrões de XRPD Padrão A com a Amostra D9 (após aquecimento do sal amorfo a 140°C).
[00143]A Figura 21 representa uma sobreposição de DSC de exemplo do termograma amorfo do Composto 1•HCl (Amostra C1) com a Amostra D9 (após aquecimento do sal amorfo a 140°C).
[00144]A Figura 22 representa uma comparação de XRPD de exemplo de trituração pura e por gota de solvente com o Padrão A.
[00145]A Figura 23 representa um exemplo de comparação de XRPD de experimentos de difusão de vapor do Composto 1•HCl amorfo com o Padrão A.
[00146]A Figura 24 representa uma comparação de exemplo de XRPD de pastas fluidas competitivas em diferentes solventes em T = 5 minutos com o Padrão A.
[00147]A Figura 25 representa uma comparação de exemplo de XRPD de pastas fluidas competitivas em diferentes solventes em T = 24 h com o Padrão A.
[00148]A Figura 26 representa um exemplo de padrão de XRPD do Composto 1•HCl, Padrão A.
[00149]A Figura 27 representa o gradiente de pressão através do oxigenador por membrana para experimento de bypass cardiopulmonar conduzido no modelo de cão.
[00150]A Figura 28 representa uma comparação das concentrações plasmáticas e da razão do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medida no modelo de cão.
[00151]A Figura 29 representa o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medido no modelo de cão após a administração do Composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[00152]Como usado nesse documento, “XRPD” refere-se à difração de raios-X em pó. Como usado nesse documento, “TGA” se refere à análise termogravimétrica. Como usado nesse documento, “DSC” se refere a calorimetria por varredura diferencial. Como usado nesse documento, “RMN” se refere à ressonância magnética nuclear. Como usado nesse documento, “DVS” se refere à sorção dinâmica de vapor. Como usado nesse documento, “EtOAc” refere-se a acetato de etila. Como usado nesse documento, “MeOH” se refere a metanol. Como usado nesse documento, “EtOH” se refere ao etanol. Como usado nesse documento, “RH” se refere à umidade relativa.
[00153]Como usado nesse documento, “cristalino” refere- se a um sólido tendo uma estrutura química altamente regular, isto é, tendo uma ordem estrutural de longo alcance na rede cristalina. As moléculas são arranjadas de maneira regular e periódica no espaço tridimensional da rede. Em particular, uma forma cristalina pode ser produzida como uma ou mais de formas cristalinas simples. Para as finalidades desse pedido, os termos “forma cristalina”, “forma cristalina única”, “forma sólida cristalina”, “forma sólida” e “polimorfo” são sinônimos e usados indistintamente; os termos distinguem entre cristais que têm propriedades diferentes (por exemplo, padrões XRPD diferentes e/ou resultados de varredura de DSC diferentes).
[00154]O termo “substancialmente cristalino” refere-se a formas que podem ser pelo menos uma percentagem em peso particular cristalina. As porcentagens em peso particulares são de 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% ou qualquer porcentagem entre 70% e 100%. Em certas modalidades, a porcentagem em peso particular de cristalinidade é de pelo menos 90%. Em certas outras modalidades, a porcentagem em peso particular de cristalinidade é de pelo menos 95%. Em algumas modalidades, o Composto 1 pode ser uma amostra substancialmente cristalina de qualquer uma das formas sólidas cristalinas descritas nesse documento.
[00155]O termo “substancialmente puro” refere-se à composição de uma forma sólida cristalina específica do Composto 1 que pode ser pelo menos uma porcentagem em peso particular livre de impurezas e/ou de outras formas sólidas do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As porcentagens em peso particulares são 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou qualquer porcentagem entre 70% e 100%. Em algumas modalidades, uma forma sólida cristalina do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito nesse documento, é substancialmente pura em um percentual em peso entre 95% e 100%, por exemplo, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,9%.
[00156]Como usado nesse documento, o termo “anidro” ou “anidrato” quando se refere a uma forma cristalina do Composto 1 significa que nenhuma molécula de solvente, incluindo aquelas de água, forma uma porção da célula unitária da forma cristalina. Uma amostra de uma forma cristalina anidra pode, no entanto, conter moléculas de solvente que não fazem parte da célula unitária da forma cristalina anidra, por exemplo, como molécula de solvente residual deixada para trás da produção da forma cristalina. Em uma modalidade preferida, um solvente pode constituir 0,5% em peso da composição total de uma amostra de uma forma anidra. Em uma modalidade mais preferida, um solvente pode constituir 0,2% em peso da composição total de uma amostra de uma forma anidra. Em algumas modalidades, uma amostra de uma forma cristalina anidra do Composto 1 não contém moléculas de solvente, por exemplo, nenhuma quantidade detectável de solvente. O termo “solvato”, quando se refere a uma forma cristalina do Composto 1, significa que as moléculas de solvente, por exemplo, solventes orgânicos e água, formam uma porção da célula unitária da forma cristalina. Os solvatos que contêm água como solvente também são referidos nesse documento como “hidratos”. O termo “isomórfico”, quando se refere a uma forma cristalina do Composto 1, significa que a forma pode compreender diferentes constituintes químicos, por exemplo, conter diferentes moléculas de solvente na célula unitária, mas têm padrões de XRPD idênticos. As formas cristalinas isomórficas são às vezes referidas nesse documento como “isomorfas”.
[00157]Uma forma cristalina do Composto 1 descrita nesse documento pode fundir a uma temperatura específica ou ao longo de uma faixa de temperaturas. Tal temperatura específica ou faixa de temperaturas pode ser representada pela temperatura inicial (Tinicial) da endoterma de fusão no traço de DSC da forma cristalina. Em algumas modalidades, em tal temperatura inicial, uma amostra de uma forma cristalina do Composto 1 derrete e sofre um processo secundário que ocorre simultaneamente, por exemplo, recristalização ou decomposição química. Em algumas modalidades, em tal temperatura inicial, uma forma cristalina do Composto 1 funde na ausência de outros processos que ocorrem simultaneamente.
[00158]O termo “picos característicos” quando se refere aos picos em um padrão de XRPD de uma forma cristalina do Composto 1 se refere a uma coleção de certos picos cujos valores de 2θ em uma faixa de 0°-40° são, como um todo, atribuídos exclusivamente a uma das formas cristalinas do Composto 1.
[00159]Como usado nesse documento, “suspensão” refere- se a um método em que um composto, como descrito nesse documento, é colocado em suspensão em um solvente (por exemplo, solvente aprótico polar ou solvente não polar) e é coletado novamente (por exemplo, por filtração) após a agitação da suspensão.
[00160]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da(o) doença, distúrbio ou condição especificada(o), o que reduz a gravidade da(o) doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou reduz a progressão da(o) doença, distúrbio ou condição (também, “tratamento terapêutico”).
[00161]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de um(a) doença, distúrbio ou condição, ou para atrasar ou minimizar um ou mais de sintomas associados à(ao)
doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da(o) doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou potencializa a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[00162]Como usado nesse documento, e a menos que especificado de outra forma, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir um(a) doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais de sintomas associados à(ao) doença, distúrbio ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da(o) doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou potencializa a eficácia profilática de outro agente profilático.
[00163]Doença, distúrbio e condição são usados indistintamente nesse documento.
[00164]Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (isto é, um(a) homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo,
adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero, tais como primatas (por exemplo, macacos cinomolgo, macacos rhesus), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo pediátrico tem entre 0 e 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo adulto tem mais de 18 anos.
[00165]Como usado nesse documento, o termo “superfície artificial” refere-se a qualquer superfície não humana ou não animal que contacta o sangue do indivíduo, por exemplo, durante um procedimento médico. Pode ser um recipiente para coletar ou circular o sangue de um indivíduo fora do corpo do indivíduo. Também pode ser um(a) stent, válvula, cateter intraluminal ou um sistema de bombeamento de sangue. A título de exemplo não limitativo, tais superfícies artificiais podem ser aço, qualquer tipo de plástico, vidro, silicone, borracha, etc. Em algumas modalidades, a superfície artificial é exposta a pelo menos 50%, 60%, 70% 80%, 90% ou 100% do sangue do indivíduo.
[00166]Como usado nesse documento, o termo “condicionamento” ou “condicionado” em relação a uma superfície artificial refere-se a uma preparação ou lavagem da superfície artificial (por exemplo, superfície extracorpórea) com um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já em uma solução de preparação ou lavagem (por exemplo, sangue, uma solução salina, solução de Ringer) ou como uma administração separada à superfície artificial antes, durante ou após um procedimento médico. Compostos
[00167]São descritos nesse documento compostos que inibem o Fator XIa ou calicreína.
[00168]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um sal cristalino farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I):
[00169]O sal cristalino farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I) é um sal cloridrato do Composto 1 e também referido nesse documento como Composto 1•HCl.
[00170]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos entre, e incluindo, os seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 13.3 a 13.7, 14.3 a 14.7,
15.2 a 15.6, 16.3 a 16.7, 17.2 a 17.6, 18.8 a 19.2, 20.2 a
20.6, 23.5 a 23.9, e 26.7 a 27.1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 13.5, 14.5, 15.4, 16.5, 17.4,
19.0, 20.4, 23.7, e 26.9. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos entre e incluindo os seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 14.3 a 14.7,
16.3 a 16.7, 18.8 a 19.2, e 20.2 a 20.6. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 14.5, 16.5, 19.0,
e 20.4. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura 1. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura 26.
[00171]Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) funde em uma Tinicial de cerca de 178°C a cerca de 192°C como determinado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) tem um termograma DSC substancialmente como representado na Figura
6.
[00172]Em um aspecto, é descrito nesse documento um sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I)
[00173]Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) tem uma endoterma em uma Tinicial de cerca de 95°C a cerca de 105°C, como determinado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min. Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), tem um termograma DSC substancialmente como representado na Figura 14. Em algumas modalidades, o sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), quando submetido a uma temperatura de cerca de 140°C, se transforma no composto cristalino de Fórmula (I) como indicado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min.
[00174]Em algumas modalidades, um composto é descrito nesse documento formado em um sal. Um composto descrito nesse documento pode ser administrado como um ácido livre, um zwitteríon ou como um sal. Um sal também pode ser formado entre um cátion e um substituinte carregado negativamente em um composto descrito nesse documento. Contraíons catiônicos adequados incluem íons de sódio, íons de potássio, íons de magnésio, íon de cálcio e íons de amônio (por exemplo, um cátion tetra-alquilamônio, tal como íon tetrametilamônio). Em compostos incluindo um substituinte carregado positivamente ou um substituinte básico, um sal pode ser formado entre um ânion e um substituinte carregado positivamente (por exemplo, grupo amino) ou substituinte básico (por exemplo, piridila) em um composto descrito nesse documento. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato e acetato.
