CN101810629B - 一种甘油果糖组合物注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甘油果糖组合物注射液及其制备方法，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油25～40份、果糖3～8份、麦芽糖醇3～13份、注射用水80～120份。所述甘油果糖组合物注射液按照如下步骤制备：(1)配液：将主、辅料分别溶解于适量的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用pH调节剂调节pH为4～5，所述pH调节剂优选为盐酸或氢氧化钠，过滤得滤液；(2)灭菌：将步骤(1)中所述的滤液高温灭菌，取适量医用活性碳高温灭菌；(3)脱色：将高温灭菌后的医用活性碳加入高温灭菌后的滤液，脱色，相滤。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说本发明涉及一种甘油果糖组合物注射液及其制备方法。
背景技术
脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急、慢性颅内压增高是临床常见的疾病。目前临床中常用的治疗药物为甘油果糖注射液。
目前已经上市销售的甘油果糖注射液为无色澄明液体，主要成分是甘油和果糖。甘油果糖注射液为一种渗透性脱水剂，通过高渗透性脱水，改善脑代谢，使脑水分含量减少，降低颅内压及脑血流获得改善。也可用于降低眼前房及晶体内压力。本品降低颅内压作用起效较缓，持续时间较长。该药物经血液进入全身组织，其分布约2～3小时内达到平衡。进入脑脊液及脑组织较慢，清除也较慢。本品大部代谢为CO2及水排出。该药物目前偶尔有不良反应报道，多为溶血现象。这使得患者对于该药物的安全信心大大降低。
专利99125517.8公开了一种双甘注射液及其制备方法，其含有甘露醇、甘油、1，6-二磷酸果糖和注射用水，制备时包括如下步骤：A取甘露醇加入少部分注射用水，加热使其溶解，再加入甘油，搅拌均匀待用；B取1，6-二磷酸果糖加入少部分注射用水，用盐酸调pH值至3.0-5.0；混合A、B，加剩余注射用水稀释，灌装封口、灭菌即可。改方案所提供的这种双甘注射液含有的果糖比例较高，这使得改制剂不能用于糖尿病患者。
专利200410039898.X公开了一种甘油转化糖注射液，由甘油、等量的葡萄糖和果糖、水组成，还可以含有氯化钠和适当的药用附加剂。该发明甘油转化糖注射液用转化糖代替了果糖，可以大大降低产品的成本。该专利进一步提供了一种制备方法：先将甘油、等量的葡萄糖和果糖、附加剂分别溶解于注射用水中，调节pH值并加入附加剂后用医用活性碳吸附热源、脱色，滤除医用活性碳后，精滤、灌装封口、灭菌即可。该发明加入了大量的葡萄糖，葡萄糖在加工过程中更容易产生5-羟甲基糠醛(5-HMF)，5-羟甲基糠醛会进一步生成对人体有害的物质。
专利申请200810135096.7公开了另外一种甘油果糖注射液及其制备方法，其配方由甘油、果糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、注射用水组成。制备过程先将配方量的甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖用一定量注射用水加热溶解、医用活性碳吸附、脱碳后再加入甘油、一定量注射用水，经加医用活性碳吸附处理后调节药液pH值、含量合格后分装、灭菌即得。该方法仍加入了大量的葡萄糖，这依然使得该制剂含有较多的有害物质，稳定性差。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种甘油果糖组合物注射液，所述的甘油果糖组合物处方组成更加合理。
本发明又一目的在于提供上述甘油果糖组合物注射液的制备方法，所述的制备方法可以进一步提高所述甘油果糖组合物注射液的质量。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种甘油果糖组合物注射液，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油25～40份、果糖3～8份、麦芽糖醇3～13份、注射用水80～120份。
根据前面所述的甘油果糖组合物注射液，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油30～35份、果糖4～6份、麦芽糖醇5～10份、注射用水90～110份。
根据前面所述的甘油果糖组合物注射液，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、注射用水100份。
根据前面任意一项所述的甘油果糖组合物注射液，所述甘油果糖组合物注射液中还含有木糖醇2～9份、优选为3～7份、更优选为5份。
一种前面任意一项所述甘油果糖组合物注射液的制备方法，所述甘油果糖组合物注射液按照如下步骤制备：
(1)配液：将主、辅料分别溶解于适量的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用pH调节剂调节pH为4～5，所述pH调节剂优选为盐酸或氢氧化钠，过滤得滤液；
(2)灭菌：将步骤(1)中所述的滤液高温灭菌，取适量医用活性碳高温灭菌；
(3)脱色：将高温灭菌后的医用活性碳加入高温灭菌后的滤液，脱色，粗滤，补加注射用水至全量，再用微孔滤膜过滤，分装，紫外灭菌后包装即得。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述适量的注射用水为所加辅料1～2倍的注射用水。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述灭菌为100～120℃下灭菌20～40min，优选为110℃下灭菌30min。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述适量医用活性碳为甘露醇用量0.2～1倍的医用活性碳，优选为0.7倍。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)所述脱色为40～46℃下搅拌23～27min，优选为43℃下搅拌25min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)所述紫外灭菌为使用波长200～270nm的紫外线照射15～25min，优选为240nm的紫外线照射20min。
