CN106491528A - 利奈唑胺注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺注射液及其制备方法，含有利奈唑胺、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠、金属离子络合剂和注射用水。本发明提供的利奈唑胺注射剂具有更高的稳定性，在高温灭菌和长期放置过程中降解产生的杂质更少。

Description

利奈唑胺注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种利奈唑胺注射液及其制备方法。
背景技术
利奈唑胺(LINEZOLID，(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5唑啉]甲基}-乙酰胺)又名利奈唑酮、吗啉唑酮，是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。
利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
由于利奈唑胺对光、酸、碱、热等条件敏感，利奈唑胺注射液在生产和存贮过程中不可避免的出现有关物质增加现象。申请人将将市售的利奈唑胺注射液(斯沃)在40±2℃、RH25％±5％条件下放置6个月进行稳定性考察，式(1)杂质(s)-N-(2-羟基-3-氨基丙基)-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]乙酰胺含量0天为0.23％，加速1个月为0.31％，加速两个月0.39％，加速三个月为0.50％，加速六个月为0.89％。
CN1211058C公开了一种利奈唑胺静脉注射液的配方：利奈唑胺2.0mg/mL，柠檬酸钠二水合物1.64mg/mL，无水柠檬酸0.85mg/mL，葡萄糖一水合物50.24mg/mL，盐酸(10％)或氢氧化钠(10％)适量，调节pH至4.6～5.0，注射用水适量加至1.0mL。并且还同时公开了利奈唑胺注射液的配制步骤和方法：将注射用水加热至约50～约65℃；接着，将柠檬酸钠、柠檬酸和葡萄糖加入，搅拌至溶解；将吗啉噁酮的水性浆料加入前述的混合物中搅拌至溶解；搅拌下将混合物冷却至25℃；测pH值，如果需要则进行调节；最后，有必要的话可用注射用水调整体积。混合物过滤后注入灌输容器中，包好并且最终用湿热灭菌。
CN102973500A公开了一种含利奈唑胺的氯化钠注射液，以氯化钠代替葡萄糖，以避免在存储过程中溶液色泽变深，但此方法只能避免高温灭菌时葡萄糖产生降解产物5-羟甲基糠醛，无法对式(1)杂质的含量进行控制，而且氯化钠注射液具有配伍局限性，一些特异质体质患者如：心力衰竭者、肺水肿患者、脑水肿、颅内压增高者、妊娠高血压综合症等，不能采用氯化钠注射液，以利奈唑胺氯化钠注射液替代葡萄糖注射液会大大限制药品的使用人群。
CN201510213311.0公开了由利奈唑胺、柠檬酸钠、柠檬酸、葡萄糖、注射用水和pH调节剂组成的利奈唑胺注射液，注射液的pH值为4.6～5.0，并且所述柠檬酸以C6H8O7计其用量为1.06mg/ml～1.22mg/ml，柠檬酸钠以Na3C6H5O7计其用量为1.81mg/ml～2.06mg/ml。该发明申请人尝试在利奈唑胺注射液中加入金属离子络合剂如氨基羧酸类络合剂乙二胺四乙酸二钠钙、氨基三乙酸等，巯基络合剂二巯基丁二酸钠；或加入抗氧剂如氨基酸、亚硫酸氢钠或维生素E；或以磷酸氢二钠-柠檬酸、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸、乙酸-乙酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾等具有不同缓冲能力的缓冲溶液来替代柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，但上述方法并不能避免在加速实验过后部分产品出现溶液变深且未知杂质的含量高于0.2％的情况。该发明申请人在大量的实验研究过程中发现，以其他缓冲能力不同的缓冲液替换柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液，或者单纯的提高柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液的浓度，并不能显著提高注射液的稳定性，但是，当把柠檬酸的用量(以C6H8O7计)调整为1.06mg/ml～1.22mg/ml，柠檬酸钠的用量(以Na3C6H5O7计)调整为1.81mg/ml～2.06mg/ml时，却能够意外地将未知杂质在加速实验后控制在0.1％以下，而当柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液低于或者高于上述浓度范围时，却反而不能如此明显的降低杂质的含量，甚至不能将杂质的含量控制在0.2％以下，这表明利奈唑胺注射液的稳定性并不与缓冲液的缓冲能力呈现直接对应的关系，一种可能的推测在于，柠檬酸和柠檬酸钠在发挥其缓冲能力的同时，作为一种金属离子螯合剂在特定的剂量范围也发挥了有效的络合作用，从而使上述剂量范围下的注射液具有了其他加入一般螯合剂或不同种类缓冲液的注射液所不具有的稳定性和安全性。
CN102973500A公开了一种含利奈唑胺的氯化钠注射液，以氯化钠代替葡萄糖，以避免在存储过程中溶液色泽变深，但此方法只能避免高温灭菌时葡萄糖产生降解产物5-羟甲基糠醛，无法对式(1)杂质的含量进行控制，而且氯化钠注射液具有配伍局限性，一些特异质体质患者如：心力衰竭者、肺水肿患者、脑水肿、颅内压增高者、妊娠高血压综合症等，不能采用氯化钠注射液，以利奈唑胺氯化钠注射液替代葡萄糖注射液会大大限制药品的使用人群。
CN101948442A公开了一种由利奈唑胺、增溶剂和pH调节剂组成的冻干粉针制剂，由于冻干粉针剂型在制备过程中避免了高温对药物的影响，同时药物粉末以真空状态存在，与注射液相比，大大提高了产品稳定性，但是冻干制剂由于不能热压灭菌，相比于注射液无菌保证水平低，临用前需要加入溶剂复溶，使用极不方便，并且设备投入大，耗能高，导致生产成本上升。
因此，开发一种稳定性更好，安全性更高、使用人群广泛、生产成本较低的利奈唑胺注射液，保证产品有效、安全、经济，是十分必要的。
发明内容
为了克服利奈唑胺注射液现有技术存在的稳定性、安全性、适用性及生产成本方面等问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明公开了一种含有利奈唑胺、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠、金属离子络合剂和注射用水的注射液。本发明公开的注射液还可以含有适量的pH调节剂。
所述的pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠。
本发明公开的利奈唑胺注射液，用pH调节剂调节体系的pH值为4.4～5.2，也可以是4.7～4.9，还可以是4.8。
本发明公开的利奈唑胺注射液，枸橼酸用量为1.50～1.80mg/ml，枸橼酸钠用量为0.75～0.95mg/m；金属离子络合剂用量为0.01～0.1mg/ml。
本发明公开的利奈唑胺注射液，还可以是，枸橼酸用量为1.60～1.70mg/ml，枸橼酸钠用量为0.80～0.90mg/m；金属离子络合剂用量为0.04～0.06mg/ml。
所述的金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸。金属离子络合剂还可以选自乙二胺四乙酸二钠盐二水合物或者乙二胺四乙酸二钠盐的其他形式水合物。当金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐二水合物或者乙二胺四乙酸二钠盐的其他形式水合物时，其加入量应按无水物计。
本发明公开的利奈唑胺注射液，对其缓冲体系枸橼酸-枸橼酸钠与金属离子络合剂的用量有非常严格的要求。缓冲体系或金属离子络合剂的用量超出本发明的实施范围则无法实现本发明的技术效果。
优选的，利奈唑胺注射液，含有下列组份：
(a)利奈唑胺0.2g/100ml；
(b)葡萄糖4.6g/100ml；
(c)枸橼酸0.164g/100ml；
(d)枸橼酸钠0.085g/100ml；
(e)乙二胺四乙酸钠0.005g/100ml；
(f)注射液用水至100ml；
(g)适量的pH调节剂，可以是盐酸和/或氢氧化钠。
本发明公开的利奈唑胺注射液的制备工艺，包括以下步骤：取25％体积注射液用水，控制温度在60±5℃，先加入枸橼酸、枸橼酸钠、金属离子络合剂、利奈唑胺，待物料完全溶解后加入葡萄糖；葡糖糖溶解后定容至30％体积，保温60±5℃下用活性炭过滤；滤液定容至处方量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.4-5.2，也可以调节pH值至4.7～4.9，还可以调节pH值至4.8；过滤、灌装，115℃灭菌30分钟，包装。
与现有技术相比，本发明的优良效果如下：
(1)利奈唑胺注射液在生产过程，不可避免的与不锈钢、玻璃制品接触，有可能引入微量金属离子。本发明通过金属络合剂进一步控制了利奈唑胺注射液在生产、存贮尤其是玻璃瓶包装存贮过程中引入的微量金属离子，提高了利奈唑胺注射液在高温灭菌过程中的稳定性。
(2)本发明提供的利奈唑胺注射液有更好的稳定性，在长期放置过程中降解产生的杂质更少。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
处方：
取25％体积注射液用水，控制温度在60±5℃，先加入枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠、利奈唑胺，待物料完全溶解后加入葡萄糖；葡糖糖溶解后定容至30％体积，保温60±5℃下用活性炭过滤；滤液定容至处方量，用盐酸或氢氧化钠调节至不同pH值；过滤、灌装，115℃灭菌30分钟，包装。考察样品在灭菌前后的有关物质和外观。
实施例1高温灭菌前后检测结果
实施例1处方2-5稳定性实验考察(40℃±2℃、RH25％±5％)
实施例2
处方：
取25％体积注射液用水，控制温度在60±5℃，先加入枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠、利奈唑胺，待物料完全溶解后加入葡萄糖；葡糖糖溶解后定容至30％体积，保温60±5℃下用活性炭过滤；滤液定容至处方量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值；过滤、灌装，115℃灭菌30分钟，包装。考察样品在灭菌前后的有关物质和外观。
实施例2处方7-12高温灭菌前后检测结果
实施例3
处方：
取25％体积注射液用水，控制温度在60±5℃，先加入枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠、利奈唑胺，待物料完全溶解后加入葡萄糖；葡糖糖溶解后定容至30％体积，保温60±5℃下用活性炭过滤；滤液定容至处方量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值；过滤、灌装，115℃灭菌30分钟，包装。考察样品在灭菌前后的有关物质和外观。
实施例3处方13-18高温灭菌前后检测结果

Claims (9)

1.一种利奈唑胺注射液，其特征在于，含有利奈唑胺、葡萄糖、枸橼酸、枸橼酸钠、金属离子络合剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，还可以含有pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于，所述的pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述枸橼酸用量为1.50～1.80mg/ml，枸橼酸钠用量为0.75～0.95mg/ml。
6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述金属离子络合剂用量为0.01～0.1mg/ml。
7.根据权利要求1所述的射液，其特征在于，注射液的pH值选自4.4～5.2，也可以是4.7～4.9，还可以是4.8。
8.根据权利要求1所述的射液，其特征在于，注射液由如下组分组成：
a)利奈唑胺0.2g/100ml；
b)葡萄糖4.6g/100ml；
c)枸橼酸0.164g/100ml；
d)枸橼酸钠0.085g/100ml；
e)乙二胺四乙酸钠0.005g/100ml；
f)注射液用水至100ml；
g)适量的pH调节剂。
9.一种权利要求1-8任一项所述注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取25％体积注射液用水，控制温度在60±5℃，先加入枸橼酸、枸橼酸钠、金属离子络合剂、利奈唑胺，待物料完全溶解后加入葡萄糖；葡糖糖溶解后定容至30％体积，保温60±5℃下用活性炭过滤；滤液定容至处方量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值；过滤、灌装，115℃灭菌30分钟，包装。
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