[00175]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nesse documento (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1) também incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, 4-acetamidobenzoato, adipato, alginato, 4-aminossalicilato, aspartato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforossulfonato, carbonato, cinamato, ciclamato, decanoato, decanedioato, 2,2-dicloroacetato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, etano-1,2- dissulfonato, formato, fumarato, galactarato, gluco- heptanoato, gluconato, glucoheptonato, glucoronato,
glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2- hidroxietanossulfonato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, naftaleno-1,5-dissulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, octanoato, oleato, oxalato, 2-oxoglutarato, palmitato, palmoato, pectinato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, succinato, estearato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, tosilato e undecanoato.
[00176]Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino- terroso (por exemplo, magnésio), amônio e (alquil)4N+. Essa invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos divulgados nesse documento. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quaternização.
[00177]Como usado nesse documento, os compostos dessa invenção, incluindo o Composto 1, são definidos para incluir derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um “derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal, éster, sal de um éster farmaceuticamente aceitável ou outro derivado de um composto dessa invenção que, após administração a um receptor, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto dessa invenção. Derivados e pró-drogas particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos dessa invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto administrado por via oral seja mais prontamente absorvido no sangue), ou que potencializam a dispensação do composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação à espécie original. Os pró- fármacos preferidos incluem derivados em que um grupo que potencializa a solubilidade aquosa ou o transporte ativo através da membrana intestinal está anexado à estrutura das fórmulas descritas nesse documento.
[00178]Qualquer fórmula ou composto descrita(o) nesse documento também se destina a representar formas não rotuladas, bem como formas rotuladas isotopicamente dos compostos, compostos rotulados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas nesse documento, exceto que um ou mais de átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionada(o). Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 51P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos rotulados isotopicamente como definidos nesse documento, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C estão presentes. Esses compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 'H ou 3H), técnicas de detecção ou de formação de imagem, tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de droga ou substrato em tecido, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT, compostos rotulados isotopicamente dessa invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descrito(a)s abaixo por substituição um reagente rotulado isotopicamente prontamente disponível para um reagente não rotulado isotopicamente.
[00179]Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, nesse contexto, é considerado como um substituinte de um composto de uma fórmula descrita nesse documento. A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, tal como usado nesse documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (incorporação de 52,5% de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (incorporação de 60% de deutério), pelo menos 4500 (incorporação de 67,5% de deutério), pelo menos 5000 (incorporação de 75% de deutério), pelo menos 5500
(incorporação de 82,5% de deutério), pelo menos 6.000 (incorporação de 90% de deutério), pelo menos 6333,3 (incorporação de 95% de deutério), pelo menos 6466,7 (incorporação de 97% de deutério), pelo menos 6600 (incorporação de 99% de deutério), ou pelo menos 8633,3 (incorporação de 99,5% de deutério).
[00180]Os compostos rotulados isotopicamente descritos nesse documento podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos habilitados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e nas Preparações em anexo usando reagentes rotulados isotopicamente apropriados no lugar do reagente não rotulado previamente empregado. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, D6-acetona, D6-DMSO.
[00181]Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R) (S) ou (RS), em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans-(E).
[00182]Por conseguinte, tal como usado nesse documento,
um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. Quaisquer misturas de isômeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccionada.
[00183]Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um(a) ácido ou base opticamente ativo(a), e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Uma porção ácida pode, assim, ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido (+)-O,O’-di-p-toluil-D- tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10- sulfônico. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.
[00184]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas. Em tais casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos nesse documento. Todas as formas cristalinas dos compostos descritos nesse documento estão expressamente incluídas nessa invenção.
[00185]Um composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de modular (por exemplo, inibir) Fator XIa ou calicreína. Métodos de Tratamento, Profilaxia ou Redução de Risco
[00186]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) podem inibir Fator XIa ou calicreína. Em algumas modalidades, um composto descrito nesse documento pode inibir Fator XIa e a calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de um distúrbio descrito nesse documento. Distúrbios de exemplo incluem eventos trombóticos associados à artéria coronária e à doença cerebrovascular, à trombose venosa ou arterial, a síndromes de coagulação, à isquemia (por exemplo, isquemia coronária) e angina (estável e instável), à trombose venosa profunda (TVP), à trombose venosa hepática, à coagulopatia intravascular disseminada, à síndrome de Kasabach-Merritt, à embolia pulmonar, ao infarto do miocárdio (por exemplo, infarto do miocárdio com elevação de ST ou infarto do miocárdio sem elevação de ST (por exemplo, infarto do miocárdio sem elevação de ST antes do cateterismo), infarto cerebral, trombose cerebral, ataques isquêmicos transitórias, fibrilação atrial (por exemplo, fibrilação atrial não valvular), embolia cerebral, complicações tromboembólicas da cirurgia (por exemplo, reposição de quadril ou joelho, cirurgia ortopédica, cirurgia cardíaca, cirurgia pulmonar, cirurgia abdominal ou endarterectomia) e oclusão arterial periférica e também pode ser útil no tratamento ou na prevenção de infarto do miocárdio, no acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), angina e outras consequências da ruptura da placa aterosclerótica. Os compostos da invenção possuindo atividade de inibição de Fator XIa ou calicreína também podem ser úteis na prevenção de distúrbios tromboembólicos, por exemplo, tromboembolismo venoso, em pacientes com câncer, incluindo aqueles recebendo quimioterapia e/ou aqueles com níveis elevados de lactase desidrogenase (LDH), e para prevenir eventos tromboembólicos durante ou após a restauração mecânica ou baseada em ativador do plasminogênio tecidual da permeabilidade dos vasos sanguíneos. Os compostos da invenção possuindo atividade de inibição de Factor XIa ou calicreína podem também ser úteis como inibidores da coagulação do sangue, tal como durante a preparação, o armazenamento e o fraccionamento do sangue integral. Adicionalmente, os compostos descritos nesse documento podem ser usados em ambientes hospitalares agudos ou periprocedimentos, onde um paciente está em risco de um distúrbio ou uma complicação tromboembólica, e também em pacientes que estão em um estado de coagulação elevado, por exemplo, pacientes com câncer.
[00187]A inibição do fator XIa, de acordo com a presente invenção, pode ser um método mais eficaz e seguro de inibir a trombose em comparação com a inibição de outras serina proteases de coagulação, tal como a trombina ou o fator Xa. A administração de um inibidor do Fator XIa de molécula pequena deve ter o efeito de inibir a geração de trombina e a formação de coágulos, sem nenhum ou substancialmente nenhum efeito no tempo de sangramento e pouco ou nenhum comprometimento da hemostasia. Esses resultados diferem substancialmente daqueles de outros inibidores de protease de coagulação de “ação direta” (por exemplo, inibidores de sítio ativo de trombina e Fator Xa), que demonstram prolongamento do tempo de sangramento e menos separação entre eficácia antitrombótica e prolongamento do tempo de sangramento. Um método preferido de acordo com a invenção compreende a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto da invenção.
[00188]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) podem inibir a calicreína. Como resultado, esses compostos podem ser úteis no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de doenças envolvidas na inflamação, tal como edema (por exemplo, edema cerebral, edema macular e angioedema (por exemplo, angioedema hereditário)). Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser úteis no(a) tratamento ou prevenção de angioedema hereditário. Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) também podem ser úteis no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de, por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia (por exemplo, isquemia coronária) e perda de sangue perioperatória, por exemplo, Composto 1. Os métodos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir aquelas condições que envolvem a ação do Fator XIa ou calicreína. Consequentemente, os métodos da presente invenção são úteis no tratamento das consequências da ruptura da placa aterosclerótica, incluindo doenças cardiovasculares associadas à ativação da cascata de coagulação em estados trombóticos ou trombofílicos.
[00189]Mais particularmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de síndromes coronárias agudas, tais como, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, angina instável (incluindo angina crescendo), isquemia (por exemplo, isquemia resultante de oclusão vascular) e infarto cerebral. Os métodos da presente invenção podem adicionalmente ser úteis no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos) e doenças vasculares cerebrais relacionadas (incluindo acidente vascular cerebral, demência vascular e ataque isquêmico transitório); trombose venosa e tromboembolismo, tal como trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar; trombose associada à fibrilação atrial, aumento ventricular, miopatia cardíaca dilatada ou insuficiência cardíaca; doença arterial periférica e claudicação intermitente; a formação de placas ateroscleróticas e aterosclerose em transplante; restenose após lesão arterial induzida endogenamente (por ruptura de uma placa aterosclerótica) ou exogenamente (por procedimentos cardiológicos invasivos, tal como lesão da parede do vaso resultante de angioplastia ou pós-colocação de stent na artéria craniana); coagulopatia intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, trombose cerebral e embolia cerebral.
[00190]Adicionalmente, os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento, na profilaxia (por exemplo, prevenção) ou na redução do risco de consequências tromboembólicas ou complicações associadas a câncer,
trombectomia, cirurgia (por exemplo, prótese de quadril, cirurgia ortopédica), endarterectomia, introdução de válvulas cardíacas artificiais, intervenções vasculares periféricas (por exemplo, dos membros), intervenções cerebrovasculares, intervenções de grande calibre usadas no tratamento de aneurismas, enxertos vasculares, órgãos mecânicos e implantação (por exemplo, implantação de válvula aórtica transcateter) ou transplante de órgãos (por exemplo, transplante de fígado), tecido ou células); intervenções coronárias percutâneas; ablação por cateter; terapia de hemofilia; hemodiálise; medicamentos (tal como ativador do plasminogênio tecidual ou agentes similares e restauração cirúrgica da permeabilidade dos vasos sanguíneos) em pacientes que sofrem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico agudo de grandes vasos), embolia pulmonar e condições semelhantes; medicamentos (tais como contraceptivos orais, reposição hormonal e heparina, por exemplo, para o tratamento de trombocitopenia induzida por heparina); sepse (tal como sepse relacionada à coagulação intravascular disseminada); gravidez ou parto; e outra condição médica crônica. Os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar a trombose devido ao confinamento (por exemplo, imobilização, hospitalização, repouso no leito ou imobilização de membro, por exemplo, com gesso de imobilização, etc.). Em algumas modalidades, a consequência ou complicação tromboembólica está associada a uma intervenção coronária percutânea.
