CN1228028A - 组胺在治疗中的应用 - Google Patents

组胺在治疗中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1228028A
CN1228028A CN97196101A CN97196101A CN1228028A CN 1228028 A CN1228028 A CN 1228028A CN 97196101 A CN97196101 A CN 97196101A CN 97196101 A CN97196101 A CN 97196101A CN 1228028 A CN1228028 A CN 1228028A
Authority
CN
China
Prior art keywords
histamine
cell
treatment
milligram
level
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97196101A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1150031C (zh
Inventor
K·赫尔斯特兰
S·赫尔莫德松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maxim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Maxim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maxim Pharmaceuticals Inc filed Critical Maxim Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1228028A publication Critical patent/CN1228028A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1150031C publication Critical patent/CN1150031C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了获得有益而稳定水平的循环组胺的方法，其用于增强细胞毒效应细胞细胞毒性的方法中。在这些方法中，可获得有益水平的循环组胺，同时使用了一种药物，其增强自然杀伤细胞细胞毒性的能力可为组胺所增强。或者，在接受化疗或抗病毒治疗的受试者体内得到稳定而有益水平的循环组胺。本发明也可用于联合运用了组胺、可增强细胞毒效应细胞细胞毒性的药物和化疗药物的治疗中。同时也公开了组胺和可诱导内源性组胺释放的物质的优化释放。

Description

组胺在治疗中的应用
发明背景
本发明与肿瘤和感染性疾病的治疗方法有关，在这些方法中联合运用了组胺和其它药物。该其它药物可以是一种能与组胺协同刺激自然杀伤细胞(NK)和细胞毒T淋巴细胞(CTLs)的细胞毒活性的药物。或者是一种化疗药物、抗病毒药物或抗生素类药物。本发明也包括将组胺，可与组胺协同增强NK细胞和CTLs的细胞毒性的药物以及化疗药物联合运用的方法。
本发明基于一个令人吃惊的观察结果：尽管以前曾有报道认为组胺在体内的半衰期很短，但仍可能获得稳定而有益的循环血组胺并在最后一次给予组胺后将该有益水平维持几小时或几天。此观察结果推动了运用组胺获得有益水平的循环血组胺与其它药物治疗联合起来的治疗方法。本发明还与组胺给药方法的改善有关。以下是一个有关导致本发明的发现结果的简短综述，它能使我们了解本发明的背景。A、与免疫反应产生有关的细胞类型
近年来，抗肿瘤和抗病毒策略的焦点集中在如何利用宿主免疫系统作为肿瘤或抗病毒治疗的工具。免疫系统在进化过程中形成了复杂的机制，用以识别和破坏进入宿主机体的外来细胞或微生物。利用机体的免疫机制，获得对恶性肿瘤和病毒性疾病的有效治疗，这是一种非常有吸引力的途径。
有许多效应细胞参与完成免疫反应，其中每种细胞都有自己的特点和作用。一种叫做B细胞的效应细胞，它可以针对宿主遇到的外来抗原产生抗体。通过与补体系统联合，抗体可指导破坏携带有目的抗原的细胞和微生物。
另一种效应细胞是T细胞。它可被分成不同的亚类，每个亚类在免疫反应中发挥不同的作用。辅助性T细胞可分泌细胞因子促其它细胞的增殖，而这些细胞的增殖对于达到一次有效的免疫反应是必要的。抑制性T细胞则下调免疫反应。第三类T细胞是细胞毒T细胞，它能直接溶解表面带有外来抗原的目的细胞。
还有一类效应细胞是自然杀伤细胞(NK细胞)。它是一类淋巴细胞，具有自动识别和破坏多种恶性肿瘤细胞的能力。基于利用宿主的免疫系统作为一种抗御恶性肿瘤和病毒的武器，NK细胞的这种特性使得它有希望用于抗肿瘤和和抗病毒治疗中。B、参与介导免疫反应的细胞因子
上面所列举的不同种效应细胞，其相互间作用受多种化学因子活性的调节，这些化学因子可根据需要使免疫反应增强或减弱。这种化学调节剂可以由效应细胞自身产生，并影响同种或不同种免疫细胞的活性。
细胞因子是一类免疫反应的化学调节剂，它可刺激免疫系统内细胞成分的增殖反应。
白细胞介素-2(IL-2)是一种由T细胞合成的细胞因子，它的发现与它在针对抗原反应时T细胞的增殖中所发挥的作用有关。(Smith,K.A.Science 240:1169(1988))。众所周知IL-2的分泌对于细胞毒效应T细胞发育成熟是必需的，而该细胞可在宿主对病毒的防御反应中发挥重要作用。有研究已经证实了IL-2具有抗肿瘤效果，这使得它成为一种令人们感兴趣的有望用于恶性肿瘤治疗的药物。(见例：Lotze,M.T.et al,《白介素2)》，编辑：K.A.Smith,Academic Press,Inc.,San Diego,CA,p237(1988)；Rosenberg,S.,Ann.Surgery 208:12l(1988))。事实上，IL-2已经被用于治疗患有恶性黑色素瘤、肾细胞癌和急性髓细胞性白血病的受试者。(Rosenberg,S.A.et al.,N.Eng.J.Med.316:889-897(1978)；Bukowski,R.M.et al.,J.Clin.Oncol.7:477-485(1989)；Foa,R et al.,Br.J.Haematol.77:491-496(1990))。
IL-2的抗肿瘤效应可能是通过NK细胞实现的。例如，IL-2在体外能迅速而有效地提高被分离的人NK细胞的细胞毒性。(Dempsey,R.A.,etal.,J.Immunol.129:2504(1982)；Phillips,J.H.,et al.J.Exp.Med.170:29l(1989))。因此，经过IL-2处理的NK细胞的细胞毒活性高于在对照细胞中观察到的细胞毒性的基础水平。此外，去除了NK细胞的动物其IL-2的抗肿瘤效应也消失了。(Mule,J.J.et al,J.Immunol.Invest.139:285(1987)；Lotze,M.T.et al.,上文)。另外关于NK细胞作用的证据来自一项观察结果：NK细胞是唯一在其细胞表面表达IL-2受体的静止人外周血淋巴细胞。(Caliguri,M.A.et al.,J.Clin.Invst.91:123-132(1993))。
另一种有望成为抗肿瘤和抗病毒药物的细胞因子是干扰素-α。干扰素-α(IFN-α)已经被用于白血病、黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。当有IFN-α存在时，分离的NK细胞表现出细胞毒性增强。因此，与IL-2类似，IFN-α的作用也是增强NK细胞所介导的细胞毒性。(Trinchieri,G.Adv.Immunol.47:187-376(1989))。C、在体内组胺和组胺激动剂治疗的结果
组胺是一种生物胺，即一种具有生物学活性的氨基酸，在去除羧基后其活性受药物受体的调节。它在速发型超敏反应中的作用已得到公认。(Plaut,M.and Lichtenstein,L.M.1982组胺和免疫反应见组胺受体的药理学，Ganellin,C。R.and M.E.Parsons编，John Wright＆Sons,Bristol pp.392-435.)
