CN102552125B - 含有奥拉西坦的注射用组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有奥拉西坦的注射用组合物，该组合物还含有氢氧化钠，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及其应用；该组合物主要是用于改善记忆和智障患者的记忆学习功能；也适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智障或者作为其辅助性治疗药物。

Description

含有奥拉西坦的注射用组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体地说，是一种含有奥拉西坦的注射用组合物的配方及制备工艺和应用，该注射用组合物一般是指小容量注射用制剂。

背景技术

奥拉西坦，化学名：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是新一代脑代谢改善药，对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。其可选择性地作用于大脑皮层，刺激特异性海马组织神经通路，激活、保护和修复大脑神经细胞，其安全性高。奥拉西坦是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮类衍生物。在意大利首次上市的剂型为口服制剂和注射制剂。

奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑对氧和葡萄糖的利用及ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加；作用于谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性；可改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能。适用轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。本品毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。在我国随着人口老龄化趋势的不断加快，市场对本品的需求将会明显增大。

L.Gagliardi等人(HPLC Determination of Oxiracetam，Its Impurities，andPiracetam in Pharmaceutical Formulations[J].Analytical Letters，1994，27(5)：879-885)提到奥拉西坦的主要降解杂质为奥拉西坦酸，即：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。该杂质的主要降解途径为乙酰胺基水解，脱掉氨基变成乙酸基。

奥拉西坦在溶液中的水解与溶液的pH值和离子强度有关。国内外已上市的奥拉西坦注射液中使用了磷酸二氢钠或者葡萄糖、氯化钠、柠檬酸以及柠檬酸钠作为pH值调节剂。中国专利申请CN101396358A中使用枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂，也存在同样的问题。因此使用缓冲盐作为pH值调节剂，有时适得其反。

要制得稳定性良好的奥拉西坦注射液，需选择合适的pH值调节剂，并能将溶液的pH值维持在一定的范围内。

目前，已有关于该品种的小容量注射剂的资料和文献，但是经过复制再现后发现，其制剂工艺不完善，产品质量不稳定，杂质多，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有奥拉西坦小容量注射剂的配方以及成熟完善的奥拉西坦小容量注射剂工艺。

发明内容

本发明目的是寻找一种合理有效的含有奥拉西坦的注射用配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的奥拉西坦注射用制剂，包括水针和冻干粉针，本发明尤其解决的是水针剂型的质量稳定、降低有关物质等问题。

本发明的配方由奥拉西坦、氢氧化钠组成，其中奥拉西坦是主药活性成分，氢氧化钠是辅料，尤其起到既调节本发明注射用组合物的pH值、又不向该注射用组合物(终产物)中引入磷酸、枸橼酸、柠檬酸等离子的重要作用。

本发明提供了一种含有奥拉西坦的注射用组合物，以该注射用组合物为1000重量份计，其中，该注射用组合物含有奥拉西坦180～220重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠。

优选地，该注射用组合物为1000重量份计，其中，该注射用组合物含有奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠。例如，注射用组合物为1000g，其中，该注射用组合物中含有奥拉西坦200g，和0.45～0.55mol/L的氢氧化钠，该氢氧化钠的量足以能够调节该注射用组合物的pH值至4.6～4.9。

若需要得到的是注射液，在该组合物中加入足够量的注射用水；若需要配制得到注射用粉针类制剂，则在上述组合物的基础上加入足够量的注射用水，然后喷雾干燥，或者再加入本领域常用的骨架支撑剂例如甘露醇等辅料，无菌条件下冷冻干燥，得到注射用冻干制剂。

本发明上述注射用组合物提供的是一种配方简单、质量稳定的含有奥拉西坦的注射液或注射用粉针制剂。该组合物得到的制剂有关物质含量低，稳定性良好。

奥拉西坦在溶液中的稳定性与溶液pH值有关，奥拉西坦水溶液的pH值一般低于4.0，这个pH值不是注射用制剂所要求的优选pH值范围，因此应选择合适的pH调节剂来调节溶液的pH值至要求的范围内。现有的奥拉西坦注射用制剂最常用的pH调节剂是磷酸二氢钠，因为磷酸二氢钠溶液的pH值在4.1-4.5，使用它作为pH调节剂，当达到一定的浓度时，可将溶液的pH值维持在一定的范围内。但本发明通过研究发现随着磷酸二氢钠的加入，奥拉西坦越来越不稳定，经过分析认为可能是由于奥拉西坦的水解反应受H+催化，随着磷酸二氢钠加入量增加，离子强度增加，造成其水解反应速率的加快所致。因此，在本发明中，确切地说，在含有奥拉西坦的注射用制剂中，使用磷酸二氢钠或同类型的其本身具有缓冲对作用的物质作为pH调节剂不是最佳选择，其弊端甚多，应慎用，或用量应该控制在极少量的范围内，但另外一个弊端此时显示出来，当磷酸二氢钠的用量较少时不能起到良好的缓冲作用，几乎相当于没有缓冲，灭菌后溶液的pH值出现跃升，导致杂质偏高，且存放过程中，随着杂质的增加，溶液的pH值会超出6.0，进而导致奥拉西坦更不稳定，水解速率加快，进入不利于奥拉西坦的恶性循环中。因此，选择合适的pH调节剂是奥拉西坦注射用组合物或者注射制剂的最关键问题。

曾有文献(如中国专利申请200710151608.4)披露，奥拉西坦与葡萄糖、氯化钠组成配方，辅以柠檬酸和柠檬酸钠的缓冲液调节pH值，制成奥拉西坦注射液。本发明人发现，该处方成分较多，在注射液灭菌的过程中，该柠檬酸以及柠檬酸钠的缓冲作用使得注射液的pH值持续走高，这样，奥拉西坦在灭菌过程中降解过程加快，降解产物增加，产生的杂质奥拉西坦酸也随之增多，患者施用(即使用)过程的耐受性降低，产生肌肉酸痛等副作用，因此，该处方并不能算作最佳配方。

本发明人还发现，即使是同样加入氢氧化钠来调节奥拉西坦注射用组合物或制剂的pH值，对所加入的氢氧化钠溶液的摩尔浓度、以及调节该注射用组合物所至的pH值范围，也是有严格的限定的，既并非所有摩尔浓度的氢氧化钠皆可采用，也绝非理论上可接受的跨越一个或者两个pH值刻度的范围均可行的，即，氢氧化钠溶液摩尔浓度可用范围极其狭窄，调节该注射用组合物所至的pH值范围较小，在上述可行条件下，得到的本发明上述含有奥拉西坦的注射用组合物配方极简单、得到的产品质量非常稳定，由此得到的制剂有关物质含量低，稳定性良好。

