EA030458B1 - Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения - Google Patents
Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA030458B1 EA030458B1 EA201700226A EA201700226A EA030458B1 EA 030458 B1 EA030458 B1 EA 030458B1 EA 201700226 A EA201700226 A EA 201700226A EA 201700226 A EA201700226 A EA 201700226A EA 030458 B1 EA030458 B1 EA 030458B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- injection
- water
- nicotinamide
- inosine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Согласно изобретению в качестве стабилизатора предложены фармацевтически приемлемые органические карбоновые кислоты из ряда: этановая, 2-гидроксибутандиовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, бутандиовая, транс-бутендиовая, 2,3-дигидроксибутандиовая, 2-гидроксипропановая, и фармацевтически приемлемые неорганические кислоты из ряда: соляная, фосфорная, серная. Композиция указанного состава обладает высокой термо- и фотостабильностью в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Согласно изобретению в качестве стабилизатора предложены фармацевтически приемлемые органические карбоновые кислоты из ряда: этановая, 2-гидроксибутандиовая, 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновая, бутандиовая, транс-бутендиовая, 2,3-дигидроксибутандиовая, 2гидроксипропановая, и фармацевтически приемлемые неорганические кислоты из ряда: соляная, фосфорная, серная. Композиция указанного состава обладает высокой термо- и фотостабильностью в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.
030458
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, которая содержит инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин, натрия гидроксид и дополнительно - стабилизатор, а также к способу ее получения. Композиция указанного состава обладает повышенной термо- и фотостабильностью и может быть использована в качестве препарата для внутривенного введения для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения.
Внедрение в клиническую практику цитопротекторных лекарственных препаратов, обладающих антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, улучшающих функциональную активность и поддерживающих структурную целостность мозга, является приоритетным и перспективным направлением для современной медицины.
При оказании экстренной помощи в комплексе терапевтических мероприятий широко используются препараты, предназначенные для внутривенного введения, обладающие следующими преимуществами: быстрота достижения фармакологического эффекта; возможность введения больным, находящимся в бессознательном состоянии, высокая биодоступность активных компонентов.
Важным аспектом для лекарственных препаратов для внутривенного введения является высокая эффективность и безопасность, обеспечение направленного фармакологического действия, оптимальный ионный состав, pH, стерильность, низкое содержание бактериальных эндотоксинов и посторонних примесей, устойчивость растворов к повышенной температуре и воздействию света. Терапия критических состояний требует комплексного подхода, поэтому часто препараты для ургентной практики являются многокомпонентными композициями, и их разработка представляет собой сложную научнотехнологическую задачу.
В настоящее время известно большое количество комбинированных лекарственных средств для парентерального введения, содержащих янтарную кислоту и/или ее соли - сукцинаты и обладающих широким спектром цитопротекторного действия.
Так, известны инъекционные лекарственные препараты нейротропного и антигипоксического действия, содержащие янтарную кислоту в комбинации с витаминами и витаминоподобными компонентами (KP 20130035514, RU 2380089, RU 2331414, RU 2497522, RU 2108095, RU 2383331, RU 2205640, RU 2440115), а также комбинированные ноогропные (RU 2372913, RU 2359669), иммунотропные (RU 2526184, RU 2395278, RU 2527329, RU 2411944) и гепатопротекторные препараты (JP 09/188.664, ЕА 007865).
Известен также препарат на основе янтарной кислоты для лечения нарушений минерального (RU 2481831) и метаболического обмена (JP 2013189437, RU 2404761, RU 2351323), а также коррекции микроциркуляции (RU 2549448).
Известна стабильная жидкая фармацевтическая композиция (RU 2527347) включающая 3-(2,2,2триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве для инъекционного, перорального и местного применения, обладающие выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью.
Так, известен инфузионный лекарственный препарат (ЕА 000879), содержащий в составе меглюмина натрия сукцинат, обладающий выраженными антигипоксическими и антиоксидантными свойствами. Благодаря высокой фармакологической активности и низкой токсичности данный препарат получил широкое распространение в медицинской практике. Например, его используют для лечения метаболического ацидоза при тяжелой сочетанной травме (RU 2538655), профилактики тяжелых осложнений при кровопотерях (RU 2475234), стабилизации гемодинамики (RU 2350347). Известны способы лечения хронической обструктивной болезни легких (RU 2386438), тканевой гипоксии при переломах трубчатых костей (В 19900). Препарат используют для повышения работоспособности (RU 2335021), коррекции психических состояний (RU 2504367), поддерживающей терапии при болезни Паркинсона (RU 2422161), применяют также у больных с тяжелым гестозом для предотвращения развития осложнений в послеродовом периоде (RU 2292880).
Сукцинаты применяются в качестве вспомогательных компонентов в составе офтальмологических капель (RU 25113997), растворов солей кальция для внутривенного введения (RU 2481831), антибиотиков и антисептиков (CN 105287371, CN 104414965, RU 2339730, RU 2526184, RU 2327453, RU 2114617, RU 2333003, RU 2361579), противораковых (RU 2478370), противотуберкулезных препаратов (WO 2014014434), а также широко используются в качестве компонентов инфузионных растворов для диализа (JP 2010-042124, RU 2536994, RU 2549448, RU 2311202, RU 2521361).
Для более эффективной реализации фармакологических эффектов сукцинатов показана возможность их применения в составе комплексных метаболических композиций с такими активаторами обменных процессов в организме как никотинамид, рибофлавина мононуклеотид и инозин, метионин участвующих в каскаде биохимических реакций, запускаемых окислением сукцината в клетках.
Так, например, известен способ потенцирования фармакологических свойств янтарной кислоты путем введения в состав инфузионного препарата метионина, инозина и никотинамида (ЕА 007865). Препарат обладает высокой эффективностью за счет желчегонного действия и позволяет эффективно лечить
- 1 030458
пациентов с заболеваниями, сопровождающимися тяжелыми поражениями печени. Также описаны способы лечения стеатогепатита (RU 2595815) и профилактики острой декомпрессионной болезни (RU 2538655), описано применение препарата для повышения неспецифической резистентности организма в условиях холодового воздействия (RU 2560678).