在检查是组胺还是组胺拮抗剂可被用于肿瘤治疗时得到了相互矛盾的结果。一些报告提示组胺单独使用可抑制患恶性肿瘤的宿主体内肿瘤的生长。(Burtin,Cancer Lett.12:195(1981))。另一方面，有报道提出组胺可加速啮齿类动物的肿瘤生长。(Nordlund,J.J.et al.,J.Invest.Dermatol 81:28(1983))。
在对组胺受体拮抗剂作用的评价中也出现了类似的矛盾结果。一些研究报道了组胺受体拮抗剂可抑制啮齿类动物和人类的肿瘤进展。(Osband,M.E.et al,Lancet 1(8221):636(1981))。另一些研究则报道这样的处理促进肿瘤的生长，甚至可以诱导肿瘤。(Barna,B.P.et al.,Oncology40:43(1983))。D、组胺和IL-2的协同效应
尽管当组胺单独使用时产生了一些相互矛盾的结果，近期的报道则清楚地揭示了：组胺和细胞因子在增强NK细胞和CTLs的细胞毒性中起协同作用。因此，对于基于利用宿主免疫系统攻击恶性肿瘤的抗肿瘤策略来说，联合使用组胺和细胞因子的治疗方法代表着一种令人感兴趣的途径。同样，本发明也包括使用任何熟知的抗病毒药物进行的抗病毒治疗。
应用组胺类似物的研究提示：组胺的协同效应是通过单核细胞表面的H2受体而产生的。例如，H2受体激动剂dimaprit能够增强NK细胞介导的细胞毒性，而结构相似但缺乏生物活性的物质则不能产生该效应。此外，H2受体拮抗剂可阻断组胺和dimaprit的这种作用，提示H2受体存在于组胺反应的传导中。(Hellstrand,K.et al.,J.Immunol.137:656(1986))。
当与细胞因子联合时，组胺的协同效应不是因为组胺对NK细胞和CTLs的细胞毒性产生了直接正性作用，而是因为其抑制了与细胞毒细胞一起出现的其它细胞介导的下调细胞毒的作用。以下的讨论提供了一些证据，提示组胺的协同效应源于对其它细胞所产生的负性信号的抑制。
编号为5,348,739的美国专利公开了组胺和IL-2的协同效应。前面我们曾提到，IL-2可正常地诱导NK细胞内的毒性反应。在体外对NK细胞单独的研究证实了：使用IL-2可刺激其细胞毒作用。然而，当有单核细胞存在时，IL-2诱导的增强NK细胞细胞毒性的作用受到抑制。
在无单核细胞存在时，组胺对NK细胞介导的细胞毒作用无影响或仅有微弱的抑制效果。(美国专利5,348,739；Hellstrand,K.et al.,J.Immunol.137:656(1986)；Hellstrand,K.and Hermodsson,S.,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.92:379-389(1990))。然而，在有单核细胞存在的条件下，给予组胺和IL-2的NK细胞的细胞毒性水平高于仅给予IL-2者。(同上)因此，组胺和IL-2联合运用协同增强NK细胞的细胞毒作用不是由于组胺对其的直接作用造成的，而是由于单核细胞所产生的抑制性信号受到抑制。
尽管还没有明确是哪种特定的机制在其中发挥作用，但现在认为单核细胞对细胞毒效应细胞，如NK细胞和CTLs，的抑制作用是由于单核细胞所产生的H2O2。有人报道由单核细胞所产生的H2O2可抑制NK细胞的细胞毒作用。(Uan Kessel,K.P.M.et al.,Immunology,58:291-296(1986)；EI-Hag,A.and Clark,R.A.J.Immuol.133:3291-3297(1984)；Seaman,W.E.et al.,J.Clin.Invest.69:876-888(1982))。有关H2O2抑制NK细胞细胞毒性的进一步证据来自体外研究：加入一种可水解H2O2的酶H2O2酶至IL-2处理的单核细胞和NK细胞，可消除单核细胞的抑制效应。(Seaman，上文)因此，组胺可能是通过降低单核细胞所产生的H2O2的水平而发挥其协同效应。(Hellstrand,K.,Asea,A.,Hermodsson,S.粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的抗体依赖的细胞毒的组胺调控，J.Leukoc.Biol.55:392-397(1994))。
并不是只有单核细胞这一类细胞可负性调节NK细胞和CTL的细胞毒性。已有实验证实，在体外，粒细胞既可抑制NK细胞本身的细胞毒活性，又可抑制其由IL-2所诱导的细胞毒活性。与上面所讨论到的单核细胞介导的抑制作用一样，粒细胞介导的抑制作用也可被组胺和IL-2的联合处理所克服。(美国专利5,348,739；Hellstrand,K.,Asea,A.,Hermodsson,S.粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的抗体依赖的细胞毒的组胺调控，J.Leukoc.Biol.55:392-397(1994))。
H2受体可能涉及转导组胺的协同效应，该效应可克服粒细胞所介导的抑制作用。例如，H2受体拮抗剂雷尼替丁可阻断组胺的这种作用，即组胺可克服粒细胞介导的对NK细胞的抗体依赖性细胞毒作用的抑制。而H2受体激动剂dimaprit则可模拟组胺的此作用。组胺和IL-2联合运用可全部或几乎全部消除单核细胞介导的NK细胞抑制，与此不同的是，该处理只能部分消除粒细胞介导的MK细胞抑制。(美国专利5,348,739；Hellstrand,K.,Asea,A.,Hermodsson,S.粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的抗体依赖的细胞毒的组胺调控,J.Leukoc.Biol.55:392-397(1994))。
上述实验提示：联合运用组胺和细胞因子的治疗方法是有效的抗肿瘤对策。编号为5,348,739的美国专利公开了：在给小鼠接种黑色素瘤细胞株之前，先给予其组胺和IL-2，这样可防止其肺转移灶的发展。与单给予组胺或单给予IL-2的小鼠相比，给予组胺和IL-2的小鼠的肺转移灶明显减少，这证实了是组胺和IL-2在协同发挥作用。
该协同效应不仅可在对肺转移灶的分析中看到，在有关NK细胞细胞毒性的实验中也可观察到。其中通过测定小鼠对恶性肿瘤细胞株的杀伤能力来衡量NK细胞的细胞毒性，该恶性肿瘤细胞株来源于人或小鼠并经注射进入小鼠体内。(同上)
为调查组胺在依赖于NK细胞的Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV)防御中的作用，进行了一些研究。这些研究提示单一给予组胺可使静脉接种了HSV的动物存活时间延长，而IL-2和组胺联合使用则可协同延长其存活时间。(Hellstrand,K.et al.，组胺在小鼠自然杀伤细胞依赖的2型胞疹病毒保护中的作用，Clin.Diagn.Lab.Immunol.2:277-280(1995))。
上述结果证实联合应用组胺和IL-2是一种有效的治疗恶性肿瘤和病毒感染的方法。E、组胺和干扰素α的协同效果
组胺还可与干扰素α协同克服单核细胞对NK细胞细胞毒性的抑制。(Hellstrand et al.，生物组胺对NK细胞的干扰素α应答的调控，J.Interferon Res.12:199-206(1992))。与IL-2相同，干扰素α也可增强NK细胞的基础细胞毒性。(同上)在体外，单核细胞可抑制干扰素α介导的这种使NK细胞杀伤恶性肿瘤靶细胞能力增强的作用。而组胺和干扰素α联合处理可克服单核细胞介导的对NK细胞细胞毒性的抑制。组胺的这种作用可被H2受体拮抗剂阻断，H2受体激动剂则可模拟之。而与H2受体激动剂dimaprit结构相似但缺乏激动剂活性的化合物不能与干扰素α协同发挥作用。(Hellstrand et al.,J.Interferon Res.12:199-206(1992))。F、联合运用组胺、IL-2和干扰素α进行人类治疗
上述体外实验和动物实验的结果均提示：组胺+IL-2+干扰素α是一种有希望用于治疗人类恶性肿瘤的方法。事实上，联合使用组胺、IL-2和干扰素α的治疗方案在许多人类恶性肿瘤的治疗中被证实是有效的，其75％的反应率明显高于单独使用IL-2时所观察到的(Hellstrand et al.，组胺在晚期黑素瘤免疫治疗中的作用：中期研究，Cancer Immunology andImmunotherapy 39:416-419(1994))。在上述研究中，于第1-5天和第8-12天以18×106U/m2的恒定剂量向受试者输入IL-2，每4-6周重复一次，干扰素α的给药方法与此相同(6×106U/天，皮下注射)。有8个受试者除了IL-2外还接受二盐酸组胺(1毫克，皮下注射)每天两次。(同上)
在接受IL-2和干扰素α的实验组中，仅有一例表现出部分反应或混合反应，反应率为14％(1/7)。相反，在接受IL-2、干扰素α和组胺的实验组中，相应的反应率为75％(6/8)，只有两例无反应。(同上)
因此，组胺+IL-2+干扰素α是一种非常有效的抗肿瘤治疗方法。G、运用组胺+IL-2+化疗药物进行人类治疗
最近，在急性骨髓性白血病(AML)患者中检查了组胺+IL-2+化疗药物这一疗法的效果。(Brune and Hellstrand，用组胺和白介素2保持急性骨髓性白血病缓解的治疗，Br.J.Haematology,March 1996)
有一系列的实验检测了NK细胞在体外对AML细胞的破坏作用。IL-2可诱导NK细胞介导的细胞毒性，而单核细胞可抑制IL-2的这种作用。在无单核细胞存在时，组胺对IL-2诱导的细胞毒性反应无影响，但它可阻断单核细胞的抑制效应。然而，在H2受体拮抗剂雷尼替丁存在时，组胺不能克服单核细胞的抑制作用。(同上)
此外，给予处于缓解期的AML患者以组胺+IL-2+化疗药物阿糖胞苷和硫鸟嘌呤，测量其缓解持续时间，并与此治疗开始前的缓解期相比。在接受组胺+IL-2+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤治疗的患者中，截止到本发明公布，有五例一直保持完全缓解状态，其维持时间从2-27个月不等，有两例患者在维持了8个月和33个月的缓解后复发。在接受组胺+IL-2+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤治疗方案前已经历一次缓解后复发的五例患者，其此疗程开始后的缓解时间超过上一次的缓解持续时间。(同上)这种“缓解时间的逆转”在AML的自然进程中很少见，据报道在单用IL-2治疗的AML患者中其发生比例也较小。(Sheperd et al，部分或完全二次缓解和部分复发的急性骨髓性白血病患者中皮下rHU IL-2的Ⅱ期研究，Br.J.Haematol.S87,205(1994))
因此，组胺+IL-2+化疗药物是一种有效的抗肿瘤治疗方法。H、优化组胺释放
组胺是一种有很强生物活性的分子，它具有强大的生物学效应。我们发现大剂量的活性组胺具有明显的副作用，包括发烧、不适、呼吸和心率加快、血压降低、以及严重的头痛。同时我们也发现，在相对较短时间内给予个别剂量的组胺时，其疗效最佳。这不同于在几天或几周内输入或控制性释放组胺。发明概述
本发明与组胺或组胺诱导剂和第二种药物的联合使用有关，其中使用组胺或组胺诱导剂可获得有益水平的循环血组胺，而使用的第二种药物可以增强细胞毒效应细胞的细胞毒性，或该第二种药物是一种化疗药物。本发明还包括组胺、可增强NK细胞细胞毒性的药物以及化疗药物的联合运用。可以理解在第二种药物的使用前、使用期间、使用后或全过程使用组胺可达到有益而稳定的循环血组胺水平。其中，此处用到的“稳定”的意思是可被保持几小时或优选几天的水平。
因此，本发明提供了组胺或可诱导组胺的化合物在制备一种可在患者体内产生稳定升高的循环组胺水平的药物中的用途。这种药物可与第二种治疗药，如化疗药物，联合运用，并可用于治疗恶性肿瘤、病毒性疾病或增生性疾病。此组胺或可诱导组胺的化合物优选选自可药用组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、组胺盐、组胺酯、组胺类似物、组胺前体、H2受体激动剂、5-HI激动剂、5-羟色胺、维生素A酸、类维生素A、IL-3和可食用的过敏原。
根据本发明的另一方面，这里提供了一种组合物，它包括组胺或一种可诱导组胺的化合物，和一种控制其释放的载体。该载体具有一种特性，即它可以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放该组合物，或以某种可导致内源性组胺以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放的速度释放该组合物，或其持续时间不短于1分钟不长于30分钟。该控制释放的载体优选选自聚合物、凝胶、微球、脂质体、片剂、胶囊、输注泵、注射泵、眼内植入物、透皮制剂、亲水胶、微囊和胶体药物释放系统。
根据本发明的另一方面，这里提供了一种给药装置，可给予治疗有效量的某物质，所述物质选自可药用的组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、组胺盐、组胺酯、组胺类似物、组胺前体、5-HT激动剂、5-羟色胺、H2受体激动剂、可诱导治疗有效量内源性组胺释放的物质、维生素A酸、类维生素A、IL-3和可食用的过敏原。此装置包括一个输注装置、治疗有效量的所述物质以及一个可以在1分钟到30分钟内释放所述物质的控制器。优选该控制器在5分钟到20分钟内释放治疗有效量的所述物质。所述物质的治疗有效量约为0.4-10毫克/日，优选量约为2.0毫克/日，其优选的释放速率约为0.025-0.2毫克/分钟。有效量的所述物质也可以引起内源性组胺以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放。优选该装置还包括控制释放的载体，此载体和上面提到的物质一同位于输注装置内。
根据本发明的另一方面，这里还提供了一种方法，可用于治疗患有恶性肿瘤、增生性疾病或病毒性疾病的患者。本方法包括在一段时间内对此种患者使用组胺或可诱导组胺的化合物，从而获得稳定的升高的血组胺浓度。优选本方法进一步包括第二种治疗药物的使用，如抗肿瘤或抗病毒药物。组胺或可诱导组胺的化合物可与该第二种药物一起使用，也可独立使用。
联系附图参考以下的详细描述，能使人们更好地理解本发明及其优点，并对其有一个完整的认识。
本发明的其它目的、优点和特点通过以下讨论对本领域的技术人员来说是显而易见的。附图简述
图1显示：获得稳定而有益的循环血组胺水平是可能的。优选实施方案详述
在本发明之前，人们认为组胺在血中的半寿期极短，大约5分钟。(Beaven,M.A.，组织受体中的组胺因子调控，见《组胺受体的药理学》，C.R.Ganellin and M.E.Parsons编，Wright PSG,Bristol,U.K.pp.103-145(1982))。本发明的产生是由一个意想不到的发现引起的。与以前的报道不同，该发现提出：获得稳定的循环血组胺水平是可能的，并能在给予组胺后维持几小时甚至几天。本发明是第一例有关稳定的循环血组胺的报道。通过使用包括H2受体拮抗剂和组胺在内的治疗方案，Burtin在癌症稳定期患者中获得了正常水平的循环血组胺。(Burtin et al,Eur.J.Clin.Oncol.24:161-167(1988))。然而，Burtin所报道的此正常水平更象是癌症处于稳定期的结果，而不象是在给予组胺后相当长的一段时间内所观察到的稳定的循环组胺水平。其证据来源于以下事实：Burtin报道的处于缓解期的受试者，其正常组胺水平在其死前会降低至正常水平以下。Burtin没有说明是在给药后何时测定循环组胺水平。但看起来Burtin所报道的正常水平是与癌症稳定有关的内源性组胺释放的结果，而不是因为持续性给予外源性组胺时所应观察到的。
