TW202345825A - 環狀內醯胺類化合物的注射用藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開一種環狀內醯胺類化合物(I)的注射用藥物組合物。本發明還涉及製備所述注射用藥物組合物的製備方法，和所述藥物組合物在治療與XIa因數相關的疾病或病況的藥物中的用途。

Description

環狀內醯胺類化合物的注射用藥物組合物及其製備方法
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種用於血液透析及術中患者的全身抗凝的化合物(I)的注射用藥物組合物及其製備方法。
化合物(I)是一種新型、有效、選擇性小分子XIa因數抑制劑（FXIa），旨在預防血栓形成且限制出血風險。 (I)
本發明目的在於提供一種新的化合物(I)的注射用藥物組合物及其製備方法，亦即獲得有利於工業生產、品質合格、穩定性好、安全性好的成品製劑。
本發明的目的在於提供一種化合物(I)的注射用藥物組合物，該組合物通過將化合物(I)、助溶劑和pH調節劑或其它非活性成分共同製備，本發明組合物有利於工業生產、穩定性好、品質合格、安全性好。
本發明提供一種用於血液透析及術中患者的全身抗凝的化合物(I)的注射用藥物組合物，包含活性成分化合物(I)，以及助溶劑、pH調節劑等藥學上可接受的賦形劑經合理配伍製得。
本發明提供一種化合物(I)的注射用用藥物組合物，該組合物採用適宜的助溶劑與用量、控制合理的pH值，穩定性好、品質合格。
本發明提供一種注射用凍乾製劑，採用適宜的輔料與用量、控制凍乾前溶液於合理的pH值範圍內，有利於工業生產。製備得到的成品製劑擁有良好的穩定性且品質合格符合規定。
本發明的一個目的是提供化合物(I)的注射用藥物組合物： (I)。
本發明的另一個目的是提供製備所述注射用藥物組合物的方法。
本發明的另一個目的是提供製備所述注射用藥物組合物的用途。
在一個方面，本發明提供一種注射用藥物組合物，包含上述通式(I)化合物或者其立體異構體或前藥、注射用水、pH調節劑以及助溶劑，其中，所述藥物組合物的pH值為4~9，所述助溶劑選自弱鹼性試劑，如弱鹼或弱鹼性緩衝體系/緩衝對，較佳精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
本發明的一些實施方案中，所述藥物組合物的pH值為7~9，較佳為7.3~8.5，更較佳為7.61~8.3。
本發明的一些實施方案中，所述助溶劑與式(I)化合物的品質比為0.2~2:1。
本發明的一些實施方案中，所述助溶劑選自精氨酸時，精氨酸與式(I)化合物的品質比為為0.5~2：1，較佳為0.9~1.2:1，更較佳為1.2:1，1.1:1，1:1，進一步較佳為1.1:1。
本發明的一些實施方案中，所述助溶劑選自碳酸鈉時，碳酸鈉與式(I)化合物的品質比為0.3~1：1，較佳0.5~1：1。
本發明的一些實施方案中，所述助溶劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉的混合物時，碳酸鈉：碳酸氫鈉：式(I)化合物的品質比為0.3~1：0.1~0.5：1。
本發明的一些實施方案中，所述pH調節劑選自藥學上可接受的無機酸或有機酸中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
本發明的一些實施方案中，所述無機酸選自硫酸、鹽酸、磷酸；所述有機酸選自醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、馬來酸。
本發明的一些實施方案中，式(I)化合物的濃度以游離鹼形式計算為10mg/ml~100mg/ml（按C 19H 26N 4O 4計），較佳為15 mg/ml ~50mg/ml，更較佳15 mg/ml ~25mg/ml。
本發明的一些實施方案中，式(I)化合物的濃度以游離鹼形式計算為10mg/ml~200mg/ml（按C 19H 26N 4O 4計），較佳為15mg/ml ~150mg/ml，更較佳25 mg/ml ~100mg/ml。
本發明的一些實施方案中，式(I)化合物的純度大於等於90.0%，較佳大於等於95.0%，更較佳大於等於98.0%。
本發明還提供一種注射用凍乾製劑，將上述注射用藥物組合物進一步凍乾，得到注射用凍乾製劑。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述製劑包含上述通式(I)化合物或者其立體異構體或前藥、pH調節劑以及助溶劑，其中，所述助溶劑選自弱鹼性試劑，如弱鹼或弱鹼性緩衝體系/緩衝對，較佳精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述助溶劑選自精氨酸時，精氨酸與式(I)化合物的品質比為0.5~2：1，較佳為0.9~1.2:1，更較佳為1.2:1，1.1:1，1:1，進一步較佳為1.1:1。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述助溶劑選自碳酸鈉時，碳酸鈉與式(I)化合物的品質比為0.3~1：1，較佳0.5~1：1。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述助溶劑選自碳酸鈉和碳酸氫鈉的混合物時，碳酸鈉：碳酸氫鈉：式(I)化合物的品質比為0.3~1：0.1~0.5：1。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述凍乾製劑的水溶液pH值為7~9，較佳為7.3~8.5，更較佳為7.61~8.3。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑的一些實施方案中，所述凍乾製劑的每個單位制劑中活性成分的量選自1mg~1500mg，優先自10~1000mg，例如10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、125mg、150mg、160mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、1000mg，活性成分以游離鹼計（按C 19H 26N 4O 4計）。
在另一方面，本發明提供上述注射用凍乾製劑的製備方法，其中，所述的製備方法選自以下任意一種：
方法1）包含如下步驟：
1.1 秤取處方量的助溶劑加入適量的注射用水溶解降溫，製備成均勻的空白溶液①；
1.2 秤取式(I)化合物溶於適量注射用水中，製備成式(I)化合物藥液②；
1.3 將藥液②以適當速率滴加到溶液①中，並用適當濃度的鹽酸調節pH，即得式(I)化合物中間體溶液③；
1.4 溶液③加注射用水定容，預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。
方法2）包含如下步驟：
2.1 秤取式(I)化合物溶於適量注射用水中，降溫，製備成式(I)化合物藥液④；
2.2 秤量處方量的助溶劑加入到藥液④中；
2.3 將pH調節劑加入藥液④中，即得式(I)化合物中間體溶液⑤；
2.4 溶液⑤加注射用水定容，預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑製備方法的一些實施方案中，所述步驟1.1和步驟1.2中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的40~60%(w/v%)。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑製備方法的一些實施方案中，所述步驟1.1中溶液①和步驟2.1中藥液④降溫至0~25℃，較佳為0~15℃。
本發明涉及上述注射用凍乾製劑製備方法的一些實施方案中，所述步驟2.1中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的60~100%(w/v%)；所述步驟2.2中助溶劑以固體形式加入，或以總配液量的1~20%(w/v%)溶解成溶液加入。
本發明還提供一種治療或預防哺乳動物與XIa因數相關的疾病或病況的方法，所述方法包括給予受試者施用上述任一項的注射用藥物組合物。
本發明還提供上述注射用藥物組合物在製備治療或預防哺乳動物與XIa因數相關的疾病或病況的藥物中的用途。
本發明還提供上述注射用藥物組合物在製備用於血液透析及術中患者的全身抗凝的藥物中的用途。
本發明的一些實施方案中，所述與XIa因數相關的疾病或病況包括血栓栓塞疾病。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
所述品質份數可以是μg、mg、g、kg等醫學領域公知的品質單位；
本發明所述“符合規定”，是指符合《中國藥典2020》標準。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本發明實施例中所使用的材料，如無特殊說明，均為可從商業途徑得到的材料。
本發明中mM=mmol/L，毫摩爾每升。
本發明的注射用凍乾製劑製備工藝：
工藝一：
1）空白鹼溶液的製備：秤取處方量的助溶劑加入適量的注射用水溶解降溫，製備成均勻的空白鹼溶液；
2）化合物(I)藥液的製備：將秤取的化合物(I)原料藥溶於適量注射用水中；
3）溶液滴加：將化合物(I)濃藥液以適當速率滴加到空白鹼溶液中，並用適當濃度的鹽酸調節pH，定容、預過濾後即得化合物(I)中間體溶液；
4）除菌、灌裝、凍乾：加注射用水定容，將化合物(I)中間體溶液預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。
為了進一步理解本發明，下面對本發明的部分內容進行解釋說明，但不應該構成對本發明的限制，在上述所述的製備方法中：
所述步驟1）中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的40~60%；
所述步驟1）中空白鹼溶液降溫至0~25℃；
所述步驟2）中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的40~60%；
所述步驟3）中pH調節範圍為4~9。
工藝二：
1）化合物(I)藥液的製備：將秤取的化合物(I)原料藥溶於適量注射用水中；
2）助溶劑的加入：秤量處方量的助溶劑加入到化合物(I)藥液中；
3）調節pH：將pH調節劑加入藥液中，定容、預過濾後即得化合物(I)中間體溶液；
4）除菌、灌裝、凍乾：加注射用水定容，將化合物(I)中間體溶液預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。
為了進一步理解本發明，下面對本發明的部分內容進行解釋說明，但不應該構成對本發明的限制，在上述所述的製備方法中：
所述步驟1）中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的60~100%；
所述步驟1）中化合物(I)藥液降溫至0~25℃；
所述步驟2）中助溶劑以固體形式加入，或以總配液量的1~20%溶解成溶液加入；
所述步驟3）中pH調節範圍為4~9。
測試方法：
有關物質照高效液相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0512）測定。
溶劑：70%乙腈
供試品溶液：取本品1瓶，加水5ml溶解後，用溶劑稀釋並定量轉移至50ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。
對照溶液：精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。
系統適用性溶液：分別取適量化合物(I)和對照品，用溶劑溶解並稀釋製成每1ml中約含化合物(I)對照品2.7mg和化合物(II)對照品0.015mg的混合溶液。
色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（Agilent Zorbax Eclipse  XDB-C18，50×4.6mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以0.1%三氟乙酸水溶液為流動相A，0.07%三氟乙酸乙腈溶液為流動相B；按照下表進行梯度沖提；流速為每分鐘1.5ml；檢測波長為210nm；柱溫為35℃；進樣體積為5μl，樣品室溫度6℃，具體條件見下表： 表 1
時間（分鐘） 流動相A（%） 流動相B（%）
0 95 5
5 10 90
6 10 90
備註：第6分鐘到6.1分鐘回到初始梯度比例（A:B=95:5）平衡基線，維持該比例平衡時間，建議7分鐘，可根據實際情況調整。
系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，化合物(II)和主峰的分離度應符合要求。
測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
其中雜質為如下式(II)化合物，來源為化合物(I)降解產生： (II)
含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2020年四部通則0512）測定。
溶劑：70%乙腈
供試品溶液：取本品4瓶，分別加水5ml溶解後，用溶劑稀釋並定量轉移至同一100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用溶劑定量稀釋製成每1ml中約含化合物(I)（按C 19H 26N 4O 4計）0.25mg的溶液。
對照品溶液：取化合物(I)對照品適量，用溶劑溶解並定量稀釋製成每1ml中約含化合物(I)（按C 19H 26N 4O 4計）0.25mg的溶液。
色譜條件 ：見有關物質項下。
系統適用性要求：理論板數按化合物(I)峰計算不低於5000。
測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。
實施例 1
化合物 (I) 水溶液在不同 pH 條件下的穩定性考察
取化合物(I) 907.98mg溶解於12ml注射用水，均分為3份。第1份定容至5.5ml後測定pH值1.46，取樣1.5ml，剩餘定容至8ml後測定pH值1.61；第2份逐漸加入碳酸鈉，產生大量析出，超聲15min後測定pH值2.09；第3份逐漸加入碳酸鈉，產生大量析出，超聲15min後測定pH值3.43。
取1362.56mg 化合物(I)溶解於10ml注射用水配成藥液，取1053.80mg碳酸鈉溶解於10ml注射用水配成鹼溶液，將藥液逐漸加入鹼溶液，溶解完全後均分為4份。第1份使用稀鹽酸調節pH值至7.02，有大量析出；第2份使用稀鹽酸調節pH值至7.61，定容至6ml；第3份直接測定pH值為8.99，取樣2ml，剩餘定容至8ml後測定pH值9.09；第4份逐漸加入碳酸鈉調節pH值至9.91，取樣2ml，剩餘定容至8ml後測定pH值10.15。
使用化合物(I)、注射用水、碳酸鈉、稀鹽酸製備溶液，然後分別調節至pH1.61、pH3.43、pH7.02、pH9.09、pH10.15取樣，分別定容成25mg/ml（pH3.43、pH7.02條件下有析出無法滿足25mg/ml）的溶液後過濾，考察溶液在25℃的穩定性。試驗結果見下表： 表 2
實際pH 有關物質 0h 2h 4h 6h 8h 24h
1.61 化合物(II) 0.058 0.096 0.12 0.11 0.095 0.24
總雜質 0.087 0.13 0.15 0.14 0.12 0.27
3.43 化合物(II) 0.14 0.22 0.27 0.32 0.37 0.53
總雜質 0.33 0.42 0.45 0.49 0.57 0.70
7.02 化合物(II) 0.62 0.71 0.73 0.75 0.76 1.0
總雜質 0.62 0.71 0.73 0.75 0.76 1.1
9.09 化合物(II) 0.820 1.2 1.5 1.8 1.9 3.3
總雜質 0.82 1.2 1.5 1.8 1.9 3.4
10.15 化合物(II) 5.3 7.9 9.9 12.3 13.2 20.8
總雜質 5.3 7.9 9.9 12.4 13.3 21.0
結論：正常人體的pH耐受範圍為：4~9，在人體pH耐受範圍內化合物(I)水溶液的已知雜質化合物(II)和總雜質均有明顯增加，提示化合物(I)在水溶液狀態下易水解不穩定，且水溶液穩定性隨pH值的升高而降低。
實施例 2 ：篩選 pH 對處方影響
2.1不同pH對化合物(I)溶解度的影響
樣品製備過程見實施例1，配製7.3mg/ml~60.9mg/ml的化合物(I)水溶液分別用碳酸鈉與鹽酸調節pH為（pH1.46、pH2.09、pH3.43、pH7.02、pH7.61、pH8.99、pH9.91），考察其在不同pH條件下的濃度。試驗結果見下表： 表3
實際pH 溶液濃度mg/ml 備註
1.46 56.9 化合物(I)水溶液，未調節pH，溶液澄清
2.09 10.8 調節過程中有大量析出（形成大量密實團塊附著於容器）
3.43 7.3 調節過程中有大量析出（形成大量密實團塊附著於容器）
7.02 15.5 調節過程中有部分析出（形成較多小團塊懸浮於溶液中）
7.61 48.6 溶液澄清
8.99 55.4 溶液澄清
9.91 60.9 溶液澄清
結論：表3表明，化合物(I)處於不同pH條件下溶解度有較大差異，pH值7~9具有較好的溶解度，綜合考慮溶解性和人體pH耐受範圍的溶液穩定性，本申請製劑pH值較佳7~9。
2.2不同pH對溶液的穩定性影響 表4-1
項目 處方13 處方14 處方15
化合物(I)用量 1097.53mg 1097.42mg 1097.32mg
精氨酸用量 1207.53mg 1207.24mg 1207.60mg
pH調節劑 0 適量 適量
pH值 8.30 7.88 7.61
處方13~15製備方法：
秤取處方量的精氨酸加入10ml水溶解後放置於15℃水浴配製成溶液1，秤取處方量的化合物(I)溶解於10ml 15℃水中配製成溶液2，約40min將溶液2加入溶液1中，檢測pH值，若pH值未達到處方要求，加入稀鹽酸調節pH值處方要求。
將處方13~15放置於25℃環境下檢測0h、4h的有關物質，試驗資料如下表： 表4-2
項目 處方 13 處方 14 處方 15
pH值 8.30 7.88 7.61
有關物質（%）
0h 4h 0h 4h 0h 4h
化合物(II) 0.12 0.33 0.12 0.27 0.12 0.26
總雜質 0.26 0.59 0.24 0.45 0.25 0.42
結論：上述資料表明，溶液pH值範圍在7-9時，溶液均較為穩定。
實施例 3 ：不同種類助溶劑篩選
3.1 助溶劑種類篩選
秤取處方量的助溶劑，加入10ml水溶解完全配成溶液1；秤取6877.9mg 化合物(I) （純度96.0%）加150ml水溶解完全配成溶液2（游離鹼濃度40mg/ml）。在攪拌狀態下將溶液2緩慢定量加入各溶液1中，當溶解困難時（出現少量渾濁）記錄加入的溶液2的體積。試驗結果如下表： 表5
助溶劑 氫氧化鈉 碳酸鈉 精氨酸 磷酸氫二鈉
助溶劑用量 399.66mg 399.72mg 399.98mg 400.49mg
溶液1初始pH 13.44 11.79 11.00 9.19
溶液2 pH值 1.5 1.5 1.5 1.5
加入溶液2的體積 34ml 19ml 11ml 4ml
溶解137.19mg 化合物(I)所需最少助溶劑 36.25mg 66.25mg 113.75mg 312.5mg
FDA批准用量 78.36mg/單位制劑 1247mg/d 6240mg/d 32.5mg/單位制劑
註：137.19mg為擬定規格，製備過程中中間體溶液濃度為25mg/ml（按C 19H 26N 4O 4計）。
結論：化合物(I)溶解度受pH值影響較大，需要助溶劑控制pH值以提供良好的溶解度，不同的助溶劑對化合物(I)溶解度有較大影響。
3.2 不同助溶劑處方溶液穩定性研究
通過研究溶液穩定性來對比篩選出對化合物(I)較為適宜的助溶劑，檢測處方1、2、3製備的中間體溶液的有關物質等，結果如下表： 表6
項目 處方1 處方2 處方3
化合物(I)處方量 1097.5 mg 1097.5 mg 1097.5 mg
助溶劑種類 氫氧化鈉 碳酸鈉 精氨酸
助溶劑處方量 351.83 mg 599.94 mg 1000.94 mg
助溶劑:化合物(I) 0.32:1 0.55:1 0.91:1
溶液pH 11.67 8.38 7.58
採用工藝 上述工藝一 上述工藝一 上述工藝一
有關物質（%）
相對保留時間 0h 22h 0h 22h 0h 22h
化合物(II) 67.6% / 0.19 1.37 0.11 0.74
總雜 / / 0.25 1.42 0.16 0.78
結論：弱鹼性試劑如碳酸鈉和精氨酸可作為適宜的助溶劑。
3.3助溶劑比例的處方篩選： 表7
項目 處方4 處方5 處方6
化合物(I)處方量 823.19mg 823.13mg 823.29mg
化合物(I)：精氨酸 1:1 1:1.1 1:1.2
精氨酸處方量 823.36mg 905.73mg 988.09mg
溶解情況 完全溶解 完全溶解 完全溶解
終點pH 7.59 8.04 8.35
調節pH 不調節 7.75 7.78
溶液最終體積 30ml 30ml 30ml
處方4~6製備方法：
處方4：秤取823.36mg精氨酸加入10ml水溶解完全後配成鹼溶液，秤取823.19mg 化合物(I)加入10ml水溶解完全配成藥液，將藥液滴加入鹼溶液中溶解完全後測定pH值為7.59，之後定容至30ml。
處方5：秤取905.73mg精氨酸加入10ml水溶解完全後配成鹼溶液，秤取823.13mg 化合物(I)加入10ml水溶解完全配成藥液，將藥液滴加入鹼溶液中溶解完全後測定pH值為8.04，使用稀鹽酸調節pH值至7.75，之後定容至30ml。
處方6：秤取988.09mg精氨酸加入10ml水溶解完全後配成鹼溶液，秤取823.29mg 化合物(I)加入10ml水溶解完全配成藥液，將藥液滴加入鹼溶液中溶解完全後測定pH值為8.35，使用稀鹽酸調節pH值至7.78，之後定容至30ml。
檢測處方4、5、6製備的溶液的滲透壓、有關物質等結果如下表： 表8
項目 處方4 處方5 處方6
滲透壓（mOsmol/kg） 233 253 275
相對保留時間 成品有關物質（%）
化合物(II) 0.12 0.14 0.15
總雜質 0.19 0.23 0.26
結論：助溶劑的用量影響中間體溶液pH值從而影響化合物(I)的溶解度，助溶劑的用量過低會使pH值降低從而造成原料藥無法完全溶解或溶解過程困難，助溶劑的用量過多會使溶液pH變大，穩定性變差同時滲透壓過高。結果顯示，助溶劑精氨酸與化合物(I)的用量比例為0.9:1~1.2:1時，得到的溶液穩定性較好。
實施例 4 化合物 (I) 的凍乾製劑
4.1 不同比例助溶劑的凍乾製劑 表9
   處方7 處方8 處方9 處方10
化合物(I)處方量 1000.43mg* 1645.24mg 1645.74mg 137.2g
助溶劑 碳酸鈉 碳酸鈉+碳酸氫鈉 碳酸鈉+碳酸氫鈉 精氨酸
助溶劑用量 450.68mg+ 502.97mg 碳酸鈉790.18mg 碳酸氫鈉164.42mg 碳酸鈉740.16mg、碳酸氫鈉164.42mg 151.0g
化合物(I)：助溶劑 1:0.95 1:0.48:0.10 1:0.45:0.10 1:1.1
凍乾前pH 8.68 7.77 7.81 7.8
凍乾前溶液體積 40ml 60ml 60ml 5.08kg
成品檢驗結果
凍乾後外觀 白色的塊狀物和粉末 白色的塊狀物和粉末 白色的塊狀物和粉末 白色的凍乾塊狀物
化合物II（%） 2.07 0.13 0.12 0.23
總雜（%） 4.89 0.16 0.15 0.43
備註：處方7原料藥純度低，起始總雜2.9%。
處方7：秤取化合物(I)（此批原料純度低）1000.43mg，取約10ml注射用水溶解得到溶液2。秤取碳酸鈉450.68mg，取約25ml注射用水溶解得到溶液1。將溶液2緩慢加入持續攪拌的溶液1中，補加502.97mg碳酸鈉，攪拌至完全溶解後，加入少量注射用水定容至40ml，攪拌均勻後（pH 8.68）過濾灌裝2ml至每個西林瓶中進行凍乾。
處方8：秤取化合物(I) 1645.24mg，取約25ml注射用水溶解得到溶液2。秤取碳酸鈉790.18mg、碳酸氫鈉164.42mg，取約25ml注射用水溶解得到溶液1。將溶液2緩慢加入持續攪拌的溶液1中，攪拌至完全溶解（pH8.31），滴加完畢後用稀鹽酸調節pH至7.77，加入少量注射用水定容至60ml，攪拌均勻後過濾灌裝5ml至每個西林瓶中進行凍乾。
處方9：秤取化合物(I)1645.74 mg，取約25ml注射用水溶解得到溶液。秤取碳酸鈉740.16mg、碳酸氫鈉164.42mg，取約25ml注射用水溶解。將API藥液緩慢加入持續攪拌的鹼溶液中，攪拌至完全溶解（pH8.24），滴加完畢後使用稀鹽酸調節pH至7.81，加入少量注射用水定容至60ml，攪拌均勻後過濾灌裝5ml至每個西林瓶中進行凍乾。
處方10：
稀鹽酸配製：量取30ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水至150ml。
溶液2配製：配液罐開啟冷卻迴圈，向配液罐中加入2.25kg的注射用水，向配液罐中加入151.0g的精氨酸，攪拌至精氨酸完全溶解，繼續降溫至14℃，備用。
溶液1配製：向桶中加入2.00kg的注射用水，冷卻至17℃，向桶中加入137.2g化合物(I)，超聲攪拌至完全溶解。
滴加：控制溶液1溫度14℃，將溶液2緩慢滴加入溶液1中，滴加時開啟攪拌，滴加攪拌40min後主藥完全溶解，繼續攪拌10分鐘。完成後取樣測量溶液初始pH值為8.74（19.8℃）。
調節pH：使用77ml稀鹽酸緩慢調節藥液pH值至7.85（20℃），溶解完全後，攪拌10分鐘。定容：補加0.46kg室溫注射用水至定容品質（5.08kg），定容後攪拌約3分鐘，取樣測量pH值為7.77（20.2℃）。藥液經0.45μm微孔預過濾後，經0.22μm濾芯除菌過濾，之後灌裝5ml至每個西林瓶中進行凍乾。
結論：處方8、9、10制得的凍乾製劑均品質合格且具有良好的穩定性，碳酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸均可以作為適宜的助溶劑。
實施例 5表10
處方 處方11 處方12
化合物(I) 1645.74mg 137.2g
助溶劑 碳酸鈉740.16mg 碳酸氫鈉164.42mg 精氨酸151.0g
化合物(I)：助溶劑 1:0.45:0.10 1:1.1
凍乾前溶液pH值 7.8 7.6
凍乾前溶液體積或品質 60ml 5.08kg
處方11：秤取化合物(I)1645.74mg ，取約25ml注射用水溶解得到溶液2。秤取碳酸鈉740.16mg、碳酸氫鈉164.42mg，取約25ml注射用水溶解得到溶液1。將溶液2緩慢加入持續攪拌的溶液1中，攪拌至完全溶解（pH8.24），滴加完畢後使用稀鹽酸調節pH至7.81，加入少量注射用水定容至60ml，攪拌均勻後過濾灌裝5ml至每個西林瓶中進行凍乾。
處方12：稀鹽酸配製：量取30ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水至150ml。
溶液2配製：秤取2.25kg。約36℃注射用水加入151.0g的精氨酸，攪拌5min後查看罐內溶液已溶清；降溫至13℃備用。
溶液1配製：秤取2kg，約25℃注射用水備用。向137.2g 化合物(I)的燒杯中加入已秤取的部分注射用水，原料潤濕後倒入5L燒杯，剩餘注射用水涮杯後全部倒入5L燒杯。
滴加配製：將溶液2緩慢滴加入溶液1中，滴加時開啟攪拌，滴加攪拌46min後溶液完全溶解，繼續攪拌10分鐘。完成後取樣測量溶液初始pH值為8.95（14.7℃）。
調節pH：使用約88ml稀鹽酸緩慢調節藥液pH值至7.78（20.7℃），溶解完全後，攪拌8min。定容：補加0.49kg室溫注射用水至定容品質（5.08kg），定容後攪拌約3分鐘。藥液經0.45μm微孔預過濾後，經0.22μm濾芯除菌過濾，之後灌裝5ml至每個西林瓶中進行凍乾。
取處方7、11、12製備的凍乾製劑，放置於25℃條件下進行穩定性研究，分別於0天、5天、10天、30天時取樣，複溶後（保持和凍乾前相同濃度）檢測有關物質及含量，結果如下： 表11
測試項目 處方7製備的凍乾製劑 處方11製備的凍乾製劑 處方12製備的凍乾製劑
0天 25℃ 化合物(II)(%) 0.41 0.45 0.20
總雜(%) 3.25 0.52 0.37
5天 25℃ 化合物(II) (%) 0.50 0.47 0.21
總雜(%) 3.61 0.55 0.43
10天 25℃ 化合物(II) (%) / 0.56 0.22
總雜(%) / 0.67 0.47
30天 25℃ 化合物(II) (%) / 0.62 0.27
總雜(%) / 0.85 0.59
結論：處方11、12制得的凍乾製劑均品質合格且具有較好的穩定性。
實施例 9
處方17：
化合物(I) 137.2 g 無 活性成分
精氨酸 151.0 g 無 助溶劑
稀鹽酸 適量 / pH調節劑
注射用水 加至5L 無 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、精氨酸。
配液：稀鹽酸配製：50ml量筒量取30ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），置於250ml量筒中加注射用水定容至150ml。鹼溶液配製：配液罐[磁力攪拌配料罐，10L，上海東富龍科技股份有限公司]開啟冷卻迴圈，向配液罐中加入2.25kg的注射用水，向配液罐中加入秤量好的精氨酸，攪拌至精氨酸完全溶解後，繼續降溫至13℃，備用。藥液配製：向桶中加入配液量2kg的注射用水，冷卻至25℃，向桶中加入秤量好的化合物(I)，超聲攪拌至完全溶解。滴加配製：將藥液緩慢滴加入鹼溶液中，滴加時開啟攪拌，待主藥完全溶解後，繼續攪拌10分鐘。完成後取樣測量溶液pH值為8.95。調節pH：使用稀鹽酸緩慢調節藥液pH值至7.78，溶解完全後，攪拌10分鐘。定容：補加室溫注射用水至5.08kg。定容後攪拌約3分鐘。過濾：藥液預過濾經0.45μm聚醚碸微孔篩檢程式過濾後，經0.22μm聚醚碸濾芯除菌過濾。
按照裝量範圍4.877g-5.283g進行灌裝[灌裝加塞機，KGS18，楚天科技股份有限公司]，然後凍乾。凍乾結束後將壓完塞的製品取出。
軋蓋：進行軋蓋，過程中進行檢查。
實施例 10
處方18：
化合物(I) 137.2 g 無 活性成分
精氨酸 151.0 g 無 助溶劑
稀鹽酸 適量 / pH調節劑
注射用水 加至5L 無 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、精氨酸。
配液：稀鹽酸配製：量取30ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水至150ml。鹼溶液配製：配液罐[磁力攪拌配料罐，10L，上海東富龍科技股份有限公司]開啟冷卻迴圈，向配液罐中加入2.25kg的注射用水，向配液罐中加入秤量好的精氨酸，攪拌至精氨酸完全溶解後，繼續降溫至14℃，備用。藥液配製：向桶中加入配液量2kg的注射用水，冷卻至17℃，向桶中加入秤量好的化合物(I)，超聲攪拌至完全溶解。滴加配製：控制鹼液溫度14℃，將藥液滴加入鹼溶液中，滴加時開啟攪拌，待主藥完全溶解後，繼續攪拌10分鐘。完成後取樣測量溶液pH值為8.74。調節pH：使用稀鹽酸緩慢調節藥液pH值至7.85，溶解完全後，攪拌10分鐘。定容：補加室溫注射用水至5.08kg。定容後攪拌約3分鐘。過濾：藥液預過濾經0.45μm聚醚碸微孔篩檢程式過濾後，經0.22μm聚醚碸濾芯除菌過濾。
按照裝量範圍4.877g-5.283g進行灌裝[灌裝加塞機，KGS18，楚天科技股份有限公司] ，然後凍乾。凍乾結束後將壓完塞的製品取出。
軋蓋：進行軋蓋，過程中進行檢查。
實施例 11
處方19：
化合物(I) 685.95 g 無 活性成分
精氨酸 754.50 g 無 助溶劑
稀鹽酸 適量 / pH調節劑
注射用水 加至25L 無 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、精氨酸。
配液：稀鹽酸配製：量取150ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加室溫注射用水稀釋至750ml。鹼溶液配製：配液罐[磁力攪拌配料罐，50L，上海日泰醫藥設備工程有限公司]開啟冷卻迴圈，向配液罐中加入11.25kg的注射用水，向配液罐中加入秤量好的精氨酸，攪拌至精氨酸完全溶解後，繼續降溫至13℃，備用。藥液配製：向桶中加入配液量10kg的注射用水，冷卻至22℃，向桶中加入秤量好的化合物(I)，超聲攪拌至完全溶解。滴加配製：控制鹼液溫度14℃，將藥液滴加入鹼溶液中，滴加時開啟攪拌，待主藥完全溶解後，繼續攪拌10分鐘。完成後取樣測量溶液pH值為8.70。調節pH：使用稀鹽酸緩慢調節藥液pH值至7.81，溶解完全後，攪拌10分鐘。定容：補加室溫注射用水至25.40kg。定容後攪拌約3分鐘。過濾：藥液預過濾經0.45μm聚醚碸微孔篩檢程式過濾後，經0.22μm聚醚碸濾芯除菌過濾。
按照裝量範圍4.877g-5.283g進行灌裝[灌裝加塞機，KGS18，楚天科技股份有限公司]，然後凍乾。凍乾結束後將壓完塞的製品取出。
軋蓋：進行軋蓋，過程中進行檢查。
實施例 12
對處方17、18、19製備的凍乾前溶液進行檢測，結果如下表 ： 表13
處方 處方17 處方18 處方19
性狀 淡黃色的澄-明液體 淡黃色的澄明液體 幾乎無色的的澄明液體
pH值 7.6 7.8 7.8
澄清度 溶液澄清 溶液澄清 溶液澄清
含量檢測 24.7mg/ml 24.6mg/ml 24.5mg/ml
對處方17、18、19製備的凍乾製劑進行檢測，結果如下表 ： 表14
考察專案 處方17 處方18 處方19
性狀 白色凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物
pH值 7.6 7.8 7.8
溶液的澄清度與顏色 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色1號標準比色液 澄清，淺於黃色1號標準比色液
有關物質 化合物(II)：0.20% 總雜質：0.37% 化合物(II)：0.23% 總雜質：0.43% 化合物(II)：0.26% 總雜質：0.55%
水分 0.6% 0.7% 0.7%
滲透壓摩爾濃度 279 mOsmol/kg 276 mOsmol/kg 278 mOsmol/kg
含量（%） 100.2 100.8 102.0
註：將凍乾製劑複溶後（保持和凍乾前溶液相同濃度）進行檢測有關物質和含量。
結論：處方17、18、19製備的凍乾製劑均品質合格，符合《中國藥典2020》標準。
實施例 13 ：凍乾製劑配伍穩定性研究
將處方19製備的凍乾製劑C與配伍溶劑的相容性進行了研究，所用注射用化合物(I)及溶劑資訊見下表： 表15
名稱 規格 來源
凍乾製劑C 125mg（按C 19H 26N 4O 4計） 實施例11
0.9%氯化鈉注射液 250ml：2.25g 四川科倫藥業股份有限公司
取凍乾製劑C，每瓶加入5ml 0.9%氯化鈉注射液，溶解，搖勻，室溫放置，分別於0、2、4、6、7小時取樣，檢測各項指標，結果見下表： 表16
檢測項目 0 小時 2 小時 4 小時 6 小時 7 小時
性狀 淡黃色的澄明液體 淡黃色的澄明液體 淡黃色的澄明液體 淡黃色的澄明液體 淡黃色的澄明液體
pH值 7.9 7.9 7.9 7.8 7.9
溶液澄清度與顏色 澄清，淺於黃色1號比色液 澄清，淺於黃色1號比色液 澄清，淺於黃色1號比色液 澄清，淺於黃色1號比色液 澄清，淺於黃色1號比色液
有關物質（%） 化合物(II) 0.27 0.44 0.55 0.66 0.74 ↑
其他最大單雜 0.11 0.13 0.14 0.15 0.17
總雜質 0.54 0.78 0.90 1.0 1.1
滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg） 545 543 545 542 541
可見異物 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
不溶性微粒 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
含量測定（%） 101.3 100.9 100.5 100.6 99.9
結論：凍乾製劑C與5ml 0.9%氯化鈉注射液配伍後，室溫6小時內基本穩定，滿足臨床凍乾製劑用藥需求。
實施例 14 凍乾製劑高溫、高濕、光照考察
處方17製備的凍乾製劑A經高濕（RH 92.5%）、高溫（40℃）和光照（5000lx，90μw/cm 2）條件考察5、10、30天，結果見下表： 表 17
檢測項目 0 天 40 ℃
5 天 10 天 30 天
性狀 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物
pH值 7.6 7.6 7.6 7.8
溶液的澄清度與顏色 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液
有關物質（%） 化合物(II) 0.20 0.27 0.34 0.50
雜質1 0.06 0.16 0.21 0.35
雜質2 0.06 0.14 0.18 0.26
總雜質 0.37 0.63 0.81 1.2
水分（%） 0.56 1.2 1.2 1.6
滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg） 279 281 280 291
可見異物 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
不溶性微粒 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
含量測定（%） 100.2 99.6 101.3 99.6
表 18
檢測項目 0 天 光照 RH92.5%
5 天 10 天 30 天 5 天 10 天 30 天
性狀 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物 白色的凍乾塊狀物
pH值 7.6 7.6 7.6 7.8 7.6 7.6 7.8
溶液的澄清度與顏色 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液 澄清，淺於黃色2號標準比色液
有關物質（%） 化合物(II) 0.20 0.20 0.23 0.25 0.21 0.23 0.25
雜質1 0.06 0.08 0.10 0.13 0.08 0.10 0.14
雜質2 0.06 0.08 0.10 0.12 0.08 0.09 0.13
總雜質 0.37 0.40 0.48 0.57 0.41 0.47 0.54
水分（%） 0.6 1.0 1.0 1.4 1.0 1.0 1.4
滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg） 279 283 281 287 279 278 286
可見異物 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
不溶性微粒 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定
含量測定（%） 100.2 98.9 99.4 101.0 99.7 100.4 101.0
結論：與0天結果比較，有關物質略有增加，其餘各項指標均無明顯變化，且均符合規定。
實施例 15
加速試驗、長期試驗考察：
中硼矽玻璃管制注射劑瓶和注射用冷凍乾燥用氯化丁基橡膠塞作為內包材，抗生素瓶用鋁塑組合蓋為配件。
處方18、19製備的凍乾製劑B和C分別在1）溫度為25℃±2℃，RH 60％±5％條件下放置6個月，於第0、1、2、3、6、9、12月分別取樣一次，檢測各項指標；或2）溫度5℃±3℃條件下於第0、1、3、6、9、12、18、24、36、48、60月分別取樣一次，檢測各項指標；結果如下表： 表 19
考察專案 處方 間隔 總雜質 化合物(II) 雜質1 雜質2
25℃±2℃ RH 60％±5％ 處方18 0天 0.43% 0.23% 0.069% 0.080%
1個月 0.72% 0.36% 0.15% 0.13%
2個月 0.79% 0.35% 0.19% 0.16%
3個月 0.93% 0.40% 0.25% 0.20%
6個月 1.35% 0.60% 0.34% 0.26%
9個月 1.59% 0.71% 0.39% 0.26%
12個月 1.77% 0.74% 0.48% 0.34%
處方19 0天 0.55% 0.26% 0.098% 0.11%
1個月 0.73% 0.30% 0.17% 0.16%
2個月 0.83% 0.33% 0.22% 0.18%
3個月 0.94% 0.38% 0.26% 0.21%
6個月 1.14% 0.45% 0.34% 0.26%
9個月 1.47% 0.52% 0.41% 0.30%
12個月 1.64% 0.59% 0.47% 0.34%
5℃±3℃ 處方18 0天 0.43% 0.23% 0.069% 0.080%
1個月 0.46% 0.25% 0.076% 0.083%
3個月 0.49% 0.25% 0.093% 0.098%
6個月 0.56% 0.32% 0.097% 0.10%
9個月 0.67% 0.34% 0.12% 0.11%
12個月 / / / /
處方19 0天 0.55% 0.26% 0.098% 0.11%
1個月 0.58% 0.27% 0.11% 0.12%
3個月 0.60% 0.28% 0.12% 0.12%
6個月 0.65% 0.28% 0.12% 0.13%
9個月 0.67% 0.28% 0.14% 0.13%
12個月 0.70% 0.29% 0.15% 0.14%
結論：資料表明，該凍乾製劑對高溫(25℃±2℃，RH 60％±5％)比較敏感，低溫較為穩定。
同時，表明本品與包材(中硼矽玻璃管制注射劑瓶、注射用冷凍乾燥用氯化丁基橡膠塞、抗生素瓶用鋁塑組合蓋)不發生相互作用，相容性良好。
實施例 16
處方20：
化合物(I) 439.00 g 活性成分
精氨酸 482.90 g 助溶劑
稀鹽酸 適量 pH調節劑
注射用水 加至4L 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、精氨酸。
配液：稀鹽酸配製：量取90ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水360ml配置成稀鹽酸。鹼溶液配製：精氨酸中加水1.8kg，加熱30℃溶解。藥液配製：化合物(I)加水1.6kg溶解。滴加配製：將化合物(I)溶液緩慢加入至精氨酸溶液中。調節pH：使用稀鹽酸調節pH值至7.76（20℃）。後續進行定容、過濾、灌裝5ml、凍乾、軋蓋。獲得處方20的凍乾製劑D。
實施例 17表20
處方 處方21
化合物(I) 4.390g
精氨酸 4.829g
配液溫度 13℃
調節pH值 7.73
總耗時 45min
定容體積 40ml
處方21：秤取化合物(I)，取16.8ml注射用水溶解。秤取精氨酸，加入12.8ml注射用水13℃恒溫攪拌。將化合物(I)溶液緩慢加入持續攪拌的精氨酸溶液中，攪拌至完全溶解，滴加完畢後使用稀鹽酸調節pH值，加入少量注射用水定容至40ml。
將上述處方21製備的凍乾前溶液進行檢測，結果如下表 ： 表21
有關物質 處方21
化合物(II) 0.07
雜質1 0.03
雜質2 0.10
總雜質 0.28
實施例 18
處方22：
化合物(I) 558.2 g 活性成分
精氨酸 603.6 g 助溶劑
稀鹽酸 適量 pH調節劑
注射用水 加至5L 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、精氨酸。
配液：稀鹽酸配製：量取120ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水400ml配置成稀鹽酸。鹼溶液配製：精氨酸中加水1.59kg，攪拌呈混懸狀，降溫至12℃備用。藥液配製：化合物(I)加入2.1kg的水中溶解，冷卻至17℃。滴加配製：將化合物(I)溶液緩慢加入至精氨酸溶液中，過程中溶液溫度9℃，加入完成後溶液澄清。調節pH：使用稀鹽酸調節pH值至7.75（20.3℃）。後續進行定容、過濾、灌裝5ml、凍乾、軋蓋。獲得處方22的500mg規格的凍乾製劑E。
實施例 19
處方23：
化合物(I) 69.8 g 活性成分
無水碳酸鈉 34.4 g 助溶劑
稀鹽酸 適量 pH調節劑
注射用水 加至2.5L 溶劑
註：工藝中使用到並最終去除的溶劑：注射用水
秤量：秤量化合物(I)、無水碳酸鈉。
配液：稀鹽酸配製：量取30ml鹽酸（36.0%~38.0%(g/g)），加水150ml配置成稀鹽酸。鹼溶液配製：無水碳酸鈉中加水1.10kg溶解，降溫至15℃備用。藥液配製：化合物(I)加入1.11kg的水中溶解，冷卻至16℃。滴加配製：將化合物(I)溶液緩慢加入至無水碳酸鈉溶液中，過程中溶液溫度15℃，加入完成後溶液澄清。調節pH：使用稀鹽酸調節pH值至7.78（19.9℃）。後續進行定容、過濾、灌裝5ml、凍乾、軋蓋。獲得處方23的125mg規格的凍乾製劑F。
實施例 21 凍乾製劑配伍穩定性研究
處方20、23製備的凍乾製劑D、F與配伍溶劑的相容性進行了研究，每瓶加入5ml 注射用水，溶解，搖勻，在不同溫度下放置，分別於各時間點取樣，檢測各項指標，結果見下表： 表22
處方 20 與水複溶 2-8 ℃穩定性 與水複溶 25 ℃穩定性
與 0 小時比較增加 1.5 小時 6.5 小時 16 小時 1.5 小時 6.5 小時 16 小時
有關物質（%） 化合物(II) -0.10 -0.03 0.09 -0.01 0.43 0.99
雜質1 -0.06 -0.05 -0.05 -0.06 0 0.07
雜質2 -0.09 -0.07 -0.04 -0.08 0 0.10
總雜質 -0.28 -0.17 -0.01 -0.16 0.48 1.26
處方 23 與水複溶 25 ℃穩定性
0h 敞口 封口
1h 2h 3h 4h 1h 2h 3h 4h
有關物質（%） 化合物(II) 0.17 0.28 0.38 0.54 0.74 0.26 0.36 0.57 0.57
總雜質 0.24 0.37 0.48 0.65 0.85 0.36 0.46 0.68 0.68
pH 8.4 8.5 8.5 8.6 8.7 8.4 8.5 8.4 8.5
實施例 22 凍乾製劑高溫、高濕、光照考察
處方20製備的凍乾製劑D經高濕（RH 92.5%）和光照（5000lx，90μw/cm2），處方22、23製備的凍乾製劑E、F經經高溫（40℃）和光照（5000lx，90μw/cm2）條件考察5、10、30天，結果見下表： 表23
處方 20 光照 高濕
與 0 天比較增加 5 天 10 天 30 天 5 天 10 天 30 天
有關物質（%） 化合物(II) -0.02 0.02 0.05 -0.03 0.04 0.05
雜質1 0.01 0.04 0.05 0.01 0.03 0.06
雜質2 -0.01 0 0.01 0 0.01 0.02
總雜 -0.02 0.08 0.12 -0.02 0.09 0.14
表24
處方 22 40 ℃ 光照
與 0 天比較增加 5 天 10 天 30 天 5 天 10 天 30 天
有關物質（%） 化合物(II) 0.16 0.26 0.38 0.03 0.05 0.17
雜質1 0.06 0.10 0.21 0.02 0.03 0.06
雜質2 0.05 0.08 0.17 0.02 0.03 0.08
總雜 0.33 0.50 0.90 0.09 0.15 0.40
處方 23 40 ℃ 光照
與 0 天比較增加 5 天 10 天 30 天 5 天 10 天 30 天
有關物質（%） 化合物(II) 0.05 0.09 0.27 0.01 0.02 0.07
總雜 0.20 0.32 0.77 0.09 0.11 0.23
無
無
無

Claims (20)

  1. 一種注射用藥物組合物，包含如下式(I)化合物或者其立體異構體或前藥、注射用水、pH調節劑以及助溶劑，其中， (I) 所述藥物組合物的pH值為4~9，所述助溶劑選自弱鹼性試劑，如弱鹼或弱鹼性緩衝體系/緩衝對，較佳精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
  2. 根據請求項1所述的注射用藥物組合物，其中，所述藥物組合物的pH值為7~9，較佳為7.3~8.5，更較佳為7.61~8.3。
  3. 根據請求項1或2所述的注射用藥物組合物，其中，所述助溶劑與式(I)化合物的品質比為0.2~2:1。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的注射用藥物組合物，其中， 助溶劑為精氨酸時，精氨酸與式(I)化合物質量比為0.5~2：1，較佳0.9~1.2:1，更較佳1.1:1； 助溶劑為碳酸鈉時，碳酸鈉與式(I)化合物質量比為0.3~1：1，較佳0.5~1：1； 助溶劑為碳酸鈉和碳酸氫鈉時，碳酸鈉：碳酸氫鈉與式(I)化合物質量比為0.3~1：0.1~0.5：1。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的注射用藥物組合物，所述pH調節劑選自藥學上可接受的無機酸或有機酸中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
  6. 根據請求項5所述的注射用藥物組合物，所述無機酸選自硫酸、鹽酸、磷酸；所述有機酸選自醋酸、苯甲酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、馬來酸。
  7. 根據請求項1-6中任一項所述的注射用藥物組合物，其中，式(I)化合物的濃度以游離鹼形式計算為10mg/ml ~200mg/ml（按C 19H 26N 4O 4計），較佳為15mg/ml ~150mg/ml，更較佳25 mg/ml ~100mg/ml。
  8. 根據請求項7中所述的注射用藥物組合物，其中，式(I)化合物的純度大於等於90.0%，較佳大於等於95.0%，更較佳大於等於98.0%。
  9. 一種注射用凍乾製劑，其中，將請求項1-8中任一項所述的注射用藥物組合物進一步凍乾，得到注射用凍乾製劑。
  10. 一種注射用凍乾製劑，包含式(I)化合物或者其立體異構體或前藥、pH調節劑和助溶劑，所述的助溶劑選自弱鹼性試劑，如弱鹼或弱鹼性緩衝體系/緩衝對，較佳精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
  11. 根據請求項10所述的注射用凍乾製劑， 助溶劑為精氨酸時，精氨酸與式(I)化合物質量比為0.5~2：1，較佳0.9~1.2:1，更較佳1.1:1； 助溶劑為碳酸鈉時，碳酸鈉與式(I)化合物質量比為0.3~1：1，較佳0.5~1：1； 助溶劑為碳酸鈉和碳酸氫鈉時，碳酸鈉：碳酸氫鈉與式(I)化合物質量比為0.3~1：0.1~0.5：1。
  12. 根據請求項10至11任一項所述的注射用凍乾製劑，所述凍乾製劑的水溶液pH值為7~9，較佳為7.3~8.5，更較佳為7.61~8.3。
  13. 根據請求項10-12任意一項所述的注射用凍乾製劑，所述凍乾製劑的每個單位制劑中活性成分的量選自1mg~1500mg，較佳自10~1000mg，活性成分以游離鹼計（按C 19H 26N 4O 4計）。
  14. 一種製備請求項10至13任一項所述注射用凍乾製劑的方法，其中，所述的方法選自： 方法1）包含如下步驟： 1.1 秤取處方量的助溶劑加入適量的注射用水溶解降溫，製備成均勻的空白溶液①； 1.2 秤取式(I)化合物溶於適量注射用水中，製備成式(I)化合物藥液②； 1.3 將藥液②以適當速率滴加到溶液①中，並用適當濃度的鹽酸調節pH，即得式(I)化合物中間體溶液③； 1.4 溶液③加注射用水定容，預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。 方法2）包含如下步驟： 2.1 秤取式(I)化合物溶於適量注射用水中，降溫，製備成式(I)化合物藥液④； 2.2 秤量處方量的助溶劑加入到藥液④中； 2.3 將pH調節劑加入藥液④中，即得式(I)化合物中間體溶液⑤； 2.4 溶液⑤加注射用水定容，預過濾後用微孔濾膜過濾除菌，灌裝後冷凍乾燥得成品。
  15. 根據請求項14中所述注射用凍乾製劑的製備方法，其中所述步驟1.1和步驟1.2中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的40~60%(w/v%)。
  16. 根據請求項14中所述注射用凍乾製劑的製備方法，其中所述步驟1.1中溶液①和步驟2.1中藥液④降溫至0~25℃，較佳為0~15℃。
  17. 根據請求項14中所述注射用凍乾製劑的製備方法，其中所述步驟2.1中加入的適量注射用水，加入量為總配液量的60~100%(w/v%)；所述步驟2.2中助溶劑以固體形式加入，或以總配液量的1~20%(w/v%)溶解成溶液加入。
  18. 一種治療或預防哺乳動物與XIa因數相關的疾病或病況的方法，所述方法包括給予受試者請求項1~8中任一項所述的注射用藥物組合物或者請求項9~13中任一項所述的注射用凍乾製劑。
  19. 根據請求項18所述的方法，其中，用於血液透析及術中患者的全身抗凝。
  20. 請求項1~8中任一項所述的注射用藥物組合物或者請求項9~13中任一項所述的注射用凍乾製劑在製備治療或預防哺乳動物與XIa因數相關的疾病或病況的藥物中的用途，較佳用於血液透析及術中患者的全身抗凝。
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