FI62316C - Foerfarande foer framstaellning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat vilka aer anvaendbara vid behandling av tumoerer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat vilka aer anvaendbara vid behandling av tumoerer Download PDFInfo
- Publication number
- FI62316C FI62316C FI763251A FI763251A FI62316C FI 62316 C FI62316 C FI 62316C FI 763251 A FI763251 A FI 763251A FI 763251 A FI763251 A FI 763251A FI 62316 C FI62316 C FI 62316C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- reduced pressure
- under reduced
- chloroform
- Prior art date
Links
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 3
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical class CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 14
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 12
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- LYBCHMBMGSZNOA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.ClCCl LYBCHMBMGSZNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-(2-bromoacetyl)-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CBr)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- IWYBVQLPTCMVFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)Cl IWYBVQLPTCMVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OHISWSXKWZMJIC-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diethoxyacetate Chemical compound [Na+].CCOC(C([O-])=O)OCC OHISWSXKWZMJIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- XNIHZNNZJHYHLC-UHFFFAOYSA-M 2-oxohexanoate Chemical compound CCCCC(=O)C([O-])=O XNIHZNNZJHYHLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFSOVHHLFWJNFW-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)O.CC1=CC=C(S[Na])C=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.CC1=CC=C(S[Na])C=C1 XFSOVHHLFWJNFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNSXPRRBKLPOK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane formic acid methanol hydrate Chemical compound O.OC.OC=O.ClCCl TWNSXPRRBKLPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- WQICLNAJOMHDSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxolane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1OCCO1 WQICLNAJOMHDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAMIFTXHAJQHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(OCC)OCC BVAMIFTXHAJQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALLYWZMKKLTYGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)SCCS1 ALLYWZMKKLTYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBRXRGHQBPRZQM-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1SCCCS1 NBRXRGHQBPRZQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWQHJJFJHGWVMF-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1SCCS1 YWQHJJFJHGWVMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JNSCQGRGFXEOKN-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-oxathiolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1OCCS1 JNSCQGRGFXEOKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IHVOFYMCUAWASQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dibutoxyacetate Chemical compound [Na+].CCCCOC(C([O-])=O)OCCCC IHVOFYMCUAWASQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NDAPQUMKKWVGTE-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diphenoxyacetate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)[O-])OC1=CC=CC=C1 NDAPQUMKKWVGTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAWSQDMOSLSOTR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diphenylethanethioate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C(C(=S)[O-])C1=CC=CC=C1 UAWSQDMOSLSOTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZYRRWVSJBRGUKR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenyl-1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)[O-])SCCS1 ZYRRWVSJBRGUKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001935 tetracenyl group Chemical class C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXUBLCILQTXVGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OCCO1 NXUBLCILQTXVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBYEAWKJNCPLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCCCS1 BZBYEAWKJNCPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOVOUOPKYLGID-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCCS1 DSOVOUOPKYLGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)OCC WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTDDFBJWUWKMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 SFTDDFBJWUWKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRDQVBOVYWDPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CC1=CC=C(SCC(O)=O)C=C1 XCRDQVBOVYWDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCQBEDOXTJROHD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.CC=1C=CSC1 Chemical compound C(C)(=O)OCC.CC=1C=CSC1 PCQBEDOXTJROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- LEQXXBBCRATLPW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-dibutoxyacetate Chemical compound CCCCOC(OCCCC)C(=O)OCCCC LEQXXBBCRATLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RGISQTYPQCDWMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diphenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 RGISQTYPQCDWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 231100000008 high dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- YKJZGXPFJUXCFW-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2,2-diphenylethanethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=S)OCC)C1=CC=CC=C1 YKJZGXPFJUXCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBGVGLMYGACRC-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-ethylbutanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(CC)CC ZRBGVGLMYGACRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- ZJRUCAUSFOHSBM-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dioxolane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1OCCO1 ZJRUCAUSFOHSBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHHWOLOSZIFATL-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diethoxypropanoate Chemical compound [Na+].CCOC(C)(C([O-])=O)OCC HHHWOLOSZIFATL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUWPVRLSKDCHMJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanethioate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=S ZUWPVRLSKDCHMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGOLCPKOJMABCK-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;4-methylphenolate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC1=CC=C([O-])C=C1 PGOLCPKOJMABCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ΙΓ-^ρ-1 f , KUWLUTUSJULKAISU ,λ,, .
W (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6/316 c (45) Γ-r.tc-r.ti.i :v'i'inott;' 10 10 1722 (51) Kv.hJ/imxi.3 C 07 H 15/24 SUOMI—FINLAND (») *»«***·—Ν·*ββ·Μ«β 763251 (22) Hakwntapllvl — AiMMcnlnpdac 12.11.76 (FI) (23) Alkupäivä—GIKIchmdag 12.11.76 (41) T«n«t ivIklMkal — Mvlt eftatNf 13.05.77
Patentti» ja rekisteri halittua (44) Nlhttvtkslpanon jt kuwLJulluUaun pvm. — 31.08. 82
Patent- och registeratyrelaan AmMcm uthgd odi utlakrHtan publlctnd (32)(33)(31) Fjrydaey ttudkeu*—B«gtrd prioriMC 12.11.75 27.09.76, 27.09.76, Ranska-Frankrike(FR) 753^50, 7628977, 7628978 (71) Rhone-Poulenc Industries, 22 avenue Montaigne, Paris 8e, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jean-Bemard Ducep, Paris, Daniel Farge, Thiais (Vai de Marne),
Gerard Ponsinet, Sucy-en-Brie (Val de Marne), Daniel Reisdorf,
Thiais (Val de Marne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä daunorubisiinijohdannaisten di- tai trisubstituoitujen esterien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvannaisten hoidossa - Förfarande för framställning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat, vilka är användbara vid behandling av tumörer
Keksinnön kohteena on menetelmä daunorubisiinijohdannaisten di- tai trisubstituoitujen esterien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvannaisten hoidossa ja joiden kaava on jj ^1*3 (# ti" CH-0 0 OH O-CH - CH0 -CH - CHOH - CH - CH, 3 1-L-o-1 3 2 6231 6 jossa X^ ja X2 ovat samoja ja tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, ja substituentit R^ tarkoittavat 1...4 hiiliatomia sisältäviä al-kyyliradikaaleja, tai fenyyliradikaalia, joka voi olla substitu-oitu para-asemassa metyyli-, metoksi- tai metyylitioradikaalilla; tai X^ ja X2 ovat erilaisia ja substituentit R3 muodostavat yhdessä 2...4 hiiliatomia sisältävän alkyleeniradikaalin, R^ on vety-atomi tai 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, ja R2 on vetyatomi tai trifluoriasetyyliradikaali, ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden kaavassa R2 tarkoittaa vetyatomia, valmistetaan saattamalla seuraavan yleisen kaavan: R3X1v - COOH (II) R3x2 r4 mukaisen hapon alkali- tai maa-alkalimetallisuola, jossa kaavassa X^, X2, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan dauno-rubisiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 0 OH CH2Br
If Y T (III) CH-0 O OH 0 - CH - CH- - CH - CHOH - CH - CH- i * j 3 Ö jossa kaavassa T tarkoittaa -CO- tai -C(OCH^)2~radikaalia, tai sen suolan kanssa.
Yleensä käytetään yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen hydrokloridia, ja reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, jonka esimerkkeinä mainittakoon ketonit (asetoni, metyyli-isobutyy-liketoni), alkoholit (metanoli, etanoli), dimetyyliformamidi, tai näiden liuottimien seokset, kuten asetonin ja etanolin seos, jolloin lämpötila on rajoissa 20...70°C.
Yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa T tarkoittaa -C(OCH^)2~radikaalia, voidaan valmistaa bromaamalla seuraavan kaavan mukaisen daunorubisiinin suola: 3 62316 O OH ^H3 ηΥ^-0Η (V) VWy Γ2 CH30 0 OH 0 - CH - CH2 - CH - CHOH - CH - CH3 0 jolloin läsnä on metanolia.
Bromaus suoritetaan yleensä bromin, fenyylitrimetyyliammonium-perbromidin, pyridiniumperbromidin tai 2-pyrrolidonihydrotribromidin avulla liuottimessa, kuten dioksaanissa tai metanolissa, ja lämpötilan ollessa 20...50°C. Bromaus voidaan samoin suorittaa dioksaani-dibromidin avulla, joka valmistetaan erikseen ennen bromausreaktiota.
Daunorubisiini, sen valmistus, ja sen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet on selitetty BE-patentissa 632 391 (esimerkit 6 ja 7).
Yleisen kaavan(III) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa T tarkoittaa -CO-radikaalia, voidaan valmistaa deketaloimalla yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa kaavassa T tarkoittaa -C(OCH3)2-radikaalia.
Deketalointi suoritetaan yleensä siten, että läsnä on kloori-vetyhappoa ja ketonia, esim. asetonia tai sykloheksanonia.
Tämän deketaloinnin suorittamiseksi ei ole välttämätöntä eristää yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa T tarkoittaa -C(OCH3)2~radikaalia.
Yleinen kaava (II) mukaisia yhdisteitä, joiden kaavassa R3 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ja X2, jotka tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, ovat samanlaiset, lukuunottamatta, että ne eivät tarkoita happiatomia siinä tapauksessa, että R3 ja R^ tarkoittavat 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja ai.. Tetrahedron, 24/ 5293 (1968).
Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joiden kaavassa X^ ja X2 ovat samanlaiset ja tarkoittavat happiatomeja, ja R3 ja R^ tarkoittavat 1....4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet C.G. wermuth ja H. Marx, Bull.Soc.Chim., 732 (1964).
Niitä yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joiden kaavassa 4 62316 ja X2 samanlaiset ja molemmat tarkoittavat happiatomia, tai ovat erilaiset ja tarkoittavat happiatomia tai rikkiatomia, symbolit R^ yhdessä muodostavat alkyleeniradikaalin, jossa on 2...4 hiiliatomia, ja symboli R^ tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradi-kaalia, jossa on 1....4 hiiliatomia, tai fenyyliä, voidaan valmistaa saattamalla seuraavan yleisen kaavan mukaisen «L-ketonihapon n-butyyliesteri: R4-CO-COOH (VI) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: HX1 (VII) hx2 jossa kaavassa A tarkoittaa alkyleeniradikaalia, jossa on 2...4 hiiliatomia, ja X^ ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu esteri saippuoidaan soveltamalla jotain sinänsä tunnettua menetelmää siten, että esteristä saadaan muodostumaan happo, ilman että vaikutetaan molekyylin muuhun osaan.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, ja paratolueenisulfonihapon läsnäollessa reaktio-seoksen palautustislauslämpötilassa, kun X^ ja X2 tarkoittavat happiatomia, tai booritrifluoridieetteraatin läsnäollessa 20...30°C: ssa, kun toinen symboleista X^ ja X2 tarkoittaa happiatomia ja toinen tarkoittaa rikkiatomia. Saippuointi voidaan suorittaa natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa vesiväliaineessa, jolloin reaktio sopivasti suoritetaan reaktioseoksen palautustislauslämpötilassa.
Yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyatomia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää jonka ovat selittäneet F.J. Wolf ja J. Weijlard, Org. Synth. 35, 18 (1 955) .
Yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa tarkoittaa alkyyliradikaalia, voidaan valmistaa soveltamalla mene-telAciä, jonka on selittänyt R. Barre, Ann. Chim. (10) 9,235 (1928).
5 62316
Keksinnön mukaan voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa tarkoittaa trifluoriasetyyliradikaalia, valmistaa saattamalla trifluorietikkahapon reaktiokykyinen johdannainen, kuten anhydridi tai kloridi, reagoimaan sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa? jossa X^XjfR^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 tarkoittaa vetyatomia, jolloin tämä yhdiste saadaan vapaana emäksenä.
Reaktio suoritetaan yleensä 20...35°C:ssa orgaanisten liuottimien, kuten kloroformin ja eetterin seoksessa.
Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin keinoin (esim. kiteyttämällä tai kromatografoimalla), tai kemiallisin keinoin (esim. muodostamalla suoloja, kiteyttämällä ja sitten hajoittamalla nämä).
Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet, joissa R£ on vetyatomi, voidaan mahdollisesti muuttaa happoadditiosuoloiksi.
Suoloja voidaan valmistaa saattamalla uudet yhdisteet reagoimaan happojen kanssa sopivissa liuottimissa. Orgaanisina liuottimina käytetään esim. alkoholeja, eettereitä, ketoneja tai kloorattuja liuottimia, jolloin muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen, kun suolaliuos on konsentroitu, minkä jälkeen suola erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Yleisen kaavan (I) mukaisella uusilla naftaseenijohdannaisilla samoin kuin niiden suoloilla on kasvaimia vastustavia mielenkiintoisia ominaisuuksia, ja samalla niiden myrkyllisyys on pieni.
Suurin siedetty annos on määritetty hiirillä ja on rajoissa 0,5...30 mg/kg vatsaontelonsisäisesti annettuna.
Yhdisteet ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi hiiriin ympättyihin kasvaimiin: 0,25...25 mg/kg suuruisina vatsaontelon sisäisesti annetuina annoksina leukemiaan K 1210 ja leukemiaan P 388 ja 1...20 mg/kg suuruisina laskimonsisäisesti annettuina annoksina rintasyöpään ja keuhkosyöpään.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa symboli tarkoittaa yleisen kaavan (II) mukaista radikaalia, jossa kaavassa symbolit X^ ja jotka tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, ovat samanlaiset, ja symbolit. R_ tarkoittavat alkyyliradikaalia, jossa on 1...4 hiili-atomi^y fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu metoksiradi-kaal-illa, tai yhdessä muodostavat alkyleeniradikaalin, jossa on 2...3 hiiliatomia tai symbolit X^ ja X2 ovat erilaiset ja symbolit R3 yhdessä muodostavat alkyleeniradikaalin, jossa on 2 tai 3 » 6 6231 6 hiiliatomia, symboli tarkoittaa vetyatomia tai metyyli- tai fenyyliradikaalia, ja symboli R2 tarkoittaa vetyatomia tai tri-fluoriasetyyliradikaalia.
Näistä yhdisteistä ovat erikoisen edullisia sellaiset yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyatomia ja R.j tarkoittaa yleisen kaavan (II) mukaista radikaalia, jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyatomia ja symbolit X^ ja X2 ovat samanlaiset, ja symbolit R^ tarkoittavat alkyyliradikaalia, jossa on 1...4 hiiliatomia, fenyyli- tai p-metoksifenyyliradikaalia,» tai yhdessä muodostavat alkyleeniradikaalin, jossa on 2 tai 3 hiili-atomia, tai toinen symboleista X tarkoittaa happoatomia ja toinen tarkoittaa rikkiatomia, ja symbolit R3 yhdessä muodostavat alkyleeniradikaalin, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia.
Lääkkeinä voidaan keksinnön mukaisia uusia naftaseenijohdannaisia käyttää joko vapaina tai farmaseuttisesti siedettävinä suoloina, jotka toisin sanoen eivät ole myrkyllisiä käyttöannoksina annettuina.
Farmaseuttisesti siedettävien suolojen esimerkkeinä mainittakoon mineraalihappojen suolat (esim. hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen suolat (esim. asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, tartraatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, metyleeni-bis-«(-oksinaftoaatit) .
Farmakologiset vertailukokeet.
Koemenetelmät: 1) Subakuutti myrkyllisyys
Naaraspuolisille hiirille, jotka painoivat 18-20 g ja jotka olivat yhden kuukauden vanhoja, annettiin tutkittavaa ainetta int-raperitoneaalisesti viitenä peräkkäisenä päivänä.
Määritettiin annos, joka aiheutti kuoleman 50%:lie hiiristä (DLj.q) ja maksimaalinen sietoannos (DMT) , joka ei aiheuttanut kuolemaa eikä eläimien painon alenemista.
2) Leukemia L I 210:n vastainen vaikutus
Yhden kuukaiden ikäisiä ja 18-20 g painavia koiras- tai naaraspuolisia hiiriä tartutettiin 1 ml:11a suspensiota, joka 3 sisälsi 10 leukemia L I 210-solua.
Tutkittavaa ainetta annettiin intraperitoneaalisena ruiskeena kerran päivässä viitenä perättäisenä päivänä, jolloin ensimmäinen ruiske annettiin yhden tunnin kuluttua tartutuksesta. Hiiriä tarkkailtiin 30 päivän ajan. Joka päivä todettiin kuolleitten hiirien lukumäärä (leukemiatartunnan saaneiden hiirien keskimääräinen elinikä on 15-16 Däivää).
7 6 2 31 6
Tutkittavan aineen aktiviteetti määrätyllä annoksella määritettiin kaavasta t^ ^käsitellyn hiiriryhmän keksimääräinen elinikä d
Tx "vertailuryhmän keskimääräinen elinikä dx sitten määritettiin kemoterapeuttinen indeksi (IC) kaavasta DL^^/ DA150' j°ssa DLjq(kuolettava annos 50%) on annos, joka myrkyl-lisyyskokeessa tappaa puolet hiiristä ja DA^q on annos, jonka ansiosta 50% käsittelyistä hiiristä elävät kauemmin, ts. suhde |x 100 = 150.