Наиболее близким по составу к заявляемой композиции является комплексный лекарственный препарат "Инъекционное лекарственное средство "Цитофлавин", обладающий цитопротекторным действием (ЕА 001099), состав которого принят в качестве прототипа. Он содержит смесь метаболитов янтарную кислоту и инозин, а также комплекс витаминов, следующего состава, мас.%:
| Янтарная кислота | 9,5-10,5 |
| Инозин | 1,9-2,1 |
| Никотинамид | 0,95-1,05 |
| Рибофлавина мононуклеотид натрия | 0,19-0,21 |
| Натрия гидроокись | 3,3-3,7 |
| N-метилглюкамин | 15,7-17,3 |
| Вода для инъекций | до 100,0. |
Данный препарат нашел широкое применение в медицинской практике для лечения клещевых нейроинфекций (RU 2342131), цереброваскулярных заболеваний и астенического синдрома (RU 2463045), сосудистых и дистрофических заболеваний сетчатки и зрительного нерва (RU 2462280), нестабилизированной первичной открытоугольной глаукомы (RU 2464000), фетоплацентарной недостаточности (RU 2391104), для лечения пациенток с воспалительными заболеваниями внутренних женских половых органов (RU 2445058), в качестве анестезиологического пособия при необходимости оперативного родораз решения женщин с гестозом тяжелой степени (RU 2436603), простатита и эректильной дисфункции (RU 2989143), хронического эндометрита (RU 2499594), сосудистых заболеваний нижних конечностей (RU 2523412), атопического дерматита (RU 2436574), наркомании (RU 2302227).
При разработке инновационных лекарственных препаратов важнейшим аспектом является не только достижение высокой фармакологической активности и безопасности, но и обеспечение минимальных рисков возникновения нежелательных явлений, связанных с его нестабильностью при хранении и в процессе применения в клинической практике.
Необходимо отметить, что несмотря на высокую клиническую эффективность и широкое применение в медицинской практике прототип имеет ряд существенных недостатков.
В соответствии с описанием препарат производят с использованием технологии асептического розлива, без дальнейшей термической стерилизации. При этом существует вероятность контаминации микроорганизмами в процессе приготовления раствора, так как стерилизация с помощью только фильтрации с использованием стандартного фильтра с размером пор 0,22 мкм хотя и создает надежный барьер для бактерий, но часто не удерживает споры анаэробных бактерий, вирусы и микоплазмы, что представляет большой риск получить препарат для внутривенного введения, контаминированный опасными микроорганизмами.
Более того, содержащиеся в составе прототипа янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид сами являются субстратами и факторами роста микроорганизмов, а его значение pH 7,2 также является оптимальным для роста большинства микроорганизмов, что дополнительно повышает возможность микробной контаминации при производстве и хранении препарата. Несмотря на высокий риск микробной контаминации очевидно, что отказ от термической стерилизации в процессе производства такого препарата, обусловлен наличием в композиции компонентов с различными физикохимическими характеристиками - термолабильного рибофлавина мононуклеотида и неустойчивых к гидролизу при повышенных температурах инозина и никотинамида (Справочник биохимика. Доссон Р., Эллиот Д., и др. М.: Мир, 1991).
Анализ научно-технической информации показал, что в водных растворах, содержащих свободный рибофлавин при выдерживании в широком диапазоне температур происходит падение его количественного содержания, обусловленного термодеструкцией. Установлено, что в водных растворах рибофлавина доля молекул, претерпевших деструкцию, находится в интервале 4-28% и зависит от множества различных факторов: растворителя, других компонентов, содержащихся в композиции, концентрации самого рибофлавина, величины и времени температурного воздействия, делающих скорость его термодеструкции в сложных композициях непредсказуемой (Iqbal Ahmad et al. A study of simultaneous photolysis and photoaddition reactions of riboflavin in aqueous solution. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2004. Vol.75. Issue.1-2. P.13-20.; Astanov, S. et all. Thermal Destruction of Riboflavin in Different Aggregate States //Journal of Applied Spectroscopy, Volume 81, Issue 1, P.37-42.; Iqbal Ahmad et al. Photolysis of riboflavin in aqueous solution: a kinetic study. // International Journal of Pharmaceutics.2004. Vol. 280. Issues 1-2. P. 199-208.; Iqbal Ahmad et al. Effect of Acetate and Carbonate Buffers on the Photolysis of Riboflavin in Aqueous Solution: A Kinetic Study. // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2014. Vol.15. N3. P. 550-559).
В связи с этим при получении стабильных лекарственных препаратов, содержащих рибофлавин, в большинстве случаев не используют термический способ стерилизации. Так, например, для получения стерильных глазных капель (RU 2014050), в состав которых входит рибофлавин, используют стерили- 2 030458
зующую фильтрацию, асептический розлив и лиофильную сушку, а для продления срока годности препарата используют консерванты. В патенте (RU 2225715) гепатопротекторный инъекционный препарат с рибофлавином также получают при незначительном нагревании (до 45°C), далее подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в асептических условиях в токе азота, а для сохранения стерильности при хранении в раствор вводят большое количество бензилового спирта и этанол (раствор имеет pH 8,8). Данные способы получения также имеют существенные недостатки, так как не гарантируют стерильность препарата и содержат большое количество консервантов.
Предлагаются способы получения глазных капель для выполнения процедуры ультрафиолетового кросслинкинга с рибофлавина мононуклеотидом, стабилизаторами трис-(гидроксиметил)метиламином, трилоном Б и консервантом нипагином, дополнительно содержащие декстран (RU 2412707), хитозана сукцинат (RU 2475248) или гидроксипропилцеллюлозу (RU 2560609) заключающиеся в приготовлении раствора, стерилизующей фильтрации и автоклавировании при 0,5 атм и 110°С в течение 30 мин. Поскольку данные препараты имеют щелочную среду (за счет присутствия трис-(гидроксиметил)метиламина), то в процессе стерилизации и хранения происходит медленное разрушение рибофлавина, и они не подлежат длительному хранению, либо требуют последующей лиофилизации раствора.
Известен также способ получения глазных витаминных капель на основе рибофлавина, включающий смешение компонентов и стерилизацию, при котором стерилизацию рибофлавина проводят сухим жаром при 180°С в течение 30 мин отдельно от других компонентов, а затем приготавливают раствор глазных капель в асептических условиях (SU1718940), однако он тоже не исключает применения асептического розлива на финишной стадии процесса и высокого риска контаминации микроорганизмами.
Известен способ стабилизации рибофлавина в восстановленном состоянии путем влияния 3,6диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2,4,5-тетрасульфоната натрия на окислительно-восстановительные процессы (RU 2244546). Однако ввиду недостаточной изученности безопасности этого экспериментального стабилизатора и непредсказуемость его взаимодействия с остальными компонентами композиции 3,6диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2,4,5-тетрасульфоната натрия применение не представляется возможным.
Свободный рибофлавин малорастворим в воде и для повышения растворимости применяют сорастворение в 5% растворе никотинамида при pH 4,5-5,0 при температуре 85°C (SU 91378). Полученный раствор далее фильтруют и разливают в стерильные ампулы. Однако используемая для данной композиции температура стерилизации 85°С недостаточна для обеспечения гарантированной стерильности, а интервал pH 4,5-5,0 не оптимален для препаратов для внутривенного введения.
