CN104434779A - 一种供注射用奥扎格雷钠药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种供注射用奥扎格雷钠药物组合物及其制备方法，各组分的组成及重量比为：奥扎格雷钠：氯化钠：酒石酸：注射用水=40~60：9~15：1~2：1000~4000，所制备的奥扎格雷钠注射液安全性高，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及供注射用奥扎格雷钠药物组合物。
背景技术
奥扎格雷钠，化学名为：反式-3-4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基-2-丙烯酸钠。
其结构式为：
分子式：C13H11N2NaO2
分子量：250.25
药理类型：本品为血栓烷A2（TXA2）合成酶抑制剂。
适应症：用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发的脑缺血症状。
用法用量：(1) 治疗急性血栓性脑梗死及其所伴随的运动障碍
每次80mg，溶于250ml电解质溶液中，每日1～2次，缓慢静脉滴注，2周一疗程。
(2) 改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状
每次80mg，溶于250ml电解质溶液中，每日1次，可24h连续进行静脉滴注，最好在蛛网膜下腔出血手术后尽早开始用药，2周一疗程。
另外，可根据年龄、症状适当增减用量。
奥扎格雷钠注射液由小野及Kissei药品工业株式会社共同开发，于1988年4月首次在日本上市，我国食品药品监督管理局于1999年批准长春精优药业股份有限公司生产的奥扎格雷钠注射液上市，规格为2ml:40mg。
心脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关，其发病率在我国有逐年增高的趋势，近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于心脑血管病，我国每年约有400万人死于此病，占死亡人数的3/5以上。具有“发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点。奥扎格雷钠是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。
现有技术中关于奥扎格雷钠注射液的相关文献报道显示该注射制剂对湿热不稳定。为了解决上述问题，本发明通过大量试验筛选，提出克服上述技术缺陷的新办法，在大量的试验筛选中通过不同的灭菌条件发现加入酒石酸的制剂处方较其它处方具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。
发明内容
根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使奥扎格雷钠具有良好的药品稳定性。
本发明涉及包含供注射用奥扎格雷钠的药物组合物，优选实施方案中，所述的剂型是注射剂。奥扎格雷钠的量优选为40mg或100mg。
本发明的目的提供一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物，配方组成如下：
本发明的第二部分涉及制备供注射用奥扎格雷钠药物组合物的制备方法，其步骤包括：
将注射用水通入氮气30分钟，用 70%的注射用水加热至60℃，加入酒石酸搅拌至完全溶解，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全；向制得的溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；用0.16um的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；121℃高压灭菌15分钟，即得。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
用本发明实施例1的产品进行稳定性试验结果如下：
恒温加速稳定性试验结果
上表显示，本发明实施例的样品在恒温加速试验具有优良的稳定性。
本发明专利所产生的有益效果是：通过加入特殊的辅料，克服了上述工艺缺点，生产出具有更稳定的质量和品质，使得临床应用中的安全性大大提高。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
预处方-处方1
制备工艺：
1) 将70%的注射用水加热至60℃，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全，备用；
2) 向1）制得的备用溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；
3) 过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；
4) 用0.16um的微孔滤膜精滤，灌封；
5) 分别采用121℃高压灭菌15分钟及100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
制剂质量考察
通过灭菌工艺筛选，处方1经过121℃高压灭菌15分钟，PH值明显降低，有关物质明显增加，我们需要进一步优化处方，以保证产品质量。
加入不同的辅料制成下列处方：
制备工艺：
1) 将70%的注射用水加热至60℃，分别加入枸橼酸、依地酸钙钠、枸橼酸钠、酒石酸搅拌至完全溶解，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全，备用；
2) 向1）制得的备用溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；
3) 过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；
4) 用0.16um的微孔滤膜精滤，灌封；
5) 采用121℃高压灭菌15分钟，即得。
制剂质量考察
通过处方筛选，处方5优于其它处方，我们选择处方5进行影响因素试验。
取处方5奥扎格雷钠注射液置于玻璃平皿中,在4500LX±500 LX光照下放置10天,于0、5、10天取样检测
取处方5奥扎格雷钠注射液置于玻璃平皿中,在60℃±2℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测
以上试验结果可知，奥扎格雷钠注射液在影响因素条件下放置10天，制剂比较稳定。
药用炭用量筛选
活性炭具有脱色、吸附细菌、热原及杂质等特点；在注射液的生产中多用其吸附热原、细菌，而且在保证注射液澄明度上也具有独特功用。活性炭的一般用量为0.1-0.5%，用量过大时会使药物的含量降低，需根据产品不同进行应用量的筛选。本品采用0.1%、0.3%、0.5%（W/V）三种浓度针用活性炭吸附热原及杂质，测定主药的含量及检查澄明度、热原：
以上结果表明：处方7及处方8的活性炭用量对奥扎格雷钠有吸附，使其含量下降较多；故选择处方6进行放大。
样品在临床应用中的稳定性试验
在5%葡萄糖注射液中的稳定性试验
取奥扎格雷钠注射液一支溶于5%葡萄糖注射液100ml中，在0、1、2、4、8小时取20μL注入色谱仪中，记录色谱图，检测结果见表：
奥扎格雷钠注射液在5%葡萄糖注射液100mL中杂质量的平均值为0.40%，RSD为1.4%，试验表明，奥扎格雷钠注射液在5%葡萄糖注射液中比较稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
配方组成如下：
制备供注射用奥扎格雷钠药物组合物的制备方法，其步骤包括：
1) 将注射用水通入氮气30分钟，备用；
2) 将70%的注射用水加热至60℃，加入酒石酸搅拌至完全溶解，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全，备用；
3) 向1）制得的备用溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；
4) 过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；
5) 用0.16um的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；
6) 121℃高压灭菌15分钟，即得。
实施例2
配方组成如下：
制备供注射用奥扎格雷钠药物组合物的制备方法，其步骤包括：
1) 将注射用水通入氮气30分钟，备用；
2) 将70%的注射用水加热至60℃，加入酒石酸搅拌至完全溶解，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全，备用；
3) 向1）制得的备用溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；
4) 过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；
5) 用0.16um的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；
6) 121℃高压灭菌15分钟，即得。
Claims (3)
1.一种供注射用奥扎格雷钠药物组合物，其特征在于各组分的重量比为：奥扎格雷钠：氯化钠：酒石酸：注射用水=40~60：9~15：1~2：1000~4000。
2.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分重量比为：奥扎格雷钠：氯化钠：酒石酸：注射用水=40： 9： 1：1000。
3.按照权利要求1所述供注射用奥扎格雷钠药物组合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
将注射用水通入氮气30分钟，用 70%的注射用水加热至60℃，加入酒石酸搅拌至完全溶解，加入奥扎格雷钠和氯化钠，搅拌至溶解完全；向制得的溶液中加入0.1%药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；过滤，用4%氢氧化钠溶液调节PH值至7.5-8.5；用0.22um的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；121℃高压灭菌15分钟，即得。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110327291A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-10-15 | 佛山双鹤药业有限责任公司 | 一种奥扎格雷钠氯化钠注射液及其生产工艺 |
| CN113069420A (zh) * | 2021-03-10 | 2021-07-06 | 海南卓华制药有限公司 | 一种注射用奥扎格雷钠及其制备方法 |
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2013
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