下面对本发明技术方案进行详细阐述：
现有技术的甘油果糖注射液多添加了较高比例的果糖和葡萄糖，然而，如果每日摄入果糖过多的话，对于糖尿病患者十分不利。此外，葡萄糖在加热灭菌时会分解为5-羟甲基糠醛，5-羟甲基糠醛在人体中会进一步产生其他的毒害物质。
为了避免上述存在的问题，本发明降低了甘油果糖注射液中果糖成分的比例，将其控制在一个合理的范围内，使得这种甘油果糖注射液降低了对于糖尿病患者的危害程度。本发明所采用的甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油25～40份、果糖3～8份、麦芽糖醇3～13份、注射用水80～120份。
其中可以进一步优选的是，甘油30～35份、果糖4～6份、麦芽糖醇5～10份、注射用水90～110份。
本发明还可再进一步优选：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、注射用水100份。
此外，为了更进一步降低甘油的溶血作用，本发明在上述的甘油果糖注射液基础上，还可以优选添加木糖醇，其中优选木糖醇2～9份、优选为3～7份、更优选为5份。
本发明所述的甘油果糖组合物注射液可以参考现有技术任何相似的甘油果糖注射液方法制备，譬如可以参考背景技术中所列举出的这些方法进行制备。
然而本发明为了更进一步提高产品的质量，本发明还提供了一种优选的制备方法：
(1)配液：将主、辅料分别溶解于适量的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用pH调节剂调节pH为4～5，过滤得滤液；
所述pH调节剂可以为用于注射液制备的任何pH调节剂，本领域技术人员通常知晓这种pH调节剂的种类，本发明优选为盐酸或氢氧化钠。
其中主、辅料为本领域习惯用词，当所述的甘油果糖组合物注射液组成为甘油、果糖、麦芽糖醇时，所述的主、辅料指甘油、果糖、麦芽糖醇；当所述的甘油果糖组合物注射液组成为甘油、果糖、麦芽糖醇和木糖醇时，所述的主、辅料指甘油、果糖、麦芽糖醇和木糖醇。
其中加入注射用水的用量可以根据所溶液的物料溶解度而定，也就是只要加注射用水至物料溶解即可。本发明所优选的用量是注射用水为所加辅料1～2倍。
(2)灭菌：将步骤(1)中所述的滤液高温灭菌，取适量医用活性碳高温灭菌；
其中所述的灭菌可以参考现有技术的高温灭菌方法，譬如背景技术中即提供了这种类似的灭菌方法。
本发明所优选采用的是，在100～120℃下灭菌20～40min，其中更优选为110℃下灭菌30min。
这里医用活性碳的高温灭菌可以和滤液的高温灭菌为同样的操作，譬如在相同温度下灭菌相同的时间；也可以为不同或相同温度下灭菌相同或不同的时间。
所述的适量医用活性碳，其中的适量可以参考通常注射液处理时所使用医用活性碳用量，然而为了兼顾脱色除杂的效果和防止主料被医用活性碳过多的吸附，本发明优选医用活性碳为甘露醇用量0.2～1倍，其中更优选为0.7倍。
(3)脱色：将高温灭菌后的医用活性碳加入高温灭菌后的滤液，脱色，粗滤，补加注射用水至全量，再用微孔滤膜过滤，分装，紫外灭菌后包装即得。
本发明虽然没有使用葡萄糖，但是由于本发明的甘油果糖注射液中具有果糖成分，果糖在高温处理时，还会有微量的分解为5-羟甲基糠醛。本发明先对滤液进行高温灭菌，然后再使用同样高温灭菌处理的医用活性碳进行脱色处理，可以通过医用活性碳进一步吸附部分分解产生的5-羟甲基糠醛。
其中的脱色处理可以参考现有技术中甘油果糖注射液的脱色处理，本发明优选步骤(3)所述脱色为40～46℃下搅拌23～27min，更优选为43℃下搅拌25min。
为了更好的提高所述的甘油果糖注射液的安全性，本发明在脱色处理后使用微孔滤膜过滤，所述的微孔滤膜可以参考现有技术注射液制备时所使用的微孔滤膜，也就是说本领域技术人员通常知晓所述的微孔滤膜，无需本领域技术人员再付出额外的创造性劳动，然而本发明优选采用孔径为0.15～0.30um的微孔滤膜，更优选采用0.22um的微孔滤膜。
本发明在分装后还进一步使用紫外灭菌，所述的紫外灭菌也可参考现有技术中注射液制备的紫外灭菌，或者在医疗领域中通常采用的紫外灭菌操作。这种现有技术具体的灭菌操作一般均可实现本发明的目的。然而本发明发现当步骤(3)所述紫外灭菌优选采用波长200～270nm的紫外线照射15～25min时，产生的杂质含量更低，这可能是在特定波长的紫外照射下，能够诱导某些物质的分解，其中更为优选240nm的紫外线照射20min。
本发明的技术方案具有如下优势：
(1)本发明所提供的甘油果糖组合物注射液处方更加合理，提高了本制剂对于糖尿病患者的用药安全；
(2)本发明提供的甘油果糖组合物注射液可以大大降低甘油的溶血作用，进一步提高了该制剂的安全可靠性；
(3)本发明提供的甘油果糖组合物注射液的制备方法简单易行，适合工业化生产；
(4)本发明提供的甘油果糖组合物注射液的制备方法可以进一步提高所述甘油果糖组合物注射液的质量，进一步提高了该药物的临床使用安全性。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、木糖醇5份、水100份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液110℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.7倍的医用活性碳110℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，43℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌20min后包装即得。
