CN110227063A - 一种利奈唑胺注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺注射液的制备方法，属于药物制剂领域。所述利奈唑胺注射液的制备方法包括：加入400mL注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0‑5℃温度处静置18‑36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和0.85g‑1.2g枸橼酸，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，加入活性炭，60‑70℃搅拌吸附15‑25分钟后，脱炭得第一滤液；向第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80‑90℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，调节药液pH值至4.4‑5.0，过滤，得第二滤液；灌装第二滤液，即得利奈唑胺注射液。本方法制备的利奈唑胺注射液质量稳定，热原合格。

Description

一种利奈唑胺注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利奈唑胺注射液的制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
利奈唑胺，人工合成的噁唑烷酮类抗生素，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺注射液，最早由美国法玛西亚—普强(已并入辉瑞)研究开发，2000年4月被美国FDA批准上市，国内于2006年9月批准进口注册。
活性炭主要用于制药过程中溶液的脱色和吸附溶液中的杂质与小分子重金属，是去除热原最常用的手段。利奈唑胺注射液中，葡萄糖等辅料中含有热原，因此需要加入活性炭去除热原，但利奈唑胺具有活性炭吸附的特点，导致制备的利奈唑胺注射液中所含利奈唑胺含量不符合产品质量标准，如药品进口标准JX20120105。
为了克服上述技术问题，现有利奈唑胺注射液的制备方法一般采取减少活性炭用量、缩短吸附时间、辅料预处理、利奈唑胺过量加入等方法。但是上述方法仍存在利奈唑胺含量不稳定、热原不合格等问题。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供一种质量稳定、热原合格(细菌内毒素<0.36EU/mg)的利奈唑胺注射液的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种利奈唑胺注射液的制备方法，包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0-5℃温度处静置18-36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和0.85g-1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入活性炭，60-70℃搅拌吸附15-25分钟后，进行脱炭，脱炭时使用4μm-6μm钛滤器，得第一滤液,其中，所述活性炭的加入重量占药液体积的比为0.1％-0.3％(g/mL)；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80-90℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，再调节药液pH值至4.4-5.0，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
本发明所用利奈唑胺符合印度药典IP2010。
本发明的有益效果是：
本发明通过调整原辅料以及活性炭的加入顺序，使活性炭与利奈唑胺不直接接触，简便的解决了活性炭吸附利奈唑胺，导致利奈唑胺注射液所含利奈唑胺不符合标准的问题。
本发明避免了现有技术通过减少活性炭用量、缩短吸附时间，使杂质和小分子重金属吸附不完全，导致产品热原不合格、有关物质升高的风险。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在1)中，所述活性炭的加入重量占药液体积的比为0.1％(g/mL)。
采用上述进一步方案的有益效果是活性炭的加入量控制在0.1％(g/mL)，即保证了吸附热原完全，又不浪费活性炭。
进一步，在1)中，所述搅拌吸附的温度为65℃，时间为20分钟。
采用上述进一步方案的有益效果是活性炭在上述温度、时间内的吸附性能最强，在上述时间可以完全吸附，达到饱和。
进一步，在2)中，所述搅拌的温度为90℃。
采用上述进一步方案的有益效果是上述温度为制备的新鲜注射用水的温度，不需要额外的升温或降温，同时该温度有利于原料利奈唑胺快速、完全的溶解。
进一步，在2)中，所述调节pH值所用试剂为盐酸、冰醋酸或氢氧化钠溶液。
进一步，在3)中，所述蒸汽处理温度为200℃，时间为40mi n。
采用上述进一步方案的有益效果是采用过度杀灭法灭菌，灭菌效果好。
附图说明
图1a是对比例1-5含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
图1b是对比例1-5含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
图2a是对比例1-5含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
图2b是对比例1-5含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
图3是测定对比例1制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图4是测定对比例2制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图5是测定对比例3制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图6是测定对比例4制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图7是测定对比例5制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图8a是实施例1-3含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
图8b是实施例1-3含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
图9a是实施例1-3含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
图9b是实施例1-3含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
图10是测定实施例1制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图11是测定实施例2制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图；
