CN103768091B

CN103768091B - 碳酸氢钠注射液及其制备方法

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Publication number: CN103768091B
Application number: CN201410007150.5A
Authority: CN
Inventors: 于玥; 宋金隆; 夏焱
Original assignee: China Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-01-08
Filing date: 2014-01-08
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2034-01-08
Also published as: CN103768091A

Abstract

一种碳酸氢钠注射液，仅由碳酸氢钠、pH值调节剂和注射用水组成。pH值调节剂包括氢氧化钠溶液和二氧化碳气体。其制备方法如下：向调配罐内注入注射用水，控制水温为20~35℃，充入CO₂气体至饱和；投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；调节pH值至7.40~8.50；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装。本发明的碳酸氢钠注射液中不含依地酸二钠和依地酸钙钠，防止因加入依地酸二钠而引起低血钙或骨钙流失。药液的pH值控制在7.40~8.50的范围内，保证了在灭菌和贮存的过程中药液pH值的稳定性。

Description

碳酸氢钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药品制备领域，涉及一种碳酸氢钠注射液及其制备方法。

背景技术

碳酸氢钠注射液是临床上调节体内酸碱平衡的电解质液体，是纠正酸中毒的首选药物。其作为国家基本药物307种中调节酸碱平衡的重要临床用药之一，为临床常见的急救药品。现有的碳酸氢钠注射液通常使用依地酸二钠（EDTA-2Na）和依地酸钙钠（CaEDTA）作为络合剂，用于络合药液中的Ca2+、Mg2+和其它金属离子。但由于碳酸氢钠注射液中存在微量的CO₃ ^2-离子，加入依地酸钙钠易形成碳酸钙，从而使可见异物不符合规定。而处方中若EDTA量过高，会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，被排出体外，引起低血钙症或骨钙流失。

在注射液的配制过程中一般需采用针用活性炭除杂质和热原。通常情况下活性炭在酸性溶液（pH3~5）吸附作用较强，在碱性溶液中将出现脱吸附作用反使得溶液中杂质增加影响制剂质量。活性炭的临界吸附温度为45~50℃，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附能力较差。同时，活性炭中还存在微量的金属离子，也会影响成品的可见异物。

发明内容

本发明为了解决上述现有技术中的问题，而提供一种碳酸氢钠注射液，并提供了其制备方法。

本发明为解决这一问题所采取的技术方案是:

本发明的碳酸氢钠注射液仅由碳酸氢钠、pH值调节剂和注射用水组成。其中，碳酸氢钠的含量为5%~8.4%。pH值调节剂包括氢氧化钠溶液和二氧化碳气体。

碳酸氢钠注射液的制备方法包括如下步骤：向调配罐内注入总配置量30%~40%的注射用水，控制水温为20~35℃，优选为20~30℃，更优选为25~30℃；充入CO2气体至饱和；向注有注射用水的调配罐内投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；使用10%的NaOH溶液调节pH值至7.40~8.50，优选为7.40~8.00，更优选为7.40~7.70；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定，此过程中液温应控制在20~35℃；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装。

其中，除菌过滤采用两级过滤，第1级过滤器孔径为0.22μm；第2级过滤器孔径为0.22μm；药液除菌过滤期间药液温度应保持在20~35℃的范围内。

本发明具有的优点和积极效果是：

本发明的碳酸氢钠注射液中不含依地酸二钠和依地酸钙钠，防止因加入依地酸二钠或依地酸钙钠而引起低血钙或骨钙流失，也减少了成品中的可见异物。在药液配制过程中不加入活性炭，进一步降低了可见异物的生成机率。药液的pH值控制在7.40~8.50的范围内，保证了在之后的灭菌和贮存的过程中碳酸氢钠注射液pH值的稳定性。

附图说明

图1是本发明的碳酸氢钠注射液的制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

以下参照附图及具体实施例对本发明的碳酸氢钠注射液及其制备方法进行详细的说明。

碳酸氢钠注射液是电解质与酸碱平衡药，常用于治疗代谢酸中毒。本发明的碳酸氢钠注射液仅由碳酸氢钠、pH值调节剂和注射用水组成。碳酸氢钠的含量为5%~8.4%。pH值调节剂包括氢氧化钠溶液和二氧化碳气体。