[00191]Adicionalmente, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser úteis no tratamento, na profilaxia e na redução do risco de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ou complicação associada em um indivíduo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial. A superfície artificial pode entrar em contato com o sangue do indivíduo, por exemplo, como uma superfície extracorpórea ou de um dispositivo implantável. Essas superfícies artificiais incluem, mas não estão limitadas a, aquelas de cateteres de diálise, circuitos de bypass cardiopulmonar, válvulas cardíacas artificiais, por exemplo, válvulas cardíacas mecânicas (MHVs), dispositivos de assistência ventricular, enxertos de pequeno calibre, cateteres venosos centrais, aparelhos de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Além disso, o distúrbio ou a complicação tromboembólico(a) associado(a) pode ser causado(a) pela superfície artificial ou associado(a) à superfície artificial. Por exemplo, superfícies estranhas e vários componentes de válvulas cardíacas mecânicas (MHVs) são pró-trombóticas e promovem a geração de trombina por meio da via intrínseca de coagulação. Além disso, os inibidores de trombina e FXa são contraindicados para distúrbios tromboembólicos ou complicações associadas causadas por superfícies artificiais, tais como as MHVs, uma vez que esses inibidores são ineficazes no bloqueio da via intrínseca em níveis plasmáticos que não causarão sangramento intenso. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do Fator XIa, são assim contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades.
[00192]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos também podem ser úteis para o tratamento, a profilaxia ou a redução do risco de fibrilação atrial em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Por exemplo, o indivíduo pode ter um alto risco de desenvolver fibrilação atrial. O indivíduo também pode precisar de diálise, tal como a diálise renal. Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser administrados antes, durante ou após a diálise. Os anticoagulantes orais diretos (DOACs) atualmente disponíveis no mercado, como certos inibidores de FXa ou trombina, são contraindicados para fibrilação atrial sob tal condição. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do fator XIa, são assim contemplados como terapêuticas alternativas para essas finalidades. Adicionalmente, o indivíduo pode estar em alto risco de sangramento. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter doença renal em estágio terminal. Em outros casos, o indivíduo não precisa de diálise, tal como a diálise renal. Além disso, a fibrilação atrial pode estar associada a outro distúrbio tromboembólico, tal como um coágulo de sangue.
[00193]Além disso, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, em um indivíduo. Em algumas modalidades, a hipertensão, por exemplo, hipertensão arterial, pode resultar em aterosclerose. Em algumas modalidades, a hipertensão pode ser hipertensão arterial pulmonar.
[00194]Além disso, os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de distúrbios, tais como, trombocitopenia induzida por heparina, trombose por trombocitopenia induzida por heparina ou microangiopatia trombótica, por exemplo, síndrome hemolítica urêmica (SHU) ou púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).
[00195]Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. A trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) é o desenvolvimento de (baixa contagem de plaquetas), devido à administração de várias formas de heparina. TIH é causada pela formação de anticorpos anormais que ativam as plaquetas. O TIH pode ser confirmado com exames de sangue específicos. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Por exemplo, o teste de tempo de coagulação ativado (TCA) pode ser realizado no indivíduo para testar a sensibilidade ou resistência à heparina. O teste de TCA é uma medida da via intrínseca de coagulação que detecta a presença de formação de fibrina. Um indivíduo que é sensível e/ou resistente à dose padrão de heparina tipicamente não atinge o tempo de anticoagulação desejado. Os correlatos comuns de resistência à heparina incluem, mas não estão limitados a, injeções anteriores de heparina e/ou nitroglicerina e níveis diminuídos de antitrombina III. Em algumas modalidades, o indivíduo recebeu anteriormente um anticoagulante (por exemplo, bivalirudina/Angiomax).
[00196]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados para reduzir a inflamação em um indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação pode ser uma inflamação vascular. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por aterosclerose. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser acompanhada por uma doença tromboembólica no indivíduo. Em algumas modalidades, a inflamação vascular pode ser inflamação vascular induzida por angiotensina II.
[00197]Os compostos descritos nesse documento (por exemplo, Composto 1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições dos mesmos podem ser usados no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de doenças renais ou disfunções, incluindo doença renal em estágio final, disfunção renal associada a hipertensão em um indivíduo, fibrose renal e lesão renal.
[00198]Os métodos da presente invenção também podem ser usados para manter a permeabilidade dos vasos sanguíneos, por exemplo, em pacientes submetidos a trombectomia, angioplastia coronária transluminal ou em conexão com cirurgia vascular, tal como enxerto de bypass, reconstrução arterial, aterectomia, enxertos vasculares, permeabilidade do stent e implante e transplante de órgãos, tecidos ou células. Os métodos da invenção podem ser usados para inibir a coagulação do sangue em conexão com a(o) preparação, armazenamento, fracionamento ou uso de sangue integral. Por exemplo, os métodos de invenção podem ser usados na manutenção de sangue integral e fracionado na fase fluida, como necessário para testes analíticos e biológicos, por exemplo, para plaquetas ex vivo e outros estudos de função celular, procedimentos bioanalíticos e quantificação de componentes contendo sangue, ou para manter os circuitos sanguíneos extracorpóreos, como em uma solução de reposição renal (por exemplo, hemodiálise) ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de coração aberto, por exemplo, cirurgia de bypass da artéria do miocárdio). Em algumas modalidades, a solução de reposição renal pode ser usada para tratar pacientes com lesão renal aguda. Em algumas modalidades, a solução de reposição renal pode ser uma terapia de reposição renal contínua.
[00199]Além disso, os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e na prevenção das complicações pró- trombóticas do câncer. Os métodos podem ser úteis no tratamento do crescimento do tumor, tal como um adjunto à quimioterapia, para a prevenção da angiogênese e para o tratamento do câncer, mais particularmente, câncer do pulmão, da próstata, do cólon, da mama, de ovários e de ossos.
[00200]Os métodos da presente invenção também podem incluir a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um sal cristalino farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I). Em algumas modalidades, os métodos compreendem a dissolução do sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) em um solvente antes da administração ao indivíduo.
[00201]Os métodos da presente invenção também podem incluir a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I). Em algumas modalidades, os métodos compreendem a dissolução do sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) em um solvente antes da administração ao indivíduo. Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)
[00202]“Oxigenação por membrana extracorpórea” (ou “ECMO”), como usado nesse documento, refere-se ao suporte de vida extracorpóreo com uma bomba de sangue, pulmão artificial e cânula de acesso vascular, capaz de fornecer suporte circulatório ou gerar taxas de fluxo sanguíneo adaptadas para suportar o sangue oxigenação e, opcionalmente, remoção de dióxido de carbono. Na ECMO venovenosa, a troca gasosa extracorpórea é fornecida ao sangue retirado do sistema venoso; o sangue é então reinfundido no sistema venoso. Na ECMO venoarterial, a troca gasosa é fornecida ao sangue que é retirado do sistema venoso e, em seguida, infundido diretamente no sistema arterial para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial ou completo. A ECMO venoarterial permite vários graus de suporte respiratório.
[00203]Como usado nesse documento, “oxigenação por membrana extracorpórea” ou “ECMO” refere-se ao suporte de vida extracorpóreo que fornece suporte circulatório ou gera taxas de fluxo sanguíneo adequadas para suportar a oxigenação sanguínea. Em algumas modalidades, ECMO compreende a remoção de dióxido de carbono do sangue de um indivíduo. Em algumas modalidades, a ECMO é realizada usando um aparelho extracorpóreo selecionado do grupo que consiste em uma bomba de sangue, pulmão artificial e cânula de acesso vascular.
[00204]Como usado nesse documento, “ECMO venovenosa” refere-se a um tipo de ECMO em que o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para um aparelho de ECMO e submetido a trocas gasosas (incluindo oxigenação do sangue), seguido por reinfusão de o sangue retirado para o sistema venoso do indivíduo. Como usado nesse documento, “ECMO venoarterial” refere-se a um tipo de ECMO em que o sangue é retirado do sistema venoso de um indivíduo para um aparelho de ECMO e submetido a trocas gasosas (incluindo oxigenação do sangue), seguido por infusão do sangue retirado diretamente no sistema arterial do indivíduo. Em algumas modalidades, a ECMO venoarterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco parcial a um indivíduo em necessidade da mesma. Em algumas modalidades, a ECMO venoarterial é realizada para fornecer suporte circulatório ou cardíaco completo a um indivíduo em necessidade da mesma.
[00205]Os compostos da presente invenção podem ser usados no(a) tratamento, profilaxia ou redução do risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial, tal como a de um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) (vide supra), que pode ser usado como terapia de recuperação em resposta à insuficiência cardíaca ou pulmonar. A superfície de um aparelho de ECMO que contata diretamente o indivíduo pode ser uma superfície pró-trombótica que pode resultar em um distúrbio tromboembólico, tal como um tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, levando a dificuldades no tratamento de um paciente com necessidade de ECMO. Coágulos no circuito são a complicação mecânica mais comum (19%). Os coágulos principais podem causar falha do oxigenador e êmbolos pulmonares ou sistêmicos.
[00206]A ECMO é frequentemente administrada com uma infusão contínua de heparina como um anticoagulante para conter a formação de coágulos. No entanto, a colocação da cânula pode causar danos à veia jugular interna, o que causa sangramento interno maciço. O sangramento ocorre em 30 a 40% dos pacientes que recebem ECMO e pode ser fatal. Esse sangramento grave é devido tanto à infusão contínua de heparina necessária quanto à disfunção plaquetária. Aproximadamente 50% das mortes relatadas são devido a complicações hemorrágicas graves. Aubron et al. Critical Care, 2013, 17:R73 analisou os fatores associados aos resultados da ECMO. Os compostos da presente invenção, que podem ser usados como, por exemplo, inibidores do fator XIa, são assim contemplados como uma reposição alternativa para a heparina na terapia de ECMO. Os compostos da presente invenção são contemplados como agentes eficazes para bloquear a via intrínseca em níveis plasmáticos que proporcionarão anticoagulação/antitrombose eficazes sem riscos de sangramento marcantes. Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina. Isquemia
[00207]“Isquemia” ou um “evento isquêmico” é uma doença vascular que geralmente envolve a oclusão vascular ou uma restrição no suprimento de sangue aos tecidos. A isquemia pode causar falta de oxigênio e glicose necessários para o metabolismo celular. A isquemia é geralmente causada por vasos sanguíneos problemáticos que resultam em danos ou disfunção do tecido. A isquemia também pode se referir a uma perda local de sangue ou oxigênio em uma determinada parte do corpo resultante de congestão (por exemplo, vasoconstrição, trombose ou embolia). As causas incluem embolia, trombose de uma artéria aterosclerose, trauma, problemas venosos, aneurisma, doenças cardíacas (por exemplo, infarto do miocárdio, doença da válvula mitral, fibrilação arterial crônica, cardiomiopatias e próteses), trauma ou lesão traumática (por exemplo, em uma extremidade que produz oclusão parcial ou total do vaso), síndrome do desfiladeiro torácico, aterosclerose, hipoglicemia, taquicardia, hipotensão, compressão externa de um vaso sanguíneo (por exemplo, por um tumor), anemia falciforme, frio extremo localizado (por exemplo, por congelamento), aplicação de torniquete, estimulação do receptor de glutamato, malformações arteriovenosas, ruptura de vasos sanguíneos significativos que irrigam um tecido ou órgão e anemia.
