CN110538144A - 一种奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药用注射液技术领域，尤其是一种奥硝唑注射液和S‑奥硝唑注射液，其中奥硝唑注射液具体包括有奥硝唑注射液和稀碱液，所述稀碱液为无机碱或有机碱。由奥硝唑注射液与所述稀碱液混合而成，混合后的pH值为3.5‑9.0。其中，成分也可替换为S‑奥硝唑，即得S‑奥硝唑注射液。本发明的奥硝唑注射液和S‑奥硝唑注射液避开了使用可能会给病人带来的潜在危害的乙醇和丙二醇辅料。本发明的制剂方式使用方便、制备成本低、生产过程安全。

Description

一种奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液

技术领域

本发明涉及医药用注射液技术领域，具体领域为一种奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代强力的抗厌氧菌及抗原虫感染的药物。其作用原理是通过其分子中的硝基在无氧的环境中，还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞里的成分相互作用，导致厌氧微生物的死亡。可以治疗由厌氧菌、贾弟虫、阿米巴原虫、毛滴虫等微生物感染引起的疾病，药物疗效好，组织渗透性好，体内分布广泛等优点。从上市以来，临床使用非常广泛，具有良好的使用价值。

但目前临床上使用的奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液的严重不足之处在于在注射时引起疼痛，甚至导致脉管炎。主要原因是奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液pH偏低引起的。依据国家2000版药典的要求，奥硝唑注射液的pH是3.5～5.5，但在奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液在生产过程中，需要消毒和保存，pH大于3.5，有关物质会增加，导致产品不合格。依据实际执行过程中出现的问题和企业要求，2010版药典对奥硝唑注射液的标准做了修订，对pH的要求放宽，控制在3.0～4.0之间即可。

国家药典对于静脉制剂的通用要求是pH 4～9，对于奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液静脉制剂特殊性，pH范围已放宽标准。对于新的pH标准，厂家为了确保产品质量，输液制剂的pH标准都选为3.0或接近3.0，从市面上获得的奥硝唑输液产品，一些大的生产厂家，如四川科伦药业，西安万隆制药等的产品，输液的pH测定后，基本都在3.0或2.9。针剂生产的pH标准都选择了药典要求的下限，主要原因是奥硝唑水剂的pH在2.6～4.0范围，越低越稳定。但将制品的pH值控制在标准的下限，给生产过程的控制带来相当的难度，配置过程，消毒和在流通领域的存放，都可能导致pH微小的变化，如果pH值小于3.0，就成为不合格产品。

为改善因pH低导致在输液时发生疼痛，罗氏推出了奥硝唑小水针，一般0.5克到1克的剂量，针剂体积控制在3～6毫升。其主要原理是奥硝唑在有机溶剂里溶解度大，溶解在有机溶剂里的奥硝唑，即使在较高的pH条件下，生产过程中的消毒和长时间存放，都不影响制品的稳定性。使用前小水针用生理盐水或葡萄糖注射液稀释，进行静脉滴注。奥硝唑小水针里的主要成分为丙二醇、乙醇，添加少量乙酸钠缓冲液，控制pH在4.0～4.5之间，使用前被生理盐水或葡萄糖稀释后，pH值接近中性5.0，改善了以上奥硝唑注射液因pH值偏低引起的不良反应。但其不足之处在于小水针剂引入了有机溶剂乙醇和丙二醇，不仅增加了生产成本，还引入了对人体不利的丙二醇医药辅料，该辅料有一定的毒性，引入的乙醇，给乙醇过敏的病人使用会带来不利。乙醇和丙二醇都属于有机溶剂，特别是乙醇，沸点低，生产过程中都增加了潜在的不安全因素。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液，以解决现有技术中奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液因pH值较低，导致滴注时的疼痛和引起脉管炎。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种奥硝唑注射液，其特征在于：包括奥硝唑注射液和稀碱液，所述稀碱液为无机碱或有机碱。

其中，所述稀碱液为低浓度磷酸三钠溶液。

其中，所述磷酸三钠溶液的浓度为5-10mMol/L。

使用时，将所述奥硝唑注射液与所述稀碱液混合后滴注，混合后的pH值为3.5-9.0。

进一步的，所述奥硝唑注射液与所述稀碱液混合后的pH值为5.0～6.0。

其中，所述奥硝唑注射液为奥硝唑氯化钠注射液或奥硝唑葡萄糖注射液。

将上述注射液中的奥硝唑替换为S-奥硝唑，即得S-奥硝唑注射液，。

本发明将奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液剂型，每人份由一袋改为二袋，其中一袋和原来奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液一致或类似，另外增加了另一份袋装稀碱液。在注射前将稀碱液加到pH值偏低的奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖溶液中，使得混合后的注射液pH值达到5.0-6.0之间。同样克服了奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖注射液因pH偏低引起疼痛和可能脉管炎的副作用。罗氏的小水针剂，是用乙醇和乙二醇作为溶剂，滴注前用生理盐水或注射葡萄糖稀释，pH值接近中性，虽然克服了因pH低导致的疼痛和引起脉管炎的副作用，但引入额外的对人体不利的乙醇和丙二醇。本发明的剂型采用稀碱调节pH，避开了使用可能会给病人带来的潜在危害的乙醇和丙二醇辅料，稀碱液的使用只是在注射液中引入低浓度磷酸盐，是人体需要无机盐，属于无害物质，成本也非常低，用注射用水配置，整个生产过程不涉及到有机溶剂，安全性好。新剂型的生产，奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖溶液袋装液，也无需pH值严格控制在3.0，可以更低一些，如2.7～2.9之间，不仅稳定性更好，生产过程更加容易控制。新的剂型使用方便、制备成本低、生产过程容易控制且安全。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的奥硝唑注射液，在注射前将稀碱液加到pH值偏低的奥硝唑注射液或S-奥硝唑注射液，使得pH值达到5.0-6.0；同时也避开了使用可能会给病人带来的潜在危害的乙醇和丙二醇辅料。本发明的制剂方式使用方便、制备成本低、生产过程容易控制且安全。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

称取0.5克或1克奥硝唑原料药，溶于医药级100毫升的生理盐水中，搅拌溶解，用盐酸将溶液的pH值调节到2.75，用0.45微米的膜过滤后装入250毫升的聚丙烯输液袋中，121℃消毒30分钟，制备得到奥硝唑氯化钠溶液。称取0.25克医药级的十二水磷酸三钠和0.81克医药级氯化钠，溶于90毫升注射用水中(磷酸三钠浓度约为7.3mM)，用0.45微米的膜过滤后装于150毫升的聚丙烯输液袋中，121℃消毒30分钟。在静脉滴注前，将输液袋中磷酸三钠和氯化钠混合液加到奥硝唑氯化钠注射液中，摇匀，混合的注射液pH值接近为6.0，混合液中的磷酸缓冲液浓度为3.47mM。

实施例2

称取0.5克或1克奥硝唑原料药和5克医药级葡萄糖，溶于100毫升注射用水中，搅拌溶解，用盐酸将溶液的pH值调节到2.75，用0.45微米的膜过滤后装入250毫升的聚丙烯输液袋中，115℃消毒30分钟，制备得到奥硝唑葡萄糖溶液。称取0.25克医药级的十二水磷酸三钠和4.5克医药级葡萄糖，溶于90毫升注射用水中(磷酸三钠浓度约为7.3mM)，装于150毫升的聚丙烯输液袋中，115℃消毒30分钟。在静脉滴注前，将输液袋中磷酸三钠和氯化钠混合液加到奥硝唑氯化钠注射液中，摇匀，混合的注射液pH值为5.0以上，混合液中的磷酸缓冲液浓度为3.47mM。

实施例3

称取0.4或0.8克S-奥硝唑原料药，溶于医药级100毫升的生理盐水中，搅拌溶解，用盐酸将溶液的pH值调节到3.0，用0.45微米的膜过滤后装入250毫升的聚丙烯输液袋中，121℃消毒30分钟，制备得到奥硝唑氯化钠溶液。称取0.22克医药级的十二水磷酸三钠和0.81克医药级氯化钠，溶于90毫升注射用水中(磷酸三钠浓度约为6.4mM)，用0.45微米的膜过滤后装于150毫升的聚丙烯输液袋中，121℃消毒30分钟。在静脉滴注前，将输液袋中磷酸三钠和氯化钠混合液加到S-奥硝唑氯化钠注射液中，摇匀，混合的注射液pH值接近6.0，混合液中的磷酸缓冲液浓度为3.05mM。

实施例4

称取0.4或0.8克S-奥硝唑原料药和5克医药级葡萄糖溶于100毫升的注射用水中，搅拌溶解，用盐酸将溶液的pH值调节到3.0，用0.45微米的膜过滤后装入250毫升的医用聚丙烯输液袋中，115℃消毒30分钟，制备得到S-奥硝唑葡萄糖溶液。称取0.20克医药级的十二水磷酸三钠和4.5克医药级葡萄糖，溶于90毫升注射用水中(磷酸三钠浓度约为5.8mM)，装于150毫升的聚丙烯输液袋中，115℃消毒30分钟。在静脉滴注前，将输液袋中磷酸三钠和氯化钠混合液加到S-奥硝唑葡萄糖溶液中，摇匀，混合的注射液pH值大于5.0，混合液中的磷酸缓冲液浓度为2.8mM。

实施例5

因本发明的新剂型是用稀碱中和偏酸性的奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖溶液，是一个酸碱中和反应，会产生中和热，混合过程产热可能会对奥硝唑以及S-奥硝唑产生影响。中和前的pH和中和后的pH产生的中和热不一样。把新剂型的两个溶液在恒温箱里平衡到25℃，混合，测定实例1～4中的混合液温度的变化。因水剂中没有缓冲体系，加入的稀碱体浓度较低，中和后，混合液体积也较大，混合液的温度只有微小变化，见表1，相对于水剂可以耐受高温消毒，认为中和过程产生的中和热，不会导致奥硝唑以及S-奥硝唑的破环和有关物质的增加。

表1不同pH和中和后pH的温度变化

实施例	1	2	3	4
					中和前pH	2.75	2.75	3.00	3.00
中和前pH	5	6	5	6
					升高的温度	1.9℃	2.6℃	1.5℃	2.3℃

为进一步确认，对中和后奥硝唑以及S-奥硝唑和有关物质的含量变化进行检测，含量的测定方法参照中国药典2010年版二部附录V D规定进行，用高效液相色谱法测定。分析的物质，按外标法以峰面积计算。分析主产物和热分解有关物质2-甲基-5-硝基咪唑含量。取温度变化较大的实施例2和4中的样品进行测定，分析的样品均配成50μg/ml浓度。从表2的结果可以看出，新剂型的两个溶液混合前后，主产物，有关物质和总杂质几乎没有变化。

表2实施例2/4中两个溶液混合后主产物和有关物质含量测定

实施例	2混合前	2混合后	混合前4	4混合后
					主产物(％)	100.14	99.98	100.32	100.11
2-甲基-5-硝基咪唑(％)	0.028	0.029	0.034	0.035
					总杂质(％)	0.037	0.039	0.045	0.047

临床上，对于本发明新剂型的使用，建议是将二袋溶液混合后，立刻进行注射，注射过程一般不超过2小时。考察了混合后不同时间下的混合后注射液的稳定性，见表3，混合后在24小时内，药物的主成分和有关物质几乎没有变化。

表3实施例2中两个溶液混合后放置不同时间(25℃)主产物和有关物质含量测定

实施例6

本发明的新剂型，其原理是用稀碱中和pH值偏低奥硝唑以及S-奥硝唑氯化钠或葡萄糖溶液。稀碱溶液的浓度很低，只有几个mM级，稀碱液在室温的情况下，比较安全，如果沾到人体，用自来水冲洗即可。但作为针剂的制备，稀碱溶液需要进行高温消毒，医用包材对于碱性溶液在高温下的耐受可能存在问题，可能会导致包材脱颗粒，而达不到药用注射剂的要求。

采用医用聚丙烯袋作为稀碱的包材，并进行了初步验证。取5毫升样品，用粒度仪器检测样品的制备过程和不同存放条件下，10和25微米颗粒度的数量。检测的样品为消毒后样品，消毒后再放置不同温度，如60℃和25℃，和不同放置时间的颗粒度数量变化，见表4。结果表明，本发明的新剂型中的稀碱液，在化学药品的生产的条件下，采用聚丙烯医用输液袋包材，颗粒的数量达到药用注射液的要求。

表4稀碱液消毒后及消毒后放置不同温度和不同时间不同颗粒度的数量测定

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种奥硝唑注射液，其特征在于：包括奥硝唑注射液和稀碱液，所述稀碱液为无机碱或有机碱。

2.根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于：所述稀碱液为低浓度磷酸三钠溶液。

3.根据权利要求2所述的奥硝唑注射液，其特征在于：所述磷酸三钠溶液的浓度为5-10mMol/L。

4.根据权利要求3所述的奥硝唑注射液，其特征在于：使用时，将所述奥硝唑注射液与所述稀碱液混合后滴注，混合后的pH值为3.5-9.0。

5.根据权利要求4所述的奥硝唑注射液，其特征在于：所述奥硝唑注射液与所述稀碱液混合后的pH值为5.0～6.0。

6.权利要求1-5任一所述的奥硝唑注射液，其特征在于：所述奥硝唑注射液为奥硝唑氯化钠注射液或奥硝唑葡萄糖注射液。

7.一种S-奥硝唑注射液，其特征在于：将权利要求1-6中的奥硝唑替换为S-奥硝唑。