本发明所采用的调节注射用组合物pH值的氢氧化钠为0.45～0.55mol/L，该摩尔浓度的氢氧化钠所采用的量为调节本发明注射用组合物pH值至4.6～4.9即可。

优选地，上述调节注射用组合物pH值的氢氧化钠为0.49～0.51mol/L，该摩尔浓度下的氢氧化钠的量为调节并足以使该注射用组合物pH值至4.7～4.9。

更优选地，上述调节注射用组合物pH值的氢氧化钠为0.5mol/L左右，该摩尔浓度下的氢氧化钠的量为调节并足以使该注射用组合物pH值至4.75～4.8。

最优选地，上述调节注射用组合物pH值的氢氧化钠为0.5mol/L左右，该摩尔浓度下的氢氧化钠的量为调节并足以使该注射用组合物pH值至4.75。

现有技术的注射液一般调节pH值为4.0～9.0，即使对于具体奥拉西坦注射液，一般记载或认为也应该调节pH值4.0～5.5或更高。但本发明在试验中发现，灭菌后的奥拉西坦注射液杂质含量有一定的增加，当溶液的pH值在4.0～6.0之间时，杂质含量增长幅度相对不是很大，但pH值4.0～6.0范围内并非任一值均可行。诸多实验结果证明，当用氢氧化钠调节奥拉西坦溶液的pH值超过4.9时，尤其调节pH值至5.0或5.0以上时，奥拉西坦注射用制剂在配置过程中杂质明显增高，该注射用组合物或者配制注射用制剂中的奥拉西坦酸(杂质)偏高且在放置过程中呈现继续走高的趋势，尤其在121℃灭菌(注射用组合物或配制制剂的灭菌过程)过程以及灭菌后，由于均存在一定程度的水解，溶液的pH值会继续增长，杂质含量越来越多，杂质的增多反过来刺激pH值增长的幅度越发增大。灭菌后溶液的pH值不可避免出现陡然跃升，随之在存放过程中，随着杂质的增加，溶液的pH值会增高超出6.0，进而导致奥拉西坦更不稳定，水解速率更为加快。而当调节pH值低于4.6时，产品的pH值偏酸，在药理实验过程中以及在临床应用时极容易产生肌体刺激性，奥拉西坦一般为静脉注射用药，一旦注射时对肌体产生刺激，尤其是对于个体差异患者或者老人幼龄施用人群产生较强的刺激性，施用人群普遍的反应是耐受性差、依从性差、疼痛、身体或心理产生抗拒，用药的刺激还易导致药物渗漏，当药物泄露时，如不及时妥当处理，会发生皮下组织坏死，甚至致残，不仅给患者增加了痛苦，也影响了抢救和治疗。

当本发明的氢氧化钠的量调节并足以使该注射用组合物至pH值4.6～4.9，尤其是调节至pH值4.7～4.8，更优选调节至pH值为4.75时，产品的质量最稳定，降解控制在最低范围内，对施用人群的刺激性最小甚至没有刺激性，而且由于奥拉西坦其本身的同时存在羟基和羰基，且存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况的分子构象特点，现有技术并不能把两种空间构象的奥拉西坦区分出来，当羟基和羰基存在吡咯环的同侧时，容易形成分子内氢键，造成奥拉西坦在注射用水中溶解性降低，储存过程中也容易析出，调节产品pH值超过4.9则加速了奥拉西坦的析出，导致质量不稳定或不合格；而调节产品pH值在4.6～4.9其酸性较强，其所提供的氢正离子更容易与奥拉西坦分子中的羰基相结合，从而减少分子结构中羟基和羰基结合的几率，减少了奥拉西坦分子内氢键形成的可能，使之质量更稳定。因此，合适的pH调节剂调节本发明含有奥拉西坦的注射用组合物或注射用制剂的pH值上限不超过4.9、下限不低于4.6真正产生了意想不到的效果，是本发明最关键环节，也是本发明的创新点之一。

pH值范围的筛选确定实验节选：本品按处方配制溶解后，为确定本品合适的pH值范围，用氢氧化钠调节，121℃灭菌后，设计pH值为4.0、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5.0、5.2、5.5等各点进行考查，其结果如图1～图3所示。

由附图所示的结果可知，各pH值经高温灭菌试验后，pH值4.9以下(含4.9)的溶液含量均无明显变化，参考临床耐受性，故本处方pH范围定为4.6～4.9。而综合各种指标参数，最优的pH范围是4.75-4.8。

有关氢氧化钠作为制剂pH调节剂的很多，但单独用氢氧化钠既作为pH调节剂也作为注射用组合物或者注射用制剂中唯一的辅料的，且克服了所有弊端，带来良好效果的，目前尚未见报道，本发明的发明人为第一家，也是唯一的一家。

综上所述，此处值得一提的是：本发明所述的调节的pH值浮动范围很小，且本发明强调的是，一定调节pH值在4.6～4.9之间，也就是说，调节pH值一定不要超过4.9，pH值超过4.9，本发明的产品质量不稳定，杂质增多，不合格产品比例增多，在储存过程中，合格产品也会随着奥拉西坦的降解转化为不合格产品，此问题属于严重的质量问题；一定调节pH值不要低于4.6，pH值低于4.6病人的耐受性和依从性变差，容易造成以及埋下医疗隐患。

