CN104666334A - 葡萄糖氯化钠钾注射液组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种弱碱性的葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，所述的组合物pH值为7.2-7.7。

Description

葡萄糖氯化钠钾注射液组合物

技术领域

本发明涉及一种弱碱性的葡萄糖氯化钠钾注射液组合物。

背景技术

葡萄糖是人体主要的能量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。钾是细胞内的主要阳离子，正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。

在临床实践中，为了补充体液，维持体内电解质平衡并供给糖类，葡萄糖氯化钠钾注射液被经常使用。

葡萄糖氯化钠钾注射液是由葡萄糖、氯化钠、氯化钾组成，多年来的临床实践表明，葡萄糖氯化钠钾注射液在治疗尤其在儿童治疗中发挥了重要的作用,

葡萄糖虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物(glucose degradation products．GDPs)，研究发现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件(5．5～6．5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羟甲基糠醛等GDPs的产生。由于普遍认为5-羟甲基糠醛（5-HMF）为葡萄糖降解产物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍5-羟甲基糠醛（5-HMF）作为评价指标。目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道（pH值对五种大输液稳定性的影响，实用医技杂志，2007，8，3236）葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛(5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同时其他文献也有类似报道（PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志，1999,8,1221）。中国药典（2010版）中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3.2-6.5，对于葡萄糖氯化钠钾注射液PH要求范围为3.5-5.5，也说明了上述观点。

现有的葡萄糖氯化钠钾注射液国家药品标准WS-10001-（HD-0283）-2002中对5-羟甲基糠醛的含量进行了规定，同时规定葡萄糖氯化钠钾注射液的PH在3.5-5.5之间。

正是由于葡萄糖氯化钠钾注射液的PH值为酸性，在使用中出现了一些问题，首先正常人的体液基本上处于弱碱性，例如血液pH值在7.35～7.45、组织液的pH值7.0～7.5、细胞液的pH值7.20～7.45，PH值均≤7的葡萄糖氯化钠钾注射液与体液差距较大会造成较大的刺激性，对机体造成损伤，其次由于葡萄糖氯化钠钾注射液在儿童中使用较多，而儿童对于体液PH值平衡能力较差，，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化钠钾注射液更易出现问题。

发明内容

本发明中“葡萄糖氯化钠钾注射液”名称为国家食品药品监督管理局为该类透析液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准WS-10001-（HD-0283）-2002。

经过文献查阅和试验研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件存储一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件（尤其是高温下）5-羟甲基糠醛降解反应相对较小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将含有葡萄糖类注射液的PH控制在酸性条件下，但是酸性会对人体的组织（如胃粘膜、腹膜等）、体液造成不良影响，同时影响人体的组织（如胃粘膜、腹膜等）的葡萄糖降解产物还包括甲醛、乙醛等毒性更高的物质，5-羟甲基糠醛只是葡萄糖降解产物中的一种，在葡萄糖降解产物中仅测定5-羟甲基糠醛并以该物质作为产品质量的指标存在一定的片面性，实际上甲醛、乙醛等物质的毒性是5-羟甲基糠醛的10倍乃至更高。

为此我们研究了以下组合物：

一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，含有葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水，其特征在于所述的组合物PH值为7.2-7.7。本发明中PH值的范围包括端点数值，例如PH值为7.2-7.7，包括7.2和7.7.

一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，由葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水组成，其特征在于所述的组合物PH值为7.2-7.7。

上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为5-10%。

上述的组合物，其特征是氯化钠含量为0.1-0.2%。

上述的组合物，其特征是氯化钾含量为0.1-0.2%。

上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为1-10%，氯化钠含量为0.1-0.2%，氯化钾含量为0.1-0.2%。

上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为7-9%，氯化钠含量为0.17-0.19%，氯化钾含量为0.13-0.17%。

上述的组合物，其特征是PH值为7.2-7.5。

上述的组合物，其特征是PH值为7.3。

上述的组合物，其特征氯化钠的含量为0.18％，氯化钾的含量为0.15％，葡萄糖的含量为8％。上述的组合物，其特征是用无机碱调节PH值；无机碱为钠盐；无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠中的一种或几种；无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种；无机碱更优选为氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种，无机碱最优选为碳酸氢钠。

上述的组合物的制备方法，其特征在于步骤一是将葡萄糖、氯化钠、氯化钾与部分水混和，灭菌，步骤二是将无机碱与部分水形成溶液，灭菌，步骤三是用步骤二得到的碱液、注射用水调节步骤一得到液体的PH值在7.2-7.7并调节总量至100%。上述的组合物的制备方法，其特征在于灭菌方法为高温或高温高压。上述的组合物的制备方法，其特征在于无机碱与水形成溶液的含量≤0.05%。

