DE1911429A1

DE1911429A1 - Lipophile Puryl-(6)-histaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1911429A1
Application number: DE19691911429
Authority: DE
Inventors: Bonanzigo Dr Carlo; Rehberger Dr Dieter; Werner Dr Dieter; Lettre Dr Hans; Maurer Dr Hans K
Original assignee: Zellsloff Fabrik Waldhof AG
Current assignee: Zellsloff Fabrik Waldhof AG
Priority date: 1969-03-06
Filing date: 1969-03-06
Publication date: 1970-09-24

Description

Lipophile Puryl(6)-histaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft lipophile Monoacylderivate des Puryl(6)-histamins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Puryl(6)-histaniin zeigt in der Gewebekultur an Zellen eine selektive toxisohe Wirkung, Tumorzellen sterben nach Kontakt mit der Substanz ab, während Normalzellen weiter normal auswachsen. Dieser Effekt konnte aber bisher nicht auf ein in vivo-System übertragen werden, da das Puryl(6)-histamin in vivo durch ein Xanthinoxydase/Paroxydase-System entkräftet wird. Die dabei gebildeten Metaboliten des Purylhistamins haben keine spezifische Wirkung mehr, Neben dem enzymatischen Abbau spielt noch die raßohe Ausscheidung aufgrund einer hohen Hydrophylie eine wesentliche Rolle Ferner ist durch Elektrophorese-Versuche eine Komplexbildung zwischen Puryl(6)-histamin und den Proteinen der Tumorflüssigkeit nachgewiesen worden, die zur Inaktivierung des Purylhistamine beiträgt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Monoacylderivate des Puryl(6)-histamins unter Erhaltung der epezifischen Aktivität nicht den negativen biochemischen Reaktionen des Puryl(6)-histamins unterliegen und darüber hinaus im Gegensatz zu dieser Verbindung sehr lipophil sind. Insbesondere werden die Monoacylderivate von Puryl (6)-histamin durch das Xanthinoxydase/Peroxydase-System nicht abgebaut und ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit ist wesentlich geringer. Auch eine Inaktivierung durch Bindung an Proteine in der Tumorflüssigkeit konnte nicht mehr beobaohtet werden0 Weiter wurde als ein wesentlicher Vorteil der acylierten Verbindungen festgestellt, daß die Toxizität dieser Verbindung im Vergleich zum Puryl(6)-histamin extrem herabge setzt ist. Die tumortragenden Tiere zeigten nach Applikation von acylierten Puryl (6)-histamin-Derivaten eine höhere Lebenserwartung0 Die Mitose-Aktivität in den Tumoren sank und es wurde bei einzelnen Tieren eogar eine völlige Heilung beobachtet.
Demgemäß besteht die vorliegende Erfindung in den lipophilen Monoacylderivaten des Puryl(6)-histamin, in der die Acylgruppe aus einem baurerest, halogenid oder deren Derivaten, aus einem Ester oder aus Verbindungen mit aktiven Acylrest von gerad-kettischen oder verzweigten Fettsäuren, cyclischen und aromatisohen Carbonsäuren oder Carbonsäuren von Natur stoffen, wie zvBe Steroidcarbonsäuren, besteht, Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß Puryl(6)-histamin mit Säureanhydriden, -halogeniden oder deren Derivaten, reaktionsw fähige Estern oder Verbindungen mit aktivem Acylrest von gerad-kettischen oder verzweigten Fettsäuren, cyclischen und aromatischen Carbonsäuren oder Carbonsäuren von Natur stoffen, wie z.. Steroidcarbonsäure umgesetzt und anschließend umkristallisiert wird und die neben den Monoacylverbindungen vorhandenen di- bzw. triaoylierten Derivate des Puryl(6)-histamins durch Behandeln mit protischen Lösungsmitteln in dessen Monoacylderivate umgewandelt werden0 Vorteilhaft wird die Isolierung der bei der Acylierung erhaltenen Verbindungen in protischen Lösungsmitteln durch geführt.
Die Darstellung der lipophilen Acylderivate von Puryl(6)-histamin erfolgt durch den Umsatz von Puryl(6)-histamin mit an sich bekannten Acylierungsmitteln. Es versteht sich dabei von selbst, daß solche Acylierungsmittel ausscheiden, die den hydrophilen Charakter der Verbindung erhöhen bzwO die lipophile Eigenschaft des Puryl(6)-histamin-Derivates erniedrigen. Bei der Umsetzung des Puryl(6)-histemin mit den Acylierungsmitteln erhält man ein Gemisch von monodi- oder triacylierten Derivaten des Puryl(6)-histamin.
Die mehrfach acylierten Derivate lassen sich nun leicht durch Behandel« mit protischen Lösungsmitteln, wie z. B.
Wasser Säuren, Laugen, Alkohole, in die Monoacylderivate umwandeln, Am einfachsten geht dies dadurch, daß man nach der Acylierung die Isolierung der Reaktionsprodukte unter Verwendung eines entsprechenden protischen Lösungemitteis durchführt, wodurch die mehrfach acylierten Derivate nicht gesondert dargestellt zu werden brauchen, weil dabei unmittelbar die zweite und dritte Acylgruppe am Puryl(6)= histamin abgespalten wird, wodurch direkt die Monoacylverbindung erhalten wird0 In den nachfolgenden Beispielen sind Acylierungsreaktionen und Darstellung der Monoacylverbindungen anhand einfacher Acylgruppen beschrieben. Genausogut lassen sich aber auch höhere und kompliziertere Verbindungen zum Acylieren des Puryl(6)-histamin verwenden Beispiele: 1.) 1 g Puryl(6)-histamin wird auf dem Wasserbad 10 Minuten mit 8 ml Essigsäureanhydrid erwärmt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigem Essigsäureanhydrids und Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man 1>1 g Triacetylpuryl(6)-histamin, Schmelzpunkt 140-143°C 1 g Triacetylpuryl(6)-histamin nach Beispiel 1 wird im siedenden Alkohol bis zur Lösung erhitzt. Beim Erkalten der alkoholischen Lösung kristallisiert Monoacetyl-puryl(6)-histamin mit einem Schmelzpunkt von 190-191°C aus.
30) 1 g Puryl(6)-histamin wird auf dem Wasserbad 1 Stunde mit 8 ml Propionsäureanhydrid erwärmt. Nach dem Ab destillieren des überschüssigen Propionsäurenhydrids und Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol erhält man daß Tripropionyl-puryl(6)-hiatamin mit einem Schmelzpunkt von 83°C.
40) 1 g Tripropionylpuryl(6)-histamin nach Beispiel 3 wird im siedenden Alkohol bis zur Lösung erwärmt. Nach dem Erkalten kristallisiert das Monopropionyl-puryl(6)-histamin mit einem Schmelzpunkt von 169-171°C aus.
5.) 500 mg Puryl(6)-histamin wurden mit 3,5 ml Buttersäureanhydrid 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe von einigen ml n-Heptan fällt das Tributyrylpuryl(6)-histamin aus. Nach Umkristallisation aus Benzol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 140-142°C.
6.) 570 mg Puryl(6)-histamin wurden in 5 ml äthylat gelöst und 3,7 ml 50%iges Carbobenzoxychlorid in Toluol zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen lassen. Der entetandene flookige Niederschlag wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Das Monocarbobenzoxyl-puryl(6)-histamin hat einen Schmelzpunkt von 135-138°C.
70) 230 mg Puryl(6)-histamin werden mit 0277 ml Propionsäureanhydrid in 1 ml Benzol 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, Wach Abdestllieren der Lösungsmittel wird der ölige Rückstand mit 2 n Natronlauge behandelt. Nach Neutralisation mit 2 n HCl und Einengen der Lösung kristallisiert das Monopropionyl-puryl(6)-histamin aus0 Schmelzpunkt 169-171 0Co

Claims

Patentansprüche 1. Lipophile Monoacylderivate des Puryl(6)-histamins, denen die Acylgruppe aus einem Säurerest, -halogenid oder deren Derivate aus einem Ester oder aus Verbindungen mit aktivem Acylrest von geradkettischen oder verzweigten Fettsäuren, acyclischen und aromatischen Carbonsäuren oder Carbonsäuren von Naturstoffen, wie z. B. Steroid carbonsäuren besteht.
2. Verfahren zur Herstellung von lipophilen Puryl(6) histamin-Abkömmlingen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Puryl(6)-histamin mit Säureanhydriden, halogeniden oder deren Derivare, reaktionsfähigen Estern und Verbindungen mit aktiven Acylresten von Fettsäuren, Carbonsäuren oder Carbonsäuren von Naturstoffen, wie z. B.

Steroidcarbonsäure, umgesetzt und anschließend umkristallisiert wird und die neben den Monoacyl-Verbindungen vorhandenen di- bzwO triacylierten Derivate durch Behandeln mit protischen Lösungsmitteln in die Monoacylderivate des Puryl(6)-histamins umgewandelt werden0
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung der bei der Aoylierung erhaltenen Verbindungen in protischen Lösungsmitteln durchgefuhrt wird0