[00208]Um evento isquêmico transitório geralmente se refere a um episódio transitório (por exemplo, de curta duração) de disfunção neurológica causada por perda de fluxo sanguíneo (por exemplo, no cérebro focal, medula espinhal ou retinal) sem infarto agudo (por exemplo, tecido morte). Em algumas modalidades, o evento isquêmico transitório dura menos de 72 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos ou 1 minuto. Angioedema
[00209]O angioedema é o rápido inchaço da derme, tecido subcutâneo, mucosa e tecidos submucosos. O angioedema é tipicamente classificado como hereditário ou adquirido.
[00210]“Angioedema adquirido” pode ser imunológico, não imunológico ou idiopático; causada por, por exemplo, alergia, tal como um efeito colateral de medicamentos, por exemplo, medicamentos inibidores de ACE.
[00211]“Angioedema hereditário” ou “AEH” refere-se a um distúrbio genético que resulta em períodos agudos de edema (por exemplo, inchaço) que pode ocorrer em quase todas as partes do corpo, incluindo o rosto, membros, pescoço, garganta, laringe, extremidades, trato gastrointestinal e genitália. Ataques de AEH podem muitas vezes ser fatais, com gravidade dependendo da área afetada, por exemplo, ataques abdominais podem resultar em obstrução intestinal, enquanto o inchaço da laringe e das vias aéreas superiores pode levar à asfixia. A patogênese do angioedema hereditário pode estar relacionada à ativação sem oposição da via de contato pela geração inicial de calicreína ou fatores de coagulação (por exemplo, Fator XII).
[00212]Os sinais e sintomas incluem inchaço, por exemplo, da habilidade da face, mucosa da boca ou garganta e língua. Coceira, dor, diminuição da sensação nas áreas afetadas, urticária (ou seja, irritação cutânea) ou estridor das vias aéreas também podem ser um sinal de angioedema. No entanto, não pode haver coceira ou urticária associada, por exemplo, no angioedema hereditário. Indivíduos com AEH podem sentir dor abdominal (por exemplo, dor abdominal com duração de um a cinco dias, ataques abdominais aumentando a contagem de leucócitos de um indivíduo), vômitos, fraqueza, diarreia aquosa ou erupção cutânea.
[00213]A bradicinina desempenha um papel importante no angioedema, particularmente no angioedema hereditário. A bradicinina é liberada por vários tipos de células em resposta a vários estímulos diferentes e é um mediador da dor. Interferir na produção ou degradação de bradicinina pode causar angioedema.
[00214]No angioedema hereditário, a produção contínua da enzima calicreína pode facilitar a formação de bradicinina. A inibição da calicreína pode interferir na produção de bradicinina; e tratar ou prevenir o angioedema.
[00215]Os métodos descritos nesse documento podem incluir aqueles em que o sangue de um indivíduo está em contato com uma superfície artificial. Por exemplo, em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00216]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00217]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o sangue do indivíduo é contactado com uma superfície artificial.
[00218]Em algumas modalidades dos métodos fornecidos nesse documento, a superfície artificial está em contato com o sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de bypass cardiopulmonar, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a superfície artificial causa ou está associada ao distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso,
trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[00219]Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente condicionar a superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes e durante a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo.
[00220]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00221]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para manter o nível de plasma de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administrar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e (ii) condicionar uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo assim o nível plasmático do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no sangue do indivíduo.
[00222]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada constante (aPTT) no sangue do indivíduo antes e após o contato com a superfície artificial. Em algumas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
[00223]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo. Em algumas modalidades, o método evita ou reduz ainda mais o risco de formação de coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
[00224]Em algumas modalidades, a superfície artificial é um circuito de bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
[00225]Em um aspecto, é fornecido nesse documento um método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, compreendendo: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
[00226]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
[00227]Em algumas modalidades, a superfície artificial é condicionada com uma solução compreendendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico. Em algumas modalidades, a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue. Em algumas modalidades, a solução compreende adicionalmente sangue. Em algumas modalidades, o sangue é adquirido do indivíduo ou de um doador.
[00228]Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
[00229]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um ou mais de i) um bypass cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação de membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) intraluminal(ais) venoso(s) ou arterial(ais), viii) uso de dispositivo (s) para cateterismo cardíaco diagnóstico ou intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
[00230]Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende um bypass cardiopulmonar. Em algumas modalidades, o procedimento médico compreende uma oxigenação e um bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). Em algumas modalidades, a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
[00231]Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse documento, o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal cloridrato. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico. Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é resultado de uma complicação na cirurgia.
[00232]Em algumas modalidades, o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina. Em algumas modalidades, o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
[00233]Em algumas modalidades, o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano). Composições Farmacêuticas
[00234]As composições descritas nesse documento incluem o composto descrito nesse documento (por exemplo, Composto 1, bem como agentes terapêuticos adicionais, se presentes, em quantidades eficazes para alcançar o tratamento de uma doença ou sintomas de doença (por exemplo, tal como uma doença associada ao Fator XIa ou calicreína). Assim, em um aspecto, é descrita nesse documento uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, é descrita nesse documento uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável amorfo de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00235]Os carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas fornecidas nesse documento incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de dispensação de fármacos auto-emulsificantes (SEDDS), tais como, d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas, tais como, Tweens ou outras matrizes de dispensação poliméricas similares, proteínas séricas, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como, sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas, tais como, ciclodextrina α, β e γ, ou derivados quimicamente modificados, tais como, hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2 e 3-hidroxipropil- β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser vantajosamente usados para pontencializar a dispensação de compostos das fórmulas descritas nesse documento.
[00236]As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma composição sólida liofilizada que pode ser reconstituída pela adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração parenteral ou na forma de uma composição congelada adaptada para ser descongelada e, se desejado, diluída com um diluente compatível antes da administração parenteral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um pó (por exemplo, composição liofilizada) dissolvido em meio aquoso, por exemplo, uma solução salina, em uma bolsa ou frasco de dosagem unitária IV a uma concentração adequada para administração intravenosa a um indivíduo. Em algumas modalidades, os ingredientes de uma composição farmacêutica adequada para administração intravenosa são separados uns dos outros em um único recipiente, por exemplo, um pó compreendendo um composto descrito nesse documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é separado de um meio aquoso, tal como uma solução salina. Nesse último exemplo, os vários componentes são separados por um selo que pode ser quebrado para contactar os ingredientes uns com os outros para formar a composição farmacêutica adequada para administração intravenosa. Vias de Administração
[00237]As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem ser administradas por via oral, retal ou parenteral (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus, inalação, implantação). O termo parenteral, como usado nesse documento, inclui subcutânea,
intracutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), intranasal, inalação, pulmonar, transdérmico, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e injeção intracraniana ou outras técnicas de infusão. As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para pontencializar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de dispensação.
[00238]As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma solução ou suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, tais como, emulsões e/ou suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como, Tweens ou Spans ou outros agentes emulsificantes ou intensificadores de biodisponibilidade similares que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser usados para as finalidades de formulação.
[00239]As composições farmacêuticas fornecidas nesse documento podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas são administradas por via oral, o ingrediente ativo pode ser colocado em suspensão ou dissolvido em uma fase oleosa e combinada com agentes emulsificantes ou de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes ou aromatizantes ou corantes ou mascaradores de sabor podem ser adicionados.
[00240]Os compostos descritos nesse documento podem, por exemplo, ser administrados por injeção, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolo), intra-arterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular ou subcutânea; ou por via oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica com uma dosagem variando de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose, a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do fármaco específico. Os métodos contemplam nesse documento a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição de composto para atingir o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, as composições farmacêuticas fornecidas nesse documento serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia (por exemplo, por injeção intravenosa em bolus) ou alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo.
[00241]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral, administração subcutânea ou administração intravenosa é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia a 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia). Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia a 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) por cerca de 3 a 9 meses. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia a 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) por cerca de 1 ano. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica formulada para administração oral é administrada a um indivíduo de 1 vez por dia a 6 vezes por dia (por exemplo, 2 vezes por dia ou 4 vezes por dia) pelo resto de sua vida.
[00242]Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo por via subcutânea. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo como um bolus. Em algumas modalidades, o composto ou a composição farmacêutica é administrado(a) ao indivíduo como um bolus seguido por uma infusão intravenosa contínua. Combinações
[00243]Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (por exemplo, inibidores de Fator XIa ou calicreína) em combinação uns com os outros e um ou mais de outros agentes para alcançar um benefício terapêutico tal como agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti-hipertensivos, agentes anti- isquêmicos, agentes antiarrítmicos, inibidores da função plaquetária e assim por diante. Por exemplo, os métodos da presente invenção podem ser realizados administrando o inibidor de Fator XIa de molécula pequena ou calicreína em combinação com um inibidor de Fator XIa de molécula pequena ou de calicreína.
Mais particularmente, os métodos de invenção podem ser realizados administrando os inibidores de fator XIa de molécula pequena ou calicreína em combinação com aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou CS-747, varfarina, heparinas de baixo peso molecular (tal como LOVENOX), bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, Inibidores de PAI-1, tais como XR-330 e T-686, antagonistas do receptor P2Y1 e P2Y12; antagonistas do receptor de tromboxano (tal como ifetroban), miméticos de prostaciclina, inibidores da tromboxano A sintetase (tal como picotamida), antagonistas do receptor de serotonina-2 (tal como cetanserina); compostos que inibem outros fatores de coagulação, tais como FVII, FVIII, FIX, FX, protrombina, TAFI e fibrinogênio, ou outros compostos que inibem FXI ou calicreína; fibrinolíticos, tais como, TPA, estreptoquinase, inibidores de PAI-1 e inibidores de α- 2-antiplasmina, tais como antagonistas do receptor de fibrinogênio de anticorpo anti-α-2-antiplasmina, inibidores de α-1-antitripsina, agentes hipolipidêmicos, tais como inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522 e itavastatina) e inibidores da proteína de transporte de triglicerídeo microssomal (tal como divulgado nas Patentes US Nos 5.739.135, 5.712.279 e 5.760.246); agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, captopril, lisinopril ou fosinopril); antagonistas do receptor da angiotensina-II (por exemplo, irbesartan, losartan ou valsartan); inibidores de ACE/NEP (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat); ou β-bloqueadores (tais como propranolol, nadolol e carvedilol). Os métodos da invenção podem ser realizados administrando inibidores de fator XIa de molécula pequena ou calicreína em combinação com agentes antiarrítmicos, tais como para fibrilação atrial, por exemplo, amiodarona ou dofetilide. Os métodos da invenção também podem ser realizados em combinação de terapia de reposição renal contínua para o tratamento, por exemplo, de lesão renal aguda.