实施例2
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、水100份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液110℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.5倍的医用活性碳110℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，42℃下搅拌脱色27min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌15min后包装即得。
实施例3
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、木糖醇5份、水100份。
将上述处方量的甘油、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液105℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.2倍的医用活性碳110℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，40℃下搅拌脱色26min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
实施例4
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、水100份。
将上述处方量的甘油、果糖、麦芽糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液100℃下高温灭菌40min，取重量为甘露醇重量0.8倍的医用活性碳100℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，44℃下搅拌脱色24min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌23min后包装即得。
实施例5
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、木糖醇5份、水100份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液120℃下高温灭菌20min，取重量为甘露醇重量1倍的医用活性碳120℃下高温灭菌20min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，46℃下搅拌脱色23min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长260nm的紫外线灭菌20min后包装即得。
实施例6
处方：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、水100份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液115℃下高温灭菌35min，取重量为甘露醇重量0.9倍的医用活性碳115℃下高温灭菌35min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，45℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长205nm的紫外线灭菌17min后包装即得。
实施例7
处方：甘油31份、果糖4份、麦芽糖醇7份、木糖醇3份、水100份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液110℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.7倍的医用活性碳115℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，43℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌20min后包装即得。
实施例8
处方：甘油30份、果糖5份、麦芽糖醇5份、木糖醇6份、水80份。
将上述处方量的甘油、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液105℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.6倍的医用活性碳105℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，40℃下搅拌脱色23min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长200nm的紫外线灭菌20min后包装即得。
实施例9
处方：甘油34份、果糖6份、麦芽糖醇6份、木糖醇5份、水90份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液110℃下高温灭菌35min，取重量为甘露醇重量0.7倍的医用活性碳110℃下高温灭菌35min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，43℃下搅拌脱色24min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌20min后包装即得。
实施例10
处方：甘油35份、果糖5份、麦芽糖醇7份、水110份。
将上述处方量的甘油、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液115℃下高温灭菌20min，取重量为甘露醇重量0.3倍的医用活性碳115℃下高温灭菌20min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，46℃下搅拌脱色23min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长270nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
实施例11
处方：甘油37份、果糖6份、麦芽糖醇10份、木糖醇8份、水120份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖溶于1倍注射用水、麦芽糖醇溶于1.5倍注射用水、木糖醇溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液120℃下高温灭菌25min，取重量为甘露醇重量0.8倍的医用活性碳120℃下高温灭菌25min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，44℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.15um微孔滤膜过滤，分装，使用波长250nm的紫外线灭菌23min后包装即得。
实施例12
处方：甘油39份、果糖8份、麦芽糖醇12份、木糖醇9份、水120份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖溶于1.5倍注射用水、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液100℃下高温灭菌35min，取重量为甘露醇重量0.4倍的医用活性碳100℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，43℃下搅拌脱色27min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.30um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
实施例13
处方：甘油40份、果糖7份、麦芽糖醇13份、水120份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液110℃下高温灭菌25min，取重量为甘露醇重量0.6倍的医用活性碳110℃下高温灭菌25min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，45℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌22min后包装即得。
实施例14
处方：甘油25份、果糖3份、麦芽糖醇3份、木糖醇4份、水80份。
将上述处方量的甘油、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于2倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液115℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.2倍的医用活性碳115℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，42℃下搅拌脱色26min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长260nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
实施例15
处方：甘油27份、果糖4份、麦芽糖醇5份、木糖醇2份、水90份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用磷酸或氢氧化钠调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液105℃下高温灭菌40min，取重量为甘露醇重量0.7倍的医用活性碳105℃下高温灭菌40min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，41℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长240nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
实施例16
处方：甘油29份、果糖4份、麦芽糖醇6份、木糖醇3份、水95份。
将上述处方量的甘油溶于1倍注射用水、果糖、麦芽糖醇、木糖醇分别溶解于1.5倍的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钾调节pH为4～5，过滤得滤液；将滤液115℃下高温灭菌30min，取重量为甘露醇重量0.7倍的医用活性碳115℃下高温灭菌30min；将高温灭菌后的活性炭加入高温灭菌后的滤液，43℃下搅拌脱色25min，粗滤，补加注射用水至全量，再用0.22um微孔滤膜过滤，分装，使用波长260nm的紫外线灭菌25min后包装即得。
本发明还提供如下试验例，以进一步说明本发明的技术方案
试验例1
本试验例考察了本发明所提供的甘油果糖注射液5-HMF含量。
表1、不同配方5-HMF含量测定
| 配方 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 吸收度 | 0.0138 | 0.0121 | 0.0142 | 0.2540 |
本试验例按照中国药典2005版第二部附录IV A的紫外-可见分光光度法进行测定。其中1、2、3分别为按照实施例1、2、3的处方进行配制；4处方为：甘油33份、果糖5份、葡萄糖5份、水100份。
上述产品的制备方法可以参考现有技术任何类似的制备方法，本发明中采用的是：将主、辅料溶解于注射用水中，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至4～5，加入甘露醇重量0.5倍的活性碳，50℃下搅拌20min脱色，过滤，0.22um的微孔滤膜过滤，灌装后115℃灭菌30min。
本试验例所采用的甘油果糖注射液仅仅在于处方的不同，4个产品按照完全相同的制备方法进行制备，以排出制备方法对于试验结果的影响。
表1数据表明，本发明所提供的甘油果糖注射液5-HMF含量远远低于市售产品。
试验例2
本试验例考察了本发明所提供的甘油果糖注射液体外溶血情况。
试验方法：
取家兔1只，自心脏取血10～20ml，搅拌除去纤维蛋白，加4.3％枸橼酸钠0.8ml，放置于离心管内，以3krpm的速度离心，每隔8min除去上清液，再加适量生理盐水，再进行离心，反复操作3～4次，至上清液无色透明为止。按所得红细胞的容积，用生理盐水配成2％红细胞混悬液，供实验用。
将表2的供试品各取100ml，分别加入20ml制得的红细胞混悬液，混匀后40℃放置30min，不断回旋，每30min取样，以3krpm速度离心10min后取上清液，加适量生理盐水混匀即得。
用721型分光光度计，在波长545nm测定吸光度，所得数据见表2。
表2、甘油果糖溶血吸收度
| 0.5h | 1h | 1.5h | 2h | 2.5h | 3h | 3.5h | 4h | |
| 1 | 0.009 | 0.009 | 0.010 | 0.011 | 0.013 | 0.014 | 0.016 | 0.020 |
| 2 | 0.009 | 0.010 | 0.011 | 0.013 | 0.014 | 0.016 | 0.019 | 0.024 |
| 3 | 0.010 | 0.011 | 0.014 | 0.017 | 0.021 | 0.025 | 0.031 | 0.045 |
| 4 | 0.009 | 0.012 | 0.016 | 0.021 | 0.028 | 0.037 | 0.051 | 0.069 |
其中1、2的产品为按照实施例1、2的处方制备；3处方为甘露醇40份、甘油30份、二磷酸果糖16份、注射用水100份；4处方为甘油30份、葡萄糖10份、果糖10份、注射用水100份。
上述产品的制备方法为试验例所述方法，也就是说，表2中产品制备方法均为相同，区别仅为处方的不同。
表2数据表明，本发明所提供的采用麦芽糖醇的甘油果糖注射液溶血情况优于市售处方产品，而添加了木糖醇后，溶血现象又进一步得到控制。
试验例3
本试验例考察了本发明所提供的甘油果糖注射液对糖尿病大鼠血糖水平的影响。
试验方法：
成年雄性小鼠200只，体重27～35g，5只一笼喂养，自由摄食摄水。随机分为4组(正常组、对照组、试验组1、试验组2)，每组50只。其中正常组喂食正常饲料，对照组、试验组1和试验组2均喂食高能饲料。所述的高能饲料为在正常饲料基础上添加10％的猪油和10％的植物油，热量含量为25～30kJ/kg饲料。
喂养4周后，尾静脉取血检测，血糖≥16.7mmol/L，尿糖(+++)以上者纳入本实验。
6周后高能量组均满足II型糖尿病动物模型条件，高能饲料组注射链脲佐菌素(STZ)，继续喂养2周，然后试验组1注射实施例1甘油果糖注射液，试验组2注射试验例2中处方4的甘油果糖注射液，每次5ml，每天1次，持续4周，每周针刺取血。
每周用电子台秤测定一次，血糖用ACCU-CHEK Active血糖仪和试纸测定。
表3、各组小鼠体重平均值(g)
| 4周 | 6周 | 8周 | 10周 | 12周 | 14周 | |
| 正常组 | 41.52 | 41.83 | 42.57 | 43.12 | 44.36 | 45.27 |
| 对照组 | 48.52 | 49.24 | 49.77 | 50.24 | 51.73 | 52.59 |
| 试验组1 | 48.23 | 49.17 | 50.14 | 50.38 | 51.69 | 52.71 |
| 试验组2 | 48.37 | 49.14 | 49.82 | 50.26 | 51.75 | 52.58 |
上表中取值为各组小鼠体重的平均值，其中高能饲料组体重几乎没有差异，P＞0.05，而高能饲料组和正常饲料组差异显著，P＜0.05。
表4、各组小鼠血糖浓度平均值(mmol/L)
| 4周 | 6周 | 8周 | 10周 | 12周 | 14周 | |
| 正常组 | 7.58 | 7.92 | 8.12 | 7.95 | 8.04 | 7.69 |
| 对照组 | 16.15 | 16.97 | 18.51 | 18.98 | 19.57 | 21.15 |
| 试验组1 | 16.54 | 17.01 | 18.67 | 19.12 | 19.81 | 21.45 |
| 试验组2 | 16.37 | 16.85 | 19.11 | 20.84 | 21.24 | 22.51 |
从上表中可以看出，高能饲料组小鼠血糖浓度明显高于正常饲料组；而在注射甘油果糖注射液后，注射本发明所述甘油果糖注射液的试验组1血糖浓度并没有明显的波动，而注射市售处方的甘油果糖注射液的试验组2，血糖浓度发生较为显著的增加。这说明本发明的甘油果糖注射液对于糖尿病患者来说是安全的。
试验例4
本试验例考察了本发明提供的制备方法对于5-HMF含量的影响。
本试验例为按照试验例1的检测方法进行。
表5、不同制备方法对于5-HMF含量的影响
其中配方1～4分别为实施例1～4的配方。本发明方法为按照本发明所提供的制备方法进行制备，也就是说本发明方法对应的配方1～4分别为完全按照实施例1～4的配方和方法制备，也就是实施例1～4的产品。
现有技术方法与相对应的现有技术方法区别仅为将灭菌和活性碳脱色步骤顺序相调换，也就是按照通常注射液的制备，配液后先使用活性碳进行脱色，最后再高温灭菌。
也就是说每个配方对应的不同的制备方法区别仅在于灭菌和脱色步骤的调换，其他操作参数完全相同。
从表5中可以发现，本发明采用先灭菌，再脱色的操作，可以进一步降低5-HMF的含量。
试验例5
本试验考察活性碳用量，本试验例采用的是实施例1的配方，制备方法区别仅为活性碳用量的区别，其他操作参数完全相同：
表6、活性碳用量对于产品质量的影响
| 碳(倍) | 5-HMF含量(吸光度) | 有关物质总含量(％) | 细菌内毒素 | |
| 1 | 0.1 | 0.0193 | 0.465 | 较差 |
| 2 | 0.2 | 0.0119 | 0.393 | 合格 |
| 3 | 0.7 | 0.0105 | 0.281 | 合格 |
| 4 | 1.0 | 0.0102 | 0.0217 | 合格 |
| 5 | 1.5 | 0.0101 | 0.0210 | 合格 |
| 6 | 2.0 | 0.0097 | 0.0204 | 合格 |
本试验说明，活性碳用量较低，会导致对杂质吸收的降低，从而使得有关物质HPLC含量升高，但是仍然在合格的范围内，用量过高对于杂质吸收并无明显提高，且还会造成对于主要成分的过度吸收，故本发明采用了0.2～1倍的范围。
试验例6
本试验例考察了本发明提供的甘油果糖注射液同现有技术注射液稳定性情况。
表7、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 0.281％澄清 | 0.282％澄清 | 0.287％澄清 | 0.372％澄清 | 0.654％澄清 |
| 2 | 0.294％澄清 | 0.294％澄清 | 0.298％澄清 | 0.379％澄清 | 0.798％澄清 |
| 3 | 0.289％澄清 | 0.292％澄清 | 0.395％澄清 | 0.627％析出固体 | 1.584％析出固体 |
| 4 | 0.286％澄清 | 0.297％澄清 | 0.352％澄清 | 0.579％析出固体 | 1.372％析出固体 |
表8、稳定性试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 0.281％澄清 | 0.282％澄清 | 0.283％澄清 | 0.285％澄清 | 0.317％澄清 |
| 2 | 0.294％澄清 | 0.294％澄清 | 0.295％澄清 | 0.298％澄清 | 0.358％澄清 |
| 3 | 0.289％澄清 | 0.289％澄清 | 0.298％澄清 | 0.324％澄清 | 0.827％析出固体 |
| 4 | 0.286％澄清 | 0.286％澄清 | 0.295％澄清 | 0.330％澄清 | 0.851％析出固体 |
上表中1、2为实施例1、2的产品，3处方为甘露醇30份、甘油20份、二磷酸果糖12份，4处方为甘油30份、果糖5份、甘露醇15份、山梨醇15份、葡萄糖10份。3和4的制备为按照实施例1的方法进行制备。
本试验例证明，本发明所提供的甘油果糖注射液具有更加的稳定性，这应该是由于麦芽糖醇具有一定的抗氧化作用。而实施例添加了木糖醇后，由于木糖醇同样具有更为优良的抗氧化作用，使得所制备的甘油果糖注射液稳定性更为突出。
本发明其他实施例也具有与上述试验例中相类似的趋势和作用，由于篇幅所限，本发明不再一一列举这些其他实施例的试验参数。
Claims (13)
1.一种甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油25～40份、果糖3～8份、麦芽糖醇3～13份、注射用水80～120份。
2.根据权利要求1所述的甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油30～35份、果糖4～6份、麦芽糖醇5～10份、注射用水90～110份。
3.根据权利要求2所述的甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液主要成分如下：甘油33份、果糖5份、麦芽糖醇7份、注射用水100份。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液中还含有木糖醇2～9份。
5.根据权利要求4所述的甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液中还含有木糖醇3～7份。
6.根据权利要求5所述的甘油果糖组合物注射液，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液中还含有木糖醇5份。
7.一种权利要求1～6任意一项所述甘油果糖组合物注射液的制备方法，其特征在于，所述甘油果糖组合物注射液按照如下步骤制备：
(1)配液：将主、辅料分别溶解于适量的注射用水中配制溶液，分别搅拌均匀，搅拌下将配制好的上述溶液混合均匀，用pH调节剂调节pH为4～5，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，过滤得滤液，所述主、辅料是指组合物中除注射用水以外的其他组分；
(2)灭菌：将步骤(1)中所述的滤液高温灭菌，取适量医用活性碳高温灭菌；
(3)脱色：将高温灭菌后的医用活性碳加入高温灭菌后的滤液，脱色，粗滤，补加注射用水至全量，再用微孔滤膜过滤，分装，紫外灭菌后包装即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述灭菌为100～120℃下灭菌20～40min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述灭菌为110℃下灭菌30min。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述脱色为40～46℃下搅拌23～27min。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述脱色为43℃下搅拌25min。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述紫外灭菌为使用波长200～270nm的紫外线照射15～25min。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述紫外灭菌为使用波长240nm的紫外线照射20min。
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