因为奥拉西坦的水解反应与溶液的pH值密切相关，而且水解产生的杂质会导致溶液pH值的改变，反过来pH值的改变也会导致杂质继续升高，所以，接下来的问题就是如何选择pH值调节剂。本领域技术人员一般不会考虑使用没有pH值缓冲能力的物质如氢氧化钠作为pH值调节剂，至少从未考虑过使用其作为唯一的pH调节剂。本发明人通过研究发现，使用一定摩尔浓度的氢氧化钠在本发明的奥拉西坦制剂产品中作为pH调节剂可以带来意想不到的作用，完全不必再添加其他辅料和试剂，即可得到一种配方简单、质量稳定的含有奥拉西坦的注射液或注射用粉针制剂。该组合物得到的制剂有关物质含量低，稳定性良好。因此，本发明采用的氢氧化钠调节注射用组合物或注射用制剂的pH值。

本发明采用的氢氧化钠的摩尔浓度为0.45～0.55mol/L，优选0.49～0.51mol/L，更优选0.05mol/L。使用该浓度的氢氧化钠溶液，在配制过程中既可避免局部浓度过高导致奥拉西坦容易降解，对奥拉西坦的负面影响加大，也不会因为浓度过低，溶解奥拉西坦的注射用水用量过大，导致调节pH值时对pH值调节剂的加入不敏感、变化不明显，溶液体积无限增大，给生产带来麻烦。

本发明采用0.45～0.55mol/L的氢氧化钠调节奥拉西坦溶液的pH值在4.6～4.9之间，产品灭菌后溶液的杂质含量明显低于使用常规pH值缓冲剂的磷酸二氢钠调节下的溶液，更低于同样pH值调节剂条件下调节pH值高于4.9的产品灭菌后的杂质含量。由于溶液中杂质含量极少，pH值灭菌后几乎没有增长，尽管有时出现微量增长，其微量增长的幅度明显低于使用其他调节pH至条件下的溶液。令人惊喜的效果出现了，在奥拉西坦制剂的有效期内，溶液的杂质含量和pH值都不会出现明显的增长，即，不会出现负面影响和负面作用。因此，采用0.5N(即0.5mol/L)左右的氢氧化钠溶液调节奥拉西坦溶液的pH值，使溶液的pH值最终不超过4.9同时不低于4.6，既保证了产品质量稳定、将杂质和降解产物降至最低，同时也避免了引入磷酸根、柠檬酸根等离子，避免了可能导致的高磷血症等负面作用，遵循和满足了安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则，极大地简化了配方和工艺，相对于现有技术更适于工业化大生产，因此，此为本发明最核心的关键技术，是创新点之二。

在本发明的优选实施例中，上述的注射用组合物含有奥拉西坦200重量份，和调节注射用组合物pH值至4.7～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠。

在本发明的另一优选实施例中，上述注射用组合物含有奥拉西坦200重量份，和调节注射用组合物pH值至4.7～4.9的0.49～0.51mol/L的氢氧化钠。

在本发明的又一优选实施例中，上述注射用组合物含有奥拉西坦200重量份，和调节注射用组合物pH值至4.75～4.8的0.5mol/L的氢氧化钠。

本发明所述的注射用组合物为注射液或注射用粉针，例如：奥拉西坦注射液、奥拉西坦粉针、奥拉西坦冻干粉针等。

本发明还提供了上述的含有奥拉西坦的注射用组合物的制备方法，包括：

(1)取组合物量的50％～90％的注射用水溶解奥拉西坦；

(2)用0.45mol/L～0.55mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至4.6～4.9。

如果需要得到奥拉西坦注射液，则在上述制备方法基础上，步骤(2)还包括用注射用水定容至该注射用组合物(即行内俗称的“处方”)的全量；然后，将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，得滤液，灌装，熔封；再121℃热压灭菌15分钟，灯检，得奥拉西坦注射液成品。

本发明上述制备方法，其中优选步骤(2)可进一步加入药液全量的0.1％(w/v％)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭。

本发明还提供了含有奥拉西坦的注射用组合物在制备治疗脑损伤及脑功能障碍的药物中的应用。

上述脑损伤及脑功能障碍包括脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性等疾病。本发明组合物及制剂对脑损伤及脑功能障碍均有良好疗效，在用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍方面应用广泛。

关于老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。临床主要应用于：(1)促进神经外科手术后(如脑肿瘤、脑手术、颅脑损伤、脑出血等)昏迷病人的苏醒；(2)用于缺血性脑血管疾病(脑血栓、脑梗塞、一过性脑缺血等)，提高大脑皮层的抗缺氧能力；(3)中老年记忆力减退(包括健忘症)及脑血管病后的记忆力减退，特别是血管性痴呆，老年性痴呆等各种慢性脑功能不全疾病；(4)颅脑损伤如脑震荡、脑挫裂伤、颅脑手术后引起的记忆障碍；(5)各种原因引起的昏迷、记忆与思维障碍(如急性化脓性脑膜炎、肝性脑炎、一氧化碳中毒、电击伤后)；有关奥拉西坦的药理药效方面的文献很多，可参见已有的奥拉西坦的药理药效学理论和实验数据。

本发明的重量份数可以是国际单位g、kg等等。其中，奥拉西坦为组合物的主要活性组分，氢氧化钠为辅料，若有其他辅料，其选择和配比也为其所需要的制剂类型所限制，例如冻干制剂所需要的辅料，其为本领域技术人员公知的技术，所用主药和辅料均符合国家相关药品标准。

经过与市售的奥拉西坦注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与市售奥拉西坦注射液具有相同功效，且效果优于市售奥拉西坦注射液。

鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规奥拉西坦注射液的实验模型和方法，其均为成熟的公知技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。

附图说明

图1：氢氧化钠调节至各pH值后，灭菌试验前的杂质含量；

图2：氢氧化钠调节至各pH值后，经121℃灭菌试验前的杂质含量；

图3：氢氧化钠调节至各pH值后，经121℃灭菌试验前后的奥拉西坦含量。

纵坐标是杂质含量(％)，方形点连线为总杂质，菱形点连线为奥拉西坦酸。

具体实施方案

实施例1

1kg奥拉西坦加至4L注射用水中，搅拌使其溶解；用0.5mol/L(即0.5N)氢氧化钠溶液调节pH值至4.8；注射用水定容至5L；将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装滤液5ml/支，1g/支，熔封；灭菌(温度：121℃，恒温时间：15分钟)；灯检，即得。该制剂应避光、密封保存，存放温度低于20℃。

稳定性考察方案：

(1)破坏性试验：酸、碱、热、氧化试验

(2)加速试验：取本品中试样品三批，分别置A、B条件下，A：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％调温调湿箱中，B：30℃±2℃、相对湿度65％±5％调温调湿箱中定时取样，测定性状、PH、溶液的颜色、有关物质、含量、内毒素、无菌(无菌和内毒素仅在加速6月进行)各项指标，并与0月数据进行对比。

(3)长期试验：取本品中试样品三批，分别置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％调温调湿箱中，定时取样，测定性状、PH、溶液的颜色、有关物质、含量、内毒素、无菌(无菌和内毒素仅在长期12月、24月、36月进行)各项指标，并与0月数据进行对比。

实施例2

取30L冷却至室温的注射用水，加入10.0kg奥拉西坦，搅拌使其完全溶解；用0.51mol/L的氢氧化钠溶液调节其pH值至4.7；用注射用水定容至50L，加入50.0g针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭；将药液经0.22μm的微孔滤膜进行过滤，灌装滤液，每支安瓿瓶装量为5ml，熔封；将样品灭菌(121℃，15分钟)；灯检，得奥拉西坦的注射用制剂。

实施例3

10.0kg奥拉西坦加入至40L注射用水中，搅拌使其溶解；用0.49mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.8；注射用水定容至50L；将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装滤液5ml/支，熔封；灭菌(温度：121℃，恒温时间：15分钟)；灯检，即得。

实施例4

10.0kg奥拉西坦加入至40L注射用水中，搅拌使其溶解；用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.75；注射用水定容至50L；药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装滤液5ml/支，熔封；灭菌(温度：121℃，恒温时间：15分钟)；灯检，即得。

实施例5

10.0kg奥拉西坦加入至40L注射用水中，搅拌使其溶解；用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.9；注射用水定容至50L；将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装滤液5ml/支，熔封；灭菌(温度：121℃，恒温时间：15分钟)；灯检，即得。

实施例6

10.0kg奥拉西坦加入至40L注射用水中，搅拌使溶解；用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.6；注射用水定容至50L；将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装滤液5ml/支，熔封；灭菌(温度：121℃，恒温时间：15分钟)；灯检，即得。

实施例7

10.0kg奥拉西坦加入至30～40L注射用水中，搅拌使溶解；用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.75；注射用水定容至50L；药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，灌装，121℃灭菌15分钟，即得奥拉西坦的注射用粉针制剂。

实施例8

10.0kg奥拉西坦加入至30～40L注射用水中，搅拌使其溶解；用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.75；注射用水定容至50L；加入适量甘露醇溶解，药液过滤，灌装，冷冻干燥，检验，即得奥拉西坦的注射用冻干粉针。

上述实施例在灭菌前后杂质含量测试结果可参见图1～图2，奥拉西坦含量的测试结果参见图3。

本发明上述实施例2-6所制成的产品稳定性试验。

在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月和第6个月取样检测其性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、pH值、有关物质及含量，结果表明，经温度在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，其性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、及含量均未发生显著性变化。其pH值和有关物质略有增长，但都在合格范围内，且pH值增长趋势随着时间的延长有所放缓。

将实施例2-6的奥拉西坦注射液经温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第0个月、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月取样检测其性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、pH值、有关物质及含量，结果表明，经温度在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，其性状、澄清度、可见异物、不溶性微粒、pH值、有关物质及含量均未发生显著性变化。

综上所述，试验结果证明采用本发明制得的含有奥拉西坦的注射用制剂，有关物质含量少，稳定性良好。

以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.含有奥拉西坦的注射用组合物，以该注射用组合物为1000重量份计，该注射用组合物由奥拉西坦180～220重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠制成。

2.如权利要求1所述的注射用组合物，该注射用组合物由奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.6～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠制成。

3.如权利要求2所述的注射用组合物，该注射用组合物由奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.7～4.9的0.45～0.55mol/L的氢氧化钠制成。

4.如权利要求1-3任一项所述的注射用组合物，该注射用组合物由奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.7～4.9的0.49～0.51mol/L的氢氧化钠制成。

5.如权利要求4所述的注射用组合物，该注射用组合物由奥拉西坦200重量份，和调节该注射用组合物pH值至4.75～4.8的0.5mol/L的氢氧化钠制成。

6.如权利要求5所述的注射用组合物，其中，该注射用组合物为注射液或注射用粉针。

7.权利要求1所述的含有奥拉西坦的注射用组合物的制备方法，其中，该方法包括：

（1）取组合物量的50%～90%的注射用水溶解奥拉西坦；

（2）用0.45-0.55mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.6～4.9，即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，步骤（2）还包括用注射用水定容至该注射用组合物的全量；然后，将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，得滤液，灌装，熔封；再121℃热压灭菌15分钟，灯检，得奥拉西坦注射液。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤（2）进一步加入药液全量的0.1w/v%的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭。

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