图12是测定实施例3制备的利奈唑胺注射液中利奈唑胺含量的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
对比例1
一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖和2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮与10mL二甲基亚砜，80℃搅拌混合，过滤，得第一滤液。
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，得第二滤液。
3)包装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再以200℃、40min进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
对比例2
一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖和2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮与10mL二甲基亚砜，80℃搅拌混合，得药液，加入药液体积0.025％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟，进行脱炭，脱炭时使用4μm钛滤器，得第一滤液。
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，得第二滤液。
3)包装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再以200℃、40min进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
对比例3
一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖和2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮与10mL二甲基亚砜，80℃搅拌混合，得药液，加入药液体积0.05％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟，进行脱炭，脱炭时使用5μm钛滤器，得第一滤液。
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，得第二滤液。
3)包装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再以200℃、40min进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
对比例4
一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖和2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮与10mL二甲基亚砜，80℃搅拌混合，得药液，加入药液体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟，进行脱炭，脱炭时使用6μm钛滤器，得第一滤液。
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，过滤，得第二滤液。
3)包装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再以200℃、40min进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
对比例5
本发明一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入药液体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟后，进行脱炭，脱炭时使用4μm钛滤器，得第一滤液；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺，80℃搅拌混合，再加注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
通过上表可以看出，在相同的活性炭用量和搅拌时间的条件下，不同辅料导致利奈唑胺含量各不相同。与实施例1相比较，对比例5的利奈唑胺含量已超出标准限度95％-110％，产品已经不合格。
采用高效液相色谱法测定对比例1-5所得利奈唑胺注射液中利奈唑胺的含量
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％三氟醋酸溶液-乙腈(体积比为85：15)为流动相，检测波长为254nm。
测定方法：精密量取本品5mL，置100mL量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利奈唑胺对照品，精密称定，加10％乙腈溶解，并定量稀释制成每1mL含利奈唑胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。对比例1-5所用利奈唑胺对照品的色谱图见图1a、图1b、图2a和图2b，对比例1-5的色谱图见图3-图7。
表1对比例1-5与其所用对照品的实验结果数据
表中，IDI代表对比例1-5含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
IDⅡ代表对比例1-5含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
ⅡDI代表对比例1-5含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
ⅡDⅡ代表对比例1-5含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
具体计算公式为：
公式中，FS—校正因子；
At—供试品溶液峰面积；
CS—对照品溶液浓度；
AS—对照品溶液峰面积。
实施例1
本发明一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18-36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入药液体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟后，进行脱炭，脱炭时使用4μm钛滤器，得第一滤液；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
实施例2
