DE2434929A1 - Acetaminophenester von arylsalicylsaeuren - Google Patents

Acetaminophenester von arylsalicylsaeuren

Info

Publication number
DE2434929A1
DE2434929A1 DE2434929A DE2434929A DE2434929A1 DE 2434929 A1 DE2434929 A1 DE 2434929A1 DE 2434929 A DE2434929 A DE 2434929A DE 2434929 A DE2434929 A DE 2434929A DE 2434929 A1 DE2434929 A1 DE 2434929A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
hydrogen
pyrrolyl
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2434929A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2434929C2 (de
Inventor
Howard Jones
Dennis Michael Mulvey
Tsung-Ying Shen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2434929A1 publication Critical patent/DE2434929A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2434929C2 publication Critical patent/DE2434929C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanwälte
München, 1 3. JULI Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992 " ·
15 350
MERCK & CO., IFC. Rahway, Uew Jersey 07065, T.St.A.
Acetaminoplienester von Arylsalicylsäuren
Die Erfindung "betrifft Acetaminoplienester von Arylsalicylsäuren, ihre Verwendung als entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel
NHCOCH.
in der
Ar Phenyl oder Pyrrolyl, R Wasserstoff oder Cj^
R Halogen, wie Chlor oder Fluor,
409886/1482
15 350 .*.
χ eine ganze Zahl von O bis 5 und
R4" Wasserstoff, Benzyl oder C2-3
bedeuten. . 2434929
Von besonderem Interesse als entzündungshemmende Verbindungen sind diejenigen, bei denen Ar Phenyl, R Fluor und R Wasserstoff bedeuten, sowie diejenigen, bei denen Ai? den 1-Pyrrolylrest und R und R Wasserstoffatome bedeuten.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung werden hergestellt, indem man die Carboxylgruppe einer Arylsalicylsäure mit- der phenolischen Hydroxylgruppe von Acetaminophen verestert. Da die Salicylsäuren ausserdem eine phenolische Hydroxylgruppe aufweisen,' ist es zweckmässig, diese Gruppe vor der Veresterung zu schützen. Von besonderem Wert als Schutzgruppen sind G2 ^-Alkanoylgruppen, z.B. die Acetylgruppe und die Benzylgruppe.
Man kann zwar jedes bekannte Veresterungsverfahren anwenden; es hat sieh jedoch als zweckmässig erwiesen, die Kondensation unter dem Einfluss von Dicyclohexylcarbodiimid vorzunehmen. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man ungefähr äquimolekulare Mengen von Arylsalicylsäure, Acetaminophen und Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel mischt, in dem alle drei Komponenten löslich sind, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, und das Gemisch 8 bis 24 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 50° C stehenlässt. Das Produkt erhält man aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden, z.B. durch Abtrennen des als Nebenprodukt entstandenen Harnstoffs und möglicherweise Chromatographie. -
Wenn R in dem Endprodukt Wasserstoff bedeutet, wird die ent-
4
sprechende Verbindung, bei der R eine Benzylgruppe bedeutet, der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, in einem niederen Alkanol, wie
409886/U62
15350 -V ■ 8434929-
Methanol, Äthanol oder Propanol, unter einem Wasserstoffdruck
2
von 2,1 "bis 3,5 kg/cm unterworfen.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel, die sich zur Behandlung von arthritischen Leiden oder ähnlichen Krankheiten eignen, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen. Im "allgemeinen können diese Verbindungen zur Linderung der verschiedensten Leiden angewandt werden, "bei denen Entzündungen und/oder Schmerzen auftreten.
Zu diesem.Zweck können die Verbindungen gemäss der Erfindung oral, lokal, parenteral, durch Sprühinhalation oder rektal in Einheitsdosisformulierungen angewandt werden, die herkömmliche, ndcht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger oder Hilfsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" bezieht sich auf subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsmethoden. Die Verbindungen sind nicht nur für die Behandlung der Warmblüter unter den Tieren, wie die Behandlung von Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., sondern auch zur Behandlung des Menschen geeignet.
Die aen Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Mittel können zur oralen Darreichung beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Körnern, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elixieren angewandt werden. Pur die orale Darreichung bestimmte Mittel können nach bekannten Methoden hergestellt werden und können zusätzlich Süssungsmittel, geschmackgebende Mittel, Farbstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und schmackhafte Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxisehen, pharmazeutisch unbedenklichen Streckmitteln, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Streckmittel können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Galciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphos-
- 3 - A09886/U62
15 350 m^ £434929
phat oder Natriumphosphat, Granuliermittel oder den Zerfall begünstigende Mittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Äkazienharz, und Gleitmittel, wie Magnesiumsteafat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Methoden beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darmkanal zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung zu erzielen. Ein solches Verzögerungsmittel ist z.B. G-lycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
Formulierungen für die orale Darreichung können auch die form von Hartgelatinekapseln haben, in denen der Wirkstoff in Mischung mit einem inerten festen .Verdünnungsmittel, wie CaI-ciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vorliegt, oder sie können in Form von Weichgelatinekapseln hergestellt werden,' in denen der Wirkstoff in Mischung mit Wasser oder einem Öl, wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vorliegt.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit für wässrige Suspensionen geeigneten Streckmitteln. Solche Streckmittel sind Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantharz und Akazienharz. Als Dispergier- oder Netzmittel kann man in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder. Kondensationsprodukte von Alkylenoxiden mit Fettsäuren, wie Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen>,Alkoholen, wie Heptadecaäthylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von · Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern, wie PoIyoxyäthylen-sorbitmonooleat, oder"Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Teilestern, wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat, verwenden. Diese wässrigen Suspensionen können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureäthyl- oder -n-propylester, Farbstoffe, geschmackgebende Mittel, Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
- 4 409886/U62
Ölsuspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen Öl, wie Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süssungsmittel, wie die oben genannten, und geschmackgebende Mittel können zugesetzt werden, um ein schmackhaftes, oral darreichbares Präparat zu erhalten. Diese Mittel können durch Zusatz von Oxydationsverzögerern, wie Ascorbinsäure, haltbar gemacht werden.
Dispergierbare Pulver und Körner für die Herstellung von wässrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel sind bereits oben genannt worden. Vieltere Streckmittel, die ebenfalls in solchen Pulvern enthalten sein können, sind Süssungsmittel, geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe.
Die pharmazeutischen Mittel gemäss der Erfindung·können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch aus solchen Ölen sein. Geeignete Emulgiermittel sind in der Natur vorkommende Harze, wie Äkazienharz und Tragantharz, in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, und von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, wie Sorbitanmonooleat, sowie Kondensationsprodukte solcher Teilester mit Äthylenoxid, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süssungsmittel und geschmackgebende Stoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungs-
409886/1462
mittel sowie geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel können in Form von sterilen injizierbaren Präparaten, z.B. als sterile, injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, vorliegen. Diese Suspensionen können in "bekannter Weise mit den oben erwähnten Dispergier-, Ne tz- oder Suspendiermittel·!! hergestellt werden.'Sterile injizierbare Präparate können auch sterile injizierbare lösungen oder Suspensionen in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Lösungen in Butandiol-1,3, sein. Zu den unbedenklichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Ausserdem verwendet man üblicherweise sterile, nicht-trocknende Öle als Lösungsoder Suspendiermittel. Zu diesem Zweck kann man jedes milde, nicht-trocknende Öl einschliesslich der synthetischen Mono- oder Diglyceride verwenden. Ferner finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verwendung bei der Herstellung 'von injizierbaren Präparaten.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch rektal in Form von Zäpfchen dargereicht werden. Diese können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten reizfreien Streckmittel mischt, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rectum unter Freigabe des Wirkstoffs schmilzt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.
Für die lokale Applikation werden Creme, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, die die entzündurigshemmden Wirkstoffe enthalten.
Dosismengen in der Grössenordnung von 0,5 bis HO mg je kg Körpergewicht je Tag eignen sich für die Behandlung der oben angegebenen Krankheiten (25 mg bis 7 g je-Patient je Tag). Entzündungen werden z.B. wirksam behandelt und antipyretische sowie analgetische Wirksamkeit wird erzielt durch Darreichung von etwa 0,1 bis 50 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag
- 6 409886/1462
(5 mg "bis 3,5 g je Patient je Tag). Bei Darreichung von etwa 1 "bis 15 mg ge kg Körpergewicht je Tag erzielt man äusserst wirksame Ergebnisse (50 mg "bis 1 g je Patient je Tag).
Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägerstoffen zu einer einzelnen Dosis kombiniert wird, richtet sich nach dem zu "behandelnden Patienten oder Tier und nach der jeweiligen Applikationsart. Ein für orale Darreichung an Menschen bestimmtes Mittel kann z.B. 5. mg bis 5 g Wirkstoff im Gemisch mit einer geeigneten Menge an Trägerstoffen enthalten, wobei der Anteil der letzteren im Bereich von 5 bis etwa 95 $> des G-esamtmittels variieren kann. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff.
Die jeweilige Dosis für einen bestimmten Patienten hängt jedoch von verschiedenen !Faktoren, wie der Aktivität der betreffenden Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Darreichungszeit, der Darreichungsart, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Wirkstoffkombination und der Schwere der Krankheit des behandelten Patienten, ab.
Beispiel 1
Acetaminophenester von 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure
Stufe A: Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure
Eine Lösung von 3,0 g 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und im Yakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure; F. 164—168° G.
409886/U62
Stufe B; Herstellung des Aeetaminophenesters von 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 Mol) 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure, 0,86 g (0,0068 Mol) Acetaminophen und 1,40 g (0,0068 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran wird 16 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch filtriert und im Yakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 35 ml Aceton aufgeschlämmt und der unlösliche Harnstoff abfiltriert. Die Acetonlösung wird mit 2,5 ml Eisessig und 25 ml Wasser versetzt und 1'1/2 Stunden stehengelassen, um das überschüssige Dicyclohexylcarbodiimid zu entfernen. Das Gemisch wird mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird seinerseits mit 50 ml gesättigter wässriger ITatriumbicarbonatlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus 95 Raumteilen Chloroform und 5 Raumteilen Methanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen des Eluats werden zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird mit 35 ml heissem Heptan extrahiert, und aus dem Extrakt scheiden sich beim Kühlen 0,120 g Acetaminophenester von 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetyl~ salicylsäure als Hemisolvat ab; P. 110-112° C.
Wenn man nach den Stufen A und B des Beispiels 1 arbeitet und dabei in Stufe A die 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure durch eine äquivalente Menge einer der folgenden Verbindungen ersetzt
(a) 5-(4-J1luorphenyl)-salieylsäure,
(b) 5-(3-i>luorphenyl)-salicylsäure,
(c) 5-(2-i!luorphenyl)-salicylsäure,
(d) 5-(Pentafluorphenyl)-salicylsäure,
(e) 5-(4-Fluorphenyl)-3-methylsalicylsäure oder
(f) 5-(1-Pyrrolyl)-salicylsäure,
so erhält man in Stufe A:
409886/1462
15 350 ^ £434929
(a) 5-(4-I'luorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(b) 5-(3-Fluorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(c) 5-(2-Pluorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(d) 5-(Pentafluorphenyl)-ac e tylsalicylsäure,
(e) 5-(4-Fluorphenyl)-3-methylacetylsalicylsäure bzw.
(f) 5-(1-Pyrrolyl)-acetylsalicylsäure
und in,Stufe B den Acetaminophenester von
(a) 5-(4-I'luorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(b) 5-(3-i1luorphenyl)-ace tylsalicylsäure,
(c) 5-(2-lluorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(d) 5-(Pentafluorphenyl)-acetylsalicylsäure,
(e) 5-(4-Pluorphenyl)-3-niethylacetylsalicylsäure bzw.
(f) 5-(i
Beispiel 2
Acetaminophenester von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäure
Stufe A; Herstellung von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäuremethylester -
Eine Lösung von 0,1 Mol 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit 1 Äquivalent Diazomethan) in 40 ml Methanol, die 0,1 Mol Natriummethylat enthalten, wird mit 0,1 Mol Benzyl bromid versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Yakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 40 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat verteilt. Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über Magnesiumsulfat erhält man durch Einengen im Yakuum den gewünschten Benzyläther.
Stufe B: Herstellung von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäure
Eine Lösung von 0,1 Mol des Produkts der Stufe A in 40 ml Äthanol und 40 ml 2,5n Natronlauge wird 2 Stunden auf 70° C erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ihres
— "9 —
409886/U62
Volumens^eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Hach 15 Minuten langem .Kühlen auf 10° C wird die gewünschte Carbonsäure abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Stufe C; Herstellung des Acetaminophenesters von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäure
Die Herstellung dieses Esters erfolgt nach dem Verfahren d.er Stufe B des Beispiels 1, indem man die 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure durch eine äquivalente Menge der in Stufe B erhaltenen Benzyloxyver"bindung ersetzt.
Wenn man nach den Stufen A, B und C des Beispiels 2 arbeitet und dabei den 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäuremethylester in Stufe A durch eine äquivalente Menge einer der folgenden Verbindungen ersetzt,
(a) 5-(4-I'luorphenyl)-salicylsäuremethylester,
(b) 5-(3-illuorphenyl)-salicylsäuremethylester, Cc) 5-(2-3?luorphenyl)-salieylsäuremethylester,
(d) 5-(Pentafluorphenyl)-salicylsäuremethylester,
(e) 5-(4-Fluorphenyl)-3~methylsalicylsäuremethylester oder
(f) 5-(1-Pyrroiyl)-salicylsäuremethylester,
so erhält man in Stufe B:
(a) 2-Benzyloxy-5-(4-fluorphenyl)-benzoesäure,
(b) 2-Benzyloxy-5-(3-fluorphenyl)-benzoesäure,
(c) 2-Benzyloxy-5-(2-fluorphenyl)-benzoesäure,
(d) 2-Benzyloxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
(e) 2-Benzyloxy-5-(-4-fluorphenyl)-3-methylbenzo.esäure bzw.
(f) 2-Benzyloxy-5-(1-pyrrolyl)-benzoesäure
und in Stufe C den Äcetaminophenester von
(a) 2-Benzyloxy-5-(4-fluorphenyl)-benzoesäure,
(b) 2-Benzyloxy-5-('3-f luorphenyl )-benzoesäure,
(c) 2-Benzyloxy-5-(2-fluorphenyl)-benzoesäure,
(d) 2-Benzyloxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
• . " - 10 -
409886/1462
(.e) 2-Benzyloxy-5-(4~fluorphenyl)-3-methylbenzoesäure bzw. (f) 2-Benzyloxy-5-(1-pyrrolyl)-benzoesäure.
Beispiel 3 _
Acetaminophertester τοπ 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure
Eine Lösung von 0,1 Mol des Acetaminophenesters von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäure in 70 ml Methanol wird mit 1 g 10-prozentigem Palladium auf Kohlenstoff unter einem ¥asserstoffdruck von 3,15 kg/cm geschüttelt, "bis eine äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Die lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. So erhält man den gewünschten Acetaminophenester von 5-('2,4-DifluOrphenyl)-salicylsäure.
Wenn man im Beispiel 3 den Acetaminophenester von 2-Benzyloxy-5-(2,4-difluorphenyl)-benzoesäure durch eine äquivalente Menge eines der Acetaminophenester von
(a) 2-Benzyloxy-5-(4-fluorphenyl)-benzoesäure,
(b) 2-Benzyloxy-5-(3-fruorphenyl)-benzoesäure,
(c) 2-Benzyloxy-5-(2-fluorphenyl)-benzoesäure, ■
(d) 2-Benzyloxy-5-(pentafluorphenyl)-benzoesäure,
(e) 2-Benzyloxy-5~(4-fl"uorphenyl)-3-methylbenzoesäure oder
(f) 2-Benzyloxy-5-(1-pyrrolyl)-benzoe säure
ersetzt, erhält man den Acetaminophenester von
(a) 5-(4-3?luorphenyl)-salicylsäure,
(b) 5-(3-I'luorphenyl)-salicylsäure,
(c) 5-(2-Pluorphenyl)-salicylsäure,
(d) 5-(Pentafluorphenyl)-salicylsäure,
(e) 5-(4-3?luorphenyl)-3-methylsalicylsäure bzw.
(f) 5-(1-Pyrrolyl)-salicylsäure.
- 11 -
A09886/U62
15 350 .
Ein Gemisch, aus 250 Teilen. Acetaminophenester von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert und mit 100 Teilen Maisstärke versetzt. Die Masse wird durch, ein Sieh mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet. Die Körner werden hei einer Temperatur unter 60 C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieh mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Dann werden sie zu Tahletten für die orale Darreichung verpresst.
Der in diesem Beispiel verwendete Acetaminophenester kann durch 25, 100, 250 oder 500 Teile anderer Acetaminophenester gemäss der Erfindung zur Herstellung von Tahletten für' die orale Darreichung ersetzt werden.
Beispiel 5
Ein Gemisch, aus 50 Teilen Acetaminophenester von 5-(N-Pyrryl)· salicylsäure, 3 Teilen CaIciumligninsulfonat und 237 Teilen Wasser wird in der Kugelmühle auf Teilchengrössen unter 10 μ vermählen. Die Suspension wird mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumcarhoxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxyhenzoesäurehutylester in 300 Teilen Wasser verdünnt. Man erhält eine für die orale Darreichung zu therapeutischen Zwecken geeignete wässrige Suspension.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 250 Teilen Acetaminophenester von 5-(4-phenyl)-salicylsäure j 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit 10-prozentiger wässriger Maisstärkepaste gemischt und granuliert. Die Körner werden im Warmluftstrom getrocknet und die trockenen Körner dann durch ein Sieh mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 6 Teilen Magnesiumstearat gemischt und zu Tahletten verpresst, die sich für die orale Darreichung eignen.
- 12 - .
409886/U62
Beispiel 7 .
Ein Gemisch aus 500 Teilen Acetaminophenester von 5-(2,4-Difluorphenyl)-acetylsalicylsäure, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akazienharz wird mit der erforderlichen Menge Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,7 mm Maschenweite geschüttet, und die Körner werden im Warmluftstrom getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 5 Teilen Magnesiumstearat gemischt und zu für die orale Darreichung geeigneten Tabletten verpresst.
Beispiel 8
■(1) Tabletten
10 000 eingekerbte Tabletten für die orale Darreichung zu je 500 mg Wirkstoff werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Acetaminophenester von
5-(Pentafluorphenyl)-salicylsäure 5000
Stärke 350
Talkum 250
Calciumstearat 35
Der gepulverte Wirkstoff wird mit einer wässrigen Lösung, die 4 Gewichtsteile Methylcellulose auf je 100 Raumteile enthält und eine Yiscosität von 1500 cP aufweist, granuliert. Die getrockneten Körner werden mit einem Gemisch der übrigen Bestandteile versetzt und dann zu Tabletten von dem geeigneten Gewicht verpresst.
(2) Kapseln
10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für die orale Darreichung zu je 250 mg Wirkstoff werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- 13 -
409886/1462
Acetaminophenester von 2-Benzyloxy-5-
(2,4-a.ifluorph.en7l) -benzoesäure 2500
lactose 1000
Stärke 300
Talkum ' . 65
Calciumstearat 25
Der gepulverte Wirkstoff wird mit der Stärke und der Lactose gemischt, worauf man das Talkum und das Calciumstearat "beimischt. Das fertige Gemisch'wird in der üblichen Weise eingekapselt. Kapseln mit 10, 25, 50 und 100 mg Wirkstoff werden hergestellt, indem man die 2500 g Wirkstoff in der obigen Formulierung durch 100, 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff er-'setzt.
(3) Weiche elastische Kapseln
Einstückige weiche elastische Kapseln für die orale Darreichung zu je 200 mg Wirkstoff werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man den gepulverten Wirkstoff zunächst in so viel Maisöl dispergiert, dass sich das Gemisch einkapseln lässt.
(4) Wässrige Suspension
Eine wässrige Suspension für die orale Darreichung, die je 5 ml 1g Wirkstoff enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Acetaminophenester von 5-(2,4-Difluor-
phenyl)-aeetylsalicylsäure 2000
Methylparaben ' · 7,5
Propylparaben 2,5
Saccharinnatrium 12,5
Glycerin 3000
Tragant pulver 1 Q:>
-H-409886/U62
Orangenöl-Gescliinacksstoff 10
P.D. & C.-Orangefarbstoff 7.,5
Mit entmineralisiertem Wasser
auf 10 000 ml aufgefüllt.
- 15 -
409886/1462

Claims (10)

Pat e-n tansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 -
R1
oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, worin
Ar Phenyl oder Pyrrolyl,
R1 Wasserstoff oder Cje-Alkyl,
R Chlor oder Fluor,
χ eine ganze Zahl von 0 bis 5 und
R Wasserstoff, Benzyl oder C2 ,-Alkanoyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Dian eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR'
COOH
in der R Benzyl oder C2 ^-Alkanoyl bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HHCOOCH
- -16 -
409886/1462
zu einem Produkt verestert, bei dem R Benzyl oder C2-3~ Alkanoyl bedeutet, und gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung, bei der R Wasserstoff bedeutet, di< Benzylgruppe durch Hydrogenolyse abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, worin R Fluor, χ eine ganze Za
serstoff oder Acetyl bedeuten.
worin R Fluor, χ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R Was-
3· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Strukturformel
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der- allgemeinen Formel
V-NHCOCH3
oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derselben, worin
(Ar) Pyrrolyl und ΈΓ Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
- 17 -
409886/U62
5. Verfahren nach Anspruch 4·', dadurch gekennzeichnet, dass-(Ar) 1-Pyrrolyl bedeutet.
6. Verbindung der allgemeinen Formel
W_ NHCOCH3
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, dadurch gekennzeichnet,,dass
Ar Phenyl oder Pyrrolyl,
R Wasserstoff oder C, 5-Alkyl,
R Chlor oder fluor,
χ eine ganze Zahl von O bis 5 und
R Wagserstoff, Benzyl oder Cp --Alkanoyl
bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben, da durch gekennzeichnet, dass
R Fluor, ■ ■
χ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R Wasserstoff oder Acetyl. -
bedeuten.
- 18 409886/1462
15 350
8. Verbindung nach Anspruch ,6, gekennzeichnet durch die Strukturformel
-OCOCH
oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben.
9. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die allgemeine iOrmel
OR'
COO—(ί 7—NHCOCH,
worin (Ir) Pyrrolyl und R4" Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass (ArY 1-Pyrrolyl bedeutet.
- 19 -
409886/U62
DE2434929A 1973-07-20 1974-07-19 p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2434929C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US381123A US3892769A (en) 1973-07-20 1973-07-20 Acetaminophen esters of aryl salicylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2434929A1 true DE2434929A1 (de) 1975-02-06
DE2434929C2 DE2434929C2 (de) 1984-09-13

Family

ID=23503778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2434929A Expired DE2434929C2 (de) 1973-07-20 1974-07-19 p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3892769A (de)
JP (1) JPS5041841A (de)
CH (1) CH605663A5 (de)
DE (1) DE2434929C2 (de)
DK (1) DK359074A (de)
FR (1) FR2237623B1 (de)
GB (1) GB1433308A (de)
NL (1) NL7408859A (de)
SE (1) SE411116B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3211266A1 (de) * 1981-03-27 1982-11-04 Hitachi, Ltd., Tokyo Fluoreszenzschirme von farbbildroehren und ihr fertigungsverfahren

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017102A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-15 Merck & Co. Inc. Eine Phenylbenzoesäure-Verbindung enthaltende Zusammensetzung und Acetaminophen zur Behandlung von Schmerz und Entzündung und Verfahren zu ihrer Herstellung
IT1203656B (it) * 1983-06-10 1989-02-15 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiaggregante piastrinica,antiinfiammatoria e broncolitica di esteri aroilpirrol e pirrilfenil acetici delle 7 (w-ossialchil) teofilline
FR2704146B1 (fr) * 1993-04-19 1995-07-13 Cripdom Microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération contrôlée.
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
ATE407674T1 (de) * 2002-04-09 2008-09-15 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3427305A (en) * 1966-11-01 1969-02-11 Searle & Co 5 - ((halo/alkoxy)phenyl) - 1 - (p - sulfonamido(phenyl/benzyl)) - 2 - pyrrolepropionic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3211266A1 (de) * 1981-03-27 1982-11-04 Hitachi, Ltd., Tokyo Fluoreszenzschirme von farbbildroehren und ihr fertigungsverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
DE2434929C2 (de) 1984-09-13
DK359074A (de) 1975-03-10
SE7408642L (de) 1975-01-21
SE411116B (sv) 1979-12-03
FR2237623B1 (de) 1977-11-04
CH605663A5 (de) 1978-10-13
US3892769A (en) 1975-07-01
GB1433308A (en) 1976-04-28
NL7408859A (nl) 1975-01-22
JPS5041841A (de) 1975-04-16
FR2237623A1 (de) 1975-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2636582C2 (de) 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend
EP0188749A2 (de) Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
EP0013983A2 (de) Antineoplastische Mittel auf Basis von nicht oder nur geringfügig irritierenden und/oder promovierenden Diterpenalkoholen und Derivaten davon und deren Herstellung
DE3443231A1 (de) Polysubstituierte naphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet
DE2434929A1 (de) Acetaminophenester von arylsalicylsaeuren
EP0029247A1 (de) Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2651773B2 (de) 14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0006114A1 (de) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2818351C2 (de) N-[2-(&amp;alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2748291C3 (de) Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen
EP0100516B1 (de) 3-Beta-(3&#39;-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2503135C3 (de) Terpenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel
DE2038628B2 (de) N,N&#39;-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1906322A1 (de) Neue alpha-Alkyl-5-hydroxytryptophanester
DE3228006A1 (de) Neue verbindungen mit pharmakologischer wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
DE2363608A1 (de) Indomethacin-analoge mit cyclopropylsubstituenten
DE2164988C3 (de) 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0498011B1 (de) Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen
DE3434562A1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE2607627A1 (de) 1-0-acetoxybenzoyl-4-hydroxy-l-prolin sowie 1-0-acetoxybenzoyl-l-prolin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
AT300797B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen
DE2541429A1 (de) Orotsaeurederivat und dieses enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ABITZ, W., DIPL.-ING.DR.-ING. MORF, D., DR., PAT.-

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee