RU2524651C1 - Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2524651C1 RU2524651C1 RU2013128137/15A RU2013128137A RU2524651C1 RU 2524651 C1 RU2524651 C1 RU 2524651C1 RU 2013128137/15 A RU2013128137/15 A RU 2013128137/15A RU 2013128137 A RU2013128137 A RU 2013128137A RU 2524651 C1 RU2524651 C1 RU 2524651C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- injection
- water
- pyrrolidone
- temperature
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме раствора, обладающую ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующуюся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал и воду для инъекций. Изобретение также касается способа получения такой фармацевтической композиции, который заключается в том, что в воду для инъекций, предварительно нагретую до 85-90°C, добавляют гидроксиэтилкрахмал и перемешивают до полного растворения, добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и перемешивают при температуре 75-85°C до полного растворения, добавляют воду для инъекций до получения конечного объема раствора и снова перемешивают, полученный раствор выдерживают в течение 35-40 минут при температуре 75-85°C, охлаждают до 20-30°C, стерилизуют методом фильтрации через фильтры с диаметром пор 0,22 мкм и фасуют в ампулы, которые дополнительно стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120°C. Композиция является эффективной, безопасной и может применяться длительное время. 2 н.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.
Ноотропные препараты относятся к группе наиболее употребляемых медикаментов при пограничной психической патологии и психосоматических расстройствах наряду с анксиолитиками и антидепрессантами. К этой группе относят препараты, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Ноотропные лекарственные препараты (греч. noos - мысль и tropos - направление) оказывают прямое активирующее воздействие на метаболические процессы в центральной нервной системе, усиливают энергетические возможности нейронов, оказывают защитное действие при функционировании в условиях гипоксии, стимулируют умственную деятельность, улучшают память, обеспечивают ускорение процессов обучения.
Основы ноотропной концепции сформировались к 1980-м гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого лекарственного средства этого класса - пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид; Ноотропил, фирма USB, Бельгия, 1977 г.) - начали появляться другие препараты пирролидонового ряда. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам.
К ноотропным лекарственным средствам нового поколения относится препарат Фенотропил® или N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, который зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. в форме таблеток. В отличие от других ноотропов он имеет более широкий спектр фармакологической активности. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон улучшает когнитивные функции, процессы обучения и память, оказывает психостимулирующее, антигипоксическое, анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, улучшает мозговое кровообращение, повышает работоспособность и устойчивость к экстремальным воздействиям (Спектр фармакологических эффектов Фенотропила, В.И. Ахапкина, ФАРМАТЕКА №13, 2005 г. ).
Таблетки не могут быть использованы как средство неотложной терапии. Как правило, в этих случаях необходимо вводить растворы для инъекций. Однако фенотропил не является легко растворимым веществом, предел растворимости субстанции фенотропила 1.7%. Поэтому в уровне техники предпринимались попытки увеличить растворимость субстанции.
Известен патент из RU 2414898 C1 (приоритет от 18.09.2009). Целью решения по указанному патенту является создание стабильной инъекционной лекарственной формы фенотропила с высокой биодоступностью и способа ее получения. Поставленная цель решается средством в виде раствора для инъекций, содержащим фенотропил и растворитель, состоящий из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина и воды для инъекций при следующем соотношении компонентов на 100 мл раствора:
Фенотропил | 2,0-4,0 г |
2-гидроксипропил-β-циклодекстрин | 12,0-24,0 г |
Вода для инъекций | до 100 мл |
Для получения лекарственной формы в реактор помещают рассчитанное количество воды для инъекций, затем рассчитанные количества фенотропила и циклодекстрина растворяют при перемешивании в течение 30 минут. Раствор фильтруют через мембранные фильтры Millipor с диаметром пор предпочтительно через фильтр с размерами пор не более 0,30 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размером пор 0,22 мкм, разливают в ампулы из нейтрального стекла, запаивают и подвергают стерилизации при температуре 120°C в течение 15 минут.
Недостатком известной композиции является то, что при хранении композиции снижается количество действующего вещества и образуются примеси.
Известен Патент RU №2327458, опубл. 27.06.2008, касается раствора фенотропила для инъекций, содержащего фенотропил и растворитель, который в качестве растворителя включает смесь полиэтиленгликоля (ПЭГ), спирта этилового и воды для инъекций при следующем содержании компонентов на мл раствора:
Фенотропил | 0,02-0,6 г |
Полиэтиленгликоль 200-600 | 0,1-0,35 мл |
Спирт этиловый 95-96,5%-ный | 0,1-0,35 мл |
Вода для инъекций | остальное |
Раствор готовят путем растворения фенотропила в этиловом спирте, введения полиэтиленгликоля и добавления воды для инъекций с последующей стерилизацией путем микрофильтрации, предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,1-1,0 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,45 мкм.
Хотя в источнике упоминается решение задачи стабилизации, все же раствор также не достаточно стабилен при хранении, поскольку обнаруживается содержание примеси - 2-пирролидона. Что может несколько снижать эффективность средства.
В международной заявке WO 2013043085 A1 (ближайший аналог) описаны субстанции кристаллического порошка фенотропила и его жидкие формы. Твин 80 и циклодекстрины увеличивают растворимость фенотропила в воде. Стерильные 0,001-3% растворы Фенотропила в присутствии циклодекстрина или Твина (вода для инъекций, Фенотропил, циклодекстрин (или раствор Твина) готовят путем тщательного перемешивания в течение 30 минут, затем фильтруют, разливают в ампулы из нейтрального стекла, запаивают ампулы и подвергают стерилизации в течение 15 минут при температуре 120°C). Стерильные растворы стабильны при хранении не менее 12 месяцев.
Твин 80 широко используется в фармацевтической практике как солюбилизатор и эмульгатор, в том числе в растворах для инъекций.
Однако известно, что он, так же как и другие неионногенные ПАВ, оказывает некоторое денатурирующее действие. Поэтому нежелательно длительное введение ПАВ в организм.
Известно, что фенотропил не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 3-5 часов.
В ряде случаев, когда вводят большие дозы препарата, фармакокинетика изменяется в целом. Таким образом, существует потребность в безопасном лекарственном средстве, которое может длительно вводиться в организм пациента.
Задачей изобретения является создание безопасного эффективного препарата пролонгированного действия, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью.
Задача решается новой фармацевтической композицией в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций при следующем содержании ингредиентов, г на мл раствора:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон | 0,018-0,022 |
Гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 | 0,027-0,066 |
Вода для инъекций | остальное |
Краткое описание технологического процесса.
Воду для инъекций нагревают до 85-90°C. Добавляют гидроксиэтилкрахмал и перемешивают до полного растворения. Добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и перемешивают при температуре 75-85°C до полного растворения. Как правило (но не обязательно, в зависимости от типа мешалки) перемешивание ведут при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Добавляют воду для инъекций до получения конечного объема раствора заданной концентрации и снова перемешивают. Полученный раствор выдерживают в течение 35-40 минут при температуре 75-85°C и охлаждают до 20-30°C. Полученный раствор стерилизуют методом фильтрации через фильтры с диаметром пор 0,22 мкм и фасуют в ампулы, которые дополнительно стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120°C.
Технический результат: создание новой препаративной формы, которая может длительно вводиться в организм пациента за счет усовершенствования состава вспомогательных веществ, оказывающих основное влияние на фармакокинетику активного начала и снижение образования нежелательных примесей при хранении.
Кроме того, использование в растворе гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 200/0.5 (со средней молекулярной массой около 200000 Da и степенью замещения около 0.5) в качестве комплексона обеспечило получение требуемой 1,8-2,2-процентной концентрации, которая обеспечивает необходимый терапевтический эффект и возможность длительного применения препарата. Хотя в настоящем изобретении ГЭК используется как вспомогательное вещество, его известные свойства (действие, направленное на улучшение микроциркуляции при инсультах головного мозга, при окклюзионных заболеваниях периферических артерий, при нарушении кровоснабжения органов зрения и слуха и др.) позволяют также повысить эффективность лечения.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими примерами:
Пример 1
Способ получения 2%-ного раствора N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона.
На пульте управления задают температурный интервал воды для инъекций в реакторе 85-90°C. Подают в реактор воду в количестве 120 л. На электронных весах взвешивают с точностью до 0,001 г гидроксиэтилкрахмал в количестве 9 кг. Навеску переносят в реактор и перемешивают в течение 10 минут до полного растворения при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Полноту растворения проверяют визуально: раствор должен быть прозрачным. Емкость ополаскивают водой по 5 л дважды и присоединяют к общему раствору в реакторе. Добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона в количестве 3 кг и перемешивают в течение 20 минут при температуре 80°C до полного растворения при скорости вращения мешалки 400 об/мин. Полноту растворения проверяют визуально: раствор должен быть прозрачным. Емкость ополаскивают водой по 5 л дважды и присоединяют к общему раствору в реакторе. Добавляют воду для инъекций до получения 150 л раствора и снова перемешивают 5 минут при работающей мешалке со скоростью 400 об/мин. Полученный раствор выдерживают в течение 40 минут при температуре 75-80°C и охлаждают до температуры воды 20-30°C. Полученный раствор стерилизуют методом фильтрации в токе азота через фильтры Durapore тип CVGL с диаметром пор 0,22 мкм. Раствор подают из реактора в токе стерильного азота под давлением 0,7-1,0 МПа. Стерильный раствор фасуют в ампулы из нейтрального стекла в токе стерильного воздуха класса чистоты А по 5 мл. Ампулы запаивают и стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120±1°C.
Полученный раствор содержит
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон | 0,02 г |
Гидроксиэтилкрахмал | 0,06 г |
Вода для инъекций | до 1 мл |
Значения фармакокинетических параметров не показали существенных отклонений при исследовании в процессе длительного использования.
Пример 2
Исследование подлинности и содержания примесей в процессе хранения. Образцы хранили в стандартных условиях, определяемых нормативными требованиями, в течение 12 месяцев.
УФ-спектрофотометрия. УФ-спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца фенотропила, приготовленных для количественного определения, в области от 230 до 350 нм имеют максимумы и минимумы при одних и тех же длинах волн. Измерения проводили относительно раствора сравнения.
Посторонние примеси определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинах «TLC Silica gel 60 F254».
Стандартный образец: фенотропил (ФГУП «СКТБ «Технолог», Россия).
Раствор для опрыскивания. 0,016 г о-толидина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 3 мл уксусной кислоты ледяной, встряхивают колбу до полного растворения навески, прибавляют 30 мл воды и 0,1 г калия йодида, перемешивают, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.
Оценку посторонних примесей в препарате по раствору стандартного образца фенотропила проводить в момент проявления раствором о-толидина.
Содержание примесей менее 0,2%. Не обнаружено содержания 2-пирролидона.
Пример 3
Определение фармакологической активности.
Антиамнестические эффекты Фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) с использованием электрошока [Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., Фенотропил - ноотропный препарат нового поколения. Качественная клиническая практика №3, 2005]. Раствор фенотропила в дозе 12,5 мг/кг полностью восстанавливал память. При повышении дозы эффект усиливался и значительно превосходил пирацетам (контроль 300 мг/мл).
Антигипоксический эффект Фенотропила изучали на мышах на гипобарической и нормобарической моделях гипоксии. Защитный эффект препаратов оценивали по продолжительности жизни животных. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 50 мг/кг.
Claims (2)
1. Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 и воду для инъекций при следующем содержании ингредиентов, г на мл раствора:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон 0,018-0,022
Гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 0,027-0,066
Вода для инъекций остальное
2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что в воду для инъекций, предварительно нагретую до 85-90°C, добавляют гидроксиэтилкрахмал и перемешивают до полного растворения, добавляют порошок субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и перемешивают при температуре 75-85°C до полного растворения, добавляют воду для инъекций до получения конечного объема раствора и снова перемешивают, полученный раствор выдерживают в течение 35-40 минут при температуре 75-85°C, охлаждают до 20-30°C, стерилизуют методом фильтрации через фильтры с диаметром пор 0,22 мкм и фасуют в ампулы, которые дополнительно стерилизуют в течение 8 минут при температуре 120°C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013128137/15A RU2524651C1 (ru) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013128137/15A RU2524651C1 (ru) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2524651C1 true RU2524651C1 (ru) | 2014-07-27 |
Family
ID=51265429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013128137/15A RU2524651C1 (ru) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2524651C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2611623C2 (ru) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2327458C1 (ru) * | 2007-02-19 | 2008-06-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения |
RU2403057C2 (ru) * | 2005-11-02 | 2010-11-10 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Стабильные фармацевтические составы, которые содержат интерфероны гамма и альфа в синергичных соотношениях |
RU2414898C1 (ru) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
WO2013043085A1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Akhapkina Valentina Ivanovna | Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием |
-
2013
- 2013-06-20 RU RU2013128137/15A patent/RU2524651C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2403057C2 (ru) * | 2005-11-02 | 2010-11-10 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Стабильные фармацевтические составы, которые содержат интерфероны гамма и альфа в синергичных соотношениях |
RU2327458C1 (ru) * | 2007-02-19 | 2008-06-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения |
RU2414898C1 (ru) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
WO2013043085A1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Akhapkina Valentina Ivanovna | Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2611623C2 (ru) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2521333C2 (ru) | Способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов | |
HUE035519T2 (en) | Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical composition | |
RU2380089C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций | |
HUE030221T2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing biopterin derivatives and uses of such compositions | |
CN103553996B (zh) | 抗胆碱药物组合物 | |
CN112402371B (zh) | 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 | |
RU2524651C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения | |
RU2398583C2 (ru) | Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
CN101810629B (zh) | 一种甘油果糖组合物注射液及其制备方法 | |
RU2327458C1 (ru) | Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения | |
CN1194698C (zh) | 葛根素注射剂及其制备工艺 | |
CN102283804A (zh) | 环磷腺苷葡胺注射液及其制备方法 | |
CN105616346B (zh) | 一种依达拉奉的药物组合物及其制备方法 | |
AU2018332212B2 (en) | Topical formulations of chloroprocaine | |
RU2537136C1 (ru) | Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения | |
CN100509787C (zh) | 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
RU2625039C1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма гидрофильного конъюгата гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, способ ее получения и применения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
EA029369B1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения | |
RU2497522C1 (ru) | Антигипоксическое средство | |
CN101491495A (zh) | 丹酚酸b镁注射剂、制备方法及应用 | |
RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
RU2651047C1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения | |
RU2453310C1 (ru) | Средство, обладающее нейропротекторным действием в условиях ишемического поражения мозга и гипоксии, представляющее собой 2-аминоэтансульфонат магния, фармацевтические композиции | |
EA030458B1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения | |
RU2755094C1 (ru) | Лекарственная форма для инъекций в виде раствора и стабилизатор для его приготовления |