Известно, что рибофлавина мононуклеотид натрия, являющийся фосфорилированным производным рибофлавина и входящий в состав прототипа и заявляемой композиции, также как и свободный рибофлавин, является фотолабильным соединением. [Konings E.J. Watersoluble vitamins. // J.AOAC Int. 2006.Vol. 89. N1. P.285-288.; Чиркин А.А.; Горовая М.В. Рибофлавин: биологические, медицинские и экологические аспекты. // Ученые записки УО "ВГУ им. П.М. Машерова". - Витебск, 2004. Т. 3. С. 244258].
Более того, под действием квантов света рибофлавина мононуклеотид, также как и свободный рибофлавин, может переходить в активированное триплетное состояние и инициировать в растворе ряд фотохимических реакций с нуклеофильными компонентами прототипа - инозином и никотинамидом с образованием нежелательных примесей [Iqbal Ahmad et all. Effect of borate buffer on the photolysis of riboflavin in aqueous solution. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2008.Vol. 93. Issue 2. P. 82-87.; Joshi PCI, Keane T.C. Investigation of riboflavin sensitized degradation of purine and pyrimidine derivatives of DNA and RNA under UVA and UVB. //Biochem Biophys Res Commun. 2010.Vol.400. N.4.P. 729-33.; Ruiz-Gonzalez, R. Singlet oxygen generation by the genetically encoded tag miniSOG. // J. Am. Chem. Soc. 2013. Vol. 135, №26. P. 9564-7]. Результат взаимодействия инозина или никотинамида с активированной воздействием света триплетной формой рибофлавина мононуклеотида может привести к образованию сложных многоядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, способных к конкурентному ингибированию жизненно важных ферментных комплексов, торможению обменных процессов в организме, развитию мутагенных процессов.
Поскольку препарат по прототипу вводится пациенту в виде инфузионного раствора путем разведения в растворе-носителе (5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорид) капельно в течение нескольких часов, то воздействие света на флаконы с раствором неизбежно.
В связи с этим при применении препарата ввиду высокой фоточувствительности рибофлавина мононуклеотида для предотвращения образования неконтролируемых примесей требуется не только асептический розлив и стерилизующая фильтрация при приготовлении препарата, но и хранение его в особых условиях без доступа света в упаковке из специального темного стекла, а также - обязательная дополнительная защита флакона от воздействия света в процессе введения препарата.
Ввиду того, что предлагаемая в прототипе лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике в виде внутривенных капельных инфузий, для нее требуется минимизация риска микробной контаминации и образования продуктов разложения и фотохимического взаимодействия ее компонентов, которые могут вызвать токсические эффекты и аллергические реакции.
- 3 030458
Таким образом, состав прототипа является фото- и термолабильным, что создает дополнительные риски возникновения побочных явлений при его использовании.
Задачей изобретения является создание лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, обладающей повышенной безопасностью за счет термо- и фотостабильности готовой лекарственной формы, а также способа ее получения.
Поставленная задача решается тем, что лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин и натрия гидроксид, согласно изобретению, дополнительно содержит стабилизатор, представляющий собой фармацевтически приемлемую органическую карбоновую кислоту или неорганическую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Янтарная кислота 8,91 - 11,92
Инозин 1,80 - 2,20
Никотинамид 0,90 - 1,10
Рибофлавина мононуклеотид натрия 0,18 - 0,22
Меглюмин 14,87 -18,17
Натрия гидроксид 3,07 - 3,75
Стабилизатор 0,024 - 2,297
Вода для инъекций до 100,0.
Согласно изобретению в качестве стабилизатора может быть выбрана фармацевтически приемлемая органическая карбоновая кислота из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, трансбутендиовая кислота, 2,3дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая, или фармацевтически приемлемая неорганическая кислота из ряда: соляная, фосфорная, серная.
Указанный перечень фармацевтически приемлемых кислот не является исчерпывающим и ограничен только примерами, содержащимися в данном изобретении.
При этом поставленная задача решается тем, что в заявляемой композиции, обладающей термостабильностью, содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040-2,287 мас.%, при pH 5,5-7,0, а содержание выбранной неорганической кислоты составляет 0,024-2,297 мас.% при pH 5,5-7,0.
Также поставленная задача решается тем, что в заявляемой композиции, обладающей фотостабильностью, содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040-1,452 мас.% при pH 5,8-7,0, а содержание выбранной неорганической кислоты составляет и 0,024-1,388 мас.% при pH 5,8-7,0.
Оптимальное количественное содержание стабилизатора в композиции, обеспечивающее ее повышенную термо- и фотостабильность, определено экспериментальным путем и ограничено различными диапазонами значений pH. Заявляемые термостабильные составы представлены в примерах 2-61, фотостабильные составы - в примерах 2-51.
Кроме того, поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, путем растворения компонентов в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, согласно изобретению, дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре 100-116°С.
Проведенные исследования показали, что введение стабилизатора в состав композиции изменяет ее физико-химические свойства и не позволяет разрушаться термолабильным компонентам под действием температуры, что сделало возможным проводить термическую стерилизацию готового раствора в широком диапазоне температур от 100 до 116°С с целью уменьшения риска микробной контаминации (опыт 2).
Кроме того, при исследовании влияния воздействия света на заявляемую композицию, содержащую рибофлавина мононуклеотид выявлено, что ее фотостабильность в условиях термической стерилизации оказалась существенно выше по сравнению с составом прототипа (опыт 3). Этот эффект приводит к значительному снижению уровня нежелательных примесей.
Сравнительное изучение профиля безопасности заявленной композиции и состава прототипа проведено в опытах на экспериментальных животных (опыт 4).
Таким образом заявляемая лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения за счет дополнительного содержания стабилизатора в определенном количестве обладает повышенной термо- и фотостабильностью при проведении термической стерилизации, что обеспечивает минимизацию риска микробной контаминации и снижение уровня содержания примесей в готовой лекарственной форме при сохранении биологической активности.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими опытами.
Опыт 1. На начальном этапе исследований для изучения влияния термической стерилизации на состав прототипа его готовили в условиях асептического розлива согласно примеру 1 описания к патенту ЕА 001099. Затем полученные ампулы подвергали термической стерилизации в различных температурных режимах: стандартном фармакопейном: 121±1°С 8 мин (ГФ XIII, ЕР 9.0, USP 39) и альтернативных эмпирически выбранных режимах: 110±1°С и 100±1°С и далее оценивали качество препарата после сте- 4 030458
рилизации.
Количественное содержание янтарной кислоты, никотинамида, инозина, неидентифицированных примесей и гипоксантина определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем зернением 5 мкм, температура 25°С; время хроматографирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм. Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если концентрации активных компонентов после стерилизации составляли не менее 95,0% от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%.