上述的组合物在制备调节人体内电解质平衡药物中的应用。

上述的组合物在制备补充人体内糖生物药物中的应用。

通过稳定性实验可知4个月的加速试验中弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性的相比5-羟甲基糠醛未见增加，但是毒性更大的甲醛、乙醛却更小，降解产物产生的毒性总体上更小，而经过12个月的常温稳定性试验后的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性的相比5-羟甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更少，降解产物产生的毒性总体也更少。而且我们通过在腹膜损害实验发现PH值在7.2-7.7的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与同样处方的PH≤7的酸性葡萄糖氯化钠钾注射液相比对腹膜（组织）的影响更小。而PH值在7.3-7.7的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液还可以提高长期使用酸性葡萄糖氯化钠钾注射液造成的血液PH值下降的问题，有利于改善体内PH值，更加有利于儿童使用。

在没有特别说明的情况下，本发明中组合物的含量为重量体积比，例如0.1-0.2％的氯化钠是100ml水中有0.1-0.2g的氯化钠。

本发明中的葡萄糖的含量是以葡萄糖一水合物计算，例如1-10％的葡萄糖实际上是1-10％葡萄糖一水合物，例如1-10％的葡萄糖是100ml水含中有1-10g的葡萄糖一水合物，而不是100ml水含中有1-10g的葡萄糖。

实施例

在没有特别说明的情况下，实施例中的葡萄糖是指葡萄糖一水合物。

药物组合物的配方见各实施例，分装规格为100ml/瓶，各实施例中药物的数值为1000ml葡萄糖氯化钠钾注射液的用量。

制剂实施例1

1.药液配制：取处方量葡萄糖、氯化钠、氯化钾溶于800ml注射用水，搅拌至全部溶解后，然后加入药用炭0.1～1%搅拌均匀，放置10～20分钟，经0.22μm终端过滤，再用115℃蒸汽灭菌15分钟，得到备用1液。

2.碱液配制：配置含量5%氢氧化钠注射用水溶液，然后加入药用炭0.1～1%搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后，115℃蒸汽灭菌10分钟，得到2液备用。

3、将药液、碱液快速搅拌混合，通过碱液、注射用水，调节PH值为上表中的数值，并且溶液总量为1000ml，后经0.22μm终端过滤后灌封。用剩余注射用水定容至100%在配制和灌封时采用氮气保护。

4、灭菌：115℃恒温10分钟

在配制和灌封时采用氮气保护。

制剂实施例2

制备方法同实施例1。

制剂实施例3

制备方法同实施例1。

制剂实施例4

实施例编号	4-1	4-2	4-3
				葡萄糖(g)	8	8	8
氯化钠(g)	1.8	1.8	1.8
				氯化钾（g）	1.5	1.5	1.5
PH调节剂	碳酸氢钠	碳酸钠	醋酸钠
				PH	7.3	7.3	7.3

制备方法同实施例1，但是将碱液配制中含量5%氢氧化钠溶液换为表中相应PH调节剂的5%水溶液。

制剂实施例5

制备方法同实施例1。

制剂实施例6

实施例编号	6-1	6-2	6-3
				葡萄糖(g)	5	8	10
氯化钠(g)	2	1.8	1
				氯化钾（g）	2	1.5	1

PH

7.3

7.3

7.3

制备方法：取500ml的注射用水，加入处方量成分搅拌至全部溶解后，用含量低于1%调节氢氧化钠溶液（碱液）和注射用水调节PH值为上表中的数值且总量为1000ml，然后加入药用炭0.1～1%搅拌均匀后，放置10～20分钟后经0.22μm终端过滤后115℃蒸汽灭菌20分钟，灌封（每袋1000ml或2000ml）。

在制备过程步骤中碱液与含药液混合时注意混合速度，尽可能缓慢。

在配制和灌封时采用氮气保护。

对照实施例1

制备方法同实施例1

对照实施例2

对照实施例编号	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5	2-6
							葡萄糖(g)	5	5	5	10	10	10
氯化钠(g)	2	2	2	1	1	1
							氯化钾（g）	2	2	2	1	1	1
PH	5.5	4.5	3.5	5.5	4.5	3.5

制备方法同实施例1。

稳定性试验1

将实施例、对照实施例得到的葡萄糖氯化钠钾注射液（使用同一批次的原料药、辅料、注射用水）按照组号分组，每组10袋，每袋100ml，在恒温加速试验、常温长期试验条件下分别存储，在规定时间进行检测。

1、测定5-羟甲基糠醛、乙醛、甲醛的量。

恒温加速试验条件:按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置。

常温长期试验条件:市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置。

乙醛、甲醛的含量采用外标法气相法测定，具体条件如下：

色谱仪：惠普公司5890型气相色谱仪，FID检测器。

色谱柱：色谱柱内径2mm，长1.5mm玻璃柱，担体：硅烷化102白色单体（60-80目），固定液：SE-30

操作条件：柱温190℃、检测器：250℃，汽化室：200℃

进样量：1μl

乙醛和甲醛（两者相加）在实施例、对照实施例葡萄糖氯化钠钾注射液中的含量平均值（n＝10）:

5-羟甲基糠醛含量测定方法按照国家药品标准WS1-XG-002-2007的方法测定，测定结果为吸光度值，吸光度值越高，5-羟甲基糠醛含量越高。

每组5-羟甲基糠醛测定吸光度平均值（n＝10，）

组号	恒温加速试验120天测定值	常温长期试验365天测定值
			实施例1-1	0.299	0.312
实施例1-2	0.290	0.305
			实施例1-3	0.282	0.290
实施例1-4	0.291	0.297
			实施例2-1	0.247	0.256
实施例2-2	0.244	0.249
			实施例2-3	0.232	0.235
实施例2-4	0.241	0.242
			实施例3-1	0.372	0.389
实施例3-2	0.360	0.380
			实施例3-3	0.337	0.348
实施例3-4	0.369	0.380
			实施例4-1	0.219	0.224
实施例4-2	0.221	0.226
			实施例4-3	0.226	0.227
实施例5-1	0.248	0.256
			实施例5-2	0.373	0.386
实施例5-3	0.334	0.349
			实施例5-4	0.233	0.235
实施例5-5	0.305	0.319
			实施例5-6	0.293	0.304
实施例6-1	0.260	0.274
			实施例6-2	0.319	0.332
实施例6-3	0.383	0.394
			对照实施例1-1	0.314	0.327
对照实施例1-2	0.305	0.318
			对照实施例1-3	0.309	0.321
对照实施例1-4	0.291	0.302
			对照实施例2-1	0.245	0.256
对照实施例2-2	0.242	0.253
			对照实施例2-3	0.237	0.245
对照实施例2-4	0.378	0.399
			对照实施例2-5	0.370	0.386
对照实施例2-6	0.358	0.376

通过上述检验可知，4个月的加速试验中弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性的相比5-羟甲基糠醛相对较低，并且毒性更大的甲醛、乙醛却更小，所以葡萄糖氯化钠钾注射液降解产物产生的毒性较小，而经过12个月的常温稳定性试验后的结果与4个月的加速试验一致。

效果实施例中使用的实施例、对照实施例的葡萄糖氯化钠钾注射液，均是在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月的产品。

效果实施例1腹膜影响试验

实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±10g，SD幼鼠（14日龄），雄性，50±5g

试验方法：将大鼠、幼鼠随机分组，每组同种鼠10只，空白组每天接受生理盐水2O ml腹腔注射，实施例1-1至6-3组对鼠给予实施例组相应组号的葡萄糖氯化钠钾注射液注射，每天100ml/Kg（大鼠）或25ml/Kg（幼鼠），对照组1-1至2-4组对鼠给予对照实施例组相应组号中的葡萄糖氯化钠钾注射液腹腔注射，每天100ml/Kg或25ml/Kg（幼鼠），连续注射28天。第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜厚度，每只鼠取动脉血，血气分析仪测定动脉血PH。

之后处死动物，对壁层腹膜组织进行HE（苏木精-伊红染色法）、Masson染色，测定腹膜厚度。Masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6～10min，流水冲洗，Weiger氏铁苏木素液染5～10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液(2：1)染l5～20min，1％磷钼酸水溶液及1％冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2～10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95％酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片。取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均值作为判定腹膜厚度的标准。

结果：

各组大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖转运量、超滤量比较（n＝10，mean±SD）

通过上述实验证明，碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与酸性的相比对腹膜增厚的影响更小，尤其是对于幼鼠，碱性的葡萄糖氯化钠钾注射液更符合幼鼠的生理健康。

Claims (10)

1.一种葡萄糖氯化钠钾注射液组合物，含有葡萄糖、氯化钠、氯化钾和水，其特征在于所述的组合物PH值至7.2-7.7。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为5-10%。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征是氯化钠含量为0.1-0.2%。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征是氯化钾含量为0.1-0.2%。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为1-10%，氯化钠含量为0.1-0.2%，氯化钾含量为0.1-0.2%。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为7-9%，氯化钠含量为0.17-0.19%，氯化钾含量为0.13-0.17%。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征是PH值为7.2-7.5。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征是PH值为7.3。

9.如权利要求1所述的组合物，其特征氯化钠的含量为0.18％，氯化钾的含量为0.15％，葡萄糖的含量为8％。

10.一种如权利要求1所述的组合物在制备调节人体内电解质平衡药物中的应用。