罹患癌症的受试者经常表现出循环血组胺水平降低。(Burtin et al.,具有恶性实体瘤的患者中的组胺水平降低，Br.J.Cancer 47:367-372(1983))而在给予组胺后可观察到的稳定而有益的组胺水平可维持几小时或几天，因此，这就为其在以组胺协同作用为基础的癌症和抗病毒治疗中找到了现成的用途。这些治疗方法包括组胺和另一药物的联合使用。其中给予组胺可获得稳定的循环血组胺水平，而该水平的组胺足以使与组胺联合使用的药物活性提高，它们的联合使用可协同增强NK细胞和CTLs的细胞毒性。
此外，针对破坏恶性肿瘤细胞的化疗同时也可能导致血组胺水平降低。以下例1描述了在用化疗药物/抑制细胞生长的药物阿糖胞苷和硫鸟嘌呤处理后，血组胺水平降低。
例l
对五例处于缓解期的AML患者，分析了在给予阿糖胞苷(16毫克/米2/日，皮下注射)和硫鸟嘌呤(40毫克/日，口服)之前1-5天和之后1-2周的全血样品中的组胺水平，给药共持续21天或直到血小板计数低于50×109/L。使用放免测定法，按照试剂盒附带的说明书分析肝素化静脉血中的组胺。该试剂盒来自于Biomerica Inc.,Newport Beach,CA 92663(目录号，1051)。
在用细胞生长抑制剂治疗后，所有患者的组胺水平都降低。(见下表)
患者接受治疗前的   患者接受治疗后的
血组胺(μmol/L)    血组胺(μmol/L)
  1．    0.22        测不出
  2．    0.12        测不出
  3．    0.18        测不出
  4．    0.93         0.38
  5．    0.24         0.14
对于因化疗而导致血组胺水平下降的患者，本发明可用于恢复或维持其稳定而有益的血组胺水平。
为获得有益水平的循环组胺，可以在给予增强NK细胞细胞毒性的药物或化疗药物治疗之前、期间或之后给予纽胺。
因此，本发明与提高某药物活性的方法有关，该药物可增强细胞毒效应细胞的细胞毒性。这种方法包括通过使用组胺获得稳定的组胺浓度，此浓度的组胺可加强该药物的细胞毒增强效应，同时给予治疗有效量的该药物，在此条件下也可加强该药物的细胞毒增强效应。此处所用到的“组胺”包括组胺、其二盐酸盐(二盐酸组胺)、磷酸组胺、其它组胺盐、酯、或药物前体和H2受体激动剂，本发明也包括5-羟色胺和5-HI激动剂。本发明的范围还包括使用可诱导患者自身组织释放内源性组胺的化合物。因此，这里用到的“组胺”这个术语也包括此类化合物。
在本发明的另一方面，在使用可增强NK细胞和CIL细胞毒性的药物之前，使用组胺。另一种实施方案中，组胺在增强细胞毒性的药物之后使用。第三种实施方案是：组胺在增强细胞毒性的药物的使用期间同时使用。第四种实施方案中，组胺在增强细胞毒性的药物的使用前、使用期间、使用后都使用。
在一个实施方案中，在给予增强细胞毒性的药物之前至少一天给予组胺。在一个优选的实施方案中，组胺的使用剂量为0.4-10毫克/日时可获得有益而稳定的循环血组胺。在另一优选方案中，组胺的使用时间为1-4周。在高度优选的实施方案中，组胺的使用时间为1-2周。在本发明的一个实施方案中，该有益而稳定的循环血组胺浓度为至少0.2μmol/L。
在本发明的一个实施方案中，该增强细胞毒性的药物至少是一种细胞因子。该细胞因子优选IL-2。在本发明的一个优选的方面，IL-2的使用量为0.5-50μg/kg/日。在进一步优选的实施方案中，IL-2的使用时间为1天-4周。
在本发明的另一实施方案中，该细胞因子为干扰素α，其优选剂量为10,000-200,000U/kg/日。对治疗早期黑色素瘤，干扰素α的优选剂量为200,000U/kg/日，而对其它癌症的治疗，干扰素α的优选剂量为50,000U/kg/日。在另一个实施方案中，干扰素α的使用时间达18个月，而其优选使用时间为2-6周。
还有另一种实施方案，细胞毒性增强药物包括干扰素α和IL-2。
本发明的另一方面是有关使用组胺和第二种有益的药物治疗患恶性肿瘤的受试者的方法，其中组胺可加强此第二种有益药物的活性。该方法包括为获得有益的血组胺水平而使用的可药用的组胺和第二种有益的药物同时使用。
对于此方面的一个实施方案，组胺的使用在此第二种有益药物之前。在有关此方面的一个优选实施方案中，在使用第二种药物使用前至少一天使用组胺。
另一种实施方案中，组胺的使用在第二种药物的使用后。还有一种实施方案，在该第二种有益药物使用期间使用组胺。在本发明的另一方面，在该第二种有益药物使用前、使用期间及使用后都使用组胺。
优选第二种有益的药物可刺激NK细胞和CTL细胞毒活性。
本发明的第三方面是有关增强NK细胞和CTLs细胞毒活性的方法，包括：
a．)测定受试者血组胺水平，以确定该受试者血组胺水平的升高能否增强其NK细胞和CTLs细胞毒活性；
b．)对于在上一步测定中显示，血组胺水平增加可使NK细胞和CTLs细胞毒活性增强的受试者，给予可药用的组胺，以便获得有益水平的血组胺；并且
c．)给予血组胺已达有益水平的受试者以第二种药物，从而增强该受试者NK细胞和CTLs细胞毒活性。
在本发明的一方面，组胺在第二种药物之前使用，在此方面优选的是，在第二种药物使用前至少一天使用组胺。
在本发明的另一方面，组胺在第二种药物之后使用。在另一个实施方案中，组胺二种药物在的使用过程中使用。在另一个实施方案中，组胺在第二种药物使用前、使用期间及使用后都使用。在每一例中，本发明都包括使用一种抗病毒药或一种抗微生物药作为此第二种药物。
本发明还包括一种治疗恶性肿瘤的方法。此方法包括使用一种化疗药物治疗患恶性肿瘤的受试者，通过使用组胺获得和维持处于稳定而有益水平的循环血组胺，其中所使用的组胺的剂量应足以使循环血组胺达到该有益而稳定的水平。关于化疗药物的给药已有成熟的方法。
在一个实施方案中，组胺在化疗药之前给药。在另一个实施方案中，组胺在化疗药之后给药。根据本发明的另一方面，组胺在用化疗药治疗期间给药。在又一个实施方案中，组胺在用化疗药治疗之前、期间和之后给药。
可以理解，在治疗过程中，可以监测受试者的循环血组胺水平，一旦该水平降至有益水平以下或接近有益水平的最低限，应采取措施使其升至有益水平。例如，在此实施方案中，一旦受试者的组胺水平降至0.2μmol/L以下时，可给予其组胺。
或者，周期性地间隔使用组胺，所用剂量应足以建立和维持有益水平的组胺。
在编号为5,348,739的美国专利中公开了关于组胺和细胞因子的给药途径及其载体组合物。简单地说，组胺可以通过许多途径给药，包括：胃肠外、腹膜内、皮下、静脉内、肌肉、眼内、口服或经皮。以游离酸或可药用的盐形式存在的活性化合物溶液能够以其水溶液给药，其中可加入或不加表面活性剂，如羟丙基纤维素。还包括另一些分散相，如使用甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油类的分散相。抗微生物化合物也可加入此制剂中。注射制剂包括无菌水溶液或分散相和粉剂，使用前在无菌环境中将其稀释或悬浮。载体，诸如溶剂分散相介质包括，如水、乙醇、多元醇、植物油等也包含在内。为保持该组合物适当的流动性，可使用包被物，如磷酯酰胆碱和表面活性剂。可加入旨在延缓活性化合物吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶，也可加入等渗物，如糖或氯化钠。采用本领域中已知的方法制备无菌注射溶液，并在贮存或/和使用前进行过滤。无菌粉剂可通过真空干燥或冰冻干燥含有活性化合物的溶液或悬液而得到。