Результаты анализа состава прототипа, подвергнутого термической стерилизации в различных режимах, представлены в табл. 1, где показано, что данная композиция не выдерживает стандартный режим термической стерилизации (121±1°С) - происходит снижение концентраций активных компонентов инозина, никотинамида с образованием продуктов деградации никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно, кроме того происходит существенное снижение концентрации рибофлавина мононуклеотида натрия (на 8,4%) по отношению к его исходному содержанию и образование неидентифицированных примесей более 2,0%. Режимы 110±1°С и 100±1°С также не обеспечивают приемлемый уровень образования неидентифицированных примесей в растворе - 4,12 и 2,92% соответственно.
Таблица 1
| Активные компоненты И примеси | Режим стерилизации / содержание активных компонентов от исходного и примесей, % | |||
| Раствор до | 121±1°С | 110±1°С | 100±1°С | |
| стерилизации (исходный) | ||||
| Янтарная кислота, % | 100,0 | 97,11±0,36 | 97,55±0,48 | 98,20+0,64 |
| Никотинамид, % | 100,0 | 96,56±0,53 | 98,53±0,59 | 99,83±0,29 |
| Инозин, % | 100,0 | 95,88±0,62 | 97,76+0,51 | 98,64+0,27 |
| Рибофлавина мононуклеотид Натрия, % | 100,0 | 91,61±1,62 | 95,93±0,91 | 98,67±0,48 |
| Меглюмин, % | 100,0 | |||
| Гипоксантин и гуанозин, % | 0,45±0,10 | 2,66±0,39 | 1,64+0,19 | 0,33±0,11 |
| Никотиновая кислота, % | 0,22±0,09 | 2,95+0,48 | 1,73+0,29 | 0,54+0,13 |
| Неидентифицированные примеси, % | 0,19±0,04 | 8,10+0,21 | 4,12±0,16 | 2,92±0,18 |
Таким образом, прототип представляет собой водный раствор химически активных, термолабильных и подверженных гидролизу компонентов, что подтверждает невозможность использовать для данной композиции термическую стерилизацию как в фармакопейном режиме121±1°С 8, так и в более мягких альтернативных 110±1 и 100±1°С.
Попытка стерилизации прототипа альтернативными методами (радиационная, СВЧ) также оказалась неудачной вследствие быстрой деградации активных компонентов и в первую очередь рибофлавина мононуклеотида натрия с изменением окраски раствора от желтого до темно-коричневого, критическим увеличением неидентифицированных примесей (продуктов разложения) и осадка.
Попытка уменьшить риск контаминации микроорганизмами в условиях асептического розлива лекарственной композиции и путем введения в состав вспомогательных компонентов, являющихся химическими консервантами, таких как бензиловый спирт, бензалкония хлорид, крезол, пропиленгликоль в концентрации 0,5-5,0 мас.% также оказалась неудачной, так как после их добавления при наблюдении за растворами при хранении происходило изменение цвета раствора и выпадение осадка, что свидетельствовало о химическом взаимодействии активных компонентов со вспомогательными веществами.
Поскольку гидролитически неустойчивые компоненты раствора прототипа рибофлавина мононуклеотид натрия, инозин и никотинамид являются очень слабыми нестабильными органическими основаниями различной силы, нами была предпринята попытка эмпирически повысить стабильность прототипа путем введения в состав целевых фармацевтически приемлемых стабилизаторов. При этом авторы предполагали возможное уменьшение риска потенциального роста бактерий при смещении pH раствора композиции в кислую область, что увеличило бы безопасность препарата, но вносило бы неопределенность в гидролитическую устойчивость композиции.
Учитывая возможность кислотного гидролиза никотинамида и инозина при термической стерилизации, для стабилизации авторы предложили использовать слабую карбоновую кислоту из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая, трансбутендиовая кислота, 2,3-дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая кислота в интервале значений pH 7,0-4,9.
После получения положительных результатов эксперимента были исследованы также альтернативные более сильные неорганические кислоты из ряда: хлористоводородная, фосфорная и серная в интервале значений pH 7,0-4,9.
- 5 030458
Опыт 2. Для изучения влияния предложенных авторами стабилизаторов на физико-химические свойства различных составов композиций готовили композиции по примерам 2-81.
Полученные по каждому из примеров 2-81 ампулы с заявленными композициями были разделены на 4 части и подвергнуты термической стерилизации в следующих режимах: стандартном фармакопейном 121±1°С и альтернативных 116±1, 110±1 и 100±1°С.
Для исследования стабильности полученных образцов препарата их выдерживали в климатическом оборудовании при температуре 25±2°С течение 2 лет. Композиции анализировали сразу после приготовления и стерилизации и по истечению 2 лет хранения.
Количественное содержание активных компонентов - янтарной кислоты, никотинамида, инозина и примесей до и после стерилизации определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем зернением 5 мкм; подвижная фаза ацетонитрил для хроматографии - фосфатный буфер; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида натрия и продуктов его разложения определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 267 нм, хроматографическая колонка, заполненная сорбентом октадецилсиликагелем, длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм, подвижная фаза ацетонитрил для хроматографии - раствор калия фосфата однозамещенного, температура 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Условия проведения термической стерилизации образцов композиции с использованием стабилизаторов считались приемлемыми для безопасного применения лекарственного препарата для внутривенного введения, если после процесса термической стерилизации концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0% от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%. Результаты исследования стабильности полученных образцов композиций представлены в таблицах 2-5.
Таблица 2
Влияние стабилизатора на стабильность композиций в течение 2 лет при их стерилизации при температуре 121±1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | 5,2 | 4,9 | |
| этановая кислота | ||||||||
| 2-гидроксибутандиовая кислота | ||||||||
| 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая | ||||||||
| бутандиовая кислота | ||||||||
| транс-бутендиовая кислота | ||||||||
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | ||||||||
| 2-гидроксипропановая кислота | ||||||||
| хлористоводородная кислота | ||||||||
| фосфорная кислота | ||||||||
| серная кислота |
- композиция нестабильна в течение 2 лет; "+" - композиция стабильна в течение 2 лет.
Таблица 3
Влияние стабилизатора на стабильность композиций в течение 2 лет при их стерилизации при температуре 116±1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | 5,2 | 4,9 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | + | - | |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | + | - | |
| серная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
"-" - композиция нестабильна в течение 2 лет; "+" - композиция стабильна в течение 2 лет.
- 6 030458
Таблица 4
Влияние стабилизатора на стабильность композиций в течение 2 лет при их стерилизации при температуре 110±1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | 5,2 | 4,9 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | + | - | - |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| серная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
- композиция нестабильна в течение 2 лет; "+" - композиция стабильна в течение 2 лет.
Таблица 5
Влияние стабилизатора на стабильность композиций в течение 2 лет при их стерилизации . при температуре 100±1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | 5,2 | 4,9 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-ги дрокси-1,2,3 -пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | + | - | - |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
| серная кислота | + | + | + | + | + | + | - | - |
"-" - композиция нестабильна в течение 2 лет; "+" - композиция стабильна в течение 2 лет.