[00244]Na realização dos métodos da presente invenção, pode ser desejado administrar os compostos da invenção (Inibidores de Fator XIa ou calicreína) em combinação com agentes que aumentam os níveis de cAMP ou cGMP em células para um benefício terapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem ter efeitos vantajosos quando usados em combinação com inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE1 (tais como aqueles descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, págs. 2196-2210 [1997]), inibidores de PDE2, inibidores de PDE3 (tal como revizinona, pimobendan ou olprinona), inibidores de PDE4 (tal como rolipram, cilomilast ou piclamilast), inibidores de PDE7 ou outros inibidores de PDE, tais como, dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2- dimetilxantina), ARIFLOT (isto é, ácido cis-4-ciano-4-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 e KW-4490.
[00245]Os métodos de invenção podem ser realizados administrando os compostos da invenção em combinação com agentes protrombolíticos, tais como, ativador de plasminogênio tecidual (natural ou recombinante), estreptoquinase, reteplase, ativase, lanoteplase, uroquinase, prouroquinase, complexo ativador de plasminogênio-estreptoquinase anisolado (ASPAC), ativadores do plasminogênio da glândula salivar animal e semelhantes.
[00246]Os métodos de invenção podem ser realizados administrando os compostos da invenção em combinação com agonistas β-adrenérgicos, tais como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol ou fenoterol; anticolinérgicos, tais como, brometo de ipratrópio; cortiocosteróides anti-inflamatórios, tais como, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida ou dexametasona; e agentes anti-inflamatórios tais como, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast e pranleukast.
[00247]Os inibidores de fator XIa de molécula pequena ou calicreína podem atuar sinergicamente com um ou mais dos agentes acima. Assim, podem ser usadas doses reduzidas de agente(s) trombolítico(s), obtendo-se assim os benefícios da administração desses compostos enquanto minimiza os potenciais efeitos hemorrágicos e outros efeitos colaterais. Modo de tratamento
[00248]As composições descritas nesse documento incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) em combinação e um ou mais de outros agentes (por exemplo, um agente terapêutico adicional), tais como agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-
isquêmicos, agentes anti-arrítmicos, inibidores da função plaquetária e assim por diante para alcançar um benefício terapêutico.
[00249]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração do composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais após a administração do composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado (por exemplo, oralmente) após a alta de uma instalação médica (por exemplo, um hospital).
[00250]Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são formulados em uma única composição ou dosagem. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente e sequencialmente. Em geral, pelo menos um dos compostos da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados por via parenteral (por exemplo,
intranasal, intramuscular, bucal, inalação, implantação, transdérmica, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), injeção subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra- articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou retalmente, por exemplo, injeção intramuscular ou intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus)). Em algumas modalidades, o composto da invenção é administrado por via parenteral (por exemplo, intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção em bolus intravenosa) ou intramuscular). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via parenteral (por exemplo, intranasal, bucal, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus) ou intramuscular) e o agente terapêutico adicional é administrado oralmente.
[00251]Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) pode ser administrado uma ou várias vezes ao dia. A duração do tratamento pode seguir, por exemplo, uma vez por dia por um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento é crônico (por exemplo, para toda a vida). Em algumas modalidades, é administrada uma dose única na forma de uma unidade de dosagem individual ou várias unidades de dosagem menores ou por múltiplas administrações de dosagens subdivididas em certos intervalos. Por exemplo, uma unidade de dosagem pode ser administrada de cerca de 0 horas a cerca de 1 hora, cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 1 a cerca de 72 horas, cerca de 1 a cerca de 120 horas, ou cerca de 24 horas a pelo menos cerca de 120 horas pós lesão. Alternativamente, a unidade de dosagem pode ser administrada a partir de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120 horas ou mais após a lesão. As unidades de dosagem subsequentes podem ser administradas a qualquer momento após a administração inicial de modo que um efeito terapêutico seja alcançado. Em algumas modalidades, a dose inicial é administrada por via oral. Em algumas modalidades, as doses subsequentes à dose inicial são administradas por via parenteral (por exemplo, intranasal, intramuscular, bucal, inalação, implantação, transdérmica, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa em bolus), subcutânea, intracutânea, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra-articular, injeção intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou retalmente.
[00252]Em algumas modalidades, os compostos da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) são administrados por via oral, por exemplo, como uma forma de dosagem líquida ou sólida para ingestão, por cerca de 5 minutos a cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas a cerca de 1 semana, cerca de 24 horas a cerca de 1 semana, cerca de 2 dias a cerca de 5 dias, ou cerca de 3 dias a cerca de 5 dias. Em uma modalidade, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via oral como uma forma de dosagem líquida. Em outra modalidade, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via oral como uma forma de dosagem sólida.
[00253]Quando um indivíduo em terapia exibe uma resposta parcial ou uma recaída após a conclusão do primeiro ciclo da terapia, cursos subsequentes de terapia podem ser necessários para atingir uma resposta terapêutica parcial ou completa (por exemplo, tratamento crônico, por exemplo, para um tempo de vida).
[00254]Em algumas modalidades, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via intravenosa, por exemplo, como uma infusão intravenosa ou injeção em bolus intravenosa, por cerca de 5 minutos a cerca de 1 semana; cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas a cerca de 1 semana, cerca de 24 horas a cerca de 1 semana, cerca de 2 dias a cerca de 5 dias, ou cerca de 3 dias a cerca de 5 dias. Em uma modalidade, o composto da invenção (por exemplo, inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado como uma infusão intravenosa por cerca de 5, 10, 15, 30, 45 ou 60 minutos ou mais; cerca de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 ou 24 horas ou mais; cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias ou mais. Dosagens e Regimes de Dosagem
[00255]A quantidade eficaz de um inibidor de fator XIa de molécula pequena ou calicreína administrada de acordo com a presente invenção pode ser determinada por um habilitado na técnica. O nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, a espécie, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do indivíduo, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da condição particular.
[00256]Após a melhora da condição de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, uma composição ou uma combinação fornecida nesse documento pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é mantida quando os sintomas foram aliviados ao nível desejado. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente em longo prazo em qualquer recorrência dos sintomas da doença.
EXEMPLOS
[00257]Para que a invenção descrita nesse documento possa ser mais completamente entendida, são apresentados os seguintes exemplos. Os materiais de partida e vários intermediários descritos nos exemplos seguintes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente ou preparados usando métodos sintéticos conhecidos. Os exemplos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos fornecidos nesse documento e não devem ser interpretados de forma alguma como limitando seu escopo. Procedimentos Gerais
[00258]Todas as reações não aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio para manter uma atmosfera anidra e para maximizar os rendimentos. Todas as reações foram agitadas usando um conjunto de agitação superior ou magneticamente, com o auxílio de uma barra de agitação revestida com Teflon. A descrição “secagem” refere-se à secagem de uma solução de produto de reação sobre um agente de secagem especificado e, em seguida, filtração da solução através de um papel de filtro adequado ou através de um funil de vidro sinterizado. As descrições ‘foi concentrado’, ‘foi concentrado a pressão reduzida’ ou ‘evaporado’ refere-se à remoção de solventes sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo. A menos que especificado de outra forma, os espectros de RMN de prótons (1H) são medidos a 400 MHz no solvente especificado.
[00259]As abreviaturas usadas nos exemplos experimentais estão listadas na Tabela de Abreviações abaixo. Tabela de abreviações MeCN Acetonitrila DCM Diclorometano Éter Dietil éter h Horas
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho IPA Álcool isopropílico min Minutos TBME Éter metil terc-butílico Instrumento de Ressonância magnética RMN nuclear TA Temperatura Ambiente ATF Ácido trifluoracético THF Tetraidrofurano Concentração de soluções orgânicas sob Concentrado ou pressão reduzida com o uso de um evaporador concentrado in vacuo rotativo Exemplo 1: Síntese de exemplo do Composto 1•HCl e Preparação de exemplo de Cristais Simples do Composto 1•HCl A) Síntese de exemplo do Composto 1•HCl:
[00260]Um exemplo não limitativo da síntese de trifluoroacetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4- il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (estrutura 2 abaixo) pode ser encontrado na Patente US N° 9.499.532, que é incorporada nesse documento por referência. Síntese do Composto 1•HCl a partir de 2
[00261]Acetonitrila (12 mL) foi adicionada a trifluoroacetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4- il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclo-hexiletil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (1,23 g, 2,52 mmol, estrutura 2) resultando em uma solução turva. A camada de MeCN foi extraída duas vezes com hexano (2 x 12 mL). A solução de MeCN foi clarificada através de um filtro de seringa e a solução foi concentrada a 6 mL resultando em uma suspensão. Foi adicionado HCl concentrado (0,42 mL, 2 equiv). Éter (12 mL) foi adicionado com precipitação adicional ocorrendo, então um total de 24 mL de éter foi adicionado. A suspensão foi resfriada a 1°C por 15 min. O sólido foi isolado por filtração através de um funil de frita médio com uma rinsagem com éter frio. O sólido foi seco ao ar para resultar em Composto 1•HCl (0,82 g, 79% de rendimento).