3) Leukemia P 388:n vastainen vaikutus
Yhden kuukauden ikäisiä ja 18-22 g painavia koiras tai naaraspuolisia hiiriä tartutettiin 1 ml:11a suspensiota, jossa oli 106 leukemia P 388 - solua. Tutkittavaa ainetta annettiin intra-peritoneaalisena ruiskeena kerran päivässä viitenä, perättäisenä päivänä, jolloin ensimmäinen ruiske annettiin yhden tunnin kuluttua tartutuksesta. Hiiriä tarkkailtiin 12 päivän ajan. Joka päivä todettiin kuolleitten hiirien lukumäärä (leukemiatartunnan saaneiden hiirien keskimääräinen elinikä on 9-14 päivää). Tutkittavan aineen aktiviteetti määrätyllä annoksella määritettiin kaavasta
— QQ-käsittelyn hiiriryhmän keskimääräinen elinikä d .qQ
100x vertailuryhmän keskimääräinen elinikä dx ja suhteesta eloonjääneiden hiirien lukumäärä ryhmään kuuluneiden hiirien lukumäärä 4) R III rintarauhassyöpä
Noin yhden kuukauden ikäisiä ja 18-22 g painavia naaraspuolisia R III/Rho-hiiriä tartutettiin ihonalaisesti 1 ml :11a kasvain-solususpensiota, jotka solut oli saatu viljelmällä ihonalaista kasvainta (halkaisia noin 2 cm) 2 ml:ssa 8,5 g/1 sisältävää NaCl-liuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja laimentamalla nelinkertaiseen tilavuuteen samalla puskuroidulla liuoksella. 20 päivän kuluttua tartuttamisesta kasvain poistettiin, dissekoitiin ja punnittiin (paino noin 2-3 g). Tutkittavaa ainetta annettiin intravenöösisesti kerran päivässä viitenä perättäisenä päivänä, jolloin ensimmäinen annos annettiin noin yhden tunnin kuluttua tartuttamisesta annoksen ollessa yhtä suuri kuin DMT liuotettuna 10 ml:aan liotinta per kg eläimen painoa. Tutkittavan tuotteen aktiviteetti määritettiin kaavasta t_käsitellyn ryhmän kasvaimen keskimääräinen paino g T~vertailuryhmän kasvaimen keskimääräinen paino g 8 6231 6 5) Keuhkonystermäkasinooman vastainen vaikutus
Noin yhden kuukauden ikäisiä ja 18-22 g painavia koiras- 3 ja naaraspuolisia hiiriä tartutettiin selän alueelle 10 mm :llä toisesta eläimestä saatua kasvainta. 17 päivän kuluttua tartuttamisesta uusi kasvain poistettiin, dissekoitiin ja punnittiin (paino keskimäärin 1-1,5 g). Tutkittavaa ainetta annettiin kerran päivässä viitenä perättäisenä päivänä, jolloin ensimmäinen annos annettiin noin yhden tunnin kuluttua tartuttamisesta annoksen ollessa yhtä suuri kuin DMT liuotettuna 10 ml:aan liuotinta per kg eläimen painoa. Tutkittavan tuotteen aktiiviteetti laskettiin kaavasta t _käsitellyn ryhmän kasvaimen keskimääräinen paino g 10 vertailuryhmän kasvaimen keskimääräinen paino g
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
V · 9 62316 (O I ·Η
ε ·η +J
Ο > 4J co m o ro ρο τ* ιηο Ο ·η φ ^ en LO ^ rr en m σο C 4J φ ^ * -* •H ^ 4-5 o o o © oo o o w < J-l —........— - _ ______ ra ' λ; O to * m in 0 tn > m oi «N min o •CC.*!·-· ** %> ·*·» «
aC\*W<N τ- T~ τ~ CM ΓΜ *- CM
Φ < ϋ> k ε 1 oeoomrrr^cooo ·*τ «3 -γ4·Η ^ h PH \£> in CM o o o CO oo ^ © g>4j *. *. < v ·. „ «. v ·. ψ— o m *— O -rl -M oooooooo O O * * ** - O 4-> Φ o O O’”
C XV
•H < 4J
w — — —- - " —- - . - - ' — - — —- 1
M
ia w · Λί O O' > m tnmmmm a c x * m (N fNojtNoirsi m m o ® 4JG\-h·** ^ ^ *> *- «* *-
c <CT M Γ-r 1— T- <— r- r- t— (N (NfN <NO
•H E <“
K I
— —1*t—Γ+—2-------------- ' — — -......
φ · -H g 11131
+·' -n 3 c H ° ° ° OO O O O
0) §H e c \\ \ N ^ \ \ N
οο-ρΟς^Φσ^ζΤιΓη T- o m ^ ro n > ® ^_______________
•rH
&< -u o
ji o to n oo no to to VO
nj st; σι oo r- oo o to tn oo •H · «- i- t- τ- CM r- »- *- e _£|eh____________________ a>-------------- >: en · 3 tn J< ft m m tn <D o "», · tn cm n tsi ,j C Cn-π m to to tn tn tn to c ε - · - - - » - < «- o o o «- o *— o --1-e---------tr----——-- -- (0<u m o u c -h tr n , ' * .-ai-Hininni-cootinit^tr tr tn r- n» (M 4-> -M JO - » » » » to » » » i— 0 -P a) r- oo Ctnonjf^·- to »- r» C«n «- r- E 3 T3 <- fl «-·>-<- » >- -H — C «-
(DOC O tr tr O -H
c «- »- e 0 __________ ______________ e _____ to * tn •h ft i tn o r» i tn tn i E o · o m r- n- oi*- cm <n nto^tn in ai tn tn--i m tr o tn tr (N rr »m * <m γμ tr nj cm cm .¾ T-X » »mr-» » »mono» » » C- - -
3 < \ OOCMCMOOO«-CM O O O Ή O O O
V O O' '* » o _t3__e____o o_ o o___c tn tn ”“ ' m t< tjift tn n ' o T- n ' tn ' tn tn · jo · n tn m (M tNOin m
>S'-.-h» C »cc »cc» CC» » » C
Ή * O1 t— t— *H CM -H -H »" -r-t-Ht— —H J r- tn (M Ή r— •utnae o oo oooocm o U -H _ _ c CC cccc c 3 ------------------ 3 Ή tn M > fttn o tn tn tn » «n mjiocn-tnr-tntn inmnm o (N (N r- X)Mtnj<-H»»»» »»»»C»»
3 > tj '-t nnntontn CMncMtM-HonctM to ε Q en 0 tn -H
ε co ----------------^ w—
fM
CM T- * ro co g ra co ^ m en r- oo o »- cm «e*ineo© •Ηθ·ΓΟ 1— f— *- t— r- r- CO ·
tn ro S
WC *- -H
en co L D Φ 10 6231 6
Tuloksista ilmenee, että esimerkkien 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 15 ja 16 mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat leukemia L 1210 vastaan aktiivisempia kuin vertailuyhdisteenä käytetty US-patentin 3 803 124 esimerkistä 8 tunnettu yhdiste ja esimerkkien 6, 10 ja 11 mukaiset uudet yhdisteet ovat saman arvoisia vertailuyhdisteen kanssa. Esimerkkien 1, 2, 3, 8, 9, 15 ja 16 mukaiset uudet yhdisteet ovat lisäksi aktiivisia leukemia P 388 vastaan. Esimerkkien 1, 2, 3 - 9, 11, 14 ja 15 yhdisteillä on erinomainen aktiiviteetti rintakarsinoomaa vastaan, kun taas vertailuyhdisteellä ei ole kuin heikko aktiviteetti myrkyllisyyteen nähden hyvin suurella annoksella. Esimerkkien 1, 2, 4, 8, 9, 11, 12 ja 15 mukaiset uudet yhdisteet ovat aktiivisia keuhkokarsinoomaa vastaan, kun taas vertailuyhdiste osoittaa vain jälkiä aktiviteetista myrkyllisyyteen nähden suurella annoksella. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden etuna on lisäksi, että ne ovat vesiliukoisia, varsinkin esimerkkien 1, 9-12 mukaiset yhdisteet, kun taas 14-oktanoaattiadriamysiini liukenee ainoastaan dimetyylisulfoksidiin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat miten keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 3 tuntia seosta, jossa on 2,2 g 14-bromi-13-daunorubisiinidimetyyliasetaali-hydro- 3 kloridia ja 2,05 g kuivaa natriumdietoksiasetaattia 500 cm :ssä asetonia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg).
3 3 Jäännös liuotetaan 100 cm :iin kloroformia. Pestään 100 cm :llä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, ja vesifaasi uutetaan 3 100 cm :llä kloroformia. Orgaaniset faasit kuivataan natrium- 3 sulfaatilla. Suodatetaan ja lisätään liuokseen 2,2 cm kuivaa 1 085-n HCl-dioksaaniliuosta. Väkevöidään alennetussa paineessa 11 6231 6 3 3 ( 20 mm Hg ) noin 30 cm : n tilavuuteen. Lisätään 150 cm etyy- lieetteriä, sakka erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 50 3 3 cm : llä etyyliasetaattia ja kahdesti 50 cm :llä etyylieetteriä.
Punainen kiinteä tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 1,44 g 14-dietoksiasetoksidaunorubisiini- hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: fo<J*0 = + 186,4 + 8° (c = 0,515 metanoli)
Rf = 0,58 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-rauu-rahaishappovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa )J Analyysi:
Laskettu: C 55,82%, H 5,68%, N 1,97%, O 31,54%, Cl 4,99%
Todettu: C 54,85%, H 6,04%, N 1,96%, O - Cl 5,68%.
Dietoksietikkahappoa, josta natriumdietoksiasetaatti valmistetaan, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron, 24, 5293 (1968).
14-bromi-13-daunorubisiini-dimetyyliasetaali-hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavasti: 3
Liuotetaan 10 g daunorubisiinihydrokloridia 270 cm :iin 3 vedetöntä metanolia, minkä jälkeen lisätään 480 cm dioksaania. Tämä reaktioseos lämmitetään 30°C:seen ja siihen kaadetaan sekoit- 3 taen liuos, jossa on 3 g bromia 25 cm :ssä kloroformia.
Lyhyen jakson jälkeen, jonka kuluessa reaktio on eksoterminen, pidetään liuoksen lämpötila kahden tunnin aikana 25...30°: ssa. Reaktioseos kaadetaan 2 litraan vettä, jolloin pH on noin 3 ja dimetyleeni-asetaali on riittävän stabiilia eristettäväksi.
3 3
Uutetaan välittömästi 500 cm :llä ja sitten kahdesti 200 cm :llä kloroformia. Vesiliuoksen pH säädetään arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaattia, minkä jälkeen uutetaan neljästi 2 litralla kloroformia.
1 2 6231 6 Tämän jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan, 3 ja kloroformiliuosta käsitellään 2,06 cm :llä kuivaa 4,8-n HC1-dioksaaniliuosta.
Kloroformi haihdutetaan 30°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm Hg), jolloin saadaan punainen kiinteä tuote, joka suspen-doidaan ja pestään etyylieetterillä.