Исследования показали, что составы, полученные по всем примерам 2-81 (со всеми предлагаемыми стабилизаторами), не выдерживают стандартный режим термической стерилизации 121±1°С - происходит снижение содержания рибофлавина мононуклеотида натрия более чем на 5% по отношению к исходному содержанию сразу после проведения стерилизации. А в процессе хранения наблюдается рост образования продуктов деградации никотинамида и инозина - никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно и неидентифицированных примесей более 2,0 мас.%. Наблюдается спонтанное выпадение осадка коричневого цвета через несколько месяцев хранения (табл. 2).
Составы с использованием стабилизаторов до получения pH в диапазоне от 7,0 до 5,5, (примеры 160) подвергнутые стерилизации в режимах 116±1, 110±1 и 100±1°С (табл. 3-5) сохраняют количественное содержание активных компонентов и уровень примесей в пределах спецификации в течение 2 лет, а композиции с pH ниже 5,5 (примеры 61-80) не выдерживают эти режимы стерилизации ввиду существенного снижения количественного содержания никотинамида и инозина при хранении более одного года, кроме того, наблюдается выпадение желтого осадка в процессе хранения, что категорически неприемлемо для препаратов для внутривенного введения.
Результаты анализа примесей методом ВЭЖХ при хранении композиций показали, что медленное выпадение во времени осадка желтого цвета в образцах с pH менее 5,5 обусловлено дефосфорилированием рибофлавина мононуклеотида натрия, входящего в состав композиций, с образованием пересыщенного раствора свободного рибофлавина с последующим выпадением малорастворимых в воде кристаллов рибофлавина, растворимость которого в 200 раз ниже, чем у исходного рибофлавина мононуклеотида натрия.
Таким образом, в способе получения заявленной композиции при проведении термической стерилизации раствора при температуре от 100 до 116°С интервал pH составляет от 7,0, до 5,5 (примеры 2-61), при котором не наблюдается существенного снижения количественного содержания активных компонентов и превышения суммарного количества неидентифицированных примесей более 2,0 мас.% в течение 2 лет хранения препарата при температуре не выше 25°С.
Так как лечебная композиция вводится пациенту в виде инфузионного раствора путем разведения в растворе-носителе (5% раствор глюкозы или 0,9% раствор натрия хлорид) капельно в течение нескольких часов, то воздействие света на флаконы с раствором неизбежно. В связи с этим использование фотостабильных композиций может существенно снизить риски возникновения побочных эффектов при применении.
- 7 030458
Опыт 3. В дальнейших исследованиях проведена сравнительная оценка устойчивости к воздействию света состава прототипа и заявляемой композиции со стабилизаторами, полученными по примерам 2-61 в режимах стерилизации 116±1, 110±1 и 100±1°С и с различными значениями pH от 7,0-5,5. Для изучения влияния воздействия света на прототип, его готовили согласно примеру из описания к патенту ЕА 001099.
Известно, что рибофлавина мононуклеотид натрия, как и сам рибофлавин, является весьма термолабильным соединением, в связи с этим высока вероятность снижения его содержания в препарате в процессе длительного применения в виде инфузий и, следовательно, снижения терапевтической активности препарата. Кроме того, в процессе хранения и применения в клинической практике под воздействием света в прототипе образуется множество продуктов фотохимических реакций в качестве нежелательных неидентифицированных примесей (в том числе люмифлавин и люмихром) потенциально опасных и способных оказать токсическое воздействие на организм или вызывать аллергические реакции.
Кроме того, из источников научно-технической информации известно, что сочетание никотинамида и рибофлавина в растворе способствует ускорению процесса фотолиза рибофлавина, а оптимальный рекомендуемый интервал pH для обеспечения максимальной фотостабильности сочетания их в водных растворах находится в диапазоне 4,0-5,0. Однако такой интервал pH не оптимален для лекарственного препарата для внутривенного введения, поскольку pH венозной крови человека близок к значению 7,4 и введение такого кислого раствора может вызывать тромбозы вен и тробофлебиты [Iqbal Ahmad et al. Nicotinamide on the Photolysis of Riboflavin in Aqueous Solution. // Sci. Pharm. 2016.Vol. 84. N2. P.289-303].
Для повышения устойчивости лекарственных средств к воздействию света в их состав вводят различные вспомогательные компоненты. Так, в изобретении (RU 2182004) описан способ увеличения устойчивости инъекционного лекарственного средства к воздействию света путем дополнительного введения стабилизатора меглюмина, в изобретении (RU 2472528) описана фармацевтическая композиция, стабильная по отношению к свету, содержащая витамин В12, а в качестве стабилизирующих компонентов растворители бутанол и бутафосфан или органические водорастворимые кислоты, например лимонную кислоту (CN 104644551).
Исследования фотостабильности всех образцов (приметы 2-61) проводили в контролируемых условиях при температуре (25±2)°C и относительной влажности (65±5)%. За один цикл облучения экспозиция в видимой области спектра составила 1,6 Млк-ч, энергетическая экспозиция ультрафиолетом ближней области спектра -213,6 Вт-ч-м(-2) (ICH Q1B). Состав по прототипу и заявляемую композицию исследовали без промышленной упаковки в кварцевых бюксах с крышкой объемом 70 мл, размер 80x30 мм, QGTQuarzglastechnik GmbH & Co.KG.
Опытные образцы: содержимое 6 ампул прототипа и каждой композиции по примерам 2-61 переливали в кварцевые бюксы и плотно закрывали притёртой крышкой, размещали в климатической камере.
Контрольные защищенные от света (dark control (ICH Q1B)) образцы: содержимое 6 ампул прототипа и каждой композиции по примерам 2-61 переливали в кварцевые бюксы и плотно закрывали притёртой крышкой, бюксы помещали в светонепроницаемые пакеты из ламинированной фольги, размещали в камере рядом с опытными образцами.
В эксперименте использована климатическая камера BINDER KBF-LQC 240 (BINDER, Германия), которая соответствует требованиям Руководства ICH Q1B, Option 2. Для определения времени экспозиции камера оснащена радиометром-люксметром. Отключение ламп осуществляли в автоматическом режиме после достижения заданной экспозиции.
Образцы после окончания эксперимента до проведения анализа хранили в холодном тёмном месте (в хладотермостате ХТ-3/70-2 при температуре 2-8°C). Перед проведением анализа содержимое ампул каждой композиции объединяли для получения усреднённой пробы.
До и после экспозиции светом количественное содержание рибофлавина мононуклеотида и продуктов его фоторазложения определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 267 нм, хроматографическая колонка заполненная сорбентом октадецилсиликагель с зернением 5 мкм, длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм, подвижная фаза ацетонитрил для хроматографии - 0,05М раствор калия фосфата однозамещенного, скорость потока элюента 1,0 мл/мин, объем пробы 20 мкл, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин.
Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если после облучения содержание активных компонентов составляло не менее 95,0% от исходного значения, а суммарное содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%, содержание единичной примеси люмифлавина и люмихрома не превышало 0,2%.
Результаты изучения влияния различных стабилизаторов на устойчивость композиций к воздействию света, полученных по примерам 2-61, представлены в табл. 6-8.
- 8 030458
Таблица 6
Влияние стабилизатора на фотостабильность композиций при их стерилизации при температуре 116 ± 1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | |
| 2-ги дрокси-1,2,3 -пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | - |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | - |
| серная кислота | + | + | + | + | + | - |
- композиция не выдерживает воздействие света; "+" - композиция фотостабильна.
Таблица 7
Влияние стабилизатора на фотостабильность композиций при их стерилизации при температуре 110 ± 1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | - |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | - |
| серная кислота | + | + | + | + | + | - |
"-" - композиция не выдерживает воздействие света; "+"- композиция фотостабильна.
Таблица 8
Влияние стабилизатора на фотостабильность композиций при их стерилизации при температуре 100 ± 1°C
| стабилизатор | pH композиции | |||||
| 7,0 | 6,7 | 6,4 | 6,1 | 5,8 | 5,5 | |
| этановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая | + | + | + | + | + | - |
| бутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| транс-бутендиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2,3-дигидроксибутандиовая кислота | + | + | + | + | + | - |
| 2-гидроксипропановая кислота | + | + | + | + | + | - |
| хлористоводородная кислота | + | + | + | + | + | - |
| фосфорная кислота | + | + | + | + | + | - |
| серная кислота | + | + | + | + | + | - |
"-" - композиция не выдерживает воздействие света;
"+" - композиция фотостабильна.
Полученные данные свидетельствуют, что опытные образцы приготовленные в соответствии с описанием прототипа после облучения представляют собой прозрачную жидкость от коричневого до бурового цвета с зеленоватым мелкодисперсным хлопьевидным осадком, при этом количественное содержание рибофлавина мононуклеотида уменьшилось на 9,8% относительно его содержания в соответствующих контрольных образцах. Содержание неидентифицированных примесей превышало 2,0%. Наблюдалось существенное увеличение содержания люмифлавина по сравнению с контрольными образцами, не подвергавшимися воздействию света, что подтверждает высокую фотонестабильность прототипа.
В заявляемых композициях со стабилизаторами, подвергнутых стерилизации в режиме 116±1°С, полученных по примерам 2-51, с pH от 7,0 до 5,8 наблюдалось незначительное изменение окраски раствора от желтого до светло-коричневого, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина и никотинамида не наблюдалось. Снижение количественного содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 5,0%.
Содержание неидентифицированных примесей и люмихрома в опытных образцах заявляемой композиции соответствовало заданным критериям приемлемости, что свидетельствует о ее повышенной фо- 9 030458
тостабильности по сравнению с прототипом при данном режиме стерилизации.
В заявляемых композициях со стабилизаторами и подвергнутых стерилизации в режимах 110±1°С и 100±1°С, полученных по примерам 2-51, с pH от 7,0 до 5,8 не наблюдалось видимых изменений цвета и выпадения осадка, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида не наблюдалось. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 3,0%. Содержание неидентифицированных примесей и люмихрома в опытных образцах композиций соответствовало заданным критериям приемлемости.
В заявляемых композициях со стабилизаторами, подвергнутых стерилизации в режимах 116±1°C, полученных по примерам 52-61, с pH 5,5 наблюдалось значительное изменение окраски раствора от желтого до коричневого и образование мути, снижение содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида превышало 5,0%. Содержание неидентифицированных примесей в опытных образцах композиций не соответствовало заданным критериям приемлемости и превышало 2,0%. Количество люмихрома выросло более 0,2%. В заявляемых композициях со стабилизаторами и подвергнутых стерилизации в режимах 110±1 и 100±1°С, полученных по примерам 52-61, с pH 5,5 не наблюдалось видимых изменений цвета и выпадения осадка, значимого изменения содержания активных компонентов рибоксина, никотинамида не наблюдалось. Снижение содержания рибофлавина мононуклеотида не превышало 3,0%. Содержание неидентифицированных примесей в опытных образцах композиций не соответствовало заданным критериям приемлемости и превышало 2,0%. Количество люмихрома выросло более 0,2%. Данные факты свидетельствуют о значимом повышении чувствительности к свету композиций с pH 5,5 и ниже.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что состав прототипа является крайне фотолабильной композицией, а заявляемые композиции, в состав которых качестве стабилизатора содержались подобранные опытным путем фармацевтически приемлемые органические карбоновые или неорганические кислоты, показали низкую чувствительность к свету, причем композиции со значениями pH 5,8 и выше показали большую устойчивость к воздействию света.
Таким образом, в проведенных опытах 2 и 3 показано, что при значениях pH 5,5-7,0 композиции заявляемого состава обладают термостабильностью, а при значениях pH 5,8-7,0 и фотостабильностью.
Для подтверждения профиля безопасности прототипа и заявляемой композиции использовали состав, полученный по примеру, приведенному в описании к патенту ЕА 001099 (прототип) и заявленную лекарственную композицию, полученную по примеру 15 (опыт 4).
Опыт 4. Учитывая, что значение острой токсичности является одним из ключевых клиникофармакологических показателей лекарственного препарата, используемого при лечении неотложных состояний, необходимо прежде всего оценить острую токсичность предложенной композиции. Изучение острой токсичности проводили в соответствии с рекомендациями [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAOIIA Remedium Publ., 2004. 398 p. (In Russian).]
Опыт проводили на самцах нелинейных крыс WISTAR средним весом 160-190 г. Всего было сформировано 10 парных групп по 12 животных. Композицию и прототип вводили болюсно внутривенно нарастающими дозами с определением ключевых параметров острой токсичности. По методу Литчфилда и Уилкоксона определялась доза ЛД50, вызывающая гибель 50% животных и расчетные параметры LD16 и LD84. Сравнительные данные острой токсичности заявляемой композиции и прототипа представлены в табл. 9.
Таблица 9
Данные острой токсичности заявляемой композиции и прототипа
| Показатель острой токсичности | Заявляемая композиция мл/кг/сутки | Прототип мл/кг/сутки |
| LD16 | 5,98 | 6,25 |
| LD50 | 7,25+0,18 | 7,00+0,11 |
| LD84 | 8,51 | 7,75 |
| LD100 | 9,15 | 8,12 |
Проведенные исследования показали, что при болюсном внутривенном введении значение ключевого параметра острой токсичности LD50 у заявленной композиции и прототипы отличаются незначимо. Полученные расчетные значения параметров острой токсичности при болюсном внутривенном введении LD84 и LD16 также подтверждают сравнимую токсичность LD100 композиции в сравнении с прототипом, что подтвердило сохранение профиля безопасности. При этом заявляемая композиция обладает термо- и фотостабильностью, что обеспечивает повышенную безопасность за счет минимизации риска микробной контаминации и снижения уровня содержания примесей в готовой лекарственной форме.
Примеры получения различных составов лекарственных композиций, содержащих предложенные стабилизаторы, приведены ниже.
Пример 1. В стеклянный аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 10,0 кг янтарной кислоты, 16,5 кг меглюмина, 3,4 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида. Полученную смесь перемешивают до полного растворения компонентов и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стери- 10 030458
лизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в асептических условиях в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1000 мг (10,0 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1650 мг (16,50 мас.%), натрия гидроксида 340 мг (3,40 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,12.
Пример 2. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,040 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), этановой кислоты 4,0 мг (0,040 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 3. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,045 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты
4,5 мг (0,045 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 4. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,041 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 4,1 мг (0,041 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 5. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,040 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 895 мг (8,95 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, pH раствора 7,0.
Пример 6. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,039 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), трансбутендиовой кислоты 3,9 мг (0,039 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 7. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг
никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,050
кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильт- 11 030458
руют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 5,0 мг (0,050 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 8. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия: гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,060 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 6,0 мг (0,060 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 9. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,024 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), хлористоводородной кислоты 2,4 мг (0,024 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 10. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,039 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), фосфорной кислоты 3,9 мг (0,039 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 11. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,033 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), серной кислоты 3,3 мг (0,033 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 7,0.
Пример 12. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,147 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), этановой кислоты 14,7 мг (0,147 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 13. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг
никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,156
кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют
- 12 030458
через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 15,6 мг (0,156 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 14. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,152 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 15,2 мг (0,152 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 15. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,144 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1102 мг (11,02 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 16. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,135 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), трансбутендиовой кислоты
13,5 мг (0,135 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,7.
Пример 17. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,174 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 17,4 мг (0,174 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 18. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,209 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 20,9 мг (0,209 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 19. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъ- 13 030458
екций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,085 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), хлористоводородной кислоты
8.5 мг (0,085 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,7.
Пример 20. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,156 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), фосфорной кислоты 15,6 мг (0,156 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 21. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,114 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглю-мина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), серной кислоты 11,4 мг (0,114 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,7.
Пример 22. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия: гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,264 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), этановой кислоты 26,4 мг (0,264 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 23. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,295 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты
29.5 мг (0,295 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,4.
Пример 24. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидрок-сида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,281 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 28,1 мг (0,281 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
- 14 030458
Пример 25. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,259 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1015 мг (10,15 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 26. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,255 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), трансбутендиовой кислоты 25,5 мг (0,255 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 27. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,330 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 33,0 мг (0,330 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 28. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,396 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты
39,6 мг (0,396 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,4.
Пример 29. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,160 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), хлористоводородной кислоты 16,0 мг (0,160 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 30. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,311 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), фосфорной кислоты 31,1 мг (0,311 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
- 15 030458
Пример 31. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,216 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), серной кислоты 21,6 мг (0,216 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,4.
Пример 32. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,440 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), этановой кислоты 44,0 мг (0,440 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 33. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,491 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 49,1 мг (0,491 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,1.
Пример 34. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,493 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 49,3 мг (0,493 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 35. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,447 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 936 мг (9,36 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), ни-котинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 36. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,425 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), трансбутендиовой кислоты 42,5 мг (0,425 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
- 16 030458
Пример 37. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,550 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 55,0 мг (0,550 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 38. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,660 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 66,0 мг (0,660 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
6,1.
Пример 39. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,267 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), хлористоводородной кислоты 26,7 мг (0,267 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 40. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,574 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), фосфорной кислоты 57,4 мг (0,574 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 41. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,359 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), серной кислоты 35,9 мг (0,359 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 6,1.
Пример 42. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,997 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), этановой кислоты 99,7 мг (0,997 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
- 17 030458
Пример 43. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,113 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 111,3 мг (1,113 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 44. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,173 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 117,3 мг (1,173 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 45. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,038 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1192 мг (11,92 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 46. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,935 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), трансбутендиовой кислоты 93,5 мг (0,935 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,8.
Пример 47. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,209 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 120,9 мг (1,209 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 48. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,452 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%),
- 18 030458
меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 145,2 мг (1,452 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 49. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,588 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), хлористоводородной кислоты
58.8 мг (0,588 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,8.
Пример 50. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,388 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), фосфорной кислоты 138,8 мг (1,388 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 51. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,790 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), серной кислоты 79,0 мг (0,790 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,8.
Пример 52. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,701 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), этановой кислоты 170,1 мг (1,701 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 53. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,768 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты
176.8 мг (1,768 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,5.
Пример 54. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,970 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина
- 19 030458
200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20
мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 197,0 мг (1,970 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический
pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 55. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,730 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1162 мг (11,62 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 56. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,474 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), трансбутендиовой кислоты 147,4 мг (1,474 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 57. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,905 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 190,5 мг (1,905 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 58. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,287 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 228,7 мг (2,287 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,5.
Пример 59. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,926 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), хлористоводородной кислоты 92,6 мг (0,926 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 60. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,297 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С.
- 20 030458
Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%),
никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина
1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), фосфорной кислоты 229,7 мг (2,297
мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 61. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 16,52 кг меглюмина, 9,89 кг янтарной кислоты, 3,410 кг натрия гидроксида, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,20 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,245 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 989 мг (9,89 мас.%), инозина 200 мг (2,0 мас.%), никотинамида 100 мг (1,0 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,20 мас.%), меглюмина 1652 мг (16,52 мас.%), натрия гидроксида 341 мг (3,41 мас.%), серной кислоты 124,5 мг (1,245 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,5.
Пример 62. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,639 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), этановой кислоты 263,9 мг (2,639 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 63. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,684 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±°C, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 268,4 мг (2,684 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,2.
Пример 64. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,190 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 319,0 мг (3,190 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 65. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,883 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1179 мг (11,79 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 66. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,154 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и
- 21 030458
100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8
мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), трансбутендиовой кислоты 215,4
мг (2,154 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 67. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,858 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 285,8 мг (2,858 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 68. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,343 кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты
334.3 мг (3,343 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,2.
Пример 69. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия: гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,353 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), хлористоводородной кислоты
135.3 мг (1,353 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
5,2.
Пример 70. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,445 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), фосфорной кислоты 344,5 мг (3,445 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 71. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 14,87 кг меглюмина, 8,91 кг янтарной кислоты, 3,069 кг натрия гидроксида, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,820 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±°C и 100±°C. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 891 мг (8,91 мас.%), инозина 180 мг (1,8 мас.%), никотинамида 90 мг (0,9 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 мас.%), меглюмина 1487 мг (14,87 мас.%), натрия гидроксида 307 мг (3,07 мас.%), серной кислоты 182,0 мг (1,820 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 5,2.
Пример 72. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,513 кг этановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают
- 22 030458
термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±°C и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), этано-вой кислоты 551,3 мг (5,513 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 73. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,238 кг 2-гидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксибутандиовой кислоты 523,8 мг (5,238 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 74. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,379 кг 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновой кислоты 637,9 мг (6,379 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 75. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,997 кг бутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1688 мг (16,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 76. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,967 кг трансбутендиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), трансбутендиовой кислоты 396,7 мг (3,967 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
4,9.
Пример 77. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 5,277 кг 2,3-дигидроксибутандиовой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2,3дигидроксибутандиовой кислоты 527,7 мг (5,277 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 78. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,158
- 23 030458
кг 2-гидроксипропановой кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), 2-гидроксипропановой кислоты 615,8 мг (6,158 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 79. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 2,421 кг хлористоводородной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), хлористоводородной кислоты 242,1 мг (2,421 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации
4,9.
Пример 80. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 6,316 кг фосфорной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), фосфорной кислоты 631,6 мг (6,316 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Пример 81. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 18,17 кг меглюмина, 10,88 кг янтарной кислоты, 3,751 кг натрия гидроксида, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 3,257 кг серной кислоты и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объёмом 10 мл, запаивают и подвергают термической стерилизации в различных режимах: 121±1°С 8 мин, 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С. Каждая ампула содержит суммарно янтарной кислоты 1088 мг (10,88 мас.%), инозина 220 мг (2,2 мас.%), никотинамида 110 мг (1,1 мас.%), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 мас.%), меглюмина 1817 мг (18,17 мас.%), натрия гидроксида 375 мг (3,75 мас.%), серной кислоты 325,7 мг (3,257 мас.%), воду для инъекций до 100,0 мас.%, фактический pH раствора после стерилизации 4,9.
Таким образом, проведенные исследования подтверждают решение поставленной задачи по созданию лекарственной композиции, обладающей повышенной безопасностью за счет термо- и фотостабильности в условиях термической стерилизации готовой лекарственной формы, что позволяет существенно уменьшить риск возникновения побочных явлений и успешно использовать заявленную композицию в виде раствора для внутривенного введения в медицинской практике, в том числе в терапии критических состояний и в педиатрической практике.
- 24 030458
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту, меглюмин и натрия гидроксид, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит стабилизатор, который представляет собой фармацевтически приемлемую органическую карбоновую кислоту или неорганическую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%:янтарная кислота 8,91-11,92; инозин 1,80-2,20; никотинамид 0,90-1,10;рибофлавина мононуклеотид натрия 0,18-0,22;меглюмин 14,87 -18,17;натрия гидроксид 3,07-3,75;стабилизатор 0,024-2,297;вода для инъекций до 100,0.
- 2. Лекарственная композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая органическая карбоновая кислота выбрана из ряда: этановая кислота, 2-гидроксибутандиовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоновая кислота, бутандиовая кислота, трансбутендиовая кислота, 2,3дигидроксибутандиовая кислота, 2-гидроксипропановая кислота.
- 3. Лекарственная композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая неорганическая кислота выбрана из ряда: соляная, фосфорная, серная.
- 4. Лекарственная композиция по п.2, где содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040-2,287 мас.% при pH 5,5-7,0.
- 5. Лекарственная композиция по п.2, где содержание выбранной органической карбоновой кислоты составляет 0,040-1,452 мас.% при pH 5,8-7,0.
- 6. Лекарственная композиция по п.3, где содержание выбранной неорганической кислоты составляет 0,024-2,297 мас.% при pH 5,5-7,0.
- 7. Лекарственная композиция по п.3, где содержание выбранной неорганической кислоты составляет 0,024-1,388 мас.% при pH 5,8-7,0.
- 8. Способ получения лекарственной композиции по любому из пп.1-7 путем растворения компонентов в воде с последующей стерилизующей фильтрацией, отличающийся тем, что дополнительно проводят термическую стерилизацию раствора при температуре 100-116°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201700226A EA030458B1 (ru) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201700226A EA030458B1 (ru) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201700226A1 EA201700226A1 (ru) | 2018-06-29 |
| EA030458B1 true EA030458B1 (ru) | 2018-08-31 |
Family
ID=62684505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201700226A EA030458B1 (ru) | 2017-05-23 | 2017-05-23 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA030458B1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA199900510A1 (ru) * | 1999-06-10 | 2000-08-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инъекционное лекарственное средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием |
-
2017
- 2017-05-23 EA EA201700226A patent/EA030458B1/ru unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA199900510A1 (ru) * | 1999-06-10 | 2000-08-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инъекционное лекарственное средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GAVRILIN M.V. et al. Stability of an infusion form of ciprofloxacin hydrochloride. Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 37, No. 2, 2003, с. 106 * |
| АЖГИХИН И.С. Технология лекарств. Москва, Медицина, 1980, с. 294, абзац 5 * |
| ДЗЮБА В.Ф. и др. Стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы. Учебное пособие. Воронеж, Воронежский государственный университет, 2008, с. 36, 37 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201700226A1 (ru) | 2018-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10688111B2 (en) | Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors | |
| JP6879582B2 (ja) | ビオプテリン誘導体を含む固体薬学的組成物およびそのような組成物の使用 | |
| CN106963759B (zh) | 用于治疗过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的包含3-奎宁环酮衍生物的水溶液 | |
| JP6159567B2 (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
| JP2018531268A (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| US20180028498A1 (en) | A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its preparation | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| US11963940B2 (en) | Parenteral esmolol formulation | |
| EA030458B1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения | |
| WO2023072714A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| CN102846542A (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇注射液 | |
| RU2651047C1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения | |
| WO2019053657A1 (en) | TOPICAL FORMULATIONS OF CHLOROPROCAINE | |
| CN115518035B (zh) | 一种酮咯酸液体组合物、其制备方法及应用 | |
| SK287850B6 (sk) | Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug | |
| RU2524651C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения | |
| RU2504376C1 (ru) | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CN108721625A (zh) | 抗生素药物的果糖注射液 | |
| RU2615368C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции глибенкламида в форме раствора для инъекций | |
| Gurumurthaih et al. | Preparation and evaluation of sparfloxacin parenteral dosage form | |
| CN112545982A (zh) | 一种双嘧达莫制备的大容量注射剂及其制备方法 | |
| UA146728U (uk) | Полііонний інфузійний розчин | |
| EA036474B1 (ru) | Фармацевтическая композиция глибенкламида в форме раствора для инъекций, способ ее получения и способ получения препарата глибенкламида | |
| WO2015183213A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms containing n-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl] methylamino] benzoyl]-l- glutamic acid and n-[4-[[(2-amino-3,4- dihydro -4-oxo-6- pteridinyl) methyl] methyl amino] benzoyl]-l-glutamic acid |