[00262]Lotes múltiplos de Composto 1•HCl foram combinados e tratados com éter (30 mL) resultando em uma pasta fluida parcialmente agitável. Um total de 45 mL de Et2O foi necessário para produzir uma pasta fluida agitável. A mistura foi filtrada em um funil com frita médio após 10 min com duas lavagens com Et2O (5 mL). O sólido branco foi seco a 50°C em um forno a vácuo durante a noite para resultar no Composto 1•HCl puro. RMN ¹H (400 MHz, CD3OD) ppm δ 7.79 (1 H, d, J=6.8 Hz), 6.99 (1 H, s), 6.90 (1 H, dd, J=1.5, 6.8 Hz), 6.61 (1H, d J =
8.8), 4.28 (1H, d, J=2.8) 3.70 (2H, m), 3.23 (2H, m) 1.75 (5H, m) 1.40 (1H, m) 1.25 (3H, m) 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz)
1.00 (2H, m). HPLC: Zorbax 50 mm; fluxo = 1,5 mL/min; 240 nm; temp = a 30 °C; A = 1 mL de ATF/1L de água; B = 2,8 mL de ATF/4 L de MeCN; @ tempo = 0, A:B = 95:5; Vá para 2:98 A:B ao longo de 6 min; vá para A:B = 95:5 de 6 a 7 min. Composto 1•HCl Tempo de retenção de: 3,21. B) Preparação de exemplo de cristais únicos do Composto 1•HCl:
[00263]Os cristais únicos do Composto 1•HCl foram isolados pela adição de 50 mg do Composto 1•HCl em 2 mL de MeCN e 0,2 mL de água e dissolvendo a 40°C. Depois uma solução translúcida foi deixada para evaporação em temperatura ambiente na coifa. 5 mg de cristais de semente (Composto 1•HCl) foram adicionados à solução em repouso e deixados sem perturbação até que os cristais fossem observados no dia seguinte. Exemplo 2: Detalhes das Técnicas Analíticas Calorimetria por Varredura Diferencial (DSC)
[00264]Os dados de DSC foram coletados usando um DSC TA Instruments Q10. Aproximadamente, as amostras (2-8 mg) foram colocadas em recipientes de amostra de alumínio alodinado hermético não vedados, mas cobertos, e varridas de 30 a 300°C a uma taxa de 10°C/min sob uma purga de nitrogênio de 50 mL/min. Análise Gravimétrica Térmica (TGA)
[00265]Os dados de TGA foram coletados usando um TGA TA Instruments Q500. Aproximadamente, amostras de 5-10 mg foram colocadas em um recipiente de amostra de alumínio pré-tarado aberto e varrido de 25 a 300°C a uma taxa de 10°C/min usando uma purga de nitrogênio a 60 mL/min. Difratômetro de raios-X em pó (XRPD)
[00266]Os padrões de difração de raios-X em pó foram obtidos usando um Bruker D8 Advance equipado com uma fonte de radiação Cu Kα (λ = 1,54 °A), um suporte de amostra de 9 posições e um detector de super velocidade LYNXEYE. As amostras foram colocadas em suportes de placa de silicone de referência zero para análise. Sorção dinâmica de vapor (DVS)
[00267]As amostras foram analisadas usando um analisador gravimétrico de sorção de água Aquadyne DVS-2. A umidade relativa foi ajustada entre 2-95% e o peso da amostra foi continuamente monitorado e registrado em relação à umidade relativa e ao tempo. Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (RMN 1H)
[00268]As amostras foram preparadas dissolvendo o composto em dimetilsulfóxido deuterado com 0,05% (v/v) de tetrametilssilano (TMS). Os espectros, como mostrados nas FIGS 7, 13 e 16, foram coletados em temperatura ambiente em um RMN Bruker Avance 300 MHz equipado com software TopSpin e o número de varreduras foi de 16. Karl Fischer (KF)
[00269]O conteúdo aparente de água nas amostras foi determinado por titulação Karl Fischer usando um Titulador KF Mettler Toledo DL39 Coulométrico. HYDRANAL-Coulomat AD foi usado como titulante. Cerca de 20 mg do sólido foram usados para titulação. Os parâmetros analíticos são apresentados a seguir. Parâmetro de KF Valor Velocidade [%] 40 Tempo Máx. [s] 10 Auto partida Não Branco [µg] 0 Fluxo [µg/min] 5 Cálculo Ug Espera Sim Fluxo Inicial <10 [µg/min] Potential Inicial [mV] 100 Microscopia Óptica
[00270]As amostras foram analisadas usando um microscópio de luz polarizada Olympus BX53 equipado com uma câmera de microscópio digital PAXcam 3. Exemplo 3: Caracterização de Referência do Composto 1•HCl
[00271]O Composto 1•HCl foi caracterizado usando difração de raios-X em pó (XRPD) e microscopia óptica como ilustrado nas Figuras 1 e 2, respectivamente. O mesmo material foi submetido à Sorção Dinâmica de Vapor (DVS, Figuras 3 e 4). Sugere absorção de umidade de cerca de 4% do material quando exposto a níveis de umidade relativa entre 0-95%. Após DVS, o XRPD indicou que o padrão cristalino não mudou (Figura 5, ainda Padrão A).
[00272]A análise de DSC indicou perda potencial de água a 84°C e um evento térmico endotérmico a 192°C (Figura 6), RMN 1H foi examinado (Figura 7) em d4-MeOD confirmando a estrutura, o TGA mostrou aproximadamente 1,0% em peso perda a 150°C (Figura 8) e KF mostrou 1,5% em peso de água no material recebido. Exemplo 4: Avaliação da solubilidade do Composto 1•HCl
[00273]A solubilidade do Composto 1•HCl foi medida gravimetricamente em 12 solventes e misturas de solventes diferentes a 15 e 45°C. Cerca de 90 mg do composto foi dispensado em 1 mL da(o) mistura de solvente/solvente e em suspensão por 48 h.
[00274]Os frascos foram centrifugados. O sobrenadante foi coletado e deixado para evaporação lenta sob vácuo a 45°C. Os sólidos obtidos após a evaporação foram usados para determinar a solubilidade do Composto 1•HCl e analisados por XRPD para qualquer nova forma.
[00275]A Tabela 1 representa a solubilidade do Composto 1•HCl em diferentes solventes. Tabela 1: Solubilidade do Composto 1•HCl em diferentes misturas de solvente/solvente a 15°C e 45°C. ID da Temperatura Solubilidade Solvente Amostra (°C) (mg/mL)* 1 15 > 100 Água 2 45 > 100 3 15 0,4
TBME 4 45 4,1 5 15 < 1 Heptano 6 45 2,1
7 15 17,0
IPA 8 45 43,0 9 15 0,2 EtOAc 10 45 2,1 11 15 2,2 Acetona 12 45 4,8 13 EtOH: H2O 15 > 100 14 (95:5) 45 > 100 15 15 > 100 MeOH: H2O (1:1) 16 45 > 100 17 15 > 100 MeOH 18 45 > 100 19 15 > 100 IPA: H2O (9:1) 20 45 > 100 21 15 1,2
THF 22 45 6,7 23 15 0,7 MeCN 24 45 0,7 * Determinado gravimetricamente
[00276]Os precipitados de todos os experimentos de pasta fluida e os sólidos obtidos após a evaporação lenta foram analisados por XRPD e os resultados são listados na Tabela
2. Tabela 2: Sumário da análise de XRPD de experimentos de pasta fluida e evaporação lenta. Temperatura XRPD - Evaporação Lenta ID da Amostra (°C) Solvente XRPD – Pasta (45°C) Fluida 1 15 N/A* Padrão A 2 45 Água N/A* Padrão A 3 15 Padrão A Não Sólido o suficiente 4 45 TBME Padrão A Não Sólido o suficiente 5 15 Padrão A Não Sólido o suficiente 6 45 Heptano Padrão A Não Sólido o suficiente 7 15 Padrão A Padrão A 8 45 IPA Padrão A Padrão A 9 15 Padrão A Não Sólido o suficiente 10 45 EtOAc Padrão A Não Sólido o suficiente 11 15 Acetona Padrão A Não Sólido o suficiente 12 45 Padrão A Não Sólido o suficiente 13 15 EtOH: H2O N/A* Padrão A 14 45 (95:5) N/A* Padrão A 15 15 MeOH:H2O (1:1) N/A* Padrão A 16 45 N/A* Amorfo 17 15 N/A* Padrão A 18 45 MeOH N/A* Semi-cristalino 19 15 N/A* Padrão A 20 45 IPA:H2O (9:1) N/A* Padrão A 21 15 Padrão A Não Sólido o suficiente 22 45 THF Padrão A Não Sólido o suficiente 23 15 Padrão A Não Sólido o suficiente
24 45 MeCN Padrão A Não Sólido o suficiente * Solução translúcida foi obtida.
[00277]As amostras 16 e 18 foram analisadas por XRPD e microscópio óptico. As FIGs. 9 e 10 ilustram os padrões de XRPD das amostras. As Figuras 11 e 12 ilustram as imagens microscópicas do material semicristalino obtido após a evaporação. A forma amorfa (amostra ID 16) foi ainda caracterizada por RMN 1H e DSC. O espectro de RMN 1H da forma amorfa era consistente com o Composto 1•HCl. No entanto, dois picos adicionais a 4,5 ppm e 3,85 ppm foram observados que poderiam ser possíveis impurezas (indicado na Figura 13). O DSC (Figura 14) do amorfo revelou um endoterma amplo a cerca de 105°C seguido por outro endoterma a cerca de 187°C (MP do Composto 1•HCl). Exemplo 5: Cristalização por Resfriamento do Composto 1•HC Experimentos de Cristalização por Resfriamento em Temperatura Ambiente
[00278]Os experimentos de cristalização por resfriamento do Composto 1•HCl em seis solventes diferentes foram realizados para a triagem de novos polimorfos. Uma quantidade conhecida de Composto 1•HCl (ver Tabela 3) foi dissolvida no volume dado do solvente a 55°C. Se os sólidos não se dissolvessem, a solução era filtrada e o sobrenadante era evaporado em temperatura ambiente durante o fim de semana. A Tabela 3 resume os detalhes experimentais e os resultados da análise de XRPD no material obtido após a evaporação. Tabela 3: Detalhes experimentais de cristalização por resfriamento em temperatura ambiente. ID da Amostra Solvente, volume Quantidade de API, mg Resultado (mL) A3 TBME, 3 20 Nenhum sólido foi obtido A4 Acetona, 3 20 Padrão A A5 THF, 3 20 Padrão A
A6 IPA, 2 50 Padrão A A7 Água, 1 100 Sem Cristais A8 MeOH, 1 100 Padrão A Experimentos de cristalização por resfriamento de baixa temperatura
[00279]De maneira similar, experimentos de cristalização por resfriamento a baixa temperatura (5°C) do Composto 1•HCl em seis solventes diferentes foram realizados. Uma quantidade conhecida de Composto 1•HCl (ver Tabela 4) foi dissolvida no volume dado do solvente a 55°C. Se os sólidos não o fizessem, a solução era filtrada e o sobrenadante era evaporado em temperatura ambiente durante o fim de semana. A Tabela 4 resume os detalhes experimentais e os resultados da análise de XRPD no material obtido após a evaporação. Tabela 4: Detalhes experimentais de cristalização por resfriamento em temperatura baixa. ID da Amostra Solvente, volume (mL) Quantidade de API, Resultado mg B1 TBME:MeOH (8:2), 2.4 20 Padrão A B2 Acetona:H2O (8:2), 1 20 Sem Cristais B3 THF:H2O (8:2), 1 20 Sem Cristais B4 IPA, 2 50 Sem Cristais B5 Água, 1 100 Sem Cristais B6 MeOH, 1 100 Padrão A Exemplo 6: Experimentos de Adição de Anti-Solvente do Composto 1•HCl
[00280]Os experimentos de adição de anti-solvente para o Composto 1•HCl foram realizados usando vários anti- solventes. Dos 12 experimentos, 8 das amostras resultaram na precipitação de sólidos enquanto quatro dos experimentos não produziram nenhum sólido. A Tabela 5 resume os detalhes experimentais e os resultados. Tabela 5: Detalhes experimentais de experimentos de adição de anti-solvente.
ID da Amostra Quantidade de Solvente Anti-solvente Resultado
API B7 50 mg IPA, 1 mL THF, 2 mL Solução Translúcida B8 50 mg IPA, 1 mL MeCN, 2 mL Solução Translúcida B9 50 mg Água, 0.5 mL THF, 2 mL Solução Translúcida B10 50 mg Água, 0.5 mL MeCN, 2 mL Solução Translúcida B11 50 mg MeOH, 0.5 mL EtOAc, 2 mL Padrão A B12 50 mg MeOH, 0.5 mL TBME, 2 mL Padrão A B13 50 mg IPA, 0.5 mL EtOAc, 2 mL Padrão A B14 50 mg IPA, 0.5 mL TBME, 2 mL Padrão A B15 50 mg MeOH, 0.5 mL Heptano, 3 mL Padrão A B16 50 mg IPA, 1 mL Heptano, 3 mL Padrão A B17 50 mg Água, 0.5 mL Acetona, 3 mL Padrão A B18 50 mg IPA, 1 mL Acetona, 3 mL Padrão A Exemplo 7: Caracterização do Composto 1•HCl Amorfo
[00281]O Composto 1•HCl amorfo foi ampliado dissolvendo 500 mg do material em 6 mL de MeOH:H2O (1:1) e secando a 45°C sob vácuo (ID da amostra: C1). A forma amorfa foi ainda caracterizada por DSC, TGA, microscópio óptico, Karl Fisher, RMN 1H e DVS. A Figura 15 ilustra o termograma DSC e a sobreposição TGA do Composto 1•HCl amorfo. Pela análise térmica, observou-se que o sal amorfo sofre uma perda de peso de 30 a 105°C. O primeiro endoterma no termograma de DSC representa a possível perda de água seguida pela possível transformação da forma (105-150°C) e o segundo endoterma corresponde ao ponto de fusão do Padrão A.
[00282]O teor de água por Karl Fischer foi encontrado em cerca de 2,58% na amostra amorfa. A pureza da amostra também foi verificada por RMN 1H. As impurezas que foram observadas no primeiro experimento não foram observadas no experimento de aumento de escala (Figura 16). O sal amorfo também foi estudado por DVS. Durante a Dessorção 1, (de 50 a UR de 0%), uma perda de peso de cerca de 3% foi observada enquanto, durante a Sorção 1 (de UR de 0 a 95%), um ganho de peso de 10%. A dessorção 2 indica que uma perda de peso de 3% foi observada e durante a Sorção 2 (de UR de 0 a 95%) a perda de peso foi continuada para 1% adicional. No estágio final, Dessorção 3 (de UR de 95 a 50%), foi observada perda de peso de cerca de 1% (ver Figura 17). O Composto 1•HCl amorfo foi analisado por XRPD e pós-experimento de DVS por microscopia óptica. A análise de XRPD revelou que a forma amorfa reverte para sal cristalino (Padrão A).
[00283]A Figura 18 ilustra a comparação de XRPD pós-DVS com o amorfo e o Padrão A (sal original). O sal amorfo foi aquecido a 140°C por 30 min e caracterizado por XRPD e DSC (Amostra ID: D9). A análise de XRPD da amostra aquecida revelou a transformação para o Padrão A (sal cristalino) como ilustrado na Figura 20. O termograma DSC na Figura 21 também confirma a conversão de amorfo em cristalino (Padrão A) após aquecimento da amostra amorfa a 140°C. Exemplo 8: Moagem com Gotejamento de Solvente e Pura e do Composto 1•HCl
[00284]Os experimentos de moagem pura do Composto 1•HCl e os experimentos de moagem com Gotejamento de Solvente (40 µL) foram realizados moendo 20-25 mg do sal em um almofariz e pilão por 5 minutos e foram analisados por XRPD (Tabela 6). Tabela 6: Sumário da moagem pura e com Gotejamento de Solvente. ID da Solvente usado para Resultado (Análise de Amostra moagem XRPD) D1 MeOH:H2O (1:1) Semicristalino D2 MeOH Padrão A D3 Puro Predominantemente amorfo D4 DCM Predominantemente amorfo D5 THF Predominantemente amorfo D6 TBME Predominantemente amorfo
[00285]A análise de XRPD de moagem pura e com gotejamento de solvente revelou os seguintes resultados: o Moer em MeOH produz o Padrão A.
o Moer em MeOH:H2O (1:1) produz material semicristalino. o A moagem a seco e a moagem com gotejamento de solvente na presença de DCM, TBME e THF resultam em uma produção predominantemente amorfa com poucos picos do Padrão A. o A Figura 22 ilustra a comparação de XRPD de experimentos de moagem. Exemplo 9: Experimentos de difusão de vapor do Composto 1•HCl Difusão de vapor do Composto 1•HCl cristalino
[00286]Os experimentos de difusão de vapor do Composto 1•HCl cristalino foram realizados colocando 20-25 mg do sal em um frasco de 4 mL e colocando-o em um frasco de cintilação de 20 mL contendo 2 mL do solvente listado na Tabela 7. Os frascos de cintilação foram então colocados em uma placa de poço a 35°C e analisados por XRPD no dia seguinte. Após a análise de XRPD, os frascos com amostra remanescente foram colocados em um forno a vácuo e foram analisados por XRPD após dois dias. Tabela 7: Sumário dos experimentos de difusão de vapor para o Composto 1•HCl cristalino. Solvente usado para Resultado após difusão Resultado após ID da Amostra difusão (análise de XRPD) secagem a vácuo E1 MeOH Padrão A Padrão A E2 EtOH:H2O (95:5) Sólido deliquescido Padrão A E3 Acetona Padrão A Padrão A E4 DCM Padrão A Padrão A E5 IPA Padrão A Padrão A E6 THF Padrão A Padrão A E7 TBME Padrão A Padrão A E8 IPA:H2O (9:1) Padrão A Padrão A Difusão de Vapor do Composto 1•HCl amorfo
[00287]De maneira similar, os experimentos de difusão de vapor para o Composto 1•HCl amorfo foram realizados colocando 10-15 mg do sal em um frasco de 4 mL e colocando-o em um frasco de cintilação de 20 mL contendo 2 mL do solvente listado na Tabela 8. Os frascos de cintilação foram deixados sem perturbação em temperatura ambiente e foram analisados por XRPD no dia seguinte. A análise de XRPD das amostras acima revelou que o sal amorfo tinha se transformado no Padrão A. Amostra ID F7, no entanto, algum conteúdo amorfo tinha nela (Figura 23). Tabela 8: Sumário dos experimentos de difusão de vapor para Composto 1•HCl amorfo. Solvente usado Resultado após ID da Amostra para difusão difusão (análise de XRPD) F1 MeOH Padrão A F2 EtOH:H2O (95:5) Padrão A F3 Acetona Padrão A F4 DCM Padrão A F5 IPA Padrão A F6 THF Padrão A F7 TBME Padrão A + sal amorfo F8 H2O Padrão A Exemplo 10: Estabilidade Relativa das Formas
[00288]O Composto 1•HCl cristalino (Padrão A) e o amorfo foram usados para as suspensões competitivas em temperatura ambiente (TA) e 45°C para determinar a forma mais estável ou a formação de solvato/hidrato em três solventes diferentes (TBME, IPA e THF:H2O (95:5) (Tabela 9). Para as pastas fluidas competitivas, foram preparadas soluções saturadas do Padrão A em 0,5 mL de TBME, IPA e THF:H2O (95:5) (dois conjuntos para cada solvente). 15-20 mg de forma amorfa e Padrão A foram adicionados a cada frasco e agitados em temperatura ambiente e 45°C. Uma alíquota de cada pasta fluida foi retirada e analisada por XRPD em t = 5 min (Figura 24). Todas as amostras de pasta após t = 5 min transformado para o Padrão A. Uma análise adicional das pastas fluidas após 24 h também não exibiu qualquer mudança na forma cristalina (Padrão A), como ilustrado na Figura 25.
Tabela 9: Pastas fluidas competitivas de Composto 1•HCl. Solvente ID da Amostra: ID da Amostra: 45°C RT TBME G3 G6 IPA G8 G7 THF:H2O (95:5) G10 G9 Exemplo 11: Identificação de pico de XRPD do Composto 1•HCl, Padrão A
[00289]Um padrão de XRPD de exemplo do Padrão A é mostrado na Figura 26. A Tabela 10 mostra a lista de picos de exemplo do padrão de XRPD da Figura 26 Tabela 10: Lista de picos para o Padrão A de XRPD. Ângulo em grau (2Ɵ) Intensidade % valor d (Å)
7.64 100 11.566
12.32 10.9 7.180
13.45 39.2 6.578
14.49 64.3 6.106
15.39 25.4 5.751
16.46 65.3 5.380
17.37 23.5 5.101
18.25 16.8 4.857
18.97 53.4 4.674
20.40 44.2 4.349
23.69 36.8 3.753
24.34 14.4 3.654
26.05 16.7 3.418
26.89 27.8 3.313
28.45 16.9 3.135
35.64 11.3 2.517 Exemplo 12: Estudo de eficácia do Composto 1 em um modelo de bypass cardiopulmonar de cão
[00290]O objetivo desse estudo foi demonstrar a eficácia do Composto 1 em comparação com o Padrão de Tratamento (SOC), heparina, para prevenir a ativação dos componentes da coagulação do sangue durante o uso do circuito de Bypass Cardiopulmonar (BCP) durante um tempo de execução prolongado no Dia 1 em um modelo de cão de caça de raça mista. O desenho do estudo é mostrado na Tabela 11: Tabela 11. Projeto Experimental (Doses Alvo do Composto 1b)
Volume Dose de de Dose Concentra- Nível de Taxa de Composto Concentração Grupo N°° de Carrega- em ção da Dose dose de Infusão 1 em da Dose para Animais mento IV Bolus para Bolus Infusão IV de Dose Infusão IV Solução (mg/kg) IV IV (mg/kg/h) (mL/kg/h) Inicial (mL/kg) 1 3 NA NA NA 3 5 0,6 mg/mL NA 0,6 µg/mL e 0,01 2 2 3 1 3 5 0,6 µg/mL 3 mg/mLa mg/mL 0,01 3 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL 0,01 4 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL 0,01 5 2 10 1 10 mg/mL 10 5 2,0 mg/mL mg/mL NA - Não aplicável a Animal No. 1001 recebeu 0,6 µg/mL e o Animal No. 1004 recebeu 3 mg/mL. b As doses mostradas são alvos para a dosagem nesse estudo; os valores da dose real são mostrados na seção de resultados.