本发明的碳酸氢钠注射液的主要成分为碳酸氢钠，辅料中只含有pH值调节剂，而不含有依地酸二钠和依地酸钙钠等其它成分，也不添加活性炭。

本发明的碳酸氢钠注射液的制备过程中，重点考虑了如下几个因素：

第一，EDTA用量的考察

注射液中常用的络合剂为依地酸二钠（EDTA）和依地酸钙钠（CaEDTA），由于碳酸氢钠注射液中存在CO₃ ^2-离子，加入依地酸钙钠易形成碳酸钙，使可见异物不符合规定。而处方中若EDTA量过高，会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，被排出体外，引起低血钙症或骨钙流失。因此，以pH值、可见异物等为指标，通过影响因素（高温60℃）对药液中EDTA的用量进行考察，试验结果见表1。

表1 碳酸氢钠注射液EDTA用量筛选表

由表1可知，EDTA的用量对碳酸氢钠注射液的pH值以及可见异物无显著影响。

将碳酸氢钠注射液中有无EDTA的两种处方进行影响因素与加速试验对比研究，具体试验结果见表2和表3。

表2 有无依地酸二钠处方影响因素试验结果对比

表3 有无依地酸二钠处方加速试验结果对比

由表2和表3可知，有无依地酸二钠两个处方的pH值均有0.1-0.2个单位的增长，含量均略有增加，增长的幅度相似；同时考虑到加入依地酸二钠易引起低血钙或骨钙流失。因此，最终确定本发明的碳酸氢钠注射液中不含依地酸二钠。

第二，活性炭加入的考察

在注射液的配制过程中一般需采用针用活性炭除杂质和热原。通常情况下活性炭在酸性溶液（pH3~5）吸附作用较强，在碱性溶液中将出现脱吸附作用反使得溶液中杂质增加影响制剂质量。活性炭的临界吸附温度为45~50℃，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附能力较差。

而碳酸氢钠溶液呈弱碱性（pH 为7.5-8.5），易影响活性炭的吸附能力造成脱吸附现象增加杂质。且碳酸氢钠溶液受热易分解，加热至50℃时，开始分解生成碳酸钠、二氧化碳和水，65℃以上迅速分解。因此，碳酸氢钠注射液的加热温度不可超过50℃，但在此温度条件下活性炭的吸附能力较差，不能达到良好的吸附热原的效果。同时，活性炭中还存在微量的金属离子，也会影响成品的可见异物。鉴于以上原因，本品的配制过程中不加入活性炭。但为保证产品的细菌内毒素符合要求，同时从原料、水质、料液、洁净环境等生产的各个关键环节对微生物污染状况进行全面的监控，确保产品质量。

第三，注射用水温度的考察

由于碳酸氢钠微溶于水和高温易降解的特性；为了兼顾碳酸氢钠的溶解速率及其稳定性，以产品灭菌前后pH变化为指标，对注射用水的温度进行了考察，详见表4。

表4 不同水温筛选试验结果

从表4可知：注射用水温度越高，灭菌前后样品pH变化幅度越大；水温在25-30℃配制样品的pH值较为稳定，其增长趋势小于水温35-50℃配制样品。因此，配液时水温为25-30℃较为适宜。

第四，溶液pH值的考察

pH值的变化影响碳酸氢钠注射液成品的稳定性。碳酸氢钠注射液在生产、终端灭菌、贮存过程中由于高温易降解生成碳酸钠、二氧化碳及水，从而使得碳酸氢钠注射液的pH值发生改变；同时由于盛装药液的塑料安瓿具有一定的通透性，二氧化碳气体在贮存过程中会有逸出，导致产品溶液的pH 值发生变化。因此，产品的pH值需要严格控制，以保证产品的安全性和有效性。

碳酸氢根的化学平衡方程式为：2HCO₃ ^-⇌CO₃ ^2-+CO₂ +H₂O，当 pH≤8.3时，98%以上以HCO₃ ^-存在，药液相对稳定；pH>8.3时，化学反应向右进行，CO₃ ^2-离子浓度增加。由上式可知，碳酸氢钠注射液的分解反应属于可逆反应，当溶液体系中存在足量的二氧化碳气体，即可抑制HCO₃ ^-降解生成CO₃ ^2-造成样品溶液pH值的上升。

为了保障产品的无菌水平，需对产品进行终端高温灭菌，但灭菌前后样品溶液的pH值一般约有0.1~0.2个单位变化。为了抑制碳酸氢钠的高温分解，需对产品体系中通入二氧化碳气体。

CO₂气体在25℃时的溶解度为0.1450，在60℃时的溶解度为0.0577。CO₂气体溶于水中存在下列平衡：CO₂+H₂O⇌H⁺+HCO₃ ^-；在碳酸氢钠的溶液里不停地充入CO₂气体，达到饱和时，可抑制碳酸氢钠分解，使pH值趋于稳定；若CO₂气体通入未至饱和，灭菌时由于温度较高造成碳酸氢钠分解溢出CO₂，引起溶液pH值较大幅度的增长。

在药液配制时，当通入CO₂气体至饱和时，药液的pH值约为7.4，由于本品的pH范围为7.5-8.5，以灭菌前后pH变化为指标，用10%氢氧化钠溶液调节至不同目标pH值，考察药液适宜的pH值范围，详见表5。

表5 不同pH值试验结果

从表5可知，药液通入CO₂气体时药液于灭菌前后的pH值较为稳定，其中pH值在7.4~7.7范围时，灭菌后样品的pH值增幅小于其余pH值的样品；同时考虑到贮存过程中本品的pH值会稍有增长，所以选择药液的pH值范围为7.4~7.7。

通过多次试验研究，最终确定了碳酸氢钠注射液的制备方法。

实施例1

本发明的碳酸氢钠注射液的制备方法包括如下步骤：首先，向调配罐内注入总配置量30%~40%的注射用水，控制水温为20~35℃，充入CO₂气体至饱和；向注有注射用水的调配罐内投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；使用10%的NaOH溶液调节pH值至7.40~8.50；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定，此过程中液温应控制在20~35℃；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装，即得。制备工艺的简单流程图如图1所示。其中，除菌过滤采用两级过滤，第1级过滤器孔径为0.22μm；第2级过滤器孔径为0.22μm；药液除菌过滤期间药液温度应保持在20~35℃的范围内。

实施例2

本发明的碳酸氢钠注射液的制备方法包括如下步骤：首先，向调配罐内注入总配置量30%~40%的注射用水，控制水温为20~30℃，充入CO2气体至饱和；向注有注射用水的调配罐内投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；使用10%的NaOH溶液调节pH值至7.40~8.00；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定，此过程中液温应控制在20~30℃；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装，即得。其中，除菌过滤采用两级过滤，第1级过滤器孔径为0.22μm；第2级过滤器孔径为0.22μm；药液除菌过滤期间药液温度应保持在20~30℃的范围内。

实施例3

本发明的碳酸氢钠注射液的制备方法包括如下步骤：首先，向调配罐内注入总配置量30%~40%的注射用水，控制水温为25~30℃，充入CO2气体至饱和；向注有注射用水的调配罐内投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；使用10%的NaOH溶液调节pH值至7.40~7.70；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定，此过程中液温应控制在25~30℃；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装，即得。其中，除菌过滤采用两级过滤，第1级过滤器孔径为0.22μm；第2级过滤器孔径为0.22μm；药液除菌过滤期间药液温度应保持在25~30℃的范围内。

在药液调配过程时，控制水温于25~30℃更利于pH值的稳定。降低pH值的调节范围，能有效地降低pH值的增长幅度，保证最终产品的质量。

取三批按上述方法制备的碳酸氢钠注射液样本进行实测，均为无色澄明液体。照中国药典2010版二部附录Ⅵ H法使用酸度计测定，三批样品的pH值在7.7-7.9之间，符合要求，产品质量合格。

Claims

1.一种碳酸氢钠注射液的制备方法，该碳酸氢钠注射液仅由碳酸氢钠、pH值调节剂和注射用水组成，碳酸氢钠的含量为5%~8.4%；其特征在于，该制备方法包括如下步骤：先向调配罐内注入总配置量30%~40%的注射用水，将水温升至100℃~102℃，升温后立即冷却，冷却终点温度为20~30℃，充入CO₂气体至饱和；向注有注射用水的调配罐内投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；使用10%的NaOH溶液和CO₂气体调节pH值至7.40~7.70；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定，此过程中液温应控制在20~30℃；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装。

2.根据权利要求1所述的碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于：除菌过滤采用两级过滤，第1级过滤器孔径为0.22μm；第2级过滤器孔径为0.22μm；药液除菌过滤期间药液温度应保持在20~35℃的范围内。