CN112245386B - 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法，所述地塞米松磷酸钠注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.04％‑1.14％，二水枸橼酸钠2.56％‑2.598％，枸橼酸0.007％‑0.010％，余量为注射用水。本发明提供了一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法，本发明以二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料，避免了加入有机溶剂和抗氧剂带来的安全性问题，通过采用合适的二水枸橼酸钠用量和枸橼酸用量来保证制剂渗透压和pH值，制备工艺通过采用较低的配液温度、充氮以及除菌工艺来保证制剂的稳定性，解决了药物稳定性的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法。
背景技术
地塞米松磷酸钠属糖皮质激素类药物，为白色或微黄色粉末，无臭，微有苦味，易吸潮，易溶于水，难溶于氯仿、乙醚、丙酮。其注射液属注射剂，是一种常用药品，为无色的澄明液体，主要用于治疗过敏性和自身免疫性炎症疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。因其疗效显著且价格低廉，在临床上广泛应用。
但是地塞米松磷酸钠易水解生成几乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，使药液变色，所以地塞米松磷酸钠注射液产品易出现白点、沉淀、变色等问题。鉴于地塞米松磷酸钠注射液在生产和放置过程中容易产生杂质，影响用药安全，目前市面上地塞米松磷酸钠产品多添加稳定剂，如丙二醇和亚硫酸氢钠，其中丙二醇为有机溶剂，有助于维持注射液稳定性，亚硫酸氢钠为抗氧剂。但是研究表明丙二醇对皮肤及黏膜有一定的刺激性；而亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害，导致失明，还可引起哮喘；大量口服引起恶心、腹痛、腹泻、循环衰竭、中枢神经抑制，亚硫酸氢钠的规定使用浓度为0.05％-1％，药物制剂注解该品种处方用浓度为0.2％。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法，以二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料，解决药物稳定性的问题，避免加入有机溶剂和抗氧剂带来的安全性问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种地塞米松磷酸钠注射液，所述注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.04％-1.14％，二水枸橼酸钠2.56％-2.598％，枸橼酸0.007％-0.010％，余量为注射用水。
在一个实施例中，所述注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.093％，二水枸橼酸钠2.59％，枸橼酸0.007％，余量为注射用水。
另一方面，本发明还提供了一种地塞米松磷酸钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸；
配液：在配液罐中加入第一重量的注射用水，控制注射用水温度为第一温度，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液；
除菌过滤：将所述药液经过滤芯，进行过滤除菌；
灌装：按照装量进行灌装，充氮，得到地塞米松磷酸钠注射液。
在一个实施例中，所述灌装步骤中，使用安瓿瓶或西林瓶对所述地塞米松磷酸钠注射液进行灌装。
在一个实施例中，所述第一重量为处方量的60％-80％。
在一个实施例中，所述第一温度低于30℃。
在一个实施例中，所述配液步骤中，补加注射用水至理论量后，检测药液的pH值和渗透压，确保药液的pH值为7.4-7.8，渗透压为286-310mOsm/kg。
在一个实施例中，所述除菌过滤步骤中，滤芯的微孔直径为0.2μm。
在一个实施例中，所述除菌过滤步骤中，过滤前，控制微生物≤100CFU/100mL。
在一个实施例中，所述灌装步骤中，控制溶氧量≤2mg/L，控制残氧量≤4％。
本发明提供一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法，以二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料，避免了加入有机溶剂和抗氧剂带来的安全性问题，通过采用合适的二水枸橼酸钠用量和枸橼酸用量来保证制剂渗透压和pH值，制备工艺通过采用较低的配液温度、充氮以及经过微孔直径为0.2μm的滤芯过滤除菌工艺来保证制剂的稳定性，解决了药物稳定性的问题。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明实施例提供了一种地塞米松磷酸钠注射液，所述注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.04％-1.14％，二水枸橼酸钠2.56％-2.598％，枸橼酸0.007％-0.010％，余量为注射用水。
本发明提供一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法，以二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料，避免了加入有机溶剂和抗氧剂带来的安全性问题，通过采用合适的二水枸橼酸钠用量和枸橼酸用量来保证制剂渗透压和pH值，制备工艺通过采用较低的配液温度、充氮以及经过微孔直径为0.2μm的滤芯过滤除菌工艺来保证制剂的稳定性，解决了药物稳定性的问题。
进一步地，地塞米松磷酸钠注射液的优选配方，注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.093％，二水枸橼酸钠2.59％，枸橼酸0.007％，余量为注射用水。
进一步地，地塞米松磷酸钠为原料；二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料，具有调节渗透压和pH值的作用。二水枸橼酸钠的用量为2.56％-2.598％，可以控制渗透压为286-310mOsm/kg，二水枸橼酸钠的用量过小时，静脉注射液渗透压过低，静脉注射后，水分子会穿过细胞膜进入红细胞，使得红细胞胀大而破裂，造成溶血现象；二水枸橼酸钠的用量过大时，静脉注射液渗透压过高，静脉注射后，会导致红细胞内水分渗出发生细胞萎缩。通过以二水枸橼酸钠和枸橼酸为辅料解决了加入有机溶剂和抗氧剂带来的安全性问题。
另一方面，本发明还提供了一种地塞米松磷酸钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10，称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸；
步骤S20，配液：在配液罐中加入第一重量的注射用水，控制注射用水温度为第一温度，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液；
步骤S30，除菌过滤：将所述药液经过滤芯，进行过滤除菌；
步骤S40，灌装：按照装量进行灌装，充氮，得到地塞米松磷酸钠注射液。
进一步地，在步骤S20中，第一重量为处方量的60％-80％，例如可以为61％、62％、63％、64％、65％、70％、75％、80％等，优选为70％。加完原辅料，产品的总体积会增加，一次性加水不好控制产品体积，影响含量，所以采用加入第一重量的注射用水和补加注射用水至理论量的方式。
所述第一温度低于30℃，因为产品对温度敏感，温度过高，会导致杂质的增加。充氮可以防止产品被氧化，可以达到保护产品质量的目的。制备工艺采用较低的配液温度，且进行充氮，保证了制剂的稳定性，降低了制剂不稳定造成的风险。
参考《中国药典》、《美国药典》及《英国药典》，控制该地塞米松磷酸钠注射液的各检测项如下：杂质A-G不得超过0.5％，最大单杂不得超过0.2％，总杂不得超过3％，含量控制在95％-105％，pH值范围为7.0-8.5。
杂质A-G是已经知道其结构的杂质，也称为有关物质，根据各个药典的规定，需要小于限度，才能保证用药安全性。最大单杂是指除了上述A-G之外的，不知道其具体结构及分子式的杂质，总杂是样品中，所有杂质的总和。对比各国药典，选择其限度最严的作为自制品的限度。如没有特殊需求，含量均指的是原料的含量，即地塞米松磷酸钠的含量。
杂质A和杂质C在不同pH值的地塞米松磷酸钠注射液中，增长幅度不同，用pH计检测pH值，用枸橼酸的添加量来控制pH值为7.4-7.8，可使地塞米松磷酸钠注射液中杂质A和杂质C的含量符合要求。
在实验中发现，随着pH值的升高，杂质C明显增长；pH值降低，杂质A明显增长。本发明严格控制药液中pH值的范围，可代替原始处方中有机溶剂对药液的稳定性作用。
进一步地，在步骤S30中，滤芯的微孔直径为0.2μm，这个型号的滤芯可以保障产品的无菌保证水平。根据药品生产质量管理规范要求，过滤前，控制微生物≤100CFU/100mL。
进一步地，在步骤S40中，充氮可以防止产品被氧化，可以达到保护产品质量的目的。控制溶氧量≤2mg/L，控制残氧量≤4％，控制溶氧量和残氧量目的都是控制药液与氧气的接触程度，防止药液被氧化。通过准确控制药液中的溶氧量和残氧量，可代替现有市面上原始处方中氧化剂的作用。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
以制备地塞米松磷酸钠注射液1L计，地塞米松磷酸钠注射液包括如下质量百分含量的成分：
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸。
S2，配液：在配液罐中加入处方量70％的注射用水，控制注射用水温度低于30℃，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液。
S3，除菌过滤：将配制好的药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装生产线。
S4，灌装：使用西林瓶按照装量进行灌装，充氮，控制溶氧量和残氧量，装量1.1mL/瓶。
S5，加塞：调整设备参数，进行加塞操作。
S6，轧盖：调整设备参数，进行轧盖，使用三指法检测轧盖效果，得到地塞米松磷酸钠注射液。
为了考察pH值变化对地塞米松磷酸钠注射液稳定性的影响，按照步骤S1-S6，并调整步骤S2中加入的枸橼酸的量，制备了pH值分别为6.9、7.4、7.6、7.8、8.6的地塞米松磷酸钠注射液，实验数据如表1pH范围考察结果所示：
表1 pH范围考察结果
结论：通过检测不同pH值药液的稳定性，发现不同pH值下药液中各个物质的含量均有差异。实验结果证明，pH值范围为7.4-7.8时，杂质A和C含量、最大单杂和总杂增长幅度最小，这样才能保证用药安全性。实验结果还表明pH值范围为7.4-7.8时，产品比较稳定。
为了考察灭菌参数变化对地塞米松磷酸钠注射液稳定性的影响，按照步骤S1-S6，最后再增加灭菌处理，分别制备了灭菌温度为121℃，灭菌时间为8min；灭菌温度为115℃，灭菌时间为32min的地塞米松磷酸钠注射液，并与未灭菌注射液进行对比，实验数据如表2灭菌参数考察结果所示：
表2灭菌参数考察结果
| 灭菌参数 | 杂质C％ | 杂质A％ | 最大单杂％ | 总杂％ | 含量％ | pH |
| 未灭菌 | 0.068 | 0.047 | 0.315 | 0.793 | 102.86 | 7.63 |
| 121℃，8min | 1.594 | 1.383 | 0.237 | 4.863 | 97.01 | 7.64 |
| 115℃，32min | 1.588 | 1.402 | 0.261 | 5.085 | 99.72 | 7.65 |
| 限度要求％ | ≤0.5 | ≤0.5 | ≤0.2 | ≤3.0 | / | / |
结论：实验中的灭菌参数是根据国家标准设定的，结果显示，很多杂质均超出了限度要求，说明药液不能通过终端灭菌来满足无菌保证水平，而通过0.2μm的除菌过滤滤芯可以达到要求。
为了考察溶氧量和残氧量变化对地塞米松磷酸钠注射液稳定性的影响，按照步骤S1-S6，并调整步骤S4中溶氧量和残氧量值分别制备了批次为溶氧2mg/L，残氧4％以下；溶氧2-3mg/L，残氧4-6％；溶氧3mg/L，残氧10％以上的地塞米松磷酸钠注射液，实验数据如表3灌封充氮考察结果所示：
表3灌封充氮考察结果
结论：通过对比不同含氧量药液的稳定性，发现不同溶氧量和残氧量下药液中各个物质的含量均有差异，实验结果表明，溶氧量≤2mg/L和残氧量≤4％时，杂质A、C含量、最大单杂和总杂含量是小于药典限度的，这样才能保证用药安全性。实验结果还表明溶氧量≤2mg/L和残氧量≤4％时，产品比较稳定。
实施例2
以制备地塞米松磷酸钠注射液1L瓶计，地塞米松磷酸钠注射液包括如下质量百分含量的成分：
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸。
S2，配液：在配液罐中加入处方量70％的注射用水，控制注射用水温度低于30℃，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液，检测药液的pH值为7.61，渗透压为286mOsm/kg。
S3，除菌过滤：将配制好的药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装生产线，控制微生物≤100CFU/100mL。
S4，灌装：使用西林瓶按照装量进行灌装，充氮，控制溶氧量≤2mg/L，残氧量≤4％，装量1.1mL/瓶。
S5，加塞：调整设备参数，进行加塞操作。
S6，轧盖：调整设备参数，进行轧盖，使用三指法检测轧盖效果，得到地塞米松磷酸钠注射液。
对上述实施例在存放时间0月和40℃放置1月进行指标检测，实验结果如表4所示。
表4实施例2监控指标检测结果
| 存放时间 | 杂质A％ | 杂质C％ | 最大单杂％ | 总杂％ | 含量％ | pH值 |
| 0月 | 0.070 | 0.061 | 0.211 | 0.405 | 100.1 | 7.63 |
| 1月 | 0.156 | 0.095 | 0.206 | 0.595 | 99.8 | 7.65 |
结论：实施例2在40℃放置1月后，各检测项均符合药典要求，稳定性良好。
实施例3
以制备地塞米松磷酸钠注射液1L计，地塞米松磷酸钠注射液包括如下质量百分含量的成分：
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸。
S2，配液：在配液罐中加入处方量70％的注射用水，控制注射用水温度低于30℃，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液，检测药液的pH值为7.62，渗透压为290mOsm/kg。
S3，除菌过滤：将配制好的药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装生产线，控制微生物≤100CFU/100mL。
S4，灌装：使用西林瓶按照装量进行灌装，充氮，控制溶氧量≤2mg/L，残氧量≤4％，装量1.1mL/瓶。
S5，加塞：调整设备参数，进行加塞操作。
S6，轧盖：调整设备参数，进行轧盖，使用三指法检测轧盖效果，得到地塞米松磷酸钠注射液。
对上述实施例在存放时间0月和40℃放置1月进行指标检测，实验结果如表5所示。
表5实施例3监控指标检测结果
| 存放时间 | 杂质A％ | 杂质C％ | 最大单杂％ | 总杂％ | 含量％ | pH值 |
| 0月 | 0.072 | 0.059 | 0.215 | 0.410 | 100.5 | 7.65 |
| 1月 | 0.151 | 0.091 | 0.208 | 0.590 | 99.8 | 7.65 |
结论：实施例3在40℃放置1月后，各检测项均符合药典要求，稳定性良好。
实施例4
以制备地塞米松磷酸钠注射液1L计，地塞米松磷酸钠注射液包括如下质量百分含量的成分：
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸。
S2，配液：在配液罐中加入处方量60％的注射用水，控制注射用水温度低于30℃，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液，检测药液的pH值为7.78，渗透压为308mOsm/kg。
S3，除菌过滤：将配制好的药液经0.2μm滤芯，过滤至灌装生产线，控制微生物≤100CFU/100mL。
S4，灌装：使用安瓿瓶按照装量进行灌装，充氮，控制溶氧量≤2mg/L，残氧量≤4％，装量1.1mL/支，得到地塞米松磷酸钠注射液。
对上述实施例在存放时间0月和40℃放置1月进行指标检测，实验结果如表6所示。
表6实施例4监控指标检测结果
| 存放时间 | 杂质A％ | 杂质C％ | 最大单杂％ | 总杂％ | 含量％ | pH值 |
| 0月 | 0.069 | 0.055 | 0.210 | 0.431 | 99.5 | 7.60 |
| 1月 | 0.145 | 0.085 | 0.221 | 0.586 | 100.1 | 7.61 |
结论：实施例4在40℃放置1月后，各检测项均符合药典要求，稳定性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于，所述注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.04％-1.14％，二水枸橼酸钠2.56％-2.598％，枸橼酸0.007％-0.010％，余量为注射用水；
所述地塞米松磷酸钠注射液由以下步骤制备得到：
称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸；
配液：在配液罐中加入第一重量的注射用水，控制注射用水温度为第一温度，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液；
除菌过滤：将所述药液经过滤芯进行过滤除菌；
灌装：按照装量进行灌装，充氮，得到地塞米松磷酸钠注射液；
其中，所述第一温度低于30℃；所述配液步骤中，补加注射用水至理论量后，检测药液的pH值和渗透压，确保药液的pH值为7.4-7.8，渗透压为286-310mOsm/kg；所述除菌过滤步骤中，滤芯的微孔直径为0.2μm；所述除菌过滤步骤中，过滤前，控制微生物≤100CFU/100mL；所述灌装步骤中，控制溶氧量≤2mg/L，控制残氧量≤4％，所述第一重量为处方量的60％-80％。
2.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于，所述注射液按重量百分比计，包括：地塞米松磷酸钠1.093％，二水枸橼酸钠2.59％，枸橼酸0.007％，余量为注射用水。
3.一种如权利要求1-2任一项所述的地塞米松磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤为：
称量：按处方量称取地塞米松磷酸钠、二水枸橼酸钠和枸橼酸；
配液：在配液罐中加入第一重量的注射用水，控制注射用水温度为第一温度，充氮，依次加入二水枸橼酸钠、地塞米松磷酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，补加注射用水至理论量，得到药液；
除菌过滤：将所述药液经过滤芯进行过滤除菌；
灌装：按照装量进行灌装，充氮，得到地塞米松磷酸钠注射液；
其中，所述第一温度低于30℃；所述配液步骤中，补加注射用水至理论量后，检测药液的pH值和渗透压，确保药液的pH值为7.4-7.8，渗透压为286-310mOsm/kg；所述除菌过滤步骤中，滤芯的微孔直径为0.2μm；所述除菌过滤步骤中，过滤前，控制微生物≤100CFU/100mL；所述灌装步骤中，控制溶氧量≤2mg/L，控制残氧量≤4％，第一重量为处方量的60％-80％。
4.如权利要求3所述的地塞米松磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，所述灌装步骤中，使用安瓿瓶或西林瓶对所述地塞米松磷酸钠注射液进行灌装。
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