本发明一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18-36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和0.85g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入药液体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟后，进行脱炭，脱炭时使用5μm钛滤器，得第一滤液；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用盐酸溶液调节pH值至4.6，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
实施例3
本发明一种利奈唑胺注射液的制备方法,包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0℃温度处静置18-36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和1g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入药液体积0.1％(g/mL)的活性炭，60℃搅拌吸附15分钟后，进行脱炭，脱炭时使用6μm钛滤器，得第一滤液；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，用冰醋酸调节pH值4.6，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
利用高效液相色谱法测定实施例1-3所得利奈唑胺注射液中利奈唑胺的含量
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％三氟醋酸溶液-乙腈(体积比为85：15)为流动相，检测波长为254nm。
测定法：精密量取本品5mL置100mL量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利奈唑胺对照品，精密称定，加10％乙腈溶解并定量稀释制成每1mL含利奈唑胺0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。实施例1-3所用利奈唑胺对照品的色谱图见图8a、图8b、图9a和图9b，实施例1-3的色谱图见图10-图12。
表2实施例1-3与其所用对照品的实验结果数据
组别 对照品溶液浓度 对照品溶液峰面积 供试品溶液峰面积 利奈唑胺含量
ISI 0.1120mg/mL 3415.9 - -
ISⅡ 0.1120mg/mL 3413.8 - -
ⅡSI 0.1089mg/mL 3351.9 - -
ⅡSⅡ 0.1089mg/mL 3354.0 - -
实施例1 - - 3092.7 100.94％
实施例2 - - 3047.1 99.45％
实施例3 - - 3090.6 100.87％
表中，ISI代表实施例1-3含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
ISⅡ代表实施例1-3含量测定所用第一份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
ⅡSI代表实施例1-3含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第一次色谱图；
ⅡSⅡ代表实施例1-3含量测定所用第二份利奈唑胺对照品的第二次色谱图；
具体计算公式为：
公式中，FS—校正因子；
At—供试品溶液峰面积；
CS—对照品溶液浓度；
AS—对照品溶液峰面积。
表3活性炭用量对利奈唑胺含量的影响
通过表3可以看出，对比例1利奈唑胺的含量虽然在标准含量范围内，但细菌内毒素超出标准含量，为不合格产品。对比例2-4所用利奈唑胺在浓配时加入，同时分别加入0.025％、0.05％和0.1％的活性炭。由于活性炭吸附利奈唑胺，导致注射液中利奈唑胺含量均有不同程度的下降，随着活性炭用量的不断增加,利奈唑胺的含量逐渐下降。当活性炭用量为0.1％时，利奈唑胺含量已超出标准规定的95％-110％，产品已经不合格。
现有技术为了规避上述风险，采取增加利奈唑胺用量、减少活性炭用量的方法，增加利奈唑胺用量，直接导致产品的成本升高，同时利奈唑胺过量的限度不好把控，容易造成产品含量不稳定；而减少活性炭用量，容易导致产品的热原不合格。
本发明人意外发现，将利奈唑胺在稀配时加入，浓配时加入0.1％的活性炭，最终利奈唑胺含量几乎不变，保持在标准范围(标准范围为95.0％-110.0％)内，且细菌内毒素的含量也在标准范围内。
表4制备方法的重复性试验
杂质3的具体结构式为：
杂质2的具体结构式为：
通过表4可以看出，使用本方法制备出的利奈唑胺注射液中，利奈唑胺含量、有关物质、细菌内毒素各项指标均合格。同时3次试验利奈唑胺注射液各项指标均无明显变化，证明本发明利奈唑胺注射液的制备方法具有良好的重复性和准确性。
针对上述实施例1、2和3制备的利奈唑胺注射液，放置在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％的条件下，进行为期6个月的加速试验，试验结果见下表5：
表5稳定性试验结果
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种利奈唑胺注射液的制备方法，其特征在于，包括：
1)浓配
在氮气保护的条件下，加入400mL的注射用水，依次加入2.3g醋酸钠三水合物与1.2g氯化钠，置于0-5℃温度处静置18-36小时，然后再依次加入1.62g枸橼酸钠和0.85g-1.2g枸橼酸，搅拌至全部溶解，再加入50g葡萄糖，搅拌至全部溶解，得药液，最后向药液中加入活性炭，60-70℃搅拌吸附15-25分钟后，进行脱炭，脱炭时使用4μm-6μm钛滤器，得第一滤液,
其中，所述活性炭的加入重量占药液体积的比为0.1％-0.3％(g/mL)；
2)稀配
向1)所得第一滤液中加入2g利奈唑胺、0.01g亚硫酸氢钠与0.03g氯化铝，80-90℃搅拌混合，再加入50mLN－甲基吡咯烷酮、10mL二甲基亚砜与注射用水至1000mL，搅拌使药液均匀，再调节药液pH值至4.4-5.0，经0.2μm微孔滤膜脱炭过滤，得第二滤液；
3)充氮灌装
灌装2)所得第二滤液，控制氮气的流量使瓶口内气体含氧量不大于2％，再进行流通蒸汽处理，即得利奈唑胺注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在1)中，所述活性炭的加入重量占药液体积的比为0.1％(g/mL)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在1)中，所述搅拌吸附的温度为65℃，时间为20分钟。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在2)中，所述搅拌的温度为90℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在2)中，所述调节pH值所用试剂为盐酸、冰醋酸或氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在3)中，所述蒸汽处理温度为200℃，时间为40min。
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