[00291]Os seguintes parâmetros e desfechos foram avaliados nesse estudo: mortalidade, peso corporal, parâmetros físicos, patológicos clínicos (hematologia e coagulação), tempo de coagulação e parâmetros bioanalíticos. Projeto Experimental Administração
[00292]O veículo e o artigo de teste foram administrados por infusão intravenosa (IV) uma vez no Dia 1 por 135 minutos (iniciado 30 minutos antes do início da bypass cardiopulmonar (BCP) e continuando por 105 minutos de BCP). Os animais do grupo 2 receberam uma dose em bolus IV de 0,6 µg/mL ou 3,0 mg/mL imediatamente antes do início da infusão IV. Os animais dos grupos 3, 4 e 5 receberam uma dose em bolus IV de 10 mg/kg antes do início da infusão IV; com a máquina de BCP preparada com o artigo de teste a 10 µg/mL. Procedimento Cirúrgico
[00293]O Grupo 1 tinha uma bomba de infusão configurada com sistema/reservatório aberto. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes de o animal ser colocado na bomba de BCP. A bomba de BCP foi preparada com solução salina a 0,9%.
[00294]Os grupos 2, 3 e 4 tiveram uma configuração de bomba de infusão com um sistema/reservatório aberto. As bainhas venosas e arteriais foram lavadas com o Composto 1 a uma concentração de 10 µg/mL. Uma dose EM bolus IV do artigo de teste foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de BCP. O paciente de BCP foi preparado com 10 µg/mL do Composto 1 antes do início da bomba de BCP.
[00295]O Grupo 5 teve uma configuração de bomba de infusão com um sistema fechado/“bolsa”. As bainhas venosas e arteriais foram então lavadas com Composto 1 a 10 µg/mL. Uma dose em bolus IV do Composto 1 foi administrada imediatamente antes do início da infusão. A infusão do Composto 1 foi iniciada 30 minutos antes do animal ser colocado na bomba de BCP. Resultados
[00296]A Figura 27 mostra gradientes de pressão avaliados através do oxigenador de membrana. Estudos realizados anteriormente sem anticoagulante demonstraram que a pressão através do oxigenador de membrana construída dentro de 15 minutos do início da bomba e aumentou exponencialmente ao longo dos próximos 30 minutos, de modo que o oxigenador foi ocluído e a circulação foi interrompida, enquanto que com o Composto 1 em doses múltiplas, o gradiente de pressão através do oxigenador de membrana permaneceu consistente durante toda a execução, indicando que o produto de teste manteve a anticoagulação com sucesso, permitindo a continuação da operação da bomba por todo o protocolo.
[00297]A Figura 28 mostra uma correlação entre a concentração de Composto 1 no plasma e aPTT. Todos os animais sobreviveram ao término do estudo. No geral, o Composto 1 não foi associado a nenhum aumento na morbidade ou mortalidade nos níveis de dose usados nesse estudo durante o protocolo de bypass cardiopulmonar/ECMO.
[00298]Durante a infusão do Composto 1 e antes da BCP, o aPTT foi moderada a marcadamente prolongado em todos os animais (Figura 29). Prolongamentos em aPTT persistiram ao longo da infusão do Composto 1 e BCP. Nos grupos que receberam uma dose de carga do Composto 1 (Grupos 2 a 5), os prolongamentos em aPTT foram mais pronunciados antes (Grupo 3 a 5) ou durante os primeiros 30 minutos de BCP (Grupo 2), mas depois melhoraram ligeiramente antes de atingir o estado estacionário. Os animais do grupo 1 não receberam uma dose de carga do Composto 1 e os prolongamentos em aPTT permaneceram relativamente consistentes em todos os pontos de tempo medidos durante a infusão do Composto 1 nesse grupo. Em todos os grupos após a cessação da infusão do Composto 1 e BCP, o aPTT tendeu para os valores da referência, mas permaneceu moderadamente prolongado na conclusão do estudo. Conclusões
[00299]A administração do Composto 1 ao modelo foi bem- sucedida na prevenção da ativação da coagulação do sangue em componentes da bypass cardiopulmonar. Os efeitos anticoagulantes do Composto 1 foram seletivos para a inibição do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). Adicionalmente, os dados demonstraram que a adição de uma dose em bolus imediatamente antes de iniciar a infusão permitiu que os níveis plasmáticos desejados do Composto 1 fossem rapidamente alcançados, juntamente com os níveis de estado estacionário desejados, e foi suficiente para alcançar uma execução de BCP de 105 minutos bem-sucedida e prevenir a coagulação na maioria dos componentes do circuito.
[00300]No geral, esses dados indicam que o Composto 1 pode ser uma alternativa aceitável à heparina na prevenção da coagulação do sangue em componentes do bypass cardiopulmonar.
EQUIVALENTES
[00301]Embora modalidades específicas da divulgação em questão tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da divulgação tornar-se-ão evidentes para os habilitados na técnica após a revisão desse relatório descritivo. O escopo completo da divulgação deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.
[00302]Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos nesse relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas pela presente divulgação.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I)
    2. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD com picos característicos entre e incluindo os seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 13.3 a 13.7,
    14.3 a 14.7, 15.2 a 15.6, 16.3 a 16.7, 17.2 a 17.6, 18.8 a
    19.2, 20.2 a 20.6, 23.5 a 23.9, e 26.7 a 27.1.
    3. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 13.5, 14.5, 15.4, 16.5, 17.4,
    19.0, 20.4, 23.7, e 26.9.
    4. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD com picos característicos entre e incluindo os seguintes valores de 2θ em graus: 7.4 a 7.8, 14.3 a 14.7,
    16.3 a 16.7, 18.8 a 19.2, e 20.2 a 20.6.
    5. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD com picos característicos nos seguintes valores de 2θ em graus: 7.6, 14.5, 16.5, 19.0, e 20.4.
    6. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura
    1.
    7. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRPD substancialmente como representado na Figura
    26.
    8. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal cristalino farmaceuticamente aceitável funde em uma Tinicial de cerca de 178°C a cerca de 192°C, como determinado por DSC a uma taxa de rampa de 10°C/min.
    9. Sal cristalino farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de DSC substancialmente como representado na Figura 6.
    10. Sal amorfo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I)
    11. Sal amorfo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que tem um endoterma em uma Tinicial de cerca de 95°C a cerca de 105°C, como determinado por DSC a uma taxa de aumento de 10°C/min.
    12. Sal amorfo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que tem um termograma de DSC substancialmente como representado na Figura 14.
    13. Sal amorfo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o sal amorfo farmaceuticamente aceitável, quando submetido a uma temperatura de cerca de 140°C, se transforma no composto cristalino, como definido na reivindicação 1, como indicado por DSC a uma taxa de rampa de 10 °C/min.
    14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal farmaceuticamente aceitável cristalino de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal amorfo farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    16. Método de tratamento de trombose venosa profunda em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 ou 15.
    17. Método de tratamento de um indivíduo que tem edema, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14 ou 15.
    18. Método de tratamento de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial.
    19. Método para reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial.
    20. Método de profilaxia de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o indivíduo é exposto a uma superfície artificial.
    21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-20, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial está em contato com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
    22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-21, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um dispositivo implantável, um cateter de diálise, um circuito de bypass cardiopulmonar, uma válvula cardíaca artificial, um dispositivo de assistência ventricular, um enxerto de pequeno calibre, um cateter venoso central ou um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
    23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-22, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial causa o, ou está associada ao, distúrbio tromboembólico.
    24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
    25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-24, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
    26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente condicionar a superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes de contactar a superfície artificial com sangue no sistema circulatório do indivíduo.
    27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o condicionamento da superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo.
    28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-27, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente condicionar a superfície artificial com uma dose separada do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes e durante a administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo.
    29. Método de tratamento do sangue de um indivíduo em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    30. Método para manter o nível plasmático de um composto representado por ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no sangue de um indivíduo em contato com uma superfície artificial, o método compreendendo: (i) administrar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; e (ii) condicionar uma superfície artificial com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes ou durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo; mantendo assim o nível plasmático do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no sangue do indivíduo.
    31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mantém um tempo de tromboplastina parcial ativada constante (aPTT) no sangue do indivíduo antes e após o contato com a superfície artificial.
    32. Método, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao indivíduo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
    33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30-32, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes e durante o contato da superfície artificial com o sangue do indivíduo.
    34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-33, caracterizado pelo fato de que o método adicionalmente evita ou reduz o risco de formação de coágulo sanguíneo no sangue do indivíduo em contato com a superfície artificial.
    35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-34, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um circuito de bypass cardiopulmonar.
    36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-34, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é um aparelho de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
    37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o aparelho de ECMO é um aparelho de ECMO venovenoso ou um aparelho de ECMO venoarterial.
    38. Método para prevenir ou reduzir o risco de um distúrbio tromboembólico em um indivíduo durante ou após um procedimento médico, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado por: ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes do, durante o, ou após o, procedimento médico; e (ii) contactar o sangue do indivíduo com uma superfície artificial; prevenindo ou reduzindo assim o risco de distúrbio tromboembólico durante ou após o procedimento médico.
    39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
    40. Método, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que a superfície artificial é condicionada com uma solução compreendendo o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da administração do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo antes do, durante o, ou após o, procedimento médico.
    41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a solução é uma solução salina, solução de Ringer ou sangue.
    42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-41, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é um coágulo sanguíneo.
    43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-42, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende um ou mais de i) um bypass cardiopulmonar, ii) oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea, iii) bombeamento assistido de sangue (interno ou externo), iv) diálise de sangue, v) filtração extracorpórea de sangue, vi) coleta de sangue do indivíduo em um repositório para uso posterior em um animal ou um indivíduo humano, vii) uso de cateter(es) intraluminal(ais) venoso(s) ou arterial(ais), viii) uso de dispositivo(s) para diagnóstico ou cateterismo cardíaco intervencionista, ix) uso de dispositivo(s) intravascular(es), x) uso de válvula(s) cardíaca(s) artificial(ais), e xi) uso de enxerto(s) artificial(ais).
    44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-43, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende um bypass cardiopulmonar.
    45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-43, caracterizado pelo fato de que o procedimento médico compreende uma oxigenação e bombeamento de sangue via oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
    46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a ECMO é ECMO venovenosa ou ECMO venoarterial.
    47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-46, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto é um sal cloridrato.
    48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-47, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo por via intravenosa.
    49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-47, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo por via subcutânea.
    50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-47, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua.
    51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-47, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado ao indivíduo como um bolus.
    52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-51, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
    53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-52, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um risco elevado de um distúrbio tromboembólico.
    54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é resultado de uma complicação na cirurgia.
    55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-54, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é sensível ou desenvolveu sensibilidade à heparina.
    56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-55, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é resistente ou desenvolveu resistência à heparina.
    57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-56, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em contato com a superfície artificial por pelo menos 1 dia (por exemplo, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 10 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 1 ano).
    58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18-57, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo pediátrico.
    59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 57, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.
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