3 Tämä liukenematon tuote otetaan 100 cm :iin kloroformia, suodatetaan kevyt sakka ja haihdutetaan suodos alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa.
Jäännös pestään eetterillä ja kuivataan sitten alennetussa paineessa (0,1 mm Hg), jolloin saadaan 2,6 g 14-bromi-13-dauno-rubisiini-dimetyyliasetaali-hydrokloridia punaisena jauheena.
/oil^= + 148° (c = 0,4 metanoli)
Rf = 0,60 ^piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Esimerkki 2
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 3 tuntia seosta, jossa on 2,5 g 14-bromi-daunorubisiini-hydrokloridia ja 8,5 kuivaa 3 natriumdietoksiasetaattia 2500 cm :ssä asetonia. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Jäännös 3 otetaan 150 cm :iin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja uutetaan kuudesti 150 emeillä kloroformia, minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja lisätään liuokseen 3,78 3 cm kuivaa 1-n HCl-dioksaaniliuosta. Haihdutetaan alennetussa 3 3 paineessa (20 mm Hg) noin 50 cm tilavuuteen. Lisätään 50 cm etyyliasetaattia, sakka erotetaan suodattamalla ja pestään kahdesti 3 3 10 cm :llä etyyliasetaattia ja neljästi 20 cm :llä etyylieetteriä.
Kiinteä punainen tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 2 g 14-dietoksiasetoksidaunorubisiini- hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 1 mukaisen yhdisteen.
14 bromi-daunorubisiini-hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavasti: 3
Liuotetaan 20 g daunorubisiini-hydrokloridia 540 cm :iin metanolia. Lisätään 960 cin dioksaania ja lämmitetään liuos 30°C: 3 seen. Lisätään yhdellä kertaa 57,2 cm liuosta, jossa on 10 g bromia 100 emissä kloroformia, ja sekoitetaan 2 tuntia 30°C:ssa.
.•^3 3
Se^.S kaadetaan 2000 cm :iin vettä ja uutetaan kolmasti 1000 cm :llä kloroformia.
13 62 316 3
Orgaaninen faasi poistetaan ja vesifaasia käsitellään 200 cm : llä natriumkarbonaatin 5% vesiliuosta, minkä jälkeen uutetaan nel- 3 jästi 1000 cm :llä kloroformia. Orgaaninen liuos pestään kahdesti 3 1000 cm :llä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta,minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, ja lisätään suodok-3 3 seen 200 cm asetonia ja sitten 5 cm kuivaa 4,8-n HCl-dioksaani-liuosta. Muodostunut sakka erotetaan 30 minuutin kuluttua suodattamalla, jolloin saadaan 12,54 g 14-bromi-daunorubisiini-hydroklo- 3 ridia, josta uudelleen liteyttämällä seoksesta, jossa on 1000 cm 3 kloroformia ja 300 cm metanolia, saadaan yhdiste, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: = -97° (c = 0,226, vesi)
Rf = 0,5 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Esimerkki 3
Keitetään palautustislaten 2| tuntia seosta, jossa on 3 g 14-bromi-daunorubisiini-hydrokloridia ja 4,5 g kuivaa natrium-dibutok- 3 siasetaattia 500 cm :ssä asetonia. Seos suodatetaan jäähdyttyään piimään läpi. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa noin 50 cm^:n tilavuuteen. Muodostunut punainen sakka 3 erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 15 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 25°C:ssa. Sakka liuo- 3 tetaan 10 cm :iin kloroformia, minkä jälkeen sitä käsitellään 3,3 3 cm :llä kuivaa 0,83-n HCl-dioksaaniliuosta. Kirkas punainen liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 25°C:ssa.
3 3
Saatu kiinteä tuote otetaan 5 cm :iin metanolia ja lisätään 100 cm etyylieetteriä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään kolmasti 3 3 15 cm :llä etyyliasetaattia ja kerran 15 cm :llä etyylieetteriä.
Kiinteä punainen tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 1,250 g 14-dibutoksiasetoksi-daunorubisiini- hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: /d[/n°= + 155 i 9° (c = 0,416, metanoli)
Rf = 0,64 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muura-haishappovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Analyysi %:
Laskettu: C 58,00, H 6,31, Cl 4,63, N 1,83, O 29,23 Todettu: C 56,36>,H 6,17, Cl 5,6, N 2,19, O 29,23.
14 6231 6
Butyyli-dibutoksiasetattia, josta tavalliseen tapaan valmistetaan natriumdibutoksiasetaattia, voidaan valmistaa menetelmällä, joka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron, 24, 5293, (1968).
Esimerkki 4
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 1 3/4 tuntia seosta, jossa on 5 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 8,3 g kuivaa 3 natrium-2,2-difenoksiasetaattia 3500 cm :ssä asetonia. Reaktioseos 3 suodatetaan jäähdyttyään, kiinteä tuote pestään kahdesti 50 cm :llä asetonia. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja 40°C:ssa.
3 Jäännös suspendoidaan 70 cm :iin metyleenikloridia, minkä jälkeen 3 suodatetaan ja pestään kolmasti 20 cm :llä metyleenikloridia.
3
Saatu kiinteä tuote liuotetaan 150 cm :iin kloroformia, jossa on 5% metanolia. Pestään kahdesti 150 cm :llä natriumkarbonaatin 5% vesiliuosta, kerran 150 cm^:llä natriumkloridin kyllästettyä vesi- 3 liuosta ja kerran 150 cm :llä tislattua vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen suodatetaan ja väkevöi-dään noin 50 cm3:n tilavuuteen alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa. Lisätään 300 cm^ etyleenieetteriä, sakka erotetaan 3 suodattamalla ja pestään kolmasti 50 cm :llä etyylieetteriä. Kiinteä punainen tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40° C:ssa, jolloin saadaan 1,9 g 14-(2,2-difenoksi-asetoksi)-daunorubi-siinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat:
IdJ^= + 173,5 + 17° (c = 0,258 kloroformi)
Rf: 0,33 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahaishappo-vesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)J Analyysi %:
Laskettu C 63,97, H 5,11, N 1,82, O 29,10 Todettu: C 63,3, H 5,1, N 2,08
Etyyli-2,2-difenoksi-asetaattia, josta tavalliseen tapaan valmistetaan natrium-2,2-difenoksi-asetaattia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron, 24, 5293, (1968).
Esimerkki 5
Keitetään palautustislaten 2$ tuntia seosta, jossa on 6 g 14-bromi-daunorubisiini-hydrokloridia ja 12,1 g kuivaa natrium-bis- 3
2-(^4-metoksifenoksi)asetaattia 1500 cm :ssä asetonia. Seos suoda-'V
teFfeaan kuumana piimään läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetuissa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu punainen tahna liuo- 1 5 6231 6 3 3 tetaan 300 cm :iin kloroformia. Täten saatu liuos pestään 50 cm : llä natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja sitten kah-3 desti 50 cm :llä vettä, minkä jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu kiinteä tuote liuotetaan 15 cm3:iin kloroformia, ja täten saatu liuos kaadetaan kolonniin, jonka korkeus on 50 cm ja halkaisia 30 mm, ja jossa on 100 g piihappogeeliä kloroformissa.
3
Eluoidaan 2100 cm :llä kloroformia, jossa on 2...5% metanolia (konsentraation gradientti) ja otetaan talteen eluantti 70 cm3 fraktioina. Fraktiot 16...28 yhdistetään, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa, ja saatu kiinteä tuote 3 3 liuotetaan 10 cm :iin kloroformia. Lisätään 100 cm etyylieetteriä, 3 sakka erotetaan suodattamalla, pestään kahdesti 10 cm :llä etyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 0,65 g 1 4-,£Ibis-2-(4-metoksifenoksi) asetoksi^-dauno-rubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat:
Rf = 0,6 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)^
Etyyli-bis-2-(4-metoksifenoksi)asetaattia, josta tavalliseen tapaan valmistetaan natrium-bis-2-(4-metoksifenoksi)asetaattia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp.. Tetrahedron 24, 5293 (1968), seuraavasti: 3
Liuotetaan 5,4 g natriumia 160 cm :iin absoluuttisista etanolia. Lisätään liuos, jossa on 29,2 g 4-metoksifenolia 20 cm3:ssä absoluuttista etanolia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 20 g etyylidiklooriasetaattia 3 20 cm :ssä absoluuttista etanolia ja keitetään 20 tuntia palautus-tislaten. Etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa, ja jäännös liuotetaan 100 cm3:iin etyylieetteriä. Orgaa- 3 ninen faasi pestään kerran 100 cm :llä 0,1-n soodaliuosta ja kah- 3 desti 100 cm :llä vettä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Suodatetaan, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C: ssa, jolloin saadaan 30 g etyyli-bis-2-(4-metoksifenoksi)asetaattia öljynä.
Esimerkki 6
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 2 tuntia seosta, jossa on 5 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 6,25 g kuivaa 4* 3 natfitim-2,2-dietyylitioasetaattia 35oo cm :ssä asetonia.
: 1 6 6231 6
Reaktioseos suodatetaan jäähdyttyään, saatu kiinteä tuote pestään 3 kahdesti 50 cm ;llä asetonia, ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Jäännös suspendoidaan 100 cm :iin 3 metyleeniklondia suodatetaan ja pestään kolmasti 30 cm :llä metyleenikloridia. Saatu punainen kiinteä tuote liuotetaan 150 cm"*: iin kloroformia, jossa on 5% metanolia. Pestään kahdesti 3 3 150 cm :llä natriumbikarbonaatin 5% vesiliuosta, kerran 150 cm : llä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 150 emillä tislattua vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, 3 minkä jälkeen suodatetaan ja väkevöidään noin 50 cm :n tilavuuteen alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa. Tämän jälkeen 3 lisätään 300 cm etyylieetteriä, sakka erotetaan suodattamalla 3 ja pestään kolmasti 50 cm :llä etyylieetteriä. Saatu kiinteä tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa, jolloin saadaan 2 g 14-(2,2-dietyylitioasetoksi)daunorubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: £{7^° = + 170 + 9° (c = 0,398, kloroformi)
Rf = 0,32 £piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Analyysi %:
Laskettu: C 56,16, H 5,57, N 1,98, O 27,20, S 9,09 Todettu: C 56,40, H 5,65, N 2,06, S 8,89.
Etyyli-2,2-dietyylitioasetaattia, josta tavalliseen tapaan valmistetaan natrium-2,2-dietyylitioasetaattia, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron 24, 5293, (1968).
Esimerkki 7
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 2 tuntia seosta, jossa on 5 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 9,2 g kuivaa 3 natrium-2,2-difenyylitioasetaattia 3500 cm :ssä asetonia. Reaktio- 3 seos suodatetaan kuumana, kiinteä tuote pestään kahdesti 50 cm : llä asetonia. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Jäännös suspendoidaan 100 cm^:iin metyleeni- 3 kloridia, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään kolmasti 20 cm :llä 3 metyleenikloridia. Saatu punainen kiinteä tuote liuotetaan 300 cm : 3 iin kloroformia, jossa on 10% metanolia. Pestään kahdesti 150 cm : 3 llä natriumkarbonaatin 5% vesiliuosta, kerran 150 cm :llä natrium- 3 klosjfcdin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 150 cm :llä tislattua ve.t^ä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, minkä 17 6231 6 jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan noin 50 cm3 tilavuuteen alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa, lisätään 300 cm3 etyylieetteriä, sakka erotetaan suodattamalla ja pestään kolmasti 3 50 cm :llä etyylieetteriä. Saatu punainen kiinteä tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa, jolloin saadaan 2,45 g 14-(2,2-difenyylitioasetoksi)daunorubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: + 156 + 12° (c = 0,331, kloroformi)
Rf = 0,36 Zpiihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muura-haishappovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Analyysi %:
Laskettu: C 61,41, H 4,90, N 1,75, O 23,93, S 8,00 Todettu: C 61,15, H 4,99, N 1,54, A 8,93.
Etyyli-2,2-difenyylitioasetaattia, josta natrium-2,2-dife-nyylitioasetaattia valmistetaan tavallisin menetelmin, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron 24, 5293, (1968).
Esimerkki 8
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 24 tuntia seosta, jossa on 5,2 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 5,2 g kui- 3 vaa natrium-1,3-dioksolaani-2-karboksylaattia 2500 cm :ssä asetonia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa.
3
Saatu punainen amorfinen tuote liuotetaan 300 cm :iin metyleeni-kloridia palautustislauslämpötilassa. Täten saatu punainen liuos jäähdytetään 0°C:een. Saatu sakka suodatetaan ja pestään kahdes- 3 ti 25 cm :llä metyleenikloridia. Täten saadaan 1,93 g punaista 3 kiinteää tuotetta, joka liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa metanolia. Kevyt sakka erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen metanoliliuos jäähdytetään 0°C:seen. Muodostunut punainen sakka erotetaan suo- 3 dattamalla ja pestään kahdesti 5 cm :llä kylmää metanolia. Punainen tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa, jolloin saadaan 0,74 g 1 ,3-dioksolan-2-yyli) -karbonyylioksi7- daunorubisiinia 1,3-dioksolaanikarboksyylihapon suolana, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: + 108 + 11° /c = 0,3; kloroformi-metanoli (8-2 tila- vuusosaa).7
Rf = 0,58 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais- |*S ·’ t*appovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 18 6231 6
Analyysi %:
Laskettu: C 55,19, H 5,16, N 1,84, O 37,81 Todettu: C 55,0, H5,2, N 1,8
Etyyli-1,3-dioksolaani-2-karboksylaattia, jota käytetään natrium-1 *, 3-dioksolaani-2-karboksylaatin valmistamiseen tavanomaisin menetelmin, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron 24, 5293, (1968) seuraavalla tavalla menetellen:
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 4 vuorokautta seosta, jossa on 96 g etyylidietoksiasetaattia, 40 g etyleeniglykolia ja 3 50 g booritrifluoridieteraattia 300 cm :ssä sykloheksaania. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan 200 g:aan murskattua jäätä ja neutraloidaan kiinteän natriumbikarbonaatin avulla. Uutetaan 3 kolmasti 250 cm :llä etyleenieetteriä eetterifaasi pestään kahdes- 3 ti 100 cm :llä vettä ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C: ssa. Tislaamalla alennetussa paineessa (35 mm Hg) saadaan 49 g öljyä, joka tislautuu 101...104°C:ssa, ja jossa on 15% etyylidietoksiasetaattia. Täten saatu öljy saatetaan reagoimaan edelleen samoissa olosuhteissa 2 vuorokautta. Samalla tavalla käsitellen saadaan 18,5 g etyyli-1,3-dioksolaani-2-karboksylaattia kp. 35 = 95°C.
Esimerkki 9
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 4i tuntia seosta, jossa on 4 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 3,84 g kui- 3 vaa natrium-1,3-ditiolaani-2-karboksylaatti 4000 cm :ssä asetonia. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg), jäännös liuotetaan 300 cm^:iin kloroformia ja 3 3 pestään peräkkäin 100 cm :llä vettä ja 100 cm :llä 0,1-n kloori-vetyhappoa. Happamen vesiliuoksen pH säädetään arvoon 8,2 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen uutetaan 3 kolmasti 100 cm :llä kloroformia. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa pai- 3 neessa (20 mm Hg). Saatu tuote liuotetaan 10 cm :iin metyleeni-kloridia, ja tämä liuos kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 2,4 cm ja korkeus 40 cm, ja jossa on 125 g piihappogeeliä mety-leenikloridissä. Eluoidaan peräkkäin 1000 emeillä metyleeniklori- 3 dia'ja sitten 2000 cm :llä metyleenikloridia, jossa on 3...10% metanolia (konsentraation gradientti), ja otetaan talteen eluaatti 19 62 316 3 125 cm suuruisina fraktioina. Yhdistetään fraktiot 17...24, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg), ja liuote- 3 taan saatu tuote 100 cm :iin kloroformin ja metanolin seosta (98:2 tilavuusosaa). Jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 2,76 cm3 kuivaa 1,085-n HCl-dioksaaniliuosta. Suodatetaan ja kuivataan punainen kiinteä sakka alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 1,25 g (1,3-ditiolan-2-yyli)-14-karbonyylioksidauno-rubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: /<k7p°= -136,6 + 7,5° (c = 0,505, vesi)
Rf = 0,29 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)^
Analyysi %:
Laskettu: C 52,28, H 4,81, Cl 4,98, N 1,97, 0 26,96, S 9,60 Todettu: C 51,4, H5,2, Cl, 5,1, N 1,76, O - S 8,7.
1,3-ditiolaani-2-karboksyylihappoa, josta natrium-1,3-ditio-laani-2-karboksylaatti tavanomaisin menetelmin valmistetaan, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron, 24, 5293, (1968).
Esimerkki 10
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 6 tuntia seosta, jossa on 5 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 5,8 g kuivaa 3 natrium-1,3-ditiaani-2-karboksylaattia 1500 cm :ssä asetonia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se suodatetaan. Toisaalta sakka pestään 3 neljästi 50 cm :llä seosta, jossa on 1:1 tilavuusosaa vettä ja 3 asetonia, ja tämän jälkeen kerran 50 cm :llä tislattua vettä, - jolloin ilmakuivauksen jälkeen saadaan 2,57 g punaista jauhetta.
Toisaalta suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saatu kiinteä tuote suspendoidaan 200 cm3:iin 3 kloroformia. Suodatetaan ja pestään sakka 50 cm :llä kloroformia, 3 3 3 50 cm :llä metanolia, 50 cm :llä etyyliasetaattia ja 50 cm :llä etyylieetteriä. Punainen kiinteä tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 20°C:ssa. Täten saadaan 3,28 g punaista jauhetta, joka ohutkerroskromatografoimalla piidioksidigeelillä (liuottimena: metyleenikloridia, metanolia, muurahaishappoa, vettä 88:15:2:1 tilavuusosaa), osoitettiin identtiseksi ensimmäisessä vaiheessa eristetyn sakan kanssa. Toinen kiinteä tuote, joka on hiukan puhtaampaa, suspendoidaan 100 cm3:iin metanolia ja käsitel-.. ^ . .. 3
lääft sitä 4,5 cm :llä kuivaa 1,06-n HCl-dioksaaniliuosta. Saatua O
2o 62 31 6 kirkasta liuosta käsitellään 250 emillä etyylieetteriä. Sakka 3 erotetaan suodattamalla ja pestään kahdesti 50 cm :llä etyyliasetaattia ja kerran 50 cm3:llä etyylieetteriä. Kiinteä punainen tuote kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa.
Täten saadaan 2,4 g 14-/(1,3-ditian-2-yyli)-karbonyylioksi/-daunorubisiini-hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: &/£°= + 226,4 + 3,5° ( c = 0,5, metanoli)
Rf = 0,44 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)^
Analyysi %:
Laskettu: C 52,92, H 5,00, Cl 4,88, N 1,93, 0 26,44, S 8,85 Todettu: C 52,39, H 5,25, Cl 5,16, N 1,92, S 8,86.
(1,3-ditian-2-yyli)-karboksyylihappoa, josta natrium-1,3-ditian-2-karboksylaattia valmistetaan soveltamalla tavanomaisia menetelmiä, voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron 24, 5293, (1968) .
Esimerkki 11
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 24 tuntia seosta, jossa on 6 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 6 g kuivaa natrium-1,3-oksatiolaani-2-karboksylaattia 3000 emissä asetonia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu amor- 3 finen tuote otetaan 150 cm :iin jäävettä ja uutetaan kahdesti 3 150 cm :llä kloroformia. Vesifaasin pH säädetään arvoon 8 bikar- 3 bonaatin 5% vesiliuoksella. Uutetaan kolmasti 100 cm :llä kloroformia, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 20°C:ssa. Täten saadaan 3 3,5 g punaista jauhetta. Kiinteä tuote liuotetaan 15 cm :iin kloroformia, ja täten saatu liuos kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 3,25 cm ja korkeus on 25 cm, ja jossa on 100 g pii- 3 happogeeliä kloroformissa. Eluoidaan 1500 cm :llä kloroformia, 3 jossa on 6% metanolia, ja otetaan eluaatti talteen 100 cm :n fraktioina. Yhdistetään fraktiot 11...18, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa, liuotetaan saatu tuote 3 3 20 cm :iin kloroformia, lisätään 1,3 cm kuivaa 0,32-n HCl-diok- 3 saaniLijUosta. Lisätään 20 cm etyylieetteriä, erotetaan suodatta mallani inteä tuote, joka pestään kahdesti 10 cm3:llä etyylieette- riärja kuivataan alennetussa paineessa (1 mm Hg) 40°C:ssa.
21 6231 6 Täten saadaan 0,76.5 g 14-/"(1,3-oksatiolan-2-yyli)-karbonyylioksi/--daunorubisiinihydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: /3[7^0=·'+ 217 + 12°/c = 0,2, metanoli7
Rf = 0,37 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muura-haishappovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Analyysi %:
Laskettu: C 53,49,H 4,92, Cl 5,09, N 2,01, O 29,88, S 4,61 Todettu: C 53,10,H 4,7, Cl 4,85, N 1,70, S 4,59.
1,3-n-butyylioksatiolaani-2-karboksylaattia, josta tavanomaisin menetelmin valmistetaan natrium-1,3-oksatiolan-2-yylikarboksy-laattia, voidaan valmistaa seuraavasti:
Sekoitetaan huoneenlämmössä 16 tuntia seosta, jossa on 32 g n-butyyliglyoksylaattia, 22 g merkaptoetanolia ja 36 cm booritri- 3 fluoridieteraattia 300 cm :ssä bentseeniä. Seos kaadetaan 300 g:aan murskattua jäätä, neutraloidaan kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutetaan neljästi 200 emillä etyylieetteriä. Eetterifaasi pestään 3 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin (20 mm Hg) 30°C: ssa. Täten saadaan 35 g nestettä, jost$ tislaamalla saadaan 20 g öljyä (kiehumapiste 0,3 mm = 83°C). Tämä öljy kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 3,5 cm ja korkeus on 60 cm, ja jossa on 300 g piihappogeeliä petrolieetterissä (tislautuu 40...60°C:ssa). Eluoi-daan peräkkäin 1000 cm :llä petrolieetteriä (tislautuu 40...60°C:ssa), ja sitten 2000 cm :llä petrolieetteriä (tislautuu 40....60°C:ssa), jossa on 5 tilavuus-% etyyliasetaattia, jolloin eluaatti otetaan 3 talteen 500 cm suuruisina fraktioina. Fraktiot 3 ja 4 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa. Täten saadaan 13 g 1,3-n-butyylioksatiolaani-2-karboksylaattia.
n-butyyliglyoksylaattia voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet F.J.Wolf ja J.Weijlard, Org. Synth.
35, 18, (1955).
Esimerkki 12
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 6 tuntia seosta, jossa on 1,78 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 2,55 g 3 kuivaa natrium-2,2-dietoksipropionaattia 400 cm :ssä asetonia ja 3 40 cm :ssä etanolia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 3 40°C:saäfe Jäännös liuotetaan 100 cm :iin kloroformia, suodatetaan, .v 3 klorgeörmiliuos pestään 150 cm :llä puskurivesiliuosta, jonka pH-arvo on 7, ja joka on valmistettu 500 cm3:stä 0,1-n monokaliumfos- 3 6231 6 22 faatin vesiliuosta ja 291 cm :stä 0,1-n natriumhydroksidia, pestään kerran 100 cm^:llä natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja 3 kyllästetty vesiliuos uutetaan kerran 50 cm :llä kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen suodatetaan ja hahdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa. Täten saatu jäännös liuotetaan 15 cm"*:iin kloroformia, ja tämä liuos kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 3 cm ja korkeus on 36 cm, ja jossa on 120 g piihappogeeliä 3 kloroformissa. Eluoidaan peräkkäin 1500 cm :llä kloroformia ja 3 3 sitten 2250 cm :llä kloroformia, ja sitten 2250 cm :llä kloroformia, jossa on 5...10% metanolia (konsentraation gradientti), ja 3 otetaan eluaatti talteen 100 cm suuruisina fraktioina. Yhdistetään fraktiot 17...27 ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 30°C:ssa, minkä jälkeen saatu tuote liuotetaan 50 3 3 cm :iin kloroformia ja lisätään 2 cm kuivaa 1,06-n HCl-dioksaani- liuosta. Suodatetaan ja kuivataan punainen kiinteä tuote alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 1,46 g 14-(2,2-diotoksipropanoyylioksi)-daunorubisiini-hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: + 191,2 + 5° (c = 0,3 metanoli)
Rf = 0,48 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muurahais-happovesi (88-15-2-1 tilavuusosaaL7 Analyysi %:
Laskettu: C 56,39, H 5,85, Cl 4,90, N 1,93, O 30,93 Todettu: C 55,96, H 5,85, Cl 5,01, N 1,91 Natrium-2,2-dietoksipropionaattia voidaan valmistaa etyyli- 2,2-dietoksipropionaatista tavanomaisin menetelmin.
Etyyli-2,2-diotoksipropionaattia voidaan valmistaa sovelma-malla menetelmää, jonka ovat selittäneet C.G. Wermuth ja H. Marx, Bull. Soc. Chim.France 732, (1964).
Esimerkki 13
Keitetään palautustislaten ja sekoittaen 18 tuntia seosta, jossa on 5 g 14-bromidaunorubisiini-hydrokloridia ja 5 g kuivaa natrium-2-fenyyli-1,3-ditiolaani-2-karboksylaattia 2300 emissä asetonia. Suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saatu punainen kumi liuotetaan 500 cm^:iin metyleenikloridia, minkä jälkeen saatu orgaaninen liuos pestään kahdesti 100 emillä natriumbikarbonaatin 5% Vesiliuosta, ja kerran 250 cm :llä tislattua vettä, kuivataan 6231 6 23 natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin elenne-tussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saatu kiinteä tuote liuotetaan 15 cm3:iin kloroformia, ja tämä liuos kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 2,5 cm, ja jossa on 100 g piihappogeeliä 3 kloroformissa. Eluoidaan peräkkäin 2000 cm : 11a kloroformia ja 3 sitten 4000 cm :llä kloroformia, jossa on 1...5% metanolia (kon- 3 sentraation gradientti), ja otetaan eluaatti talteen 100 cm 3 suuruisina fraktioina. Lisätään 3,5 cm 0,1-n HCl-dioksaaniliuos-ta, minkä jälkeen suodatetaan ja kuivataan punainen sakka alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Täten saadaan 2,23 g 14-£"(2-fenyyli-1 ,3-ditiolan-2-yyli) -karbonyylioksiJ-14-daunorubisiini-hydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: - + 209 + 9° (c = 0,4, metanoli)
Rf = 0,35 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli-muura-haishappovesi (88-15-2-1 tilavuusosaa)_7 Analyysi %:
Laskettu: C 56,38 H 4,86, Cl 4,50, N 1,78, O 24,35, S 8,13 Todettu: C 56,68 H 5,2, Cl 4,62, N 1,80, S 7,82.
Natrium-2-fenyyli-1,3-ditiolaani-2-karboksylaattia voidaan valmistaa etyyli-2-fenyyli-1,3-ditiolaani-2-karboksylaatista soveltamalla tavanomaisia menetelmiä.
Etyyli-2-fenyyli-1,3-ditiolaani-2-karboksylaattia voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet I. Minamida ja kumpp., Tetrahedron 24, 5293, (1968).
Esimerkki 14
Liuotetaan 3,8 g 14-dietoksiasetoksidaunorubisiini-hydroklo- 3 ridia 150 cm :iin tislattua vettä, säädetään pH arvoon 8 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Täten saadaan 2,5 g 14-dietoksiasetoksidaunorubisiinia, joka liuotetaan 162 cm3:iin kloroformia. Lisätään 65 cm eetteriä, jolloin seoksen lämpötila nousee 32°C:seen. Lisätään välittömästi ja yhdellä kertaa 3,85 cm3 trifluorietikkahappoanhydridiä. Sekoitetaan 5 minuuttia. Pestään 3 kolmasti 250 cm :llä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg).
3
Saa^u tuote liuotetaan 10 cm :iin kloroformia, ja tämä liuos kaadetaan kolonniin, jonka halkaisija on 3 cm ja korkeus on 36 cm, ja jdsfsa on 120 g piihappogeeliä kloroformissa. Eluoidaan peräkkäin 24 6231 6 3 3 500 cm :llä kloroformia ja sitten 4000 cm sllä kloroformia, jossa on 1...10 tilavuus-% etyyliasetaattia,ja otetaan eluaatti talteen 3 100 cm suuruisina fraktioina. Yhdistetään fraktiot 16...45 ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg). Saatu 3 tuote liuotetaan 10 cm :iin kloroformia ja seostetaan lisäämällä 20 cm^ petrolieetteriä (kiehumapiste 40...65°C). Suodatetaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan saatu kiinteä tuote alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa.
Täten saadaan 0,9 g 14-dietoksiasetoksi-N-trifluoriasetyyli-daunorubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: + 233,7 +9° (c = 0,385, kloroformi)
Rf = 0,57 /piihappogeeli, metyleenikloridi-metanoli (93-7 tilavuusosaa)./.
Analyysi %:
Laskettu: C 54,62, H 4,98, F 1,82, N 7,40, O 31,18 Todettu: C 54,3, H 4,95, F 1,8, N 6,9 Esimerkki 15
Seosta, jossa on 7 g 14-bromidaunorubisiinihydrokloridia ja 3 10,7 g bis-(4-metyylifenoksi)natriumasetaattia 700 cm :ssa asetonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 3i tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä 40°C:een. Reaktioseos suodatetaan piimaata käyttämällä. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa (20 mm Hg) 35°C:ssa. Saatu tahna liuotetaan 500 cm"* saan kloroformia. Saatu liuos pestään kolme kertaa 200 emolla tislattua vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 35°C:ssa.
3
Saatu punainen kiinteä aine otetaan 200 cm :iin etyylieetteriä, seos suodatetaan, pestään kaksi kertaa 150 cm3:llä etyyliasetaattia ja kaksi kertaa 150 emillä etyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 25 °C:ssa.
Tällöin saadaan 6,5 g 1 4-jf2-bis (4-metyylifenoksi) asetoksjj-daunorubisiinia 2-bis(4-metyylifenoksi)etikkahapon suolana. Punai- 3 nen kiinteä aine liuotetaan 150 cm :iin kloroformia. Liuos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 13,5 cm^ 0,465 N kuivaa kloorivety- happoa dioksaaniin liuotettuna. Seos suodatetaan, saatu punainen 3 sakka pestään kaksi kertaa 50 cm :llä etyyliasetaattia ja kaksi kertaa*50 emillä etyylieetteriä. Punainen kiinteä aine kuivataan o alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40 C:ssa. Tällöin saadaan 3,5 g 'V' 25 62316 14-£2-bis(4-metyylifenoksi) -asetoks:L7daunorubisiinihydrokloridia, jonka ominaisuudet ovat: £^D°= + 238 + 12° (c = 299, metenoli)
Rf = 0,4 /bhutkerroskromatografointi silikageelillä; mety-leenikloridi-metanolimuurahaishappo-vesi tilavuussuhteessa 88:15: 2:17
Analyysi %:
Laskettu: C 61,91 H 5,31 Cl 4,25 N 1,68 O 26,85 Todettu: 61,52 5,22 4,81 1,61 2-bis(4-metyylifenoksi)etyyliasetaatti, josta 2-bis(4-metyyli-fenoksi)natriumasetaatti on valmistettu tavanomaisin menetelmin, 3 voidaan valmistaa seuraavasti: 5,7 g natriumia liuotetaan 160 cm : iin etanolia. Liuokseen lisätään 27 g p-kresolia liuotettuna 20 cm :iin etanolia. Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 20°C:ssa, minkä jälkeen seokseen lisätään 20 g etyylidiklooriasetaattia 3 liuotettuna 20 cm :iin etanolia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu öljy otetaan 300 cm3:iin etyy- 3 lieetteriä ja pestään kaksi kertaa 100 cm :llä 1N natriumkarbonaattia ja kaksi kertaa tislatulla vedellä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C.ssa, jolloin saadaan 29 g 2-bis(4-metyylifenoksi)etyyli-asetaattia keltaisena öljynä. Esimerkki 16
Seosta, jossa on 3 g 14-bromidaunorubisiinihydrokloridia, 4,7 g kuivaa 2-bis(4-metyylitiofenoksi)natriumasetaattia ja 300 cm3 asetonia, keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 35°C:een ja suodatetaan piimaata käyttämällä. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa 3 paineessa (20 mm Hg). Saatu punainen tahna otetaan 250 cm :iin etyylieetteriä. Seos suodatetaan. Saatu punainen kiinteä aine 3 pestään kolme kertaa 10 cm :11a etyyliasetaatilla ja kolme kertaa 100 cm3:llä etyylieetteriä. Saatu punainen jauhe liuotetaan 700 3 cm :iin kloroformia, joka sisältää 10% metanolia. Saatu liuos 3 pestään kaksi kertaa 150 cm :11a tislattua vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetuin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 35°C:ssa.
A
't 26 6231 6
Saatu punainen jauhe otetaan 300 cm^siin etyylieetteriä, seos 3 suodatetaan, pestään kolme kertaa 100 cm :llä etyyliasetaattia ja kolme kertaa 100 emoilla etyylieetteriä. Punainen kiinteä aine kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 25°C:ssa.
Tällöin saadaan 1,5 g 14-£2-bis(4-metyylitiofenoksi)asetoksi7~ daunorubisiinia 2-bis(4-metyylitiofenoksi)etikkahapon suolana.
3
Punainen kiinteä aine liuotetaan 50 cm :iin kloroformia. Liuos jäähdytetään 5°C:een ja siihen lisätään 2,7 cm^siin kuivaa 0,465 N kloorivetyhappoa, joka on liuotettu dioksaaniin. Punainen sakka 3 suodatetaan pois, sakka pestään kolme kertaa 20 cm :llä, etyyli- 3 asetaattia ja kolme kertaa 20 cm :llä etyylieetteriä. Punainen kiinteä aine kuivataan alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 40°C:ssa. Tällöin saadaan 1,1 g 14-/"2-bis(4-metyylitiofenoksi-asetoksi/dau-norubisiinia, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: faj p°= + 345 + 18° (c = 0,172, metanoli)
Rf = 0,34 (ohutkerroskromatografointi silikageelillä; mety-leenikloridimetanoli-muurahaishappo-vesi tilavuussuhteessa 88:15: 2:1) .
Analyysi %:
Laskettu: C 57,49 H 4,94 Cl 3,94 N 1,56 0 24,93 S 7,14 Löydetty: 57,18 4,90 4,01 1,58 6,78 2-bis(4-metyylitiofenoksi)etyyliasetaatti, josta 2-bis(4-metyylitiofenoksi) natriumasetaatti on valmistettu tavanomaisella tavalla, voidaan valmistaa seuraavasti: 3 3,54 g natriumia liuotetaan 140 cm :iin metanolia. Liuokseen lisätään 21,8 g 4-metyylitiofenolia liuotettuna 25 cm^jiin metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 20°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 12,5 g etyylidiklooriasetaattia liuotettuna 30 ml:aan metanolia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja seoksen annetaan jäähtyä. Valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 40°C:ssa. Saatu öljy otetaan 250 cm^:iin etyylieette- 3 riä ja pestään neljä kertaa 50 cm :11a 1N natriumkarbonaattia ja 3 neljä kertaa 50 cm :11a tislattua vettä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, sitä käsitellään eläinhiilellä, suodatetaan suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 jftra^Hg) 40°C:ssa. Tällöin saadaan 18 g 2-bis(4-metyyli-tiofe-n^J&i) etyyliasetaattia keltaisena öljynä.
Claims (2)
- 27 62 31 6 Patenttivaatimus Menetelmä daunorubisiinijohdannaisten di- tai trisubsti-tuoitujen esterien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvannaisten hoidossa ja joiden kaava on O OH COC^-O-I-C^1 3 aAAA-OH (I) Vyyy f - r2 CH,0 0 OH O - CH - CH0 - CH - CHOH - CH - CH-. 3 l-— o-1 jossa X.j ja ovat samoja ja tarkoittavat happi- tai rikkiatomia, ja substituentit tarkoittavat 1...4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliradikaaleja, tai fenyyliradikaalia, joka voi olla substitu-oitu para-asemassa metyyli-, metoksi- tai metyylitioradikaalilla; tai X^ ja X2 ovat erilaisia ja substituentit R3 muodostavat yhdessä 2...4 hiiliatomia sisältävän alkyleeniradikaalin, R^ on vetyatomi tai 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, ja R2 on vetyatomi tai trifluoriasetyyliradikaali, ja niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa vetyatomia, kaavan (II) mukaisen hapon alkali- tai maa-alkalimetallisuola R3XJ - cooH di) R3*2 I R4 jossa kaavassa , X2, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan daunorubisiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on O OH CH2Br lOr VV'“°H ^ I I I I (III) YYYY ?h2 ^ CH36 0 OH O - CH - CH2 - CH - CHOH - CH - CH3 l-0-1 28 6231 6 jossa T tarkoittaa -CO- tai -C(OCH^)2_radikaalia, tai jonkin sen suolan kanssa, minkä jälkeen saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi, ja sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj tarkoittaa trifluoriasetyyliradikaalia, trifluorietikkahapon reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan vastaan vapaana emäksenä olevan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 on vetyatomi. 29 6231 6 Förfarande för framställning av di- eller trisubstituorade estrar av daunorubicinderivat, vilka är användbara vid behand-ling av tumörer och vilka har formeln » /V3
- 0 OH COCH2 - 0 - C - C λΜΑοπ |> YYtY f1 r2 CH-0 O OH 0 - CH - CH, - CH - CHOH - CH - ClI, 3 , | 1--O--1 väri och är lika och betecknar en syre- eller en svavelatom, och substituenterna R3 betecknar alkylradikaler med 1...4 kol-atomer, eller en fenylradikal, vilken kan vara substituerad i para-ställningen med en metyl-, metoxi- eller metyltioradikal, eller X^ och X2 är olika och substituenterna R3 bildar till-sammans en alkylenradikal med 2...4 kolatomer, är en väteatom eller en alkylradikal med 1...4 kolatomer, och R2 är en väteatom eller en trifluoracetylradikal, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att för erhällande av en produkt med formeln (I), väri R2 betecknar en väteatom ett sait av en alkalimetall eller en alkalisk jordartsmetall av en syra med formeln: R3X1\ 'x - COOH (II) r-,χ;; | r4 väri X^, X2, R^ och R^ har ovan angiven betydelse, omsättes med en daunorubicinderivat med formeln: CH2Br Γ" °H (III) yijYnh2 CH 0 0 OH O - CH - CH- - Ah - CHOH - CH - CH-. J 1 z 1 0 I-0-'
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7534450A FR2331351A1 (fr) | 1975-11-12 | 1975-11-12 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7534450 | 1975-11-12 | ||
| FR7628977A FR2365345A2 (fr) | 1976-09-27 | 1976-09-27 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7628977 | 1976-09-27 | ||
| FR7628978A FR2365346A2 (fr) | 1976-09-27 | 1976-09-27 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7628978 | 1976-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763251A FI763251A (fi) | 1977-05-13 |
| FI62316B FI62316B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62316C true FI62316C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=27250546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763251A FI62316C (fi) | 1975-11-12 | 1976-11-12 | Foerfarande foer framstaellning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat vilka aer anvaendbara vid behandling av tumoerer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4225589A (fi) |
| JP (1) | JPS5285161A (fi) |
| AR (1) | AR213419A1 (fi) |
| AT (1) | AT347583B (fi) |
| AU (1) | AU504388B2 (fi) |
| CA (1) | CA1072954A (fi) |
| CH (1) | CH606081A5 (fi) |
| CS (1) | CS209876B2 (fi) |
| DE (1) | DE2651773C3 (fi) |
| DK (1) | DK508776A (fi) |
| ES (1) | ES453264A1 (fi) |
| FI (1) | FI62316C (fi) |
| GB (1) | GB1525180A (fi) |
| HU (1) | HU172526B (fi) |
| IL (1) | IL50897A (fi) |
| LU (1) | LU76176A1 (fi) |
| NL (1) | NL170737C (fi) |
| NO (1) | NO143349C (fi) |
| NZ (1) | NZ182591A (fi) |
| PH (1) | PH13709A (fi) |
| SE (1) | SE421212B (fi) |
| SU (1) | SU659095A3 (fi) |
| YU (1) | YU277876A (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430425A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
| GB2169285A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxydoxorubicin-14-esters |
| GB2169284A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Epidoxorubicin-14-esters |
| GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| FR2986706B1 (fr) * | 2012-02-09 | 2015-09-18 | Oreal | Composition comprenant un (thio)acetal ou un hemi(thio)acetal d'acide glyoxylique et procede de traitement cosmetique |
| WO2013117771A2 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | L'oreal | Cosmetic treatment method, and composition comprising a glyoxylic acid derivative |
| CN108484689B (zh) * | 2018-03-06 | 2020-11-10 | 道中道（菏泽）制药有限公司 | 一种戊柔比星合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1499026A (en) * | 1975-06-20 | 1978-01-25 | Farmaceutici Italia | Adriamycin esters |
-
1976
- 1976-11-04 NL NLAANVRAGE7612239,A patent/NL170737C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-08 CA CA265,119A patent/CA1072954A/en not_active Expired
- 1976-11-09 CS CS767234A patent/CS209876B2/cs unknown
- 1976-11-09 SU SU762418213A patent/SU659095A3/ru active
- 1976-11-10 NZ NZ182591A patent/NZ182591A/xx unknown
- 1976-11-10 AU AU19506/76A patent/AU504388B2/en not_active Expired
- 1976-11-10 JP JP13510676A patent/JPS5285161A/ja active Granted
- 1976-11-10 GB GB46807/76A patent/GB1525180A/en not_active Expired
- 1976-11-10 PH PH19114A patent/PH13709A/en unknown
- 1976-11-11 AR AR265428A patent/AR213419A1/es active
- 1976-11-11 DK DK508776A patent/DK508776A/da unknown
- 1976-11-11 CH CH1423376A patent/CH606081A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 IL IL50897A patent/IL50897A/xx unknown
- 1976-11-11 LU LU76176A patent/LU76176A1/xx unknown
- 1976-11-11 HU HU76RO00000903A patent/HU172526B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 SE SE7612613A patent/SE421212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-11 NO NO763857A patent/NO143349C/no unknown
- 1976-11-12 ES ES453264A patent/ES453264A1/es not_active Expired
- 1976-11-12 FI FI763251A patent/FI62316C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-12 YU YU02778/76A patent/YU277876A/xx unknown
- 1976-11-12 DE DE2651773A patent/DE2651773C3/de not_active Expired
- 1976-11-12 AT AT842876A patent/AT347583B/de active
-
1977
- 1977-11-09 US US05/849,761 patent/US4225589A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU277876A (en) | 1982-06-30 |
| DK508776A (da) | 1977-05-13 |
| SE7612613L (sv) | 1977-05-13 |
| SE421212B (sv) | 1981-12-07 |
| PH13709A (en) | 1980-09-09 |
| ES453264A1 (es) | 1978-05-01 |
| DE2651773A1 (de) | 1977-05-18 |
| NZ182591A (en) | 1978-06-02 |
| IL50897A0 (en) | 1977-01-31 |
| NL7612239A (nl) | 1977-05-16 |
| AU1950676A (en) | 1978-05-18 |
| IL50897A (en) | 1979-11-30 |
| CS209876B2 (en) | 1981-12-31 |
| US4225589A (en) | 1980-09-30 |
| GB1525180A (en) | 1978-09-20 |
| SU659095A3 (ru) | 1979-04-25 |
| AR213419A1 (es) | 1979-01-31 |
| NO763857L (fi) | 1977-05-13 |
| CH606081A5 (fi) | 1978-10-13 |
| HU172526B (hu) | 1978-09-28 |
| NO143349B (no) | 1980-10-13 |
| CA1072954A (en) | 1980-03-04 |
| JPS5285161A (en) | 1977-07-15 |
| JPS5426529B2 (fi) | 1979-09-04 |
| DE2651773B2 (de) | 1979-06-13 |
| NO143349C (no) | 1981-01-21 |
| FI763251A (fi) | 1977-05-13 |
| NL170737C (nl) | 1982-12-16 |
| FI62316B (fi) | 1982-08-31 |
| AU504388B2 (en) | 1979-10-11 |
| ATA842876A (de) | 1978-05-15 |
| LU76176A1 (fi) | 1977-06-03 |
| AT347583B (de) | 1979-01-10 |
| NL170737B (nl) | 1982-07-16 |
| DE2651773C3 (de) | 1980-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62316C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat vilka aer anvaendbara vid behandling av tumoerer | |
| DK147304B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-) daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon som en blanding af (7s : 9r) og (7r : 9r) alfa-anomere | |
| SE435514B (sv) | Forfarande for framstellning av 4'-deoxiadriamycin hydroklorid | |
| US4031211A (en) | Adriamycin esters, their preparation and use | |
| US4859782A (en) | Misakinolide compositions and their derivatives | |
| USRE31429E (en) | Process for preparation of 9-(dihalobenzyl)adenines | |
| US4708962A (en) | Antiviral and antitumor cyclohexadienone compositions | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| CN101654401A (zh) | 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途 | |
| FI76574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| US4410459A (en) | Process for preparation of cytostatic compounds | |
| ZA200502226B (en) | Sorbicillactone-A derivatives for the treatment oftumour and viral diseases. | |
| SU1251806A3 (ru) | Способ получени 7-замещенных 9а-метоксимитозана | |
| EP0299713B1 (en) | Antiviral, antitumor and antifungal compositions | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| US5741813A (en) | Compounds for the treatment of hepatoma | |
| EP0124379A1 (en) | Hydroquinone derivatives and production thereof | |
| Scannell et al. | Synthesis of the angular furanoxanthone, deoxydehydropsorospermin methyl ether (5, 10‐dimethoxy‐2‐isopropenyl‐6H‐furo [2, 3‐c] xanthen‐6‐one) | |
| CA1257281A (en) | Antiviral and anti-tumor cyclohexadienone compositions | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| IE42132B1 (en) | Novel derivatives of vinblastine,vincristine and leurosidine | |
| US4921873A (en) | Antiviral and antitumor cyclohexadienone compositions | |
| DK147069B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,6-dimesyl-3,4-dimethyl-d-mannitol | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |