CN106943342B

CN106943342B - 一种含有阿加曲班的药物组合物

Info

Publication number: CN106943342B
Application number: CN201610002358.7A
Authority: CN
Inventors: 韩翠娟; 贾敬琼; 谭中英
Original assignee: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2016-01-06
Filing date: 2016-01-06
Publication date: 2020-08-25
Anticipated expiration: 2036-01-06
Also published as: CN106943342A

Abstract

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有阿加曲班的药物组合物及其制剂，包含阿加曲班、水杨酸钠、琥珀酸镁和MgCl₂·6H₂O。本发明所述组合物制得的注射剂溶解性好、稳定性好；由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

Description

一种含有阿加曲班的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有阿加曲班的药物组合物。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量508.63，结构式为：

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗疑血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子 V、VIII 和 XIII 的活化，蛋白酶 C 的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病，急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶 (AT) 缺乏患者进行血透时的抗凝处理。

阿加曲班在水中具有较差的溶解性，因此不适合制成包含高浓度阿加班曲的注射剂。美国专利 US5214052 通过将阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖类的溶出介质中来解决这一问题。中国专利 CN101516370A 提供了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂制成即可给药型可注射剂型。然而上述方法制备的阿加班曲注射剂，在长期放置过程中不稳定，影响了药物的临床应用。

目前国内已有阿加曲班注射液的销售，但是注射液长期放置澄明度不合格，pH 值降低，稳定性较差，阿加曲班含量下降。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现添加乳糖可以明显提高阿加曲班注射液的稳定性。本发明提供了一种药物组合物。

具体而言，本发明提供了：

一种含有阿加曲班的药物组合物包括：阿加曲班、水杨酸钠、琥珀酸镁和MgCl₂·6H₂O。

所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：0.5-10重量份的阿加曲班、1-5重量份水杨酸钠、使所述组合物的pH维持在6.0至6.5的琥珀酸镁和1-10重量份的MgCl₂·6H₂O。

一种含有阿加曲班的药物组合物制备注射液的方法，包括以下步骤：

1）称取水杨酸钠溶解于注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入阿加曲班、MgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁调节溶液pH 值6.0至6.5，搅拌均匀；

4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7) 灯检，即得。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、由该组合物制得的注射液溶解性好；

2、由该组合物制得的注射液稳定性好，放置24个月杂质未见显著增高；

3、由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

阿加曲班购自深圳市翰宇生物工程有限公司；水杨酸钠、购自湖北心仪精细化工有限公司；琥珀酸镁购自生兴生物技术(南京)有限公司；MgCl₂·6H₂O购自湖北大仝生物化工科技有限公司。

处方筛选试验1

表1缓冲剂处方筛选方案

处方1、2制备方法：将柠檬酸溶于水中后，加入阿加曲班，用处方1、2所述的缓冲剂调节pH为6.0至6.5。

处方3制备方法：将柠檬酸溶于水中后，加入阿加曲班，加入0.5g的MgCl₂·6H₂O，用琥珀酸镁调节pH为6.0至6.5。

在上市药品包装条件下，在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放1个月，测定酸度、总杂质、异构体、阿加曲班含量等各项指标，测定结果见表2。

表2缓冲液处方筛选试验考察结果

从表2可知，当选用柠檬酸-柠檬酸作为缓冲液或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠作为缓冲液制备的阿加曲班注射液放置3个月后总杂质含量明显增加，因此，选用琥珀酸镁-MgCl₂·6H₂O缓冲液优于其它两项缓冲液。

处方筛选试验2

表3增溶剂筛选方案

按本发明方法制备阿加曲班注射液，在上市药品包装条件下，在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放3个月，测定酸度、总杂质、异构体、阿加曲班含量各项指标，测定结果见表4。

表4处方筛选试验考察结果

从表4可知，不加增溶剂时，阿加曲班注射剂中阿加曲班含量仅为48.3%；当加入增溶剂后，阿加曲班的含量增加，但当以柠檬酸为增溶剂时，阿加曲班注射液中的总杂质及异构体含量均明显增加；因此，本发明方法制备的阿加曲班注射液的具有较低的总杂质量及异构体的阿加曲班注射剂。

阿加曲班注射液试验例

1、仪器与药品

高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；阿加曲班注射液(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。

2、方法

pH值：取本品7~10支，混合，以磁力搅拌器搅拌30秒钟混匀，静置约3分钟后依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H）。

有关物质：取本品，作为供试品溶液；精密量取适量，用40%甲醇定量稀释制成每1ml约含阿加曲班10μg的溶液，作为对照溶液；照高效液相色谱法(中国药典 2010 年版二部附录Ⅴ D)测定。用十八烷基键合硅胶为填充剂（wondasil C18 250*4.6mm，5μm）；以缓冲液（取冰醋酸2.5ml，用水稀释至1000ml，用氨试液调节pH值至5.0）为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为254nm；柱温为40℃。阿加曲班两主峰为21位R/S两异构体双峰。取对照溶液20µl 注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10~ 20%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A和杂质C（相对保留时间分别约为0.8和0.6）峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

杂质A：(2R,4R)-4-甲基-1- ((2S)-2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酰基)-5-(3-硝基胍基)戊酰基)哌啶-2-羧酸

杂质C：(2R,4R)-1-((S)-5-胍基-2-(3-甲基喹啉-8-磺酰氨基)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸

杂质B：取本品，作为供试品溶液；精密称取杂质B对照品适量，加40%甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液；另取阿加曲班和杂质B对照品各适量，加40%甲醇溶解并定量稀释制成每1ml约含阿加曲班5mg和杂质B10μg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典 2010 年版二部附录Ⅴ D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×25cm，5μm）；以缓冲液（取冰醋酸2.5ml，用水稀释至1000ml，用氨试液调节pH值至5.0）-乙腈（75:25）为流动相；检测波长为259nm；柱温为45℃；流速为每分钟1.5ml。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，阿加曲班峰与杂质B峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算杂质B含量。

杂质B：(2R,4R)-1-((2S)-5-氨基-2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酰氨基)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸

异构体：取本品，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照溶液。另取阿加曲班和2S，4S异构体对照品各适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿加曲班5mg和2S，4S异构体10μg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L醋酸铵溶液（1:1）为流动相；检测波长为259nm；柱温40℃。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，出峰顺序依次为2S，4S异构体和阿加曲班，阿加曲班两主峰（21位R/S两异构体）间的分离度应大于1.2，阿加曲班峰与2S，4S异构体峰的分离度应不小于1.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至出成分出峰后10min，按照峰面积计算，21位R/S两异构体、2S，4S异构体含量。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.5%醋酸铵-0.01mol/L醋酸钠-冰醋酸（400:80:120:3.0）为流动相；调整流速使阿加曲班的保留时间为6～10分钟；检测波长为259nm；柱温为30℃。理论板数按阿加曲班峰计算不低于600。

测定法精密量取本品适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含阿加曲班0.2mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿加曲班对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

α-萘酚试液：取氢氧化钠6g和无水碳酸钠16g，加水100ml振摇使溶解后，加入α-萘酚1g，振摇溶解并混匀，临用新制。

丁二酮试液：取丁二酮1ml，加水溶解并稀释至100ml，混匀，取5ml，加水稀释至100ml，混匀，临用新制。

2.3影响因素实验

在上市药品包装条件下，将实施例5样品(批号为100305)在高温(60℃)、强光(4500lx) 条件下考察5、10天，对其酸度、含量及有关物质等指标进行考察，测定结果见表5。

表5 影响因素试验结果

2.6加速实验

在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为100305，100307，100309)在温度(40±2)℃条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标，测定结果见表6。

表6 加速试验考察结果

A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为100305、100307、100309的样品。

2.7长期实验

在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为100305，100307，100309)在温度(25±2)℃条件下存放，分别于0、3、6、9个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明溶液，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表7。

表7长期试验考察结果

结论：影响因素试验、加速试验结果显示，阿加曲班注射液各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置阿加曲班注射液24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。

制备例

实施例1

1）称取4g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、1gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁月0.8g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.5，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7) 灯检，即得。

实施例2

1）称取4.5g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、1.5gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约1.2g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.0，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7) 灯检，即得。

实施例3

1）称取1g水杨酸钠、0.4g乳糖溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、2gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约1.6g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.4，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7) 灯检，即得。

实施例4

1）称取2.5g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、3gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约2.4g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.3，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7）灯检，即得。

实施例5

1）称取2.5g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、4.8gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约3.84g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.0，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7）灯检，即得。

实施例6

1）称取4.8g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约0.8g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.3，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7) 灯检，即得。

实施例7

1）称取2.6g水杨酸钠乳糖溶解于800ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入2g阿加曲班、7gMgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至1000ml；

3) 测定上述所得溶液pH值，以琥珀酸镁约5.6g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.4，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min;

7) 灯检，即得。

实施例8

1）称取3.3g水杨酸钠溶解于400ml的注射用水中，搅拌使溶解；

2) 在上述所得溶液中加入1g阿加曲班、3.2gMgCl2·6H2O，搅拌，使溶解并以注射用水定容至500ml；

3) 测定上述所得溶液pH 值，以琥珀酸镁约2.64g调节溶液pH 值调节溶液pH 值至6.1，搅拌；

5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7）灯检，即得。

Claims

1.一种含有阿加曲班的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为以下重量份的成分：0.5-10重量份的阿加曲班、1-5重量份水杨酸钠、使所述组合物的pH维持在6.0至6.5的琥珀酸镁和1-10重量份的MgCl₂·6H₂O。

2.根据权利要求1所述的一种含有阿加曲班的药物组合物，该药物组合物制备成注射液，该注射液的制备方法为：

1)称取水杨酸钠溶解于注射用水中，搅拌使溶解；

2)在上述所得溶液中加入阿加曲班、MgCl₂·6H₂O，搅拌，使溶解并以注射用水定容；

3)测定上述所得溶液pH值，以琥珀酸镁调节溶液pH值6.0至6.5，搅拌均匀；

4)在上述所得溶液中加入0.1％的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；

5)以安瓿瓶灌装上述所得溶液；

6)注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；

7)灯检，即得。