任何加入该药物组合物的物质都应该是可药用的，且在使用剂量时应基本上无毒。持续释放的制剂也包含在本发明的范围内。
用于本专利的可药用载体包括本领域中已知的所有溶剂、分散介质、包被物、抗微生物药、等渗和吸收延迟剂等。为均一剂量和便于使用，所有的制剂均制成单位剂型。每一单位剂型含有预定量的活性成分，预计其与必须量的药物载体联合运用后可产生期望的疗效。至于化疗药物已有成熟的给药方法。
为达到以上的治疗目的，组胺的有效水平至少为0.2μmol/L。稳定的循环血组胺水平
正如上面的叙述，本发明基于这样一种观察结果：获得有益而稳定水平的循环血组胺是可能的。例2描述了使用组胺后所获得的稳定而有益水平的循环血组胺。令人吃惊的是，在停止使用组胺后的相当长的时间内还可维持循环血组胺处于有益水平。
例2
处于缓解期的五例AML患者接受了二盐酸组胺和人重组IL-2的治疗。其中二盐酸组胺用无菌氯化钠溶液稀释，它购自Apoteksbolaget,Umea,Sweden，人重组IL-2(Proleukin)为商业小包装(Eurocetus,theNetherlands)。连续21天早晚分别在不同的皮下注射部位给予组胺和IL-2。使用1ml的注射器通过皮下注射给予组胺，其浓度为0.1毫克/ml，每日两次(早上和晚上)，每次注射的组胺剂量为0.4-0.7毫克(即：每日总的组胺剂量为0.8-1.4毫克)。
IL-2的给药是用另一个1ml的注射器进行皮下注射，其中IL-2的浓度为50μg/ml。IL-2的治疗也是每日两次(早上和晚上)。每次注射的IL-2剂量为30-35μg，即每天的总量为70-100μg。
在治疗开始前及开始后的每周抽取外周静脉血样，置于10ml的肝素化试管中。抽取血样的时间为末次注射组胺和IL-2后至少8小时。全血样品中的组胺浓度是利用双抗放免试剂盒来分析的。按照试剂盒制造商提供的说明测定了上述时间点的血组胺水平。该试剂盒所标日期为1989年6月，它得自Biomerica,Inc.,Newport Beach,CA92663(目录号1051)。
图1显示了上述实验的结果，组胺浓度的数据以μmol/L的形式给予(均数±该均数的标准差)。
实验开始时，受试者血组胺水平低于0.2μmol/L，经过给予组胺，循环血组胺的水平升至有益水平。令人吃惊的是，即使在停止给予组胺后，此循环血组胺水平仍能在较长的一段时间内维持。联合运用组胺和IL-2进行治疗
上述稳定的血组胺水平可用于治疗中。在这种治疗中，通过可增强细胞毒效应细胞细胞毒性的药物和组胺联合使用，协同增强NK细胞和CTL细胞的细胞毒性。正如上面所提到的，其中IL-2就是一种这样的细胞毒性增强剂。例3和例4描述了获得稳定而有益的组胺水平的方法，此水平的组胺可使IL-2活性增强。
例3
将溶于无菌载体溶液中的可药用组胺，以每日0.5毫克的剂量，通过皮下注射给予患恶性肿瘤的受试者。一周后，当循环血组胺水平已升到至少0.2μmol/L后，开始给予IL-2。在第1-5天和8-12天以27μg/lg日的剂量连续输入人重组IL-2(Proleulkin,Eurocetus)。
上述过程每4-6周重复一次直至观察到肿瘤的客观消退。即使在观察到部分或全部反应之后该治疗仍可继续进行。对于完全反应的患者，可给予其较长的治疗间隔期。
此外，该治疗也可包括对循环血组胺水平的周期性监测，当循环血组胺水平降至0.2μmol/L以下时，以每日0.5毫克的剂量注射可药用的组胺，以使循环血纽胺水平恢复至0.2μmol/L以上。
该治疗还可包括周期性提高循环血组胺水平。在l-2周的时间内，以固定的时间间隔，如一周两次，每日给予剂量为0.5毫克的组胺，以使循环血组胺水平维持在0.2μmol/L以上。
例4
对于感染了Ⅱ型单纯疱疹病毒的患者，在第1-5天和8-12天以每日27μg/kg的剂量连续输入人重组IL-2(Proleukin,Eurocetus)。溶于无菌载体溶液中的可药用组胺，以每日0.5毫克的剂量，经皮下注射给予患者，至循环血组胺水平升至至少0.2μmol/L为止。
上述步骤每4-6周重复一次，直至观察到该疾病的客观消退。即使在观察到部分或全部反应之后该治疗仍可继续进行。
此外，该治疗也可包括对循环血组胺水平的周期性监测，当循环血组胺水平降至0.2μmol/L以下时，以每日0.5毫克的剂量注射可药用的组胺，以使循环血组胺水平恢复至0.2μmol/L以上。
此治疗还可包括周期性提高循环血组胺水平。在1-2周的时间内，以固定的时间间隔，如每周两次，每日给予剂量为0.5毫克的组胺，以使循环血组胺水平维持在0.2μmol/L以上。
如果需要的话，在开始IL-2治疗前可先经皮下注射给予组胺，剂量为每日0.5毫克，以使循环血组胺水平升至至少0.2μmol/L。组胺和干扰素α的联合使用
另外一种NK细胞细胞毒性增强剂是干扰素α。例5描述的治疗方法可获得稳定而有益的组胺水平，且此水平的组胺可使干扰素α的活性升高。
例5
对患恶性肿瘤的受试者或原发性肿瘤已经外科手术切除的受试者，经皮下注射给予溶于无菌载体溶液中的可药用组胺，剂量为每日0.5毫克。一周后，当循环血组胺水平升至至少0.2μmol/L后，开始给予干扰素α，它溶于一适当的载体溶液中，使用剂量为50,000U/kg/日，使用时间为2-6周。
上述步骤每周重复三次，或甚至一天几次，直至观察到肿瘤的客观消退，使用时间长达24个月。即使在观察到部分或全部反应之后，组胺+IL-2+干扰素治疗仍可继续进行。对于完全反应的患者，可给予其较长的治疗间隔期。
此外，该治疗也可包括对循环血组胺水平的周期性监测，当循环血组胺水平降至0.2μmol/L以下时，再以每日0.5毫克的剂量注射给予可药用组胺，以使循环血组胺水平恢复至0.2μmol/L以上。
该治疗还可包括周期性提高循环血组胺水平。在1-2周的时间内，以固定的时间间隔，如每周两次，每日给予剂量为0.5毫克的组胺，以使循环血组胺水平维持在0.2μmol/L以上。
此外，根据患者对此治疗的耐受力及其疗效不同，干扰素α的使用频率也可改变。例如，在长达24个月的时间内，干扰素的使用可以是一周三次或每天三次。改变干扰素α的治疗以期既获得有益疗效又使患者不觉不适，这对本领域的技术人员来说是比较熟悉的。
例6描述了在抗病毒治疗中获得有益而稳定的组胺水平的方法，此水平的组胺可使干扰素α的活性升高。
例6
对于感染了丙型肝炎病毒的患者，经皮下注射给予其剂量为每日0.5毫克的可药用组胺，以及干扰素α。每日给予剂量为0.5-2.0毫克的组胺，以维持循环血组胺水平高于0.2μmol/L，干扰素溶于一适当的载体溶液中，使用剂量为50,000U/kg/日。
上述步骤每周重复三次，或甚至一天几次，持续时间24个月，直至肝脏酶正常，血清中病毒RNA被清除。即使在观察到部分或全部反应之后，组胺和干扰素治疗仍可继续进行。
此外，该治疗也可包括对循环血组胺水平的周期性监测，当循环血组胺水平降至0.2μmol/L以下时，再以0.5-2.0毫克/日的剂量注射给予可药用组胺，以使循环血组胺水平恢复至0.2μmol/L以上。
该治疗还可包括周期性提高循环血组胺水平。在1-2周的时间内，以固定的时间间隔，如每周两次，每日给予剂量为0.5毫克的组胺，以使循环血组胺水平维持在0.2μmol/L以上。
在开始干扰素治疗之前，也可以每日0.5毫克的剂量皮下注射可药用干扰素大约一周，以使循环血组胺水平升至至少0.2μmol/L.
此外，根据患者对此治疗的耐受力及其疗效不同，干扰素α的使用频率也可改变。例如，在长达24个月的时间内，干扰素α的使用可以是一周三次或每天三次。改变干扰素α的治疗以期既获得有益疗效又使患者不觉不适，这对本领域的技术人员来说是比较熟悉的。组胺、IL-2和干扰素α的联合使用
有益的稳定水平的循环血组胺也可与几种NK细胞细胞毒性增强剂联合使用。例7描述了如何使用这种治疗方法。
例7
对患恶性肿瘤或感染了病毒，如乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺损病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、Ⅰ或Ⅱ型单纯疱疹病毒的受试者，在第1-5天和8-12天以27μg/kg/日的剂量连续输入人重组IL-2(Proleukin,Eurocetus)。此外，受试者还通过皮下注射每日接受剂量为6×106U的干扰素α，以及剂量为0.5-2.0毫克/日的可药用组胺。组胺使用1-2周，直至循环血组胺水平升至0.2μmol/L以上。
上述过程每4-6周重复一次，直至观察到肿瘤的客观消退或出现病毒感染的改善。即使在观察到部分或全部反应之后，该治疗仍可继续进行。对于完全反应的患者，可给予其较长的治疗间隔期。
此外，该治疗也可包括对循环血组胺水平的周期性监测，当循环血组胺水平降至0.2μmol/L以下时，以每日0.5-2.0毫克的剂量注射可药用的组胺一到两周，以使循环血组胺水平恢复至0.2μmol/L以上。
此治疗还可包括以固定间隔给予组胺，如每天一次、每周两次或每周一次，从而周期性提高循环血组胺水平。
在开始使用IL-2和干扰素治疗之前，经皮下注射给予可药用组胺如无菌载体溶液，每天1-4次，每次0.5-1.0毫克，持续大约一周，以使循环血组胺水平升至至少0.2μmol/L,。
此外，根据患者对此治疗的耐受力及其疗效不同，可改变干扰素α的使用频率。例如，在长达24个月的时间内，干扰素α的使用可以是每周三次或每天三次。改变干扰素α的治疗从而既获得有益疗效又使患者不觉不适，这对本领域的技术人员来说是比较熟悉的。组胺和化疗药物的联合
组胺还可与化疗药物联合使用。通常化疗期间的循环血组胺水平都会降低。低水平的循环组胺会导致单核细胞抑制NK细胞的细胞毒性。为使循环血组胺水平恢复正常，可在化疗之前、期间、之后或全过程给予组胺，从而消除单核细胞的抑制作用。
因此，本发明包括在存在化疗剂时使循环血组胺水平恢复正常。此外，该治疗也包括IL-2和/或干扰素α的使用。
用于癌症治疗的代表性化合物包括：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、雌氮芥、异环磷酰胺、氢化泼尼松氮芥、白消安、tiottepa、卡氮芥、环己亚硝脲、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、长春西丁、足叶乙甙、替尼泊甙、更生霉素、阿霉素、dunorubicine、表阿霉素、博莱霉素、nitomycin、顺铂、碳铂、盐酸甲基苄肼、amacrine、米托蒽醌、他莫昔芬、尼鲁米特和氨鲁米特。有关使用这些化合物抗御恶性肿瘤的方法都已确立。除此之外，其它治疗肿瘤的化合物也可用于本发明。
本方法直接针对的恶性肿瘤包括，但并不仅限于，原发性和转移性恶性肿瘤疾病、血液恶性肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯巨球蛋白血症、毛细胞白血病、骨髓发育不良综合症、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。
正如上面所描述的，组胺+IL-2可与传统化疗方法有效地联合用于治疗急性骨髓性白血病。(Brune和Hellstrand,Br.J.Haematology,1996年3月)。在例8中提出了将本发明与化疗药物和IL-2联合运用的方法。可以理解，有益稳定的循环组胺水平也可用于仅用化疗药物的治疗中。
例8
处于第一次、第二次及随后的缓解期或完全缓解期患AML的受试者对其进行周期为21天的IL-2治疗[30-35μg(相当于6.3-9×105IU)皮下注射，每天两次]，间隔六周重复一次，持续至复发为止。在第一周期中，患者接受3周的小剂量的化疗，包括每日16毫克/米2的阿糖胞苷和每日40毫克的硫鸟嘌呤。此后，在为期一周的时间内给患者皮下注射剂量为每日0.5毫克的可药用组胺，以使循环组胺水平升至高于0.2μmol/L的稳定而有益的水平。接着，患者接受3周100μg/日的IL-2治疗，其中在第二周给予每日0.5毫克可药用组胺，使循环组胺水平升至有益水平。然后，让受试者休息一周。
在第一周期末尾休息期过后，即开始第二个周期。经皮下注射给予患者溶于无菌载体溶液的可药用组胺，0.5毫克/次，每天两次，直至循环血组胺达到至少0.2μmol/L。连续21天(或直到血小板计数≤50×109/L)给予阿糖胞苷(16毫克/米2/日，皮下注射)和硫鸟嘌呤(40毫克/日，口服)，在中间那周，患者接受0.5毫克/次注射，每天两次的可药用组胺，以使循环组胺升至有益水平。在3周的化疗结束时，患者再接受为期一周的0.5毫克/次注射，每天两次的可药用组胺。此后的3周，每天给予患者100μg的IL-2。其中中间那周仍依上述方法提高循环组胺水平。接着让患者休息两周。
然后启动第3个周期，过程与第二周期相同。
或者，在上述整个过程中对循环组胺水平进行周期性的监测，一旦其降至要求水平以下立即给予组胺，以维持血组胺水平高于0.2μmol/L的有益水平。此外，在治疗中，也可以固定的间隔给予组胺，使有益的循环组胺水平得以维持。另一种方法是以贮存形式或控制释放的形式提供组胺。优化组胺的释放
药学领域的技术人员已熟知控制释放的载体。此领域的技术和产品可被称为控制释放的、可维持释放的、可延长作用的、可贮存的、长效的、可延迟作用的、可减慢释放的及可定时释放的。此处用到的“控制释放”这个词意在包括上述每一种技术。
已知有大量的控制释放载体，包括可生物降解的或可生物腐蚀的聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid)和再生胶原。已知的控制释放药物释放装置包括：片剂、胶囊、凝胶、微球、脂质体、眼内植入物、微型泵及其它的输注装置，例如泵和注射器。众所周知，可植入的或可注入的聚合物基质和透皮制剂可使活性成分缓慢释放，它们也可用于本发明。
用于本发明中的适当的输注装置包括：注射泵、自动注射系统和微型泵。示例性的装置包括：Ambulatory Infusion Pump Drive，型号为30，来自Microject Corp.Salt Lake City,Utah，和Baxa Syringe Infuser，来自Baxa Corporation,Englewood,Colorado。任何能以下述方式释放组胺的装置都可用于本发明中。
本发明的输注装置优选含有有效量的组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、5-羟色胺、5-HT激动剂、H2受体激动剂或某种可诱导治疗有效量的内源性组胺施放的物质。在此装置的生产过程中就可给它预装入所需要的这些物质，或者也可在使用前注入所述物质。本领域的技术人员熟知此预装的输注泵和注射泵。如果需要的话，活性物质也可以是某种制剂的一部分，该制剂含控制释放的载体。为控制给药的速度和给药量，此装置用到了一种控制器。控制器与此装置可以是一个整体，也可以分开独立存在。它可以在生产的过程中预先安装，也可在使用前由使用者安装。本领域的技术人员熟知这种控制器及其在输注装置中的使用。
控制释放的口服制剂也是众所周知的。活性化合物被掺入一种可溶性或可被腐蚀的基质中。常用的有羟甲基纤维素等亲水胶。润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酸钙可用来帮助片剂加工。
为进行非肠道给药，组胺或可诱导内源性组胺释放的化合物可溶于蒸馏水中，优选经缓冲液处理至合适pH值并含有合适(如等渗)盐浓度的溶液。组胺制剂以液体或粉剂形式提供，粉剂需在使用前重配。它们可以预先包装好的小瓶、注射器或注射系统提供。
可通过利用聚合物络合或吸收组胺而获得控制释放的制剂。可通过选择合适的大分子来进行释放的控制，例如，聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白。为控制活性化合物的释放，不仅要选择这些大分子物质的掺入方法，还需要选择其浓度。
组胺化合物溶于水性组分从而在一段时间逐渐释放的水凝胶可通过亲水单烯单体，如甲基丙烯酸乙二醇酯，聚合而成。也可用基质装置，其中组胺分散于由载体原料构成的基质中。载体可以是多孔的、无孔的、固态的、半固态的、可渗透的或不可渗透的。或者包括一个组胺的中央贮存池及包围在其外的流速控制膜的装置也可被用来控制组胺的释放。流速控制膜包括：乙烯乙酸乙烯酯共聚物或对苯二甲酸丁二醇酯/对苯二甲酸聚亚丁基醚。本发明还包括硅橡胶贮存池。
透皮贴片，稳定态的存储池夹在一个防渗透的背面和膜面之间，它们和透皮制剂也可使用。为控制释放速度，可使用一种可控制速度的外层微孔膜，或分散于整个硅酮聚合物基质中的组胺微囊。在这些透皮贴片和透皮制剂使用时可加或不加渗透增强剂，如二甲基亚砜(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯与亚砜或磷氧化物，丁香酸或Azone的联合体。
另一种可控制组胺释放的方法是：将组胺掺入聚合物原料的颗粒中。这些聚合物原料包括聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚乳酸或乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
或者，不将组胺掺入这些聚合物颗粒中，可以将组胺包埋入通过凝聚技术或界面聚合制备的微囊中，例如羟甲基纤维素或明胶微囊，或包埋入胶体药物释放系统，如脂质体、白蛋白微球、微乳化液、微颗粒和微囊，或粗乳化液中。药学中一般的技术人员都熟知这些技术。
优选组胺以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度注射、输入或释放给予患者。优选的速度约为0.1毫克/分钟。组胺给药优选的时间长度为1分钟、3分钟或5分钟到大约30分钟，优选的上限是20分钟，这样使得成人每日的总药量为约0.4-10.0毫克，优选量为每日约0.5-2.0毫克。已发现组胺的给药时间较长，即超过30分钟，可导致药效下降或缺乏药效，而短于1-3分钟的快速给药会导致出现明显的副作用，包括过敏反应、心衰、支气管痉挛、高热、不适、心率呼吸加快、血压降低以及严重的头痛。
组胺的用药次数可以是一天一次到多达一天四次，优选一天两次。给药途径可以是皮下、静脉内、肌肉内、眼内、口服或经皮，并可利用皮下注射、其它注射或输注手段，或者由上面所公开的控制释放机制所介导的方法。任何控制释放的载体或输注装置均可使用，只要它能在大约1分钟到30分钟的时间内给予治疗有效量的组胺。
除了组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、其它组胺盐、酯、类似物、前体、和H2受体激动剂，使用5-羟色胺、5-HT激动剂、以及可诱导患者自身组织释放组胺的化合物也包括在本发明的范围之内。维生素A酸、其它类维生素A，例如9-顺-视黄酸或全反视黄酸、IL-3和可食用的过敏原均为已知的可诱导内源性组胺释放的化合物。这些化合物可通过口服、静脉内、肌肉内、皮下或其它可行的途径给予患者。然而，其用药速度应该导致内源性组胺以0.05-0.2毫克/分钟的速度释放。
对于可诱导组胺释放的化合物，其给药次数从一天一次到大约一天四次，优选一天两次。给药途径可以是皮下、静脉内、肌肉内、眼内、口服或经皮，并可使用上面所公开的控制释放机制。任何控制释放的载体均可使用，只要它能在大约1分钟到30分钟的时间内给予治疗有效量的可诱导组胺释放的化合物。

Claims (18)

1．组胺或诱导组胺的化合物在制备在患者体内产生升高的，稳定循环组胺水平的药物中的用途。
2．根据权利要求1的用途，其中所述药物进一步与第二种治疗药同时使用。
3．根据权利要求2的用途，其中第二种治疗药是化疗药物。
4．根据权利要求1-3任一项的用途，其中该组胺或诱导组胺的化合物选自可药用的组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、组胺盐、组胺酯、组胺类似物、组胺前体、H2受体激动剂、5-HT激动剂、5-羟色胺、维生素A酸、类维生素A、IL-3和可食用的过敏原。
5．根据权利要求1-4任一项的用途，其中所述药物用于治疗恶性肿瘤、病毒性疾病或增生性疾病。
6．含有组胺或一种诱导组胺释放的化合物和一种控制释放的载体的组合物，所述载体能够以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放该组合物，或以导致内源性组胺以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放的速度释放该组合物，或者在1分钟到30分钟内释放该组合物。
7．权利要求6的组合物，其中所说的控制释放载体选自聚合物、凝胶、微球、脂质体、片剂、胶囊、输注泵、注射泵、眼内植入物、透皮制剂、亲水胶、微囊和胶体药物释放系统。
8．用于治疗有效量的某种物质给药的装置，包括：一个输注装置、治疗有效量的所述物质；以及一个在1分钟到30分钟内释放所述物质的控制器，所述物质选自可药用的组胺、二盐酸组胺、磷酸组胺、组胺盐、组胺酯、组胺类似物、组胺前体、5-HT激动剂、5-羟色胺、H2受体激动剂、诱导治疗有效量的内源性组胺释放的物质、维生素A酸、类维生素A、IL-3和可食用的过敏原。
9．权利要求8的装置，其中所述控制器在5分钟到20分钟内释放治疗有效量的所述物质。
10．权利要求8的装置，其中所述物质的治疗有效量约为0.4-10毫克/日。
11．权利要求8的装置，其中所述物质的治疗有效量约为2.0毫克/日。
12．权利要求8的装置，其中所述物质的治疗有效量可导致内源性组胺以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放。
13．权利要求8的装置，其中所述控制器以大约0.025-0.2毫克/分钟的速度释放治疗有效量的所述物质。
14．权利要求8的装置，进一步包括一种控制释放的载体，与所述物质一起包含在输注装置内。
15．用于治疗患恶性肿瘤、增生性疾病或病毒性疾病的患者的方法，包括：
a)在一段时间内向患者给予组胺或诱导组胺的化合物，从而获得稳定的升高的血组胺浓度。
16．权利要求15的方法，进一步包括使用第二种治疗药。
17．权利要求16的方法，其中所说的第二种治疗药是一种抗肿瘤或抗病毒药。
18．权利要求16的方法，其中所述组胺或诱导组胺释放的化合物与该第二种治疗药分别使用。
CNB971961018A 1996-05-14 1997-05-12 组胺在治疗中的应用 Expired - Fee Related CN1150031C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/649,121 US5961969A (en) 1996-05-14 1996-05-14 Stable circulating histamine levels
US08/767,338 1996-12-16
US08/767,338 US6221893B1 (en) 1996-05-14 1996-12-16 Administration of histamine for therapeutic purposes
US08/649,121 1996-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1228028A true CN1228028A (zh) 1999-09-08
CN1150031C CN1150031C (zh) 2004-05-19

Family

ID=24603553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971961018A Expired - Fee Related CN1150031C (zh) 1996-05-14 1997-05-12 组胺在治疗中的应用

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5961969A (zh)
EP (1) EP0921811A2 (zh)
JP (1) JP2000506539A (zh)
KR (1) KR20000011046A (zh)
CN (1) CN1150031C (zh)
AU (1) AU738067B2 (zh)
CA (1) CA2253365A1 (zh)
HK (1) HK1022432A1 (zh)
WO (1) WO1997042968A2 (zh)
ZA (1) ZA974148B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104337760A (zh) * 2013-08-02 2015-02-11 山东新时代药业有限公司 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5961969A (en) 1996-05-14 1999-10-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Stable circulating histamine levels
US6071942A (en) 1996-05-14 2000-06-06 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Elevation of circulating blood histamine levels
US6498181B1 (en) * 1999-01-06 2002-12-24 Maxim Pharmaceuticals Synergistic tumorcidal response induced by histamine
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6270781B1 (en) * 1999-01-08 2001-08-07 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for topical treatment of damaged tissue using reactive oxygen metabolite production or release inhibitors
US20020094323A1 (en) * 2000-10-12 2002-07-18 Kristoffer Hellstrand Methods and compositions for promoting the maturation of monocytes
JP5123452B2 (ja) * 2001-09-19 2013-01-23 帝三製薬株式会社 徐放性外用剤
JP2005508366A (ja) * 2001-11-06 2005-03-31 マキシム ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド 感染性疾患の治療用組成物
TW200305398A (en) * 2002-03-29 2003-11-01 Maxim Pharm Inc Use of ROM production and release inhibitors to treat and prevent intraocular damage
US7691584B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-06 Xenoport, Inc. Screening of compounds for OCT3 transporter activity
US20120039844A1 (en) * 2009-04-16 2012-02-16 Kristoffer Hellstrand Composition and use of n-alpha-methylhistamine dihydrochloride for the reduction of oxygen radical formation
US8361012B2 (en) * 2009-07-14 2013-01-29 Southwest Research Institute Dry to wet injector
US9023881B2 (en) 2012-12-05 2015-05-05 Biohealthonomics Inc. Methods for restoration of histamine balance
KR102271848B1 (ko) * 2013-11-01 2021-07-01 피트니 파마슈티컬스 피티와이 리미티드 암 치료용 약학적 배합물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1911429A1 (de) * 1969-03-06 1970-09-24 Waldhof Zellstoff Fab Lipophile Puryl-(6)-histaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4849329A (en) * 1986-05-30 1989-07-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing lymphokine activated killer cells
CA2066728C (en) * 1989-09-19 2001-12-25 Jan K. Hellstrand Anti-tumor preparation comprising interleukin-2 and histamine, analogs thereof or h2-receptor agonists
US5135491A (en) * 1990-11-02 1992-08-04 Baldwin Brian E Patient controlled infusion apparatus and method
EP0642333B1 (en) * 1992-04-22 1998-06-24 Molecular Rx., Inc. Method and composition for the treatment of disorders involving immunological dysfunction
SE513429C2 (sv) * 1992-06-03 2000-09-11 Syntello Inc Preparat för aktivering av naturliga mördarceller, vilket preparat innehåller interferon alfa och biogena aminer
JP3193205B2 (ja) * 1993-08-09 2001-07-30 日本臓器製薬株式会社 好酸球増多抑制剤
JPH07165582A (ja) * 1993-12-08 1995-06-27 Seiji Takayama 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤
US5478211A (en) * 1994-03-09 1995-12-26 Baxter International Inc. Ambulatory infusion pump
JPH10504304A (ja) * 1994-08-08 1998-04-28 マキシム ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ナチュラルキラー細胞活性化物質と過酸化水素スカベンジャーまたは過酸化水素阻害物質とを用いるナチュラルキラー細胞の活性増強
US5752474A (en) 1995-08-25 1998-05-19 Kabushiki Kaisha Toyoda Jidoshokki Seisakusho Viscous heater
US5961969A (en) 1996-05-14 1999-10-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Stable circulating histamine levels
US6892140B1 (en) 2000-11-27 2005-05-10 Enteron, Inc. Immunogenic cancer peptides and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104337760A (zh) * 2013-08-02 2015-02-11 山东新时代药业有限公司 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法
CN104337760B (zh) * 2013-08-02 2018-09-04 山东新时代药业有限公司 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU738067B2 (en) 2001-09-06
WO1997042968A2 (en) 1997-11-20
HK1022432A1 (en) 2000-08-11
CA2253365A1 (en) 1997-11-20
ZA974148B (en) 1998-04-20
KR20000011046A (ko) 2000-02-25
EP0921811A2 (en) 1999-06-16
US6221893B1 (en) 2001-04-24
CN1150031C (zh) 2004-05-19
US5961969A (en) 1999-10-05
WO1997042968A3 (en) 2001-09-13
JP2000506539A (ja) 2000-05-30
AU2939897A (en) 1997-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1150031C (zh) 组胺在治疗中的应用
CN1217698C (zh) 应用h2受体激动剂和其它t细胞活化剂激活和保护t细胞(cd4+和cd8+)
CN1527718A (zh) 短期和长期药物剂量测定方法
CN1939534A (zh) 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
JPH09509136A (ja) 免疫増強治療のための薬学的組成物
CN1738635A (zh) 用多阶段干扰素传递曲线治疗肝炎病毒感染的方法
CN1723037A (zh) 促单核细胞成熟的方法和组合物
JP5989727B2 (ja) 造血におけるｉｌ−１２の使用
CN1128618C (zh) 组胺对升高血液组胺水平的应用
AU2002363248B2 (en) Method of administering a Thymosin alpha 1 peptide
CN100346823C (zh) 用于调节免疫反应的釉质基质蛋白组合物
KR20190039145A (ko) 대체 면역요법으로서의 il-12의 용도
JP2005516983A (ja) チルホスチン化合物を用いた骨髄機能非除去的な寛容原性処置
CN1050503A (zh) 稳定白细胞干扰素的方法
AU778012B2 (en) Administration of histamine for therapeutic purposes
JP2008500948A6 (ja) 造血におけるｉｌ−１２の使用
US20060171988A1 (en) Method of treatment using foams as artificial lymph nodes
Huber et al. Articles in PresS. Am J Physiol Heart Circ Physiol (March 5, 2010). doi: 10.1152/ajpheart. 00033.2010

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1022432

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee