CN104337760A - 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种二盐酸组胺注射液及其制备方法。二盐酸组胺注射液含有二盐酸组胺、氯化钠、丙二醇、注射用水和pH调节剂。本发明制备的二盐酸组胺注射液质量稳定，可以耐受高温蒸汽灭菌，无菌保证水平高。

Description

一种二盐酸组胺注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种二盐酸组胺注射液及其制备方法。

背景技术

二盐酸组胺（Histamine Dihydrochloride）由美国Epicept公司开发，是一种人工合成的免疫调节剂，能抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶的形成，减少氧化应激对NK细胞和T细胞的不利影响，有促进白介素-2的作用，适用于治疗经白细胞介素-2治疗后处于首次减缓期的急性髓性白血病成人患者。其上市剂型为二盐酸组胺注射液，已获准在欧盟27个成员国上市，商品名为Ceplene，规格为0.5ml：0.5mg。目前尚未在我国上市或进口，因此国内研究机构对该产品研究相对较少。

二盐酸组胺易溶于水，但其水溶液稳定性不好，长时间放置溶液易变浑浊，有细小微粒析出，且二盐酸组胺对热不稳定，高温灭菌易降解。国外该产品采用的是无菌过滤，无菌保证水平远低于高压灭菌的注射液，从临床使用角度存在一定的安全风险性。因此，如何增强二盐酸组胺水溶液的稳定性，避免存放期间溶液浑浊和微粒析出，并能耐受高压灭菌，成为目前制备质量稳定的二盐酸组胺注射液的难题。

发明内容

鉴于二盐酸组胺的产品特性，本发明的目的在于通过制剂的手段，采用处方筛选和调整的方式，提供一种稳定的二盐酸组胺注射液及利于工业化生产的二盐酸组胺注射液生产工艺。

为了达到本发明的目的，发明人通过大量试验筛选稳定剂、助溶剂、抗氧剂，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：

一种二盐酸组胺注射液，其特征在于：含有如下重量份的组分：

下面通过二盐酸组胺注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步描述：

（1）增溶剂、稳定剂的筛选

由于二盐酸组胺在水中稳定性差，遇热易降解，要制备成为小容量的注射液就必须添加使其在溶液中稳定并耐受高压灭菌的物质。常用的此类辅料有乙醇、丙二醇、PEG-400、亚硫酸氢钠等。因此，发明人通过一系列的试验摸索此类辅料的种类及用量。具体地，按下列的处方进行试验，称取处方量的二盐酸组胺，氯化钠，溶于适量注射用水中，加入相应的辅料，溶解混匀后，补加注射用水定容至全量，灌封于玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。60℃加速10天后观察试验结果，试验内容和结果见表1

表1处方的组成、用量及试验结果

由试验结果可知，丙二醇能较好的对二盐酸组胺起到稳定作用，注射剂中丙二醇安全用量范围为≤60%，为了保证用药的安全性，尽量减少有机助溶剂的用量。因此在本发明的二盐酸组胺注射液中丙二醇的用量为全量的1～10%（v/v）。

（2）pH范围的确定

按照表2的处方和pH，将制备的样品放置60℃条件下10天后，考察注射液的pH、含量和有关物质的变化，结果见表3。

表2注射液的组成和pH

表360℃条件下10天后，各处方的pH、含量和有关物质的变化情况

试验结果表明，二盐酸组胺注射液在pH为3.5-6.5的范围之内，其性质更稳定。因此在本发明中，二盐酸组胺注射液的pH范围优选为3.5-6.5。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入1.405g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入100ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到3.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得。

实施例2：

处方：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入1.405g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入50ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到4.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌12分钟，灯检包装即得。

实施例3：

处方：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入2.809g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入75ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到6.0，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得。

实施例4：

处方：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入1.0g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入10ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到5.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后115℃高温蒸汽灭菌30分钟，灯检包装即得。

实施例5：

处方：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入2.0g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入100ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到6.0，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得。

实施例6：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入1.405g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入75ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到5.0，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得。

实施例7：

制备工艺：

量取900ml注射用水，加入3.0g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入100ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到6.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后115℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得。

进一步地，发明人对处方的稳定性进行了考察，如下：

影响因素试验

对具体实施例1，2，3，4，5，6，7制备的二盐酸组胺注射液样品（去除外包装）分别进行高温（60℃±2℃）影响因素试验10天和高温光照（4500Lx±500Lx）影响因素试验10天。于第5天，第10天取样检测，高温试验的结果见表4，光照试验结果表5。

表4高温试验结果

结果表明所有样品在高温条件下放置10天后外观色泽、澄明度、pH、含量和有关物质均未见明显变化。

表5光照试验结果

结果表明所有样品在高温条件（60℃±2℃）和光照条件（4500Lx±500Lx）下放置10天后，外观色泽、可见异物、pH、含量和有关物质均未见明显变化。

加速试验

对具体实施例6的包装样品放置于40℃±2℃，RH75%±5%的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月末各取样一次检查，试验结果见表6。

表6加速试验结果

结果表明实例6样品经过6个月的加速试验后，外观色泽、澄明度、pH、含量和有关物质均未见明显变化。

长期试验

将实施例7的包装样品置于室温放置，于第3，6，9，12月末各取样一次检查，试验结果见表7。

表7长期试验结果

结果表明实例6样品经过12个月的长期试验后，外观色泽、可见异物、pH、含量和有关物质均未见明显变化。

试验结论

以上影响因素试验、加速试验和长期试验结果表明，本发明制备的二盐酸组胺注射液的产品具有良好的稳定性，本发明有如下进步性：

1）二盐酸组胺注射液中加入丙二醇作稳定剂，能耐受高压灭菌，无菌保证水平高，存放期间药液体系稳定。

2）组方合理，工艺简单，稳定性好。具体地，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。

Claims (3)

1.一种二盐酸组胺注射液，其特征在于：含有如下重量份的组分：

2.权利要求1所述的二盐酸组胺注射液，其特征在于所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠溶液。

3.一种二盐酸组胺注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：量取900ml注射用水，加入1g～3g二盐酸组胺，9g氯化钠，搅拌溶解后，加入10g-100g丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到3.5～6.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后高温蒸汽灭菌，灯检包装即得。