DE2651773B2 - 14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
3 4
Die vorliegende Erfindung betrifft 14-Acyloxydaunorubicine der allgemeinen Formel
O OR1 X1—R2
Il Il I /
O OH C-CH2-O-C-C
0-CH-CH2-CH-CHOH-Ch-CH
HjCO O
OH
gegebenenralls ihre Salze, ihre Herstellung und die sie
enthaltenden Zusammensetzungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten:
R1: Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,
X1: Sauerstoff oiler Schwefel,
X2: Sauerstoff cifer Schwefel,
R2, sofern X1 und X2 die gleiche Bedeutung haben:
Q-bisQ-Alkyl, Phenyl.-i-Methylphenyl.^Methoxyphenyl,
4-Methylmercaptophenyl sowie
2 R5: — (CH2)., —, wobei m 2, 3 oder 4 ist,
2 R2, sofern X1 und X2 unterschiedliche Bedeutung
haben:
— (CH2).—, wobei η 2 oder 3 ist,
R3: Wasserstoff oder Trifluoracetal.
CH.Br
C OH
Gemäß der Erfindung können diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 ein
Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden, indem man ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel
R1 X1—R2
HOOC—C
X2—R2
in der R1, R2, X1 und X2 wie oben angegeben definiert
sind, in an sich bekannter Weise mil einem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
H1CO O
NH,
O-CII-CH, -CH-CHOH—CH CII,
I
I
OH
in der T eine CO oder C(OCM,),-(«ruppe
bedeutet oder mit einem seiner Salze umsetzt, die I J-Kc(ogruppc aus der gegebenenfalls vorhandenen
C(OCH,)2-Cjruppc freisetzt uiiil das cihalteneAmin
gegebenenfalls in ein Addilionss.ilz. mit einer Säure
überführt.
Im allgemeinen verwendet m.iii il.is llydriRhlorid
des Produkts der allgemeinen I oimel IV und man
arbeitet in einem pol.mn I osiinusmillcl. wie einem
Ul1
ο (Hl ( ()
Keton (Aceton, Mclhylisobutylketon), einem Alkohol
ι > (Methanol,Äthanol), Dimethylformamid oder in einem
Gemisch von Aceton und Äthanol bei einer Temperatur zwischen 20' und 70 C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Γ den Rest C(OCH,), bedeutet, kann durch
so Hromicrung eines Salzes des Daunoruhiuns der
Formel
Nil.
M(O O ' Ο (Il (II. (Il (IK)Il (Il (II,
oil ι
in (iegeiiwart von \ K1111 η. >
I ι-ι li.illi.-ii vtu.Uii
I lic Dromicriinu iiloL'i nn iIIlviik ιικ μ iliui.li I in
.·.iikiinü von Brom l'lu iivllHiikllivl.iimiitiiiiiiiiin. ι
hiomid. l'yiidmiuinperbioMiid oiler l'yrrolidoii-J-hyiliiiliihKiniid
in einem I üsunusmitlel. wie l)io\,in
oder Methanol bei einer l· inner, ι In r »on 2(1 bis >n (
Die Bromierung kann auch durch Einwirkung von
Dioxan-dibromid, welches vor der Reaktion getrennt hergestellt wurde, bewirkt werden.
Das Daunorubicin, seine Herstellung und seine physiko-chemischen Eigenschaften sind in dem belgischen Patent 6 32 391 (Beispiel 6 und 7) oder in der
deutschen Patentschrift 12 15 863 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Züchtung von Streptomyces coeruleorubis-Stämmen, die unter den Nummern NRRL 3045 und NRRL 3046 beim Northern
Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois, Vereinigte Staaten von Amerika, hinterlegt sind.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin T einen Rest —CO— bedeutet, kann durch Entketalisierungdes Produkts der allgemeinen Formel IV,
worin T einen Rest —C(OCH3)2 — darstellt, erhalten
werden.
Die Entketalisierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart von Salzsäure und eines Ketons, wie Aceton
oder Cyclohexanon.
Es ist nicht notwendig, das Produkt der allgemeinen Formel IV, worin T einen Rest — C(OCH3)2 — darstellt, zur Durchführung dieser Entketalisierung zu
isolieren.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, worin die Symbole R1 und R2 wie oben angegeben
definiert sind und die Symbole X1 und X2, welche ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, identisch sind, mit Ausnahme der Bedeutung eines Sauerstoffatomes, wenn R1 den Methylrest und R2 Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten können nach der von I. M i η a m i d a und Mitarbeiter, Tet;ahedron, 24, 5293 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, worin die Symbole X1 und X2 identisch sind und
Sauerstoffatome bedeuten und die Symbole R1 den Methylrest und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, können nach der von C. G. W e rm u t h -uid H. M a r x, Bull. Soc. Chim., 732 (1964),
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, worin die Symbole X' und X2 identisch sind und je ein
Sauerstoffatom bedeuten oder verschieden sind und ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom bedeuten, wobei
die Symbole R2 zusammen ei;ien Alkylenrest mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen bilden und das Symbol R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest oder einen
Phenylrest darstellt, können hergestellt werden durch Einwirkung des n-Butylesters einer a-Keionsäure der
allgemeinen Formel
R1 —CO—COOH
(VI)
worin R1 wie oben angegeben definiert ist, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
HX1
HX2
(VII)
worin A einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die. Symbole X1 und X2 wie
oben angegeben definiert sind, und anschließende Verseifung des erhaltenen Esters nach jeder Methode,
die an sich zur Herstellung einer Säure aus einem Ester
bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls in Mitleidenschaft gezogen wird.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol und man arbeitet
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bei der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches, wenn die
Symbole X1 und X2 ein Sauerstoffatom bedeuten oder
in Gegenwart von Bortrifluoridätherat bei einer Temperatur zwischen 20 und 300C, wenn eines der Symbole
ίο X1 oder X2 ein Sauerstoßatom und das andere ein
Schwefelatom bedeutet. Die Verseifung kann in Gegenwart von Natron- oder Kalilauge ia wäßrigem
Milieu, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
is Gemäß der Erfindung können die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R3 einen Trifluoracctylrest darstellt, durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Trifluoressigsäure, wie des
Anhydrids oder Chlorids, auf ein Produkt der allge-
meinen Formel I, worin R1, R2 X1 und X2 wie oben
angegeben definiert sind, R3 <*in Wasserstoffatom
bedeutet und dieses Produkt im Zustand der freien
Temperatur zwischen 20 und 35° C in einem Gemisch
organischer Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Chloroform und Äther.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der können gegebenenfalls durch physikalische Methoden
(wie Kristallisation oder Chromatographie) oder chemische Methoden (wie Bildung der Salze, Kristallisation und Zersetzung derselben) gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindfngen der allgemeinen Formel I, worin R3 ein Wasserstoffatom
bedeutet, können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überfuhrt werden.
Die Salze können erhalten werden durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln: als organische Lösungs-
mittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete
Salz lallt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren
abgetrennt
Die ^Acyloxy-daunorubicine der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante antitumoralc Eigenschaften bei gleichzeitiger geringer
Toxizität.
bestimmt. Sie liegt zwischen 0,5 und 30 mg/kg i. p.
Die Verbindungen haben sich besonders wirksam bei den der Maus aufgepfropften Tumoren gezeigt: in
Dosen zwischen 0,25 und 20 mg/kg i. p. bei der Leukämie L 1210 und der Leukämie P 388 und in Dosen
von 1 bis 20 mg/kg i. v. beim Mamma-Karzinom und
Lungenkarzinom.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Symbole X1 und
X2, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
identisch sind und die Symbole R2 Alkyircstc mit
I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen gegebenenfalls durch einen Meihoxyrest substituierten
Phenylrest oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, oder die Symbole
X' und X2 verschieden sind und die Symbole R2 zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, worin das Symbol R1 ein WasscrstofT-atom oder einen Methyl- oder Phenylrest und das
Symbol R-' ein WasserstofTatom oder einen Trifluoracetylrest
bedeuten.
Unter diesen Verbindungen sind solche der Formel I bevorzugt, worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet
und in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Symbole
X' und X2 identisch sind und die Symbole R2 Alkylrestc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-
oder p-Methoxyphenylrest bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
bilden, oder eines der Symbole X1 oder X2 ein
Sauerstoffatom und das andere ein Schwefelatom darstellt und die Symbole R2 zusammen einen Alkylenrest
mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden.
Zur therapeutischen Anwendung kann man die erfindungsgemäßen 14-Acyloxy-daunorubieine entweder
im freien Zustand oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salzt*, d. h. bei den angewendeten Dosen
nicht toxischer Salze, verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutische annehmbare Salze kanu man Salze von Mincraisäurcn (wie die
Hydrochloride. Sulfate. Nitrate. Phosphate) oder organischer Säure (wie die Acetate. Propionate. Succinate.
Bcnzoate. Fumarate. Maleate. Tartrate. Theophyllinacctate.
Salicylate. Phcnolphthalinate. Methylen-bis-,f-ox\naphthoate)
nennen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Man erhitzt ein Gemisch aus 2.2 g I4-Bromdaunorubicin -13- dimethylacetal - hydrochlorid und
2.05 g trockenem Natriumdiäthoxyacetat in 500 ecm Aceton unter Rühren 3 Stunden zum Rückfluß. Man
läßt abkühlen, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der Rückstand
wird in 100 ecm Chloroform gelöst. Man wäscht mit 100 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriiimchloridlösung
und extrahiert die wäßrige Phase mit 100ecm Chloroform. Man trocknet die organischen Phasen
über Natriumsulfat. Man filtriert und gibt zu der Losung 2.2 ecm einer I.O85n Lösung von trockenem
Chlorwasserstoff in Dioxan. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf etwa 30 ecm ein. Man
gibt 150 ecm Äthyläther zu. trennt den Niederschlag
durch Filtrieren ab und wäscht ihn zweimal mit 50 ecm Äthylacetat und zweimal mit 50 ecm Äthyläther.
Man trocknet den roten Feststoff unter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei 40rC. Man erhält so
1.44 g 14 - Diäthoxyacetoxy - daunorubicin - hydrochlorid mit den folgenden Eisenschaften:
[>]■· +186.4 .f. 8"(c = 0.515?Methanol).
Rf = 0.48 [Silicagr1: Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure -Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
[>]■· +186.4 .f. 8"(c = 0.515?Methanol).
Rf = 0.48 [Silicagr1: Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure -Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 55.82, H 5.68. N 1,97. O 31,54,
CI 4,99;
gefunden .... C 54.85. H 6,04. N 1.96. CI 5.68.
gefunden .... C 54.85. H 6,04. N 1.96. CI 5.68.
Das ^Bromdaunorubicin-n-dimethylacetat kann
auf folgende Weise erhalten werden:
Man löst 10 g Daunorubidnhydrochlorid in 270 ecm
wasserfreiem Methanol und gibt dann 480 ecm Dioxan zu. Man erwärmt dieses Gemisch auf 30° C und gießt
unter Rühren eine Lösung von 3 g Brom in 25 ecm Chloroform zu.
Nach einer kurzen Zeitspanne, während der die Reaktion exotherm ist, hält man die Lösung 2 Stunden
lang zwischen 25 und 30'C. Man gießt das Reaktionsgcmisch
in 2 I Wasser. Der pH-Wert ist dann etwa 3 und unter diesen Bedingungen ist das Dimcthylenacetal
genügend stabil, um isoliert zu werden. Man extrahiert sofort mit 500 ecm und dann zweimal mil
■> 2(X)CCiH Chloroform. Man stellt den pH-Wert der
wäßrigen Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonat aiiΓ8 ein und extrahiert dann viermal mit 2 I Chloroform.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtriei»
ren wird die Chloroformlösiing mit 2,06 ecm einer
4,8η Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Dioxan behandelt.
Man verdampft das Chloroform bei 3(1 C unter vermindertem
Druck (20mm Hg), um einen roten l'cstii
stuff zu erhalten, der wieder in Suspension gebracht und mil Äther gewaschen wird.
Man nimmt das Unlösliche in KK) ecm Chloroform
auf. filtrier! etwas unlösliches ab und dampft das I iltral unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei
-■» 30 C ein.
Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0.1 nun Hg) getrocknet.
Man erhält 2.6g l4-Hromdaunoriibicin-l3-dimetlnlacetal-lndrochlorid
in Form eines roten Puhers. :■- [χ] ' I4x'(c ^ 0.4. Methanol).
Rf =· 0.60 [Silicagel: Methylenchlorid-Methanol —
Ameisensäure Wasser (XS 15 2 I in VoIj].
in Man erhitzt ein Gemisch aus 2.5 g I4-Bromdaunoruhiein-hulroehlorid
und 8.5 g trockenem Natriumdiäthowacetat
in 2500 ecm Aceton 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Das Gemisch wird dann
unter vermindertem Druck (20 mm HgI zur Trockne
>-. eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ecm einer wäßrigen
gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und sechsmal mit 150 ecm Chloroform extrahiert.
Man trocknet über Natriumsulfat. Man filltricrt und gibt zu der Lösung 3.78 ecm einer In Lösung von
in trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan. Man engt
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf etwa 50 ecm ein. Man gibt 50 ecm \th\lacetat zu. trennt den
Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht ihn zweimal mit 10 ecm Atinlacetat und viermal mit 20 ecm
-r, Äth\läther. Man trocknet den roten Feststoff unter
vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 40 C. Man erhall so 2 g l4-Diäthox\aceto\v-daunorubicin-hydrochlorid.
dessen Charakteristika mit denjenigen des Produktes des Beispiels 1 identisch sind.
in Das l4-Bromdaiinorubicin-h\drochlorid kann semäß
DE-OS 19 17 874 erhalten'werden.
Man erhitzt ein Gemisch aus 3 g !4-Bromdaunorubicin-hydrochlorid
und 4.5 g trockenem Natriumdibutoxyacetat in 500 ecm Aceton 21J2 Stunden zum
Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck (0.5 mm Hg) bei 40:C bis auf ein Volumen von etwa 50 ecm eingeengt. Man filtriert den
roten Niederschlag ab. wäscht ihn zweimal mit 15 ecm
Aceton und trocknet ihn unter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei 25 C. Der Niederschlag wird in
10 ecm Chloroform gelöst und mit 33 ecm einer O.83n
Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt. Die rote klare Lösung wird unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 25"C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene rote Feststoff wird in 5 ecm
Methanol aufgenommen und man gibt K)O ecm Äthyläther
zu. Der Niederschlag wird auf dem Filter isoliert und dreimal mit 15 ecm Äthylacetat und einmal mit
15 ecm Äthyläther gewaschen. Man trocknet den
roten Feststoffunter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 40 C. Man erhall so 1.250 g I4-Dibutoxyaceloxydaunorubicin-hydrochlorid
mit den folgenden Charuk/'ristika:
[V)S1 + 1,55 ±9 (c· = 0,416, Methanol).
Rf = 0,64 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol— in Ameisensärc Waver (SX 15 2 I in Vol.)].
Rf = 0,64 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol— in Ameisensärc Waver (SX 15 2 I in Vol.)].
Analsse:
Berechnet ... C 58.00. Il 6.31. Cl 4,fi3. N 1.83.
O 29.23:
gefunden ... C 56.36. H 6.1 7. Cl 5.6. N 2.19.
gefunden ... C 56.36. H 6.1 7. Cl 5.6. N 2.19.
in Chloroform enthält. Man eluicrl mit 2100 ecm
Chloroform, das 2 bis 5% Methanol (Konzcnlralionsgradien) enthält, wobei das Eluat in Fraktionen von
70 ecm aufgefangen wird. Man vereinigt die Frak-(ionen 16 bis 28. Man engt bei 40"C unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der rote Feststoff wird in 10 ecm Chloroform gelöst. Man gibt
100 ecm Äthyläther zu, trennt den Niederschlag auf dem Filter ab, wäscht ihn mit 2 mal 10ecm Äthyläther
und trocknet ihn unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 40 C. Man erhält so 0,65 g l4-[Bis-2-(4-mctho\y-phenoxy)-aceto\yl-daunorubicin
mit den folgenden Charakleristika:
R, = 0.6 [Silicagel; Mcthylcnchlorid-Methanol
Ameisensäure Wasser (XX !5 2-I in Vol.)].
Ameisensäure Wasser (XX !5 2-I in Vol.)].
Analvse:
Berechnet ... C 62.24. Il 5,22. N 1.69. O 3O.X5:
rubicin-hsdrochlorid und X.3 g trockenem Natrium- _>u
2.2-dipheno\sacctat in 3500 ecm Aceton unter Rühren I Stunde 45 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsmcditm filtriert und der
Feststoff zweimal mit >u ecm Aceton gewaschen. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 C ein- -'> geengt. Der Rückstand wird in 70 ecm Methylenchlorid
suspendiert und man filtriert und ssäseht dreimal
mit 20 ecm Mcthylcnchlorid. Der erhaltene rote Feststoff wird in I 50 ecm Chloroform, das 5% Methanol
enthält, gelöst. Man wäscht zweimal mit I 50 ecm 1« eint: wäßrigen 5%igen Nalriumbicarbonatlösung.
einmal mit 150 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung
und einmal mit I 50 ecm destilliertem Wasser. Man trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat. Man filtriert und engt unter vermin- r, clertem Druck (20 mm Hg) bei 30 C auf etwa 50 ecm
ein. Man gibt 3(H) ecm Äthyläther zu. trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht dreimal mit
50 ecm Äthyläther. Man trocknet den roten Feststoff unter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei 40 C.
Man erhält so 1.9 g l4-(2,2-Dipheno\y-aceto\y )-daunorubicin
mit den folgenden Charaktcristika:
[■»] +173.5 i 17 (<= 0.258. Chloroform).
R, = 0,33 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure Wasser (88-15-2-1 in Vol.)]. 4->
[■»] +173.5 i 17 (<= 0.258. Chloroform).
R, = 0,33 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure Wasser (88-15-2-1 in Vol.)]. 4->
Analyse:
Berechnet ... C 63,97. H 5.1 I, N 1.82. O 29.10;
gefunden ... C 63,3. H 5.1. N 2.08.
gefunden ... C 63,3. H 5.1. N 2.08.
Man erhitzt eine Mischung von 6 g 14-Bronidaunorubicin-hydrochlorid
und 12,1 g trockenem Natrium-bis-2-(4-methoxyphenoxy)-acetat
in 15(X) ecm Aceton 2 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß. Das
Gemisch wird in der Hitze über Kieselgur filtriert und das Filtrat w ird unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
bei 40 C zur Trockne eingeengt. Dier erhaltene rote Paste wird in 300 ecm Chloroform aufgenommen. e>o
Diese Lösung wird mit 50 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal
mit 50 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) bei 40 C zur Trockene eingeengt. Der b5 erhaltene rote Feststoff wird in 15 ecm Chloroform
gelöst und diese Lösug wird auf eine Säule gegossen, die KM) g Silicagel (Höhe 50 cm, Durchmesser 30 mm)
gefunden C 62.25. Il 5,15, N 1,0.
Der Bis - 2 (4-methoxyplieno.\y)-cssigsäure-äth\lestcr.
aus dem das Natrium-bis-2-(4-mcthox\ pheno\y)-acetat in üblicher Weise gewonnen wird, kann
durch Anwendung der von I. M i a m i d a und Mitarbeiter. Tetrahedron 24. 5293 (I96X) beschriebenen
Methode hergestellt werden, wobei in folgender Weise gearbeitet wird:
Man löst 5.4 g Natrium in 160 ecm absolutem
Äthanol. Man gibt 29.2 g 4-Methoxyphenol in Lösung in 20 ecm absolutem Äthanol zu. Man rührt I Stunde
bei gewöhnlicher Temperatur. Man gibt dann 20g Diehloressigsäurc-äthy !ester, gelöst in 20 ecm absolutem
Äthanol zu und erhitzt 20 Stunden zum Rückfluß. Man verjagt das Äthanol unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 40 C und nimmt den Riickstand in 100 ecm Äthylälher auf. Die organische
Phase wird einmal mit lOOccni 0,In Natronlauge
und zweimal mit 100 ecm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40 C zur Trockne ein. Man erhält so 30 g Bis-2-(4-methoxyphenoxyl-essigsäure-älhvlester
in Form eines (JIs.
Man erhitzt ein Gemisch von 5 g 14-Bromdaunorubiein-hydroehlorid
und 6.25 g trockenem Nalrium-2.2-diäth\lthioacetat in 3500 ecm Aceton unter Rühren
2 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen win! das Rcaktionsgcmiseh filtriert und der Feststoff
wird zweimal mit 50ecm Aceton gewaschen. Das FiI-trat
wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) hei
40 C eingeengt. Der Rückstand wird in KK) ecm Mcüiylenchlorid
suspendiert, man isoliert ihn auf dem Filter und wäscht ihn ilreirmil mit 3" ecm Methylenchlorid.
Der erhaltene rote Feststoff wird in 150 ecm Chloroform, das 5% Methanol enthält, gelöst. Man
wäscht mit 2 χ 150 ecm einer 5%igen wäßrigen Nalriumbicarbonatlösung. I χ mit 150 ecm einer
wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und I χ mit 150 ecm destilliertem Wasser. Man trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 30 C
auf etwa 50 ecm ein. gibt dann 3(X) ecm Äthyläther zu,
trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht ihn 3 χ mit 50 ecm Äthyläther. Man trocknet
den roten Feststoffunter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei 40 C. Man erhält so 2 g l4-(2.2-Diäthylthioacetoxy)-daunorubicin
mit den folgenden Charakteristika:
h] + 170 t 9 U- - 0,398, Chloroform).
R, = 0,32 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
R, = 0,32 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 56,16, H 5,57, N 1,98, O 27,20,
S 9,09;
Γ 56,40, 11 5,65, N 2,06, S 8,89.
S 9,09;
Γ 56,40, 11 5,65, N 2,06, S 8,89.
gefunden
Man erhil/l ein Gemisch von 5 g 14-Bromdaunorubiein-hydrochloritl
und 9.2 g trockenem Na Irin m-2.2-diphcny!thioacctat
in 1500 ecm Aceton imler Rühren
2 Stunden /um Rückfluß. Das Reaktionsgcmiseh wird in der I litze nitriert und tier Feststoff zweimal
mit 50 ecm Aceton gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40 C /ur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ecm Melinil:*
f/V.IIVIIV.I t.
mal mit 20 ecm Methylenchlorid. Der erhaltene rote
Feststoff wird in 300 ecm Chloroform, das K)"ο
Methanol enthält, gelöst. Man wascht mit zweimal I 50 ecm einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
einmal mit 150 ecm einer gesättigten wäßrigen Nalriumchloridlösung und einmal mit 150 ecm tlestilliertem
Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man filtriert und engt unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 30 C auf etwa 50 ecm ein, gibt 3(X) ecm Äthyläther /u, trennt den
Niederschlag durch Filtrijren ab und wäscht dreimal mit 50 ecm Athyläther. Man trocknet den roten Feststoff
unter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei 40 C. Man erhall so 2.45 g l4-(2.2-Diphen\llhioaeeto\
>)-daunorubicin ι it den folgenden Charakteristika: [\\ 4 156 * 12 (ι· ■-0,331. Chloroform).
Rr = 0,36 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol
Ameisensäure Wasser (88-15-2-I in Vol.)].
Rr = 0,36 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol
Ameisensäure Wasser (88-15-2-I in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 61,41. H 4.90. N 1,75. O 23.93.
S 8.(M):
gefunden ... C 61.15. II 4,99. N 1.54. S S.93.
gefunden ... C 61.15. II 4,99. N 1.54. S S.93.
Man erhitzt ein Gemisch aus 5.2 g 14-Brorulaunorubicin-hydrochlorid
und 5.2 g trockenem Natrium-1.3-dioxolan-2-carbo\ylat in 2500 ecm Aceton 24 Stunden
unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird d:is Reaktionsgemiseh filtriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck {20 mm Hg) bei 40 C zur
Trockne eingeengt. Das erhaltene rote amorphe Produkt wird in 300 ecm unter Rückfluß siedendem
Melhylenchlorid aufgenommen. Die erhaltene rote Lösung wird auf 0 C abgekühlt. Man filtriert den erhaltenen
Niederschlag und wäscht ihn mit zweimal 25 ecm Melhylenchlorid. Man erhält so 1.93 g eines
roten Feststoffes, der in 50 ecm siedendem Methanol gelöst wird. Nach dem Filtrieren von etwas Unlöslichem
wird die methanolische Lösung aufO C abgekühlt. Der rote Niederschlag wird auf dem Filter isoliert
und mit zweimal 5 ecm kaltem Methanol gewaschen. Der rote Feststoff wird unter vermindertem
Druck (0,5 mm Hg) bei 40 C getrocknet. Man erhält so 0,74 g 14-[(1,3 - Dioxolan - 2-yl) - carbonyloxy]
daunorubicin in Form des Salzes der 1.3-Dio\olancarbonsäure mit den folgenden Charakteristika:
[x]-V +108 ± Il [r = 0.3; Chloroform Methanol (8-2 in Voll].
[x]-V +108 ± Il [r = 0.3; Chloroform Methanol (8-2 in Voll].
Rf = 0,58 [Silicage1 Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure—Wasser
(88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 55,19. H 5,16, N 1,84, O 37,81;
' gefunden . .. C 55,0, H 5.2, N 1.8,
' gefunden . .. C 55,0, H 5.2, N 1.8,
Der l,3-Dioxolan-2-carbonsäureäthyle.ster. aus dem das Natrium-1,3-dioxolan-2-carboxylat nach üblichen
Methoden hergestellt wurde, kann nach der von
ίο I. M i η a m i d a und Mitarbeitern. Tetrahedron 24.
5293 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden,
indem in folgender Weise gearbeitet wird:
Man erhitzt ein Gemisch aus 96 g Diäthoxyessigsäure-äth)lcster.
40 Λth\lengl>kol und 50 g Bortri-
i) lUioridätherat in 300 ecm C>clohe\an 4 Tage unter
Rühren zu.η Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das
Gemisch auf 2(X) g zerkleinertes E:.is gegossen und mit
festem Natriumbiearbonat neutralisiert. Man extra-
1' t 1 ■ I ^ '( i;/t 'VtI l"tl ·· ι i'
mv. ι ι uiv-iuitti nut _.'w Cv'iü .-Λ ul\ liiluCr, vVuSCl'll vliC
.'η ätherische Phase mit 2 χ 100ecm Wasser und trocknet
über Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 30 C zur Trockne ein. Durch
Destillieren unter 35 mm Hu erhält man 49 u eine·*
(JIs. das bei 101 104 C destilliert und 151O Diätlum-
>> cssigsäurcäthytester enthält. Das so erhaltene (51 wird
unter den gleichen Bedingungen während 2 Tagen nochmals zur Reaktion gebracht. Nach einer ähnlichen
Behandlung erhält man 18.5 g 1.3-Dioxolan-2-carhonsäureäthvlester
iKp.is -- 95 C).
Man erhitzt ein demisdi aus 4 g 14-Bromdaunorubiein-hydrochlorid
und 3,84g trockenem Natriuml.3-dithiolan-2-carbo\slat
in 4(XX) ecm Aceton 4 Stunden 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß. Das
Gemisch wird dann unter vermindertem Druck (20mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in
3(X) ecm Chloroform aufgenommen und nacheinander mit HX) ecm Wasser und 100 ecm 0.01 η Salzsäure gewaschen.
Die saure wäßrige Lösung wird m·· einer gesättigten wäßrigen Natriumbiearbonatlösung auf
pH 8.2 eingestellt und dann mit 3 χ KX) ecm Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und F.inengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
wird das erhaltene Produkt in 10 ecm Methylenehlorid
gelöst und diese Lösung wird auf eine Säule (Durchmesser 2,4 cm. Höhe 40 cm), die 125 g Kieselgel
in Mcihxlcnchiorid enthält, gegossen. Man eluieri
nacheinander mit KXX) ecm Methvlenehlorid und dann mit 2(XX) ecm Meth\lenehlorid. das 3 bis 10%
Methanol enthält (Konzcntrationsgradicnt), wobei
das Eluat in Fraktionen von 125 ecm aufgefangen wird. Man vereint die Fraktionen 17 bis 24. Man engt
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt wird in KX) ecm eines Gemisches
aus Chloroform Methanol (98-2 in Vol.) gelöst. Man kühlt auf OC ab und gibt 2,76 ecm einer
1.085η Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in
Dioxan zu. Man filtriert und trocknet den festen roten Niederschlag unter vermindertem Druck (0,5 mm
Hg) bei 40 C. Man erhält so 1,25 g I4-[(I,3-Dithiolan-2- >
I !-carbon vloxy]-daunorubicin-hxdrochlorid. das
dip rolgenden Charakteristika aufweist:
Kl -136,6 ± 7.5 (c = 0.505. Wasser).
Rf = 0,29 [Silicagel: Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure-Wasser (88-15-2-1 in Vo!.)].
Kl -136,6 ± 7.5 (c = 0.505. Wasser).
Rf = 0,29 [Silicagel: Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure-Wasser (88-15-2-1 in Vo!.)].
Analyse:
Berechnet ...
gefunden .. .
C 52.28. H 4.81. Cl 4,98. N 1.97.
O 26.96. S 9,60;
C 51.4. H 5.2. Cl 5.1. N 1.76.
S 8.7.
O 26.96. S 9,60;
C 51.4. H 5.2. Cl 5.1. N 1.76.
S 8.7.
Beispiel 10
Man erhitzt ein Gemisch aus 5 g I4-Bromdaunorubicin-hydrochlorid
und 5,8 g trockenem Natriuml,3-dithian-2-carboxylat in 1500ecm Aceton unter
Rühren 6 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert. Einerseits wird
der Niederschlag mit 4 χ 50 ecm eines Gemisches
Mus Wasser und Aceton (I : I in Vol.) und dann einmal
mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 2.57 g eines roten
Pulvers. Andererseits wird das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm HgI bei 40 C /ur Trockne eingeengt.
Der fcsic Stoff wird in 2üüccm Chioiofonii
suspendiert. Man filtriert und wäscht den Niederschlag mit 50 ecm Chloroform. 50 ecm Methanol. 50 ecm
Äthylacetat und 50 ecm Äthyläther. Der rote feste Stoff wird umer vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei
20 C getrocknet. Man erhält so 3,28 g eines roten Pulvers, das sich bei der Dünnschiehtchromaiographie
an Siliciumdioxidgel [Lösungsmittel: Mcthylcnchlorid.
Methanol. Ameisensäure. Wasser 188-I 5-2-1 in Vol.)] mit dem zuerst isolierten Niederschlag
als identisch erweist. Der weite feste Stoff, der etwas reiner ist, wird in 100 ecm Methanol suspendiert und
mit 4.5 ecm einer 1.06 η Losung von trockenem Chlorwasserstoff
in Dioxan behandelt. Die erhaltene klare rote Lö..ung wird mit 250 ecm Äthyläther behandelt.
Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab. wäscht ihn zweimal mit 50 ecm Äthylacetat und einmal
mit 50 ecm Äthyläther. Man trocknet den roten festen Stoff unter vermindertem Druck (0.5 mm Hg) bei
40 C. Man erhält so 2.4 g Ι4-[( l.3-Dithian-2-yl)-earbonyloxy]-daunorubicin-h
>drochiorid mit den folgenden Charakteristika:
[ .]" +226,4 ± 3.5 (c = 0.5, Methanol).
Rf = 0,44 [Silicagel: Methylenchlorid—Methanol— Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Rf = 0,44 [Silicagel: Methylenchlorid—Methanol— Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 52.92. H 5.00. Cl 4,88. N 1.93.
r\ ~\a λ λ cooc.
ν/ -u,*rt. ο ο.ο.·,
ν/ -u,*rt. ο ο.ο.·,
gefunden ... C 52.39. H 5.25. Cl 5.16. N 1.92
S 8.86.
S 8.86.
Beispiel 11
Man erhitzt ein Gemisch aus 6 g 14-Bromdaunorubicin-hydrochlurid
und 6 g trockenem Natriuml,3-oxathiolan-2-carboxyIat
in 3000 ecm Aceton 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40° C
zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rote amorphe Produkt wird in 150 ecm Eiswasser aufgenommen
und zweimal mit 150 ecm Chloroform extrahiert. Die
wäßrige Phase wird mit einer wäßrigen 5%igen Bicarbonatlösung auf pH 8 gebracht. Man extrahiert
mit 3 χ 100 ecm Chloroform, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20'C zur Trockne ein. Man
erhält so 3,5 g eines roten Pulvers. Der feste Stoff wird in 15 ecm Chloroform gelöst und diese Lösung wird
auf eine Säule (Durchmesser: 3,25 cn, Höhe: Ij cm)
• gegossen, die 100 g Silicagel in Chloroform enthält.
Man eluiert mit 15(K) ecm Chloroform, das 6% Methanol
enthält, wobei das FJuat in Fraktionen von j 150 ecm gesammelt wird. Man vereinigt die 10 ersten
Fraktionen und engt unter vermir dertttn Druck
(20 mm Hg) bei 40 C zur Trockne ein. Der erhaltene Feststoff wird in 15 ecm Chloroform gelöst und diese
Lösung wird auf eine Säule (2 cm Durchmesser,
ίο 40 cm Höhe) gegossen, die 60 g Silicagel enthält. Man
eluiert mit 18(K) ecm Chloroform, das 5% Methanol
enthüll, wobei das Eluat in Fraktionen von KK) ecm
gesammelt wird. Man vereinigt die Fraktionen I 1 bis 18. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
ii bei 40 C /ur Trockne ein. Das erhaltene Produkt w im
in 20 ecm Chloroform gelöst und man gibt 1,3 ecm
einer 0.32η Lösung von trockenem Chlorwasserstoff
in Dioxan /u. Man fügt 20 ecm Äthyläther zu, isoliert den roten Feststoff auf dem Filter, wäscht ihn zweimal
:n mit iO ecm Ätiniälhcr und trocknet ihn unter vermindertem
Druck (I mm Hg) hei 40 C. Man erhält so 0.765 g 14- [(1,3 - Oxathiokm-2- yl)-earbonyloxy]-daunoiiibicinhydrochlorid.
das die folgenden Charakteristika besitzt:
.'i [>] +217 ± 12 (r = 0.2. Methanol).
Rf = 0.37 [Silicagel: Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure
Wasser (88 15-21 in Vol.)].
Anal\ se:
Berechnet ... C 53.49. H 4.92, Cl 5.09, N 2,01. "' O 29.88. S 4.61;
gefunden .... C 53.10. H 4,7, Cl 5,85. N 1,70.
S 4.59.
Der l.3-Oxathiolan-2-carbonsäure-n-butylester, aus
η der das Natrium- 1.3-oxathiolan-2-yl-carboxylat nach
üblichen Methoden hergestellt wird, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man rührt ein Gemisch aus 32 g n-Butylglyoxylat.
22 g Mercaptoäthanol und 36 ecm Bortrifluoridätherat
•to in 300 ecm Benzol w-'hrend 16 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur. Das Gemisch wird auf 300 g zerkleinertes Eis gegossen, mit festem Naii iuiiibicaibonai
neutralisiert und viermal mit 200 ecm Äthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit 30^ ecm dcstil-
4i liertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 30 C zur Trockne ein. Man
erhält 35 g einer Flüssigkeit, weiche nach der Destillation 20 g eines Öls (Kp.O3 = 83 C) ergibt. Dieses öl
■in wird auf eine Säule (3,5 cm Durchmesser, 60 cm Höhn
gegossen, die 300 g Siiicagei in Petroiäther (Siedebereich
40 bis 600C) enthält. Man eluiert nacheinander mit 1000 ecm Petroiäther (Siedebereich 40 bis 60C),
dann mit 2000 ecm Petroläiher (Siedebereich 40 bis 600C), der 5 Vol.-% Äthylacetat enthält, wobei das
Eluat in Fraktionen von 500 ecm gesammelt wird. Die Fraktionen 3 und 4 werden vereinigt und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 30° C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13 g l,3-Oxathiolan-2-carbonsäure-n-butylester.
Das n-Butylglyoxylat kann nach F. J. W ο 1 f und J. W e i j 1 a r d, Org. Synth. 35, 18 (1955) hergestellt
werden.
Beispiel 12
v
Man erhitzt ein Gemisch aus !,78 g 14-Bromdaunorubicin-hydrochlorid
und 2,55 g Natrium-2,2-diäthoxypropionat in 400 ecm Aceton und 40 ecm Äthanol
unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluß. Man läßt abkühlen,
filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Man nimmt
den Rückstand in 100 ecm Chloroform auf, filtriert, wäscht die Chloroformlösung mit 150 ecm einer wäßrigen
Pufferlösung vom pH 7, die aus 500 ecm einer wäßrigen 0,1 m Monokaliumphosphatlösung und
291 ecm 0,1 η Natronlauge hergestellt war, extrahiert die Pufferlösung zweimal mit 100 ecm Chloroform,
vereinigt die drei Chloroformlösungen, wäscht sie einmal
mit 100 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und extrahiert die gesättigte wäßrige
Lösung einmal mit 50 ecm Chloroform. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat.
Man filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C zur Trockne ein. Der
Rückstand wird in 15 ecm Chloroform gelöst, und diese Lösung wird auf eine Säule (3 cm Durchmesser,
36 cm Höhe) gegossen, die 120 g Siliciumdioxidgel in Chloroform enthält. Man eluiert nacheinander mit
1500 ecm Chloroform und dann mit 2250 ecm Chloroform,
das Ί bis 10% Methanol enthält (Konzentrationsgradient),
wobei das Eluat in Fraktionen von 100 ecm gesammelt wird. Man vereinigt die Fraktionen
17 bis 27. Man engt unter vermindertem Druck i(20 mm Hg) bei 30'1C zur Trockne ein. Das erhaltene
Produkt wird in 50 ecm Chloroform gelöst. Man gibt 2 ecm einer l,06n Lösung von trockenem Chlorwasserstoff
in Dioxan zu. Man filtriert und trocknet den roten Feststoff unter vermindertem Druck (0,5 mm
Hg) bei 4O0C. Man erhält so 1,46 g I4-{2,2-Diäthoxypropanoyloxy)-daunorubicin-hydrochlorid
mit den folgenden Charakteristika:
[·»]? + 191,2 ± 5r (c = 0,3, Methanol).
Rf = 0,48 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in VoI.)].
Analyse:
[·»]? + 191,2 ± 5r (c = 0,3, Methanol).
Rf = 0,48 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in VoI.)].
Analyse:
Berechnet ... C 56,39. H 5.85. Cl 4,90. N 1.93,
0 30,93;
0 30,93;
gefunden ... C 55,96, H 5.85. Cl 5,01, N 1.91.
Beispiel 13
Man erhitzt ein Gemisch aus 5 g 14-Bromdaunorubicin-hydrochlorid
und 5 g trockenem Natrium-2-phenyl-l,3-dithiolan-2-carboxyIat in 2300 ecm Aceton
18 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Man filtriert in der Hitze, und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingeengt. Der rote Lack wird in 500 ecm Methylenchlorid
aufgenommen. Die organische Lösung wird zweimal mit 100 ecm einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbunatlösung
und einmal mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingeengt. Der
feste Stoff wird in 15 ecm Chloroform gelöst, und diese
Lösung wird auf eine Säule (2,5 cm Durchmesser) gegossen, die 100 g Siliciumdioxidgel in Chloroform
enthält. Man eluiert nacheinander mit 2000 ecm Chloroform
und dann mit 4000 ecm Chloroform, das I bis 5% Methanol enthält (Konzentrationsgradient), wobei
das Eluat in Fraktionen von 100 ecm gesammelt wird. Man vereinigt die Fraktionen 41 bis 55. Man
engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei <O°C zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt wird
in 30 ecm Chloroform gelöst. Man gibt 3.5 ecm einer 0,91 η Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in
Dioxan zu. Man filtriert und trocknet den rote: Niederschlag unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg
bei 400C. Man erhält so 2,23 g 14-[(2-Phenyl-l,3-di
thiolan - 2 - yl)~ carbonyloxy] - daunorubicin - hydro
chlorid mit den folgenden Charakteristika: [.*]? +209 ± 9° (0,4, Methanol).
Rr = 0,35 [Silicagel; Methylenchlorid—Methanol-Ameisensäure—Wasser
(88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 56,38, H 4,86, CI 4,50, N 1,78,
O 24,35, S 8,13;
gefunden ... C 56,68, H 5,2, Cl 4,62, N 1,80, S 7,82.
Beispiel 14
Man löst 3,8 g 14-Diäthoxyacetoxy-daunorubicin
hydrochlorid in 150 ecm destilliertem Wasser, stell
mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlö sung auf pH 8 ein und extrahiert mit Chloroform
Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und eng' unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockn<
ein. Man erhält so 2,5 g 14-Diäthoxyacetoxy-dauno· rubicin, das man in 162 ecm Chloroform löst. Mar
gibt 6:5 ecm Äther zu und die Temperatur des Ge mische s steigt auf 32° C. Man gibt sofort auf einma
3,85 ccRi Trifluoressigsäureanhydrid zu und rühr
5 Minuten lang. Man wäscht dreimal mit 250 ccrr V/asser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engi
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockn« ein.
Das erhaltene Produkt wird in 10 ecm Chloroform gelost, und diese Lösung wird auf eine Säule (3 crr
Durchmesser, 36 cm Höhe) gegossen, die 120 g SiIi-
;5 ciumdioxidgel in Chloroform enthält. Man eluier nacheinander mit 500 ecm Chloroform und dann mi'
4000 ecm Chloroform, das 1 bis 10 Vol.-% Äthyl acetat enthält (Konzentrationsgradient), wobei da:
Eluat in Fraktionen von 100 ecm gesammelt wird Man vereinigt die Fraktionen 16 bis 45. Man engi
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockn< ein. Das erhaltene Produkt wird in 10 ecm Chloroforrr
gelöst und durch Zugabe von 20 ecm Petroläthei (Siedebereich: 40—65°C) gefällt. Man filtriert, wäsehl
mit Petroläther und trocknet den roten Feststoff untei vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 400C. Man erhält
so 0,9 g ^-Diäthoxyacetoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin
mit den folgenden Charakteristika: Mf +233,7 ± 9° (c = 0,385, Chloroform).
Rf = [Silicagel; Methylenchlorid — Methanol (93-1
in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 54,62, H 4,98, F 1,82. N 7,40.
O 31.18;
5' gefunden ... C 54,3, H 4,95, F 1,8, N 6,9.
5' gefunden ... C 54,3, H 4,95, F 1,8, N 6,9.
Beispiel 15
Man erhitzt unter Rühren während 3 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 7 g 14-Brom-daunorubicinhydrochlorid
und 10,7 g trockenem Natriumbis-(4-methyl-phenoxy)-acetat in 700 ecm Aceton zum
Rückfluß. Man läßt auf 4O0C abkühlen. Das Reaktionsmedium
wird über Kieselerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei
35°C eingeengt. Die erhaltene Paste wird in 500ecm Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal
mit 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die or-
909 624/383
ganische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
bei 35° C eingeengt. Der erhaltene rote Feststoff wird in 200 ecm Äthyläther aufgenommen, filtriert, zweimal
mit 150 ecm Äthylacetat und zweimal mit 150 ecm
Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 25° C getrocknet. Mari erhält so 6,5 g
14-[2-Bis-(4-methyl-pherioxy)-acetoxy]-daunorubirin
in Form des Salzes der 2-Bis-(4-methyl-phenoxy)-essigsäure.
Der rote Feststoff wird in 150 ecm Chloroform gelöst. Man kühlt auf 100C und gibt 13,5 ecm
einer 0,465 η Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan zu. Man filtriert den roten Niederschlag,
wäscht ihn zweimal mit 50 ecm Äthylacetat und zweimal mit 50 ecm Äthyläther. Der rote Feststoff wird
unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 400C getrocknet.
Man erhält so 3,5 g 14-[2-Bis-(4-methyI-phenoxy)-acetoxy]-daunorubicinhydrochlorid
mit den folgenden Charakteristika:
Wy +238 ± 12° (c = 0,299, Methanol).
Rf = 0,4 [Chromatoplatten Silicagel; Methylenchlorid—Methanol—Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Wy +238 ± 12° (c = 0,299, Methanol).
Rf = 0,4 [Chromatoplatten Silicagel; Methylenchlorid—Methanol—Ameisensäure—Wasser (88-15-2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ... C 61,91, H 5,31, Cl 4,25, N 1,68,
O 26,85;
gefunden .... C 61,52, H 5,22, Cl 4,81, N 1,61.
gefunden .... C 61,52, H 5,22, Cl 4,81, N 1,61.
Der 2-Bis-(4-methyI-phenoxy)-essigsäureäthylester, aus dem das Natrium-2-bis-(4-methyl-phenoxy-acetat
nach üblichen Methoden hergestellt wird, kann auf folgende Weise erhalten werden: Man löst 5,7 g
Natrium in 160 ecm Äthanol. Man gibt 27 g p-Kresol,
gelöst in 20 ecm Äthanol, zu. Man rührt eine Stunde bei 20° C, dann gibt man 20 g Äthyldichloracetat in
Lösung in 20 ecm Äthanol zu. Man erhitzt während 20 Stunden zum Rückfluß. Man läßt abkühlen, filtriert
den erhaltenen weißen Niederschlag und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40° C zur Trockne
ein. Das erhaltene öl wird in 300 ecm Äthyläther aufgenommen und zweimal mit KX) ecm Natronlauge
und zweimal mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40nC zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 29 g Äthyl-2-bis-(4-methyl-phenoxy)-acctat in Form eines gelben Öls.
Beispiel 16
Man erhitzt unter Rühren während einer Stunde ein Gemisch von 3 g 14-Brom-daunorubicinhydrochlorid
und 4,7 g trockenem Natrium-2-bis-(4-methylthio-phenoxy)-acetat in 300 ecm Aceton zum Rückfluß.
Man läßt auf 35" C abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselerde filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 35"C eingeengt. Die erhaltene rote Paste wird in
250 ecm Äthyläther aufgenommen. Man filtriert und wäscht den erhaltenen roten festen Stoff dreimal mit
100 ecm Äthylacetat und dreimal mit 100 ecm Äthyläther.
Das erhaltene rote Pulver wird in 700 ecm Chloroform, das 10% Methanol enthält, gelöst. Die erhaltene
Lösung wird zweimal mit 150 ecm destilliertem
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) bei 35" C zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rote Pulver wird in 300 ecm
Äthyläther aufgenommen, filtriert, dreimal mit 100 ecm Äthylacetat und dreimal mit 100 ecm Äthyläther gewaschen.
Man trocknet den roten Feststoff unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei 25° C. Man erhält
so 1,5 g 14-[2-Bis-(4-methylthio-phenoxy)-acetoxy]-daunorubicin in Form des Salzes der 2-Bis-(4-methylthio-phenoxy)-essigsäure.
Der rote Feststoff wird in 50 ecm Chloroform gelöst. Man kühlt auf 501C ab und
ίο gibt 2,7 ecm einer 0,465η Lösung von trockenem
Chlorwasserstoff in Dioxan zu. Man filtriert den roten Niederschlag, wäscht ihn dreimal mit 20 ecm
Äthylacetat und dreimal mit 20 ecm Äthyläther. Der rote feste Stoff wird unter vermindertem Druck (0,5 mm
Hg) bei 40° C getrocknet. Man erhält so 1,1 g 14-[2-Bis-(4-methylthio-phenoxy-acetoxy]-daunorubicinhydrochlorid
mit den folgenden Charakteristika:
M? +345 ± 18° (c = 0,172, Methanol).
Rr = 0,34 [Chromatoplatten von Silicagel; Methylen-
M? +345 ± 18° (c = 0,172, Methanol).
Rr = 0,34 [Chromatoplatten von Silicagel; Methylen-
chlorid—Methanol—Ameisensäure—Wasser (88—15—
2-1 in Vol.)].
Analyse:
Berechnet ..,
gefunden ..
C 57,49, H 4,94, Cl 3,94, N ! .56,
O24,93, S 7,14;
O24,93, S 7,14;
C 57,18, H 4,90, Cl 4,01, N 1,58,
S 6.78.
S 6.78.
Der 2-Bis-(4-methylthio-phenoxy)-essigsäureäthylester,
aus dem das Natrium-2-bis-(4-methylthio-phen-
)o oxy)-acetat nach üblichen Methoden hergestellt wird,
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man löst 3,54 g Natrium in 140 ecm Methanol. Man gibt 21,8 g 4-MelhyIthio-phenol, gelöst in 25 ecm
Methanol, zu. Man rührt 1 Stunde bei 200C und gibt dann 12,5 g Äthyldichloracetat in Lösung in 30 ml
Methanol zu. Man erhitzt während 20 Stunden zum Rückfluß. Man läßt abkühlen, filtriert den erhaltenen
weißen Niederschlag und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne ein. Das erhaltcne
öl wird in 250 ecm Äthyläther aufgenommen und viermal mit 50 ecm η-Natronlauge und viermal
mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert,
mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter vcrminderten)
Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 18 g ÄthyI-2-bis-(4-methylthio-phenoxy)-acetat
in Form eines gelben Öls.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der
allgemeinen Formel I in freiem Zustand oder, falls R2 ein Wasscrstoffatom bedeutet, in Form von Salzen
enthalten, zusammen mit jedem verträglichen pharmazeutischen Produkt, das inert oder physiologisch
aktiv sein kann.
r> Diese Zusammensetzungen können in jeder für die
vorgesehene Verabreichung geeigneten Form vorhanden sein. Die parenterale Verabreichung wird bevorzugt,
insbesondere auf intravenösem Wege.
Die erfintlungsgcmäüen Zusammensetzungen kön-
ho nen zur parenteralen Verabreichung sterile oder nichtwäßrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol,
Polyäthylenglykol. pflanzliche öle. insbesondere Olivenöl, und injizicrbarc organische Ester,
hr) beispielweise Äthylolcat. verwenden. Die Zusammensetzungen
können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel. Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten.
Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen.
beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel
einverleibt werden oder durch Bestrahlung.
Die Zusammensetzungen können auch in Form fester steriler Zusammensetzungen hergestellt werden,
welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilem
Milieu gelöst oder dispergiert werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden insbesondere bei der Behandlung
von Karzinomen in Tagesdosen verwendet, welche im allgemeinen zwischen I und 5 mg/kg i. v. für einen
Erwachsenen liegen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Man stellt eine Lösung her, weiche 28,1 mg/ccm U-Diäthoxyacetoxy-daunorubicin-hydrochlorid enthält,
indem 4,215 g dieses Produkts in pyrogenfreier physiologischer Lösung in einer solchen Menge gelöst
werden, daß 150 ecm erhalten werden. Die e'haltene
Lösung wird aseptisch auf Ampullen in einer Menge von 3 ecm je Ampulle verteilt. Die Ampullen
werden verschlossen und enthalten je 80 mg 14-Diäthoxyacetoxy-daunorubicin
(Base).
Claims (2)
- Patentansprüche:
I. l^Acyloxy-daunorubicine der allgemeinen FormelO OR1 X1—R2Il Il I /O OH C-CH2-O-C-COH X2—R2NH-RJHjCO O I O—CH-CH,-CH-CHOH—CH-CH3 OH-Oin der bedeuten:R1: Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,X1: Sauerstoff oder Schwefel.X2: Sauerstoff oder Schwefel,R2, sofern X1 und X2 die gleiche Bedeutung haben:C1- bis C4-Alkyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4- Methylmercaptophenylsowie 2 R2: —(CH2Jn,—, wobei m 2,3 oder 4 ist,2 R2, sofern X1 und X2 unterschiedliche Bedeutung haben:— (CH2Jn —, wobei η 2 oder 3 ist,R': Wasserstoff oder Trifluoracetylund, sofern R3 Wasserstoff bedeutet, deren Addi-Honssalze mit Säuren. - 2. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen gemäß Anspruch I, in denen RJ ein Wasser-Stoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carbonsäure der allgemeinen FormelR1 X' -R2 \/
HOOC-CX1 — R1in der R1, R2, X' und X2 wie in Anspruch 1 definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen FormelNII.H1CO O I O CW CH. CII CIIOIl CH CII, Ollin Jcr Γ cmc CO oiler C(OCΊΙ,).-Gruppe bedeutet oder mil einem seiner Salze umsetzt, die I !-Ketogruppe ans der gegebenenfalls voihandenen ( (OC 11,),-(iruppe freisetzt und das erh.ilk'iic Aitiin gegebenenfalls in ein AiUlilionss.il/ mil ι HKr S.Hirt1 iiheilühil.I Va(,ihren /ur Herstellung dericmgen Verbindungen ficiiiiil» Aiispriuli I. in ticiicii K1 die Irillii(ii.Kcl>liini|i[K· liedeulcl. tl.uliiiih L'ekeiin/eichlal. il.ill in.in cine Wihiinliiiig μυιη.ΐΙΙ \n->pruih I.in der R1, U2, X' und X! wie in Anspruch I definiert is!, und K* ein W.isscrslofTatom bedeutet, in an sich lick.Hinter Weise mil einem rcaklmnsfaliiyen I Iltiv,il der 1 rilliioressigsiitire unisel/l.I. l'li.irnia/eutisclic /usaminenselznnuen. enlli.ilkinl eine Vcrhiniliine uein.ilt /Nn^inuli I /nsaininen mit einem oder mehieicn llund pli.iiiiiii/cnliuli ,iiiiiclinih.inii
oder I lilfsmilklii
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